Author: Саенко В.Ф. Десятерик В.И. Перцева Т.А. Шаповалюк В.В.
Tags: инфекционные заболевания инфекционные лихорадки внутренние болезни медицина патогенез лечение сепсиса антисептика
ISBN: 966-8224-21-3
Year: 2005
Text
СЕПСИС
и полиорганная
не до сгаточность
Член-корр. НАН и АМН Украины
доктор мед. наук, профессор
В.Ф. Саенко,
директор института
хирургии и трансплантологии
АМН Украины
Лауреат Государственной
премии Украины
Доктор мед. наук, профессор
В.И. Десятерик,
зав. кафедрой хирургии,
травматологии и ортопедии
ФПО Днепропетровской
медицинской академии
Член-корр. АМН Украины,
доктор мед. наук, профессор
Т.А. Перцева,
ав. кафедрой факультетской терапии,
проректор Днепропетровской
медицинской академии
Кандидат мед. наук, доцент
В.В. Шаповалюк,
доцент кафедры хирургии,
травматологии и ортопедии
ФПО Днепропетровской
медицинской академии
В.Ф. Саенко, В.И. Десятерик, Т.А. Перцева,
В.В. Шаповалюк
СЕПСИС
и
ПОЛИОРГАННАЯ
НЕДОСТА ТОЧНОСТЬ
Кривой Рог ’’Минерал”
2005
ББК 54.19
УДК - 616.94+616.9-022.369
С-31
Рецензенты: директор института сердечно-сосудистой хирургии АМН Украины,
академик АМН Украины, профессор Кнышов Г.В
заведующий кафедрой факультетской терапии Украинской
медицинской стоматологической академии, доктор мед. наук,
профессор Воробьев Е.А.
Сепсис и полиорганная недостаточность. Монография /
С-31 Саенко В.Ф., Десятерик В.И., Перцева Т.А., Шаповалюк В.В.
- Кривой Рог: Минерал, 2005. - 466 с.
ISBN 966-8224-21-3
В книге приведены последние данные по этиологии и патогенезу, клинике и
современному лечению сепсиса.
Особое внимание уделено полиорганной недостаточности как финальной
стадии сепсиса и главной причине смерти больных сепсисом, освещены вопросы ее
ранней диагностики и профилактики. Приведены положения последних
международных конгрессов и согласительных конференций.
Книга рассчитана на врачей хирургического и терапевтического профилей,
однако будет полезна и широкому кругу смежных специалистов, которым
приходится лечить больных с сепсисом. Мы надеемся, что данная книга найдет
своего читателя как среди опытных коллег, так и среди врачей, только
начинающих свою деятельность. Высказанные замечания и пожелания будут
приняты авторами с благодарностью.
ББК 54.19
ISBN 966-8224-21-3
© В.Ф. Саенко, В.И. Десятерик,
Т.А. Перцева, В.В. Шаповалюк, 2005
© Издательство: Минерал, 2005 г.
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ______________________________________8
ВВЕДЕНИЕ..............................................11
СОВРЕМЕННАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ СЕПСИСА....................15
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛЕНИЯ И
СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ......................23
КОМПОНЕНТЫ И ПРИЗНАКИ ВОСПАЛЕНИЯ....................25
ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ КАК КЛЕТОЧНЫХ
ЭФФЕКТОРОВ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ.......................28
КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ И МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ..........32
ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОСНОВНЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЭФФЕКТОРОВ
И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ.............................37
ВОСПАЛЕНИЕ И СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ ОРГАНИЗМА............41
ПАТОГЕНЕЗ СЕПСИСА И ПОЛИОРГАННОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ.......................................45
РОЛЬ NUCLEAR FACTOR КАРРА В В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ „55
МЕДИАТОРЫ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОГО ОТВЕТА НА ВОСПАЛЕНИЕ
..............................................56
Цитокиновая система................................57
Эйкозаноиды........................................62
Механизмы действия эйкозаноидов....................62
Вазоактивные пептиды...............................66
Кинины.............................................67
Эндотелий и вещества, вырабатываемые эндотелиоцитами.69
Нитрооксид (NO)....................................71
Факторы коагуляции.................................72
ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ СЕПСИСЕ..........................74
Иммуномодуляция SIRS...............................76
АПОПТОЗ.............................................77
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРО- И ПРОТИВО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЦИТОКИНОВ ПРИ СЕПСИСЕ...............................79
РОЛЬ ЭНДОГЕННЫХ ОПИОИДНЫХ СИСТЕМ....................86
Эндогенная опиоидная и сердечно-сосудистая системы.88
Эндогенная опиоидная и иммунная системы............90
БАКТЕРИАЛЬНАЯ КИШЕЧНАЯ ТРАНСЛОКАЦИЯ.................90
ОКСИДАНТНЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ............................100
3
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ
ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ СЕПСИСА........................102
ЭТИОЛОГИЯ СЕПСИСА................................... 106
“ВХОДНЫЕ ВОРОТА” ПРИ СЕПСИСЕ...................... 107
Причины генерализации инфекции....................107
Источники нозокомиального сепсиса и................ПО
Этиологическая и нозологическая структура сепсиса.113
Стафилококковая инфекция......................... 123
Стрептококковая инфекция......................... 126
Кишечная палочка................................. 128
Колиформные бактерии..............................729
Протеи........................................... 130
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА........................133
СТАДИИ SIRS....................................... 133
ВИДЫ СИСТЕМНОГО ОТВЕТА ОРГАНИЗМА НА ИНФЕКЦИЮ.. 137
ПЕРЕХОД ОТ SIRS К MODS И ПОН.......................141
КРИТЕРИИ И МАРКЕРЫ СЕПСИСА........................ 143
ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ СЕПСИСЕ....152
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ СЕПСИСЕ............155
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ СЕПСИСЕ.............157
ТРАНСПОРТ КИСЛОРОДА............................... 161
НАРУШЕНИЯ ДЫХАНИЯ ПРИ СЕПСИСЕ..................... 166
ИШЕМИЧЕСКИЙ СЕПТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ................... 169
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ................... 172
СЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ......................... 174
РАНЕВОЙ ПРОЦЕСС У БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ................ 180
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛИХОРАДКА....................... 182
СЕПСИС, ВЫЗВАННЫЙ PS. AERUGINOSA...................186
Особенности клинического течения..................186
Спектр антибиотикочувствителъности Pseudomonas aeruginosa и
механизмы ее резистентности.......................192
Этиотропная терапия инфекции, вызванных Pseudomonas aeruginosa
..................................................201
SIRS И СЕПСИС ПРИ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ........203
БИЛИАРНЫЙ СЕПСИС...................................223
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ........................228
СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК......................................233
4
КЛИНИКА СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА....................237
Клинические типы септического шока..........239
Кровообращение при септическом шоке.........241
ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ..........244
ПАТОГЕНЕЗ ОРДС...............................248
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ОРДС...................257
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ОРДС.......................264
Нормализация состояния легких...............266
Инфузионная и медикаментозная терапия.......269
Оксигенотерапия.............................272
НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ........................275
ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ
ИНФЕКЦИИ.....................................275
НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ И СЕПСИС............276
КАТЕТЕР-АССОЦИИРОВАННАЯ НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ
.............................................298
НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА
.............................................302
ГРИБКОВАЯ НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ............303
ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ.....................305
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ
ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ......................307
ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ...................311
ПОН: РЕЗУЛЬТАТ «ТОТАЛЬНОГО» ВОСПАЛЕНИЯ ?!....311
ИШЕМИЯ И РЕПЕРФУЗИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОЛИОРГАННОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ..............................313
КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ
И СИСТЕМ ПРИ СПОН............................315
ДИАГНОСТИКА ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.......318
Оценка функции сердца.......................319
Оценка функции сосудистой системы...........321
Функция дыхательной системы.................321
Оценка функции печени.......................323
Функция почек...............................323
Функция поджелудочной железы................324
Оценка острых нарушений функции ЖКТ.........325
Оценка функции надпочечников................?26
5
Оценка функции центральной нервной системы...........327
Оценка иммунокомпетентной системы....................328
Система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК).329
Программа лечебных мероприятий последовательно развивающихся
органных повреждений.................................332
Сердечно-сосудистая система..........................333
Функция легких.......................................334
Функция почек........................................335
Функция печени.......................................336
Функция желудочно-кишечного тракта...................336
ИМЕЕТСЯ ЛИ ПРОГРЕСС В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ
ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ?.........................337
ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА..........................................340
ПРИНЦИПЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ........................342
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ АБДОМИНАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ.. 350
Принципы лечения разнообразных форм перитонита.......350
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ СЕПСИСА......................352
Алгоритм назначения антибактериальной терапии........353
Антибактериальная терапия абдоминального сепсиса.....373
Антибиотикотерапия при панкреонекрозе................380
АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА У ХИРУРГИЧЕСКОГО
БОЛЬНОГО...............................................385
РЕКОМЕНДАЦИИ SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN ПО ЛЕЧЕНИЮ
СЕПСИСА..................................................396
МЕТОДЫ.................................................396
А. ПЕРВИЧНАЯ РЕАНИМАЦИЯ................................399
В. ДИАГНОЗ.............................................400
С. АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ..................................402
D. КОНТРОЛЬ ОЧАГА ИНФЕКЦИИ.............................405
Е. ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ.................................407
F. ВАЗОПРЕССОРЫ........................................408
G. ИНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ..................................411
Н. СТЕРОИДЫ............................................412
I. РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ АКТИВИРОВАННЫЙ
ПРОТЕИН С (РЧАПС)......................................415
J. НАЗНАЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ КРОВИ.........................416
К. ИВЛ ПРИ ИНДУЦИРОВАННОМ СЕПСИСОМ ОСТРОМ
ПОВРЕЖДЕНИИ ЛЕГКИХ (ОПЛ) / ОРДС (ARDS).................419
6
L. СЕДАЦИЯ, АНАЛЬГЕЗИЯ И НЕЙРОМЫШЕЧНАЯ БЛОКАДА ПРИ
СЕПСИСЕ.................................422
М. КОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ....................423
N. ЗАМЕЩЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК..............425
О. БИКАРБОНАТНАЯ ТЕРАПИЯ................425
Р. ПРОФИЛАКТИКА ГЛУБОКОГО ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА (ГВТ).
426
Q. ПРОФИЛАКТИКА СТРЕССОВЫХ ЯЗВ..........426
R. СООБРАЖЕНИЯ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ РЕАНИМАЦИОННЫХ
МЕРОПРИЯТИЙ.............................427
S. РЕКОМЕНДАЦИИ ПЕДИАТРОВ...............427
ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ.433
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ
СЕПСИСА...................................435
ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................439
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_________________________441
7
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АБП АД АС В АП две Антибиотикопрофилактика Артериальное давление Абдоминальный сепсис Вентиляторассоциированная пневмония Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
дзлк ДНК дп Гр- (+) жкт ивл икк ил КАИ кк кт ЛИИ ни оит опл опн опсс ОР ОРДС оцк пдкв ими пол Давление заклинивания в лёгочных капиллярах Дезоксирибонуклеиновая кислота Деструктивный панкреатит Г рам отрицательный (положительный) Желудочно-кишечный тракт Искусственная вентиляция легких Избыточная колонизация тонкой кишки Интерлейкин Катетер-ассоциированная инфекция Клетки Купфера Компьютерная томография Лейкоцитарный индекс интоксикации Нозокомиальная пневмония Отделение интенсивной терапии Острое повреждение легких Острая почечная недостаточность Общее периферическое сопротивление сосудов Опиатный рецептор Острый респираторный дистресс-синдром Объем циркулирующей крови Положительное давление в конце выдоха Полиморфонуклеар Перекисное окисление липидов 8
ПОН РЭС св сдк сл СПОН УЗИ ЦВД цнс чсс ЭИ ЭЛАМ Полиорганная недостаточность Ретикулоэндотелиальная система Сердечный выброс Селективная деконтаминация кишечника Сурфактант легких Синдром полиорганной недостаточности Ультразвуковое исследование Центральное венозное давление Центральная нервная система Частота сердечных сокращений Эндогенная интоксикация Эндотелиально-лейкоцитарные адгезивные молеку- лы
эоп энд APACHE II Эндогенные опиоидные пептиды Эндорфин Прогностическая шкала оценки физиологических и анамнестических показателей {Acute Physiology, Age, Chronic Health Evaluation)
DO2 CARS Доставка кислорода Синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory antiinfammatory response syn- drome)
CSF Колониестимулирующий фактор (colonystimulating factor)
ELAM Эндотелиальные лейкоцитарные адгезивные молекулы
FiO2 Фракционная концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе
GALT Ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань (Gut Associated Lymphatic Tissue)
ICAM IL Интерцеллюлярные адгезивные молекулы Интерлейкин
9
INF LPS MARS Интерферон Липополисахаридная субстанция (бактерий) Смешанный противовоспалительный синдром (mixed antagonist response syndrom)
MODS NFAB NK NO NOS PAF PG sao2 Синдром полиорганной дисфункции Ядерный фактор каппа Б (Nuclear factor kappa В) Естественная клетка-киллер (natural killer) Оксид азота NO синтетаза Фактор активации тромбоцитов Простагландин Насыщение (сатурация) артериальной крови кисло- родом
SIRS Синдром системного воспалительного ответа (Sy.s- temic Inflammatory Response Syndrome)
SSC Европейский консенсус по лечению сепсиса (Surviv- ing Sepsis Campaign)
TGF Трансформирующий фактор P-роста (teansforming growth factor-beta)
TNF VIP VO2 Фактор некроза опухоли Вазоактивный интестинальный пептид Потребление кислорода
10
ВВЕДЕНИЕ
Последние годы во всем мире заметно возрос интерес к
проблеме сепсиса, которая уже давно стала междисциплинарной
проблемой. В связи с расширением объема хирургических вме-
шательств, увеличением инвазивности диагностических иссле-
дований и бурным развитием трансплантологии сохраняются
тенденции увеличения количества случаев сепсиса и нозокоми-
альной инфекции.
Несмотря на применение новейших антибиотиков, внедре-
ние новых методик медикаментозного и хирургического лече-
ния, частота случаев сепсиса и его осложнений не снижается.
Частоту сепсиса и септического шока трудно точно оце-
нить. В США количество случаев тяжелого сепсиса оценивается
примерно в 750 тыс. ежегодно, из которых умирает 215 тыс.
Средняя стоимость лечения 1 больного составляет $22100 [193].
В Европе количество случаев сепсиса примерно такое же, при-
чем эти больные составляяют более 21% пациентов, поступив-
ших в ОПТ [1’94]. По другим данным, в Европе ежегодно регист-
рируется до полумиллиона случаев сепсиса, это состояние диаг-
ностируется у одного пациента на тысячу госпитализированных.
В Германии от сепсиса ежегодно умирает 75 тыс. больных
(столько же больных умирает и от острого инфаркта миокарда)
[50, 96, 97]. Согласно последним данным, в 2003 г. в Европе
ежедневно от сепсиса погибало 1400 больных.
Уровень заболеваемости медленно, но неуклонно растет.
Повышение частоты сепсиса, по мнению Fenton К.Е. и
Parker М.М. (2003), обусловлено следующими факторами:
улучшением выживаемости среди больных с хроническими
заболеваниями, повышающими риск сепсиса (сахарный диа-
бет);
использованием инвазивных устройств для мониторинга и
лечения больных в критическом состоянии;
новые и усовершенствованные методы лечения, позволяю-
щие выжить больным с тяжелыми заболеваниями, но с им-
мунносупрессией [195]
11
Распространенность сепсиса высока не только среди взрос-
лых: у детей сепсис встречается хотя и с несколько меньшей час-
тотой, но также имеет тенденцию к увеличению. Большая часто-
та наблюдается у детей до 1 года, несколько меньшая - в группе
от 1 до 19 лет. Хотя летальность среди детей меньше, чем у
взрослых - 10%, стоимость лечения заметно превосходит тако-
вую у взрослых [195].
Слово «sepsis» имеет греческое происхождение и означает
гниение, разложение и ассоциируется с болезнью и смертью. По-
сле открытия роли микробов в гнилостных процессах, сепсис
стал синонимом тяжёлой, диссеминированной инфекции, «от-
равления» крови или гнилокровия. Длительное время патогенез
сепсиса рассматривали согласно классическому определению
Н. Schottmuller (1914): «О сепсисе можно говорить, когда в ор-
ганизме существует очаг инфекции, из которого постоянно или
периодически поступают в кровь бактерии, вследствие чего и
возникают как субъективные, так и объективные симптомы
заболевания». Это определение, от которого многие клиницисты
не отказались и в настоящее время, мало отражает клиническую
ситуацию, а следовательно, возникают как клинические, так и
лечебные ошибки, приводящие к поздней диагностике и неадек-
ватному лечению этого страдания. Несмотря на то, что проблема
сепсиса остается весьма актуальной на протяжении многих деся-
тилетий, в вопросах терминологии и в понимании самой сути
сепсиса по-прежнему сохраняется много спорного и неясного.
Свидетельством сложности и нерешенности многих карди-
нальных вопросов патогенеза сепсиса, его терминологии служит
проведение 5-ти Всемирных конгрессов, посвященных проблеме
сепсиса, шока и воспаления, состоявшихся в Мюнхене с 1988 по
2000 г., Чикаго (1991), организация Академии полиорганной не-
достаточности в Триесте (Италия), постоянное проведение Евро-
пейских согласительных конференций (Лиссабон, 2003; Брюс-
сель, 2004).
В повседневной клинической практике принято классифи-
цировать сепсис по виду микроба-возбудителя', стафилококко-
вый, колибациллярный, синегнойный и т. д. Поскольку вид мик-
роба значительно влияет на клинику сепсиса, такое деление име-
12
ет определенное практическое значение, ибо ориентирует врача
в отношении наиболее рациональной антибактериальной тера-
пии. Как известно, микрофлора в виде монокультуры встречает-
ся менее чем у половины больных. Видовой состав ее в очаге и в
крови часто не совпадает, а в процессе лечения довольно быстро
меняется. Клиническое течение сепсиса определяется не только
видом возбудителя и его «дозой», но и в значительной мере ха-
рактером реакции организма на эту инфекцию, а также рядом
других факторов, в частности состоянием первичного и вторич-
ных септических очагов, сопутствующими заболеваниями, воз-
растом больных и др.
В зависимости от локализации первичного очага различают
одонтогенный, отогенный, акушерско-гинекологический, уроло-
гический, хирургический и другие виды сепсиса. Целесообраз-
ность такого деления обусловлена тем, что течение и исход сеп-
сиса в значительной мере определяются успешностью лечения
первичного очага, которое проводится у соответствующих спе-
циалистов в зависимости от локализации последнего.
В понятие «хирургический» сепсис обычно включают сеп-
сис, развившийся в результате острых и хронических гнойных
хирургических заболеваний (фурункул, карбункул, абсцесс,
флегмона, остеомиелит, перитонит и др.) и требующий местного
хирургического воздействия и общего интенсивного лечения.
Очень близок к хирургическому раневой сепсис, развивающийся
на фоне различных, главным образом тяжелых огнестрельных и
травматических ранений. Сюда же следует отнести случаи сеп-
сиса, развившегося после хирургических операций, реанимаци-
онных пособий и диагностических процедур, внутрисосудистых
манипуляций и т.д. Этот вид сепсиса получил название нозоко-
миальный (приобретенный внутри больничного учреждения).
Главной причиной смерти больных сепсисом является по-
лиорганная недостаточность. Своевременная диагностика син-
дрома ПОН (СПОН) и его профилактика являются определяю-
щими в улучшении результатов лечения сепсиса на современном
этапе.
13
Двумя годами раньше нами была опубликована
монография «Сепсис и нозокомиальная инфекция», небольшой
тираж которой в 1 тыс. экземпляров сразу нашел своих читате-
лей. Работа получила хорошую оценку как в научных кругах, так
и среди практических врачей.
За прошедшее время опубликовано много данных новых
исследований, касающихся обсуждаемой темы. В настоящем
издании мы постарались наиболее полно отразить как новую
информацию, так и перспективы дальнейших исследований
данной проблемы. Были учтены высказанные замечания и
пожелания, касающиеся монографии «Сепсис и нозокомиальная
инфекция». Особый акцент сделан на полиорганную недостаточ-
ность и связанные с ней проблемы.
14
СОВРЕМЕННАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ СЕПСИСА
Проникновение в суть сепсиса идет параллельно со стрем-
лением дать четкое определение этой патологии. В настоящее
время терминология сепсиса в определенной степени сформиро-
валась, что явилось результатом углубленного изучения его па-
тогенеза [31, 46, 51, 63,195, 198, 371].
Исключительным достижением с теоретической и практи-
ческой точек зрения, изменившим всю концепцию сепсиса, было
открытие ряда мощных эндогенных медиаторов системной вос-
палительной реакции. В настоящее время общепринято мнение,
что сепсис не может считаться результатом прямого действия
микроорганизмов на макроорганизм, а является следствием су-
щественных нарушений в иммунной системе, проходящих в сво-
ем развитии от состояния избыточной активации ("фаза гипер-
воспаления") к состоянию иммунодефицита ("фаза иммунопа-
ралича"). Организм, таким образом, является активным участ-
ником деструктивного, а точнее аутодеструктивного процесса.
Септический "аутоканнибализм" - понятие, которое было
введено для описания метаболизма больного с сепсисом. За по-
следние 40-50 лет характер микрофлоры при сепсисе существен-
но изменился. В наше время ведущую роль играет грам-
отрицательная флора (кишечная палочка, палочка сине-зеленого
гноя, клебсиелла, протей). Одним из самых мощных пусковых
агентов сепсиса является липополисахарид мембран грам-
отрицательных бактерий, обозначаемый как эндотоксин. Сле-
дует помнить, особенно проводя антибиотикотерапию, что эндо-
токсин выделяется как в процессе жизнедеятельности микроор-
ганизмов, так и вследствие их гибели под действием антибиоти-
ков, причем степень выделения эндотоксина неодинакова при
воздействии различных антибиотиков.
С целью устранения разногласий в терминологии и в соот-
ветствии с современными представлениями о воспалении согла-
сительная конференция Американского колледжа торакальных
врачей и ассоциации по лечению больных, находящихся в кри-
тическом состоянии (American Colledge of Chest Physicians / So-
15
ciety of Critical Care Medicine Consensus Conferens, 1992 г.), при-
няла решение унифицировать терминологию, используемую в
оценке тяжести воспалительной реакции и диагностике ослож-
нений, устранить имеющиеся неясности [19, 95, 99]. Возмож-
ность классифицировать пациентов по стандартным критериям
тяжести болезни позволяет выделить более или менее идентич-
ные группы для сравнительного изучения клинического течения
болезни, сравнительной оценки эффективности методов лечения,
прогнозирования развития осложнений и исхода болезни.
По предложению согласительной конференции, тяжелую
реакцию организма на воспаление, обусловленную инфекцией,
тяжелой травмой, ожогами, острым деструктивным панкреати-
том и другими повреждающими ткани факторами, рекомендова-
но называть синдромом системного ответа (реакции) на воспале-
ние - Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS. В даль-
нейшем мы будем пользоваться этой общепринятой англоязыч-
ной аббревиатурой.
Не следует обозначать понятие «системного ответа» как
«системное воспаление», т.к. такого термина в общей патологии
нет. Воспаление является местной, защитной, контролируемой
иммунной системой реакцией организма на указанные выше по-
вреждающие факторы [95, 99, 116]. Реакция на воспаление в за-
висимости от тяжести последнего может быть преимущественно
местной или системной, общей, сопровождающейся нарушением
функций ряда органов и систем. Следует подчеркнуть, что SIRS
является совокупностью симптомов, а не диагнозом, и его нали-
чие должно заставлять врача искать причину этого симптомо-
комплекса, который не определяет конкретное заболевание и не
служит основой для определенного лечения.
Определение сепсиса, принятое североамериканским кон-
сенсусом (табл.1), является самым взвешенным, хотя и не рас-
крывающим всех особенностей патогенеза этого состояния. Сеп-
сис - это системный ответ организма на инфекцию. Для то-
го, чтобы поставить этот диагноз, должно быть не менее двух из
четырех следующих признаков [28]:
♦ температура тела > 38°С или < 36°С ;
16
♦ частота сердечных сокращений > 90 в 1 мин.;
♦ число дыхательных движений > 20 в мин., или РаСО2 < 32 мм
рт.ст.
♦ лейкоциты > 12000/мл или < 4000/мл, более 10% незрелых
нейтрофилов.
Таблица 1
Терминология, принятая на Североамериканской согласительной
конференции,1991 [95]
Инфекция Воспалительный ответ, вызванный появлением мик- роорганизмов путем инвазии в обычно интактные ткани макроорганизма
Бактериемия Наличие бактерий в крови
Синдром системно- го воспалительного ответа Отличается тяжелым клиническим течением, харак- теризуется 2 или более клиническими признаками: температура тела >38°С или <36°С, ЧСС >90/мин, частота дыхания > 20/мин или РаСО? < 32 мм рт.ст., лейкоциты > 12000/мл или < 4000/мл или незрелые формы >10%
Сепсис Системный ответ на инфекцию, который характери- зуется 2 или более признаками SIRS
Тяжелый сепсис Характеризуется нарушением функции органов, ги- поперфузией тканей и артериальной гипотензией. Возможны лактатацидоз, олигурия, нарушения соз- нания
Септический шок Сепсис с артериальной гипотензией, развивающейся, несмотря на адекватную инфузионную терапию, гипоперфузия тканей, лактатацидоз, олигурия, на- рушения сознания. При инотропной поддержке АД удается стабилизировать, но гипоперфузия остается.
Артериальная гипо- тензия Систолическое АД <90 мм рт.ст. или снижено >40 мм рт.ст. от среднего при отсутствии других причин
для гипотензии
Синдром полиор- ганной недостаточ- ности Наличие острого поражения функции органов и сис- тем, при этом организм без помощи не может сам стабилизировать гомеостаз.
Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся при-
знаков нарушения функций органов у данного пациента. При на-
личии 2 признаков синдром оценивают как умеренной (легкой)
17
степени тяжести, 3 - как средней степени тяжести, 4 - как тяже-
лой. При 3 и 4 признаках синдрома системного ответа на воспа-
ление риск прогрессирования болезни, развития органной недос-
таточности, сепсиса и летального исхода резко возрастает [140].
Очевидно, что критерии тяжести системной реакции более
объективны, чем субъективное суждение о состоянии пациента
как удовлетворительное, средней тяжести, тяжелое, так как каж-
дый врач вкладывает в эти понятия свои, иногда недостаточно
взвешенные представления о больном. Оценка тяжести состоя-
ния пациента может быть дополнена рядом других критериев
(нарушение ментального статуса, наличие олигурии, метаболи-
ческого ацидоза, повышение билирубина и трансаминаз), под-
счетом числа баллов по шкале SOFA (Sepsis related Organ Failure
Assesment) [186] принятой Европейским обществом интенсивной
терапии в 1994 г. для оценки органной недостаточности, связан-
ной с наличием сепсиса или по шкале АРАСНЕ-П, учитывающей
не только острые нарушения физиологических функций, но и
возраст пациента, наличие отягощающих хронических заболева-
ний. Такая оценка может быть использована не только для опре-
деления состояния больного, но и для прогнозирования возмож-
ных осложнений и исхода болезни. Диагностика и определение
тяжести SIRS доступны любому лечебному медицинскому учре-
ждению. Этот термин принят международным сообществом вра-
чей разных специальностей в большинстве стран мира. Описание
его приводится в зарубежных учебниках по хирургии, начиная с
1994 г. [189].
Изучение патогенеза сепсиса показало, что наряду с SIRS,
имеет место и играет большую роль CARS {compensatory antiin-
fammatory response syndrome}.
Компенсаторный противовоспалительный ответ возникает
в ответ на SIRS и хараактеризуется угнетением иммунного отве-
та и выработкой противовоспалительных цитокинов: IL-10, IL-
13, INFy, TGFp.
При этом последовательность возникающих звеньев сепси-
са, может быть представлена в виде следующей схемы. При этом
удачно соединены фазы воспалительного, противоспалительного
18
ответов, ранняя и поздняя полиорганная дисфункция и нозоко-
миальная инфекция.
Рис. 1. Взаимоотношение SIRS и CARS (R.C. Bone и соавт., 1996)
По статистике S. Wade и соавт. (1998) [188], частота SIRS у
пациентов отделения интенсивной терапии в хирургической
клинике достигает 51.1%: 335 из 656 больных, наблюдавшихся за
последние 2 года в университетской клинике Франкфурта-на-
Майне; у 65 (19,4%) из 335 пациентов из крови выделена мик-
робная культура и диагностирован сепсис; у 47 из 65 пациентов с
сепсисом развился септический шок с летальностью 53,2%. По
данным A. Bossink и соавт. (1998) [105], в отделении интенсив-
ной терапии среди пациентов с высокой температурой тела SIRS
наблюдался у 95% больных. У 44% из них был микробиологиче-
ски подтвержденный сепсис с летальностью 9%. Кооперативное
исследование, охватывающее несколько медицинских центров в
США, показало, что из общего числа больных с SIRS только у
26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность
возрастала в зависимости от тяжести состояния пациентов. При
SIRS она составляла 7%, при сепсисе - 16%, при септическом
шоке - 46%. Вследствие низкой специфичности признаков, ха-
рактеризующих SIRS, без дополнительных клинических и лабо-
раторных данных трудно предсказать возможность развития сеп-
сиса или септического шока. Многократные исследования крови
19
на наличие бактериемии в сочетании с другими биохимическими
и инструментальными исследованиями могут дать дополнитель-
ные сведения для прогноза.
Структура генерализованных воспалительных осложнений
(согласно указанной классификации) по данным Санкт-
Петербургского центра по лечению хирургического сепсиса [20]
была следующей. SIRS (т.е. в том случае, когда его клинические
проявления не имели отчетливой причинно-следственной связи с
имеющимся местным инфекционным процессом) был диагно-
стирован в 44% наблюдений. Сепсис (когда клинические прояв-
ления SIRS были напрямую обусловлены местным инфекцион-
ным процессом) был выявлен в 30% наблюдений. Полиорганная
несостоятельность была диагностирована в 18% наблюдений, в
то время как септический шок развился в 8% наблюдений. Наи-
более тяжелые формы генерализованных осложнений встрети-
лись у 1-1,5% больных. Летальность в этой группе больных за-
висела от тяжести общих проявлений и при полиорганной несо-
стоятельности составила 81%, при септическом шоке - 85%. В
отсутствие полиорганных дисфункций летальность при сепсисе
составила 46%, при SIRS - 15%.
Микробиологические исследования крови (венозной и ар-
териальной) на стерильность производили у всех больных, нахо-
дящихся на лечении в Центре. Положительные результаты посе-
вов были получены в 21 % случаев. В то же время хотелось бы
обратить внимание, что бактериемия является факультатив-
ным, а не облигатным признаком сепсиса. Структура возбудите-
лей генерализованных воспалительных осложнений:
Staph.epidenniclis - 50% наблюдений, Staph.aureus - 13%,
Prot.mirabilis - 17%, Klebsiella - 8%, Str.faecalis - 6% наблюде-
ний [20]. Как правило, устойчивая бактериемия выявлялась у
больных с сепсисом, находившихся на искусственной вентиля-
ции легких и получавших длительное время инфузионную тера-
пию через катетеризированную магистральную вену. По мнению
И.А. Ерюхина и С.А. Шляпникова (2000) именно это обуслови-
ло столь высокий процент положительных высевов эпидермаль-
ного стафилококка и грамотрицательной бактериемии [20].
20
Как считают эти авторы, диагноз сепсиса может быть по-
ставлен при наличии указанных выше признаков SIRS и неэф-
фективности проведения стандартной терапии в течение 3 суток.
В этом случае лечение больного должно проводиться с участием
специалиста по хирургической инфекции.
Вид микроорганизмов, высеваемых из очага инфекции и из
крови, в большинстве случаев неидентичен как при первичных
посевах, так и при повторных. А.М. Корякин и В.В. Кучер (1995)
обнаружили видовое несоответствие между микрофлорой, полу-
ченной из первичного очага и из крови венозного русла у 82.1%
больных с клиникой сепсиса, подтверждённой наличием
бактериемии [29]. Кроме того, в процессе лечения почти у поло-
вины пациентов с сепсисом видовой состав микрофлоры, высе-
ваемой из крови, со временем изменяется [46]. Тем более, что
массивное использование антибиотиков широкого спектра дей-
ствия влечет за собой развитие дисбактериоза кишечника и на
фоне нарушения проницаемости кишечной стенки приводит к
периодическому выбросу в кровеносное русло патогенной ки-
шечной микрофлоры. Этим и объясняется, по мнению
Е.А. Решетникова и соавт. (1999) [46], не только смена ведущей
флоры, но и изменение ее чувствительности к антибиотикам.
Только регулярные, 2-3 раза в сутки ежедневно до выделения
гемокультуры, и не менее 2 раз в неделю в последующем, бакте-
риологические исследования крови позволяют диагностировать
сепсис и адекватно проводить антибактериальную терапию; при
отрицательных многократных посевах крови диагноз сепсиса
остается неподтвержденным [46].
Возможно несколько вариантов оценки септического со-
стояния. Клиническая интерпретация зависит от микробиологи-
ческих данных (есть или отсутствует инвазивная инфекция, по-
ложительная гемокультура) и наличие тех или иных признаков
системной воспалительной реакции (табл.2). Определенную кли-
нико-тактическую помощь может оказать использование мат-
рицы диагностики (Nystrom, 1998) [54].
Если получены данные микробиологического исследова-
ния об отсутствии инвазивной инфекции (отрицательная гемо-
культура), но есть клинические признаки SIRS, то можно заклю-
21
чить, что либо это SIRS неинфекционной природы (например,
травматический), либо - культурально негативный сепсис.
Таблица 2
Матрица диагностики сепсиса (Nystrom, 1998) [54]
Инвазивная инфекция (положительная ге- мокультура) Синдром систем- ной воспалитель- ной реакции (SIRS) Клиническая интерпретация
Отсутствует Присутствует SIRS не инфекционной при- роды. Культурально- негативный сепсис.
Присутствует Отсутствует Инфекция без сепсиса
Присутствует Присутствует Сепсис
22
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛЕНИЯ И
СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ
Биологическое значение системной реакции организма на
воспаление позволяет лучше понять приводимое ниже изложе-
ние концепции известного ученого в области клинической пато-
физиологии В.Ю. Шанина.
Воспаление - это системная защитная реакция уничтоже-
ния и элиминации всего чужеродного, которая достигает своей
биологической цели в основном посредством:
♦ активации системы комплемента;
♦ дегрануляции тучных клеток;
♦ роста проницаемости микрососудов и адгезивной способно-
сти эндотелия;
♦ миграции плазмы крови в межклеточные пространства;
♦ адгезии к эндотелиальным клеткам нейтрофилов, моноцитов
и лимфоцитов циркуирующей крови и их выхода в интерсти-
ций;
♦ фагоцитоза, бактерицидного и цитолитического действия фа-
гоцитов;
♦ расширения, спазма и тромбоза микрососудов;
♦ замещения дефекта тканей через ангиогенез и пролиферацию
фибробластов [72].
Под чужеродным следует понимать не только микроорга-
низмы и инородные частицы, попавшие во внутреннюю среду, но
и свои переродившиеся или некробиотически измененные клетки.
Подвергшиеся цитолизу клетки приобретают свойство антиген-
ной стимуляции системы иммунитета, высвобождая антигены
для взаимодействия с системой иммунитета, в том числе и фраг-
менты клеточных мембран. Изменение строения наружной кле-
точной мембраны некробиотически измененных клеток обуслов-
ливает активацию на них системы комплемента по альтерна-
тивному пути. Активация системы комплемента вызывает вос-
23
паление. В этой связи можно выделить следующие основные
причины воспаления [72].
♦ некробиотические изменения тканей и клеток под влиянием
экзогенных физико-химических факторов;
♦ инвазия чужеродных микроорганизмов или антигенов, имму-
ногенов во внутреннюю среду;
♦ малигнизация собственных клеток организма;
♦ потеря иммунологической толерантности по отношению к
антигенам собственного организма.
Достигая главную биологическую цель, то есть уничтоже-
ние и элиминацию всего чужеродного, при реализации острой
воспалительной реакции организм решает промежуточную зада-
чу локализации очага воспаления, также направленную на дос-
тижение конечного приспособительного результата защитной
реакции. Локализуются очаг инфекции, зона некробиотических
изменений тканей и клон злокачественных клеток. В результате
блокируются распространение инфекции и метастазирование в
пределах внутренней среды. Некробиотически измененные ткани
представляют собой “транзиторный орган внутренней секре-
ции”, функционирование которого имеет исключительно пато-
генное значение. Поэтому их изоляция через воспаление также
биологически целесообразна.
1) Моноциты и иммунокомпетентные клетки в очаге воспаления
секретируют цитокины (фактор некроза опухолей, интерлей-
кин-1 и др.), которые, попадая в системно циркулирующую
кровь, могут обусловить патологическое состояние системной
воспалительной реакции. Системная воспалительная реакция
по дисфункциям функциональных систем и сдвигам гомео-
стазиса эквивалентна сепсису. В этой связи одной из целей
локализации воспалительной реакцией ее очага следует счи-
тать предотвращение гиперцитокинемии, то есть патогенно
высокой концентрации цитокинов мононуклеарных фагоци-
тов и лимфоцитов в циркулирующей крови.
2) Наконец, цитолиз в очаге воспаления, высвобождая из струк-
туры клеток множество антигенов, создает возможность анти-
24
генной стимуляции системы иммунитета антигенами собст-
венного организма. Локализация предотвращает системную
аутоиммунную реакцию.
3) Очаг воспаления локализуют спазм, тромбоз и деструкция
микрососудов, их обтурация агрегатами активированных лей-
коцитов, сдавление микрососудов вследствие интерстициаль-
ного отека, а также компрессия и тромбоз микроскопических
лимфатических сосудов.
Воспаление, как и любая защитная реакция организма, из-
быточна относительно стимулов ее вызвавших и потому часто
трансформируется в типовой патологический процесс. Локаль-
но это проявляется избыточным повреждением нормальных кле-
точных элементов при уничтожении и элиминации всего чуже-
родного. Функционирование моноцитов и иммуно-компетентных
клеток в очаге воспаления ведет к высвобождению ими в сис-
темную циркуляцию цитокинов, активирующих нейроэндокрин-
ную катаболическую систему, что через стрессорное голодание
при системной воспалительной реакции может привести к али-
ментарной дистрофии [72].
КОМПОНЕНТЫ И ПРИЗНАКИ ВОСПАЛЕНИЯ
Выделяют три компонента воспаления - альтерацию, экс-
судацию и пролиферацию, которые тесно связаны между собой
[45, 72]. Первичная альтерация (лат. alteratio - изменение) - это
совокупность изменений обмена веществ, физико-химических
свойств, структуры и функции клеток и тканей под влиянием
этиологического фактора воспаления. Первичная альтерация как
результат взаимодействия этиологического фактора с организ-
мом сохраняется и служит причиной воспаления и после пре-
кращения этого взаимодействия. Примером могут служить нек-
робиотические изменения тканей вследствие тяжелого ранения,
вызывающие воспаление после воздействия на них ранящего
снаряда.
Вторичная альтерация - это совокупность изменений
клеток и тканей в результате самого воспаления: 1) одна из их
причин - это изменения микроциркуляции в очаге воспаления и
25
прилежащих к нему тканях, обусловливающие значительное па-
дение напряжения кислорода в центре очага воспаления; 2) ги-
поксия и связанный с ней гипоэргоз клеточных элементов слу-
жит одной из причин цитолиза в очаге воспаления; 3) через па-
ракринную секрецию гипоксичными мононуклеарами гипоксия в
очаге воспаления стимулирует клеточную пролиферацию, кле-
точная пролиферация замещает дефекты тканей вследствие пер-
вичной и вторичной альтерации при воспалении; 4) причиной
цитолиза поврежденных первичной альтерацией клеток служит и
активация системы комлемента, предшествующая острой воспа-
лительной реакции в ее очаге, цитолиз также вызывают свобод-
ные кислородные радикалы и ферменты, высвобождаемые в оча-
ге воспаления активированными фагоцитами. 5) цитолиз служит
причиной высокого содержания в межклеточных пространствах
очага воспаления калия, а гипоэргоз повышает содержание в нем
протонов (лактатный метаболический ацидоз типа А).
Коллоидно-осмотическое давление в интерстиции очага
воспаления повышают: аккумуляция в нем белков плазмы; вы-
ход из клеток калия и сопутствующих ему макромолекулярных
анионов как следствие цитолиза; тромбоз венул и лимфатиче-
ских сосудов, препятствующий выведению осмолей из очага
воспаления. Клеточные эффекторы воспаления (флогогены)
становятся таковыми через изменение своего функционирова-
ния, что также составляет альтерацию. Некробиотические
изменения клеток в очаге воспаления ведут к их дисфункциям,
характеризующим как первичную, так и вторичную альтера-
цию.
Экссудация (лат. exsudatio - выпотевание) - выход жидкой
части плазмы крови в интерстиций и миграция из сосудов в меж-
клеточные пространства лейкоцитов как клеточных эффекторов
воспаления. Результатом экссудации является заполнение интер-
стициальных пространств и очага воспаления экссудатом. При
воспалении гидростатическое давление в микрососудах очага
воспаления растет в результате спазма и тромбоза венул, лимфа-
тических микрососудов, расширения артериол и прекапилляр-
ных сфинктеров. Проницаемость в очаге воспаления повышает
ряд медиаторов воспаления. В результате жидкая часть плазмы
26
кровы выходит в интерстиций.
Отдельно как элемент экссудации выделяют реакцию рос-
та проницаемости стенки микрососудов в очаге воспаления. Ее
обусловливает локальный рост содержания флогогенов, повы-
шающих проницаемость стенки микрососудов в очаге воспале-
ния и вызывающих эмиграцию лейкоцитов.
« Раннюю транзшпорную реакцию роста проницаемости обу-
словливает действие гистамина, лейкотриена Ег, серотонина,
брадикинина. Ранняя транзиторная реакция в основном за-
трагивает венулы с диаметром не более, чем 100 мкм. Про-
ницаемость капилляров при этом не меняется.
♦ В эту фазу воспалительной реакции роста проницаемости эн-
дотелиоциты венул сокращаются, что ведет к образованию
между ними зазоров, через которые может происходить вы-
ход жидкой части плазмы крови и эмиграция лейкоцитов в
интерстиции. При немедленной и длительной реакции роста
проницаемости ее в основном вызывает первичная альтера-
ция как следствие действия экзогенных этиологических фак-
торов механической (травма, ранение), термической или хи-
мической природы.
♦ В результате действия этиологического фактора происходит
некроз эндотелиальных клеток на уровне артериол неболь-
шого диаметра, капилляров и венул, что ведет к стойкому
возрастанию их проницаемости.
♦ Отсроченная и стойкая реакция роста проницаемости мик-
рососудов развивается в очаге воспаления через часы или су-
тки от его начала. Она характерна для воспаления, вызванно-
го ожогами, действием бактериальных токсинов, ультрафио-
летовым и ионизирующим излучением и аллергическими ре-
акциям отсроченного (замедленного) типа. Одним из веду-
щих медиаторов этой реакции является медленно реагирую-
щая субстанция анафилаксии (МРСа), то есть лейкотриены и
полиненасыщенные жирные кислоты, которые синтезируют-
ся из арахидоновой кислоты и фактора активации тромбоци-
тов. МРСа в очаге воспаления образуют и высвобождают
тучные клетки. Стойкий рост проницаемости микрососудов в
27
очаге воспаления МРСа обусловливает, вызывая протеолиз
базальных мембран микрососудов [72].
Биологический смысл экссудации как компонента воспале-
ния состоит не только в обеспечении уничтожения чужеродного
через его атаку системой комплемента и активированными фаго-
цитами из циркулирующей крови, но и в отграничении очага
воспаления. Последнее происходит путем сдавления кровенос-
ных и лимфатических микрососудов вследствие интерстициаль-
ного отека, а также в разведении флогогенов и факторов цитоли-
за в очаге воспаления для предотвращения избыточной вторич-
ной альтерации.
Пролиферация (лат. proliferatio - размножение) - интенси-
фикация деления фибробластов и образования ими стромы со-
единительной ткани (коллагеновых структур) в очаге воспаления
для замещения дефектов, возникших после первичной и вторич-
ной альтерации. После пролиферации происходит инволюция
рубца за счет элиминации избыточной коллагеновой ткани.
ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ КАК
КЛЕТОЧНЫХ ЭФФЕКТОРОВ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Главной функцией полиморфонуклеарных лейкоцитов яв-
ляется поиск, фагоцитоз и уничтожение через биохимическое
расщепление чужеродных веществ, частиц и микроорганизмов.
Также полиморфонуклеары могут поглощать и подвергать рас-
щеплению остатки омертвевших клеток, а также ткани организ-
ма, клетки которых переродились в такой степени, что система
иммунитета уже не признает их “своими”.
При ряде критических состояний и типовых патологиче-
ских процессов (сепсис, тяжелые ранения и травмы, тяжелая ги-
поксия, ишемия и др.) системная адренергическая стимуляция,
потерявшая защитный характер, интенсивный выброс цитоки-
нов-флогогенов активированными макрофагами и иммунокомпе-
тентными клетками, активация эндотелиоцитов и рост их тром-
богенного потенциала, замедление периферического кровотока
вызывают во многих органах в той или иной степени выражен-
ное воспаление, не имеющее биологической цели. При таком вос-
28
палении, лишенном защитно-приспособительного значения,
функционирование нейтрофилов происходит без эндоцитоза, но
приводит к повреждениям тканей и разрушению структурно-
функциональных единиц органов.
Все сказанное о нейтрофилах, как о клеточных эффекторах
острого воспаления относится и к клеткам, составляющим сис-
тему мононуклеарных фагоцитов, которые также могут высту-
пать в роли эффекторов воспаления [72].
Функционирование нейтрофилов как клеточных эффекто-
ров острого воспаления складывается из двух основных этапов
(табл. 3).
Таблица 3
Функционирование нейтрофилов как клеточных эффекторов острого
воспаления [Шанин В.Ю. 1998]
Миграция полиморфонуклеаров до объекта эндоцитоза Эндоцитоз и уничтожение объекта
Маргинация Распознавание
Адгезия нейтрофилов к эндоте- лиоцитам Адгезия, эндоцитоз
Агрегация, диапедез Слияние гранул и вакуоли с образо- ванием фагосомы и дегрануляция
Ориентированная миграция в со- ответствии с градиентом концен- трации хемоаттрактантов Респираторный взрыв с одновремен- ным внутриклеточным уничтожени- ем микроорганизма и биохимиче- ским расщеплением объекта фагоци- тоза
Экзоцитоз
Эффективная воспалительная реакция в ответ на инфици-
рование и некробиотические изменения тканей невозможна без
локальной аккумуляции лейкоцитов. Ключевым этапом аккуму-
ляции лейкоцитов в очаге острой воспалительной реакции явля-
ется адгезия (лат. adhaesio - прилипание) лейкоцитов к эндоте-
лиальным клеткам. Адгезия зависит от появления и содержания
на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов эндоте-
лиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ). При этом
определенная эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молеку-
ла на поверхности эндотелиоцита представляет собой лиганд к
29
рецептору на наружной мембране нейтрофила в виде компле-
ментарной ЭЛАМ, и наоборот.
В частности к ЭЛАМ относят селектины. Выделяют два
вида селектинов, L- и Е-селектины, которые присутствуют на
плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитов.
Функция селектинов эндотелиоцитов - это распознавание и свя-
зывание углеводных соединений (гликоконьюгатов) на поверх-
ности нейтрофилов. Вторая разновидность ЭЛАМ на поверхно-
сти нейтрофилов - это сходные по строению с иммуноглобули-
нами молекулы (эндотелиальные межклеточные адгезивные мо-
лекулы 1 и 2). Общее название для второго после селектинов ви-
да поверхностных рецепторов нейтрофила, ответственных за их
адгезивные свойства - интегрины.
Рост содержания цитокинов в циркулирующей крови
вследствие патогенной системной активации мононуклеаров и
иммунокомпетентных клеток при сепсисе и SIRS вызывает экс-
прессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиальных клеток и на на-
ружной мембране нейтрофилов и моноцитов. При нарушениях
микроциркуляции как неизбежном элементе SIRS, тяжелых
травматической и раневой болезней, при которых гиперцитоки-
немия выступает звеном патогенеза системного патологического
раневого процесса, экспрессия ЭЛАМ приводит к адгезии лейко-
цитов циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам. Адге-
зия активирует эндотелиоциты как клеточные эффекторы воспа-
ления, которые высвобождают флогогены-хемоаттрактанты и
вместе с активированными лейкоцитами запускают острую вос-
палительную реакцию в органах и тканях, удаленных от первич-
ного локуса воспаления. Такое лишенное защитного значения
воспаление приобретает чисто патогенный характер и слу-
жит одной из причин множественной системной недостаточ-
ности.
♦ После выхода в интерстиций нейтрофил перемещается в на-
правлении к большему содержанию в нем медиаторов воспа-
ления, которые называют хемоаттрактантами. Хемоат-
трактанты, кроме свойства обусловливать движение поли-
морфе- и мононуклеаров, обладают способностью индуциро-
30
вать адгезию нейтрофилов к эндотелию, усиливать их крае-
вое стояние и вызывать агрегацию полиморфонуклеаров в
просвете микрососудов. При воспалении в значительных
массивах некробиотически измененных тканей организм не
может локализовать очаг острой воспалительной реакции. В
результате ее медиаторы-хемоаттрактанты выходят в цирку-
лирующую кровь. Это ведет к системной адгезии полимор-
фонуклеаров к эндотелиоцитам, особенно выраженной на по-
сткапиллярном уровне, т.к. эндотелиальные клетки, высти-
лающие просвет венул, обладают среди всех эндотелиоцитов
наибольшей адгезивной способностью. Распространенные в
пределах всего организма адгезия нейтрофилов к эндотелио-
цитам и агрегация полиморфонуклеаров в микрососудах мо-
гут быть звеньями патогенеза множественной системной
( “полиорганной ”) недостаточности.
♦ Бактериальный эндотоксин, взаимодействуя с клетками им-
мунной системы, усиливает высвобождение ими цитокинов-
хемоаттрактантов, что служит одним из звеньев патогенеза
системной воспалительной реакции.
♦ Лизосомальные ферменты, в том числе высвобождаемые ак-
тивированными полиморфонуклеарами, при воздействии на
сыворотку крови и строму органов и тканей, приводят к об-
разованию в них эндогенных хемоаттрактантов.
Экзогенными хемоаттрактантами являются пептиды бакте-
риального происхождения. Свойствами хемоаттрактантов обла-
дают кинины и активированный фактор Хагемана (ФХ). Извест-
но, что повреждение эндотелия при первичной альтерации ведет
к мгновенной аутоактивации ФХ на поверхности эндотелиаль-
ных клеток. В дальнейшем в локусе первичной альтерации про-
исходят связанные друг с другом активация ФХ, кининогенез и
активация системы комплемента по альтернативному пути. Та-
ким образом, активация эндотелия вследствие первичной альте-
рации приводит к резкому возрастанию содержания хемоаттрак-
тантов в поврежденных тканях.
Эндоцитоз - это процесс захвата клеткой микроорганиз-
мов, твердых и жидких частиц через инвагинацию вокруг них
31
части наружной клеточной мембраны с образованием вакуолей
или везикул, которые в последующем продвигаются внутрь
клетки. Эндоцитоз жидких частиц называют пиноцитозом, а
твердых - фагоцитозом. Необходимое условие фагоцитоза - ад-
гезия микроба, или фагоцитируемой частицы на поверхности
нейтрофила или макрофага.
Процесс эндоцитоза и уничтожения его объекта происхо-
дит одновременно и взаимозависимо с респираторным взрывом.
Под респираторным взрывом понимают резкое увеличение по-
требления кислорода для образования бактерицидных свободных
кислородных радикалов со снижением напряжения (парциально-
го давления) кислорода в клеточном эффекторе воспаления,
осуществляющем эндоцитоз. При этом значительно снижается
напряжение кислорода в его цитозоле. Стимулом для респира-
торного взрыва служит контакт с объектом фагоцитоза или вы-
сокие концентрации хемоаттрактантов в очаге воспаления. Обра-
зование свободных кислородных радикалов при респираторном
взрыве может вызвать цитолиз самого фагоцита и служит факто-
ром вторичной альтерации, в том числе и потерявшей приспосо-
бительно-защитное значение. Индукция респираторного взрыва
обычно происходит одновременно с дегрануляцией [72].
КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ И МЕДИАТОРЫ
ВОСПАЛЕНИЯ
Клеточные эффекторы воспаления - это клетки, реали-
зация взаимодействий между которыми вызывает в тканях мест-
ную острую воспалительную реакцию и системные сдвиги регу-
ляции, обмена веществ и функций, составляющие реакцию ост-
рой фазы и системную воспалительную реакцию.
Медиаторы воспаления (флогогены) - это вещества, об-
ладающие определенными функциями, которые, отчасти пред-
ставляя собой агенты ауто- и паракринной регуляции и реализуя
межклеточные взаимодействия, способны вызывать в тканях
компоненты острой воспалительной реакции.
Многие из флогогенов вызывают компоненты острой вос-
палительной реакции, активируя ее основные клеточные эффек-
32
торы, полиморфонуклеарные лейкоциты. Роль нейтрофилов как
ключевого клеточного эффектора острого воспаления особенно
видна при острой воспалительной реакции, вызванной образова-
нием в тканях иммунных комплексов антиген-антитело. Иммун-
ные комплексы запускают воспаление через нейтрофилы, на-
ружная поверхность которых содержит рецепторы к относитель-
но стабильной по структуре части молекулы иммуноглобулинов
(Fc-фрагмент). Взаимодействие соответствующих рецепторов
наружной поверхности нейтрофилов с Fc- фрагментом активиру-
ет полиморфонуклеары. Активированные нейтрофилы выделяют
массу флогогенов, в частности обладающих свойством вызывать
тромбоз микрососудов. Тромбоз сосудов через ишемию вызыва-
ет быстрый некроз прилежащих к обтурированным сосудам тка-
ней и формирование полиморфонуклеарных инфильтратов в оча-
гах некрозов.
Условиями эндоцитоза при воспалении являются: а) сбли-
жение фагоцита и объекта фагоцитоза; б) адгезия микроорганиз-
ма на поверхности фагоцита; в) активация плазматической мем-
браны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Неко-
торые из патогенных микроорганизмов в качестве потенциаль-
ных объектов эндоцитоза на своей поверхности содержат лиган-
ды к поверхностным рецепторам нейтрофилов, другие высвобо-
ждают хемоаттрактанты и биоактивные вещества, активи-
рующие наружную мембрану фагоцита. Если чужеродный по-
тенциальный объект эндоцитоза не обладает такими свойствами,
то в дело вступает система комплемента, функционирование
которой реализует три необходимых условия эндоцитоза при
воспалении.
Комплементом называют белковый комплекс, состоящий
примерно из 20 протеинов, которые присутствуют в плазме кро-
ви и в интерстиции (фракции системы комплемента). Больше
всего в сыворотке крови содержится фракции системы компле-
мента СЗ (1.2 г/л). Активация системы комплемента - алгорит-
мизированный процесс, состоящий из ряда последовательных
реакций, продукт каждой из которых служит катализатором по-
следующего этапа активации (следующей реакции). Избыточ-
ная, и, на уровне всего организма, активация системы компле-
33
мента является одним из звеньев патогенеза системной воспа-
лительной реакции, разрушающей структурно-функциональные
единицы эффекторов функциональных систем [72]. СЗЬ и ее не-
активная форма, фиксированные на поверхности микроорганиз-
мов, представляют собой флогогены с функцией опсонинов, ко-
торые обусловливают адгезию микроорганизмов на поверхность
и активацию плазматической мембраны фагоцита. Адгезия про-
исходит через связывание СЗЬ и ее неактивной формы со своими
рецепторами на поверхности полиморфонуклеаров и макрофа-
гов.
Функция системы комплемента состоит не только в атаке
на патогенные микроорганизмы и своих переродившихся и
ставших чужеродными клеток. Активация комплемента в ответ
на первичную альтерацию или инфицирование по пропердино-
вому пути индуцирует острое воспаление как неспецифическую
реакцию уничтожения и элиминации всего чужеродного в ос-
новном через функционирование фагоцитов крови и тканей. При
этом фракции системы комплемента выступают в роли флогоге-
нов.
Основными функциями системы комплемента и его фрак-
ций как молекулярных эффекторов острого воспаления являют-
ся:
♦ фиксация на поверхности потенциальных объектов фагоци-
тоза (патогенные микроорганизмы и свои ставшие чужерод-
ными клетки и антигены);
♦ создание градиента концентрации хемоаттрактантов между
просветом прилежащих к объекту эндоцитоза микрососудов
и поверхностью объекта;
♦ активация фагоцитов циркулирующей крови; индукция их
адгезии к эндотелиоцитам в локусе воспаления;
♦ рост проницаемости стенок микрососудов для белков плазмы
и форменных элементов крови;
♦ обеспечение эндоцитоза через функционирование фракций
системы комплемента в качестве опсонинов;
♦ индукция воспаления как реакции уничтожения и элимина-
ции всего чужеродного после связывания в ходе вторичного
34
иммунного ответа антител с чужеродными антигенами;
воздействие на тучные клетки в качестве стимула для их де-
грануляции с высвобождением флогогенов.
СЗа и С5а - небольшие пептиды, отщепляемые при актива-
ции комплемента от своих молекул-предшественниц, представ-
ляют собой флогогены, обладающие рядом важных функций ме-
диаторов острого воспаления. Они оказывают непосредственное
влияние на фагоциты в просвете сосудов, прилежащих к локусу
нахождения объекта фагоцитоза в интерстиции. СЗа и С5а акти-
вируют фагоциты и особенно нейтрофилы, резко повышая по-
требление полиморфонуклеарами кислорода, что связано с уси-
ленным образованием свободных кислородных радикалов.
♦ Кроме того, СЗа и С5а обладают свойством активировать
тучные клетки и базофилы, высвобождающие целый ряд
флогогенов. Активация тучной клетки приводит к высво-
бождению медиаторов воспаления по двум основным путям
(табл.4):
♦ выброс в интерстиций ранее образованных медиаторов из
гранул тучной клетки;
♦ образование из арахидоновой кислоты и ее метаболитов ме-
диаторов воспаления и высвобождение новосинтезированных
флогогенов во внеклеточное пространство.
Таблица 4
Медиаторы острого воспаления, высвобождаемые в его очаге тучными
клетками [Шанин В.Ю. 1998]
Медиаторы Функционирование в качестве флогогенов
образованные тучными клетками до начала острого воспаления
Гистамин Расширение артериол Спазм венул У величение гидростатического давления в капиллярах Рост проницаемости микрососудов на уровне венул через сокращение венулярных эндотелиоцитов и обра- зование “зазоров” между ними Интерстициальный отек
35
Продолжение табл. 4
Г епарин Предупреждение тромбозов в микрососудах, несмотря на рост экспрессии тромбогенного потенциала эндоте- лиоцитов, для эффективной мобилизации организмен- ного резерва фагоцитов, комплемента, других клеточ- ных и молекулярных эффекторов острого воспаления
Хемотаксические факторы нейтро- филов и эозино- филов Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов
Фактор, активи- рующий тромбо- циты Расширение резистивных сосудов с раскрытием артериоловенулярных анастомозов (предположитель- но) Агрегация тромбоцитов с биологической целью ограничения очага воспаления через тромбоз, обу- словленный падением обменной скорости кровотока на постартериолярном уровне и функционированием агрегатов активированных тромбоцитов.
новосинтезированные производные арахидоновой кислоты
Лейкотриены, образованные по пути липоксиге- назы Спазм бронхов Раскрытие артериоловенулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов Рост гидростатического давления крови в капиллярах
Увеличение проницаемости микрососудов для усиле- ния экссудации как компонента воспаления Функционирование в качестве хемоаттрактантов.
Простагландины (синтез с участи- ем циклооксиге- назы) Расширение микрососудов для мобилизации эффекто- ров воспаления и экссудации, функционирование в ка- честве иммуносупрессоров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндо- генными иммуногенами, высвобождаемые вследствие первичной альтерации и цитолиза (в основном про- стагландин Е2).
Тромбоксаны (синтез происхо- дит с участием циклооксигеназы) Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления от внутренней среды.
36
Лейкотриены (ЛТ) - это низкомолекулярные биоактив-
ные молекулы, которые синтезируются и высвобождаются лей-
коцитами, макрофагами, тучными и другими клетками в ответ на
антигенную стимуляцию или действие иных раздражителей.
Синтез ЛТ происходит через окисление арахидоновой кислоты.
Патогенно высокий уровень образования и секреции лей-
котриенов представляет собой звено патогенеза заболеваний и
синдромов, механизм развития которых во многом составляет
воспаление, лишенное биологической цели. Этот процесс имеет
место при: остром респираторном дистресс-синдроме, аллерги-
ческом рините, бронхиальной астме, ревматоидном артрите, не-
онатальной легочной гипертензии и др.
Тромбоксаны - это ряд биоактивных веществ, которые об-
разуются из арахидоновой кислоты циклооксигеназой. Синтез и
высвобождение тромбоксана эндотелиоцитами растет в очаге
острого воспаления в ответ на первичную альтерацию стенки
микрососудов. Основные механизмами действия тромбоксана А
являются агрегация тромбоцитов в просвете микрососудов зоны
воспаления и сокращение гладкомышечных элементов стенок
микрососудов. Биологический смысл секреции тромбоксана эн-
дотелиоцитами при остром воспалении как причины тромбоза и
спазма микрососудов - отграничение от внутренней среды зоны
первичной альтерации, очага инфекции и изоляция от всего ор-
ганизма очага злокачественного клеточного роста [72].
ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОСНОВНЫХ КЛЕТОЧНЫХ
ЭФФЕКТОРОВ И МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ
Основным клеточным эффектором начального периода
воспаления является нейтрофил. Его функционирование как эф-
фектора острого воспаления не приводит к значительным сис-
темным последствиям и в основном сводится к эндоцитозу, бак-
терицидному действию и высвобождению лизосомальных фер-
ментов и свободных кислородных радикалов, эффект которых во
Многом обусловливает вторичную альтерацию. Первые моноци-
ты и лимфоциты из циркулирующей крови появляются в очаге
Воспаления через 3-6 ч от его начала. Максимальная моноцитар-
37
ная и лимфоцитарная инфильтрация очага воспаления наблюда-
ется на 2-3 сутки воспалительной реакции. За это время проис-
ходят активация моноцитов и лимфоцитов и установление ме-
жду ними функциональных связей, реализуемых через секрецию и
действие цитокинов. Можно считать, что за 2-3 суток острого
воспаления в его очаге формируется функционально связанный
комплекс клеточных эффекторов, моноцитов и лимфоцитов, ко-
торые высвобождают множество цитокинов с функциями флого-
генов (молекулярных эффекторов воспаления).
Активированные лимфоциты в очаге воспаления высвобо-
ждают лимфокины - цитокины, выступающие как флогогены-
хемоаттрактанты для лимфоцитов. Активированные лимфоциты
секретируют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, задер-
живающий активированные моноциты в очаге воспаления. Од-
новременно лимфоциты высвобождают фактор, активирующий
моноциты, действие которого вызывает их превращение в дол-
гоживущие тканевые макрофаги. Со 2-3 суток активированный
моноцит становится основным фагоцитом, функционирующим в
очаге воспаления. Фагоцитоз моноцитами приводит к высвобож-
дению в очаге воспаления функционально связанными макрофа-
гами и лимфоцитами многих цитокинов-флогогенов: простаг-
ландина Е2, лейкотриенов, фракций комплемента, фибронектина,
прокоагулянтов, интерлейкинов, факторов некроза опухоли, ли-
зосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов.
Действие простагландина Е2 и лейкотриенов как флогоге-
нов-хемоапрактантов еще больше усиливает инфильтрацию
очага воспаления его клеточными эффекторами. Одновременно
простагландин Е2 , расширяет микрососуды в тканях, прилежа-
щих к очагу воспаления, что усиливает экксудацию и поступле-
ние в очаг воспаления флогогенов и клеточных эффекторов вос-
паления из системно циркулирующей крови.
Свободные кислородные радикалы, высвобождаемые мо-
ноцитами, воздействуют на секретирующие их макрофаги в ка-
честве агентов паракринной регуляции. В результате действия
свободных кислородных радикалов активированные моноциты
высвобождают флогогены: простагландины, фракции системы
комплемента, лейкотриены и тромбоксаны.
38
Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель
клеток в результате вторичной альтерации создают в очаге вос-
паления значительную поверхность поврежденных межклеточ-
ных элементов и продуктов цитолиза, на которой происходит
активация системы комплемента по альтернативному (пропер-
диновому) пути. Это служит одной из причин распространения в
тканях зоны вторичной альтерации и увеличения очага воспале-
ния.
Высвобождение клетками макрофагально-лимфоцитарного
функционального комплекса цитокинов со свойствами прокоа-
гулянтов (фактор, активирующий тромбоциты, тромбоксаны и
др.) ведет к образованию зоны тромбоза микрососудов в самом
очаге воспаления и на его периферии. Тромбоз микрососудов на
периферии очага воспаления приводит к падению в нем напря-
жения кислорода и к гипоксии активированных макрофагов. Ги-
поксия служит стимулом для высвобождения макрофагами фак-
торов ангиогенеза и роста фибробластов, которые в очаге воспа-
ления секретируются и активированными тромбоцитами. Один
из основных провоспалительных цитокинов, выделяемых в ин-
терстиций активированными макрофагами, интерлейкин-1 -бета,
вызывает:
♦ экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейко-
цитов, что усиливает задержку в очаге воспаления его кле-
точных эффекторов из циркулирующей крови. Таким свойст-
вом обладает и фактор некроза опухолей;
♦ экзоцитоз фагоцитами лизосомальных ферментов и свобод-
ных кислородных радикалов, которые подвергают деструк-
ции объекты эндоцитоза и нежизнеспособные клеточные
элементы, что облегчает их фагоцитоз;
♦ дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов
воспаления;
♦ активацию эндотелиоцитов, высвобождающих простацикли-
ны и тромбоксаны. Биологический смысл секреции проста-
циклинов активированными эндотелиоцитами состоит в уве-
личении объемной скорости кровотока в микрососудах для
усиления экссудации и большего поступления клеточных и
39
молекулярных эффекторов воспаления в его очаг с циркули-
рующей кровью.
В физиологических условиях функция эндотпелиоцшпов со-
стоит в поддержании текучести крови через торможение коагу-
ляции и противодействие адгезии к эндотелиальным клеткам
лейкоцитов циркулирующей крови. В ответ на повреждение
эндотелия, связанное с инфекцией или действием экзогенного
фактора физико-химической природы, или вследствие воспале-
ния, вызванного активацией системы комплемента по классиче-
скому пути при аутоимунных поражениях тканей, эндотелиоци-
ты активируются и становятся клеточными эффекторами
воспаления. Они вызывают экссудацию и выход лейкоцитов в
интерстиций через высвобождение вазоактивных веществ, ин-
терлейкинов со свойствами хемоаттрактантов (интерлейкин-8 и
др.), а также посредством экспрессии на своей поверхности
ЭЛАМ. Повреждение эндотелия при первичной или вторичной
альтерации ведет к моментальной активации на поверхности по-
врежденных эндотелиоцитов фактора Хагемана (ФХ). В даль-
нейшем активация ФХ связана с образованием плазменного кал-
ликреина. Активный ФХ служит катализатором образования
калликреина из прекалликреина [72].
Калликреин - это фермент, отщепляющий от высокомо-
лекулярного кининогена брадикинин и другие кинины. Кроме
того, активированный ФХ, связанный с отрицательно заряжен-
ной поверхностью поврежденного эндотелиоцита, индуцирует
каскад реакций внутрисосудистого свертывания крови. Все это
становится возможным при замедлении линейной скорости кро-
вотока в просвете микрососуда. Таким образом, нарушения мик-
роциркуляции представляют собой один из начальных и необхо-
димых этапов воспаления.
Брадикинин - это один из флогогенов-кининов. Кроме
брадикинина, к ним относят каллидин и метионил-лизил-
брадикинин. Кинины образуются в циркулирующей крови и в
тканях из своих неактивных предшественников - кининогенов,
синтезируемых в печени, легких, почках, коже, миокарде и дру-
гих специализированных тканях. Образование кининов из кини-
ногенов происходит при участии специфических энзимов кал-
40
дикреинов, которые в основном синтезируются в поджелудочной
железе. У калликреинов также есть свои неактивные предшест-
венники прекалликреины. Кроме активированного ФХ, транс-
формацию прекалликреинов в калликреины и образование кини-
нов вызывают ацидоз, неспецифические протеазы (в т.ч. и лизо-
сомальные ферменты), фибринолизин и катехоламины.
Снижение степени гиперкатехоламинемии у хирургиче-
ских больных эффективной аналгезией и устранением гиповоле-
мии гемодилюцией, которые, нормализуя микроциркуляцию,
подвергают обратному развитию метаболический ацидоз,
уменьшает образование кининов в циркулирующей крови и тка-
нях. Неэффективная аналгезия у тяжелых хирургических
больных способствует прогрессированию системной воспа-
лительной реакции не только через гиперкатехоламинемию, но
и вызывая метаболический ацидоз вследствие расстройств мик-
роциркуляции и юкстакапиллярного шунтирования, связанных с
патологической болью. Падение интенсивности образования ки-
нинов может быть фактором нормализации системного и пери-
ферического кровообращения при организменной воспалитель-
ной реакции и септическом шоке. Эффект кининов как флогоге-
нов сводится к расширению артериол, росту проницаемости со-
судов, что вызывает экссудацию в очаге воспаления. Кроме того,
кинины в афферентном звене обусловливают возникновение бо-
левых ощущений при воспалении [72].
ВОСПАЛЕНИЕ И СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ ОРГАНИЗМА
Взаимодействие воспаления как типового патологического
процесса с системами регуляции организма происходит во мно-
гом через ноцицептивную афферентацию, которую вызывает
взаимодействие флогогенов с нервными окончаниями в очаге
воспаления [72]. При этом ноцицепторы реагируют на целый ряд
стимулов химической природы, вызванных первичной альтера-
цией и воспалением. Ноцицептивную афферентацию из очага
воспаления вызывает рост в нем содержания брадикинина, про-
стагландина Ег, лейкотриена Вд и вещества Р. Эти флогогены вы-
зывают боль в афферентном звене посредством действия двух
41
основных механизмов: 1) прямой активации сенсорных нейро-
нов; 2) непрямой активации нейронов вследствие действия на
них факторов, высвобождаемых симпатическими окончаниями.
Полагают, что высвобождение медиаторов воспаления
нервными окончаниями в тканях вызывает в них острую воспа-
лительную реакцию, получившую название нейрогенного воспа-
ления. Активация и сенситизация мембран нейронов в очаге вос-
паления происходит через взаимодействие их рецепторов со
своими лигандами-флогогенами, которое открывает ионные ка-
налы (эффект серотонина), активирует системы вторичных мес-
сенджеров (действие брадикинина и простагландинов) или меня-
ет экспрессию генома нейрона. Экспрессия генома нейронов ме-
няется под влиянием нейронального фактора роста, цитокина,
концентрация которого в очаге воспаления находится на высо-
ком уровне Г72].
Флогогеном, рост концентрации которого в наибольшей
степени ответственен за болевую афферентацию из очага воспа-
ления, считают брадикинин.
ф Опиоидные пептиды, синтезируемые и высвобождаемые
клетками иммунной системы в очаге воспаления (бета-
эндорфин, энкефалины и др.), взаимодействуя со своими ре-
цепторами на поверхности чувствительных нервных оконча-
ний, блокируют ноцицептивную афферентацию из очага вос-
паления. Падение интенсивности боли, первично генерируе-
мой в воспалительном очаге, после введения в него интер-
лейкина-1 бета или кортикотропин-рилизинг-фактора пока-
зывает, что эта функция клеток иммунной системы находит-
ся под контролем иммунной и нейроэндокринной систем ре-
гуляции;
♦ Нервная и иммунная система представляют собой тесно
взаимодействующие системы регуляции организма, которые
обеспечивают восприятие и анализ информации, поступаю-
щей из внешней среды и элементов организма. Эти задачи
нервная и иммунная система решают равным количеством
клеток, способных воспринимать информацию, осуществлять
ее процессинг и формировать на уровне систем регуляции
42
алгоритм адекватной или патогенной системной реакции. Ус-
тановлена возможность модуляции системной иммунной ре-
акции воздействием на функциональную активность различ-
ных структур головного мозга: гипоталамуса, лимбической
системы и коры. В этой связи можно считать, что воспаление
как относительно неспецифический элемент защитной реак-
ции системы иммунитета и всего организма находится под
контролем нервной системы, в том числе и ее супрасегмен-
тарного уровня. Отсюда проистекает значимость влияний
сугубо нейротропных воздействий - анестезии и нейрове-
гетативной блокады - на резистентность больного к хи-
рургической инфекции и на частоту инфекционных ос-
ложнений хирургических вмешательств [72]. Цитокины,
высвобождаемые моноцитами и иммунокомпетентными
клетками в очаге воспаления, пока еще неясным путем влия-
ют на высшие вегетативные центры, активируя вентромеди-
альные нейроны гипоталамуса и всю нейроэндокринную ка-
таболическую систему. Усиление секреции катаболических
гормонов антагонистов инсулина приводит к преобладанию
на уровне всего организма катаболических процессов над
анаболическими. При этом анаболизм может тормозиться в
такой степени, что данный супрасегментарный эффект цито-
кинов становится звеном патогенеза стрессорного голодания.
При развитии кахексии вследствие длительно текущего вос-
паления защитная реакция мобилизации резервов энергопла-
стических субстратов для саногенеза теряет свой биологиче-
ский смысл, вызывая в органах эффекторах функций дефицит
массы и энергии.
Воспаление вызывает сдвиги системной нейроэндокринной
регуляции, направленные на предотвращение трансформации
острой воспалительной реакции в патологический процесс. Так,
гиперкортизолемия, вызываемая острым воспалением, снижает
Интенсивность функционирования его клеточных эффекторов и
ограничивает распространение очага воспаления в пределах здо-
ровых тканей. Это, в частности, происходит вследствие сниже-
ния образования простагландина Е2 через торможение синтеза
фосфолипазы Аг. Снижение активности фосфолипазы А2 под
43
влияние кортикостероидов в очаге воспаления уменьшает со-
держание в нем таких флогогенов, как лейкотриены и фактор
активации тромбоцитов. Также фосфолипаза Аг высвобождает
из фосфолипидов клеточных мембран арахидоновую кислоту,
которая является субстратом синтеза лейкотриенов [72].
ПАТОГЕНЕЗ СЕПСИСА И ПОЛИОРГАННОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Еще в древние времена было замечено, что ограниченная
травма какой-нибудь отдельной части организма может привести
к коллапсу жизненно важных функций органов, которые нахо-
дятся далеко от места травмы. Причиной лихорадки и наруше-
ний сознания считали „токсины”, вырабатываемые в ране. После
установления факта наличия бактерий практически во всех ранах
именно инфекция считалась решающим фактором, препятст-
вующим выздоровлению.
После появления первых эффективных антимикробных
средств ожидалось скорейшее исчезновение серьезных инфекци-
онных заболеваний и всех осложнений, с ними связанных. Одна-
ко вскоре выяснилось, что первичные расстройства, вызванные
инфекцией, могут прогрессировать вплоть до летального исхода,
причем на аутопсии не обнаруживался какой-либо источник ин-
фекции.
Прогресс в лечении больных в критическом состоянии
привел к резкому уменьшению ранней летальности, связанной с
сепсисом, острым панкреатитом, травмой и т.д.
Тем не менее, у большинства больных с сепсисом происхо-
дит развитие дисфункций неврологической, легочной, почечной,
печеночной и гастроинтестинальной систем, даже в условиях,
когда были подавлены все инфекционные очаги и была обеспе-
чена адекватная или даже избыточная доставка кислорода ко
всем тканям организма [195].
Отсутствие различий в развитии органной недостаточности
у больных с тяжелыми различными заболеваниями позволило
высказать гипотезу о том, что главной причиной развития ПОН
не является инфекция.
В 90-х гг. 20 века была принята точка зрения, что ПОН яв-
ляется результатом избыточного системного саморазрушающего
ответа на какой-либо тяжелый процесс, будь-то травма, инфек-
ция или панкреатит. Клинические признаки этого ответа были
45
объединены в SIRS. Развитие из инфекционного очага синдрома
ПОН было представлено как однонаправленный процесс, начи-
нающийся с реакции «хозяина» на инфекцию и заканчивающий-
ся ПОН. Универсальный патогенез развития подтолкнул к поис-
ку «магической пули», лекарства, способного прервать неблаго-
приятный каскад реакций. Ни один препарат, однако, не сумел
уменьшить количество осложнений или летальность.
В настоящее время понятие неуправляемой аутодеструк-
ции признано слишком упрощенным. Высокие уровни про- и
противовоспалительных медиаторов также не являются прогно-
стическими признаками летального исхода у больных ПОН. С
другой стороны, у таких больных часто обнаруживается имму-
нологическая анергия как следствие одновременного воздейст-
вия огромного количества разнонаправленных стимулов.
Воспаление (как местный защитный процесс) характеризу-
ется активацией систем (комплемента, коагуляции, кининовой,
фибринолитической), клеток (эндотелиальных, лейкоцитов, мо-
ноцитов, макрофагов и т.д.) и высвобождением медиаторов (ки-
слородных радикалов, гистамина, эйкозаноидов, факторов коа-
гуляции, цитокинов). Все эти процессы взаимосвязаны и оказы-
вают регулирующее влияние друг на друга [196].
Первым шагом любой воспалительной реакции является
внутриклеточная активация генов, кодирующих выработку цито-
кинов и медиатор-продуцирующих ферментов иммунными эф-
фекторными клетками. Независимо от причины, параллельно
активируются также эндотелиальные клетки, полиморфноядер-
ные лейкоциты и моноциты-макрофаги.
Ответ организма «хозяина» на травму представляет собой
сочетание множества реакций:
Воспаление:
♦ активация комплемента
♦ активация эндотелия
♦ вазодилятация
<► нарушения целостности микрососудов, с массивным выходом
белков и отеками
♦ экспрессия адгезивных молекул, цитокинов, факторов роста
♦ экстравазация полиморфонуклеаров и моноцитов
46
♦ «респираторный взрыв» и фагоцитоз
Коагуляция:
♦ активация коагуляции
♦ ингибирование фибринолиза
♦ системный фибринолиз
Системный воспалительный ответ:
♦ лихорадка
♦ индукция белков острой фазы
♦ стимуляция пролиферации лейкоцитов в костном мозге
♦ активация и пролиферация В- и Т- лимфоцитов, в зависимо-
сти от стимула.
Метаболический ответ:
♦ повышенная продукция кортизола
♦ активация симпатической нервной системы
♦ уменьшение активных гормонов щитовидной железы
Репарация:
♦ апоптоз воспалительных клеток
♦ регенерация клеток паренхимы (при возможности)
♦ ангиогенез
♦ пролиферация эпителия, фибробластов [196].
В основе патогенеза сепсиса важная роль принадлежит не
только возбудителю, но и реакции иммунной системы организ-
ма, вызванной бактериальным токсином или продуктами воспа-
ления (некроза), проходящей в своем развитии путь от состояния
избыточной активации (фаза гипервоспаления) к состоянию им-
мунодефицита (фаза иммунопаралича) (рис. 2). Организм явля-
ется активным участником деструктивного процесса, точнее ау-
тодеструктивного процесса, или как его еще называют, “ауто-
каннибализма” [47].
Главным фактором инициирования SIRS является эндоток-
син, представляющий собой липополисахаридную субстанцию
(LPS), токсический эффект которой обусловлен входящим в ее
состав липидом А [73, 83, 112]. Выделение эндотоксина наблю-
дается в период гибели микробной клетки, в том числе под дей-
ствием антибактериальной терапии. Значение имеет как "агрес-
сивная" антибиотикотерапия, приводящая к лавинообразному
поступлению в кровоток эндотоксина из разрушенных микробов,
так и применение субтерапевтических доз антибиотиков, исполь
47
Контролируемая
инфекция
I
Выжив вние
Выздоровление
Неконтролируемая инфекция:
пермвнентная атака эндотоксинов
I
Повреждение клеток/
нарушение перфузии
I
Шок и полиорганная недостаточность:
РДСВ, острая почечная и печеночная недостаточность, синром диссе-
минированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), нарушение функ-
ций центральной нервной системы (ЦНС).
Рис. 2. Принципиальная схема патогенеза сепсиса (по Никонову В.В.,
1999).
48
зуемых с профилактической целью [144, 166]. Это объясняется
тем, что большинство антибиотиков в субтерапевтических дозах
имеют высокое сродство к белку ПСБ-3, вызывая угнетение рас-
соединения поделившихся бактериальных клеток с образованием
длинных нитевидных структур - филаментов. Вследствие этого
отмечается увеличение биомассы и продукции эндотоксина.
Особую роль здесь играют функциональные резервы селезенки,
которая обеспечивает не только общую детоксикацию, но и со-
ответствующий уровень антител к LPS.
Выделившийся эндотоксин активирует множественные биологи-
ческие системы: кининовую, систему коагуляции, комплемента,
клетки периферической крови - нейтрофилы, эозинофилы, мо-
ноциты, макрофаги, а также эндотелиоциты [130, 181] с иниции-
рованием освобождения множества медиаторов, что образно на-
звано "метаболической анархией" [150]. Метаболическая анар-
хия сопровождает СПОН и проявляется повышением уровня
лактата, общих липосахаридов, простациклинов, ростом актив-
ности циклооксигеназы, коагулопатией, низким уровнем цирку-
лирующих антител, что отражает избыточную неуправляемую
активацию моноцит-макрофагальных цитокинов [98], бескон-
трольность которой является основой формирования SIRS при
критическом состоянии различной этиологии.
Токсическое влияние LPS проявляется целым комплексом
нарушений, обусловленных одновременным повреждением как
циркулирующих клеток в кровотоке, так и эндотелиоцитов [80].
Повреждение эндотелиальных клеток приобретает особое значе-
ние в развитии СПОН, так как в отличие от ранее существующих
взглядов на эндотелий, как пассивный барьер, теперь известна
его важнейшая роль в регуляции микроциркуляции путем влия-
ния на баланс сокращение / расслабление и сосудистую прони-
цаемость [72, 97] (рис. 3).
Среди множества метаболических поломок особого внима-
ния заслуживает так называемый оксирадикальный стресс, кото-
рый формирует аутоповреждение при сепсисе и SIRS [41, 73, 74].
При этом денатурация протеинов повышает их чувствительность
к протеолизу и нарушает функции множества клеточных энзи-
мов - дегидрогеназ, АТФаз, каталазы, NADF-дегидрогеназы,
49
NADH-оксигеназы с последующим извращением митохондри-
ального транспорта электролитов. Оксирадикальная активация
фосфолипидов инициирует не только продукцию эйкозаноидов,
но и ответственна за альтерацию мембран клеток и внутрикле-
точных органелл. Усиление продукции оксирадикалов способст-
вует накоплению веществ, инактивирующих естественные про-
дукты синтеза эндотелиальных клеток, нейронов, эндокарда,
миокарда, тромбоцитов, обеспечивая адекватную микроцирку-
ляцию. Свободные радикалы и гипохлорная кислота повреждают
клетки эндотелия различных органов в результате пероксидации
липидного слоя мембран, что приводит к формированию син-
дрома ПОН (СПОН) у больных артериальной гипертонией, пе-
ченочной недостаточностью, сахарным диабетом, атеросклеро-
зом. Это обусловлено нарушением нормального кровотока, ко-
торый не обеспечивается из-за одномоментного и дополняющего
друг друга нарушения действия липидного простациклина PGJ2,
поддерживающего тромборезистентность и противосвертывание,
а также свободнорадикального NO, обеспечивающего сосудо-
расширяющий эффект [123].
Рис. 3. Поражающие эффекты сепсиса на стенку кровеносных сосудов (по
Bone R.C., 1994).
50
Известно, что NO - оксид (окись) азота (Endotheliwn-
Derivated Relaxin Factor - EDRF) открыт P. Фуршготтом [73].
Интерес к NO определяется тем, что это самый стабильный из
свободных радикалов, непрерывно образуется в сосудистом эн-
дотелии во многих органах, обеспечивает адекватную тканевую
перфузию, уровень давления крови, защищает миокард от арит-
мии; легкие от гипоксии и токсического действия тромбоксана
Аг; в почках поддерживает корковый кровоток и нормальное вы-
деление ренина; в печени обеспечивает нормальный синтез бел-
ков коагуляции. Кроме того, NO обеспечивает противовоспали-
тельное действие стенок сосудов и регулирует выделение гиста-
мина мастоцитами [123].
NO играет определенную роль в повреждении эпителиаль-
ных клеток кишечника, непосредственно взаимодействуя с ними.
Реагируя с оксидантами, NO образует высокотоксичное соеди-
нение - пероксинитрит.
Под влиянием липида А эндотоксина нарушается целост-
ность мембраны эритроцитов, эозинофилов, нейтрофилов, мак-
рофагов полиморфноядерных лейкоцитов [72, 86], следствием
чего является выброс в кровоток ряда биологически активных
веществ - цитокинов, таких, как TNF-oc и TNF-P, интерлейкинов
(IL) 1-6 и др. [77, 176]. TNF - фактор некроза опухолей - ини-
циатор освобождения фосфолипаз, нарушения продукции NO,
ингибирования ангиотензина II, что приводит к повреждению
систолической и диастолической функции левого желудочка,
угнетению сократительной способности миокарда и артериаль-
ной гипотензии [123, 139].
Избыточная системная активация моноцитмакрофагальных
цитокинов является весьма вредной, так как стимулирует синтез
дополнительных естественных медиаторов воспаления, таких,
как лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4), эйкозаноиды, интерлей-
кины, тромбоксан, брадикинин, участвующие в разрушении
микроциркуляции [126], проницаемости и формировании отеков
путем увеличения гидростатического капиллярного давления и
активации вазодилатации. Одновременно с этим изменяется ак-
тивность клеточного кальция и метаболизм белка в скелетных
51
мышцах, усиливается распад глюкозы, нарастает ацидоз, повы-
шается концентрация острофазовых протеинов [165].
Большинство цитокинов - это эндогенные пирогены, от-
ветственные за развитие типичного для сепсиса и SIRS гипер-
термического синдрома. Так, при активации моноцитов в крово-
ток поступает IL-1, который, проникая через гематоэнцефаличе-
ский барьер к нейронам преоптической области гипоталамуса,
стимулирует теплопродукцию и нарушает поведенческие про-
цессы [72, 97].
Хотя точный механизм поражения гепатоцитов и синусои-
дальных клеток печени под влиянием цитокинов неизвестен, ус-
тановлено, что TNF в сочетании с IL-6 оказывают прямое гепа-
тотоксическое действие [72, 73]. Основным механизмом повреж-
дения эндотелия канальцев почек под влиянием TNF, лейкотрие-
нов и LPS микробов считают локальные изменения фибриноли-
тической активности, повреждение эндотелия с последующим
внутриклеточным отеком, увеличением числа лизосом, которые
атакуют мембраны с отложением здесь фибрина [72, 73].
Так как главной точкой приложения эндотоксина и TNF
являются эндотелиальные клетки, активация их приводит к ос-
вобождению простациклина (PGS2), выделению эластазы, токси-
ческих метаболитов кислорода, факторов активации тромбоци-
тов и комплемента с высвобождением таких анафилактогенов,
как СЗа, С4а, С5а, терминального комплекса комплемента, бра-
дикинина с последующим формированием синдрома повышен-
ной проницаемости капилляров. Высвобождение субэндотели-
ального коллагена сопровождается воздействием кининогена на
фоне адгезии тромбоцитов при посредстве фактора Виллебранда
и присутствии тромбина. Это способствует высвобождению
тромбоксана Аг, что усиливает гидростатическое капиллярное
давление, увеличивает отек и проницаемость в присутствии лей-
котриенов (LTC4, LTD4, LTE4) и брадикинина [72].
Таким образом, тяжесть нарушения микроциркуляции и
формирования множественной недостаточности органов при
сепсисе и SIRS зависит от сочетанного повреждения под воздей-
ствием цитокинов системы гемостаза и иммунитета [72, 97].
52
Нарушения коагуляции сопровождаются тромбоцитопени-
ей, появлением продуктов деградации фибриногена, а также
фибронектина - ключевого модулятора иммунного ответа, кото-
рый обеспечивает бактериальную опсонизацию и активацию Т-
лимфоцитов; активацию свертывания с истощением белков-
антикоагулянтов, повышением уровня связывающего белка.
Прекалликреин и кининоген - эти важнейшие компоненты коа-
гуляции являются как активаторами калликреин-кининовой сис-
темы, так и стимулируют хемотаксис нейтрофилов, выделение
эластазы, метаболитов кислорода, разрушающих сосудистый эн-
дотелий. Это приводит к нарушению модуляции свертывания
потому, что эндотелиальные клетки поддерживают тромборези-
стентность благодаря выработке антикоагулянтов, антитромбо-
цитарных и фибринолитических соединений. Нарушается синтез
фактора Виллебранда и активатора плазминогена. Поврежден-
ный эндотелий способен вырабатывать фактор активации тром-
боцитов - сильный стимулятор их агрегации, тромбоксан А2, се-
ротонин, фибронектин [72, 73]. В присутствии тромбопластина,
поступающего в кровоток из поврежденных тканей и клеток, на
фоне нарушенных функций эндотелиоцитов оба пути коагуляции
формируют блокирование капиллярной циркуляции - основы
СПОН [150].
Иммунопаралич - ответ на инфекцию и экстремальные
воздействия. Так называют феномен изменения соотношения
клеток иммунного реагирования, неестественного увеличения
активации комплемента и лимфоцитов [99]. Это проявляется Т-
клеточной дисфункцией - неполноценной пролиферацией на
стимул, вплоть до стадии глубокого стресса под воздействием
двух цитокинов - IL-2 и у-интерферона, вследствие их неадек-
ватной продукции. Наряду с этим избыточная системная гипе-
рактивация моноцитмакрофаговых цитокинов вредна, так как
стимулирует синтез дополнительных естественных медиаторов
воспаления, таких, как эйкозаноиды, IL-8 и др.
Активация системы комплемента под влиянием эндоток-
сина приводит к тому, что СЗа и С5а обеспечивают продукцию
анафилотоксинов, интерлейкинов, простагландинов, фактора ак-
тивации тромбоцитов (PAF), TNF, тромбоксана А2, а также акти-
53
вацию полиморфноядерных лейкоцитов с высвобождением ли-
зосомальных ферментов, радикалов кислорода, продуктов ара-
хидоновой кислоты [72].
Эндотоксин очень иммуногенен, стимулирует В-
лимфоциты, усиливает хелперную функцию, стимулирует плаз-
матические клетки и образование иммуноцитов. В этом процессе
эндотелиальные клетки участвуют, выделяя под влиянием цито-
киновой активации антигены тканевой совместимости класса II,
которые могут быть источником цитокиновой стимуляции, что
приводит к нарушению лейкоцитарно-эндотелиального взаимо-
действия.
Если в нормальных условиях неспецифические естествен-
ные иммунные механизмы обеспечивают адекватную местную
защиту от инфекции, локализуют воспаление, ограничивают из-
быточную продукцию медиаторов воспаления, препятствуют
развитию тяжелой системной реакции в ответ на воспаление, то
в условиях SIRS в результате высвобождения цитокинов возни-
кает массивная воспалительная реакция, приводящая к полиор-
ганной недостаточности. Однако еще многие вопросы остаются
нерешенными. Например, что обусловливает повышение кон-
центрации цитокинов и какие факторы могут управлять этим
процессом ? [72, 73].
Воспаление, начавшись как местная реакция на повреж-
дающие факторы, включает затем все другие интегрирующие и
регулирующие системы организма. Воспалительная реакция ос-
вобождает организм от патогенных факторов, отграничивает
"чужеродное" от "своего", чем способствует выздоровлению [35,
95].
Наиболее изученные естественные защитные механизмы
включают:
1) реакцию ЦНС, симпатической и нейроэндокринной систем,
регулирующих гемодинамические и метаболические сдвиги в
организме в ответ на воспаление, травму, наличие нежизне-
способных тканей в организме;
2) естественные неспецифические иммунные реакции, такие как
хемотаксис, опсонизация, фагоцитоз, активация комплемен-
54
та, иммуноглобулины, продукция гистамина, серотонина,
простагландинов и др.;
3) медиаторы воспаления, продуцируемые клетками (цитоки-
ны), открытые сравнительно недавно благодаря успехам мо-
лекулярной биологии и молекулярной генетики.
РОЛЬ Nuclear factor kappa В В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ
В последнее время сформировалось мнение, что главные
внутриклеточные этапы всех путей воспаления заключаются в
активации ограниченного числа ядерных факторов.
Фундаментальную роль в развитии и модуляции острого
воспаления путем активации каскада цитокинов, играет фактор,
названный NF&B (ядерный фактор каппа Б - Nuclear factor kappa
В).
NFAB - димер, состоящий из двух ДНК связывающих бел-
ков, в основном Р50 (NF&B1) и Р65 (RelA). Фактор сдерживается
в неактивном состоянии ингибиторным протеином RBA. Этот
комплекс постоянно находится в цитоплазме лимфоцитов, гра-
нулоцитов, моноцитов, эндотелиальных клеток и гладкомышеч-
ных клеток. Мембранные клеточные рецепторы, будучи активи-
рованными различными факторами (табл. 5), активируют внут-
риклеточную тирозинкиназу, которая фосфорилирует ИВА и вы-
зывает его деградацию [196].
Для этого процесса, видимо, необходимы некоторые обяза-
тельные условия, а именно оксидативный митохондриальный
стресс (например, вызванный присутствием свободных кисло-
родных радикалов в результате ишемии-реперфузии).
Предварительно могут быть сделаны некоторые выводы.
Активация воспалительных каскадов требует сочетания тканевой
гипоксии с инфекцией или повреждением тканей. Воспаление
имеет етественную тенденцию к затиханию, если отсутствуют
продолжающаяся патологическая стимуляция, рецидив гипоксии
ит.д.
55
Таблица 5
Факторы, активирующие и ингибирующие NF/cB
__________________Факторы, активирующие NFAB_________________
Цитокины
TNF-a, IL-1, IL-2,
Лейкотриен В4
Бактериальные продукты
Эндотоксин (LPS)
Экзотоксин В
Токсин 1 синдрома токсического шока
Вирусы
Множество ДНК вирусов (включая ВИЧ и вирус herpes simplex')
Респираторные вирусы
Оксиданты
Различные кислородные радикалы
Перекись водорода
Физический стресс
Радиация__________________________________________________
__________________Факторы, ингибирующие NFAB_________________
Цитокины
IL-10
Микробиологические факторы
Эндотоксин (LPS)
Калпайн I
Другие__________________________________________________
Антиоксиданты и акцепторы радикалов
Дисмутазы супероксид
Глютатион
Ацетилцистеин
Витамины
Другие
Глюкокортикоиды
Белки теплового шока (heat shock proteins)
МЕДИАТОРЫ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОГО ОТВЕТА НА
ВОСПАЛЕНИЕ
В группу медиаторов нейрогуморального ответа на вос-
паление входит большая группа активных химических соедине-
ний [35, 95, 197]:
56
1) Комплемент С5а.
2) Проинфламматорные цитокины: TNF-a, IL-la IL-ip, IL-8,
IL-12 heterodimer, IL-18, IL-6, MIF (фактор, тормозящий
миграцию макрофагов).
3) Амплификаторные (усиливающие) цитокины: IL-3, INFy,
GM-CSF, действующие на макрофаги.
4) Ингибиторные цитокины: IL-4, IL-10 (выделяются Th2
клетками)/
5) Факторы свертывающей системы крови (факторы Vila, Ха;
тромбин; активированный протеин С).
6) Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены,
PAF /фактор активирующий тромбоциты/).
7) Свободные радикалы (Ог‘, NO, ONOO).
8) Антагонисты цитокинов: IL-lra, р68 (sIL-lRII), р55 (sTNFR
I), р75 (sTNFR II).
9) Нейромедиаторы (субстанция Р, VIP).
В продукции цитокинов участвуют моноциты, макрофаги,
нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, клетки эндотелия, фиб-
робласты. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами, называют
интерлейкинами (ИЛ), потому что, с одной стороны, они проду-
цируются лейкоцитами, с другой - лейкоциты являются клетка-
ми-мишенями для ИЛ и цитокинов.
Цитокиновая система
Включает в себя 5 обширных классов, объединенных по их
доминирующему действию на другие клетки:
1) Интерлейкины: а) провоспалитпельные (IL-1, -6, -8, -12, -18);
б) антивоспалительные (IL-4, -10, -И, -13 и др.);
2) Суперсемья TNF (фактора некроза опухоли).
3) Факторы роста и дифференцировки лимфоцитов;
4) Факторы, стимулирующие рост колоний макрофагов и гра-
нулоцитов;
5) Факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток.
В настоящее время известно более 20 цитокинов, из них
большинство относятся к интерлейкинам (табл. 6).
57
Таблица 6
Цитокины и их свойства [198]
Цитокины Источник Мишень Действие
Интерфероны: IFN-a, IFN-P Лимфоциты, эндоте- лиальные клетки, макрофаги, фиброб- ласты, некоторые эпителиальные клет- ки Т- и В-клетки, нату- ральная клетка- киллер. активиро- ванная лимфокином NK-клетка Антивирусное влияние, про- тивоопухолевая активность, подъем температуры, увели- чение выделения МНС I и II классов, стимуляция диффе- ренциации и пролиферации активированных В-клеток и NK-активности. торможение активности Т- и LAK-клеток.
IFN-y Активированные Т- клст-ки, NK-клегки Т- и В-клетки. NK- эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты Антивирусное влияние, про- тивоопухолевая активность, подъем температуры, увели- чение выделения МНС I и II классов, стимуляция диффе- ренциации и пролиферации активированных В-клеток и NK- и LAK-активности, активация макрофагов и эндотелиальных клеток, стимуляция IgG2a
TNF-a, (tumor necrosis factors - фактор некроза опухоли - ФИО) Активированные Т- клетки, LAK-клетки, макрофаги, фиброб- ласты Покоящиеся (в фазе GO) Т- и В-клетки, активированные Т- и В-клетки, плазма, костный мозг, эндо- телий, эозинофилы, фибробласты, мак- рофаги Антивирусное влияние, про- тивоопухолевая активность, подъем температуры, увели- чение выделения МНС I и II классов, активация макрофа- гов гранулоцитов.
эозинофилов и эндотелиаль- ных клеток, хемотаксической и ангиогенной активности
IL-1 (interleukin - интерлейкин) Покоящиеся Т- и В- клетки, активирован- ные Т- и В-клетки. плазма, костный мозг, эндотелий, эозинофилы, фиб- робласты. макрофаги Антивирусное влияние, про- тивоопухолевая активность, подъем температуры, стиму- ляция дифференциации и пролиферации активирован- ных В-клеток, активация и стимуляция пролиферации Т- клеток, активация грануло- цитов и эндотелиальных клеток, стимуляция гемопо- эза
58
Продолжение табл. 6
— IL-2 Активированные Т- клет-ки, LAK-клетки Т- и В- клетки NK-, LAK-, макрофаги Активация макрофагов Т-, NK- и LAK-клеток, стимуля- ция дифференциации акти- вированных В-клеток, сти- муляция пролиферации акти- вированных В-клеток, сти- муляция пролиферации акти- вированных В- и Т-клеток, подъем температуры
IL-3 Активированные Т- клетки, тучные клет- ки, эозинофилы Костный мозг, сти- мулированные В- клетки, эозинофилы, моноциты Стимуляция гемопоэза, уско- рение пролиферации В- клеток, активности эозино- филов и моноцитов
IL-4 Активированные Т- клетки, тучные клет- ки Активированные Т- клетки, покоящиеся Т- и В-клетки, плаз- ма, LAK- клетки, макрофаги, эндоте- лиальные клетки, фибробласты Активация макрофагов. Т- и В-клеток, стимуляция диф- ференциации активирован- ных В-клеток, стимуляция пролиферации и активиро- ванных Т- и В-клеток, воз- буждение IgE-рецепторов на В-клетках, стимуляция IgE и IgGl
IL-5 Тучные клетки, акти- вированные Т- клетки, эозинофилы Активированные и покоящиеся В-клет- ки, плазма, эозино- филы Стимуляция переключения изотипа IgA, образования и дифференциации колоний эозинофилов
IL-6 Т- и В- клетки, эндо- телиальные клетки, фибробласты, мак- рофаги, клетки стро- мы спинного мозга Активированные Т- и покоящиеся В- клет- ки, костный мозг Активация Т-клеток, стиму- ляция дифференциации акти- вированных В-клеток, про- лиферации активированных Т- и В-клеток
IL-7 Клетки стромы спин- ного мозга, вилочко- вой железы и клетки селезенки В-, Т- клетки, моно- циты, NK-клетки Стимуляция роста предшест- венников В- и Т-клеток. созревания Т-клеток
IL-8 Лимфоциты, моно- циты и множество клеток другого типа Г ранулоциты Стимуляция активности гранулоцитов, хемотаксиче- ской активности, усиление ангиогенного фактора (раз- вития кровеносных сосудов)
IL-9 Активация Th2- лимфоцитов Т-клетки, тучные клетки, предшест- венники гемопоэза Усиление пролиферации Т- клеток, тучных клеток и мегакариобластов
IL-10 ThO- и ТА 2-подтип CD4- позити вн ых мышиных Т-клеток, В-клетки, тучные клетки, макрофаги, кератиноциты ТА 1-клетки, макро- фаги, NK-клетки, тимоциты и тучные клетки Торможение синтеза цитоки- нов с помощью ТА 1-клеток, активация макрофагов и NK- клеток, стимуляция тимоци- тов, В-клеток и пролифера- ции гучных клеток
59
Продолжение табл. 6
IL-11 Фибробласты, клетки стромы спинного мозга Предшественники гемопоэза, преади- поциты Стимуляция роста гемопо- этических мультипотенци- альных и коммитированных предшественников мегака- риоцитов и макрофагов, стимуляция роста плазмоци- тов, торможение адипогенеза
IL-12 Макрофаги. В- клет- ки, В- лимфобластоидные клет-ки 7711-, NK- клетки Индукция IFN-y продукции Т- и NK-клетками и ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)
IL-13 Активированные Т- клет-ки В-клетки человека (не мышиные), В- клетки, макрофаги Торможение продукции цитокинов и nitric oxide (NO) активированными макрофа- гами, индукция пролифера- ции В-клеток, стимуляция IgE- и IgG-переключение изотипа
IL-14 Т- клетки и некото- рые опухолевые В- клетки В- клетки Усиление пролиферации активированных В-клеток
IL-15 Моноциты, пителииальные клетки и многие другие клетки Т-клетки и LAK- клетки Усиление пролиферации Т- клеток и цитоли-тической активности Т- и LAK-клеток
IL-18 Активированные купферовские клет- ки, макрофаги, кера- тиноциты, клетки надпочечников, ней- рогипофиза Т-лимфоциты Интерферон-у- продунируюший фактор (посредством IL-2, IL-12, ФИО, IL-ip, IL-8, Fas- лиганда)
G-CSF (granulo- cyte colonystimu- lating factor) Г ранулоцитар- ный и колоние- стимулирующий фактор Эндотелиальные клетки, фибробла- сты, макрофаги, стромальные клетки спинного мозга Нейтрофилы и их предшест вен н и к и Стимуляция роста нейтрофи- лов и нейтрофильной актив- ности, гемопоэза
M-CSF (macro- phage colonys- timulating factor) Фактор, стиму- лирующий рост макрофагов Макрофаги Макрофаги Активация макрофагов
60
Продолжение табл. 6
GM-CSF (granu- locytemacrophage colonystimulating factor) Фактор, стимулирующий рост гранулоци- тов и макрофагов Эндотелиальные клетки, фибробла- сты, активированные Т-клетки, макрофаги Ствол мозга, грану- лоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки Активация макрофагов, сти- муляция гранулоцитарной и эозинофильной активности, гемопоэза
TGF-P (trans- forming growth factor-beta) Трансформи- рующий фактор Р-роста Тучные ядерные клетки Тучные клетки Торможение роста клеток, плейотропное действие на реконструируемые ткани
Примечание. NK (natural killer) - естественная клетка-киллер; LAK (lym-
phokine-activated killer) - активированная лимфокином клетка-киллер;
ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) - антителозависимая кле-
точно-опосредованная цитотоксичность.
Цитокины представляют собой сравнительно крупные мо-
лекулы белка с молекулярной массой от 10 000 до 45 000. По хи-
мической структуре они близки друг к другу, однако, как видно
из таблицы, обладают разными функциональными свойствами.
Наиболее важная роль в продукции цитокинов принадлежит ак-
тивированным макрофагам, как свободно циркулирующим в
крови и перитонеальной жидкости, так и фиксированным (рези-
дентным), находящимся в печени, селезенке, легких и других
органах. В капиллярах печени, т. е. в синусоидах, наряду с эндо-
телиальными клетками значительное место занимают Купферов-
ские клетки. Они выполняют роль резидентных макрофагов.
Следует подчеркнуть, что Купферовские клетки составляют бо-
лее 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная
роль в удалении микроорганизмов, эндотоксина, продуктов рас-
пада белков, ксеногенных веществ [189].
Продукция цитокинов зависит от состояния организма. В
норме их секреция ничтожно мала, предназначена для обеспече-
ния взаимодействия между продуцирующими их клетками и
Другими медиаторами воспаления. Но она резко возрастает при
воспалении в связи с активацией клеток, их вырабатывающих.
Активация клеток, продуцирующих цитокины, происходит под
61
влиянием эндотоксинов, микроорганизмов, гипоксии и реперфу-
зии тканей, значительной травмы, при наличии нежизнеспособ-
ных тканей, в состоянии шока.
Эйкозаноиды
Эйкозаноиды [93] - это класс веществ, представляющих
собой продукты окисления полиненасыщенных жирных кислот с
длинными цепями, которые вырабатываются из арахидоновой
кислоты и синтезируются всеми клетками, за исключением лим-
фоцитов. К этим веществам относятся простагландины, тром-
боксаны, лейкотриены, гидроксиэйкозаноевые кислоты и липок-
сины. Эти вещества не содержатся в клетках, а синтезируются de
novo, вызывая эффекты, которые зависят от типа продуцирую-
щих их клеток. В качестве характерных для них эффектов опи-
сывают регуляцию системного, легочного и регионарного крово-
тока, центральный и периферический нейротрасмиттерный, а
также гормональный и иммунологический эффекты.
Наиболее важным предшественником биосинтеза эйкоза-
ноидов у человека является одна из полиненасыщенных жирных
кислот - арахидоновая кислота. Она высвобождается из липидов
мембраны и из других жиров фосфолипазами, которые активи-
руются специфическими и неспецифическими стимулами. При
трансформации арахидоновой кислоты в клеточные фосфолипи-
ды может образовываться фактор активации тромбоцитов
(PAF) - сильный медиатор шока и астмы.
Механизмы действия эйкозаноидов
Эйкозаноиды - это короткодействующие, высокоактивные
местные медиаторы, которые вызывают огромное количество
биологических эффектов путем связывания со специфическими
поверхностными рецепторами клеток. Сокращение гладкой мус-
кулатуры под действием эйкозаноидов может опосредоваться
высвобождением Са2+, а релаксация - образованием цАМФ. Дей-
ствие эйкозаноидов на ряд систем организма, в том числе им-
мунную, можно объяснить таким же образом. Многие из сокра-
тительных эффектов эйкозаноидов, затрагивающих гладкую
62
мускулатуру, можно предупредить снижением внеклеточной
концентрации Са2+ или применением блокаторов кальциевых
каналов. В клиническом использовании эйкозаноидов существу-
ет несколько подходов. Во-первых, созданы стабильные, дли-
тельно действующие аналоги ПГЕ) и ПГЕ2 , которые повышают
внутриклеточные уровни цАМФ и поэтому при определенных
обстоятельствах могут считаться “цитопротективными”. Другие
сходные соединения, в том числе аналоги простациклина, одоб-
рены для клинического применения в разных странах. Во-
вторых, разработаны ингибиторы фермента и антогонисты ре-
цепторов для снижения экспрессии “патологических” эйкоза-
ноидов, то есть тромбоксанов и лейкотриенов. В-третьих, пони-
мание механизмов синтеза и метаболизма эйкозаноидов привело
к созданию новых нетрадиционных противовоспалительных
средств, которые подавляют циклооксигеназу и имеют более вы-
годные фармакокинетические и фармакодинамические характе-
ристики.
Тромбоз. Эйкозаноиды участвуют в тромбообразовании в
основном потому, что ТХА2 усиливает агрегацию тромбоцитов, а
ПГ12 ее подавляет. Аспирин ингибирует циклооксигеназу тром-
боцитов и вызывает некоторое нарушение свертываемости кро-
ви. Незначительная выраженность этого эффекта подтверждает-
ся тем, что только небольшие дефекты свертываемости выявля-
ются при заболеваниях с недостаточностью циклооксигеназы и
тромбоксансинтетазы тромбоцитов, то есть у пациентов в анам-
незе нет кровотечений или повышения свертываемости. Блоки-
рование любого из этих ферментов подавляет вторичную агрега-
цию тромбоцитов, вызываемую АДФ, низкими концентрациями
тромбина и коллагена или адреналином. Таким образом эти
тромбоцитарные ферменты не являются необходимыми для фун-
кции кровяных пластинок, но могут усиливать эффект других
агрегирующих стимулов.
Дыхательная система. При назначении в аэрозольной фо-
рме ПГЕ2 является сильным бронходилататором. К сожалению,
он также усиливает кашель, а получить аналог, который обладает
только бронхорасширяющим действием, оказалось трудно. Си-
льные бронхоконстрикторы ПГЕза и ТХА2 одно время считались
63
основными медиаторами астмы. Однако идентификация лейко-
триенов (ЛТС4, JITD4, ЛТЕ4), как МРСА расширила круг эйкоза-
ноидов, являющихся важными медиаторами астмы и других им-
мунных реакций. Лейкотриены повышают секрецию слизи и
усиливают бронхоспазм. Кроме того, они могут участвовать в
развитии острого респираторного дистресс-синдрома. Другие
патологические медиаторы не только вызывают бронхоспазм, но
и могут способствовать высвобождению II ГР2(, тромбоксанов и
лейкотриенов.
Иммунная система. Моноциты-макрофаги - это единст-
венные из главных клеток иммунной системы, которые могут
синтезировать все эйкозаноиды. Т- и В-лимфоциты являются ин-
тересным исключением из общего правила, гласящего, что все
ядросодержащие клетки синтезируют эйкозаноиды. Взаимодейс-
твие между лимфоцитами и мононуклеарными фагоцитами мо-
жет вызвать высвобождение арахидоновой кислоты из клеточ-
ных мембран лимфоцитов. Арахидоновая кислота используется
затем макрофагами для синтеза эйкозаноидов. Помимо этих кле-
ток, межклеточное взаимодействие с образованием эйкозаноидов
характерно для тромбоцитов, эритроцитов, ПМН и эндотелиаль-
ных клеток. Эйкозаноиды модулируют эффекты иммунной сис-
темы, что можно продемонстрировать на примере клеточного
иммунного ответа. Они угнетают клональную экспансию Т-
клеток, инактивируя IL-1 и IL-2 и экспрессию антигенов класса
II на макрофагах или других антигенпрезентирующих клетках.
Лейкотриены, ТХАг и ФАТ стимулируют клональную экспан-
сию Т-лимфоцитов. Эти вещества стимулируют образование ин-
терлейкинов-1 и -2, а также экспрессию рецепторов интерлейки-
на-2. Лейкотриены усиливают также высвобоождение у-
интерферона и могут заменять в этом отношении IL-2.
Подавление синтеза эйкозаноидов. Кортикостероиды бло-
кируют все известные пути синтеза эйкозаноидов, возможно, че-
рез стимуляцию синтеза нескольких ингибиторных белков, кото-
рые называют липокортинами. Нестероидные противовоспали-
тельные средства (аспирин, индометацин, ибупрофен) блокиру-
ют образование и простагландинов, и тромбоксана, ингибируя
активность циклооксигеназы. Например, аспирин является дли-
64
тельно действующим ингибитором циклооксигеназы тромбоци-
тов и, соответственно, биосинтеза ТХА2 , так как он необратимо
ацетилирует фермент. Тромбоцитарная циклооксигеназа не мо-
жет быть восстановлена биосинтетическим путем, так как тром-
боцит не имеет ядра. Многие из сократительных эффектов эйко-
заноидов, затрагивающих гладкую мускулатуру, можно предуп-
редить снижением внеклеточной концентрации Са2+ или приме-
нением блокаторов кальциевых каналов.
Эффекты простагландинов и тромбоксанов. Основные
эффекты простагландинов и тромбоксанов касаются функциони-
рования гладкой мускулатуры и тромбоцитов. Другие важные
мишени - это ЦНС, вегетативные постганглионарные нервные
терминалы, чувствительные нервные окончания, эндокринные
органы и жировая ткань.
Сосуды. Гладкую мускулатуру артерий человека расслаб-
ляют ПГЕ2 и ПП2. Эти и другие простагландины вызывают вазо-
дилатацию, активируя аденилатциклазу. Напротив, ТХА2 и
ПГР2а являются вазоконстрикторами, особенно в оотношении
вен. Простациклин, который в основном синтезируется в эндоте-
лии, первоначально считался циркулирующим гормоном. Одна-
ко почти весь ПГ12 немедленно разрушается. В микроциркуля-
ции играет также важную роль другой продукт эндотелиального
происхождения - ПГЕ2. Вместе с ПГЕ2 и ПП2 из эндотелия вы-
свобождается сильный эндотелиальный фактор релаксации
(ЭФР),- он идентичен или очень похож на оксид азота.
ЖКТ. Введение ПГЕ2 и ПГР2а приводит к спастическим
болям
Дыхательные пути. Гладкая мускулатура дыхательных пу-
тей расслабляется ПГЕЬ ПГЕ2, и ПП2, а сокращается под влия-
нием ТХА2 и ПГР2а.
Тромбоциты. Агрегация тромбоцитов в значительной сте-
пени регулируется эйкозаноидами, ПГЕ] и особенно ПП2 значи-
тельно подавляют агрегацию, а ТХА2 усиливают.
Центральная и периферическая нервная системы. ПГЕ1 и
ПГЕ2 вызывают повышение температуры тела и лихорадку. Пи-
рогены высвобождают интерлейкин-1, который в свою очередь
65
активирует синтез и высвобождение ПГЕ2. Этот процесс блоки-
руется аспирином и другими антипиретиками.
Вазоактивные пептиды
В большинстве тканей пептиды являются средством сооб-
щения между клетками. Некоторые из них оказывают выражен-
ное прямое действие на гладкие мышцы сосудов и иную гладкую
мускулатуру. К ним относятся как вазоконстрикторы (ангиотен-
зин II, вазопрессин, эндотелии и нейропептид Y), так и вазоди-
лататоры (брадикинин и другие кинины, предсердный натрий-
уретический пептид, вазоактивный интестинальный пептид, суб-
станция Р, нейротензин и пептид, связанный с геном кальцито-
нина).
Пептид - ангиотензиноген (образуется в печени) , находя-
щийся в циркуляции, под воздействием ренина превращается в
ангиотензин I. Под влиянием ангиотензинпревращающего фер-
мента (АПФ) ангиотензин I превращается в ангиотензин II, кро-
ме того, этот же фермент инактивирует брадикинин и расщепля-
ет энкефалины.
Ингибиторы АПФ (каптоприл и эналаприл) не только бло-
кируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, но и инги-
бируют разрушение других веществ, включая брадикинин, суб-
станцию Р и, что очень важно, энкефалины.
Действие ангиотензина И. Ангиотензин II оказывает суще-
ственное воздействие на ряд органов, включая гладкую мускула-
туру сосудов, кору надпочечников, почки и мозг. Благодаря этим
эффектам ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль
в регуляции баланса жидкости и электролитов и поддержании
АД. '
♦ Влияние на АД. Ангиотензин II является очень активным
прессорным веществом: при пересчете на молярные концен-
трации он примерно в 40 раз активнее, чем норадреналин.
Основной компонент прессорной реакции на внутривенное
введение ангиотензина II связан с прямым сокращением
гладкой мускулатуры сосудов, особенно артериол.
♦ Влияние на периферическую нервную систему. Он стимули-
66
рует автономные ганглии, повышает высвобождение адрена-
лина и норадреналина из мозгового вещества надпочечников
и, что наиболее важно, облегчает симпатическую передачу за
счет влияния на адренэргические нервные окончания.
♦ Влияние на кору надпочечников. Ангиотензин II прямо дейст-
вует на клубочковую зону коры надпочечников, стимулируя
биосинтез и секрецию альдостерона. В больших дозах он
усиливает и секрецию глюкокортикоидов.
♦ Влияние на почки. Ангиотензин II непосредственно влияет на
почки и вызывает сужение почечных сосудов, повышает
проксимальную канальцевую реабсорбцию натрия и подавля-
ет секрецию ренина.
Кинины
Это группа активных сосудорасширяющих пептидов. Они
образуются из белковых субстратов кининогенов под действием
ферментов, известных как калликреины, или кининогеназы. Кал-
ликреины присутствуют в плазме и некоторых тканях, включая
почки, поджелудочную железу, кишечник, потовые и слюнные
железы. Плазменный калликреин циркулирует в крови в виде
предшественника, прекалликреина, который образуется в пече-
ни. Калликреин плазмы может активироваться трипсином, фак-
тором Хагемана и, возможно, самим калликреином. Кинины вы-
зывают выраженную вазодилатацию в ряде сосудистых облас-
тей, в том числе в сердце, почках, кишечнике, скелетной муску-
латуре и печени. В этом отношении кинины примерно в 10 раз
активнее, чем гистамин. Вазодилатация может быть связана с
прямым угнетающим действием кининов на гладкую мускула-
туру артериол, может проявляться высвобождением эндотели-
ального расслабляющего фактора (EDRF), которым является ок-
сид азота (NO), или сосудорасширяющими простагландинами,
такими как ПГЕг и ППг. В противоположность этому, преобла-
дающий эффект простагландинов на вены - суживающий, это
может быть связано с прямой стимуляцией гладкой мускулатуры
вен или высвобождением веноконстрикторных простагландинов,
таких как ПГЕга. Кинины также вызывают сокращение большей
части висцеральной гладкой мускулатуры.
67
Расширение артериол, вызванное кининами, приводит к
увеличению давления и кровотока через капиллярное русло, тем
самым способствуя току жидкости из крови в ткани. Этот эффект
может облегчаться повышением проницаемости капилляров,
связанным с сокращением эндотелиальных клеток и расширени-
ем межклеточных промежутков, а также вторичным увеличени-
ем венозного давления в связи с веноконстрикцией. В результате
этих изменений вода и растворенные в ней вещества выходят из
крови во внеклеточную жидкость, увеличивается ток лимфы,
может возникнуть отек.
Так как кинины существенно влияют на гладкую мускула-
туру, они могут модулировать тонус выводящих протоков под-
желудочной и слюнных желез и участвовать в регуляции мото-
рики ЖКТ. Кинины и калликреины способны вызывать все сим-
птомы воспаления. Выработка кининов повышается при воспа-
лительном повреждении, вызванном различными способами.
Предсердный натрийуретический пептид. Предсердия со-
держат пептиды с выраженной натрийуретической активностью
(ANP). Ряд факторов повышает высвобождение ANP из сердца,
но наиболее важным из них является растяжение предсердий.
Кроме того, высвобождение ANP возрастает при увеличении
объема жидкости, изменении положения тела из вертикального в
горизонтальное и при физической нагрузке.
Эндотелии. Эндотелий является источником ряда веществ
с сосудорасширяющей и сосудосуживающей активностью. Один
из них - вазоконстрикторный пептид, названный эндотелином.
Эндотелии вызывает дозозависимое суживающее действие в от-
ношении большинства сосудистых зон. Он в 100 раз более акти-
вен, чем норадреналин в отношении мезентериальной артерии.
Действие его носит 2-х фазный характер: вначале временное
снижение, а затем длительное повышение АД. Кроме того, эндо-
телии вызывает сокращение несосудистой гладкой мускулатуры,
в том числе трахеи, матки и кишечника. Другие эффекты эндоте-
лина включают положительное инотропное действие, стимуля-
цию выделения предсердного натрийуретического гормона и
пролиферацию гладкомышечных и других клеток. Установлено,
что повышенное содержание эндотелинов в крови коррелирует у
68
больных с тяжестью повреждения, связанного с обширными
травмами и операциями, кардиогенным шоком и сепсисом. Счи-
тают, что местное действие эндотелинов является основным.
Интестинальный пептид. Вазоактивный интестинальный
пептид (VIP) первоначально выделен из легких и 12-перстной
кишки. Кроме того, он широко распределен в ЦНС и перифери-
ческой нервной системе. VIP вызывает выраженную вазодилата-
цию в большинстве сосудистых областей, в том числе кишечных,
легочных, коронарных, почечных и мозговых сосудов. В резуль-
тате этого действия АД уменьшается и повышается сердечный
выброс. Кроме расширения сосудов, VIP расслабляет гладкую
мускулатуру трахеи и бронхов, ЖКТ, стимулирует секрецию во-
ды и электролитов в кишечнике, способствует гликогенолизу в
печени, вызывает возбуждение нейронов и стимулирует выделе-
ние нескольких гормонов.
Субстанция Р. Субстанция Р является активным вазодила-
татором и оказывает заметное гипотензивное действие. Вазоди-
латация связана с прямым угнетающим действием пептида на
гладкую мускулатуру артериол. В отличие от расслабляющего
влияния на гладкую мускулатуру артериол субстанция Р стиму-
лирует сокращение гладкой мускулатуры вен, кишечника и
бронхов.
Эндотелий и вещества, вырабатываемые эндотелиоцитами
Роль эндотелия в развитии воспаления и ответной реакции
на него трудно переоценить. Эндотелий является центральным
звеном в развитии, течении и исходе воспаления, типе ответной
реакции организма на него (рис. 4 и 5).
Эндотелий (700 м2 и 1.5 кг/70 кг) не является «пассивным»
внутренним слоем сосудистого русла. Он постоянно продуциру-
ет сигналы, регулирующие поток веществ и клеток между кро-
вью и окружающими тканями. Эндотелий выполняет 4 главных
Функции: 1) регуляция сосудистого тонуса; 2) контроль гемоста-
за; 3) контроль проницаемости сосудов; 4) регуляция адгезии и
миграции лейкоцитов [196].
Нарушение эндотелиального барьера делает возможным
69
контакт различных интерстициальных молекул с тромбоцитами,
приводя к их агрегации. Высвобождение тканевого фактора так-
же активирует внешний путь гемостаза. Важной реакцией эндо-
телия в процессе воспаления является появление микроразрывов,
в основном благодаря действию гистамина и брадикинина [196].
Рис. 4. Гипотетическая схема интегративного действия эндотелинов (ЭТ)
на сердечно-сосудистую систему.
Примечания. Благодаря комплексному взаимодействию с различными эндокрин-
ными органами ЭТ могут опосредованно влиять на функции сердечно-сосудистой
системы и почек. Циркулирующие ЭТ (черный круг) удаляются легкими и экскре-
тируются почками. Обозначения: ГМС - гладкие мышцы сосудов, Про-ЭТ -
предшественники ЭТ, АКФ - ангиотензин-конвертирующий фермент, А-1 - ангио-
тензин I, А-П - ангиотензин II, ПНП - предсердный натрийуретический пептид,
СКФ - скорость клубочковой фильтрации, (по Rubanyi G.M. et al., 1991).
Рис. 5. Влияние цитокинов, интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опу-
холей (ФИО) на стенки сосудов.
Обозначения: АП - активатор плазминогена, ПГ-12 и ПГ-Е, - простагландины Ь и
Е2, ТкА2 - тромбоксан А2. ФАТ - фактор активации тромбоцитов, (по Dinarello С.А.
и соавт., 1989).
70
Активированный эндотелий, моноциты и клетки гладких
мышц сосудов выделяют iNOS, активную форму фермента NOS
(NO синтетаза), которая продуцирует большие количества NO.
Синтез последнего с помощью NOS ограничен только лишь на-
личием L-аргинина и кислорода. Таким образом, достигается
максимальное расширение интактных сосудов в воспаленных
тканях, обеспечивая прохождение тромбоцитов и лейкоцитов.
Действительно, клетки эндотелия не только продуцируют
NO, эндотелии, фактор активации тромбоцитов, но и являются
связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и
циркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофа-
гами, нейтрофилами, цитокинами, их растворимыми рецептора-
ми, NO и другими медиаторами воспаления. Эндотелий микро-
циркуляторного русла тонко реагирует как на изменения концен-
трации указанных медиаторов в крови, так и на содержание их
вне сосудистого русла. Эндотелиальные клетки находятся в цен-
тре всех реакций, развивающихся при воспалении. Именно эта
клетка после стимуляции цитокинами приобретает способность
"направлять" лейкоциты к месту повреждения [35]. Вещества,
вырабатываемые эндотелиоцитами, имеют очень короткий пери-
од полураспада, т.е. в основном действуют паракринно. Основ-
ным функциональным предназначением веществ, продуцируе-
мых эндотелиоцитами, считают местный вазомоторный кон-
троль. К таким веществам относят нитрооксид, простагландины,
фактор активации тромбоцитов.
Нитрооксид (NO)
Отвечает за вазодилататорный эффект релаксирующего
фактора, выделяемого эндотелием. Образование NO зависит от
присутствия L-аргинина и имеет место во многих типах клеток,
помимо эндотелиоцитов. Полагают, что вазодилататорное дейст-
вие NO направлено против вазоконстрикторного эффекта эндо-
телинов. Он синтезируется не только лейкоцитами, но и эндоте-
лием сосудов. Малые размеры этой частицы, отсутствие элек-
трического заряда и липофильность позволяют ей легко прони-
кать через мембраны, принимать участие во многих реакциях,
изменять функциональные свойства некоторых белковых моле-
71
кул. Оптимальный уровень NO в крови необходим для поддер-
жания нормального венозного тонуса и проницаемости сосуди-
стой стенки, адекватной перфузии тканей и защиты клеток от
повреждения. NO защищает эндотелий сосудов (в том числе пе-
чени) от повреждающего действия эндотоксинов и TNF, сдержи-
вает чрезмерную активацию макрофагов, расслабляет мышечные
клетки в стенках сосудов, участвует в регуляции сосудистого
тонуса и проницаемости сосудистой стенки, релаксации сфинк-
теров, уничтожении бактерий [182].
Чрезмерная продукция NO под влиянием цитокинов ока-
зывает повреждающее действие на ткани, так как способствует
снижению венозного тонуса и периферического сопротивления,
развитию гипотензии, депонированию крови, развитию отека,
септическому шоку, возникновению полиорганной дисфункции,
заканчивающейся часто необратимой полиорганной недостаточ-
ностью. В связи с этим действие NO может быть как повреж-
дающим, так и защитным по отношению к тканям фактором.
Таким образом, повышение продукции NO под влиянием
высокого содержания эндотоксинов и цитокинов усиливает ау-
тодеструктивное, повреждающее действие последних, способст-
вует развитию тяжелой системной реакции организма на воспа-
ление. Вместе с тем NO при определенных условиях может сни-
жать продукцию цитокинов, оказывать противовоспалительное
действие. Угнетение активности NO-синтетазы может снизить
продукцию и концентрацию NO в крови, уменьшить ее повреж-
дающее действие, повысить тонус венозных сосудов, увеличить
артериальное давление. За работы по изучению NO, как важ-
нейшей сигнальной молекулы, принимающей участие в регуля-
ции функций сердечно-сосудистой системы и множестве других
реакций, трое американских ученых в 1998 г. были удостоены
Нобелевской премии. Эндотелиоциты синтезируют также про-
стациклин и простагландин Ез, которые способствует вазодила-
тации и агрегации тромбоцитов.
Факторы коагуляции
Коагулопатия - хорошо известное проявление сепсиса.
72
Фактор XII (Хагемана) играет центральную роль в патогенезе
септического шока. Его активация происходит фрагментами
пептидогликанов и тейхоновой кислотой из мембран грам(+)
бактерий в такой же степени, как и LPS. Посредством активации
фактора XI, фактор XII стимулирует продукцию тканевого фак-
тора и синдром диссеминированного внутрисосудистого сверты-
вания (ДВС), который в разной степени имеет место у большин-
ства больных с сепсисом. Эти процессы стимулируют также пре-
вращение прекалликреина в калликреин, а также образование
брадикинина, потенциально гипотензивного агента. Фактор ак-
тивации тромбоцитов (ФАТ, PAF), являющийся составной час-
тью фосфолипидных мембран, рассматривается в качестве воз-
можного медиатора гемодинамических и метаболических эффек-
тов эндотоксинов. Это сильнодействующий фосфолипид, кото-
рый ведет к аутокаталитической активации высвобождения ци-
токинов. Хотя впервые было описано его действие на тромбоци-
ты, этот фактор может вызывать различные повреждающие, в
частности, воспалительные эффекты. Повышение уровня ФАТ,
как было обнаружено в эксперименте на животных, вызывает
LPS-индуцированное повреждение легких и шок. Назначение
антагонистов, специфических для рецепторов ФАТ, улучшает
выживаемость лабораторных животных при сепсисе и геморра-
гическом шоке.
Эндотелий играет центральную роль в инициировании и
регуляции образования тромбина и торможении фибринолиза.
Оба механизма вовлекаются в патогоенез гемостатических рас-
стройств, наблюдаемых при тяжелом воспалении. Проинфлам-
маторные цитокины и другие медиаторы, которые синтезируют-
ся и выделяются преимущественно эндотелиальными клетками,
способны активировать свертывающую систему и снижать ак-
тивность противосвертывающих механизмов. Взаимодействие
Механизмов воспаления и свертывания характеризуется значи-
тельным наложением, перекрещиванием, в котором эндотелий
играет стержневую роль. Активированные белки (протеазы) коа-
гуляции, такие как комплекс тканевой фактор - фактор Vila,
фактор Ха и тромбин могут связываться с соответствующими
рецепторами на различных клетках, стимулируя внутриклеточ-
73
ные сигналы к увеличению выработки проинфламматорных ци-
токинов и хемокинов. Активированный протеин С, связываясь с
эндотелиальным рецептором, вызывает транслокацию NF&B, со-
ответствующую экспрессию генов и торможение экспрессии
тканевого фактора на мононуклеарных клетках. Тесные взаимо-
действия между воспалением и свертыванием являются главным
для патогенеза микрососудистых нарушений и полиорганной
недостаточности при тяжелой инфекции [87,95,99,198,359,371].
ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ СЕПСИСЕ
Важную роль в защите организма от инфекции играют на-
туральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer - NK-
клетки). Они происходят из костного мозга и представляют со-
бой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способ-
ных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-
мишени без предварительной сенсибилизации. Эти клетки наря-
ду с макрофагами выполняют надзорную и санитарную функ-
цию. Нормально функционирующие механизмы иммунной сис-
темы препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и
других медиаторов воспаления, обеспечивают адекватную реак-
цию организма на воспаление. В крови в самом начале воспале-
ния одновременно появляются про- и антивоспалительные ИЛ.
При этих условиях они в функциональном отношении создают
равновесие, определяющее благоприятное течение воспалитель-
ного процесса, отграничение очага воспаления (повреждения).
Чрезмерная активация клеток, продуцирующих цитокины,
может привести к избыточному выделению ИЛ и других медиа-
торов воспаления. В связи с этим реакция (ответ) организма на
воспаление приобретает системный характер, возникает SIRS.
Это сигнал об опасности развития осложнений, нарушения
функции иммунной системы, контролирующей продукцию ци-
токинов и степень тяжести реакции организма на воспаление.
Бесконтрольное выделение цитокинов чрезмерно активирован-
ными макрофагами и другими цитокин-продуцирующими клет-
ками приводит к тяжелым последствиям. Цитокины вместе с
другими медиаторами воспаления из факторов иммунной защи-
74
ты организма превращаются в фактор агрессии. SIRS в этих ус-
ловиях будет прогрессировать, состояние больного будет ухуд-
шаться, а при отсутствии адекватной терапии может перейти в
сепсис, септический шок и полиорганную недостаточность.
Следует отметить, что участие указанных медиаторов в
воспалительном процессе можно рассматривать как реакцию
приспособления или адаптации организма к агрессии; в тех же
случаях, когда эта реакция становится неуправляемой (срыв
адаптации), возникает септический процесс [39, 53, 199].
При нормальном иммунном гомеостазе благоприятное дей-
ствие медиаторов воспаления преобладает над их повреждаю-
щим действием. Реакция жизненно важных систем организма на
воспаление носит умеренный, адекватный характер, без призна-
ков системной реакции, без дисфункции органов. При массивной
бактериальной агрессии, тяжелой травме (в том числе хирурги-
ческой), наличии очагов некроза, нежизнеспособных тканей, при
остром панкреатите происходит гиперактивация макрофагов,
нейтрофилов и других клеток. В связи с этим резко возрастают
продукция и содержание цитокинов в крови и в клетках, проду-
цирующих их, нарушается баланс между про- и антивоспали-
тельными цитокинами и другими медиаторами. В результате
этого повреждается иммунная система. Она перестает контроли-
ровать секрецию цитокинов и других медиаторов воспаления.
Повреждающее действие медиаторов воспаления начинает пре-
валировать над защитным. Дезорганизация функции иммунной
системы, потеря контроля над продукцией цитокинов и других
медиаторов воспаления приводят к тому, что про- и антивоспа-
лительные цитокины и другие медиаторы воспаления (NO, О2,
PGE2) вместо ограничения воспалительного процесса и защиты
организма начинают оказывать деструктивное, повреждающее
действие на ткани не только в очаге инфекции, но и в других ор-
ганах [35].
Иммунные нарушения, возникающие в результате чрез-
мерного воздействия на организм, отображены в табл. 7:
75
Таблица 7.
Иммунные нарушения, наблюдаемые после геморрагического шока и мас-
сивного повреждения мягких тканей [199].
Специфические иммунные функции
Лимфопения
Индекс CD4/CD8 < 1
Пролиферация Т и В клеток ]
В-клеточная дифференциация J.
Активность естественных киллеров (NK) |
Продукция лимфокинов (IL-2, IL-3, IFNy) |
Экспрессия IL-2 рецепторов j
Продукция IL-4 и IL-10 ]
Экспрессия HLA-DR j
Кожный тест отсроченной гиперчувствительности (DTH) [
Неспецифические иммунные функции
Моноцитоз
Плазменные уровни IL-6 (и TNFa ?) ]
Синтез белков острой фазы f
Продукция М0 IL-1 1
Продукция / плазменные уровни М0 PGE2 IL-1 |
Функция гранулоцитов (хемотаксис, фагоцитоз) }
Плазменный уровень неоптерина ]
Иммуномодуляция SIRS
Иммунномодуляторное влияние должно предотвратить пе-
реход SIRS в сепсис и септический шок. В естественных услови-
ях это влияние опосредуется, в частности, через гормоны
(табл.8).
Гемопоэтические факторы роста (или колоние-
стимулирующие факторы /КСФ/) регулируют рост гранулоци-
тов и моноцитов. КСФ могут предотвращать апоптоз гемато-
логичеких клеток-предшественников, a G-CSF имеет противо-
76
воспалительный эффект, опосредованный через перифериче-
ские гранулоциты [199]. Клиническое использование G-CSF
рационально для профилактики септических осложнений у
пациентов с нейтропенией и агранулоцитозом. Теоретическое
взаимодействие факторов роста с иммуннокомпетентными
клетками представлено на рисунке 6.
Таблица 8
Гормоны с иммуномодуляторным потенциалом [199]
Гормон Иммунологический эффект после травмы
Мелатонин Стимуляция клеточно-опосредованного иммуннитета; Улучшенная выживаемость при полимикробном сепсисе
Пролактин Стимуляция клеточно-опосредованного иммуннитета; Улучшенная выживаемость при полимикробном сепсисе
Тестостерон Снижение иммунной функции
Серотонш Дозо-зависимое улучшение функции гранулоцитов
АПОПТОЗ
При значительном травматическом повреждении возмож-
ны 2 варианта смерти клетки: некроз и апоптоз. Некроз характе-
ризуется потерей целостности клеточной мембраны и поврежде-
нием ионного насоса. Клетка претерпевает набухание, лизис с
последующим выходом внутриклеточных ферментов, миграцией
полиморфонуклеаров, воспалением и отеком. В противополож-
ность, апоптоз предположительно является программированной
клеточной смертью. По данным электронной микроскопии,
апоптоз характеризуется тотальной клеточной конденсацией, со-
кращением, распадом клетки на мелкие пузырьки. Изменения
ядра характеризуются маргинацией хроматина, конденсацией
ядра с последующей сегментацией и фрагментацией ДНК. Фина-
лом апоптоза является распад клетки на мелкие, ограниченные
мембраной апоптотические тела, которые фагоцитируются мак-
рофагами [200]. Важным морфологическим отличием апоптоза
от некроза является отсутствие воспаления [201]. Апоптоз играет
важную роль в нормальном эмбриологическом развитии, ткане-
77
вом росте и обороте. В то же время дисрегулированный апоптоз
играет важную роль в патогенезе неопластического роста, ауто-
иммунных расстройств, нейродегенеративных заболеваний,
СПИД.
Рис. 6. Взаимодействие гранулоцитарного колониестимулирующего фак-
тора (G-CSF), макрофагального КСФ (M-CSF), гранулоцитарно-
макрофагального КСФ (GM-CSF) и IL-3 (мульти КСФ) с иммуннокомпе-
нентными клетками [199].
Апоптоз опосредуется каспазами, семейством ферментов
цистеино-протеаз, которые отщепляют субстрат от карбокси-
стороны аспартата. По крайней мере, существует два пути акти-
вации каспаз. Путь «летальных рецепторов» активируется ле-
тальными рецепторами клеточной мембраны, входящими в се-
мейство TNF-рецепторов. Последние включают: Fas/CD95 ре-
цептор (который связывает Fas-лиганд или FasL), I и II TNF ре-
цепторы, летальные рецепторы 4 и 5. Второй путь: митохондрия-
78
активированный (при котором каспазы активируются в ответ на
клеточный стресс путем секреции цитохрома-С), представляет
собой альтернативный сигнальный путь [202].
В дополнение к стимуляции транскрипции иммуномодуля-
торных генов, NF£B также играет важную роль в апоптозе, ви-
димо, регулируя экспрессию генов, вызывающих активацию
каспаз [203]. В частности, повышенная активность NFAB вызы-
вает снижение апоптоза и удлиненную продолжительность жиз-
ни клеток. Этот эффект NF&B может иметь потенциальное зна-
чение при сепсисе. Например, при ОРДС в легких присутствует
повышенное количество активированных полиморфонуклеаров,
причем последние имеют сниженный уровень апоптоза [204,
205]. Ингибирование активации NFAB уменьшает экспрессию
провоспалительных медиаторов в легких, уменьшает количество
активированных полиморфноядерных лейкоцитов [206].
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРО- И ПРОТИВО-
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ СЕПСИСЕ
С момента открытия TNF-a и IL-1 наше понимание роли
упомянутых и других цитокинов в развитии сепсиса существен-
но углубилось и развилось. Изначальное предположение, что
септический ответ это результат линейного каскада реакций, ин-
дуцированных TNF-a и IL-1, изменилось и сменилось понимани-
ем, что септический синдром развивается вследствие гораздо бо-
лее сложного взаимодействия между провоспалительными, про-
тивовоспалительными цитокинами и их антагонистами.
В нормальном физиологическом состоянии существует
тонкий баланс между про- и противовоспалительными медиато-
рами (табл.9).
При преобладании провоспалительных цитокинов SIRS
будет эпизодическим и преходящим. У множества больных с
сепсисом выявляется доминирующий CARS с преобладанием
противовоспалительных цитокинов и их антагонистов, ведущих
к иммуносупрессии. Со временем растет убеждение, что другие
члены суперсемьи TNF-a (включая FasL) и глюкокортикоиды
играют важную роль в потере иммунных клеток при сепсисе пу-
79
тем апоптоза. Цитокиновый компонент естественного иммунно-
го ответа при сепсисе играет комплексную роль не только в раз-
витии SIRS, но также в силе и природе приобретенного иммун-
ного ответа [197].
Таблица 9
Провоспалительные и антивоспалительные медиаторы
Провоспалителъные медиаторы
TNF-a
IL-1
IL-6
IL-8
Антивоспалительные медиаторы
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
TGFB
По данным многих клинических исследований стало оче-
видно, что большая часть больных в критическом состоянии на-
ходится не в состоянии выраженного провоспалительного сис-
темного ответа, а с преобладанием CARS и иммунносупрессией.
При изучении профилей уровня цитокинов у больных с сепсисом
или SIRS выявлено, что менее 10% больных имеют повышенный
уровень провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL1-P, IL-8). При
ретроспективном анализе данных 83 больных, вошедших в ис-
следование IL-lra, было выявлено, что менее 5% имели доступ-
ный определению уровень TNF-a и ILl-р. Более того, блокада
TNF-a у больных с сепсисом не оказывает существенное влияние
на концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов, что
предполагает вывод о том, что у человека TNF-a не является
первым и ведущим медиатором септического шока, в отличие от
данных исследований, проведенных на приматах.
80
У значительной части больных с сепсисом выявляется не-
сбалансированный CARS, который представляет собой противо-
положную крайность биологической реакции организма на вос-
паление (SIRS). Повышенный уровень антиинфламматорного IL-
10 определяется у большинства больных с септическим шоком,
и, этот факт коррелирует с неблагоприятным исходом заболева-
ния. Существуют четкие доказательства тому, что плазменные
концентрации антагонистов цитокинов повышейы при сепсисе и,
в отличие от TNF-a и IL1-P, их концентрации остаются повы-
шенными длительное время. В ответ на введение эндотоксина
или гр- бактерий уровни TNF-a и IL1-P повышены в течении 1-3
часов и исчезают спустя 4-8 часов; в то же время концентрация
IL-Ira, р55, р75 остаются на высоком уровне в течении 24 часов
и более [197].
В циркулирующей крови редко определяют высокие уров-
ни IL-lp, причем последний считается более «локальным» и об-
наруживается в высоких концентрациях при анализах тканевых
биоптатов. Также, подобно TNF-a, обнаружены и естественные
ингибиторы IL-1 (в плазме и моче у больных в критическом со-
стоянии или у добровольцев после введения эндотоксинов). На-
значение ингибитора IL-1 значительно снижает гипотензию и
падение сердечного выброса, однако не влияет на уровень TNF-
а, что говорит об их независимых механизмах действия [167].
Роль IL-10 исследуется в последнее время все чаще, одна-
ко до сих пор его роль в ответе организма на сепсис остается
сложной и неясной. Из всех противовоспалительных цитокинов,
IL-10 наиболее часто определяется в системном кровотоке. Мо-
дуляция его активности оказывает как положительное, так и от-
рицательное влияние на исход заболевания. IL-10 продуцируется
макрофагами и Т-клетками в ответ на многочисленные стимулы,
включая эндотоксин. Появление IL-10 в крови задерживается до
появления TNF-a и IL1 и следует за ними. IL-10 обладает пря-
мым противовоспалительным и иммуносупрессивным действием
на множество клеток: макрофаги, эндотелиоциты, тканевые фиб-
робласты. Внутривенно введенный IL-10 блокирует вызванную
эндотоксином индукцию TNF-a и IL1 на протяжении 48 часов.
Свойства, присущие IL-10, приведены в таблице.
81
Таблица 10
Противовоспалительные и иммунносупрессивные свойства IL-10
Противовоспалительные свойства
Подавляет экспрессию TNF-a и IL-1, IL-8, IL-12, GM-CSF, MIP-1,
IFN-y
Увеличивает высвобождение IL-lra, выделяя р55 и р75 рецепторы
Ингибирует презентацию антигенов макрофагами и дендритически-
ми клетками.
Подавляет эффекторные функции макрофагов, Т и NK-клеток
Блокирует фосфорилирование 1кВ_____________________________
Иммуносупрессивные свойства
Подавляет пролиферацию Т-клеток в митозе, подобно конканавали-
ну А
Подавляет развитие Th 1-клеток, уменьшая клеточно-
опосредованный иммунный ответ
Стимулирует развитие Тй2-клеток и продукцию антител
Снижает индуцированное IFN-y выделение МНС II класс
Может стимулировать апоптоз лимфоцитов_____________________
Реакция in vivo
Экзогенное введение предотвращает развитие эндотоксин-
индуцированного шока и уменьшает летальность
Эндогенная продукция уменьшает воспалительный ответ и улучшает
исход заболевания в эксперименте (лигирование и пункция слепой
кишки, панкреатит)
Эндогенная продукция после лигирования и пункции слепой кишки
усиливает апоптоз лимфоцитов, ослабляет естественный иммунный
ответ в легких на Sreptococcus и Pseudomonas
Эндогенная продукция после ожоговой травмы регулирует энерго-
баланс Т-клеток
Толерантность к эндотоксину IL-10 - зависима_______________
Суперсемья TNF. TNF-a - лишь один из постоянно увели-
чивающейся суперсемьи структурно и функционально гомоло-
гичных белков.
Функции большинства из приведенных белков до сих пор
неясны. Исследованные белки: Fas-лиганд, Аро-I лиганд, TRAIL
- играют, по крайней мере, 2 ключевых роли в межклеточном
взаимодействии и тканевом гомеостазе. Эти белки сигнализиру-
ют о наличии воспаления путями, связанными с NBtB и перво-
начально удаляют ненужные или потенциально опасные клетки
82
путем апоптоза. Провоспалительные свойства TNF-a хорошо из-
вестны, однако только в последние годы исследованы проапоп-
тотические свойства при сепсисе и SIRS. В настоящее время не-
понятно, зачем существует такое количество белков с похожей
функцией, их относительный вклад в развитие таких воспали-
тельных процессов, как перитонит и эндотоксемический шок. Из
всей семьи белков только TNF-a секретируется в биологически
активной форме. Действие других белков, включая Fas-лиганд и
TRAIL, видимо, исключительно мембранно-ассоциированное.
Поэтому члены суперсемьи TNF являются белками, ассоцииро-
ванными с клеткой и действующими паракринно. Эта особен-
ность обусловливает малую вероятность обнаружения этих бел-
ков в сосудистом русле.
Таблица 11
Известные белки суперсемьи TNF-a.
TNF-a
Fas-лиганд (FasL)
Аполипопротеин I лиганд (Apo-I)
Связанный с TNF апоптоз-индуцирующий лиганд (TNF-related apop-
tosis-inducing ligand - TRAIL), или Аро-П лиганд
Лимфотоксин-а, лимфотоксин-р
Фактор роста нервов (NGF)
СВ40-лиганд, CD27-лиганд, СИЗО-лиганд,
ОХ-40 лиганд, 4-1ВВ лиганд
Остеокластдифференцируклций фактор (ODF)
Связанный с TNF активирущий цитокин (TNF-related activation-
induced cytokine -TRANCE)
Лиганд, активирущий рецептор NF-kappa В
LIGHT
TWEAK
APRIL (a proliferation-inducing ligand).___________________
Экспрессия цитокинов семьи TNF-a в различных орга-
нах при 2 экспериментальных моделях сепсиса приведены в
таблице 12.
83
Таблица 12
Экспрессия цитокинов в различных органах после ЛиПСП или эндотокси-
немии [197]
Цитокин Легкие Печень Почки Селезенка
TNF-a + + + + + + + + + /- —
FasL + + + + + + + + + /- —
TRAIL + + /- + /- + /- + /-
CD40-L + /- + /- + /- + /-
CD30-L н/п + /- н/п + /-
Примечание'. ЛиПСП - лигирование и пункция слепой кишки; н/п - ана-
лиз не проводился
Роль цитокинов в органном апоптозе. При исследовании
органного апоптоза после ожогов и в эксперименте после
ЛиПСП (лигирование и пункция слепой кишки) было выявлено
следующее. Несмотря на убедительные доказательства тому, что
лимфоидный апоптоз каспазо-3 зависимый, последние данные
показали, что ни TNF-a, ни FasL не отвечают за повышенный
апоптоз в селезенке, тимусе и костном мозге. Более того, имеют-
ся данные, что повышенный апоптоз может быть объяснен воз-
действием высокого уровня глюкокортикоидов через каспазу-3.
Подтверждением может служить то, что введение в эксперимен-
те здоровым мышам дексаметазона усиливало апоптоз в селезен-
ке и тимусе. С другой стороны, введение ингибиторов каспазы-3
перед введением дексаметазона предотвращало усиление апоп-
тоза. Данные о роли различных медиаторов и сигнальных путей
в усилении апоптоза приведены в таблице 13.
TNF-a клеточно-ассоциированная сигнальная система.
Хотя известно, что TNF-a существует в 2 формах: клеточно-
ассоциированной (26 kDa TNF-a) и секреторной (17 kDa TNF-a),
их роль в апоптозе и органном повреждении неясна. Данные,
опубликованные до настоящего времени показывают, что секре-
тируемый 17 kDa TNF-a, играет важную роль в развитии леталь-
ных исходов при септическом шоке. Исследования на бабуинах
показали, что основным путем является передача информации
84
через рецептор р55. С другой стороны, именно клеточно-
ассоциированный подвид (26 kDa) TNF-a, а не секреторный (17
kDa TNF-a) играет критическую роль в гепатоцеллюлярном нек-
розе и апоптозе при гепатите, вызванном липополисахаридом.
Потому блокада 26 kDa TNF-a не предотвращает целлюлярный
некроз печени [197].
Таблица 13
Роль различных гуморальных медиаторов и клеточных сигнальных путей в
усилении апоптоза после ожогов или ЛиПСП [197]
Медиатор / Путь передачи Роль
TNF-a Может быть ассоциирован с апоптозом гепатоцитов в моделях Т-опосредованного повреждения печени: гепа- титы В или С, аденовирусная генная терапия или мак- рофаг-медиированный апоптоз гепатоцитов в присутст- вии ингибиторов транскрипции. Видимо, не играет значительную роль в апоптозе лим- фоцитов при сепсисе или термической травме.
FasL Видимо, не играет значительную роль в летальности при эндотоксическом шоке или апоптозе гепатоцитов в моделях Т-опосредованного или макрофагального по- вреждения печени. Видимо, не играет значительную роль в апоптозе лим- фоцитов после ЛиПСП, за исключением ассоциирован- ных с кишечником В-лимфоцитов.
Гранзи- мы / Перфорин Роль в опосредовании апоптоза при сепсисе или терми- ческой травме неясна.
TRAIL Вероятно, играет небольшую роль в органном апоптозе после острого воспаления.
Лимфотоксин, CD40-L/CD30- L, другие члены суперсемьи TNF Роль в опосредовании апоптоза при сепсисе или терми- ческой травме неясна.
Глюкокорти- коиды Значительная роль в раннем апоптозе лифмоцитов по- сле ЛиПСП. Индуцируют апоптоз в некоторых классах Т- и В- кле- ток. Активируют апоптоз через фермент каспазу-3.
Примечание-. ЛиПСП - лигирование и пункция слепой кишки
85
Заключение. Роль цитокинов в ответе организма на сепсис
значительно прояснилась с момента открытия TNF-a и IL-1. Хо-
тя общепризнано, что указанные цитокины являются главными
факторами в патогенезе SIRS, интерес к ним с точки зрения те-
рапии ослабевает. Более глубокое понимание цитокинового ме-
ханизма показало, что при септическом ответе несколько классов
активируется одновременно. Это и провоспалительные TNF-a и
IL-1, IFN-y, IL-12; противовоспалительный IL-10 так и антагони-
сты цитокинов IL-lra, р55, р75, р68. Эти цитокины не только
инициируют естественный иммунный ответ, но и (особенно IL-
10) вызывают выраженную иммуносупрессию, характеризую-
щуюся в преимущественно Th2 ответе и повышенном лимфоци-
тарном апоптозе.
Несмотря на существенный прогресс в понимании роли от-
дельных цитокинов, незначительный успех в терапии сепсиса
показывает, что наше понимание места и роли цитокинов в отве-
те организма при сепсисе все еще неполное.
Таким образом, SIRS - это патологический процес, ко-
торый отражает избыточную секрецию множества разно-
образных медиаторов воспаления в ответ на тяжелые сти-
мулы бактериальной и небактериальной природы. Этот про-
цесс при массивной продукции медиаторов воспаления и на-
рушении баланса между про- противовоспалительными ме-
диаторами может прогрессировать в развитие сепсиса, сеп-
тического шока и полиорганной недостаточности.
РОЛЬ ЭНДОГЕННЫХ ОПИОИДНЫХ СИСТЕМ
История учения об эндогенных опиоидных системах начи-
нается с 1971 года, когда американские ученые сообщили о су-
ществовании специфических опиат-рецепторов (ОР) в ЦНС по-
звоночных [131, 163]. В дальнейшем были обнаружены эндоген-
ные вещества, выделяющиеся на окончаниях этих рецепторов
или связывающиеся с ними - так называемые эндогенные опио-
идные пептиды (ЭОП).
ЭОП образуются в результате расщепления трех молекул
предшественниц, дающих начало, соответственно, трем группам
86
ЭОП: эндорфинам, энкефалинам, динорфинам [ПО]. Эндорфины
могут синтезироваться вне мозга путем протеолиза липотропина.
Огромный объем работ, выполнений по исследованию свойств
ЭОП и ОР, и накопленный фактический материал, свидетельст-
вует о том, что ЭОП принимают участие практически во всех
физиологических процессах, происходящих в организме, а так
же о возможном участии ЭОП в формировании патологических
состояний [4]. ЭОП обладают анальгетическими свойствами и
вместе с ОР принимают активное участие в эндогенном обезбо-
ливании и формировании ноцицептивного афферентного потока
уже на уровне сегментов спинного мозга.
В последние годы было обнаружено, что введение налок-
сона (антагониста Л- и каппа-ОР) и других блокаторов ОР при-
водит к уменьшению тяжести течения шока независимо от этио-
логического фактора [119, 124]. Интересно отметить, что налок-
сон ослабляет выраженность гипотонии, развивающейся в ответ
на введение фактора Хагемана [124]. Введение антагонистов ОР
при развитии шока улучшает доставку кислорода миокарду, уве-
личивает коронарную перфузию, уменьшает содержание в плаз-
ме MDF, увеличивает минутный объем сердца, повышает АД и
утилизацию кислорода, снижает склонность тромбоцитов к агре-
гации и др.
Установлено, что ЭОП принимает непосредственное уча-
стие в регуляции деятельности сердечнососудистой и дыхатель-
ной систем, причем они могут вызывать выраженное угнетение
деятельности как той, так и другой системы, и этот эффект, по
всей видимости, опосредуется через Д-ОР [147]. При развитии
шока ЭОП оказывают, вероятно, угнетающее действие на ряд
вегетативных систем через эту группу ОР, поскольку эффектив-
ное торможение развития шока может быть достигнуто посред-
ством введения избирательных блокаторов Д-ОР или больших
доз налоксона [11].
Обнаружено также, что налоксон обладает некоторой ста-
билизирующей активностью по отношению к лизосомальным
мембранам и снижает протеазную активность плазмы крови при
геморрагическом шоке. Одновременно понижается содержание
87
кардиодепрессорного фактора в сыворотке крови. Это позволило
высказать предположение о важности данного компонента в
действии налоксона при шоке [113]. Считают, что на ранних ста-
диях налоксон блокирует развитие шока, формирование которо-
го происходит при активном участии ЭОС, а на поздних стадиях
налоксон блокирует уже протекторную функцию ЭОС, защи-
щающую организм от чрезмерных внешних воздействий. Акти-
вируясь при стрессе, ЭОС система участвует и в реакции орга-
низма на острую и хроническую гипоксию, при этом повышается
уровень ЭОП и в мозге, и в плазме крови. При анафилактиче-
ском шоке положительное действие оказывает у-эндофрин [79].
Большой интерес представляют данные, согласно которым
неврологические нарушения, возникающие при локальной ише-
мии мозга, в значительной степени обусловлены активностью
ЭОС. Установлено, что тяжесть параличей и парезов, наблю-
дающихся в результате ишемии мозга у людей, может быть
уменьшена введением налоксона. Причем эффект налоксона не
связан с изменением АД. Введение морфина при этом отягощает
симптоматику [124].
Эндогенная опиоидная и сердечно-сосудистая системы
Установлено, что введение антагонистов ОР влечет за со-
бой снижение артериального давления (АД) и брадикардию. В
ряде случаев отмечается двухфазное их действие, при котором
гипотензии предшествует гипертензивный период. Двухфазность
действия может быть связана с начальным повышением актив-
ности симпатического отдела ВНС [124, 160]. В нервных струк-
турах, связаных с регуляцией АД и деятельности сердечно-
сосудистой системы обнаруживаются высокая плотность ОР и
уровень ЭОП (в первую очередь - в ядрах блуждающего нерва),
причем при воздействии на эти структуры эндорфины вызывают
снижение АД, а метионин-ЭНК - повышение АД. Медиальные
отделы гипоталамуса являются одной из точек приложения, где
ЭОП участвуют в формировании гипертензивной эмоциогенной
реакции. Кроме этого, прессорная реакция ЭОП реализуется по-
средством изменения уровня секреции вазопрессина [12]. Уста-
новлено, что центральное гипотензивное действие ЭНК связано с
88
активацией а-2-адренорецепторов, а гипотензивное действие
клофелина блокируется налоксоном [5].
В действии ЭОП на артериальное давление важная роль
принадлежит также серотонинергическим механизмам, истоще-
ние которых блокирует депрессорное действие агонистов ОР.
Наряду с этим, холинолитическме препараты обладают способ-
ностью снижать степень депрессорного действия ЭОП. Введение
налоксона здоровым добровольцам показывает, что ЭОП лишь
минимально участвует в тоническом контроле АД: в малых до-
зах налоксон вызывает некоторое снижение АД, в больших - не-
которое повышение, что в отдельных случаях сопровождается
незначительным увеличением частоты сердечных сокращений.
Предполагают, что в нормальных условиях роль ЭОП в форми-
ровании уровня АД небольшая, а при патологии и стрессе резко
возрастает [12]. Как свидетельствует ряд данных, характерным
ответом на введение агонистов ОР являются брадикардия, кото-
рая, вероятно, опосредуется действием ЭОП на преганглионар-
ные кардиомоторные волокна блуждающего нерва [173].
Агонисты ОР при системном применении снижают сокра-
тительную функцию миокарда. В малых дозах они могут увели-
чивать коронарный кровоток за счет снижения сосудистого со-
противления, а в больших дозах уменьшать его. Агонисты ОР
снижают сократимость миокарда за счет пресинаптического
влияния на катехоламинергические терминали. Агонисты ОР вы-
зывают периферическую вазодилатацию у людей.
Способность морфина блокировать вызываемое дофами-
ном расширение ренальных и мезентериальных сосудов свиде-
тельствует о возможном взаимодействии ЭОП и дофаминергиче-
ских механизмов, контролирующих тонус сосудов [173].
Таким образом, ЭОП, незначительно влияя непосредствен-
но на кровеносные сосуды, способны в значительной степени
моделировать активность механизмов, определяющих тонус пе-
риферических сосудов. На основе изложенного выше можно за-
ключить, что эндогенная опиоидная система участвует в регуля-
ции деятельности сердечно-сосудистой системы на всех уровнях.
Действие ЭОП дифференцированно и может изменяться в зави-
89
симости от конкретных условий.
Эндогенная опиоидная и иммунная системы
В последние годы большое внимание уделяется изучению
роли ЭОП в иммунорегуляции. Работами ряда авторов проде-
монстрировано наличие специфических опиатных рецепторов на
различных клетках периферической крови: лимфоцитах, нейтро-
филах и тромбоцитах.
В настоящее время выделяют эндорфины а-, р~, и у-
структуры. В эксперименте показано, что а-эндорфин (ЭНД)
влияет на синтез антител у мышей и крыс в ответ на антигенную
стимуляцию, а Р-ЭНД усиливает стимулированную митогенами
бласттрансформацию клеток селезенки. Некоторые предвари-
тельные результаты свидетельствуют о том, что опиоидные пеп-
тиды обладают рядом других очень важных иммунных эффектов
- интерфероноподобной активностью, способностью стимулиро-
вать продукцию IL-2 и интерферона [58].
Обнаружено, что Р-ЭНД подавляет бластогенез Т-
лимфоцитов человека, индуцированный фитогемагглютинином,
причем этот эффект не блокируется налоксоном. При хрониче-
ском введении морфина значительно угнетается иммунный ответ
у мышей. Известно, что в результате введения морфина наступа-
ет дисбаланс циркулирующего и капиллярного пула лейкоцитов
(вероятно, за счет миграции нейтрофилов) и увеличивается кле-
точная цитотоксичность [128, 153]. Р-эндорфин, специфически
связываясь с комплементом человека, как и морфин, может тор-
мозить вызванное простогландином Е освобождение серотонина
тучными клетками [174]. Следует отметить сходство лейкоци-
тарного интерферона по ряду признаков с эндорфинами. Вместе
с тем интерферон способен блокировать явления абстиненции у
морфинозависимых животных [115].
БАКТЕРИАЛЬНАЯ КИШЕЧНАЯ ТРАНСЛОКАЦИЯ
В 1964 г. было замечено, что микроскопические частицы
могут быть абсорбированы из просвета кишечной трубки в ме-
90
зентериальные кровеносные и лимфатические сосуды. Этот фе-
номен был назван персорбция. В то же время в эксперименте на
новозеландских кроликах было установлено, что при обширных
ожогах в крови выявлялись эндотоксины и грамотрицательные
бактерии, а после стерилизации содержимого ЖКТ - только эн-
дотоксемия. В середине 80-х гг. XX века факт бактериальной
транслокации был с уверенностью доказан [207].
Феномен бактериальной транслокации в результате повы-
шения проницаемости кишок играет важную роль в патогенезе
ПОН. Значение кишечника не сводится к роли ‘*сита”, позво-
ляющего бактериям из просвета кишки проникать в портальный
и, затем, в системный кровоток. В дополнение к этому, трансло-
кация бактерий и токсинов приводит к местной активации кле-
ток иммунной системы, выработке цитокинов и других медиато-
ров, оказывающих мощное системное влияние. Эти процессы
еще больше повреждают барьерную функцию кишечника и раз-
вивается порочный круг. Следует помнить, что кишечник и его
"gut associated lymphoid tissue" (ассоциированная с кишечником
лимфоидная ткань) является самым крупным иммунным органом
в организме.
Желудочно-кишечный тракт, помимо своей основной
функции - абсорбции питательных веществ, являясь также мета-
болической и иммунологической системой, выполняет роль эф-
фективного барьера против эндотоксина и бактерий в просвете
кишечника. Пассаж различных бактерий через эпителий слизи-
стой оболочки кишечника называется транслокацией. Аналогич-
ным может быть пассаж бактериальных эндотоксинов через сли-
зистый барьер [90, 156, 183]. Пищеварительный тракт на всем
своем протяжении от полости рта до прямой кишки в различной
степени заселен микробами.
Полость рта обычно богата микроорганизмами и представ-
ляет собой сложную экосистему с обилием поверхностей, дос-
тупных для обитания микроорганизмов. Следует помнить о
большой роли слюнных желез в стимуляции иммунных функций
и ее антибактериальном действии. Как отмечает Mandel (1987),
«слюна обладает множеством систем ведения антибактериальной
войны, которым может позавидовать Пентагон». Состав слюны
91
близок к человеческому молоку. Недавно была обнаружена энте-
росаливарная циркуляция нитратов: секретируемые слюнными
железами и поступающие с пищей нитраты превращаются в нит-
риты факультативными анаэробами, находящимися на поверхно-
сти задней трети языка. Нитриты, поступающие в «кислый» же-
лудок, приводят к образованию избытка в просвете желудка NO,
который необходим для стимуляции кровотока в слизистой, об-
разования слизи, воздействует на моторику и оказывает бакте-
риостатическое действие. Продукция NO важна для предупреж-
дения обсеменения желудка патогенной флорой. Ацидифициро-
ванные нитриты эффективны не только против Candida albicans
и E.coli, но и против шигелл, сальмонелл, Helicobacter pylori,
амеб и кишечных паразитов [91, 121, 122, 154].
В то же время нормальная микрофлора желудочно-
кишечного тракта принимает участие в процессе пищеварения,
важна для формирования иммунной реактивности организма,
препятствует развитию патогенной микрофлоры кишечника,
оказывает влияние на скорость обновления энтероцитов, влияет
на кишечно-печеночную циркуляцию компонентов желчи, при-
нимает определенное участие в инактивации физиологически
активных веществ.
Желудок в норме практически стерилен. Фактором, опре-
деляющим и сдерживающим его заселенность микробами, слу-
жит кислотность желудочного сока, У лиц с ахлоргидрией мик-
рофлора желудка обычно обильна - до 109 микроорганизмов в 1
мл желудочного сока и представлена факультативными грампо-
ложительными микроорганизмами, преимущественно кокками
[30]. Лишь иногда в составе микрофлоры желудка можно обна-
ружить такие микробы, как бактероиды и клостридии. Кроме то-
го, обнаруживаются бактерии, прочно связанные со слизистой
оболочкой желудка. Для каждого отдела пищеварительного
тракта характерна своя микрофлора. В кишечнике есть микроор-
ганизмы, заселяющие преимущественно его полость или связан-
ные главным образом со слизистой оболочкой кишки и покры-
вающими ее слизистыми наложениями. В нормальных условиях
двенадцатиперстная и тощая кишки содержат относительно не-
многочисленную микрофлору, состоящую в основном из грам-
92
положительных факультативных микроорганизмов [30]. Послед-
ние представлены чаще всего стрептококками и сарцинами, ана-
эробными лактобациллами, дифтероидами и грибами. Их общая
концентрация обычно не превышает 104 на 1 мл кишечного со-
держимого. У пациентов с нормальной кислотностью желудоч-
ного сока эффективным механизмом защиты против колониза-
ции тонкой кишки является мигрирующая моторика. Плотность
заселения подвздошной кишки микроорганизмами увеличивает-
ся по мере приближения к ободочной кишке [30] (табл. 14).
Таблица 14
Распределение микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте
(Костюченко А.Л. и др., 1996)
Отдел желудочно- кишечного тракта Норма Патология
Желудок 0-102 в 1 мл; грибы, стрептококки, молоч- но-кислые бактерии До 10В 9 * * в 1 мл; преиму- щественно грам- отрицательные бактерии и кокки
Двенадцатиперстная кишка 102 в 1 мл; грибы, стрептококки, молоч- но-кислые бактерии До 109 в 1 мл; фекаль- ный тип флоры
Тощая кишка 104 в 1 мл; стрептокок- ки, энтеробактерии, бактероиды До 109 в 1 мл; фекаль- ный тип флоры
Проксимальная часть подвздошной кишки 105 в 1 мл; стрептокок- ки, энтеробактерии, бактероиды До 109 в 1 мл; фекаль- ный тип флоры
Дистальная часть подвздошной кишки 105 - 106 в 1 мл; фе- кальный тип флоры
Ободочная кишка 1012 в 1 мл; различные бактерии
В дистальной части подвздошной кишки примерно у 2/3
здоровых людей обнаруживают грамотрицательные микроорга-
низмы в существенных концентрациях, колиформные аэробные
бактерии, бактероиды, бифидо- и фузобактерии и даже клостри-
93
дии. Количество грамотрицательных микроорганизмов начинает
превышать содержание грамположительных видов микробов.
Толстая кишка заселена микрофлорой наиболее обильно. Уже в
нормальных условиях число микроорганизмов в 1 мл содержи-
мого слепой кишки достигает 2«109, последние представлены 400
различными видами. Фекальный характер микрофлоры ободоч-
ной кишки, особенно ее дистальных отделов, представлен в ос-
новном неспорообразующими анаэробами, преимущественно
грамотрицательными [30].
Таким образом, просвет желудочно-кишечного тракта даже
здорового человека содержит бактерии и микробные токсины в
количестве, превышающем то, которое может вызвать его
смерть. Поэтому существует система барьеров, отделяющая
внутреннюю среду организма от содержимого кишечника. Ос-
новными элементами этой системы считаются [30]:
♦ гликокаликс энтероцитов и тесные соединения между ними;
♦ высвобождаемый в составе слюны, желчи и кишечного сек-
рета в просвет пищеварительного тракта IgA, который пре-
дотвращает фиксацию бактерий на энтероцитах;
♦ мукоциты, секретирующие муцин, содержащий IgA и покры-
вающий слизистую оболочку;
♦ лимфоциты и резидентные макрофаги подслизистого слоя
стенки кишки;
♦ слежение за антигенным составом кишечного содержимого
локальными лимфатическими образованиями, в котором ос-
нову системы регуляции иммунного ответа составляют М-
клетки, покрывающие пейеровы бляшки;
♦ система резидентных макрофагов печени и биотрансформа-
ционная активность гепатоцитов, которая может участвовать
в дезинтоксикации иммуночужеродных субстанций, посту-
пающих по крови из кишки;
♦ цитолиз бактерий под влиянием протеолитической активно-
сти желудочного сока и кишечного секрета, который считают
главным бактерицидным механизмом;
♦ неспецифические антибактериальные механизмы (лизоцим,
лактоферрин и др.);
94
Ф желчные кислоты, во многом обусловливающие биотранс-
формацию микробных эндотоксинов в просвете кишечника;
♦ дефекация, периодически снижающая внутрипросветное дав-
ление, повышение которого может способствовать миграции
кишечных бактерий через эпителиальный покров кишки.
Считается, что микробное заселение у человека влияет на
моторную активность кишки и всасывание компонентов химуса.
Взаимодействием между организмом хозяина и кишечной мик-
рофлорой обусловлен ряд физиологических характеристик же-
лудочно-кишечного тракта в норме. Однако при патологии пи-
щеварительной системы такое упорядоченное расселение ки-
шечной микрофлоры нарушается. Развивается избыточная коло-
низация тонкой кишки (ИКК), проявления которой укладывают-
ся в рамки синдрома.
Под синдромом ИКК [30] понимают проявление патологи-
ческого заселения тонкой кишки более стабильными и более
разнообразными бактериальными популяциями, схожими по ко-
личеству и качественному составу с микрофлорой ободочной
кишки и фекалий. При острой кишечной непроходимости, неза-
висимо от причины возникновения, синдром ИКК развивается у
100% больных с быстрым увеличением внутрипросветной кон-
центрации не только распространенных кишечных аэробов, но и
анаэробов.
Установлено, что синдром ИКК развивается значительно
чаще, чем диагностируется, так как в большинстве случаев это
патологическое явление протекает кратковременно и на субкли-
ническом уровне. Вероятность быстрого развития этого синдро-
ма высока при следующих неотложных состояниях [30]:
♦ на фоне послеоперационной гипо- и ахлоргидрии, развиваю-
щейся после резекции желудка, ваготомии или гастрэктомии;
♦ при длительном голодании у больных со стенозом выходного
отдела желудка и двенадцатиперстной кишки;
♦ при обширных ожогах, тяжелой сочетанной механической
травме;
♦ в ранние сроки после травматичных операций на органах
брюшной полости, особенно в условиях выраженного кишеч-
95
ного пареза;
♦ при кишечной непроходимости и разлитом перитоните, неза-
висимо от их этиологии, синдром ИКК тонкой кишки разви-
вается во всех случаях и выражен в наибольшей степени.
Это обстоятельство значительно усугубляет нарушения
секреции, полостного и пристеночного пищеварения, а также
всасывания, которые в свою очередь способствуют углублению
синдрома ИКК. Значение приобретает, кроме того, обычно ис-
пользуемая массивная и часто нерациональная антибактериаль-
ная химиотерапия. Происходит инфицирование всего организма,
что создает условия для развития высокоинвазивной инфекции
со значительными нарушениями функции органов жизнеобеспе-
чения вплоть до развития последовательно распространяющейся
органной несостоятельности [30].
Таблица 15
Факторы эндогенного инфицирования после операции
(Костюченко А.Л. и др., 1996)
Причина Следствие
Травма, операционный стресс, сопутствующие заболевания Иммунодепрессия, метаболический иммунодефицит
Антибактериальная терапия, дли- тельное пребывание в стационаре Снижение колонизационной рези- стентности к микрофлоре
Колонизация госпитальной флоры в организме больного, ИКК тон- кой кишки Кишечный дисбактериоз с преобла- данием грамотрицательных анаэро- бов
Кишечный парез, прекращение питания через рот, голодание Повреждение энтероцитов, мезенте- риальная гипоперфузия
Мезентериальная гипоперфузия Повреждение слизистой оболочки кишки
Повреждение слизистой оболочки кишки Абсорбция и портальная транслока- ция микробов и токсинов
Абсорбция и портальная трансло- кация микробов и токсинов Повреждение печени, системная вос- палительная реакция
Дальнейшее повреждение слизи- стой оболочки кишки, кишечная несостоятельность Порочный круг - органная несостоя- тельность
96
Транслокация эндотоксина представляет собой важный фи-
зиологический феномен, приводящий к повышению активности
ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), особенно клеток Куп-
фера в печени. Как результат расстройств слизистого барьера
кишечника и РЭС развивается системная эндотоксинемия. По-
следняя вызывает депрессию функции клеток Купфера, дис-
функцию различных органов, повреждает слизистый барьер,
систему иммунитета и гемостаза.
Если естественные защитные механизмы, такие как липо-
полисахарид-связывающий протеин, липопротеин высокой
плотности в комбинации с РЭС не способны противостоять бак-
териям и токсинам, происходит транслокация. Результаты иссле-
дований по этой проблеме показывают, что транслокация явля-
ется важным механизмом в развитии сепсиса, особенно у крити-
чески больных пациентов. Неконтролируемая инфекция, однако,
не представляет собой единственное достаточное и необходимое
условие для развития сепсиса и полиорганной недостаточности.
Терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка
являются естественными резервуарами Гр- бактерий и других
продуктов, содержащих эндотоксин. Барьерная функция слизи-
стой оболочки кишки может быть нарушена при различных си-
туациях, например при ишемии, термических поражениях, ге-
моррагическом шоке, кишечной непроходимости, химиотерапии
и тяжелых воспалительных заболеваниях. Это приводит к пато-
логической проницаемости внутренней оболочки кишок и может
сопровождаться перемещением бактерий и/или эндотоксина из
просвета кишки в мезентериальные лимфатические сосуды и
системный кровоток. Дополнительными факторами этого про-
цесса являются быстрое размножение кишечных бактерий и
дальнейшее повреждение слизистой оболочки кишки. Попадая в
печень, бактерии и эндотоксины могут запускать системный
воспалительный ответ, в частности, активируя купферовские
клетки и гепатоциты.
Таким образом, транслокация может быть первичным или
вторичным механизмом запуска системного воспалительного
ответа, который является важнейшим звеном септического про-
цесса и развития ПОН.
97
Обнаружена бактериальная транслокация из кишок у паци-
ентов с травмой и шоком. Кишечные бактерии были высеяны в
культуре крови из портальной вены и даже в культуре мезенте-
риальных сосудов у некоторых больных с геморрагическим шо-
ком. В эксперименте на крысах с острым панкреатитом обнару-
живали кишечную транслокацию. Чаще всего высевалась E.coli,
причем процесс транслокации увеличивал тяжесть панкреатита.
В последних сообщениях у пациентов с септическим синдромом
в 89% обнаружен эндотоксин в плазме крови, при этом досто-
верно установлено, что большой процент эндотоксемии связан с
транслокацией бактерий из просвета кишок [69,90].
Современные представления. Повышенная интестиналь-
ная проницаемость после шока, кровотечения, ожогов в настоя-
щее время полностью установлена. Прижизненное исследование
состояния слизистой у таких больных практически невозможно.
Однако, по данным аутопсии, нарушения (от поверхностного до
тотального некроза) были выявлены у 53% взрослых и 61% детей
[208].
Имеется корреляция между частотой инфекционных ос-
ложнений и повышенной проницаемостью слизистой. Последняя
ведет к транслокации бактерий, бактериальных продуктов и про-
воспалительных цитокинов в портальный и системный кровоток.
В эксперименте у крыс было выявлено, что после начала реани-
мационных мероприятий по поводу геморрагического шока, бак-
терии в портальном кровотоке появились через 30 минут, повы-
шенный уровень липополисахарида был зафиксирован через 90
минут, и впоследствии значительное повышение уровня TNF па-
раллельно в портальном и системном кровотоке.
У больных с интестинальной ишемией прогноз течения за-
болевания (по АРАСНЕ-П, SSS) коррелировал с уровнями кон-
центрации эндотоксинов в перитонеальном экссудате и плазме
крови.
Кроме транслокации бактерий и их продуктов непосредст-
венно через кишечную стенку, значительную роль в системной
интоксикации играет их попадание в кишечную лимфатическую
систему. Патологическое влияние оказывается в основном на
98
местном уровне: так, в грудном лимфатическом протоке уровень
эндотоксина не был повышен по сравнению с контрольной груп-
пой однако уровни противовоспалительных цитокинов были
значительно выше (можно предположить эффект индукции про-
тивовоспалительного ответа на месте действия провоспалитель-
ных цитокинов).
В условиях отсутствия других инфекционных очагов (рана,
легкие и т.д.), эндотоксемия кишечного происхождения исчезает
в течение 96 часов после травмы.
К сожалению, в настоящее время неясно, какие вещества
и/или факторы ответственны за развитие осложнений после пор-
тальной и/или системной эндотоксемии. Например, доказан факт
массивного синтеза провоспалительных цитокинов при шоке
различной этиологии. В частности, при геморрагическом шоке,
зафиксирован высокий уровень провоспалительных цитокинов и
отсутствие эндотоксина. Это позволило предположить, что ци-
токино-медиированный механизм может быть запущен ишеми-
чески-реперфузионной травмой без наличия транслокации [207].
Имеются убедительные данные, что индукция цитокиново-
го каскада вследствие кровотечения может быть независимой от
транслокационной эндотоксемии.
Иммунологическую защиту слизистой обеспечивают Т-
лимфоциты, которые регулярно претерпевают апоптоз, причем
последний повышается при сепсисе. Механизм ускорения апоп-
тоза может происходить путем передачи сигналов через Fas-
лиганд.
Эффект транслокации на метаболизм простагландинов и
наоборот, нарушения синтеза и распада простагландинов при
шоке, травме, сепсисе, ожогах, крайне важны для развития пато-
логического процесса. Более того, имеются факты, что не только
лимфоциты и макрофаги, а также энтероциты в кишечных крип-
тах могут синтезировать провоспалительные цитокины и PGE2.
Эндотоксин ингибирует простагландин-15-
гиДроксидегидрогеназу, разрушающую PGE2, что нарушает ус-
тойчивость «хозяина» к септическим осложнениям. Негативное
влияние оказывается еще большим, учитывая влияние простаг-
99
ландинов на микроциркуляцию кишечной стенки [207].
ОКСИДАНТНЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Образование свободных радикалов и других метаболитов
перекисного окисления липидов (ПОЛ) составляет неотъемле-
мую часть воспалительного ответа [90]. Активированные поли-
морфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) и макрофаги могут продуци-
ровать токсические медиаторы, способные повреждать ткани пу-
тем перекисного окисления липидной оболочки клеточной мем-
браны, органелл, денатурации энзимов, структурных белков, яд-
ра и полисахаридных компонентов интерстиция и базальной
мембраны.
Свободные радикалы и метаболиты образуются в процессе
синтеза простагландинов и лейкотриенов из арахидоновой ки-
слоты. Разрушение микробов активированными фагоцитами,
макрофагами и циркулирующими нейтрофилами происходит с
помощью супероксидазы, перекиси водорода и других продуктов
миелопероксидазных реакций, которые, в свою очередь, способ-
ствуют адгезии полиморфноядерных лейкоцитов в зоне повреж-
дения с сосудистым эндотелием. Фермент ксантиноксидаза, рас-
положенный на поверхности эндотелиальной клетки, участвует в
продукции свободных радикалов, в захвате и разрушении цирку-
лирующих микроорганизмов с помощью клеток РЭС.
Для ограниченного воспаления характерна обратно про-
порциональная зависимость между уровнем первичных и вто-
ричных продуктов ПОЛ и уровнем витаминов, активности ката-
лазы, медьсодержащего белка церулоплазмина, что свидетельст-
вует о повышении функциональной активности лейкоцитов, ис-
пользующих генерацию продуктов свободнорадикального окис-
ления липидов для усиления фагоцитоза. После проведения са-
нации гнойного очага наблюдается тенденция к нормализации
исследуемых сочетаний бактерий. Однако осуществление только
санации очага гнойной инфекции не способствовует значитель-
ному снижению уровня продуктов ПОЛ, что обусловлено нали-
чием метаболических расстройств. При их устранении отмечает-
ся инактивация продуктов ПОЛ с 5-7-х суток после операции. На
100
10-14-е сутки показатели ПОЛ и антиоксидантной системы
(ДОС) существенно отличались от таковых в контроле и только
перед выпиской нормализовались у 73,9% больных. Обнаружен-
ные изменения свидетельствуют о значительной активации про-
цессов ПОЛ и снижении антиоксидантной защиты у больных с
хирургической гнойной инфекцией [74].
Наиболее выраженные изменения процессов ПОЛ и АОС
наблюдаются у больных с клинической картиной сепсиса, при-
чём у них исследуемые показатели под влиянием лечения изме-
нялись волнообразно и, несмотря на клиническое выздоровле-
ние, при выписке были на уровне нормы лишь у 4,1% больных.
Избыток продуктов ПОЛ обусловливает нарушение функции
биомембран с последующим возникновением синдрома перок-
сидации липидов. Дезорганизация клеточных мембран при сеп-
сисе и извращение механизмов регуляции процессов ПОЛ обу-
словлены сочетанным влиянием эндогенных факторов и мем-
браностабилизирующих механизмов. Антиоксидантная система,
ингибирующая выработку продуктов ПОЛ, эффективно действу-
ет только при условии адекватного обеспечения организма ки-
слородом. При выраженной гипоксии, сопровождающей сепсис,
АОС неспособна не только справиться с чрезмерным увеличени-
ем количества продуктов ПОЛ, но и увеличить свой резервный
потенциал. В связи с отсутствием защитного эффекта эндоген-
ной АОС процесс пероксидации липидов становится неуправ-
ляемым [74].
Таким образом, возникновение сепсиса у больных с гной-
но-воспалительным поражением мягких тканей зависит от со-
стояния свободнорадикального окисления липидов, являющихся
регулятором воспалительной реакции. У больных с местной
гнойной инфекцией выявлено достоверное изменение уровня
продуктов ПОЛ и АОС, что свидетельствовало о повышении
функциональной активности лейкоцитов, а угнетение АОС при
сепсисе отражает прогрессирующее течение заболевания. Вы-
полнение хирургического вмешательства не устраняет дисбаланс
Функционирования системы ПОЛ - АОС, что требует включения
в комплекс лечения сепсиса антиоксидантных препаратов и ме-
тодов экстракорпоральной детоксикации [74].
101
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ
ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ СЕПСИСА
Грамотрицательный сепсис. В основе патогенеза Гр-
сепсиса лежит каскад реакций в ответ на липополисахарид (LPS)
или эндотоксин [83, 112]. Последний является фрагментом кле-
точной мембраны Гр(-) бактерий. Исследователями проводился
направленный поиск возможности блокировать эффекты эндо-
токсина с помощью специфических моноклональных антител и
ингибиторов при сепсисе, эндотоксемии, а также при других
воспалительных заболеваниях.
Центральная роль эндотоксина связана с его способностью
стимулировать различные компоненты воспалительного ответа.
В частности, он активирует систему комплемента, нейтрофилы и
мононуклеарные фагоциты (рис. 7).
: ы~! Система комплемента >
Хемотаксис
супероксидные радикалы
лизосомальные ферменты
► Нейтрофилы
*
LPS
и др бактериальные Моноциты Цитокины
молекулы
f
► Эндотелий •
Повреждение
капилляров
Аккумуляция
нейтрофилов
- Фактор XII I---------------------
р- /\цгезия молекул
г* Липидные медиаторы
Тканевом фактор
► РА - 1NHJ
Сметами свертывания
Фибринолиз
► Брадикинин
;Жар
Метаболические
и гормональные
изменения
две
Вазодилатация
♦ ♦ V
Септический синдром
Гипотензия,
РДС.ПОН
Рис. 7. Пути интеракции гуморальных факторов и цитокинов в патогенезе
септического шока и синдрома ПОН (по Cohen J., 1995).
Циркулирующий LPS также может индуцировать актива-
цию полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, которые
продуцируют различные воспалительные медиаторы и цитоки-
ны, адгезивные молекулы к клеточной поверхности, токсические
кислородные радикалы, продукты метаболизма арахидоновой
102
кислоты и оксид азота.
Кроме того, LPS способен активировать системы коагуля-
ции и фибринолиза. Введение небольших доз эндотоксина доб-
ровольцам вызывало клиническую картину сепсиса с лихорад-
кой, тахикардией, тахипноэ, колебаниями АД, нарушениями фу-
нкции сердца. Введение эндотоксина сопровождается выделени-
ем воспалительных цитокинов, что может быть предотвращено
применением специфических блокаторов. Как и при сепсисе, у
больных развивается лихорадка, тахикардия, одышка с увеличе-
нием сердечного выброса и снижением системного сосудистого
сопротивления, со следующей вслед за лейкоцитозом лейкопе-
нией, повышением уровня печеночных ферментов. Кроме того, у
пациентов повышался уровень TNF, интерлейкинов (IL-1, IL-6).
Высокий уровень IL-6 коррелировал с повышением показателя
летальности, причем лучше, чем уровень LPS [83].
Грам+ сепсис в настоящее время имеет тенденцию к росту.
Отмечается одинаковая частота грам(+) и грам(-) инфекции у
больных с сепсисом [90]. Грам(+) бактерии не содержат в своей
мембране эндотоксин, поэтому механизм септических реакций
отличается от грам(-) сепсиса. У многих грам(+) бактерий имеет-
ся липосахаридная капсула, их клеточная стенка содержит фос-
фолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов.
Тейхоновая и тейхуроновая кислоты и полисахариды могут быть
связаны с каждым из этих слоев. Кроме этого, бактерии могут
содержать специфические антигены, такие как стафилококовый
протеин А, стрептококковый протеин М, которые располагаются
на поверхности клеток. В патогенез септических реакций могут
вовлекаться также эндотоксины, продуцируемые грам (+) фло-
рой. На развитие этих реакций влияет также гликокаликс, кото-
рый присущ этим бактериям. Предшественники пептидогликана
и другие компоненты клеточной мембраны способны стимули-
ровать продукцию цитокинов. Пептидогликан и тейхоновая ки-
слота активируют альтернативные патологические пути компле-
мента. Компоненты клеточной мембраны грам (+) бактерий из-
меняют активность макрофагов и лимфоцитов и связываются с
гуморальными факторами. Существует много разновидностей
грам (+) микроорганизмов и их разнообразие зависит от компо-
103
нентов клеточной мембраны. При введении лабораторным жи-
вотным компонентов клеточной мембраны были получены раз-
личные типы воспалительных реакций [90]. Комплекс ответных
реакций на инвазию трам (+)микрофлоры является гораздо более
сложным, по сравнению с введением эндотоксина. В настоящее
время идентифицировано большое количество токсинов, кото-
рые воздействуют на моноциты и вызывают выброс цитокинов, а
также активируют метаболизм арахидоновой кислоты с образо-
ванием лейкотриенов и простагландинов, активируют каскад
системы комплемента, тромбоциты и другие факторы коагуля-
ции, увеличивают проницаемость клеточных мембран. Один из
таких токсинов вызывает синдром септического шока, действуя
подобно эндотоксину, он также может инициировать SIRS. Од-
ним из основных механизмов, с помощью которого грам (+) ток-
сины активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные
лейкоциты, тромбоциты и другие клетки, является увеличение
проницаемости клеточных мембран, что приводит к трансмем-
бранному проникновению низкомолекулярных веществ и макро-
ионов, следствием чего является нарушение жизнедеятельности
клеток.
Кандидозный сепсис у хирургических больных встречает-
ся относительно редко, клинически в значительной степени по-
хож на бактериальный, но сопровождается высокой летально-
стью [14, 157]. Диагноз кандидемии основывается на 2 положи-
тельных анализах на гемокультуру в течение 24 часов или при
росте грибков в паренхиме органов или в норме стерильной сре-
де организма. Факторами риска развития кандидозного сепсиса
является применение антибиотиков широкого спектра действия,
методы инвазивного мониторинга, наличие сопутствующих за-
болеваний, которые могут привести к компроментации иммун-
ной системы организма, а также хирургические вмешательства
сами по себе. Naef М. и соавт. (1994) при обследовании 22740
пациентов, которые лечились в их клинике, обнаружили 11 слу-
чаев кандидозного сепсиса (6 мужчин и 5 женщин, средний воз-
раст 53.2 года) [157].
В институте хирургии и транспланталогии АМН Украины
на протяжении последних лет наблюдается рост высеваемости
104
дрожжеподобных грибков рода Candida. При посевах мокроты
на фоне проведения антибиотикотерапии были получены сле-
дующие результаты: 1993-94 - 11-13%; 1995 - 26%; 1996 - 36%;
1997 _ 50%. В посевах желчи наблюдали такую же динамику: от
6-7% случаев в 1994 г. до 20% в 1997 г. Из крови больных грибы
выделены в 7,5% случаев в 1998 г. [14]. Выявленными фактора-
ми риска были: антибиотики широкого спектра действия - 100%,
инвазивный мониторинг - 100%, состояние после операции -
64%, назогастральный зонд - 54%, состояние после эндоскопии -
45%, лечение стероидными препаратами - 36%. Летальность со-
ставила 27% (3/11); два пациента из трех с синдромом ПОН
умерло. Можно сделать вывод, что риск летального исхода при
кадидозном сепсисе увеличивают пожилой возраст и развитие
синдрома ПОН. Методом выбора лечения этого состояния явля-
ется внутривенное введение амфотерицина В [157]. Дискутиру-
ются вопросы о селективной деконтаминации и профилактиче-
ском применении антигрибковых препаратов в послеоперацион-
ном периоде.
105
ЭТИОЛОГИЯ СЕПСИСА
Трудности ранней диагностики сепсиса связаны часто с
недостаточно объективной, а порой запоздалой оценкой измене-
ний, происходящих в ране - местном очаге инфекции, который
при определенных условиях переходит в первичный септический
очаг, с последующей генерализацией процесса. Своевременная
диагностика сепсиса часто затруднена и в случаях, когда сепсис
является ведущей причиной тяжести состояния. Диагностиче-
ские ошибки могут способствовать летальному исходу.
Сложность проблемы обусловлена тем, что у больных с
клиническими проявлениями сепсиса, только в 21-48% случаев
удается обнаружить бактериемию [20, 50]. Оказалось, что боль-
шой массив омертвевших, поврежденных тканей (панкреонекроз,
политравма, ожоги, синдром позиционного сдавления и др.) мо-
гут заменять бактерии в качестве пускового механизма систем-
ной воспалительной реакции организма. Кроме того, наличие
мембранного потенциала и неоднородности поверхности клеток
крови приводит к тому, что микроорганизмы, проникающие в
кровеносное русло, вскоре оказываются фиксированными на
оболочках кровяных клеток [29]. Гранул о- и лимфоциты способ-
ны избавиться от адсорбированных чужеродных элементов за
счет фагоцитоза и других факторов клеточного и гуморального
иммунитета. Неустойчивые тромбоциты быстро разрушаются,
образуя фибринные глобулы, что способствует инактивации воз-
будителей. И только эритроциты оказываются неспособными к
самоочищению и поэтому становятся разносчиками инфекции
при сепсисе. Именно на их мембранах «дремлют» микроорга-
низмы. Исследования, проведенные А.М.Корякиным и
В.В.Кучер (1995) [29], показали, что в зависимости от условий
среды, в которой находятся эритроциты, адсорбированные на их
мембранах бактериальные клетки могут или отделяться (десорб-
ция), переходя в плазму крови, или настолько прочно интегриро-
ваться в клеточную оболочку, что посевы зараженных эритроци-
тов оказываются стерильными.
106
“ВХОДНЫЕ ВОРОТА” ПРИ СЕПСИСЕ
Наиболее частой причиной сепсиса являются острые гной-
ные заболевания мягких тканей, которые составляют в структуре
сепсиса 44,3% - 52% [1, 62] - т. н. “раневой сепсис”, причем су-
щественную роль в этой группе играют нагноительные заболева-
ния у больных с сахарным диабетом (25%) и лактационные мас-
титы. Последние приобрели более злокачественное течение, ча-
ще встречается т.н. “апостематозная форма”, причем тяжесть
сепсиса, развившегося на фоне лактационного гнойного мастита,
обычно определяется более глубокими нарушениями иммуноза-
щитных механизмов.
Вторую по частоте причину развития сепсиса составляют
больные с гнойным перитонитом, как осложнением гнойно-
воспалительных процессов в брюшной полости. Тяжелый токси-
ческий синдром с выраженными гемодинамическими сдвигами
на фоне воспаления брюшины (не всегда при идентичности мик-
рофлоры брюшной полости и гемокультуры) является основопо-
лагающим в постановке диагноза абдоминального сепсиса.
Несколько специфичную группу составляют больные с
клостридиальной инфекцией. Общая клиническая картина этой
инфекции настолько ярка, что выступает на первый план и зату-
шевывает роль первичного очага инфекции.
Причины генерализации инфекции
1) Неправильная хирургическая тактика и неадекватный объем
хирургического вмешательства.
2) Неправильный выбор объема и компонентов антибактери-
альной, дезинтоксикационной и симптоматической терапии.
3) Сниженная или извращенная иммунореактивность макроор-
ганизма.
4) Наличие тяжелой сопутствующей патологии (сахарный диа-
бет, алиментарная дистрофия и др.).
5) Широкое распространение антибиотикорезистентных штам-
мов микроорганизмов.
б) Изменение этиологической структуры возбудителей гнойной
107
хирургической инфекции.
Наиболее значимыми особенностями современной (с нача-
лом эры антибиотиков) хирургической инфекции являются из-
менения ее этиологической структуры, т.е. качественная пере-
стройка видового состава возбудителей, вызванная в основном
воздействием современных антибактериальных препаратов. Из-
вестно, что до начала применения антибиотиков основным воз-
будителем хирургической инфекции были стрептококки, кото-
рые высевались как в монокультуре, так и в ассоциациях со ста-
филококками или протеем [45, 62].
Широкое, но не всегда целенаправленное назначение анти-
биотиков, особенно в недостаточных дозах, обусловило возмож-
ность выработки у микробов устойчивости к ним, причем ско-
рость и выраженность такой биологической перестройки мик-
робной клетки была различной в зависимости от вида возбудите-
ля. Так, стрептококки, пневмококки, гонококки и менингококки
приобретали устойчивость к пенициллину относительно медлен-
но, причем степень их резистентности сравнительно невысока
[62]. Стафилококки, протей и кишечная палочка быстрее и чаще
образуют устойчивые формы в процессе антибиотикотерапии.
М.И. Кузин, Б.М. Костюченок (1990) [45], Даценко Б.М. (1995)
[62] и многие другие авторы приводят данные, свидетельствую-
щие о быстрой адаптации микроорганизмов к антибиотикам и
прогрессирующей антибиотикорезистентности. Возникнув к од-
ному препарату, она распространяется на другие. Ее рост застав-
ляет клиницистов увеличивать дозу препаратов, использовать
новые антибиотики с все более широким спектром действия
(препараты резерва), однако вскоре наступает очередной этап
адаптации микробной флоры и к более высоким дозам, и к но-
вым антибиотикам.
В результате такой селекции гноеродной микрофлоры за
счет мутагенного действия антибиотиков у нас к началу 60-х го-
дов, а в странах Запада - в 50-е годы, основным возбудителем
хирургической инфекции стали полирезистентные стафилокок-
ки, которые все чаще встречаются в ассоциациях с условнопато-
генными и сапрофитными микроорганизмами. Все большее зна-
108
чение среди возбудителей раневого процесса приобретает гра-
мотрицательная микрофлора, среди которой ведущее место за-
нимают бактерии рода протеев, палочки сине-зеленого гноя и
кишечной палочки, клебсиеллы. В последние годы возросла
этиологическая роль в нагноении ран группы неферментирую-
щих грам-отрицательных бактерий родов Pseudomonas, Acineto-
bacter, Alcaligens, Flavobacterium, частота выделений которых
достигает 5-28%, а также неспорообразующих анаэробных мик-
роорганизмов, характеризующихся природной устойчивостью к
современным антибиотикам. Установлено, что при гнойных ос-
ложнениях после операции на органах брюшной полости доля
участия анаэробов колеблется от 62.5% до 94%, при гнойных
процессах в лёгких и плевре - от 74.6% до 90%. При прогресси-
рующем течении анаэробной инфекции летальность составляет
42.9-60% [45, 62]. Исследования последних лет [62] показали,
что в гнойной ране анаэробная микрофлора все более часто веге-
тирует с аэробной, а смешанная аэробно-анаэробная обсеменен-
ность гнойных очагов обнаруживается в 46.2-100%. Клостриди-
альная и неклостридиальная флора чаще участвует в смешанных
аэробно-анаэробных инфекциях, течение которых отягощается
вследствие синергизма действия указанных микробных ассоциа-
ций. В случае комбинации аэробной и анаэробной флоры при
использовании стандартных методов бактериологической диаг-
ностики из ран высеваются лишь аэробные возбудители, в то
время как тяжесть раневого процесса определяется анаэробными
возбудителями. Идентификация анаэробной флоры затруднена
из-за необходимости создания специальных условий для их
культивирования. К сожалению, все еще не существует препара-
тов, обеспечивающих одновременное подавление в ране как ана-
эробной, так и аэробной микрофлоры. Продолжающиеся под
действием антибиотиков процессы биологической перестройки
микробной клетки в сторону селекции антибиотикорезистентных
штаммов и соответствующего изменения микробного пейзажа
ран характеризуют одну из важнейших особенностей современ-
ной хирургической инфекции (табл. 16).
109
Таблица 16
Сравнительная характеристика динамики микробного пейзажа гнойных
ран (Даценко Б.М., 1995)
Возбудитель Частота выделения возбудителя в динамике, %
данные М. Finland (1973) данные Б.М. Даценко (1995)
1964 г. 1967 г. 1970 г. 1975 г. 1985 г. 1991 г.
Staphylococcus aureus 47,:8 21,7 21,4 69,7 63,4 57.2
Streptococcus pyo- genes 3.5 2,2 1,0 1,8 1,2 2,0
Diplococcus pneumo- niae 9.6 5.8 4,2 5,3 4,1 5,1
Enterococcus 9.6 13,8 11.1 21,2 21,7 20,3
Escherichia coli 16.5 18,1 16,5 28.3 36,5 30.4
Klebsiella- Enterobac- ter 18.3 21,7 34.7 - 28,3 29,1
Proteus 20.9 10,1 17.4 23.1 27.4 31.3
Pseudomonas aerugi- nosa 8.7 9.4 22,4 11,8 19.7 31.9
Serratia marcescens 0.9 4.1 5,1 - - -
Другие 6,1 22,3 20,4 23.4 19,4 17.1
Примечание: * Включая случаи выделения в ассоциациях
Источники нозокомиального сепсиса и
Проблема нозокомиальной (госпитальной) инфекции для
хирургии имеет особое значение. По данным статистических ис-
следований, частота случаев нозокомиальной инфекции в хирур-
гии в среднем составляет 6-8% с колебаниями в зависимости от
характера оперативного вмешательства. Частота раневых инфек-
ционных осложнений в разных областях хирургии в 80-е годы
колебалась от 1 до 14% (16); 42% летальных исходов после опе-
раций было обусловлено гнойно-септическими осложнениями
[170].
Самый высокий уровень инфекционных осложнений, не
имеющих связи с операцией, наблюдался в хирургическом отде-
110
лении интенсивной терапии (ОИТ). В среднем частота нозоко-
миальной инфекции в ОИТ составляет 25% и непосредственно
связана с длительностью пребывания больных в отделении [10].
По данным Б.Р.Гельфанд и соавт. (1997) [10], структура
инфекционных осложнений распределяется следующим образом:
1-е место занимает пневмония - 79% всех осложнений, затем
следует абдоминальная и уроинфекция - 15-20%, раневая - 13%
и ангиогенная инфекция - 9%.
Выделяют 2 основных источника внутрибольничного ин-
фицирования хирургического больного [10] - экзогенный и эн-
догенный. Любые внешние источники (воздух, пища, вода, кон-
такт с персоналом и посетителями, инвазивные лечебно-
диагностические процедуры) могут привести к колонизации ор-
ганизма больного с последующим развитием инфекционного
процесса.
Экзогенные источники инфицирования достаточно хорошо
известны со времен Листера. В современных лечебных учрежде-
ниях, построенных и функционирующих с соблюдением всех
санитарно-эпидемиологических и медицинских требований,
внешние источники инфицирования удается устранить достаточ-
но надежно. Однако и в таких отделениях у больных развивают-
ся нозокомиальные инфекционные осложнения и отмечаются
смертельные исходы, связанные с септической полиорганной
недостаточностью, причем внешнее инфицирование при тща-
тельном анализе исключается.
Что же в данном случае является причиной, источником
инфекции? Ответ можно дать достаточно определенно - проис-
ходит прорыв инфекции из эндогенного источника. Факторы эн-
догенного инфицирования представлены в табл. 17. Огромное
число микробов обитает в желудочно-кишечном тракте здорово-
го человека, как анаэробов, так и аэробов. В норме они не только
прекрасно уживаются между собой, но и поддерживают адекват-
ную моторную, секреторную и метаболическую функции желу-
дочно-кишечного тракта. Более того, именно анаэробная часть
кишечной микрофлоры обеспечивает колонизационную рези-
стентность и, подавляя рост, "усмиряет" более потенциально па-
111
тогенную аэробную бактериальную фракцию [170].
Таблица 17
Факторы эндогенного инфицирования (Гельфанд Б.Р. и соавт., 1997)
Причины Следствие
Травма, операции, сопутствую- щие заболевания. Мезентериальная гипоперфузия. Голодание. Длительное пребывание в ста- ционаре, антибактериальная те- рапия. Колонизация госпитальной микрофлоры в организме. Повреждение слизистой обо- лочки кишечника. Абсорбция и транслокация микробов и ток- синов. Иммунодепрессия. Повреждение слизистой оболочки кишечника. Повреждение эритроцитов и слизи- стой оболочки кишечника. Снижение колонизационной рези- стентности, колонизация госпиталь- ной флоры. Кишечный дисбактериоз с преобла- данием грамотрицательных аэробов (потенциально патогенных). Абсорбция и транслокация микроор- ганизмов и токсинов. Повреждение печени, системная воспалительная реакция, дальнейшее повреждение слизистой оболочки кишечника, "порочный круг". ПОН
Однако под влиянием хирургического стресса, шока, бел-
кового дефицита, массивной антибактериальной терапии такое
состояние "биологического комфорта" нарушается и возникают
условия для транслокации токсинов, цитокинов не только в пор-
тальную систему, но и непосредственно через кишечную стенку.
Такой выброс эндогенных бактерий или их токсинов может стать
причиной септического и неспецифического повреждения орга-
нов. В этих случаях именно кишечник служит, образно говоря,
"мотором", запускающим и поддерживающим ПОН. Поэтому
желудочно-кишечный тракт, как правило, и повреждается пер-
вым при хирургическом стрессе.
Возникает то состояние, которое ранее клиницистами трак-
товалось как загадочный "сепсис без первичного очага", а сейчас
получило название "сепсис кишечного происхождения" [159].
112
Новой точкой зрения на органную недостаточность являет-
ся оценка мезентериальных узлов в качестве связующего звена
между нефункционирующим кишечником и ПОН. Эксперимен-
тальные исследования Deitch (1998, 2001) показали, что мезенте-
риальные лимфоузлы играют важную роль в опосредовании ост-
рой фазы воспалительного ответа, являясь связующим звеном
между кишечником и повреждением других внутренних органов.
По его данным, транслокация токсинов, цитокинов происходит
через лимфатическую систему мезентериальных лимфоузлов,
затем через грудной лимфатический проток в легкие. При про-
хождении через стенку кишки происходит активизация ассоции-
рованной с кишечником лимфатической ткани (gut associated
lymphatic tissue - GALT). Лимфа, содержащая активированные
лимфоциты, нейтрофилы, цитокины попадает в легкие, которые
в этом случае находятся между кишечником и печенью с одной
стороны и системной циркуляцией с другой и принимают пер-
вый удар на себя, являясь первичным фильтром.
Подтверждением такого механизма служат исследования,
проведенные в клинике факультетской хирургии Российского
медицинского университета [10], которые касались портальной и
системной бактерио- и эндотоксемии у больных различными
гнойно-воспалительными заболеваниями органов брюшной по-
лости. Начиная со 2-3-х суток после хирургического вмешатель-
ства в брюшной полости, на фоне адекватной комбинированной
антибактериальной терапии проводили бактериологическое ис-
следование и выявление эндотоксина в пробах портальной и ар-
териальной крови. У 75% обследованных больных обнаружена
портальная бактериемия, у 50% - в сочетании с системной и
одинаковой видовой характеристикой гемокультур (кишечная
палочка, клебсиелла, протей, псевдомонады). При этом наличие
эндотоксина в портальной и артериальной крови выявлено у всех
обследованных больных [10].
Этиологическая и нозологическая структура сепсиса
Из более 400 видов бактерий, обитающих в организме че-
ловека, лишь около 15 играют существенную роль в этиологии
инфекционных осложнений. Грамотрицательные кишечные бак-
113
терии, синегнойная палочка, стафилококки, энтерококки, неко-
торые анаэробы - вот почти весь облигатный спектр возбудите-
лей осложнений в абдоминальной, сердечно-сосудистой и других
основных областях хирургии. В таблице приведены данные
Гельфанд Б.Р. и соавт. (1997) [10], касающиеся микробиологиче-
ских исследований при ангиогенном сепсисе, различных абдо-
минальных деструктивных процессах, нозокомиальной пневмо-
нии (табл. 18).
Таблица 18
Возбудители, наиболее часто выделяемые при ангиогенном и абдоминаль-
ном сепсисе, нозокомиальной пневмонии (Гельфанд Б.Р. и соавт., 1997)
Ангиогенный сеп- сис Абдоминальный сеп- сис Нозокомиальная пнев- мония
Стафилококки (эпидермальный, золотистый) Клебсиеллы Энтеробактер Серратии Псевдомонады Ацинетобактер Эшерихии Клебсиеллы Протеи Энтерококки Стафилококки (золо- тистый) Псевдомонады Анаэробы Эшерихии Клебсиеллы Псевдомонады Гемофильная палочка Легионеллы Золотистый стафилококк Пневмококки Анаэробы
Авторы делают вывод о том, что нет специфических мик-
робных маркеров отдельных нозологических форм инфекцион-
ных осложнений. Различия в приоритетной роли определенных
микроорганизмов, зависящие от топографии хирургической дея-
тельности и эпидемиологических особенностей лечебного учре-
ждения, часто стираются главным образом в связи с включением
эндогенного источника инфицирования больного [10].
В последнее время большинство авторов все чаще встре-
чаются с эпидермальным стафилококком в роли этиологического
фактора осложнений катетеризации сосудов, эндоваскулярных и
кардиохирургических вмешательств. И это не только микробио-
логический феномен или следствие плохой асептики. Свою пато-
генность этот 100% сапрофит смог проявить лишь в условиях все
усугубляющейся, характерной для нашей жизни, иммунодепрес-
114
сии и нарастающих экологических последствий широкого при-
менения антибиотиков. Следует подчеркнуть, что прогресси-
рующая резистентность микрофлоры хирургических учреждений
является прямым следствием тактики массированного примене-
ния антибиотиков, причем более широкой, чем в нехирургиче-
ских областях медицины.
Что касается нозологической структуры нозокомиальной
инфекции, то именно в хирургии ее отличает наиболее широкий
диапазон; любой орган и анатомическая зона могут включаться в
сферу действия хирургической инфекции, даже вне зависимости
от локализации и характера оперативного вмешательства.
Данные по микробиологии сепсиса и структуре нозокоми-
альной инфекции приведены в табл. 19 и 20.
Таблица 19
Микробиология сепсиса и вирулентность возбудителей
(5058 случаев бактериемии. M.Pfalier, 1998), [54]
Staphylococcus aureus 22.8%
Escherichia coli 18.8%
Staphylococcus spp. 13.3%
Enterococcus spp. 9.4%
Klebsiella spp. 7.2%
Streptococcus pneumoniae 5.3%
Pseudomonas aeruginosa 4.6%
Enterobacter spp. 3.7%
Бета-гемолитические стрептококки 3.6%
Proteus mirabilis 1.5%
Streptococcus “viridans ” 1.4%
Acinetobacter spp. 1.3%
Serratia spp. 1.2%
Citrobacter spp. 0.8%
Stenotrophomonas maltophilia 0.8%
P. agglomeratus 0.6%
Salmonella spp. 0.5%
_Haemophilus spp. 0.4%
.Morganella morgani 0.3%
. Corynebacterium spp. 0.3%
115
Таблица 20
Нозокомиальная бактериемия в Бельгии 1992-1997 гг.: 13678 случаев но-
зокомиальной бактериемии. (Roveaux О. et al, 1998) [54]
Источник инфекции Частота выявляемое™ (%)
Связана с локальной инфекцией 40.3%
Катетер-ассоциированная 23.5%
Источник не ясен. 36.2%
Микроорганизмы, ассоциированные с четкой инфекцией
(пневмококк - пневмония или менингит, группа зеленящих стре-
птококков - эндокардит, сальмонеллы - сальмонелез), имеют
небольшую долю в структуре инфекций (пневмококк - 5%, оста-
льные - 0.4-1%), а основное место занимают золотистые стафи-
лококки, энтерококки, грамотрицательные микроорганизмы.
По данным университетской клиники Утрехта (Голлан-
дия) частота диагностирования сепсиса довольно велика.
Клинические и микробиологические данные были получены у
5.6% всех пациентов, находившихся на лечении. Частота сеп-
сиса составила 13,6 случаев на 1000 госпитализированных па-
циентов, в то время как частота септического шока составила
4.6 на 1000. Дыхательные пути были преимущественным ме-
стом локализации очага инфекции. У 38% больных с синдро-
мом сепсиса получена положительная гемокультура. Более
половины из этих исследований (57%) выявили рост грам-
положительной флоры (кроме пациентов со вскрытым просве-
том кишечника и внутрисосудистыми протезами), а у осталь-
ных выявлена грам-отрицательная флора. Летальность у паци-
ентов с сепсисом без септического шока составила 28%, в то
время как среди пациентов с септическим шоком - 55% [141].
На протяжении 10 лет (1989-1998) в Институте хирургии и
трансплантологии АМН Украины проводился мониторинг соста-
ва возбудителей гнойно-септической хирургической инфекции и
уровня их антибиотикорезистентности [14]. Спектр возбудителей
различался в зависимости от места возникновения гнойного про-
цесса. Так, у больных с торакальной патологией преобладала
кокковая микрофлора, преимущественно стрептококк, при абдо-
минальной патологии чаще встречались энтеробактерии. На про-
116
тяжении 1989-1995 гг. удельный вес кокковой флоры закономер-
но повышался при гнойно-септических осложнениях после хи-
рургических вмешательств на органах пищеварительной систе-
мы с 14.1% в 1989 г. до 32.9% в 1995 г. Аналогичная ситуация
наблюдается и в ведущих зарубежных хирургических клиниках.
Из крови септических больных кокковая флора выделяется в
70% случаев, грам-отрицательные палочки - в 18%. Анаэробные
бактерии (бактероиды, фузобактерии, пептострептококки) выде-
лялись из гнойных очагов больных с абдоминальной патологией
довольно часто: от 50% при абсцессах печени до 70- 80% при
гнойном холангите и перитоните.
На протяжении последних лет, по данным Института, на-
блюдается рост высеваемости дрожжеподобных грибов рода
Candida на фоне проведения антибиотикотерапии. Так, если в
1993-1994 гг. в мокроте положительные посевы были у 11-13%
больных, то в 1995 г. - у 36%, в 1997 г. - у 50% больных. В жел-
чи наблюдали такую же динамику: от 6-7% случаев в 1994 г. до
20% в 1997 г. В 1998 г. из крови больных сепсисом грибы были
выделены у 7.5%. Более чем в 60% случаев в патологическом
материале от хирургических больных обнаруживаются ассоциа-
ции бактерий 2-4-х видов, что усложняет задачу при выборе ан-
тимикробных препаратов для лечения.
Ситуация с нозокомиальной грибковой инфекцией продо-
лжает ухудшаться. «Грибы идут» - таков лейтмотив последних
форумов по хирургической инфекции. При этом под влиянием
антибактериальной и антифунгальной терапии имеет место не
только количественный, в 2-3 раза, рост инфицированности гри-
бами, но и изменение качественного состава грибковой инфек-
ции.
Основными видами грибковой инфекции являються дрож-
жеподобные грибы - Candida, плесени - Aspergillus и грибы рода
Coccidiomycosis. Среди грибов рода Candida наиболее распро-
страненными являются Calbicans - 80%, Cparapsilosis - 7%,
C.glabrata - 6%, C.crusei - 4%. Летальность при тяжелых формах
грибковой инфекции колеблется в пределах 30-60%.
Грибковая инфекция в своем развитии проходит стадию
117
обсеменения (колонизации), фунгемии, глубокой (органной, тка-
невой) колонизации и сепсиса. Колонизации подвергаются рана,
дренаж, отделяемое из полостей, моча, мокрота, желчь, ткани,
органы. Чем больше мест колонизации (2 и более), тем выше
риск сепсиса.
Достоверно установлено, что передача Candida происходит
через руки медперсонала, особенно работников ОРИТ. Около
40% медперсонала в отделениях хирургической реанимации и
интенсивной терапии являются носителями Candida.
Аналогично широкому бесконтрольному использованию
антибактериальных препаратов, усиленное использование про-
тивогрибковых средств привело к развитию резистентности,
наиболее важной клинически является устойчивость к флюкона-
золу. Профилактическое применение флюконазола эффективно
только при С. albicans, но не эффективно при других представи-
телях дрожжевых грибов (C.crusei, C.glabrata и др.). Более того,
широкое применение флюконазола явилось причиной сдвигав
грибковом пейзаже в сторону C.crusei, C.glabrata. Например, в
Швейцарии частота С.albicans не изменилась, a C.crusei увели-
чилась в 3 раза. Роль пробы на чувствительность при выборе ан-
тигрибкового антибиотика пока что не определена, однако кли-
нические тесты для выявления устойчивости к флюконазолу
вскоре будут в наличии для широкого использования.
Нами проведен анализ микробной флоры у 3254 больных,
находившихся на лечении в клинике кафедры хирургии, травма-
тологии и ортопедии ФПО. Детей было 2603 (80%), взрослых
651 (20%). Из всего количества произведенных исследований, в
48% получен рост микрофлоры, а в 52% посевы были отрица-
тельными. Отрицательные результаты при посевах из брюшной
полости имели место у детей в 79.8% случаев, у взрослых -
59.7%. Этиология гнойной инфекции была следующая: золоти-
стый стафилококк - 53.5%; кишечная палочка - 23.8%; стрепто-
кокк - 10.5%; условно-патогенная флора - 8.5%; другие микро-
организмы - 3.7%; ассоциация микроорганизмов - 11.5%. Гра-
мотрицательная микрофлора, в т.ч. в ассоциации, обнаружена в
36.2% случаев. Возбудителем гнойных заболеваний мягких тка-
ней у детей чаще был золотистый стафилококк (71.3%), а у
118
взрослых он обнаружен в 46.1%. В то же время наиболее частой
причиной нагноительных процессов мягких тканей у взрослых
была грамотрицательная флора - 47.1%. В посевах экссудата из
брюшной полости у детей грамоотрицательная флора обнаруже-
на в 92% случаев, а у взрослых - 80.7%, причем кишечная па-
лочка в высевалась в монокультуре в 80%. При нагноительных
заболеваниях мягких тканей и костей, отсутствие роста микро-
флоры имело место в 25.7% у детей и 13.9% у взрослых
(табл. 21):
Таблица 21
Микрофлора при инфекциях мягких тканей и костей
Возбудитель Дети Взрослые
Staphylococcus aureus 70.6% 45.2%
Staphylococcus epidermidis 12.5% 6.5%
Streptococcus 13.3% 14.5%
E.coli 9.7% 6.5%
Гр-флора, в т.ч. в ассоциации 10.9% 48.4%
Ассоциация микроорганизмов (2 и более) 8.8% 14.5%
Основным возбудителем остеомиелита был золотистый
стафилококк - 83.4% посевов. При посевах желчи у больных с
острым холециститом был получен отрицательный результат в
69.3% случаев, а рост флоры выявлен в 30.3%. Из положитель-
ных ответов в 47.8% обнаружена E.coli, а в 26% - Klebsiella
pneumonia.
Заметное увеличение частоты Гр- и условно-патогенной
микрофлоры следует расценивать как снижение иммунологиче-
ской реактивности контингента больных.
Суммарные данные об этиологии и удельном весе гнойной
инфекции приведены в табл. 22.
Откуда же человек инфицируется? У больных, особенно
инфекционных, это почти всегда эндогенная флора. Для сравне-
ния в таблице представлен крайне ограниченный список микро-
организмов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.
В действительности он намного разнообразнее и включает де-
сятки, сотни и многие тысячи видов микробов, локализованных
на слизистых желудочно-кишечного тракта и дыхательных пу-
119
тей. Реальную инфекцию вызывает весьма ограниченное количе-
ство видов микроорганизмов, видимо, вследствие существования
каких-то факторов, которые на это влияют.
Таблица 22
Возбудители сепсиса - компоненты микробной флоры человека
(Сидоренко С.В.,1999) [54]
Staphylococcus spp. + Escherichia coli = Дыхательные пути: ♦ Acinetobacter spp. ♦ Corynebacterium spp. ♦ Fusobacterium spp. ♦ Haemophilus spp. ♦ Анаэробы ♦ Streptococcus “viridans” ♦ Staphylococcus spp. ♦ Neisseria spp. ЖКТ ♦ Bifidobacterium spp. ♦ Lactobacillus spp. ♦ Bacteroides spp. ♦ Другие анаэробы ♦ Enterobacter spp. ♦ Escherichia coli
50% + Enterococcus spp.+ Pseudomonas aerugi-
nosa + Enterobacter spp. + бета-
гемолитические стрептококки = 30% Итого: 80%
На сегодняшний день выделяют ряд компонентов микроб-
ной клетки, которые способны непосредственно, напрямую, вы-
зывать образование так называемых провоспалительных цито-
кинов - IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли, и запускать SIRS. В
табл. 23 представлена их относительная, либо потенциальная
воспалительная активность.
Прежде всего, это липополисахарид. Из таблицы видно,
что у всех грамотрицательных микробов отмечается колоссаль-
ный разброс по способности индуцировать образование, прежде
всего, фактора некроза опухолей: от одной сотой нг/мл у некото-
рых микроорганизмов до более чем 100 нг/мл - у других. Пори-
новые белки, которые локализованы в клеточной мембране гра-
мотрицательных бактерий, и белки ворсин тоже обладают доста-
120
точно высокой способностью индуцировать провоспалительные
цитокины (рис. 8).
Таблица 23
Компоненты микробной клетки и индукция провоспалительных цитокинов
IL-1, IL-6, TNF (Henderson В. Et al., 1996) (Сидоренко С.В., 1999 [54])
Компоненты мик- робной клетки “Грам” - принад- лежность флоры Минимальная концентрация
LPS (липополисахари- ды) Гр- от 0.01 до 100 нг/мл
Порины Гр- 10 нг/мл
Белки ворсинок Гр- 10 нг/мл
Липопротеины Гр-/гр+ 0.5 нг/мл
Гликопротеины Гр-/гр+ 0.05 нг/мл
Липиды Гр-/гр+ 0.1 нг/мл
Пептидогликан Гр-/гр+ 100 нг/мл
Поверхностные белки Гр+ 0.01 нг/мл
Тейхоевые кислоты Гр+ 1000 нг/мл
Рис. 8. Упрощенная схема строения оболочки клетки грамотрицательнои
бактерии (по Brooks G.F. и соавт., 1994). Наружная мембрана, являющаяся
липидным бислоем, имеется у грамотрицательных, но не у грамположи-
тельных бактерий. Она пронизана поринами - специальными белками, ко-
торые обеспечивают проникновение гидрофильных веществ к цитоплазма-
тической мембране. Пептидогликановый слой присущ только бактериям и
является более тонким у грамположительных организмов, чем у грамотри-
121
дательных. Наружная мембрана вместе с пептидогликановым слоем со-
ставляют клеточную стенку. Пенипиллинсвязывающие протеины (ПСП)
являются трансмембранными или поверхностными белками в цитоплазма-
тической мембране и в норме участвуют в синтетических процессах по-
строения пептидогликанового слоя; Р-лактамазы, если таковые имеются,
локализованы в периплазматическом пространстве или на внешней по-
верхности цитоплазматической мембраны, где они могут разрушать Р-
лактамные антибиотики, проникшие через наружную мембрану
Липопротеины, гликопротеины, липиды, пептидогликан
есть и у грамотрицательных, и у грамположительных бактерий.
Все они - компоненты клеточной стенки. Специфические по-
верхностные белки встречаются только у грамположительных
микробов.
Очевидно, что потенциал по индукции провоспалительных
цитокинов у грамположительной микрофлоры значительно ни-
же. Например, концентрация тейхоевых кислот, необходимая для
индукции фактора некроза опухолей, составляет 1000 нг/мл. Ка-
ковы основные факторы, которые действительно приводят к син-
тезу провоспалительных цитокинов у грамположительной фло-
ры? Прежде всего, это поверхностные структуры [54] (табл. 24).
Таблица 24
Факторы, ответственные за синтез противовоспалительных цитокинов у
Гр+ флоры (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp.) [54]
Поверхностные структуры: белки, связывающиеся с иммуноглобу- линами;
поверхностные компоненты микроорга- низмов, распознающие внеклеточный матрикс
поверхностные ферменты
Функции: связывание с тканями и компонентами иммунной системы хозяина
обеспечение поступления питательных веществ в клетку
агрегация микробных клеток.
Микроорганизм адаптирован к тому, чтобы развивать па-
тологическую реакцию в организме человека, и между организ-
мом человека и микробом идет постоянный диалог. Конечно, по-
122
стоянный диалог идет, в основном, за счет поверхностных струк-
тур- Это белки, связывающиеся с иммуноглобулинами, и боль-
шая группа белков, распознающих внеклеточный матрикс, т.е.,
те белки, которые позволяют микроорганизмам прикрепляться к
внеклеточному матриксу, межклеточным пространствам в орга-
низме человека. К поверхностным структурам относится и ряд
поверхностных ферментов. Столько поверхностных структур
микроорганизмам необходимо для того, чтобы связаться с тка-
нями и компонентами иммунной системы, обеспечить поступле-
ние питательных веществ внутрь клетки и, если нужно, вызвать
агрегацию микробных клеток.
Одним из главных условий успешного лечения гнойно-
септических больных является эффективное подавление в них
микробного возбудителя, что выполнимо лишь после его иден-
тификации. Предположить характер возбудителя инфекции в ря-
де случаев можно по особенностям клинических проявлений его
жизнедеятельности в ране (общий вид раны, характер отделяе-
мого, его запах и др.), однако окончательный вывод делается по
данным бактериологического исследования. С этих позиций
обоснована целесообразность знания хирургом основных клини-
ко-бактериологических характеристик современных возбудите-
лей гнойной хирургической инфекции [62].
Стафилококковая инфекция
Стафилококки (Staphylococcus) - неспорообразующие
грамположительные аэробные кокки, классифицируемые в три
вида: Staphylococcus aureus, epidermidis, saprophyticus. Послед-
ние отличаются высокой устойчивостью вне организма и спо-
собны переносить действие прямых солнечных лучей и различ-
ных химических веществ; в высушенном состоянии сохраняют
свою жизнеспособность на протяжении 6 месяцев [62].
Высокая патогенность стафилококков обусловлена их вы-
раженной ферментативной активностью. Стафилококки выраба-
тывают ряд экзотоксинов - темолизин, лейкоцидин, эритроген-
ный токсин, стрептокиназу, стрептодориазу, гиалуронидазу,
плазмокоагулазу и др. Свойствами экзотоксинов объясняется
123
некротическое, гемолитическое и энтеротоксическое действие
стафилококков в организме. Распространение в тканях стафило-
кокков обеспечивается за счет продукции гиалуронидазы, разла-
гающей основное вещество соединительной ткани. Благодаря
выраженной коагуляционной активности стафилококки облада-
ют также свойствами свертывать фибрин и оседать в тканях, что
в 95% случаев приводит к образованию пиемических очагов [45].
Стафилококки нередко являются носителями бактериофага и
способны продуцировать беталактамазы, разрушающие антибио-
тики, формируя антибиотикорезистентные и даже антибиотико-
зависимые штаммы [42]. Растущая антибиотикорезистентность
стафилококков является сегодня одной из наиболее серьезных
клинических проблем. Особенно выраженную устойчивость
приобрели эти возбудители к «старым» антибиотикам, широко
применяемым в практической хирургии [62].
Клинически стафилококковая инфекция обычно проявля-
ется в виде локализованных, ограниченных воспалительных оча-
гов с обильным густым желтоватого цвета гнойным отделяемым,
которое практически не имеет запаха (запах неопределенный и
нерезко выраженный). Характерным является достаточно четко
выраженная линия разграничения между зоной поражения и ок-
ружающими здоровыми тканями. Это обусловлено действием
коагулазы, ограничивающей инфицированный участок фибри-
ном, а также лейкоцидина, разрушающего лейкоцитарные клет-
ки. Выделяемая микробами гиалуронидаза способствует даль-
нейшему распространению возбудителя из раны вглубь тканей.
Факторы адгезивности стафилококков (самых частых воз-
будителях системной и госпитальной инфекции) представлены
ниже:
♦ Белок А - непосредственно связывается с иммуноглобулина-
ми сыворотки; патогенетическая роль не ясна.
♦ Связывание с внеклеточным матриксом - продукция факто-
ров усиливается при низкой плотности культуры; основа об-
разования биопленок:
коллаген-связывающиий белок;
J фибронектин-связывающий белок;
124
•/ фибриноген-связываюший белок (фактор хлопьеоб-
разования).
Ф Связывание с белками плазмы усиливается протеолитиче-
скими ферментами.
Важный фактор адгезивности стафилококка, способст-
вующий его прикреплению, это белок А. Он способен непосред-
ственно связываться с иммуноглобулинами сыворотки человека,
причем независимо от их специфичности. Стафилококк связыва-
ется с любым иммуноглобулином благодаря наличию данного
белка. Продукция факторов, обеспечивающих связывание с вне-
клеточным матриксом усиливается при низкой плотности куль-
туры. Образно говоря, когда стафилококк плавает в крови, в со-
судистом русле, или он попал в сосудистый катетер, то, при
низкой плотности культуры микроб начинает интенсивно выра-
батывать факторы, которые способствуют его прикреплению и
формированию биопленки. Это коллаген-связывающий, фибро-
нектин-связывающий, фибриноген-связывающий белки. То есть,
на поверхности микроба имеются рецепторы, которые позволяют
ему “уцепиться” за какие-то фрагменты в организме человека.
Связывание с белками плазмы усиливается протеолитическими
ферментами [54].
Стафилококк в определенной степени способен к инвазии.
Ранее полагали, что это - малопатогенный микроорганизм, жи-
вущий только на поверхности. Оказалось, что он способен инва-
зировать эндотелий. Причем, непосредственно сам факт инвазии
вызывает индукцию цитокинов. Стафилококки индуцируют вы-
деление последних с помощью следующих факторов:
♦ Инвазия St.aureus эндотелия пупочной вены и индукция про-
воспалительных цитокинов.
♦ Продукция St.aureus токсинов вызывает прямую стимуляцию
продукции провоспалительных цитокинов:
S энтеротоксины;
S токсин синдрома токсического шока;
J эксфолиативный токсин.
♦ Стафилококковые токсины - суперантигены - прямая стиму-
ляция Т-лимфоцитов.
125
Стафилококковые токсины (энтеротоксин, токсин синдро-
ма токсического шока, эксфолиативный токсин) также напрямую
стимулируют образование различных провоспалительных цито-
кинов. Все перечисленные стафилококковые токсины являются
суперантигенами. Они напрямую стимулируют Т-лимфоциты,
без необходимости кооперации с макрофагами, без процессинга
антигена. Все вместе это еще более усиливает развитие SIRS.
Стрептококковая инфекция
Стрептококки {Streptococcus) - аэробные грамположитель-
ные кокки, представленные двумя видами: Streptococcus pyo-
genes и Streptococcus pneumoniae. В развитии гнойновоспали-
тельного процесса мягких тканей участвуют обычно пиогенные
стрептококки. Главным фактором патогенности стрептококков
является их гемолитическая активность, по уровню которой раз-
личают Streptococcus haemolyticus, viridans и ahaemolyticus. По-
мимо гемолизина, стрептококки продуцируют и другие экзоток-
сины - лейкоцидин, летальный токсин, энтерогенный токсин и
Др. [62].
Клиническая картина стрептококовой инфекции во многом
определяется гемолитическими свойствами этого возбудителя:
характерными является поражение собственно кожи в форме
целлюлита с минимальным скоплением жидкого желтоватого
(сукровичного) цвета гноя в очаге поражения, а также быстрое
распространение инфекции по лимфатическим путям (гнойный
лимфангоит). В настоящее время стрептококки чаще всего
«формируют» специфическую форму гнойного воспаления - ро-
жистое воспаление, в патогенезе которого большое значение
имеет аллергическая перестройка организма. В чисто «раневом»
процессе стрептококки участвуют редко (2-3%) и, как правило, в
составе смешанных инфекций. Характерной особенностью гной-
ных заболеваний, вызванных стрептококками, является упорство
их течения и склонность к рецидивированию [62].
В последние годы резко возросла актуальность инвазивных
стрептококковых инфекций, вызванных Str. pyogenes. Основную
функцию у пиогенных стрептококков играет большая группа по-
126
верхностных полифункциональных белков, так называемых бел-
ков семейства М, а также других факторов.
Полифункциональные белки семейства М:
Ф Антифагоцитарная активность:
- снижение связывания с СЗЬ компонентом комплемента;
- предотвращение опсонизации.
♦ Провоспалительная активность:
- связывание с киногеном, плазминогеном, фибриногеном;
- связывание с внеклеточным матриксом;
— инвазия глубоких тканей, местный воспалительный ответ.
♦ М-белки подвержены значительной вариабельности; наблю-
дают горизонтальную передачу генов.
С 5а-пептид аза:
♦ Разрушение С 5а - фрагмента комплемента предотвращает
хемотаксис нейтрофилов к очагу воспаления.
Энтерогенный токсин А:
♦ Индукция синтеза IL-1, IL-6, IL-8, TNF.
С одной стороны, эти белки обладают выраженной антифа-
гоцитарной активностью. Они снижают связывание с СЗЬ ком-
понентом комплемента, предотвращают опсонизацию. С другой
стороны, они обладают явной провоспалительной активностью.
Белки семейства М напрямую, связываясь с кининогеном, плаз-
миногеном, фибриногеном, с внеклеточным матриксом, способ-
ствуют инвазии микроба в глубокие ткани и индуцируют мест-
ный воспалительный ответ. Белки семейства М подвержены зна-
чительной вариабельности за счет межвидовой передачи генети-
ческого материала. Еще одним фактором вирулентности у стреп-
тококка является, так называемая, С 5а-пептидаза (см.выше). Она
разрушает С5а-фрагмент комплемента и предотвращает хемо-
таксис. Нейтрофилы не двигаются в ту сторону, где локализова-
на стрептококковая инфекция. Микроб оказывается защищен-
ным. В то же время, энтерогенный токсин А напрямую индуци-
рует синтез все тех же провоспалительных цитокинов.
127
Кишечная палочка
Кишечная палочка (Escherichia coli) относится к группе ус-
ловно-патогенных грамотрицательных бактерий, не образуюпщх
спор. Эшерихии широко распространены в природе, являются
постоянным обитателем кишечника человека (участвуют в выра-
ботке витаминов группы В), а также птиц, рыб и кишечной труб-
ки насекомых. Встречается на коже человека, особенно в периа-
нальной области. Кишечная палочка способна проявлять свою
вирулентность, попадая из кишок в окружающие ткани, как это
наблюдается при перфоративном аппендиците, перфорации тол-
стой кишки.
Инфекции, вызываемые кишечной палочкой, получают все
большее распространение в хирургической клинике и имеют
важное значение в возникновении госпитализма. Патогенные
формы кишечной палочки выделяют эндотоксин и экзотоксин, с
действием которых связаны возможность генерализации инфек-
ции, особенно у лиц с ослабленной резистентностыю, а также
развитие эндотоксического шока. Штаммы кишечной палочки
нечувствительны к большинству антибиотиков и могут вызвать
инфекцию ран самостоятельно или в составе микробных ассо-
циаций, чаще всего со стафилококком (в 34.7% случаев)[621.
Местный гнойный процесс, вызываемый эшерихиями, не
имеет столь четкого отграничения от окружающих тканей, как
это наблюдается при стафилококковой инфекции. Особенностью
его является склонность к распространению по подкожной клет-
чатке с образованием затеков и «карманов». Гной сероватого
цвета, часто с ржавым оттенком и более жидкий по консистен-
ции, чем в случаях стафилококковой инфекции. Запах - непри-
ятный, но не столь резко выраженный, как это наблюдается при
инфицировании очагов B.fragilis. При неадекватном местном
лечении процесс прогрессирует с развитием общих реакций в
виде лихорадки, гипотонии, ДВС-синдрома; генерализация про-
цесса нередко проявляется эндотоксическим шоком.
Среди всех микроорганизмов кишечная палочка характери-
зуется крайней вариабельностью. Причинами вариабельности
являются:
128
Ф крайне высокий потенциал к межштаммовому генетическому
обмену и обмену с родственными видами (Shigella, Sal-
monella, Yersinia)',
Ф плазмиды;
Ф бактериофаги;
♦ транспозоны.
Известны штаммы, тропные к мочевыводящим путям, цен-
тральной нервной системе, вызывающие диарею, в том числе
сопровождающуюся гемолитико-уремическим синдромом. При-
чина такой вариабельности в том, что кишечная палочка облада-
ет крайне высоким потенциалом к генетическому обмену, как
межштаммовому, так и обмену с родственными микроорганиз-
мами - шигеллами, сальмонеллами, иерсиниями. Осуществляет-
ся это с помощью плазмид, бактериофагов, транспозонов.
Стимуляцию продукции провоспалительных цитокинов у
грамотрицательных бактерий обеспечивает прежде всего липо-
полисахарид. Именно он обладает самой высокой способностью
вызывать продукцию цитокинов. Как только микроб начинает
осуществлять инвазию в клетки эпителия, сразу начинается вы-
работка и продукция цитокинов. Существует очень много меха-
низмов непосредственной стимуляции продукции провоспали-
тельных цитокинов Escherichia coli:
♦ липополисахарид;
♦ адгезия, опосредованная ворсинками;
♦ инвазия;
♦ продукция белка теплового шока.
Колиформные бактерии
Группа условно-патогенных грамотрицательных палочек,
включающая в себя род Klebsiella, Enterobacter, Serratia-, по сво-
им биологическим характеристикам и клинической значимости
близка к E.coli. Они также составляют часть нормальной аэроб-
ной микрофлоры кишечника, проявляют патогенность в услови-
ях попадания в ткани вне пищеварительного канала. Колиформ-
ные бактерии и особенно Klebsiella играют все большую роль в
129
патологии и проявляют выраженную устойчивость к современ-
ным антибактериальным препаратам. Особые трудности лечения
связаны с наличием штаммов, обладающих множественной ус-
тойчивостью, контролируемой плазмидами. Клебсиеллы и дру-
гие колиформные бактерии обычно участвуют в инфекционных
процессах (чаще всего типа послеоперационных гнойных ослож-
нений со стороны брюшной полости) в составе сложных мик-
робных ассоциаций, чаще всего с грамположительными кокками.
Бактериемия, вызванная колиформными возбудителями, возни-
кает чаще после хирургических вмешательств со вскрытием про-
света пищевого канала у больных с нарушенными защитными
механизмами и протекает у этих больных, в острой форме с яв-
лениями шока и коллапса [62].
Протеи
Протеи {Proteus) - род грамотрицательных аэробных пало-
чек, включающий в себя несколько видов. Среди них основное
значение как возбудители раневой инфекции имеют Proteus vul-
garis, mirabilis, morganii, rettgeri.
Протеи обладают способностью выделять экстрацеллю-
лярные факторы, подавляющие фагоцитарную активность лей-
коцитов. Их отличает высокая устойчивость к большинству ан-
тибиотиков, а некоторые штаммы протеев способны снижать ак-
тивность стрептомицина, левомицетина, неомицина, тетрацик-
лина в 1.3-1.4 раза [62]. Протеи, как правило, участвуют в сме-
шанных инфекциях, являясь «вторичным» возбудителем (супер-
инфекцией), т.е. осложняют гнойный процесс, уже вызванный
стафилококками или эшерихиями: в ассоциациях с различной
микрофлорой, которая чувствительна к антибиотикам, протей
активизируется, повышает свою вирулентность и начинает быст-
ро размножаться.
По данным М.И. Кузина, Б.М. Костюченка (1990),
Б.М. Даценко (1995) и др. [45, 62], протеи в ассоциации с други-
ми микробами высевались из длительно текущих гнойных ран в
50-100% случаев. Клиническая картина гнойных или гнойно-
гнилостных очагов, инфицированных протеями (в монокультуре
130
или ассоциациях), характеризуется превалированием в ране нек-
робиотического процесса, прогрессирующего больше всего за
счет поражения клетчатки. Чаще обнаруживается небольшое
гнойное отделяемое из раны без характерного запаха, однако не-
редко отделяемое раны имеет гнилостный характер (недаром
С. Попкиров /1977/ относит протеи к группе гнилостных микро-
организмов); попадание микробов в кровоток нередко ведет к
развитию сепсиса, частота которого в последние годы составляет
13.8-29.1% [45, 62].
В грамотрицательных микроорганизмах на сегодняшний
день четко определяется существование таких факторов, как
островки патогенности. Островки патогенности - это комплекс
генов, локализованных на хромосомной основе, и кодирующих
факторы, подавляющие защитные реакции хозяина. Эти факто-
ры подавляют синтез белка в клетках человека, пролиферацию
клеток человека, секрецию ионов, транскрипцию ДНК. Они ин-
дуцируют апоптоз, или программируемую смерть. Все эти фак-
торы записаны в маленьком островке патогенности, который
достаточно легко мигрирует от одного микроба к другому
(рис. 9).
131
Интактная
Грам отрицательная
Флагеллюм
(Н-ан1шен)
бактерия
Плотная мембрана
Разрушение
Капсула
(К антиген E.cul/)
О-антиген
(боковая цепь)
40
.... >.........
Актмваиия
тромбоцитов,
агрегация
TNF-a
IL - 1
IL-6
RAF
и ДР
Активация
системы
коагуляции,
компнемвжа
Активация
нейтрофилов
I агрегация,
: дегранупяция,
I высвобождение
радикалов
кислорода и
протеаз
Общий
воспалительный
ответ
мукопглттид, пептидогликан)
Внутренняя цитоплазматическая
мембрана (плазменная мембрана)
Наружная мембрана
(л и поп олисахар ид, липополипроте ин)
Макрофаг
I Метаболизм
J архидоновой
КИСЛОТЫ,
высвобожден ие
тромбоксана А?
простагландинов,
лейкотриенов
Высвобождение j \
IL-2 Т-клетками •
у-мптерферона. i
фактора
стимуляции
колонии
гранулоцитов
Повреждение
эндотелия
Повреждение,
по крайней мере,
одного
органа/системы
j Сепсис
Повреждение,
одного или болос
орга на/смстсмы
с рефрактерной
гипотонией
I Септический
। синдром
Септический
шок с/без
полиорганной
недостаточностью
\
\
Рис. 9. Схематическое представление роли Гр- флоры в этиологии сепсиса
(по Bone R.C., 1994).
132
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА
Сепсис как клинический синдром трудно поддается опре-
делению. Изложенные выше механизмы развития воспаления
свидетельствуют о том, что SIRS имеет четко очерченные пато-
физиологические параметры. SIRS, развивающийся вследствие
тяжелой инфекции, неотличим от синдрома, возникающего в от-
вет на другие повреждающие факторы, потому что в патофизио-
логическом механизме развития их участвуют одни и те же ме-
диаторы воспаления. Синдром системной реакции на воспаление
не может рассматриваться как сепсис, ибо в определенных гра-
ницах, до повреждения иммунной системы, он по своей сущно-
сти означает лишь полезную защитную реакцию от инфекции и
других повреждающих факторов. Он становится опасным для
жизни пациента в тех случаях, когда избыточная продукция ци-
токинов и других медиаторов воспаления и нарушение баланса
между про- и антивоспалительными медиаторами повреждают
контролирующую функцию иммунной системы. В этих условиях
SIRS может осложниться развитием сепсиса, септического шока,
полиорганной недостаточности [35, 94, 99].
СТАДИИ SIRS
Клиника SIRS меняется в зависимости от 4 стадий, выде-
ленных в течении синдрома [209].
Стадия А, которая представляет собой нормальный ответ
на стресс после больших операций, травм и заболеваний, харак-
теризуется умеренным уменьшением системного сосудистого
сопротивления и соразмерным увеличением сердечного выброса.
Такие пациенты могут иметь системное сосудистое сопротивле-
ние в пределах 900-1000 дин-с-см 5 и сердечный индекс 3.5-4.0
л/м . Артериовенозная разница по кислороду совпадает с нор-
мальным физиологическим состоянием и благодаря увеличив-
шемуся сердечному индексу отражает увеличение в общем по-
треблении кислорода пациентом. Увеличившееся потребление
кислорода представляет собой гиперметаболический ответ на
стресс, причем концентрация лактата остается в пределах нормы.
Это является нормальной реакцией, которую можно наблюдать у
133
каждого пациента после больших хирургических вмешательств и
серьезных травм. Допуская, что сопутствующие осложнения от-
сутствуют, преходящий SIRS, который отражает системные эф-
фекты генерализованной воспалительной реакции, разрешается
по мере возвращения больного в нормальное физиологическое
состояние.
Стадия В представляет собой чрезмерный стрессовый от-
вет. Потеря системного сосудистого сопротивления становится
чрезмерной (<800 дин-с-см'5) и в тяжелых случаях может опус-
каться до <400 дин-с-см’5. При адекватной поддерживаемой
преднагрузке путем увеличения внутрисосудистого объема и при
нормальной физиологическом резерве левого желудочка сердеч-
ный выброс увеличивается значительно для удовлетворения по-
требностей, созданных значительным уменьшением постнагруз-
ки из-за системной вазодилятации. Комбинация вазодилятации
емкостных сосудов и значительное расширение экстрацеллю-
лярного объема вследствие системного отека формирует потреб-
ность в больших дополнительных объемах преднагрузки для
больных в стадии В. Если достижение адекватной преднагрузки
(предпочтительно кристаллоидными растворами) не удается, это
может привести к гипотензии даже у больных с параметрами
этой стадии SIRS.
Стадия В также характеризуется значительным уменьше-
нием артериовенозной разницы по кислороду. Отражает ли эта
ситуация неадекватное использование кислорода на периферии
или же она представляет собой избыточную доставку кислорода
сверх потребности периферических тканей ? Эволюция повы-
шенной концентрации лактата предполагает, что перифериче-
ское использование субстрата скомпрометировано. Сдвиги в
уменьшении артериовенозной разницы по кислороду ставят про-
блему: достаточна ли доставка кислорода к периферическим
тканям, или же из-за клеточных нарушений промежуточного ме-
таболизма нарушена утилизация кислорода тканями.
Именно в стадии В начинают выявлять развитие синдрома
полиорганной дисфункции (MODS). С увеличением избытка
лактата в периферической крови появляется снижение насыще-
ния артериальной крови кислородом. Уровень сывороточного
134
билирубина начинает повышаться. При отсутствии мер по пре-
дотвращению развития острых язв и эрозий желудка, появляется
симптомы указанных осложнений. Уровень сывороточного креа-
тинина превышает уровень 90 мкм/л. Если главный пусковой
фактор стадии В SIRS не устранен, дальнейшая эволюция стадии
В ведет к развернутой полиорганной недостаточности и леталь-
ному исходу. Важно подчеркнуть, что в то время, как системное
АД на первый взгляд поддерживается адекватно, органные по-
вреждения возникают именно во время стадии В.
Стадия С SIRS представляет собой декомпенсированный
ответ на стресс. Потеря системного сосудистого сопротивления
ярко выражена. Физиологические резервы левого желудочка не
способны поддерживать АД из-за крайне выраженного снижения
постнагрузки. Сердечный выброс находится в пределах нормы
или слегка повышен, так что можно предположить «нормальное»
физиологические состояние больного; однако в результате чрез-
мерного снижения постнагрузки АД не может быть поддержано
адекватно. Сниженное АД сохраняется даже в условиях адекват-
ной преднагрузки. Это состояние гипотензии традиционно при-
писывается септическому шоку или шоку, возникающему при
«естественном» развитии сепсиса. Клинически у таких больных
имеется парадоксальное сочетание гипотензии и теплых кожных
покровов.
Совокупность бактериальной инфекции и других потенци-
альных активаторов воспалительной реакции может играть си-
нергитическую роль в развитии септического шока. Каждый
клиницист наблюдал больных с бактериемией и нормальными
гемодинамическими показателями, в то время как больные с
клиническими признаками инфекции, но без бактериемии, нахо-
дились в состоянии глубокого шока. Состояние шока (клиника
стадии С) является совокупностью эффектов всех потенциаль-
ных активаторов воспаления, часто не бактериальной природы.
Неудивительно, что комбинация эффектов нарушения перифе-
рической утилизации кислорода и сниженного АД ведет к тяже-
лому лактат-ацидозу. Пациенты с истинным септическим шоком
(стадия С SIRS) требуют агрессивного и быстрого лечения
(табл. 25):
135
Таблица 25
Лечение больных с тяжелым SIRS и септическим шоком
Контроль над септи- ческим очагом Включает резекцию, пликацию, экстериоризацию или прошивание при перфорациях полых орга- нов; дренаж и некрэктомию при панкреонекрозе, дренирование абдоминальных абсцессов или эм- пиемы плевры; агрессивную санацию бронхиаль- ного дерева при тяжелых поражениях легких; дренирование блокированных мочевых путей; замена инфицированных сосудистых трансплан- татов. У пациента, находящегося в септическом шоке, интенсивная терапия должна быть ограничена во времени и направлена на стабилизацию жизненно важных функций для последующего хирургиче- ского вмешательства, без которого все реанима- ционные меры обречены на провал.
Поддерживающая посистемная терапия
Дыхательная систе- ма Требует применения ИВЛ с ПДКВ и/или другими режимами вентиляции для поддержки оксигена- ции, но с минимальным риском баротравмы лег- ких.
оцк Введение достаточного объема жидкости (пред- почтительно кристаллоиды) для поддержания адекватной преднагрузки и оптимизации сердеч- ного выброса. Давление заклинивания легочных капилляров должно поддерживаться на уровне 15-18 мм.рт.ст.
Гемодинамика Больной с септическим шоком (стадия С) требует увеличения сердечного выброса вследствие сни- жения уровня периферического сосудистого со- противления. В стадии D, сердечный выброс
должен быть увеличен, однако в этом случае мо- жет потребоваться применения вазодилятаторов из-за выраженного увеличения постнагрузки вследствие спазма периферических сосудов.
Почки Часто требуется применение одного из многих методов гемофильтрации и/или гемодиализа.
136
Продолжение табл. 25
Стрессовое кровоте- чение Требует применения Н2-гистаминоблокатора или блокатора протонной помпы или сукральфата. Введение антацидов через назогастральный зонд, как правило, неэффективно.
Антибиотики Должны применяться либо по результатам бакте- риальных исследований, либо против наиболее вероятных возбудителей инфекции,
Стадия D представляет собой претерминальную стадию
SIRS. Имеется гиподинамическая циркуляция с низким сердеч-
ным выбросом, который, казалось бы, вызван автономным вазо-
констрикторным эффектом. Системное сосудистое сопротивле-
ние резко повышено сверх нормы. Стадия D, видимо, представ-
ляет собой наслоение сердечной недостаточности на выражен-
ный SIRS. Общее потребление кислорода резко снижено в силу
нарушения утилизации на периферии, неадекватного сердечного
выброса и периферической вазоконстрикции. Концентрация лак-
тата значительно повышена. Летальный исход в этой стадии ве-
роятен у большинства больных.
Важно распознать этот синдром в ранней, начальной ста-
дии его развития, для того, чтобы определить причину его воз-
никновения, принять меры для прекращения прогрессирования
его и назначить адекватное лечение до развития тяжелой сис-
темной дисфункции органов и систем.
ВИДЫ СИСТЕМНОГО ОТВЕТА ОРГАНИЗМА НА
ИНФЕКЦИЮ
Традиционное представление об инфекции, ведущей к
ПОН, базировалось на понятии, что острая бактериальная ин-
фекция вызывала системную реакцию (SIRS), которая, при пре-
вышении определенного порога Бездействия или ее длительно-
сти приводила к ПОН. Краеугольным камнем такой патогенети-
ческой теории была сила провоспалительного SIRS: когда сумма
проинфламматорных эффектов превышала возможность ауто- и
паракринной регуляции какой-то области, воспалительный про-
цесс становился системным.
137
Противовоспалительный ответ. По мере изучения воспа-
ления и связанных с ним процессов было выявлено большое
число противовоспалительных эффектов. Роль и пути действия
противовоспалительных цитокинов в настоящее время понятны
меньше, чем провоспалительных и их полный перечень еще
предстоит выяснить. IL-4, -10, -13, растворимые IL-1 рецепторы
и множество других факторов играют роль антагонистов в меха-
низме контрконтроля для предотвращения провоспалительной
импульсации. Основной смысл, видимо, сводится к противодей-
ствию воспалению и его уменьшению после того, когда цель по-
следнего была достигнута. С другой стороны, чрезмерный про-
тивовоспалительный ответ вызывает иммуносупрессию, подвер-
гая организм риску интеркуррентной и трудно контролируемой
инфекции.
Баланс между провоспалительным и противовоспалитель-
ным ответом может объяснить, почему у одних больных имеется
тяжелая инфекция, включая бактериемию и другие признаки
микробной диссеминации, однако у них не развивается тяжелый
SIRS и ПОН.
Иммуносупрессия после шока, тяжелой травмы, инфекции
была замечена несколько десятилетий назад. Последствия акти-
вации системного воспалительного каскада оставляют организм
хозяина в состоянии иммуносупрессии, с большим риском воз-
никновения интеркуррентных инфекционных процессов, кото-
рые еще больше стимулируют воспалительный ответ. Состоянию
иммуносупрессии способствует и стрессовые гиперкатаболизм, и
потребление составных белков механизмов активации (белки
свертывания, кинины, комплемент). Идея CARS позволила пред-
положить, что чрезмерная провоспалительная, как и противовос-
палительная импульсация ведет к SIRS. Другое предположение
было высказано о том, что комбинация про- и противовоспали-
тельной импульсации ведет к смешанному противовоспалитель-
ному синдрому - MARS {mixed antagonist response syndrom).
Взаимоотношения про- и противовоспалительного от-
вета. По современным представлениям, иммунологический ста-
тус больного определяется взаимоотношением про- и противо-
воспалительной импульсации. Преобладание какого-либо ответа
138
предвещает негативный прогноз исхода заболевания. Клиниче-
ски выделяют несколько видов ответа организма: сбалансиро-
ванный ответ, SIRS-доминантный или CARS-доминантный от-
веты, смешанный SIRS-CARS (MARS) ответ. Особенности пред-
ставлены на рисунках.
Сбалансированный ответ
Время ~
Рис. 10. Теоретическое взаимоотношение интенсивности про- и противо-
воспалителного ответа при адекватном и сбалансированном ответе органи-
зма на инфекцию [211].
Примечания: А - Инициирующий момент SIRS (травма, массивное повре-
ждение мягких тканей, инвазивная инфекция); В - суммарный эффект
провоспалительного ответа; С - суммарный эффект противовоспалитель-
ного ответа.
139
SIRS - доминантный ответ
Время г-ч»
Рис. 11. Теоретическое взаимоотношение интенсивности про- и противо-
воспалительного ответа при SIRS-домииирующем сценарии ответа орга-
низма на инфекцию [211].
Примечания: провоспалительная импульсация (В) гораздо больше, чем
противовоспалительная (С).
CARS - доминантный ответ
Время .....
Рис. 12. Теоретическое взаимоотношение интенсивности про- и противо-
воспалительного ответа при CARS-доминирующем сценарии ответа орга-
низма на инфекцию [211].
Примечания: противовоспалительная импульсация (С) значительно пре-
вышает провоспалительную (В).
140
Теоретический сценарий MARS - ответа
Время ^-11111®»
Рис. 13. Теоретическое взаимоотношение интенсивности про- и противо-
воспалительного ответа при MARS-сценарии ответа организма на инфек-
цию [211].
Примечания: флюктуация и нарушенное взаимоотношение’про- (В) и про-
тивовоспалительной (С) импульсации создает «иммунологический диссо-
нанс», наблюдающийся при персистирующем заболевании у больных,
длительно находящихся в ОИТ.
ПЕРЕХОД ОТ SIRS К MODS И ПОН
Элементы SIRS могут определяться у каждого пациента
после больших оперативных вмешательств, значительной трав-
мы и даже при умеренном по объему инфекционного процесса.
Однако имеется четкий порог, после которого выраженный SIRS
становится достаточным уже для того, чтобы вызвать нарушение
функции органов-мишеней. Для определения времени, когда
именно наступает данный переход, необходимо сравнить стадии
SIRS А и В.
В стадии А повышенный сердечный выброс ассоциируется
с нормальной артериально-венозной разницей кислорода, с по-
вышенным потреблением последнего. В стадии В резко возрос-
ший сердечный выброс сочетается с уменьшенной артериально-
венозной разницей кислорода. Потребление кислорода в стадии
® значительно меньше, чем прогнозируемые показатели, рассчи-
141
тайные по сердечным индексам и даже иногда меньше, чем в
стадии А.
По мере сужения артериально-венозной разницы по кисло-
роду в крови появляются следы лактата. Лактатацидемия пред-
шествует лактатацидозу и длится до тех пор, пока компенсатор-
ные механизмы поддерживают относительно нормальное pH.
Повышение лактата крови - надежный прогностический признак
исхода у больных с сепсисом и, по-видимому, с SIRS. По мере
накопления лактата в крови появляются комплексы признаков
органной дисфункции. Возникающие нарушения в соотношении
доставка/утилизация кислорода свидетельствуют о начале син-
дрома полиорганной дисфункции (MODS).
Лактатацидемия в стадии SIRS В имеет одну особенность
при сравнении с другими стадиями. При геморрагическом шоке
или системной гипоксемии наблюдают рост лактата крови, одна-
ко уровень пирувата в основном остается неизменным. Для реге-
нерации НАД+ при анаэробном гликолизе для окислительного
фосфорилирования требуется акцептор электрона, поэтому из-
быток пирувата быстро переходит в лактат. Эквимолярное по-
вышение уровней и лактата, и пирувата позволило предполо-
жить, что внутриклеточная активность пируватдегидрогеназы
становится дефектной и препятствует окислительному метабо-
лизму в присутствии достаточного количества кислорода. Аль-
тернативное объяснение предполагает, что микроциркуляторные
нарушения приводят к ишемии некоторых участков тканей, в то
время как другие участки находятся в условиях нормальной дос-
тавки и утилизации кислорода. Именно такие участки в этих об-
стоятельствах могут служить ситом для окисления избытков лак-
тата. Подобное явление - окисления в скелетных мышцах избыт-
ка висцерального лактата - было обнаружено при геморрагиче-
ском шоке. Взаимопревращение лактат/пируват уравновешивает
избыток лактата крови при лактоацидозе и может сопровождать-
ся эквимолярными повышениями уровня пирувата. Таким обра-
зом, то ли в результате нарушений микроциркуляции, то ли
вследствие прямой клеточной травмы возникают дефекты в ути-
лизации кислорода и последние, видимо, являются ключевым
моментом в переходе SIRS в MODS и далее, в ПОН [210].
(42
Возникновение ПОН чаще представляет собой органную
недостаточность, появляющуюся последовательно по принципу
домино. Первой проявляется легочная недостаточность, потом
печеночная, последней обычно наступает почечная недостаточ-
ность. Диффузное клеточное повреждение и нарушения микро-
циркуляции, видимо, поражают все органы одинаково. Последо-
вательность появления клинических симптомов может отражать
большую чувствительность одного органа по сравнению с дру-
гим. Нарушения микроциркуляции в легких, например, быстро
отражаются клинически в виде падения сатурации кислорода. С
другой стороны, потеря функции 30-40% гепатоцитов может не
проявляться клинически из-за большого физиологического ре-
зерва печени. То есть, более раннее распознавание легочной не-
достаточности просто может отражать большую чувствитель-
ность наших диагностических методов, а клеточные поврежде-
ния в разных органах, вероятно, одинаковы. Наконец, у пожилых
пациентов последовательность проявлений органной недоста-
точности может зависеть от физиологического резерва конкрет-
ного органа. Однако на практике возникающая последователь-
ность органной недостаточности часто не поддается объяснению
[210].
Уровень летальности при развившейся ПОН превышает
50% и прогноз у большинства пациентов негативный. При про-
грессировании клеточного повреждения, нарушений микроцир-
куляции или комбинации перечисленного наступает момент, ко-
гда восстановление становится невозможным, причем даже в
случае, если этиологический момент (кровотечение, инфекция)
ликвидирован. Учитывая перечисленные факторы, единственной
возможностью уменьшить высокую летальность при MODS
можно только ее предупреждением.
КРИТЕРИИ И МАРКЕРЫ СЕПСИСА
По мере того, как идентифицировались медиаторы сепсиса,
появились предложения использовать некоторые из них в каче-
стве маркеров сепсиса. У многих септических больных действи-
тельно наблюдается повышение уровня многих цитокинов,
143
включающих TNF, IL-6, -8, -10, некоторые из которых связыва-
ют с неблагоприятным исходом. Наиболее часто в качестве мар-
кера сепсиса используют IL-6. Однако повышение содержания
цитокинов варьирует и, кроме того, может наблюдаться при дру-
гих состояниях, вызывающих воспалительный ответ.
Из других биологических маркеров известен и широко ис-
пользуется С-реактивный белок. Это белок острой фазы воспа-
ления, продуцируемый печенью, содержание которого повыша-
ется параллельно росту цитокинов. Ряд авторов расценивает этот
показатель как более чувствительный при инфекции, чем число
лейкоцитов или температура.
Прокальцитонин, предшественник кальцитонина, также
предлагается в качестве маркера сепсиса. Происхождение и
функция его при сепсисе не ясны, но уровень повышается в не-
сколько сот раз у больных с тяжелым сепсисом и его используют
для дифференцирования инфекции от других причин воспале-
ния, а также как маркер тяжести инфекции. К потенциальным
маркерам сепсиса относят неоптерин, эластазу, фосфолипазу-2.
Синдром системной реакции может длиться всего несколь-
ко дней при благоприятном течении болезни, но может сущест-
вовать и в течение более длительного времени. Симптомы могут
постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития
осложнений резко уменьшается и можно рассчитывать на выздо-
ровление. При тяжелом синдроме (3-4 признака и более) избы-
точная продукция цитокинов и других медиаторов воспаления
может нарушить иммунологический контроль за развитием вос-
паления. Про- и антивоспалительные медиаторы могут усили-
вать друг друга, создавая нарастающий иммунологический дис-
сонанс. Имеется прямая корреляция между содержанием цито-
кинов в крови и тяжестью синдрома и его осложнений.
Согласительная комиссия американских врачей определяет
сепсис как тяжелую форму SIRS у пациентов с наличием дока-
занного очага инфекции. Т. Blackwell и соавт. (1996) [94] опре-
деляют сепсис как сочетание клинических признаков и симпто-
мов, появляющихся вследствие избыточной системной воспали-
тельной реакции организма на внедрение инфекции. Однако у
144
20-30% больных с сепсисом посев крови может быть отрица-
тельным. Возможно, это связано с недостаточно настойчивыми
поисками бактериемии или дефектами в транспортировке и
культивировании взятого материала. При наличии очага инфек-
ции и тяжелой форме SIRS кровь для посева необходимо брать
не менее 3 раз в день, а в тяжелых случаях - на протяжении 3-7
дней. При таком настойчивом поиске бактериемии она может
быть обнаружена при сепсисе значительно чаше.
Не следует забывать о возможности транслокации кишеч-
ных бактерий в кровь. В этих случаях кишечник становится ис-
точником инфекции, который не учитывается при поиске причин
бактериемии. Транслокация бактерий и эндотоксина в кровенос-
ное русло становится возможной при нарушении барьерной
функции слизистой кишечника в связи с ишемией его стенок при
перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и других
факторах. В этих условиях кишечник становится похожим на
"недренируемую гнойную полость". По мнению A. Pollock
(1996) [166], сепсис и септический шок могут возникнуть без
инфекции или после ликвидации инфекционного очага.
М.И. Кузин (2000) неоднократно наблюдал пациентов, успешно
вылеченных от распространенного гнойного перитонита, но
умерших от сепсиса (на аутопсии признаков перитонита у них не
обнаружено) [35].
В клинической практике для благоприятного исхода забо-
левания важно определить ранние симптомы сепсиса.
Лихорадка - наиболее частая клиническая находка при
сепсисе и она является ключевым симптомом для диагностики
сепсиса. Подъём температуры тела обусловлен влиянием пиро-
генных цитокинов, в частности интерлейкина-1, (прямым и опо-
средованным, в результате образования прежде всего, простаг-
ландина Е2) на гипоталамус, хотя и другие эндогенные молеку-
лы могут приводить к развитию гипертермии. Сама по себе ли-
хорадка может считаться благоприятным признаком, если судить
по исходам болезни: более высокая летальность отмечена при
отсутствии лихорадочной реакции у больных сепсисом. Разница
в летальности заставляет пересмотреть показания к назначению
Препаратов, понижающих температуру при сепсисе [97].
145
При сепсисе и, очень редко, при SIRS, чаще у пожилых па-
циентов, с расстройствами терморегуляции, может наблюдаться
гипотермия.
Расстройства дыхания в ранней стадии сепсиса проявляют-
ся гипервентиляцией, которая приводит к дыхательному алкало-
зу и утомлению дыхательных мышц.
Расстройства функции сердечно-сосудистой системы могут
носить разнообразный характер. В начальной стадии имеет место
снижение периферического сосудистого сопротивления и арте-
риальная гипотензия на фоне увеличения сердечного выброса. В
дальнейшем, при сниженном сосудистом сопротивлении, хотя
может наступить и периферический спазм, снижается сердечный
выброс и остается сниженным АД.
В более поздних стадиях сепсиса присоединяется недоста-
точность функции почек с азотемией и олигурией, в случае по-
ражения печени возникает гипербилирубинемия, развивается
синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Возможны также нарушения функции ЦНС с нарушением созна-
ния (дезориентация, возбуждение, психоз). В типичных случаях
эта симптоматика связана с наличием первичного очага инфек-
ции, хотя при системном воспалительном ответе очаг может и не
определяться. По мере прогрессирования патологического со-
стояния появляются признаки недостаточности органов, такие
как: гиперлактатемия, гипоксемия, олигурия, нарушения созна-
ния. При лабораторных исследованиях обнаруживается лейко-
цитоз или лейкопения, тромбоцитопения и снижение других
факторов гемостаза в крови.
Согласованное понятие течения сепсиса требует использо-
вания систем оценки тяжести состояния больных, которое даст
также возможность объективно оценить тяжесть состояния
больных, эффективность проводимой терапии, прогнозировать
уровень летальности и длительность интенсивной терапии. Сис-
темы, предложенные для оценки тяжести состояния пациентов,
можно разделить на 3 группы [23]:
♦ методы, основанные на сборе объективных клинических и
лабораторных данных (APS; APACHE I, II, III; SAPS; SOFA);
146
Ф методы, основанные на статистическом моделировании, -
система МРМ;
Ф системы, оценивающие тяжесть состояния больных по коли-
честву и сложности методов исследования и лечения, необ-
ходимых для его ведения, - система TISS.
Проведенные исследования показали статистическую дос-
товерность и значимость этих систем и незначительную разницу
по таким критериям, как чувствительность, специфичность и
общая корректность метода. Однако в клинической практике
признание получили системы оценки из первой группы -
APACHE; SAPS, которые приведены ниже.
Таблица 26
Прогностическая система APACHE II (Acute Physiology, Age, Chronic
Health Evaluation)
А. Экстренная оценка физиологических функций
Показатель Баллы
4 3 2 1 0 1 2 3 4
Температура, С° >41 39- 40,9 38,5- 36.9 36- 38,4 34- 35.9 32- 33.9 30- 31,9 <29.9
Систолическое АД, мм.рт.ст >160 130- 159 НО- 129 70- 109 SO- 69 <49
ЧСС в 1 мин >180 МО- 179 НО- 139 70- 109 55- 69 40-54 <39
Частота дыханий в 1 мин >50 35- 48 25- 34 12-24 lO- ll 6-9 <5
Градиент АаРО2, мм рт.ст. РаО2, мм рт.ст. >500 350- 499 200- 349 <200, >70 61- 70 55-60 <55
pH артериальной крови >7.7 7,6- 7.69 7,5- 7,59 7,33- 7,49 7,25- 7,32 7.15- 7.24 <7,15
Содержание НСОз в сыворотке крови, _ммоль/л6 >52 41- 51.9 32- 40.9 23- 31.9 18- 21,9 15- 17.9 <15
Содержание Na+ в сыворотке крови, _ммоль/л >180 160- 179 155- 159 ISO- 154 130- 149 120- 129 111- 119 <110
147
Продолжение табл. 26
Содержание К+ в сыворотке крови, ммоль/л >7 6.0- 6.9 5.5- 5.9 3,5- 5,4 3- 3.4 2.5- 2.9 <2.5
Содержание креа- тинина в сыворот- ке крови, мг% >3,5 2-3.4 1.5- 1.9 0.6- 1.4 <0.6
Показатель гема- токрита, % >60 50- 59.9 46- 49.9 30- 45.9 20- 29,9 <20
Общее число лей- коцитов, х109 /л 20- 39.9 15- 19.9 3.0- 14.6 1-2.9 <1
Шкала Glasgow 13-15 10- 12 7-9 4-6 3
Сумма баллов ЭОФФ:
Б. Оценка возраста
Показатель Баллы
I 2 3 5 6
Возраст <44 45- 54 55- 64 65- 74 >75
В. Влияние сопутствующей патологии
Баллы добавляют в следующих случаях: 1) Цирроз печени, подтвержденный биопсией; 2) Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения, IV функ- циональный класс; 3) Тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких; 4) Хронический диализ; 5) Иммунодефицит.
При наличии какого-либо заболевания добавляют 2 балла терапевти- ческим или плановым хирургическим больным, 6 баллов добавляют в случае экстренного хирургического вмешательства.
Окончательный результат тестирования по APACHE II оп-
ределяется суммой баллов трех составных ее частей: А+Б+В = от
О до71 в зависимости от тяжести состояния больного. Интерпре-
тация (по W.A. Knaus, 1985) данных производится следующим
образом [142]:
148
Интерпретация оценки по системе АРАСНЕ-П
Таблица 27
Сумма баллов по АРАСНЕ-П Летальность Сумма баллов по АРАСНЕ-П Летальность
0-9 до 7 5 % 25-29 до 51%
10-14 до 11% 30-34 до 71 %
15-19 до 24 % 35 и более 85 % и выше
20-24 до 30 %
Система SAPS включает 14 клинико-лабораторных показа-
телей и оценку неврологического статуса по шкале Глазго. При-
менение системы SAPS возможно в любом клиническом стацио-
наре и позволяет объективно оценивать тяжесть состояния боль-
ного и эффективность интенсивной терапии (табл.28):
Таблица 28
Система SAPS
Показатель Число баллов
4 3 2 1 0 1 2 3 4
Возраст, годы <45 46-55 56- 65 66-75 >75
ЧСС в минуту >180 МО- 179 ИО- 139 70- 109 55-69 40-54 <40
Систолическое артериальное давление, мм рг.ст. >190 ISO- 189 SO- 149 55-79 <55
Температура тела, СО >41 39,0- 40,9 38,5- 38,9 36,0- 38.4 34,0- 35,9 32,0- 33,9 30,0- 31,9 <30
Частота дыха- тельных дви- жений в мину- ЗУ >50 35-49 25-34 12-24 10-11 6-9 <6
Искусственная вентиляция легких +
149
Продолжение табл. 28
Количество мочи, л/суг >5,00 3,50- 4,99 0,70- 3,49 0,50- 0,69 0.20- 0,49 <0,2
Мочевина крови, ммоль/л >55,0 36,0- 54,9 29,0- 35,9 7,5- 28,9 3,5- 7,4 <3,5
Гематокрит, % >60,0 50,0- 59.9 46,0- 49,9 30,0- 45,9 20,0- 29,9 <20,0
Количество лейкоцитов 106/мм3 >40 20,0- 39,9 15,0- 19,9 3,0- 14,9 1,0- 2,9 <1
Глюкоза кро- ви, ммоль/л >44,5 27,8- 44,4 14,0- 27,7 3,9- 13,9 2,8- 3,8 1,6- 2,7 <1,6
Калий крови, мэкв/л >7,0 6,0- 6,9 5,5- 5,9 3,5- 5,4 3,0- 3,4 2,5- 2,9 <2,5
Натрий крови, мэкв/л >180 161- 179 156- 160 151- 155 130- 150 120- 129 110- 119 <11,0
НСОз, мэкв/л >40 30,0- 39,9 20,0- 29,9 10,0- 19,9 5,0- 9,9 <5,0
Шкала Глазго 13-15 10-12 7-9 4-6 3
Интерпретация результатов оценки по шкале SAPS
Балл SAPS Летальность Балл SAPS Летальность
4 0% 13-14 30.0%
5-6 10.7 % 15-19 44.2%
7-8 13.3% 19-20 50%
9-10 19.4% >20 до 100 %
Специфика больных с хирургической инфекцией, по-
видимому, потребует включения некоторых дополнительных
критериев оценки тяжести и прогнозирования течения сепсиса у
этих больных [23]. Учету подлежат также площадь раневой по-
верхности, степень обсемененности раны (в I г ткани), степень
интоксикации (ГЖХ, ЛИИ, уровень средних молекул и др.), сте-
пень снижения уровня общего белка и альбумина, повторные
положительные посевы крови, дефицит массы тела. А.А. Звягин
и С.Ю. Слепнев (1999) [23] провели анализ клинико-
лабораторных показателей у 740 больных в центре по лечению
ран и раневой инфекции Института хирургии
150
им. А.В. Вишневского. При этом стадия тяжелого сепсиса была у
517, стадия септического шока - у 17 пациентов. Возраст 85%
больных был до 60 лет. Патогномоничные симптомы тяжелого
сепсиса представлены в табл.29.
Таблица 29
Клинико-лабораторные симптомы тяжелого сепсиса [23]
Показатель Тяжелый сепсис (аэробный) Тяжелый сеп- сис (анаэробный) Сепсис
Интоксикация (тяжелая сте- пень), % больных 55 75 35
Нарушения иммунитета, % больных 6J 68 27
Концентрация гемоглобина, г/л 86,8+5,3 88,8+3,1 93,1±4,1
Концентрация эритроцитов, 1012/мл 3,1 ±0,6 3,3±0,1 3,5±0,3
Концентрация лейкоцитов, 109/мл 13,6±2,3 12,4±1,7 10,6±1,5
Концентрация белка в плазме, г/л 54,0+0,21 59,0±0,28 60,0±0,5
Энергетические потери, ккал/кг/сут 35-45 40-50 20-30
У большинства пациентов авторы отмечали наличие очага
инфекции, положительные повторные посевы крови, лихорадку,
анемию, высокий лейкоцитоз, тяжелую степень интоксикации,
иммунодефицит, высокие белково-энергетические и водно-
электролитные потери, инфекционно-токсическое поражение
внутренних органов. Инфекционно-токсическое поражение
внутренних органов (ЦНС, сердце, легкие, печень, почки, ЖКТ)
приводило к органной дисфункции. Причины органной дис-
функции при тяжелом сепсисе, по данным А.А. Звягина и
С.Ю. Слепнева (1999), следующие: миокардит - 55,8% больных;
пневмония, абсцессы легких, плеврит - 48,3%; гепатит - 78,1%;
нефрит - 85,4%; менингоэнцефалит - 55,0%; нарушения функ-
ции ЖКТ - 75,3% больных. При этом наиболее тяжелое течение
отмечали при поражении ЦНС, миокарда, легких. Органная де-
компенсация развилась у 25% больных с тяжелым сепсисом [23].
151
ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ
СЕПСИСЕ
Изменения показателей периферической крови наряду с
повышением температуры тела принято считать одним из основ-
ных объективных диагностических критериев любого нагнои-
тельного процесса, особенно сепсиса. Для сепсиса характерны
изменения как «красной», так и «белой» формул крови [1, 45].
Общая гнойная инфекция, как правило, сопровождается
быстро нарастающей анемией. Клинически она выражается
бледностью кожных покровов, ногтевого ложа, мягкого неба, а
при прогрессирующей интоксикации иктеричностью склер и
увеличением селезенки. Угнетение эритропоэза и изменения пе-
риферической крови вызваны интоксикацией в условиях боль-
ших потерь белка, изменений КОС и электролитного баланса.
В генезе анемии при сепсисе значительную роль играют
угнетение эритропоэза в результате воздействия микробных и
раневых токсинов, дефицит пластических веществ, нарушение
обмена железа, общего и латентного трансферина [1, 45]. В даль-
нейшем анемия может носить гемолитический характер (как
следствие повышенной активности гемолизинов). Клиническая
картина гемолиза выражается желтухой, увеличением печени и
селезенки, гипербилирубинемией и уробилинемией. В конечном
итоге нарушается структура белкового компонента гемоглобина
- глобина, что в первую очередь ведет к нарушению транспорта
кислорода и развитию циркуляторной гипоксии. Этот процесс
усугубляется наличием дегенеративных форм эритроцитов и де-
понированием крови во внутренних органах.
В ряде случаев, несмотря на прогрессирующее ухудшение
состояния больных, содержание эритроцитов и гемоглобина ха-
рактеризуется постоянством, а иногда количество их увеличива-
ется. Это кажущееся на первый взгляд противоречие обусловле-
но прогрессирующей гемоконцентрацией. Последняя является
неблагоприятным прогностическим признаком, способствую-
щим развитию рассеянного тромбогеморрагического синдрома и
появлению новых метастатических очагов вследствие деструк-
ции того или иного органа или ткани.
152
Еще И.Д. Руфанов выделял два типа анемий при сепсисе:
гипорегенераторный тип - характеризуется сниженным количе-
ством гемоглобина и эритроцитов, нормальным или повышен-
ным содержанием ретикулоцитов и гиперхромией; гипопласти-
ческий тип - обусловлен поражением костного мозга. Выражен-
ность анемии имеет определенное клиническое значение.
Наиболее характерными изменениями белой формулы кро-
ви при общей гнойной инфекции являются лейкоцитоз с нейтро-
фильным сдвигом, резкое «омоложение» лейкоцитарной форму-
лы и токсическая зернистость лейкоцитов. Установлено, что чем
выше лейкоцитоз, тем более выражена положительная реакция
организма на инфекцию. Число лейкоцитов в периферической
крови, особенно при стафилоккковом сепсисе, может достигать
60х109- 70х109/л. Сепсис, вызванный грамотрицательной фло-
рой, протекает обычно при менее выраженной лейкоцитарной
реакции. Синегнойному сепсису свойственна умеренная лейко-
пения. В случаях присоединения госпитальной инфекции обычно
наблюдается снижение количества лейкоцитов в перифериче-
ской крови, что, однако, является плохим прогнозом относитель-
но течения заболевания. Наиболее значительное угнетение лей-
коцитарной реакции отмечается при септическом шоке (до
2х109/л).
В прогностическом отношении некоторые исследователи
большое значение придают динамике лимфоцитов. Их увеличе-
ние всегда расценивается как начало выздоровления. Несомнен-
но, если в острой стадии процесса количество лимфоцитов сни-
жено, то увеличение их - благоприятный симптом и, наоборот,
появление лимфопении на фоне лейкоцитоза обычно указывает
на истощение защитных сил организма, что требует энергичной
корригирующей терапии. Положительную динамику процесса
отражает количество моноцитов как показателя регенерации ре-
тикулоэндотелиальной системы (РЭС).
Рассматривая изменения периферической крови, происхо-
дящие при сепсисе, необходимо коснуться синдрома диссемини-
рованного внутрисосудистого свертывания крови (ВССК), или
ДВС-синдрома. Септический шок и сепсис в настоящее время
занимают одно из первых мест среди причин ДВС-синдрома. В
153
основе этого синдрома лежит ВССК, ведущее к блокаде микро-
циркуляции, тромботическим процессам и геморрагиям, ткане-
вой гипоксии, ацидозу.
Пусковыми механизмами развития ДВС-синдрома при сеп-
сисе являются экзогенные (бактериальные токсины) и эндоген-
ные (тканевые тромбобласты, продукты тканевого распада и т.д.)
факторы. Большая роль в его развитии отводится также актива-
ции тканевых и плазменных ферментных систем. Сепсис нередко
начинается с этого синдрома с последующим поражением жиз-
ненно важных органов по типу шокового легкого, нарушения
портального или почечного кровотока. Особенно часто причиной
развития ДВС-синдрома является сепсис, вызванный грамотри-
цательной микрофлорой.
В течении ДВС-синдрома различают две фазы, каждая из
которых имеет специфическую клинико-лабораторную картину.
Первая фаза характеризуется ВССК и агрегацией ее клеточных
элементов. В этот период наблюдаются гиперкоагуляция крови,
активация ее плазменных ферментных систем и блокада микро-
циркуляторного русла. Начальная лабораторная диагностика
описанных изменений возможна при помощи коагуляционных
тестов. Определяемое обычно у постели больных время сверты-
вания крови укорачивается, увеличиваются толерантность плаз-
мы к гепарину и протромбиновый индекс, возрастает концентра-
ция фибриногена, уровень содержания которого отражает актив-
ность воспалительного процесса.
Во второй фазе происходит истощение механизмов свер-
тывания крови, хотя могут оставаться и активированные компо-
ненты. Кровь в этот период содержит большое количество акти-
ваторов фибринолиза. Однако характеристика этой фазы как
“фибринолитической” ошибочна, поскольку происходит исто-
щение противосвертывающих механизмов, а не появление анти-
коагулянтов [1, 45]. Клинически это выражается отчетливой ги-
покоагуляцией вплоть до полной несвертываемости крови, сни-
жением количества фибриногена и величины протромбинового
индекса. При изучении мазков крови можно отметить разруше-
ние тромбоцитов и эритроцитов.
154
Для ДВС-синдрома характерны тромбозы с поражениями
легких, печени и почек. В связи с этим к клиническим проявле-
ниям сепсиса присоединяются признаки органных функциональ-
ных нарушений с развитием легочно-циркуляторной недоста-
точности, вплоть до отека легких, печеночно-почечной, надпо-
чечниковой недостаточности, наступают циркуляторные изме-
нения в миокарде и селезенке.
Как частное проявление ДВС-синдрома, при сепсисе раз-
вивается геморрагический синдром. Наблюдаются поверхност-
ные геморрагии и гематомы, спонтанные кровотечения из зоны
раневой поверхности или паренхиматозных органов и т.д. Пато-
генез геморрагий до настоящего времени недостаточно ясен, их
связывают с повреждением микроциркуляторного русла фибри-
ном, с тромбоцитопенией, протеолизом плазменных факторов
свертывания.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ СЕПСИСЕ
Физико-химические сдвиги в организме при сепсисе опре-
деляются функциональными нарушениями жизненно важных
систем и обменных процессов. Так, обеспечение газового гомео-
стаза находится в тесной связи с дыхательной системой. Посто-
янство КОС и осмотических свойств крови зависит от функций
дыхательной и пищеварительной систем, печени и почек. Возни-
кающие в этих системах сдвиги во многом обусловливают тя-
жесть течения сепсиса. Их исследование важно для последую-
щей корригирующей терапии [1, 45].
Физиологическая и диагностическая значимость буферных
систем далеко не равнозначна. Так, исследования карбонатной
системы при ее относительно малой емкости (7-9%) и большой
подвижности имеет значение в диагностике более ранних и ме-
нее грубых сдвигов. Изменения фосфатного буфера, в значи-
тельной мере обусловленные почечной функцией, свидетельст-
вуют о более глубоких сдвигах, функциональной неполноценно-
сти выделительной системы. Определяющим в регуляции КОС
является белковый буфер (75-80% буферной емкости). У боль-
ных с генерализованными формами гнойной инфекции обнару-
155
жено снижение резервной щелочности плазмы, приводящей к
уменьшению буферных свойств крови.
Причины возникновения нарушений КОС многообразны и
рассматриваются как следствие расстройства обменных процес-
сов, в частности, усиления анаэробного окисления углеводов,
что приводит к накоплению кислых продуктов в очаге воспале-
ния. В развитии ацидоза определенная роль принадлежит также
гипоксии, возникающей в результате интоксикации, нарушения
обмена веществ, окислительно-восстановительных процессов,
накопления недоокисленных продуктов обмена в крови, главным
образом молочной и пировиноградной кислот. Выявляемый ино-
гда при сепсисе алкалоз является следствием снижения содержа-
ния органических кислот в крови при повышенном выделении их
с мочой.
Нарушение буферной емкости белков плазмы при сепсисе
связано с качественными и количественными изменениями. Ко-
личественные нарушения белкового метаболизма заключаются в
выраженной гипопротеинемии. Потери белка с гноем и экссуда-
том могут достигать 183-515 г/сут. Потеря белка происходит
также через кишечник вследствие его пареза [1, 45].
Важная роль в генезе нарушений физико-химических реак-
ций принадлежит печени и почкам, которые находятся под влия-
нием двух главных повреждающих факторов - гипоксии и ток-
сических веществ.
У 80% больных отмечается функциональная недостаточ-
ность печени различной степени тяжести. Несмотря на чрезвы-
чайно высокую детоксикационную способность печени, при сеп-
сисе довольно быстро наступает истощение ее защитных
свойств. Это сопровождается гипербилирубинемией и развитием
септических абсцессов. Расстройство углеводного обмена прояв-
ляется чаще в виде гипергликемии, достигающей значительных
величин (16,65 ммоль/л и более), и снижения содержания глико-
гена в печени в 1,8 раза [1, 45].
Наряду с изменениями качественных и количественных
показателей белковых фракций крови при сепсисе снижается со-
держание фибриногена и протромбина, что во многом определя-
156
ет развитие коагулопатического синдрома.
Значительны и ферментативные сдвиги при сепсисе. Осо-
бенно показательны при этом изменения аланинаминотрансфе-
разы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).
В фазу напряжения и особенно при шоке наблюдается вы-
раженное угнетение выделительной функции почек. В более
поздние сроки включаются компенсаторные механизмы, нивели-
рующие глубину и степень выраженности почечной недостаточ-
ности. Если же гнойный процесс затягивается, то быстро разви-
вается их истощение. Часто почки служат и местом образования
метастатических абсцессов.
Определенную роль в регуляции КОС играет желудочно-
кишечный тракт. Обкладочные клетки слизистой оболочки же-
лудка секретируют хлористоводородную кислоту, образующую-
ся из ионов хлора, поставщиком которых является кровь и ионы
Н+. Вместо хлоридов в кровь поступают бикарбонаты. Кишеч-
ный эпителий секретирует щелочной секрет. При этом ионы Н+
переходят в кровь в виде НС1. Эти постоянно уравновешиваю-
щие друг друга процессы при поражении желудочно-кишечного
тракта могут изменяться, что усугубляет нарушения КОС орга-
низма [1,45].
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ СЕПСИСЕ
Нарушения гемодинамики при сепсисе занимают одно из
центральных мест. Первые клинические признаки сепсиса связа-
ны с нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы.
Степень выраженности и тяжесть этих расстройств определяют-
ся бактериальной интоксикацией, глубиной нарушения метабо-
лических процессов, степенью гиповолемии, компенсаторно
приспособительными реакциями организма.
Сердечно-сосудистая система на ранней стадии сепсиса.
Одним из клинических признаков ранней стадии сепсиса являет-
ся гипердинамия сердечно-сосудистой системы, которая харак-
теризуется увеличением сердечного выброса и снижением сосу-
дистого сопротивления [90]. Высокая летальность отмечается у
пациентов с низким сосудистым сопротивлением, которое рези-
157
стентно к введению вазопрессоров. Однако нарушения сосуди-
стого тонуса носят преходящий характер. В некоторых сосудах
просвет расширен, чему способствует увеличение сердечного
выброса, в то время как другие сосуды находятся в состоянии
вазоконстрикции, что приводит к ишемии перфузируемых ими
тканей. Механизм, обусловливающий подобную неравномер-
ность тканевой перфузии, не совсем ясен. Предполагается уча-
стие в этом процессе комплекса поврежденных эндотелиальных
клеток, тромбоцитов, ПЯЛ, микроэмболов, повышение уровня
оксида азота (NO), других медиаторов сосудистого тонуса, таких
как: простациклин, гистамин, брадикинин, которые вызывают
перераспределение ионов и нарушение чувствительности сосу-
дов к эндогенным медиаторам сосудистого тонуса. При изучении
потенциальной роли NO в патогенезе сосудистых расстройств
при сепсисе определена зависимость между NO и другими по-
тенциальными медиаторами воспалительного ответа, которая
объясняет сосудистые расстройства на фоне септического про-
цесса, включая угнетение реакции гладких мышц сосудов на
воздействие вазоконстрикторов. Дополнительными факторами,
которые могут усиливать блокаду сосудистого тонуса, являются
эйкозаноиды, уменьшение количества ос-рецепторов в стенке со-
судов, снижение уровня кальция в сократительной системе глад-
ких мышц. В скелетной мускулатуре после введения эндотокси-
на возрастает потребление кислорода, которое сопровождается
вазодилатацией и притоком крови. Понятие о критическом уров-
не доставки кислорода во время сепсиса и при других воспали-
тельных состояниях стало источником многочисленных дискус-
сий.
Сердечно-сосудистая система в поздней стадии сепсиса.
В более поздней стадии, механизмы бактериальной интоксика-
ции при сепсисе объединены в понятие “синдрома малого вы-
броса”, который характеризуется быстрым снижением сердечно-
го выброса и объемного кровотока в организме, малым частым
пульсом, бледностью с мраморным оттенком кожных покровов,
понижением АД. Причиной “синдрома малого выброса”, по мне-
нию Г.Я. Рябова (1994) [47], являются снижение сократительной
158
функции миокарда, уменьшение ОЦК и снижение сосудистого
тонуса.
Нарушения кровообращения при общей гнойной инфекции
могут развиваться настолько бурно, что клинически это выража-
ется своеобразной шоковой реакцией. Термин “токсико-
инфекционный шок” в наибольшей степени отражает этиологи-
ческую и патогенетическую сущность этого состояния, хотя под
словом “инфекционный” имеется в виду не специфическая, а ба-
нальная хирургическая инфекция, вызванная грамотрицатель-
ными бактериями и анаэробными микроорганизмами [47].
В последние годы токсико-инфекционный шок встречается
все чаще и различными авторами определяется как «бактериаль-
ный», «септический», «эндотоксический» и т.д. При грамотрица-
тельной микрофлоре он наблюдается приблизительно в 40% слу-
чаев сепсиса, при грамположительной - в 5% случаев. Этому ви-
ду шока свойственны необратимые процессы и высокая, до 60-
70%, летальность [42].
Клиническая картина септического шока характеризуется
стойкой артериальной гипотонией без предшествующей крово-
потери или при полном несоответствии гипотонии, предшест-
вующей кровопотере. В начальной стадии септического шока
отмечаются выраженные нарушения сердечно-сосудистой сис-
темы в виде тахикардии, нередко аритмии, умеренной артери-
альной гипотонии. Подобная картина наблюдается в течение
первых суток, после чего следует резкое падение АД до 70-60 мм
рт.ст. (9,33-8,0 кПа). У большинства больных температура в эту
фазу снижается до нормальной или субфебрильной, развивается
резкая заторможенность. Гиперемия кожных покровов сменяется
бледностью, кожа покрывается холодным липким потом. У зна-
чительного числа больных тахикардия переходит в брадикардию
с аритмией и выраженным сердечным дефицитом. Появляется
олигурия, нередко переходящая в анурию. Таким образом, при
тяжелом септическом шоке отчетливо различают две фазы,
преходящие одна в другую [47].
Первая фаза характеризуется возбуждением, гипертерми-
ей, умеренной гипотонией, тахикардией, вторая фаза ~ значи-
159
тельной заторможенностью, часто с нарушением сознания, вы-
раженной гипотензией, тяжелой сердечной и дыхательной не-
достаточностью, функциональными расстройствами печени и
почек.
В зависимости от преобладания того или иного патогене-
тического фактора нарушения гемодинамики могут иметь спе-
цифические особенности, но общим для них является несоответ-
ствие между объемом сосудистого русла и ОЦК, сопровождаю-
щееся падением АД, нарушениями микроциркуляции, сердечной
деятельности и функциональными изменениями органов крово-
обращения.
Токсическое влияние микробов и продуктов тканевого рас-
пада на ЦНС и периферические регуляторные механизмы ведет к
потере нейрогуморального контроля и появлению сосудистой
ареактивности. В этих условиях повышается активность ткане-
вых токсинов (гистамин, кинины, серотонин), образующихся в
результате интоксикации.
Падение периферического сопротивления происходит за
счет системного раскрытия артериовенозных шунтов. Шунтиро-
вание при общей гнойной инфекции вдвое превышает нормаль-
ные показатели [47, 76].
Изменения капиллярного русла при сепсисе сводятся в ос-
новном к двум противоположно направленным синдромным
проявлениям — гипердинамическому и гиподинамическому. При
гиподинамическом синдроме минутный объем сердца становится
низким, а периферическое сопротивление высоким. Прекапил-
лярная вазоконстрикция ограничивает поступление кислорода в
клетку, увеличивается артериовенозная разница по кислороду,
нарастает ацидоз. Гипердинамический синдром характеризуется
повышенным минутным объемом сердца и сниженным перифе-
рическим сопротивлением сосудов. Артериовенозная разница по
кислороду при этом сокращается, однако уровень лактата повы-
шается, как при гиподинамическом варианте. Объясняется это
парадоксальное явление наличием капиллярных артериовеноз-
ных шунтов, начинающих функционировать при бактериемии.
Оба варианта гемодинамических нарушений приводят к недоста-
160
точности периферического кровообращения, поэтому клиниче-
ская их дифференциация трудна.
Распространено мнение, что гиподинамический синдром
развивается при сепсисе, обусловленном грамотрицательной
микрофлорой, в то время как гипердинамический синдром - при
грамположительной и смешанной инфекции. Накопившиеся в
последнее время данные свидетельствуют о том, что гипердина-
мический вариант наблюдается в ранней стадии, а гиподинами-
ческий вариант - в более поздней стадии сепсиса [47, 76].
В последние годы все чаще публикуются работы о том, что
многообразные факторы поражения при сепсисе ведут к наруше-
нию сократительной способности миокарда, которая клинически
проявляется в виде септического миокардита. Диффузное пора-
жение миокарда сопровождается замедлением и еще большим
ослаблением частоты пульса, нарушением сердечного ритма.
ТРАНСПОРТ КИСЛОРОДА
Гипердинамическое состояние сердечно-сосудистой сис-
темы при сепсисе обусловливает повышение как доставки ки-
слорода (DO2), так и его потребления (VO2) [151]. Увеличение
VO2 менее выражено, чем DO2, что объясняется снижением экс-
тракции кислорода на периферии (следует помнить, что показа-
тель VO2 отражает поглощение кислорода из тканевых капилля-
ров, а не его расход в метаболических процессах). “Формулу”
транспорта кислорода при сепсисе можно представить следую-
щим образом: высокая DO2 высокое VO2 низкая экстрак-
ция кислорода. Одним из механизмов, лежащих в основе нару-
шения экстракции кислорода, могут быть открытые сосудистые
шунты, несущие кровь в обход участков ткани с высоким уров-
нем метаболизма. Кроме того, развивающийся внутриклеточный
Дефицит кислорода связан со множеством функциональных и
Морфологических препятствий на пути кислорода от альвеол до
митохондрий [76] (рис. 14).
161
Рис. 14. Морфологические и функциональные препятствия альвеоломито-
хондриального кислородного потока (по Шутеу Ю., 1981).
Связь DO2 - VO2. График зависимости VO2 от DO2 при
сепсисе представляет собой прямую линию (линейная зависи-
мость). Другими словами, при сепсисе VO2 зависит от объёмной
скорости кровотока (т.е. от сердечного выброса) так, что повы-
шение сердечного выброса приведёт к увеличению VO2. Связь
между VO2 И DO2 и при сепсисе показывает, что поглощение ки-
слорода из крови периферических капилляров может не зависеть
от уровня метаболизма в тканях. Линейная зависимость между
VO2 и DO2 свидетельствует о разобщённости транспорта кисло-
рода и интенсивности метаболических процессов. Уровень мета-
болизма в тканях при сепсисе может быть настолько высок, чт0
даже превышающее нормальные величины VO2 не сможет его
162
удовлетворить. Это приведёт к недостаточной оксигенации тка-
ней ишемии, накоплении молочной кислоты и развитию лактат-
ацидоза [151].
Значение VO2. VO2 является очень ценным показателем в
диагностике и лечении септического шока. Регулярное опреде-
ление VO2 весьма ценно, поскольку данный показатель может
быть ранним маркером шока у больных группы риска. Уровень
VO2 может снижаться за 8-12 ч до падения АД, поэтому ранние
терапевтические мероприятия помогут свести до минимума
опасность ишемии тканей, которую невозможно обнаружить
другими методами. Величина VO2 может превышать нормальные
значения в условиях повышенного уровня метаболизма. Адек-
ватная величина показателя VO2 может рассматриваться в каче-
стве конечной цели при лечении септического шока. Нормаль-
ный уровень поглощения кислорода может оказаться недоста-
точным при активном септическом процессе, поэтому он должен
быть значительно повышен (сверхнормальный уровень). Степень
тяжести шока прямо пропорциональна нарушению потребления
кислорода на периферии. Следовательно, низкий уровень VO2
информирует об ухудшении течения септического шока и дикту-
ет необходимость срочной энергичной терапии, направленной на
повышение значения VO2 до нормальных или сверхнормальных
величин.
Молочная кислота. Повышенный уровень лактата встре-
чается у пациентов с тяжелой формой сепсиса. Предполагается,
что в случае септического шока с глубокой гипотензией и неаде-
кватной перфузией органов развивается тканевая гипоксия [33]
(рис. 15).
Многочисленные исследования на животных и людях показали,
что уровень DO2 ниже критического сопровождается активацией
анаэробного метаболизма, увеличением в крови концентрации
лактата, указывающим на неадекватное обеспечение тканей ки-
слородом, и развитием кислородной недостаточности. Из ска-
занного выше следует, что наиболее частой причиной повыше-
ния лактата в крови является тканевая гипоксия. Она чаще всего
Развивается в результате циркуляторной недостаточности или
Резкого снижения системного давления, выраженность которых
163
необязательна для формирования развернутой картины шока.
Анемия и гипоксемия могут привести к снижению DO2, но вы-
раженное снижение кислородотранспортной способности редко
приводит к значительному повышению уровня молочной кисло-
ты, за исключением случаев наличия глубоких расстройств [33].
Однако в случаях, когда у пациентов сохраняются нор-
мальные значения артериального давления и нормальные или
повышенные показатели сердечного выброса, сомнительным
представляется значение тканевой гипоксии как механизма раз-
вития сопутствующего повышения уровня молочной кислоты.
Например, имеются свидетельства снижения активности пиру-
ватдегидрогеназы при сепсисе. Это может приводить к возраста-
нию концентрации лактата на фоне достаточного кровоснабже-
ния и оксигенации тканей.
Альтернативным объяснением увеличения уровня лактата
при сепсисе является региональная вазомоторная дисрегуляпия.
приводящая к локальному дисбалансу между обеспечением ки-
слородом и потребностью в нем. Такое расстройство кровоснаб-
жения может приводить к гиперлактатемии в результате разви-
тия тканевой гипоксии, несмотря на то, что у больных сепсисом
часто увеличен сердечный выброс и наблюдается системная ги-
перперфузия. Очевидно, что такое расстройство кровоснабжения
может быть обусловлено эндогенным вазодилататором - окисью
азота (NO), продукция которого возрастает при сепсисе и в слу-
чае снижения системной резистентности сосудов. В результате
тканевой гипоксии или же благодаря другому малоизвестному
механизму увеличение лактата крови у пациентов с сепсисом
указывает на ухудшение состояния. Определение лактата крови
остаётся наиболее удобным, быстрым и простым методом оцен-
ки оксигенации тканей в клинической практике. В целом уровень
лактата можно считать значимым прогностическим признаком.
164
Нормальный
кровоток
Жизненноважные ткани с
высокой потребностью
в Ог
Нежизне(1новажные ткани с
низкой потребностью в кислороде
Нормальное
содержание
лактата и
CvOz
низкой потребностью в кислороде
Увеличение
содержание
лактата и
снижение Cv Ог
a
низкой потребностью в кислороде
в
“Ис. 15. Предполагаемый механизм, по которому развивается тканевая
гипоксия и гиперлактатемия при сепсисе, несмотря на увеличение общей
перфузИИ и повышение содержания кислорода в смешанной венозной кро-
ви. (Крузе Дж. А., 1997)
а вазомоторная регуляция, в основном определяемая локальной продук-
цией NO, в норме обеспечивающей местную перфузию в соответствии с
потребностями тканей в кислороде; б - состояние гипоперфузии, например
165
гиповолемический или кардиогенный шок. Для уменьшения уровня гипок-
сии в жизненно важных тканях продукция № может увеличиваться в них и
значительно уменьшаться в нежизненно важных тканях с низкой потреб-
ностью в кислороде в целях перераспределения тока крови в пользу тка-
ней, наиболее нуждающихся в кровоснабжении. Если степень гипоперфу-
зии высокая, то обеспечение кислородом жизненно важных тканей остает-
ся неадекватным и образуется избыточное количество лактата; в - при
септическом шоке значительное количество № продуцируется в нежиз-
ненно важных тканях с низкой потребностью в кислороде (таких как кожа
и скелетная мускулатура), что приводит к шунтированию кровотока от
жизненно важных тканей. В тяжелых случаях это несоответствие между
потребностью и доставкой кислорода может привести к фокальной ткане-
вой гипоксии и продукции лактата, несмотря на увеличение системной
перфузии. Этот механизм также лежит в основе увеличения содержания
кислорода в смешанной венозной крови, часто наблюдаемого у больных с
сепсисом.
Содержание молочной кислоты в артериальной крови не-
сёт важную информацию о равновесии между VO2 и уровнем
метаболизма в тканях при сепсисе и шоке. Накопление в сыво-
ротке крови лактата убедительно свидетельствует о недостаточ-
ной оксигенации тканей и органов и является ценным прогно-
стическим показателем выживаемости при сепсисе. В норме
концентрация лактата в артериальной крови составляет менее 2
ммоль/л. Превышение этого уровня прямо коррелирует с увели-
чением летальности [33].
НАРУШЕНИЯ ДЫХАНИЯ ПРИ СЕПСИСЕ
По экспериментальным и клиническим данным при сепси-
се раньше всего поражаются легкие, которые являются
главным органом-мишенью [1, 47, 97]. Основная причина на-
рушения функции легких обусловлена повреждением эндотелия
TNF, PAF, интерлейкинами, тромбоксаном Аг, что выражается в
повышении проницаемости кровеносных сосудов. Эти повреж-
дения вызываются активацией нейтрофилов, их адгезией с сосу-
дистой стенкой, образованием микроэмболов и высвобождением
воспалительных медиаторов с развитием шока, вследствие дила-
тации капилляров и повышения их проницаемости. Повреждения
166
эндотелия сосудов других органов может привести к ПОН.
Прогрессирующая дыхательная недостаточность характер-
на для всех форм сепсиса. Наиболее важными признаками ды-
хательной недостаточности являются тахипноэ, одышка, циа-
ноз. Они обусловлены прежде всего расстройством механики
дыхания.
Вовлечение в инфекционный процесс легких при сепсисе
объясняется их функциональной особенностью. В зависимости
от патогенных свойств бактерий ответная реакция легочной тка-
ни может быть различной и выражается или воспалительными
изменениями в паренхиме и периферических бронхах с перехо-
дом на плевру, или образованием абсцессов. Наряду со стафило-
кокковыми поражениями в последние годы увеличивается число
пневмоний, вызываемых грамотрицательной микрофлорой, в
первую очередь синегнойной палочкой. Процесс деструкции
обычно проявляется образованием множественных паравазаль-
ных плотных узелковых инфильтратов с участками некроза и
преимущественной локализацией в нижних долях. Нередко на
фоне сепсиса наблюдается наслоение вирусной или бактериаль-
ной инфекции или поражение легких кандидами.
Четкой зависимости между глубиной дыхательных нару-
шений, характером микрофлоры и степенью распространенности
гнойного процесса при сепсисе не прослеживается. Более того,
при отсутствии септической пневмонии степень дыхательных
нарушений также отчетливо выражена.
Однако установление ведущего фактора в патогенезе дыха-
тельных расстройств чрезвычайно важно для диагностики и по-
следующей терапии. Исследованиями показано, что одним из
таких звеньев является гипоксия легочной паренхимы, обуслов-
ленная токсическим повреждением ее и тесно связанная с нару-
шением функциональных свойств альвеолярно-капиллярной
мембраны. Это приводит к нарушению синтеза сурфактанта.
Уменьшение сурфактанта, определяющего физиологическое со-
стояние альвеол, снижает поверхностное натяжение последних и
провоцирует склонность респиронов к спадению.
На первых этапах развития патологического процесса до-
167
минируют обычно обструктивные нарушения. Это доказывается
значительным снижением пробы Тифно и скорости форсирован-
ного выдоха. Обтурационная форма дыхательной недостаточно-
сти обусловлена токсическим повреждением клеток реснитчато-
го эпителия, увеличением продукции и вязкости бронхиальной
слизи. Эти факторы усиливаются недостаточностью естествен-
ных механизмов очищения трахеобронхиального дерева, по-
скольку изгоняющая сила кашля и глубина дыхания снижены.
Клиническая картина обтурационной дыхательной недос-
таточности характеризуется беспокойным поведением больных,
тахипноэ, стенотическим дыханием с удлиненным выдохом, уча-
стием в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, цианозом,
тахикардией, профузным потом. Артериальное давление при
этом обычно повышено, что отличает дыхательные расстройства
от сердечно-сосудистой недостаточности.
В катаболическую фазу процесса чаще преобладают рест-
риктивные нарушения. Эта форма дыхательной недостаточности
определяется повреждением легочной паренхимы по типу мета-
статического пио- и пневмоторакса. Из особенностей проявления
ее следует отметить отсутствие стенотического дыхания. Гипок-
сия легочной ткани усугубляется обычно вовлечением в процесс
сосудистой системы и нарушением легочного кровотока.
Таким образом, вопреки традиционным представлениям
дыхательная недостаточность при сепсисе может протекать без
видимых изменений легочной паренхимы. Однако при септиче-
ской пневмонии она часто приобретает более четкую клиниче-
скую очерченность, что имеет чрезвычайно важное значение,
поскольку и рентгенологическая картина легочного поражения
при этом имеет свою специфику и зависит от возбудителя.
Стафилококковые поражения наиболее часто локализуются
в верхней доле легкого. Им свойственны крупнофокусные ин-
фильтраты, захватывающие сегмент и несколько сегментов, до-
лю легкого. Появлению инфильтративных теней нередко пред-
шествуют усиление легочного рисунка и незначительно выра-
женные инфильтративные изменения. При прогрессировании
процесса образуются буллы - на фоне инфильтрации легкого об-
168
разуется одна или несколько воздушных полостей без уровня,
округлой или овальной формы, имеющих нежную оболочку.
Синегнойные пневмонии, в отличие от стафилококковых,
рентгенологически проявляются мелкоочаговыми затемнениями,
преимущественно в нижних долях легкого. Для рентгенологиче-
ской динамики процесса характерны быстрое распространение
инфильтратов, слияние и быстрое вовлечение в процесс всего
легкого, наличие жидкости в плевральных полостях.
Кандидозные поражения легких рентгенологически опре-
деляются обычно в виде множественных мелких, иногда сли-
вающихся очагов, преимущественно в нижней доле. Симптома-
тика этих пневмоний часто развертывается медленно.
В отличие от них пневмонии, вызванные палочкой Фринд-
лендера, осложняющей течение основного процесса, рентгеноло-
гически обнаруживаются затемнения в виде множественных
мелкоочаговых теней в верхних долях. Прогноз при этих пнев-
мониях всегда серьезен.
ИШЕМИЧЕСКИЙ СЕПТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
У больных с тяжёлой инфекцией, сепсисом, септическим
шоком и эндотоксемией нередко наблюдается нарушение функ-
ции печени (ишемический гепатит) с высокой летальностью
(58,6%), которая определяется не повреждением печени, а вы-
звавшей его причиной [137].
Эффекты сепсиса или экспериментальной эндотоксемии на
печень сложны. При сепсисе эндотоксемия ведет к активации
купферовских клеток, которые, увеличиваясь в размерах, ведут к
частичной обструкции синусоидов. Повышаются
Циркулирующие уровни эндотелина, эндотелиум-зависимого
фактора вазоконстрикции, вызывая сокращение
постсинусоидальных сфинктеров. В результате возрастает
синусоидальное сопротивление и возрастает давление в
Портальной системе. В норме NO оказывает малое влияние на
портальный кровоток, однако это влияние, по-видимому, резко
Возрастает в условиях эндотоксемии и ответа эндотелия
Портальной системы, когда NO играет центральную роль в
169
поддержании печеночной синусоидальной микроциркуляции.
В норме повышение венозного сопротивления оказывает
минимальный эффект. В условиях сепсиса резко уменьшается
сопротивление в системе печеночной артерии и в то же время
повышается в венозной системе. Происходит перераспределение
регионального объема кровотока с доминированием венозной
его части. Главным проявлением этого является увеличение
объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие
потери в третье пространство, что в немаловажной степени
способствует возникновению септической гиповолемии.
Несмотря на максимальное компенсаторное расширение
печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря
механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации
уменьшенного портального и системного кровотока.
Таким образом, при сепсисе возникает относительная
ишемия печени в условиях повышенного печеночного
метаболизма, несмотря на компенсаторные механизмы
сосудистой печеночной системы.
Основные патогенетические механизмы повреждения
печени связаны с фиксированными печеночными макрофагами,
или купферовскими клетками. Последние имеют стратегическое
положение вокруг синусоидов, действуя как фильтр портального
кровотока. Резкий рост числа бактерий в кишечнике,
транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в
портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток
с выбросом цитокина, воздействующего на РНК, группы
провоспалительных цитокинов: интерлейкинов, TNF-a,
лейкотриена В4, С5 фракции комплемента. Эти агенты, действуя
как хемоаттрактанты, вызывают активацию адгезивных
рецепторов нейтрофилов CDlip/CD18 и их адгезию к
синусоидальному эндотелию. В то же время, цитокины
активируют действие интерцеллюлярных адгезивных молекул
(1САМ)-1 и эндотелиальных лейкоцитарных адгезивных молекул
(ELAM)-l. Результатом этих патогенетических механизмов
является миграция нейтрофилов в печеночную паренхиму. В
свою очередь, активированные нейтрофилы вызывают
повреждение клеток путем высвобождения кислородных
170
радикалов с последующим перекисным окислением липидов
клеточных мембран. Последнее может быть запущено как
циклооксигеназой, так и липооксигеназой.
Комбинация действия активированных купферовских
клеток и нейтрофилов ведет к микроциркуляторным
расстройствам, микротромбозу и дальнейшей гипоксии.
Нарушаются главные метаболические механизмы в печени:
угнетение аденилатциклазы, снижение глюконеогенеза и
активности цитохрома Р450, повышение липогенеза.
Печеночная дисфункция обычно возникает после сердечно-
сосудистой, легочной и почечной недостаточности. Выявляются
снижение печеночной перфузии, гипоксия, лактат-ацидоз,
повышение уровней сывороточных АЛТ и ACT. Как следствие,
возникают прогрессивная холестатическая желтуха,
гипогликемия, энцефалопатия, расстройства коагуляции, пре-
кращение окислительного фосфорилирования в митохондриях в
условиях дефицита кислорода, нарушение функции мембран и
синтеза белка, ионного баланса гепатоцитов [92,135].
При гистологическом исследовании печени обнаруживают
неспецифический гепатит, сопровождающийся среднезональным
и периферическим некрозом. Может наблюдаться выраженный
холестаз, в тяжёлых случаях со сгущением жёлчи внутри расши-
ренных и пролиферующих портальных и перипортальных жёлч-
ных протоков [145].
Основной причиной повреждения печени является гипок-
сия (в эксперименте на животных установлено, что ишемия
печени ведет к гепатоцеллюлярному апоптозу, нарушению
функции, уменьшению синтеза желчи), хотя в развитии пораже-
ния печени играют роль многие факторы. Холангиолярные по-
вреждения могут быть связаны также с нарушением обмена воды
и электролитов в канальцах, с эндотоксемией, действием стафи-
лококкового эндотоксина [168].
Реперфузия существенно усугубляет возникшие измене-
ния, приводя к появлению в тканях большого количества сво-
бодных радикалов кислорода [190]. Они играют большую роль в
окислении липидов с нарушением целостности клеточных мем-
171
бран. В эксперименте показано, что образующийся при реперфу-
зии супероксидный ион способен связываться с оксидом азота
(NO) и вызывать повреждение гепатоцитов.
Клинически отмечаются значительное повышение актив-
ности трансаминаз сыворотки и увеличение протромбинового
времени. Выраженность патологических изменений может опре-
деляться продолжительностью шока. Так, если шок продолжает-
ся более 24 часов, то некрозы развиваются почти у 100% боль-
ных. Насыщение крови кислородом при этом снижено. Парци-
альное давление кислорода в зоне 3 ниже, чем на периферии пе-
чёночной дольки. Этим объясняется большая уязвимость цен-
тральных гепатоцитов по отношению к гипоксии, часто приво-
дящей к некрозу. Впоследствии во внутренних органах развива-
ется выраженная вазоконстрикция, возможно, обусловленная
эндогенным выбросом ангиотензина II [109]. Посевы ткани пе-
чени стерильны. Желтуха, связанная с внепечёночными инфек-
ционными заболеваниями, носит функциональный характер и
проходит при эффективном лечении инфекции.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
В основе острой почечной недостаточности (ОПН) лежит
ряд факторов, в том числе системные вазодилатация и гипотен-
зия, а также почечная вазоконстрикция, вызванная эндотоксина-
ми и нефротоксическими препаратами. Несмотря на использова-
ние гемодиализа, смертность при ОПН продолжает превышать
50%, что позволяет рассматривать ОПН как симптом значитель-
ного ухудшения течения сепсиса, но не как причину смерти.
Патоморфологические изменения в почках при сепсисе ха-
рактеризуются как острый канальцевый некроз. Под последним
понимают патологическое состояние, которое характеризует рез-
кое падение скорости клубочковой фильтрации, связанное с по-
вреждением клеток канальцевого эпителия в результате недоста-
точного кровоснабжения почек или прямого повреждения кле-
точных элементов канальцев экзо- или эндогенными нефроток-
синами. У большинства больных состояние острого канальцево-
го некроза сопровождается олигурией до уровня более низкого.
172
чем 500 мл за сутки. У меныпей части больных острый каналь-
цевый некроз приводит к полиурии, связанной с дисфункциями
канальцев нефрона. О развитии острого канальцевого некроза у
больных свидетельствуют возникновение или обострение азоте-
мии, которые не подвергаются обратному развитию после эли-
минации действия этиологического фактора [72].
Среди всех больных, находящихся на стационарном лече-
нии, острый канальцевый некроз развивается у 1%. Особенно
высок риск острого канальцевого некроза у хирургических боль-
ных с сепсисом, тяжелыми ранениями и травмами, с синдромом
длительного раздавливания, а также после экстренных и плано-
вых оперативных вмешательств по поводу расслаивающей анев-
ризмы аорты. Нарушения системного кровообращения, как при-
чина острой преренальной почечной недостаточности и азоте-
мии, приводят к острому некрозу почечных канальцев у 50 %
больных с данным нарушением структуры и функций канальцев
нефрона. У 25 % больных с острым канальцевым некрозом его
появление обусловлено патогенным действием на почки экзо-
генных нефротоксинов, а в 20 % случаев - эндогенных. Нередко
острый канальцевый некроз представляет собой полиэтиологич-
ное патологическое состояние, а его патогенез можно предста-
вить следующим образом [72]:
♦ дефицит объема внеклеточной жидкости как причина гипо-
волемии;
♦ влияние на почки эндогенных токсинов, высвобождаемых в
циркулирующую кровь массивом некробиотически изменен-
ных тканей приводит к патологической интенсивной фильт-
рации жидкости из просвета канальцев в почечный интер-
стиций, а затем в просвет микрососудов через поврежденные
стенки канальцев; это звено патогенеза в наибольшей степе-
ни свойственно острому канальцевому некрозу вследствие
воздействия на нефроны нефротоксинов;
♦ патологический спазм приводящих артериол почечных клу-
бочков, одной из основных причин которого является пато-
генная боль;
♦ угнетение местной простагландиновой системы регуляции
объемной скорости кровотока в почках вследствие эндоток-
173
семии, что усиливает спазм приводящих артериол из-за сис-
темных сосудосуживающих влияний.
У подавляющего большинства больных с острым каналь-
цевым некрозом он не только приводит к острой азотемии, но и
обусловливает острые и опасные расстройства водно-солевого
обмена. У некоторых пациентов, страдающих от поражения по-
чек экзогенными нефротоксинами, в начальный период острой
почечной недостаточности вследствие острого тубулярного нек-
роза олигурии нет. Анурия у больных с острым тубулярным нек-
розом чаще всего бывает следствием обструкции мочевыводя-
щих путей, билатерального некроза кортикального слоя почек,
прекращения кровотока по почечным артериям или быстро про-
грессирующего гломерулонефрита [72].
У меньшей части больных с острым тубулярным некрозом
падение экскреции почками натрия и воды приводит к артери-
альной гипертензии, интерстициальным отекам и вызывает кар-
диогенный отек легких через патологическое возрастание пред-
нагрузки сердца. Артериальная гипертензия, как причина легоч-
ной вторичной артериальной гипертензии, гипервентиляция
(компенсаторная реакция в ответ на метаболический ацидоз, свя-
занный с ОПН), обусловленная ростом объема внеклеточной
жидкости сердечная недостаточность: все это вызывает дыха-
тельную недостаточность у больных с ОПН в результате острого
тубулярного некроза. Нередкой причиной сердечных аритмий у
больных с острым тубулярным некрозом является гиперкалие-
мия. В период длительного восстановления функций нефронов у
больных, перенесших острый тубулярный некроз, может разви-
ваться уремический синдром с повышенными сонливостью, по-
терей аппетита, частыми тошнотой и рвотой [72].
СЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
Энцефалопатия и полинейропатия встречается у 70% сеп-
тических больных. Особенно распространена энцефалопатия.
Она развивается рано, часто достигает тяжелой степени, однако
быстро регрессирует при успешном лечении сепсиса. Электро-
энцефалография - достаточно чувствительный метод для уста-
174
новления тяжести энцефалопатии [102, 103]. Полинейропатия
развивается позднее, на этапе полиорганной недостаточности.
Восстановление функций при этом более постепенное. Одним из
важных ранних признаков полинейропатии является наличие
трудностей при переводе больного на спонтанное дыхание после
ИВЛ. Полинейропатия представляет собой аксональную дегене-
рацию, прежде всего дистальных моторных волокон. В тяжелых
случаях подобные изменения могут остаться постоянными. Ле-
карственные препараты, используемые в интенсивной терапии,
особенно седативные и нейро-мышечные блокаторы, часто ис-
кажают клиническую картину неврологических осложнений.
Дисфункция центральной нервной системы при сепсисе
представлена угнетением сознания, степень которого может из-
меняться от умеренного оглушения до глубокой комы. Септиче-
ская энцефалопатия имеет признаки метаболических рас-
стройств, присущих печёночной энцефалопатии. Ароматические
аминокислоты, которые в норме подвергаются катаболизму в
печени, накапливаются при сепсисе, в то время как концентра-
ция в крови других аминокислот, в частности с разветвлёнными
боковыми цепями (лейцин, изолейцин и валин), снижается, по-
скольку они используются как источники энергии. Указанные
аминокислоты в норме препятствуют прохождению ароматиче-
ских аминокислот через гематоэнцефалический барьер, однако,
уменьшение их содержания в крови при сепсисе позволяет аро-
матическим аминокислотам его преодолевать. В процессе мета-
болизма ароматических аминокислот в мозгу образуются лож-
ные нейромедиаторы, ответственные за клинический синдром
септической энцефалопатии [151].
Особенно быстро развивается энцефалопатия при септиче-
ском процессе в челюстно-лицевой области, которая имеет су-
щественные особенности, обусловленные близостью мозговых
структур и общим кровотоком этой зоны. В связи с общностью
сосудистых систем челюстно-лицевой области и мозга явление
мозговой интоксикации наступает практически сразу и "запуска-
ет" адаптивные реакции организма в ответ на септический про-
цесс. Эти изменения отражаются прежде всего на параметрах
кровообращения, дыхания, метаболизма печени и мозга.
175
С.Ф. Грицук и соавт. (2000) [16] изучили интегральные по-
казатели кровообращения, дыхания, органного метаболизма моз-
га и печени при явлениях SIRS и сепсиса у 68 больных в возрас-
те от 18 до 58 лет, оперированных в экстренном порядке по по-
воду флегмоны дна полости рта, медиастинита и сепсиса. У 38
больных с сепсисом наблюдалось относительно быстрое пора-
жение ЦНС, в результате чего возникают дезориентация, летар-
гия, возбуждение или психоз.
Кислородзависимые процессы составляют основу органно-
го метаболизма, определяя интенсивность окислительно-
восстановительных реакций, биотрансформацию энергии, сво-
боднорадикальное окисление, детоксикацию и т. д. Нарушение
окислительных процессов при сепсисе является основным мета-
болическим синдромом, формирующим развитие многочислен-
ных морфофункциональных изменений, которые ведут к гипок-
сическому поражению органов и тканей. Системные нарушения
микроциркуляции, зафиксированные в сосудах бульбарной
конъюнктивы глаза (в просвете капиллярной сети отмечены аг-
регаты эритроцитов и тромбоцитов, шунтирование, стаз), явля-
ются отражением нарушенного мозгового кровотока (сообщение
с сосудами мозга через v. и a.opticus).
По мере прогрессирования сепсиса появляются признаки
нарушения обмена в крови, оттекающей от мозга и печени. Резко
увеличивается (в 4 раза) концентрация аммиака и глюкозы в кро-
ви, оттекающей от мозга (v.jugularis). В крови, оттекающей от
мозга, у больных с сепсисом отмечалось преобладание кровотока
над потреблением кислорода. Соотношение между энергетиче-
скими потребностями мозга и доставкой кислорода к нему меня-
ется за счет увеличения скорости кровотока и снижения степени
"захвата" кислорода клетками мозга. SIRS отражается на пара-
метрах церебральных метаболических коэффициентов по кисло-
роду и мозговому кровотоку [16].
Септический процесс изменяет скорость кровотока в орга-
нах спланхнического бассейна, включая печень. Основное про-
явление ранней фазы сепсиса - гипердинамическая реакция кро-
вообращения. Гипердинамию, возникающую при данном со-
стоянии, можно рассматривать не только как результат активи-
176
рующего, возбуждающего действия токсинов и медиаторов, но и
как компенсаторную реакцию в ответ на повышение метаболиз-
ма и увеличение потребления кислорода. В группе больных с ги-
пердинамическим характером кровообращения доминировали
нарушения утилизации кислорода (v.hepatica) и умеренно выра-
женные явления гипоксемии (снижение артериовенозной разни-
цы по кислороду), указывавшие на увеличение скорости крово-
тока и повышение оксигенации, вероятно, вследствие недоста-
точной утилизации кислорода или нарушения его захвата пече-
ночной клеткой. Артериовенозная разница по кислороду харак-
теризует активность окислительных процессов в тканях и по-
требность их в кислороде, а тканевое напряжение кислорода яв-
ляется функцией артериовенозной разницы. Смешиваясь в пра-
вом предсердии, венозная кровь, оттекающая от различных орга-
нов, становится смешанной венозной кровью. По ней и судят об
обмене кислорода, происходящем на уровне целого организма. В
крови печеночной вены отмечено увеличение концентрации
фибриногена. Печень является основным местом синтеза фибри-
ногена, который поступает через печеночную вену в общую сис-
тему циркуляции, где и осуществляется его гемостатическая
функция. В зависимости от рОг меняются свойства специфиче-
ских белков и активность их мембран (фибриноген, гемоглобин).
Повышение концентрации фибриногена или продуктов его де-
градации изменяет его электростатические свойства, а взаимо-
действие фибриногена с эритроцитами снижает отрицательный
заряд мембраны последних. Это приводит к изменению интен-
сивности взаимного отталкивания эритроцитов и способствует
различным формам их склеивания. Таким образом, вначале ги-
перкинетический синдром и интенсификация деятельности ос-
новных жизнеобеспечивающих систем при сепсисе сопровожда-
ются ускорением печеночного кровотока и нарушением кисло-
родного бюджета печени.
Фазовость процессов в мозге и печени имеет тесную связь
с кардиоциклом. Анализируя характер SIRS, С.Ф. Грицук и со-
авт. (2000) условно делят основные компоненты гомеостаза на
Два комплекса: 1) базовый комплекс, действующий постоянно в
течение всех фаз кардиоцикла; 2) комплекс дискретного дейст-
177
вия "создание-уничтожение", который обеспечивает "срочную"
регуляцию, но действует на фоне базового комплекса [16].
Оба комплекса принимают участие во всех стрессовых и
адаптивно-приспособительных реакциях организма и составляют
единую регуляторную систему. Прослеживается зависимость
показателей базового комплекса непрерывного действия от фаз
кардиоцикла. Отмечается достоверная взаимозависимость па-
ренхиматозного печеночного давления и кровотока по порталь-
ной вене, через которую осуществляется 75% спланхнического
кровотока. Вещества, входящие в базовый комплекс, не являют-
ся однородными. Кровь, притекающая к органу и оттекающая от
него, имеет разную степень оксигенации. Отмечается взаимо-
связь биохимических систем артериальной и венозной крови,
обеспечивающих единый газообмен. Так, например, пространст-
венная структура гемоглобина меняется в зависимости от степе-
ни его оксигенации и энергетической активности мембраны
эритроцита. Отсюда обоснованность учета у больных сепсисом
показателей, характеризующих мембранные процессы в эритро-
цитах при воспалении, так как от этого зависит степень насыще-
ния кислородом и мембранная проницаемость (Кэр> Na3p).
Критическое снижение оксигенации в крови, оттекающей
от печени, служит сигналом к избыточной неконтролируемой
выработке фибриногена и предвестником осложнений. Гипер-
продукция фибриногена увеличивает вязкость крови и создает
опасность тромбообразования. Попадая с током крови в легкие в
несбалансированных количествах, фибриноген является причи-
ной разнообразных осложнений, средой для развития микробной
флоры. Нарушение оксигенации печени делает неадекватным ее
энергетическую обеспеченность, дополнительно увеличивая
энерготраты внутри самой печени. В условиях сепсиса увеличение
оксигенации крови, оттекающей от печени, является следстви-
ем гипоксии клеток (гепатоцита) самой печени и пусковым мо-
ментом развития гиперкинетического синдрома в ответ на
SIRS и развития энцефалопатии [16] (рис. 16).
Гипоксия печени ведет к нарушению периферического ме-
таболизма аминокислот. Повышение концентрации ароматиче-
ских аминокислот способствует развитию печеночной энцефало-
178
патии на фоне снижения концентрации аминокислот с разветв-
ленными цепями, необходимых для нормальной деятельности
мозга.
Рис. 16. Схема развития энцефалопатии при сепсисе (по Грицук С.Ф.,
2000).
Снижение функции печени ведет к тому, что вещества, ко-
торые в физиологических условиях детоксицируются и метабо-
лизируются печенью, попадают в системный круг кровообраще-
ния неизмененными. Эти более или менее токсичные соединения
могут выделять продукты обмена (аммиак) и токсины микробно-
го происхождения. В результате взаимодействия токсичных ме-
таболитов происходит нарушение функции ЦНС, что может за-
кончиться комой.
Основными клиническими признаками гепатической энце-
фалопатии являются: катаболический обмен веществ; снижение
степени насыщения гемоглобина кислородом; увеличение кон-
центрации аммиака; изменение схемы обмена аминокислот в
179
крови, головном мозге, ликворе, моче; снижение церебральной
утилизации глюкозы.
Терапия энцефалопатии предусматривает применение па-
рентерального питания, обогащенного аминокислотами с раз-
ветвленной цепью (изолейцин, лейцин, валин), содержащими
высокие концентрации аргинина и низкие концентрации арома-
тических аминокислот и метионина (аминостерил N-Hepa 5% и
8% раствор). Это обеспечивает полноценное усвоение белка (до
120 г в день) и улучшает физическое состояние пациентов.
РАНЕВОЙ ПРОЦЕСС У БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ
До сих пор не существует сколько-нибудь объективных
критериев изменений в местном очаге инфекции, с достоверно-
стью свидетельствующих о генерализации процесса в организме.
Более того, первые объективные симптомы сепсиса могут быть
обусловлены общей реакцией организма, что в значительной
степени определяет тяжесть инфекции. Однако и в этих случаях
все сомнения рассеиваются, если клиническая картина подтвер-
ждается изменениями, которые имеются в местном очаге [1, 35,
62].
Одной из возможных причин сепсиса являются гнойные
процессы на лице и волосистой части головы. Первым симпто-
мом генерализации инфекции в подобных случаях служит быст-
ро нарастающий отек соответствующей половины лица, часто с
распространением на противоположную сторону. Кожа лица,
особенно в месте первичного очага, приобретает цианотичный
оттенок, резко напряжена, глазная щель на стороне поражения
быстро закрывается вследствие отека век. Общее состояние
больных прогрессивно ухудшается. Появление экзофтальма и
мозговой симптоматики указывает на развитие синустромбоза и
сепсиса.
Одной из частых причин сепсиса являются лактационные
маститы [1, 35, 62]. Именно у таких больных генерализация
инфекции начинается с изменений в местном очаге, протекаю-
щих очень бурно. Появляются очаги обширного некроза, а вос-
паление приобретает характер вторичной прогрессирующей
180
эпифасциальной гангрены туловища, нередко уже с наличием
отдаленных метастических гнойных очагов, в том числе гнойной
деструкции легких. Начинается прогрессирующая гангрена чаще
с местного отграниченного воспалительного очага, напоминаю-
щего начальную форму карбункула, и характеризуется припух-
лостью, отечностью, краснотой, болезненностью, напряжением
тканей. Через 3-4 дня в центре воспалительного инфильтрата
кожа, как правило, темнеет, а затем некротизируется, образуется
«ползущая» язва, которая быстро увеличивается по периферии,
но обычно не распространяется глубже фасции. Края язвы под-
рыты, кожа вокруг отечна. Язва составляет центральную часть
некроза. Она неоднородна - периферия ярко красная, обильно
покрыта фибрином, густым гноем и темными пленками омерт-
вевшей, но еще не отторгнувшейся кожи. Кожа багрово-
фиолетового цвета, гангренозную зону окружает узкая темно-
красного цвета полоска кровоизлияний, а затем - зона отека и
плотной инфильтрации, без резкой границы переходящей в нор-
мальную кожу.
Трудно бывает определить степень изменений в ране с ло-
кализацией ее на конечностях. В таких случаях причиной сепси-
са могут служить глубокие, трудно доступные для распознавания
флегмоны. И лишь восходящий тромбофлебит прилежащих вен,
деревянистый характер отека в отдельных местах и резкая бо-
лезненность при пальпации этих отделов свидетельствуют о на-
личии часто вовремя не распознанного затека или деструкции
тканей в значительно большем объеме, чем это могло показаться
при его первом осмотре.
Несколько обособленной формой смешанной инфекции яв-
ляются гнилостные (или путридные) флегмоны. Частой причи-
ной гнилостных флегмон могут стать раны промежностной об-
ласти. В случае присоединения газообразующей микрофлоры
такие раны быстро увеличиваются в размере. По периферии тка-
ни раны, даже сохраняющие свою жизнеспособность, как прави-
ло, остаются резко очерченными, а местами могут появляться
Участки темно-лилового цвета, указывающие на распростране-
ние некроза. В большинстве случаев такие изменения в местном
Гнойном очаге также свидетельствуют о развитии сепсиса.
181
Следует помнить, что при лечении первичного и метаста-
тических очагов инфекции в условиях сепсиса нельзя ожидать
обычной динамики в изменении фаз раневого процесса, что ос-
ложняет или не позволяет дать объективную оценку общего со-
стояния больных. Классическую картину фаз раневого процесса
и развития метастатических очагов при сепсисе чрезвычайно яр-
ко описал еще Н.И. Пирогов.
Септическая рана в этот период приобретает своеобразный
вид; значительно увеличивается отечность тканей, окружающих
рану, появляется выраженная отечность краев самой раны, дно
ее покрывается гнойно-фибринозным налетом белого или серого
цвета, отделяющегося с трудом. В некоторых случаях отмечается
обильное гнойное отделяемое, причем по запаху и цвету его
можно говорить о преобладании той или иной микрофлоры. Так,
запах гниющего мяса наиболее характерен для Clostridium sporo-
genes, запах аммиака и мочи - для E.coli communis, Proteus vul-
garis, запах плесени и гнили - для бактерий фузоспирохетозной
группы и возбудителей гнилостной инфекции. Желтый и белый
цвет гноя характерен для стафилококковой инфекции, зеленый -
для зеленящего стрептококка, грязно-серый - для кишечной па-
лочки и вульгарного протея, зелено-синий цвет гноя, образую-
щий синюю каемочку на промокших повязках - для синегнойной
палочки и т.д. В случаях, когда до генерализации процесса в ране
имелись грануляции, последние приобретают бледно-серый цвет,
легко кровоточат, что создает дополнительные пути для повтор-
ного инфицирования больного. В значительной степени могут
усиливаться боли в ране. Гнилостный запах обычно не сопрово-
ждается усилением болей. Однако в случае присоединения анаэ-
робной инфекции или при обострении гнойного процесса появ-
ляется чувство распирания в ране [1, 35, 62].
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛИХОРАДКА
Около 2% всех первичных лапаротомий сопровождаются
незапланированными операциями по поводу интраабдоминаль-
ной инфекции, а приблизительно 50% всех серьезных интрааб-
доминальных инфекций возникают в послеоперационный период
182
[212]. Раневые инфекции - наиболее распространенное, но менее
серьезное проявление хирургической инфекции.
Лихорадка после хирургических вмешательств встречается
довольно часто и может служить причиной беспокойства врачей
и пациентов. Она ассоциируется с инфекцией, и в связи с этим
наиболее распространенной тактикой врача в ответ на ее возник-
новение является назначение эмпирической антибактериальной
терапии.
Тем не менее, большинство пациентов, лихорадящих в по-
слеоперационный период, не имеют инфекции. Более того, у
значительной части пациентов с инфекцией может не быть лихо-
радки, что зависит от используемых критериев определения по-
нятия «лихорадка». Так как лихорадка часто наблюдается и при
отсутствии инфекции, важно рассмотреть все другие неинфекци-
онные причины послеоперационной лихорадки и поставить
предварительный диагноз еще до начала антибактериальной те-
рапии [213].
Наиболее распространенные нехирургические причины
инфекции и лихорадки в послеоперационный период, такие, как
инфекции мочевыводящих и дыхательных путей, а также инфек-
ции, связанные с использованием венозных катетеров, диагно-
стируются без особого труда. Другие не менее важные причины,
такие, как раневая и интраабдоминальная инфекции, требуют
оперативного вмешательства и не могут быть эффективно устра-
нены только с помощью антибактериальной терапии без адек-
ватного хирургического лечения.
Наиболее чувствительным методом выявления инфекции и
определения ее локализации продолжают оставаться тщательный
сбор анамнеза и физикальное исследование. Специалистом,
лучше всего понимающим течение заболевания у пациента в по-
слеоперационном периоде, является оперирующий хирург. До-
полняют физикальное обследование пациента рентгенологиче-
ское и лабораторное исследования, выделение гемокультуры,
компьютерная томография, УЗИ.
Лихорадка в первые 3 сут после операции обычно имеет
Неинфекционную природу. В то же время, когда она начинается
183
спустя 5 и более дней после операции, частота раневой инфек-
ции превышает частоту недиагностированных лихорадок
(рис. 17).
Ни увеличение продолжительности периоперационной
АБП, ни назначение эмпирической антибактериальной терапии
не показаны при отсутствии предварительного клинического ди-
агноза (рис. 18).
Существуют всего 2 наиболее важные причины лихорадки,
возникающей вследствие инфекций в первые 36 час. после лапа-
ротомии. Обе они могут быть легко диагностированы, если запо-
дозрены и проведено соответствующее обследование.
Первая причина - повреждение кишечника с внутрибрюш-
ным кровотечением. Это состояние характеризуется выражен-
ными гемодинамическими изменениями - вначале тахикардией,
а затем гипотензией и снижением диуреза. Отмечается выражен-
ный дефицит жидкости, а при физикальном обследовании выяв-
ляется разлитая болезненность при пальпации живота.
Вторая причина ранней лихорадки - инвазивная инфекция
мягких тканей, начинающаяся в области раны, вызываемая Р-
гемолитическим стрептококком или клостридиальной микро-
флорой, чаще всего Clostridium perfringens. Она может быть вы-
явлена путем осмотра раны, а также окраской по Граму мазков
184
раневого отделяемого, в которых обнаруживаются грам положи-
тельные кокки или палочки.
Рис. 18. Алгоритм диагностики раневой инфекции
Ляхсрадкя сиуон Л дня иссле ситуации я/или оршдем
и усн4ч*йыраи»ш fc обнздси лодвдшшрздионшм рн»*«
...г , .....................„ "
0Г»4ЖШ*1
При стрептококковой инфекции в мазках обычно присут-
ствуют лейкоциты, которых может не быть при развитии клост-
ридиальной инфекции. Редко в качестве причины инфекции в
первые 48 час. после операции может быть раневой токсический
шок. Он развивается при контаминации раны некоторыми ток-
синпродуцирующими штаммами S.aureus.
Менее 1% всех случаев токсического шока, зарегистриро-
ванных центрами по контролю и профилактике заболеваний, бы-
ли связаны с раневой инфекцией. В половине этих случаев ее
развитие начиналось в первые 48 час. после операции. Началь-
ные проявления данного состояния представлены лихорадкой,
Диареей, рвотой, эритродермией и гипотензией. В последующем
присоединяется десквамация кожи. Объективные признаки ране-
вой инфекции в большинстве зарегистрированных случаев были
185
выражены слабо или отсутствовали. В подобной ситуации реко-
мендуется дренирование раны и назначение антибиотиков, но в
то же время оптимального способа лечения раневого инфекци-
онного шока пока не найдено.
СЕПСИС, ВЫЗВАННЫЙ PS. AERUGINOSA
Совершенствование медицинских технологий во второй
половине XX века существенно расширило круг критических
состояний, поддающихся эффективной терапии. Однако успехи в
решении задач поддержания функции жизненно важных органов
у пациентов, находящихся в критическом состоянии, сопровож-
даются возникновением новых проблем. Так, по данным иссле-
дования EPIC (European prevalence of infection in intensive care)
госпитальные инфекции в отделениях интенсивной терапии ре-
гистрируются более чем у 20% пациентов [185]. Принципиально
важной особенностью нозокомиальных инфекций является
структура их возбудителей, существенно отличающаяся от тако-
вой при внебольничных инфекциях. Представители семейства
Enterobacteriaceae вызывают нозокомиальные инфекции в 34,4%
случаев, Pseudomonas aeruginosa - 28,7%, Staphylococcus aureus
-30,1% (из них 60% метициллинрезистентными), Staphylococcus
spp. (коагулазонегативные) - в 19,1%, Enterococcus spp. - 11,7%,
грибы - в 17,1% (сумма превосходит 100% в связи с наличием
смешанных инфекций) [185]. Значение Ps. aeruginosa, как возбу-
дителя нозокомиальных инфекций, определяется не только дос-
таточно высокой частотой ее распространения, но и тяжестью
течения вызываемых ею заболеваний и осложнений, а также
трудностями в терапии.
Особенности клинического течения
Палочка сине-зеленого гноя (Pseudomonas aeruginosa) за-
нимает особое место в группе неферментирующих бактерий, ко-
торые наряду с семейством кишечных (Enterobacteriaceae) фор-
мируют общую группу грамотрицательных микроорганизмов. Ее
отличают устойчивость к большинству современных антибакте-
риальных средств, своеобразные пути распространения и усло-
186
вия обитания, способность диссоциировать и подавлять рост
другой микрофлоры, вызывая при этом цепь последовательных
гнойных осложнений. Палочка сине-зеленого гноя - грамотрица-
тельный микроб, широко распространенный во внешней среде -
воздухе, воде. Вегетирует на коже и в кишечнике человека, при
попадании в рану обусловливает развитие в ней тяжелой инфек-
ции, чего ранее (до периода применения антибиотиков) не отме-
чалось. На рост патогенности современных штаммов палочки
сине-зеленого гноя указывают практически все клиницисты. Раз-
витию синегнойной инфекции в ране способствует несколько
факторов: наличие большого количества серологических типов
возбудителя, практически полное отсутствие перекрестного им-
мунитета, способность микроба к продукции нескольких экстра-
целлюлярных токсических субстанций, из которых наибольшую
роль играет экзотоксин. Благодаря указанным факторам, палочка
сине-зеленого гноя обладает свойствами вызывать лизис клеток
кожи, лейкоцитов и даже стрептококков, стафилококков и ки-
шечной палочки. При разрушении клетки этого возбудителя вы-
деляется эндотоксический фермент, вызывающий в эксперимен-
те образование некротических очагов ткани печени, а при введе-
нии в кровь - картину шока [45, 62].
Синегнойная инфекция обычно «наслаивается» на раневой
процесс (суперинфекция или вторичная инфекция), вызванный
грамотрицательными кокками, которых она постепенно вытес-
няет из раны, улучшая условия своего существования. Поэтому
палочка сине-зеленого гноя значительно чаще и дольше сохраня-
ется в гнойных ранах, чем другие патогенные микробы, находя-
щиеся с ней в ассоциации. В связи с ее природной устойчиво-
стью к большинству антибактериальных препаратов проводимая
антибиотикотерапия является для палочки сине-зеленого гноя
фактором «селекции», обусловливающим ее бесконкурентное
размножение в гнойной ране. Клинической особенностью ран,
пораженных палочкой сине-зеленого гноя, является характерная
окраска их содержимого и повязки в сине-зеленый цвет за счет
красящего пигмента пиоцинина, продуцируемого возбудителем.
Для раневой синегнойной инфекции характерно удлинение пе-
риода активного фибринозно-гнойного воспаления и замедление
187
образования грануляционной ткани, в которой могут образовы-
ваться вторичные некрозы, прочно фиксированные к грануляци-
ям. Клинически рана, инфицированная палочкой сине-зеленого
гноя, приобретает вид некротической язвы, покрытой зеленова-
то-желтыми наслоениями, участками некроза и вялыми грануля-
циями. Кожа вокруг раны часто покрывается небольшими пу-
зырьками, позже переходящими в гангренозные язвы различных
размеров.
Раневая инфекция, обусловленная палочкой сине-зеленого
гноя, нередко бывает причиной развития сепсиса, лечение кото-
рого представляет значительные трудности и не всегда бывает
успешным. Клинически синегнойный сепсис протекает чаще
всего в виде молниеносной формы с шоком, кровавым поносом,
агранулоцитозом, тромбоцитопенией; смертность достигает 50-
90 % [45, 62].
Углубленное исследование роли Pseudomonas aeruginosa
(Ра) в развитии нозокомиальных инфекций (НИ) проведено
С.В.Сидоренко и соавт. (1999) [55]. У здоровых лиц Ра выявляют
на коже паха, подмышечных областей и ушей (до 2%), на слизи-
стой оболочке носа (до 3%) и глотки (до 7%) и в желудочно-
кишечном тракте (3-24%). Выраженная патогенность Ра связана
с наличием у этого микроорганизма ряда факторов вирулентно-
сти, способствующих колонизации и инфицированию тканей ор-
ганизма человека. К детерминантам вирулентности относятся
факторы, способствующие адгезии, инвазии, цитотоксичности.
Большинство штаммов Ра обладают поверхностными мик-
роворсинками, способными специфически связываться с рецеп-
торами эпителия. Фактором, играющим не последнюю роль в
адгезии, является способность к образованию слизистой капсулы
полисахаридной природы. Своеобразными свойствами отлича-
ются так называемые мукоидные штаммы Ра, которые часто вы-
деляют у пациентов с муковисцидозом. Для мукоидных штаммов
характерна продукция значительного количества внеклеточного
полисахарида альгината (крахмалоподобного вещества). По-
скольку по неясным в настоящее время причинам система имму-
нитета человека не способна синтезировать антитела, опсонизи-
рующие альгинат и инициирующие эффективный фагоцитоз, то
188
мукоидные штаммы Ра оказываются защищенными от факторов
резистентности макроорганизма и приводят к развитию хрониче-
ских инфекций. В вирулентности Ра определенную роль играет и
пигментообразование. Черно-коричневый пигмент пиомеланин
обеспечивает устойчивость продуцирующих его штаммов к
ультрафиолету, гипоксии и другим факторам внешней среды.
Пиоцианин - пигмент, обусловливающий сине-зеленую окраску
среды при выращивании микроорганизма в культуре или гной-
ного отделяемого инфицированных ран, обладает цитотоксиче-
скими свойствами.
Существенную роль в патогенезе инфекций, вызываемых
Ра, играют эндо- и экзотоксины, а также внеклеточные фермен-
ты. Различия между экзотоксинами и внеклеточными фермента-
ми во многом лишь терминологические. И те и другие являются
белками, вырабатываются интактной микробной клеткой и воз-
действуют на различные функции организма [55]:
♦ Экзотоксин А подавляет биосинтез белка, вызывает местный
некроз и отек, нарушения регуляции сосудистого тонуса и
кислотно-щелочного равновесия
♦ Цитотоксин (лейкоцидин) оказывает прямое цитотоксическое
действие (набухание и некроз клеток), в том числе и на им-
мунокомпетентные, вызывает нейтропению
♦ Гемолизины (фосфолипаза С) разрушают цитоплазматиче-
ские мембраны эукариотических клеток, инактивируют оп-
сонины, гидролизуют сурфактант
♦ Экзоэнзим S ингибирует биосинтез белка, проявляет цито-
токсичность в отношении легочной ткани
♦ Нейраминидаза гидролизует межклеточную соединительную
ткань, способствует пенетрации микроорганизма в межкле-
точные пространства, облегчает адгезию.
Ра продуцирует ряд протеолитических ферментов, гидро-
лизующих различные белки, активирующих систему комплемен-
та. При гибели Ра, как и других грамотрицательных бактерий,
высвобождается эндотоксин, с биохимической точки зрения
представляющий собой фрагменты липополисахаридного слоя
189
внешней мембраны микроорганизма. Эндотоксин является одной
из основных субстанций, индуцирующей активацию цитокино-
вого каскада, приводящего к развитию как местного воспаления,
так и SIRS [55].
Для Ра характерно разнообразие весьма тонких механиз-
мов регуляции экспрессии факторов вирулентности. Активность
механизмов регуляции направлена на быструю адаптацию мик-
роорганизма к меняющимся условиям обитания и обеспечение
максимальной экономичности с энергетической точки зрения.
При пребывании микроорганизма во внешней среде факторы ви-
рулентности не синтезируются. При попадании во внутреннюю
среду организма млекопитающих начинается интенсивный син-
тез этих белков, способствующих развитию инфекционного про-
цесса. Сигналами для микроорганизма о попадании во внутрен-
нюю среду могут быть изменения температуры, pH, контакт с
мембраной эукариотических клеток. «Распознавание» таких сиг-
налов осуществляют специфические рецепторы, локализованные
в клеточной стенке микроорганизма. Дальнейшую передачу сиг-
нала от рецептора к бактериальной ДНК осуществляют универ-
сальные передаточные механизмы, так называемые двухкомпо-
нентные системы. Результатом действия описанных механизмов
являются активация генов и синтез факторов вирулентности от-
дельным микроорганизмом.
Кроме того, регуляция синтеза факторов вирулентности
происходит и на уровне популяции. Речь идет о феномене «коо-
перативной чувствительности» или «чувства кворума» (quorum
sensing), заключающимся в накоплении в микробной популяции
низкомолекулярных соединений, осуществляющих при дости-
жении определенной концентрации дерепрессию синтеза боль-
шинства факторов вирулентности. Таким образом, экспрессия
генов вирулентности оказывается зависящей от плотности мик-
робной популяции. Биологический смысл феномена, вероятно,
связан с координированным началом синтеза факторов виру-
лентности только после достижения микробной популяцией оп-
ределенного уровня плотности. Последние данные о сути дейст-
вия quorum sensing signaling system выявили крайне интересные
детали взаимодействия микроб-хозяин в условиях стресса [214].
190
Было выявлено, что при инъекции большой дозы бактерий Ра в
слепую кишку мышей, группа, у которой производилась резек-
ция 30% печени, погибла; напротив, мыши, которым проводили
просто лапаротомию, выжили. Было сделано предположение, что
системный ответ у погибших животных был вызван активацией
вирулентности in vivo.В дальнейшем было выявлено, что Ра име-
ет ключевой рецептор вирулентности, названный РА-1
Lectin /Adhesin. Последний, облегчает адгезию Ра к интести-
нальному эпителию и вызывает дефект больших размеров в ки-
шечном эпителиальном барьере, защищающий хозяина от одно-
го из главных токсинов Ра, экзотоксина А. Рецептор РА-1
Lectin / Adhesin активируется в ответ на местные факторы ки-
шечника в условиях стресса хозяина (что отчасти объясняет, по-
чему группа животных без существенного стресса выжила). Ки-
шечные факторы активируют скорость деления, образование ко-
лоний Ра.
Бактериальный контакт с кишечным эпителием и стресс-
индуцированная иммунная дисфункция слизистой могут вызвать
экспрессию гена вирулентности у кишечных бактерий. Более то-
го, экспрессия множественных генов вирулентности Ра усили-
вается при содействии quorum sensing signaling system, системы,
когда бактерия Ра «чувствует» количество бактерий в колонии и
способствует накоплению критической массы, которая позволяет
превзойти защиту хозяина [214].
Приведенные выше данные позволяют приблизиться к по-
ниманию трансформации вирулентности бактерий в зависимости
от состояния хозяина.
У Ра описана система секреции протеинов, обеспечиваю-
щая не только выведение экзоэнзимов из внутренней среды бак-
териальной клетки, но и их транслокацию внутрь эукариотиче-
ской клетки, т.е. к чувствительным мишеням. Кроме описанного
пути секреции токсических субстанций, у Ра показано выделе-
ние пузырьков, окруженных двухслойной мембраной и содер-
жащих многие из перечисленных выше токсинов и ферментов.
Сливаясь с мембранами эукариотических клеток пузырьки, вы-
свобождают свое содержимое в их цитоплазму, что обеспечивает
выраженный токсический эффект.
191
Вследствие наличия у Ра перечисленных факторов виру-
лентности, инфекции, вызываемые этим микроорганизмом, по-
тенциально более опасны, чем вызванные другими условно-
патогенными микроорганизмами. Они развиваются у пациентов
с ожогами, острым лейкозом, муковисцидозом, у находящихся
по различным причинам на ИВЛ. Инфекция обычно локализует-
ся в местах скопления и застоя жидкости: в трахеостомах, ниж-
них отделах легких, постоянных катетерах мочевого пузыря,
мокнущих ранах и др. Ра играет важную роль в качестве возбу-
дителя катетерной инфекции и ангиогенного сепсиса.
Чаще всего нозокомиальные инфекции (НИ), вызванные
Ра, локализуются в нижних отделах дыхательных путей и моче-
выводящих путях, причем к наиболее серьезным из НИ следует
относить вентилятор-ассоциированные пневмонии (ВАП). Риск
развития ВАП, вызванных Ра, резко возрастает на фоне терапии
цефалоспоринами III поколения, при длительной госпитализации
и наличии обструктивных заболеваний легких в анамнезе. Ле-
тальность при бактериологически подтвержденной ВАП дости-
гает 73% [55]. В качестве критерия для подтверждения диагноза
используют обсемененность материала, полученного из нижних
отделов дыхательных путей с помощью специальных щеток, за-
щищенных от контаминации в верхних дыхательных путях, бо-
лее 103 КОЕ/мл.
Интраабдоминальные инфекции, а также инфекции кожи и
мягких тканей, вызванные Ра, значительно хуже поддаются ан-
тибактериальной терапии в сравнении с такими же инфекциями
другой этиологии. При любой локализации первичного очага ин-
фекции, обусловленной Ра, возможно развитие бактериемии,
существенно ухудшающей прогноз заболевания.
Спектр антибиотикочувствительности Pseudomonas
aeruginosa и механизмы ее резистентности
К основным группам антибиотиков, обладающих клиниче-
ски значимой антипсевдомонадной активностью, относятся бе-
талактамы, аминогликозиды и фторхинолоны.
192
Одним из важных факторов, определяющих спектр при-
родной чувствительности Ра к антибиотикам, является строение
ее внешней мембраны. Основным компонентом внешней мем-
браны у Ра, так и у других грамотрицательных микроорганиз-
мов, является липополисахаридный слой, практически непрони-
цаемый для экзогенных гидрофильных веществ (моно- и дисаха-
ридов, аминокислот, коротких пептидов), транспорт которых
внутрь бактериальной клетки осуществляется через пориновые
каналы. Пориновые каналы представляют собой воронкообраз-
ные белковые структуры (пориновые белки), встроенные в липо-
полисахаридный слой.
Из клинически значимых антибиотиков гидрофильными
свойствами обладают беталактамы, мишенью действия которых
являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализован-
ные в цитоплазматческой мембране. Следовательно, для прояв-
ления активности беталактамных антибиотиков необходимо,
преодолев внешнюю мембрану, попасть в периплазматическое
пространство.
Различия в уровне антипсевдомонадной активности от-
дельных беталактамов в значительной степени объясняются раз-
личиями в их способности диффундировать через внешнюю
мембрану Ра. Наибольшую природную активность проявляют
карбапенемные антибиотики (меропенем несколько активнее
имипенема), поскольку они обладают сравнительно небольшой
молекулярной массой, кроме этого, их транспорт через внешнюю
мембрану облегчает наличие в молекуле двух противоположных
электрических зарядов. Далее в порядке убывания антипсевдо-
монадной активности следуют: цефалоспорины IV поколения
(цефпиром и цефепим), азтреонам, цефалоспорины III поколения
(цефтазидим, цефоперазон и цефпирамид), уреидо-пенициллины
(прежде всего пиперациллин), тикарциллин и карбенициллин.
На уровень природной активности беталактамных анти-
биотиков в отношении Ра оказывает влияние также способность
этого микроорганизма к синтезу индуцибельных хромосомных
бета-лактамаз, разрушающих все беталактамы, кроме карбапе-
немов и частично цефалоспоринов IV поколения, их активность
не подавляется такими ингибиторами, как сульбактам, клавула-
193
нат, тазобактам. Синтез ферментов начинается после контакта с
аминопенициллинами, цефалоспоринами 1-П поколения, карба-
пенемами. Карбоксипенициллины, уреидопенициллины, цефа-
лоспорины III поколения являются слабыми индукторами, но
чувствительны к гидролизу этим ферментом.
Таким образом, уровень природной активности беталакта-
ма в отношении Ра зависит от баланса трех его свойств: способ-
ности проникать через внешнюю мембрану микроорганизма,
способности индуцировать синтез хромосомных бета-лактамаз;
устойчивости к гидролизу этими ферментами.
Гидрофобные (липофильные) и амфифильные антибиоти-
ки, такие как фторхинолоны, тетрациклины и хлорамфеникол,
способны проникать через внешнюю мембрану грамотрицатель-
ных микроорганизмов (псевдомонад в том числе), минуя пори-
новые каналы. Липофильные антибиотики достаточно хорошо
проникают через цитоплазматическую мембрану в цитоплазму,
где локализуются мишени их действия (рибосомы и ферменты
топоизомеразы). Однако, несмотря на хорошую способность
проникать через внешнюю мембрану Ра, перечисленные анти-
биотики обладают лишь незначительной анти псевдомонадной
активностью или вовсе лишены ее. Фактором, ограничивающим
уровень их природной активности, является наличие у Ра (и дру-
гих псевдомонад) механизма активного выведения липофильных
антибиотиков из цитоплазмы (efflux pump).
Из группы гидрофобных антибиотиков наибольшее клини-
ческое значение имеют фторированные хинолоны, а среди них -
ципрофлоксацин, обладающий максимальной антипсевдомонад-
ной активностью. Однако следует иметь в виду, что минималь-
ная подавляющая концентрация (МПК) препарата в отношении
Ра приблизительно в 10 раз выше, чем в отношении Е. coli. [55].
Следует помнить о вышеописанной фторхинолоновой селекции
устойчивости Ра к цефтазидину, гентамицину.
На уровне природной активности аминогликозидных анти-
биотиков особенности строения внешней мембраны и системы
выброса Ра сказываются лишь в незначительной степени. Вели-
чины МПК аминогликозидов в отношении Ра близки к таковым
194
для Других грамотрицательных бактерий. Транспорт аминогли-
козидов через цитоплазматическую мембрану микроорганизмов
является энергозависимым. Наибольшую природную активность
в отношении Ра проявляют тобрамицин, гентамицин, нетилми-
цин, сизомицин и амикациц. «Старые» аминогликозиды (стреп-
томицин, канамицин, неомицин) существенно уступают пере-
численным антибиотикам.
Приобретенная антибиотикорезистентность Ра и ее ме-
ханизмы. Как было отмечено выше, бета-лактамные антибиотики
являются одними из основных антипсевдомонадных средств.
Однако приобретенная резистентность к этой группе антибиоти-
ков является весьма распространенным явлением среди Ра. Ос-
новным механизмом резистентности является дерепрессия про-
дукции хромосомных бета-лактамаз класса С. Основой феномена
являются мутации в генах, регулирующих продукцию указанных
ферментов. Мутации, ведущие к дерепрессии синтеза хромосом-
ных бета-лактамаз, возникают спонтанно независимо от воздей-
ствия антибиотиков. Однако на фоне терапии, когда происходит
элиминация чувствительных микроорганизмов, штаммы-
гиперпродуценты приобретают преимущества. Селекция может
происходить на фоне лечения анти-псевдомонадными пеницил-
линами, в том числе и защищенными, а также цефалоспоринами
Ш поколения. На фоне лечения карбапенемными антибиотиками
селекции не происходит, так как, обладая устойчивостью к гид-
ролизу хромосомными бета-лактамазами, эти препараты подав-
ляют и дерепрессированные мутанты. В меньшей степени по-
добным свойством обладают цефалоспорины IV поколения. Де-
репрессированные штаммы Ра проявляют устойчивость ко всем
беталактамным антибиотикам, кроме карбапенемов и частично
Цефалоспоринов IV поколения. Однако некоторое повышение
МПК отмечается и для этих антибиотиков. Кроме хромосомных
бета-лактамаз, у Ра описаны многочисленные и разнообразные
плазмидные бета-лактамазы.
Основным механизмом устойчивости Ра к карбапенемным
антибиотикам является утрата в результате мутации одного из
пориновых белков. Этот механизм в большей степени поражает
имипенем, чем меропенем, так как транспорт последнего может
195
осуществляться и через другие пориновые белки. Именно этим
объясняются наблюдаемые в практике случаи избирательной ус-
тойчивости к имипенему при сохранении чувствительности к
меропенему, а иногда и к другим беталактамам.
На практике ситуация значительно осложняется тем, что
штаммы Ра могут иметь одновременно несколько механизмов
резистентности к беталактамным антибиотикам. Например, де-
репрессия хромосомных бета-лактамаз может сочетаться с про-
дукцией плазмидных и со снижением проницаемости внешней
мембраны. Интерпретация результатов оценки чувствительно-
сти, а главное прогнозирование эффективности лечения инфек-
ций, вызванных такими штаммами, связаны со значительными
трудностями.
Устойчивость Ра к аминогликозидным антибиотикам опо-
средуется тремя механизмами, перечисленными в порядке воз-
растании частоты и клинической значимости: модификация уча-
стка связывания рибосом с антибиотиками, снижение транспорта
внутрь бактериальной клетки (нарушение проницаемости внут-
ренней или внешней мембраны), ферментативная инактивация
антибиотиков. Инактивацию аминогликозидных антибиотиков
осуществляют 3 группы ферментов, гены перечисленных фер-
ментов локализованы на плазмидах. Достаточно часто штаммы
Ра могут продуцировать одновременно несколько ферментов.
Вследствие этого, оценив чувствительность к некоторым ами-
ногликозидным антибиотикам, прогнозировать уровень чувстви-
тельности к другим не представляется возможным. Продукция
аминогликозидмодифицирующих ферментов обычно приводит к
высокому уровню устойчивости, незначительное снижение
уровня чувствительности Ра, как правило, связано с нарушением
транспорта аминогликозидов внутрь бактериальной клетки.
Как уже было отмечено выше, фторированные хинолоны
выводятся из цитоплазмы Ра посредством системы выброса. При
некоторых мутациях возможно повышение активности этой сис-
темы, что проявляется повышением устойчивости к фторирован-
ным хинолонам. Не менее важным механизмом устойчивости к
фторхинолонам является модификация мишеней действия этих
препаратов. Мишенями действия хинолонов в бактериальной
196
клетке являются 2 фермента. Хинолоны ингибируют активность
этих ферментов, связываясь с небольшим участком их молекул,
называемым хинолоновым карманом. При возникновении мута-
ций в области хинолонового кармана, на его участке, обозначае-
мом как «область, детерминирующая устойчивость к хиноло-
нам», сродство препаратов к ферментам снижается, величина
МПК препарата в отношении микроорганизма возрастает, т.е.
проявляется резистентность. Единичные мутации сопровожда-
ются незначительным повышением МПК, чем больше мутаций
накапливается у штамма, тем выше его устойчивость. Возможно
также формирование резистентности в результате селекции му-
таций, обеспечивающих повышение активности систем выброса.
Вполне реальным является также комбинация нескольких меха-
низмов резистентности, например, модификации чувствительной
мишени и усиления выброса.
Из антибиотиков других групп определенное клиническое
значение в лечении инфекций, вызываемых Ра, может иметь по-
лимиксин В. Механизм его действия связан с нарушением цело-
сти внешней мембраны микроорганизма (действие по типу по-
верхностно-активных веществ). Достоверных случаев устойчи-
вости Ра к полимиксину не описано. Показатель чувствительно-
сти к полимиксину может быть использован для дифференци-
ровки Ра от некоторых родственных микроорганизмов.
С.В. Сидоренко и соавт. (1999) [55] проанализировали рас-
пространение антибиотикорезистентности Ра в отделениях реа-
нимации и интенсивной терапии новорожденных. В исследова-
ние были включены последовательные штаммы Ра (всего 141),
выделенные за период наблюдения, при этом от каждого пациен-
та в исследование включали не более 1 штамма. Источниками
выделения в подавляющем большинстве случаев был эндотрахе-
альный аспират; кровь, ликвор и моча составили незначительное
количество образцов. Выделенные микроорганизмы были оцене-
ны либо как этиологические агенты инфекции, либо как колони-
зирующая микрофлора. Сравнительные данные об активности
основных антипсевдомонадных антибиотиков в отношении вы-
деленных штаммов представлены в табл.30.
197
Таблица 30.
Активность антибиотиков в отношении Ps.aeruginosa [55]
Антибиотик R, % I, % S, % мпк5«, мкг/мл МПК'эд, мкг/мл Средиегеометр МПК, мкг/мл Диапазон МПК, мкг/мл
Меропенем 9 9 82 2 8 1,14 0,031-64
Имепенем 15 4 81 2 16 2,32 0,031-256
Цефтазидим 37 18 45 16 64 8,4 0,031-256
Цефепим 16 31 53 8 32 7,54 0,5-256
П иперацилли н/тазобактам 45 15 40 64 256 37,82 0,1-256
Ципрофлоксацин 45 1 54 0,5 64 1,38 0,031-256
Гентамицин 60 1 39 256 256 25,78 0,25-256
Амикацин 10 1 89 4 32 5,56 0,5-256
Примечание: R - устойчивые, I - промежуточные, S - чувствительные
штаммы.
Очевидно, что среди беталактамных антибиотиков карба-
пенемы отличаются наибольшим уровнем антисинегнойной ак-
тивности и к ним реже всего встречается устойчивость, а меро-
пенем в 2 раза активнее имипенема. Обращает внимание высокая
частота устойчивости к базовому антипсевдомонадному цефа-
лоспорину III поколения - цефтазидиму.
Устойчивыми оказались 37% штаммов, промежуточными -
18%. Несколько большей активностью отличался цефалоспорин
IV поколения цефепим: 16% штаммов были устойчивы к анти-
биотику, 31% - относились к промежуточным. Отмечена высо-
кая частота резистентности к защищенному пенициллину: пипе-
рациллину/тазобактаму: 45% штаммов были устойчивыми, 15%
- промежуточными.
Анализируя возможные механизмы резистентности к бета-
лактамным антибиотикам, С.В.Сидоренко и соавт. (1999) счита-
ют, что наиболее распространенным является дерепрессия (ги-
перпродукция) хромосомных бета-лактамаз. В пользу этого
предположения свидетельствует наибольшая частота распро-
странения резистентности к пиперациллину/тазобактаму и цеф-
тазидиму, т.е. к антибиотикам, разрушаемым хромосомными бе-
198
та-лактамазами класса С (ингибитор бета-лактамаз тазобактам не
способен подавлять функцию этих ферментов). При анализе пе-
рекрестной устойчивости между карбапенемами было установ-
лено, что устойчивы 9 штаммов к обоим карбапенемам одновре-
менно, 12 штаммов только к имипенему, а 2 только к меропене-
му. Были обнаружены по одному штамму соответственно с из-
бирательной устойчивостью и промежуточным уровнем рези-
стентности только к имипенему, при сохранении полной чувст-
вительности ко всем другим изученным антибиотикам. Подоб-
ный фенотип может наблюдаться (как было отмечено выше) при
снижении экспрессии порина, отвечающего за выброс [55].
К крайне неблагоприятным фактам следует отнести высо-
кую частоту устойчивости к ципрофлоксацину, достигающую
45%. Для аминогликозидных антибиотиков оказались характер-
ными значительные различия в частоте распространения рези-
стентности. Так, если к гентамицину устойчивыми оказались
60% штаммов (причем для большинства из них МПК была равна
или превышала 256 мкг/мл), то к амикацину резистентность бы-
ла выявлена лишь у 10% штаммов [55]. В целом, из 141 изучен-
ного Ра 100 (71%) штаммов обладали детерминантой резистент-
ности хотя бы к одному антибиотику. На основании полученных
данных Сидоренко С. В. и соавт. (1999) [55] высказывают пред-
положение, что в отделениях циркулируют 2 ведущих клона Ра.
Для первого (25 штаммов) характерна устойчивость к цефалос-
поринам III-IV поколения и полусинтетическим пенициллинам
(скорее всего, связанная с гиперпродукцией хромосомных бета-
лактамаз класса С) в сочетании с устойчивостью к гентамицину
и ципрофлоксацину. Для второго (16 штаммов) характерна до-
полнительная устойчивость к карбапенемам. Штаммы второго
фенотипа сохраняли чувствительность только к амикацину. Из
16 штаммов с высоким или промежуточным уровнем устойчиво-
сти к карбапенемам 13 были выделены у пациентов, получавших
эти антибиотики.
Предшествующая терапия карбапенемами является факто-
ром риска развития инфекций, вызванных штаммами Ра, устой-
чивыми к этим антибиотикам. Следует также отметить, что ле-
чение другими беталактамами (в том числе цефалоспоринами III-
199
IV поколения) фактором риска формирования устойчивости к
карбапенемам не является. Как уже было отмечено выше, на фо-
не терапии цефалоспоринами III поколения происходит селекция
гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз, устойчивых к
этим антибиотикам, но чувствительных к карбапенемам. Особое
беспокойство у авторов [55] вызывает выделение 2 штаммов, ус-
тойчивых ко всем изученным антибиотикам. Возможность эф-
фективной терапии инфекций, вызванных такими штаммами, в
настоящее время представляется сомнительной. Сопоставление
полученных авторами [55] данных о частоте распространения
антибиотикорезистентности среди Ра с результатами, получен-
ными в других регионах, свидетельствует о значительной вариа-
бельности. Так, среди 150 штаммов, полученных в отделениях
интенсивной терапии в Бельгии, частота устойчивости Ра к пи-
перациллину/тазобактаму, цефтазидиму и цефепиму была на 20-
30% ниже, а к имипенему - на 20% выше, чем в нашем исследо-
вании. Наиболее активными антибиотиками оказались амикацин,
пиперациллин/тазобактам и цефепим [164].
Сходные данные были получены при изучении 615 штам-
мов, выделенных в отделениях интенсивной терапии в Швейца-
рии. Было установлено, что к амикацину чувствительны 79.6%
штаммов, к карбенициллину - 67.0%, цефтазидиму - 73.4%, ци-
профлоксацину - 55.8%, имипенему - 64.1%, пиперациллину -
88.1%, пиперациллину/тазобактаму - 92.4%. Частота чувстви-
тельности к пиперациллину/тазобактаму и цефтазидиму оказа-
лась намного ниже, а к имипенему существенно выше, самыми
активными антибиотиками оказались меропенем и амикацин.
Среди штаммов Ра, выделенных в Северной Америке, частота
устойчивости к карбапенемам была несколько ниже и составила
4.2% для меропенема и 12.5% для имипенема [158].
Представление о том, что микрофлора больных, находя-
щихся в отделениях интенсивной терапии, онкологии и гемато-
логии, закономерно отличается высоким уровнем резистентно-
сти, опровергается данными, полученными в Австралии и Новой
Зеландии. Так, среди 246 штаммов Ра из отделений перечислен-
ного профиля чувствительными к цефтазидиму были 88% штам-
мов, цефпирому - 73%, пиперациллину/тазобактаму - 70%, ими-
200
пенему - 85%, ципрофлоксацину - 89% и даже к гентамицину -
81% [127].
Такие выраженные колебания в распространении рези-
стентности можно объяснить лишь принципиальными различия-
ми в политике применения антибиотиков. Приведенные сообра-
жения однозначно свидетельствуют о невозможности разработки
универсальных рекомендаций по эмпирической терапии инфек-
ций, вызванных Ра, не учитывающих данных локального мони-
торинга антибиотикорезистентности.
Этиотропная терапия инфекций, вызванных Pseudomonas
aeruginosa
Изложенные выше факты об особенностях биологии мик-
роорганизма, уровне его природной устойчивости и распростра-
нении приобретенной резистентности к антибиотикам объясняют
причины значительных сложностей этиотропной терапии ин-
фекций, вызванных Ра. Одним из ключевых является вопрос о
предпочтении комбинированной или монотерапии. До конца 60-
х годов инфекции, вызванные Ра, практически всегда заканчива-
лись летально, существенного улучшения в результатах лечения
не произошло и после внедрения в клиническую практику схем
монотерапии гентамицином или карбенициллином. Причем не-
удачи лечения наблюдали и в тех случаях, когда возбудитель
был чувствителен к этим анибиотикам. Выявление в экспери-
ментах in vitro синергизма в отношении Ра между аминоглико-
зидами и беталактамами и подтверждение этого факта при экс-
периментальных инфекциях послужило основанием для широко-
го внедрения терапии карбенициллином в сочетании аминогли-
козидами.
Последующее появление более активных антипсевдомо-
надных препаратов, таких как цефалоспорины III-IV поколения,
фторхинолоны и карбапенемы, вновь стимулировало интерес к
сравнительной оценке эффективности комбинированной и моно-
терапии инфекций, вызванных Ра. К наиболее популярным схе-
мам лечения псевдомонадных инфекций относятся схемы, осно-
ванные на комбинации цефтазидима с аминогликозидными ан-
201
тибиотиками (чаще всего амикацин). Комбинацию цефтазидим
+ амикацин чаще всего используют в качестве эталонной схемы
при оценке эффективности новых схем и препаратов. Так, ме-
ропенем при септицемии оказался равным по эффективности как
с комбинацией цефтазидим + амикацин, так и с цефтазидимом
как средством монотерапии. При вентиляторассоциированной
пневмонии равная эффективность наблюдалась при комбинации
цефтазидим + амикацин и пиперациллин/тазобактам + амикацин.
При нозокомиальных инфекциях различной локализации меро-
пенем был равен по эффективности имипенему, а также равная
эффективность монотерапии цефтазидимом и меропенемом Ра-
инфекции на фоне муковисцидоза [8].
К адекватной терапии относят так же монотерапию карба-
пенемами, фторхинолонами, цефалоспоринами III поколения,
комбинированную терапию антипсевдомонадными пеницилли-
нами и аминогликозидами при чувствительности возбудителя ко
всем антибиотикам. Оказалось, что, если эмпирическая терапия
была адекватной или ее корректировка по результатам бактерио-
логического исследования была проведена в течение первых 2-4
дней, то общая летальность составила 26-27%, а непосредствен-
но связанная с инфекцией - 17%. В случае неадекватной терапии
летальность составила соответственно 48 и 45% [8].
В проспективном исследовании 2124 случаев бактериемии
было установлено, что комбинированная терапия беталактамами
и аминогликозидами не давала преимуществ в сравнении с ио-
нотерапией беталактамами, исключением были случаи инфекций
на фоне нейтропении и инфекций, вызванных Ра [146].
Таким образом, следует признать, что при инфекциях, вы-
званных Ра, комбинированная терапия предпочтительнее мо-
нотерапии, исключение могут составить карбапенемные анти-
биотики (в первую очередь, меропенем, как обладающий наи-
большей активностью). Однако повсеместно наблюдаемое на-
растание частоты устойчивости Ра к карбапенемам требует
взвешенного подхода к их назначению. Эти антибиотики целесо-
образно резервировать для эмпирической терапии тяжелых и
крайне тяжелых инфекций, при наличии подозрений об их псев-
домонадной этиологии либо для случаев выделения микроорга-
202
низмов, устойчивых к антибиотикам других групп. Следует
иметь в виду, что длительное лечение тяжелых Аз-инфекций ан-
тибиотиками разных групп может привести к формированию
штаммов микроорганизма, устойчивых ко всем известным анти-
псевдомонадным препаратам. В целом, хотя определенный про-
гресс в антибактериальной терапии тяжелых госпитальных ин-
фекций, вызванных Ра, очевиден, частота неудач остается высо-
кой. Складывается впечатление, что современные представления
о патогенезе этой патологии не учитывают какие-то существен-
ные особенности, возможно, что микроорганизм обладает еще не
обнаруженными факторами вирулентности, которые в будущем
могут служить мишенями специфической терапии [8].
SIRS И СЕПСИС ПРИ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ
В настоящее время панкреонекроз считается одной из ос-
новных причин сепсиса в абдоминальной хирургии [49, 50]. При
деструктивном панкреатите ранние «токсемические» и поздние
«септические» его проявления остаются основной причиной фа-
тальных осложнений у этой наиболее тяжелой категории боль-
ных в клиниках ургентной хирургии и интенсивной терапии. Не-
смотря на значительные достижения в изучении патофизиологии
и танатологии панкреонекроза, существуют разногласия и пута-
ница в классификации. Это подтверждают весьма разнообразные
определения таких распространенных понятий, как «панкреато-
генный абсцесс» и «флегмона», «панкреатогенный сепсис» и
«инфицированный/гнойный панкреатит», «инфицированная
псевдокиста», «септический шок», «геморрагический панкреа-
тит» и т. д., что часто приводит к неверной трактовке клиниче-
ской ситуации, а вследствие этого к неадекватной лечебной так-
тике.
В этой связи интерес представляет классификация острого
панкреатита, предложенная на Международном симпозиуме в
Атланте (США, 1992) [107]:
I Острый панкреатит: а) легкий, б) тяжелый
II Острое скопление жидкости (в ткани поджелудочной желе-
зы и парапанкреатической клетчатке) - острый интерстици-
203
альный панкреатит.
III. Панкреонекроз: а) стерильный, б) инфицированный
IV. Панкреатическая ложная киста
V. Панкреатический абсцесс.
Известно, что основные проблемы в дифференциальной
диагностике клинических форм, определении тяжести состояния
и прогноза острого панкреатита обусловлены универсальным
характером системной воспалительной реакции, в основе кото-
рой лежит продукция широкого спектра провоспалительных ме-
диаторов. В развитии панкреонекроза выделяют 2 фазы заболе-
вания. Первая, начальная, фаза обусловлена формированием сис-
темной воспалительной реакции, когда панкреонекроз носит сте-
рильный характер. У части больных в этих условиях в течение 72
ч развиваются панкреатогенный шок и полиорганная недоста-
точность (ПОН) / Панкреатит - не заболевание железы, а хими-
ческий ожог забрюшинного пространства - Marshall /. Вторая
фаза панкреонекроза связана с развитием инфекционных ослож-
нений в зонах некроза и обусловлена активацией синтеза анало-
гичных первой фазе провоспалительных субстанций. В этой пе-
риод порочный круг патологических реакций составляет качест-
венно новый этап формирования системной воспалительной ре-
акции в виде септического шока и септической ПОН при пан-
креонекрозе. В этой связи для оценки характера SIRS и тяжести
состояния больных панкреонекрозом используются критерии
системной воспалительной реакции, сепсиса, тяжелого сепсиса,
септического шока и ПОН.
С целью изучения особенностей развития клинических
форм панкреатита как модели системной воспалительной реак-
ции и абдоминального сепсиса, В.С. Савельев и соавт. (1999) [49]
провели многофакторный анализ клинических данных и резуль-
татов лечения 100 больных с установленным диагнозом панкре-
онекроза. Авторы старались максимально оценить масштаб и
характер поражения поджелудочной железы и забрюшинной
клетчатки, органов брюшной полости, что нашло отражение и
создании интраоперационной шкалы бальной оценки индекса
поражения органов брюшной полости и забрюшинного про-
204
странства ИПБ. Пристальное внимание уделяли фактору инфи-
цирования зон панкреонекроза. Оценка состояния больного
представлена на основании оригинальной шкалы тяжести фи-
зиологического состояния (ТФС), отражающей сущность SIRS,
фазу шока и уровень недостаточности функции органов. Харак-
теристика SIRS была дополнена исследованием уровня лейкоци-
тарного индекса интоксикации (ЛИИ) и так называемого индек-
са агрессии (ИА): ИА = ЛИИ [(в усл. ед.) х 100/общий белок (в
г/л)].
Комплексная оценка выраженности SIRS и сепсиса позво-
лила установить, что больные с обширным панкреонекрозом не-
зависимо от фактора инфицирования являются наиболее тяжелой
группой по происхождению и выраженности системных рас-
стройств, о чем свидетельствовали более высокие значения ТФС
и ИПБ но сравнению с панкреатогенным абсцессом. Этому соот-
ветствовали высокие уровни ЛИИ, ИА и диастазурии в соответ-
ствующих клинических группах, подтверждая многокомпонент-
ный характер эндогенной интоксикации и нарушений метабо-
лизма при распространенном панкреонекрозе в отличие от пан-
креатогенного абсцесса.
SIRS с наличием не менее 3 симптомов (SIRS-3) выявлен
одинаково часто у 21-28% больных независимо от клинической
формы панкреатита. Однако частота 4-симптомного SIRS (SIRS-
4), т.е. развернутой симптоматики сепсиса, была существенно
выше при инфицированном панкреонекрозе по сравнению со
стерильным панкреонекрозом. При этом частота SIRS-4 при пан-
кретогенном абсцессе практически не отличалась от выявленной
при инфицированном панкреонекрозе. Это подчеркивает извест-
ные трудности поиска достоверных дифференциальных призна-
ков между этими формами панкреатогенного сепсиса, что требу-
ет обязательного привлечения дополнительных методов топиче-
ской (ультрасонография, компьютерная томография) диагности-
ки и различных дренирующих операций [49].
Течение инфицированного панкреонекроза в половине на-
блюдений осложнилось развитием ИТШ и ПОН. При стерильном
панкреонекрозе симптоматика тяжелого сепсиса и шока отмече-
205
на у 25 и 21% больных, соответственно, что говорит о развитии
этих фаз SIRS лишь у четверти пациентов без инфекции в некро-
тическом очаге. Следует иметь в виду определенные различия в
патогенезе этих форм воспалительной реакции при стерильном и
инфицированном характере панкреонекроза. Пока не будет до-
кументально подтверждено участие микробного фактора (в том
числе бактериальных токсинов), основой шока для тактики лече-
ния следует считать ферментную токсинемию и "медиаторную
бурю", в определенной степени бактериально независимую по
своей природе, по крайней мере в начальной фазе патологиче-
ского процесса.
Обращает внимание факт, что даже при отграниченном
воспалительном гнойном процессе у 33% больных с панкреато-
генным абсцессом развивается ИТШ и ПОН, что необходимо
учитывать в выборе как хирургической тактики, так и режимов
антибактериальной терапии панкреатогенного сепсиса. При
сравнении вариантов SIRS в подгруппах оперированных и не-
оперированных больных со стерильным панкреонекрозом отме-
чено, что в предоперационном периоде наличие шока позволяет
объективно судить о тяжести состояния больного и выраженно-
сти SIRS при абактериальном характере панкреонекроза.
Таким образом, по данным В.С. Савельева и соавт. (1999)
[49], критерии SIRS-4, тяжелого сепсиса и шока установлены при
всех формах панкреонекроза, но частота их достоверно ниже при
стерильном панкреонекрозе в сравнении с инфицированными
формами. Эта закономерность развития SIRS в дополнение к ин-
тегральной оценке ТФС и ИПБ наиболее полно характеризует
тяжесть состояния больного и прогноз заболевания в зависимо-
сти от характера инфекции некротических тканей. На этом фоне
установлено, что SIRS-3 и SIRS-4 не являются абсолютными
критериями фатального исхода при инфицированном панкрео-
некрозе, панкреатогенном абсцессе и стерильном панкреонекро-
зе, тогда как достоверными факторами неблагоприятного про-
гноза при всех клинических формах панкреонекроза были шок и
ПОН.
Фазовый характер патологического процесса при панкрео-
некрозе имеет отличительные временные, клинические и про-
206
гностические особенности, которые должны быть учтены в вы-
боре лечебной тактики. Так, в первые 3 сут от начала заболева-
ния, панкреонекроз преимущественно имеет стерильный харак-
тер. в эти сроки в условиях крупномасштабного стерильного
панкреонекроза со значением ИПБ и ТФС, достигающими кри-
тической величины 13 баллов и выраженными симптомами
SIRS, панкреатогенного шока и ПОН, показания к оперативному
вмешательству ставили лишь при полной неэффективности ин-
тенсивной терапии. В этих условиях ранняя операция является
важным компонентом детоксикационных мероприятий. Инте-
ресно, что в сроки до 7 сут от начала заболевания основной при-
чиной смерти при стерильном распространенном панкреонекрозе
явилась некорригируемая ПОН и шок. Такое быстрое развитие
патологического процесса у 37% больных этой группы явилось
фатальным.
Установлено, что при обширном очаге деструкции его ин-
фицирование наблюдается в сроки 6 ± 4 сут, сопоставимые с та-
ковыми при стерильном панкреонекрозе 3 + 2 сут. Среднее число
этапных некросеквестрэктомий и санаций забрюшинного про-
странства у одного больного с инфицированным панкреонекро-
зом составило 5 + 3 в течение полного курса лечения. При этом
длительность госпитализации в стационаре у выживших боль-
ных достигала 2 мес., из которых время пребывания в ОИТ со-
ставляло до 30 сут. В этой группе больных требовались продол-
жительная ИВЛ, инотропная поддержка, массивная инфузионная
терапия и смена нескольких режимов антибактериальной тера-
пии. В течение 1-й недели заболевания погибли 25% этих боль-
ных, а в сроки более 3 нед - 37% пациентов с инфицированным
панкреонекрозом. Значения ИПБ и ТФС соответствовали крити-
ческим значениям. Основной причиной смерти в поздние сроки
заболевания явились септическая ПОН и ИТШ вследствие раз-
нообразных постнекротических осложнений. При значениях
ТФС и ИПБ менее 9 баллов развитие стерильного панкреонекро-
за имело благоприятное течение, при условии адекватной тера-
пии в ОИТ, длительность которой составила в среднем 7 + 6 сут.
В дальнейшем установлено, что на фоне положительного эффек-
та от проводимой консервативной терапии у больных с крупно-
го?
и/или мелкоочаговым панкреонекрозом, начиная со 2-3-й недели
заболевания, происходило формирование ограниченных сте-
рильных (псевдо киста) или инфицированных (абсцесс) объем-
ных образований. Сроки развития панкреатогенного абсцесса
составили 19 ± 8 суток, тогда как длительность лечения в ОИТ
больных этой группы имела широкий разброс: от 2 сут до 3 нед.
[49].
Вместе с тем, из 25 больных с инфицированным некрозом
погибли 16 (64%) пациентов, тогда как при стерильном панкрео-
некрозе из 57 умерли 28 (49%), что свидетельствует об инфекци-
онном факторе, как крайне неблагоприятном в исходе крупно-
масштабного панкреонекроза. При панкреатогенном абсцессе по
сравнению с инфицированным панкреонекрозом, когда масштаб
поражения по ИПБ был достоверно ниже, развитие септического
процесса сопровождалось более низкими показателями леталь-
ности: из 18 больных погибли 8 (44,4%). Инфекция в условиях
панкреонекроза является прогностически значимым, но не един-
ственным фактором неблагоприятного прогноза заболевания.
Фатальный исход может быть следствием как септических ос-
ложнений панкреонекроза, так и шока без видимой бактериаль-
ной зависимости [49]. Анализ критических значений по шкале
ТФС и ИПБ в зависимости от исхода заболевания при различных
клинических формах панкреонекроза показал, что для инфици-
рованного и стерильного панкреонекроза они равны 13 баллам,
тогда как для больных с панкреатогенным абсцессом они ниже и
составляют 10 баллов.
Представленные данные подтверждают мнение большин-
ства специалистов о таком важном факторе патогенеза при пан-
креонекрозе, как инфицирование первоначально стерильных
некротических тканей и о необходимости отношения ко всем ви-
дам панкреонекроза, как к SIRS. Септическая фаза заболевания
уже в первые дни от начала заболевания при крупномасштабном
панкреонекрозе имеет раннюю манифестацию в виде симптомов
SIRS-4, тяжелого сепсиса, шока и ПОН, что уже в эти сроки го-
ворит о неблагоприятном прогнозе течения заболевания. С дру-
гой стороны, очаговые формы стерильного панкреонекроза,
имеющие активную системную воспалительную реакцию в ран-
208
ние сроки болезни, после периода клинической ремиссии ко 2-3-
й неделе заболевания становятся инфицированными с формиро-
ванием абсцесса, имеющего схожую клиническую симптоматику
панкреатогенного сепсиса, но иную прогностическую характери-
стику.
Совокупность полученных данных позволила
В.С. Савельеву и соавт. (1999) [49] выделить определенные кате-
гории тяжести состояния больных панкреонекрозом и опреде-
лить алгоритм лечебной тактики на основании группы прогно-
стически важных критериев: индекса поражения органов брюш-
ной полости, тяжести физиологического состояния больного, на-
личия SIRS, шока и полиорганной недостаточности (табл.31).
Развитие воспалительного и септического процесса при
панкреонекрозе носит определенный фазовый характер, завися-
щий от масштаба поражения и инфицирования зон некроза под-
желудочной железы и забрюшинной клетчатки и длительности
заболевания. Выделение в отдельные классификационные еди-
ницы стерильного, инфицированного панкреонекроза и панкреа-
тогенного абсцесса имеет важное диагностическое, прогностиче-
ское и тактическое значение.
Системная воспалительная реакция является одной из кар-
динальных составляющих патогенеза панкреонекроза, но остает-
ся лишь качественной и односторонней клинической характери-
стикой как стерильной, так и септической фазы патологического
процесса, что объясняет практические трудности только клини-
ко-лабораторного дифференциального диагноза. Выявление при-
знаков SIRS и сепсиса необходимо для индивидуальной и срочной
оценки состояния больного («индикатор неблагополучия»), но не
может быть использовано в топической диагностике степени и
характера некротического поражения поджелудочной железы и
забрюшинного пространства [49].
209
Таблица 31
Категории тяжести состояния больных с панкреонекрозом в плане выбора
лечебной тактики (по В.С. Савельеву и соавт., 1999)
Кате- гория тяже- сти Тяжесть состоя- ния но ТФС в ОИТ Преимущественные варианты развития Наблюдаемые варианты развития Выбор лечебной так- тики
до лечения при лечении
I Сниже- ние Неосложненное, в ранние сроки СП с ИБП = 5,6±0,6 с ТФС = 8,9±1,0 Консервативная терапия в ОИТ (7 + 6 сут)
ПА До 9 баллов Увели- чение Ранние токсемические: шок + полиорганная недостаточность и/или поздние отграниченные постнекротические осложне- ния СП с ИБП = 12,2±0,9 с ТФС = 11,4+0,8 Операция (3 + 3 суток) + тера- пия (6 + 5 сут)
ИБ 10-12 баллов Сниже- ние Ранние токсемические: шок + полиорганная недостаточность и/или поздние отграниченные постнекротические осложне- ния ПА с ИБП = 9,3±0,6 с ТФС = 7,1+0,6 Операция (19 + 8 суток + тера- пия в ОИТ (13 + 12 сут)
ША 10-12 баллов Увели- чение Панкреатогенный и/или ИТ- шок, органная недостаточ- ность, распространенная инфицированный или сте- рильный некроз ИН с ИБП = 14,0+0,7 с ТФС = 11,9+0,7 Операция (6 + 4 суток + терапия в ОИТ (18 + 12 сут)
ШБ Более 12 бал- лов Сниже- ние Панкреатогенный и/или ИТ- шок, органная недостаточ- ность, распространенная инфицированный или сте- рильный некроз ИН с ИБП = 14,0+0,7 с ТФС = 11,9+0,7 Операция (6 ± 4 суток + терапия в ОИТ (18+12 сут)
IV Более 12 бал- лов Увели- чение Потенциально фатальная фор- ма СН и ИН или ПА с ИБП » 13 » 10 с ТФС » 13 » 10 Терапия и ОИТ + операция «отчаяния»
Мы проанализировали результаты лечения 128 больных
находившихся в центре по лечению острого панкреатита с 1994
по 1998 гг. (клиническая база кафедры хирургии, травматологии
и ортопедии ФПО Днепропетровской государственной медицин-
ской академии), которые были оперированы по поводу деструк-
тивного панкреатита (ДП). Подавляющее большинство пациен-
тов было в возрасте от 20 до 59 лет (77,3%). Время с момента за-
210
болевания до госпитализации составило от 1,5 часов до 30 суток.
Сопутствующая патология имела место у 50,8% больных, из ко-
торых 75,4% составили сердечно-сосудистые заболевания. Вы-
явлено, что риск летального исхода был значительно меньше
среди больных, которые госпитализированы в первые 12 часов
от начала заболевания (18,2%), в то время как в группе посту-
пивших в срок 12 - 72 часа, количество умерших составляет
29,3%.
У наших больных выполнено 179 оперативных вмеша-
тельств (из них 51 повторное), что в среднем составило 1,4 на
одного больного. Наиболее частым объемом первичного опера-
тивного вмешательства была срединная лапаротомия, холеци-
стостомия, оментобурсостомия с односторонней или двусторон-
ней люмботомией и дренированием забрюшинной клетчатки -
69 операций (53,9%). Высокая частота люмботомий обусловлена
распространением у большинства больных деструктивного про-
цесса на забрюшинную клетчатку.
При поступлении в больницу все больные получали стан-
дартное консервативное лечение. Тяжесть состояния больных
при поступлении оценивался по критериям SAPS. Выбор именно
этот системы основывался на небольшом количестве критериев,
которые входят в систему, простоту их определения, а также с
учётом рекомендаций BosschaK. и соавт. (1998) [104] относи-
тельно целесообразности использования именно этой шкалы у
больных с осложнениями деструктивного панкреатита. При при-
знаках тяжелого течения ДП (10 баллов и выше по шкале SAPS)
больной госпитализировался в ОРИТ.
Для анализа течения послеоперационного периода наши
больные были ретроспективно разделены на 2 группы: I - боль-
ные, которые выздоровели после одной операции; II - больные,
которые были оперированы более одного раза. Распределение
больных по возрасту в группах практически не отличалось
(средний возраст I группы - 47.3 года, II - 43.6 лет). В I группе
преобладали больные с жировым панкреонекрозом - 51.9%, а в
II с геморрагическим 47.1%. В II группе было в 1,9 раза больше
больных с гнойным панкреатитом.
211
Клиническое течение заболевания существенно отличалось
в анализируемых группах. Расстройств психики у больных I
группы после операции не наблюдали, в то время как в II группе
симптомы нарушения психики отмечены у 50.0% больных. На-
рушения сознания проявлялись резко выраженным галлюцина-
торным синдромом, психомоторным возбуждением, коматозным
состоянием, тяжело подвергались коррекции и были чрезвычай-
но резистентными к применению седативных и антипсихотиче-
ских препаратов. У 17 выздоровевших больных II группы (из 34)
нарушения психики отмечены в 29.4%, а у 17 умерших - в
82.3%.
Анализ динамики некоторых показателей (температура те-
ла, ЧД, ЧСС, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ)
Кальф-Калифа) и симптомов в послеоперационном периоде по-
зволил нам выделить группу клинических симптомов высокой
достоверности прогрессирования панкреонекроза с признаками
SIRS и сепсиса и, как следствие, повторного вмешательства. Эти
признаки мы объединили в понятие “тревожный синдром"'.
♦ отсутствие тенденции к нормализации ЧД, ЧСС и ЛИИ с 3
суток послеоперационного периода, а температуры тела - с 7
суток, свидетельствует о неблагоприятном течении после-
операционного периода (р<0,05);
♦ появление в послеоперационном периоде инфильтрата в
верхнем этаже брюшной полости является неблагоприятным
признаком: в 1 гр. симптом обнаружен в 2,5% случаев , а во II
группе - 41,2% (р<0,05);
♦ изменение характера боли в верхнем этаже брюшной полос-
ти является признаком неблагоприятного течения послеопе-
рационного периода: в II группе этот симптом встретился в
36,2% случаев, а в I группе - обнаружен не был.
Анализ иммунологических показателей в I и II группах
свидетельствует о том, что послеоперационный период сопро-
вождается нарушениями клеточного (снижение количества Тх,
повышение Тс, нарушение соотношения Тх/Тс) и гуморального
звена иммунитета (нарушение содержания IgA). Обнаруженна
достоверная разница этих показателей между группами больных,
212
что позволяет их использовать для прогнозирования течения за-
болевания.
О благоприятном течении заболевания в I группе свиде-
тельствует высокая корреляция (г=0,91) положительной динами-
ки клинических, лабораторных и иммунологических данных. В
то же время в II группе обнаружена отрицательная динамика
вышеупомянутых показателей с достаточно высокой корреляци-
ей (г=0,9) между ними, что свидетельствует о неблагоприятном
течении заболевания. Положительную динамику отдельных по-
казателей состояния больного при отсутствии корреляции между
ними нельзя расценивать как улучшение состояния больного.
Средний возраст больных, сроки нормализации функции
кишечника, симптомы Мерфи, Мейо-Робсона, Чухриенко, сим-
птом Щеткина-Блюмберга, количество лейкоцитов крови, уро-
вень амилазы крови и мочи, уровень кальция, не имели стати-
стически достоверной разницы в I и II группах и не могут быть
использованны с дифференциально-диагностической целью.
В послеоперационном периоде у больных с ДП возникают
многочисленные осложнения [34, 89], из которых можно выде-
лить 2 группы. Первую группу послеоперационных осложнений
составляют панкреатоорганные синдромы. Последние, особенно
при тяжелых формах ДП, составляют вместе клиническую кар-
тину полиорганной недостаточности и являются непосредствен-
ной Причиной летального исхода. Особенно большое количество
панкреатоорганных синдромов наблюдается при развитой кар-
тине панкреатогенного шока Вторую группу составляют гнойно-
некротические осложнения и их последствия. Разнообразие та-
ких осложнений и их большое число является характерными
только для ОП. Если больной преодолел период ферментной
токсемии и панкреатогенного шока, гнойно-некротические ос-
ложнения составляют главную угрозу жизни [36].
Анализируя все послеоперационные осложнения ОП у на-
ших больных, мы использовали классификацию
Ю.А. Нестеренко и соавт. (1998) [38]. Для анализа послеопера-
ционных осложнений [38] больные разделены на 4 группы: I -
Которые выздоровели после одной операции; II - которые были
213
оперированы более одного раза и выздоровели; III - больные, ко-
торые умерли после одной операции; IV - больные, которые
умерли после проведения нескольких операций. Проведен ана-
лиз послеоперационных осложнений в зависимости от формы
дп.
В I группу вошли 79 (61.7%) больных. Средний срок лече-
ния составил 39,2 суток. Эта группа больных характеризуется
небольшим количеством осложнений, в среднем 0,28 осложне-
ния на 1 больного. В 18 (81.8%) случаях диагностированы пан-
креато-церебральный и панкреато-легочный синдромы, в 4-х
(18.2%) случах - панкреато-печеночный синдром.
Во II группу включены 17 (13,3%) больных, которые были
оперированы более 1 раза и выздоровели. Относительное коли-
чество осложнений было значительно большее, чем в I группе и
составило в среднем 1,4. Средний срок лечения 57,6 суток. В II
группе прослеживается четкая связь между частотой осложне-
ний в послеоперационном периоде и морфологической формой
панкреатита: геморрагический и гнойно-некротический пан-
креатит вместе дали 75% всех осложнений. У больных II группы
во время первой операции в 64,7% (11 случаев) диагностироаны
инфильтративно-некротические поражения забрюшинной клет-
чатки, а у 6 (35.3%) - гнойно-некротические. У больных с гной-
но-некротическим поражением забрюшинной клетчатки после-
операционный период сопровождался развитием 62.5% всех
панкреатоорганных синдромов.
В III группу вошли 15 больных, умерших после 1 опера-
ции. Большинство - 9 (60%) из 15 больных, умерли в срок до 9-х
суток послеоперационного периода - в фазе панкреатогенной
токсемии и шока. Средний срок от операции до летального ис-
хода составил 17.9 суток. В III группе количество и разнообразие
проявлений панкреатоорганных синдромов значительно больше,
чем в других, а относительное количество осложнений составило
в среднем 5.2 (!) на 1 больного. Всего выявлено 78 осложнений,
из них 42 (53.8%) были у 9 больных с инфильтративно-
некротическими формами (диагностируемыми на протяжении
первой операции), и 36 (46.2%) у 6 больных с гнойно-
некротическими осложнениями. При ретроспективном анализе
214
летальности у больных III группы обнаружено, что главными
причинами летального исхода были сепсис, септический шок и
ПОН. Поэтому в настоящее время именно угрозу возникновения
ПОН (при развёрнутом синдроме ПОН оперировать больных
уже поздно) мы считаем показаниям к повторной операции.
Оперировать больных нужно до развития ПОН (летальность
при возникновении которой составляет 87.5%), что позволяет
спасти около 50% больных.
В IV группу включены 17 (13.3%) больных, которые умер-
ли после проведения нескольких операций. Срок от госпитали-
зации до летального исхода составил в среднем 42 суток. Коли-
чество осложнений в этой группе в среднем 4.7 на 1 больного.
Панкреато-легочный синдром наблюдали у всех 17 (100%) боль-
ных. В сравнении с III группой, где панкреато-легочный син-
дром был в основном результатом прямого действия панкреато-
генных токсинов, в IV группе синдром развивался параллельно с
появлением новых некротических очагов на фоне сепсиса. Этот
факт полностью совпадает с современными представлениями о
патогенезе ОРДС [73, 151]. Панкреатоцеребральный синдром
наблюдали у 70.6% больных, причем расстройства сознания бы-
ли тяжелыми и длительными. Панкреато-сердечный синдром в
IV группе занял по частоте третье место (58.8%), а основными
его проявлениями были постепенное ухудшение контрактильной
функции миокарда и признаки недостаточности сердца по сме-
шанному типу.
Панкреатоцеребральный синдром зарегистрирован у 41
(32%) больного и является одной из основных характерных про-
явление стадии ферментной токсемии и панкреатического шока
[64]. Длительность этой фазы ОП влияет на развитие тяжелых
осложнений в послеоперационном периоде (SIRS, сепсис, ПОН).
Степень проявления панкреато-церебрального синдрома можно
считать одним из прогностических критериев развития заболе-
вания. Частота и проявления синдрома проанализированы по
Шкале Глазго. Обращает внимание преобладание тяжелых форм
панкреатоцеребрального синдрома у умерших больных; III
группа - 93,3%, IV группа - 70.6% больных. Среди выздоровев-
ших больных (после одной или нескольких операций), синдром
215
встречался значительно реже: в I группе - 12.7% и в II группе -
29.4%.
Местными послеоперационными осложнениями считаются
те, которые возникают при распространении деструктивного
процесса непосредственно на органы брюшной полости и за-
брюшинного пространства [36, 38]. Их количество при ДП осо-
бенно велико [38, 187]. Наибольшее количество гнойно-
некротических осложнений зафиксировано в группе больных,
которые умерли после повторных операций - 3.8 на 1 больного,
т.е. у этих больных гнойно-некротические осложнения развива-
ются в 5.8 раз чаще. Соблюдение техники выполнения первого
оперативного вмешательства способствует уменьшению после-
операционных гнойно-некротических осложнений и, как следст-
вие, количества повторных операций. Наиболее часто среди ме-
стных осложнений у повторно оперированных больных встреча-
лись прогрессирующий некроз ПЖ с абсцессом сальниковой
сумки - 25.8% случаев, и прогрессирующий парапанкреатит -
11.2% случаев. Несвоевременное проведение повторного опера-
тивного вмешательства приводит к аррозивным кровотечениям,
последние встретились у 7.3% больных. В большинстве случаев
эти кровотечения являются профузными и представляют серьез-
ную угрозу жизни больного (5 из 8 больных умерло). Остановка
кровотечения в этих условиях является тяжелой задачей даже
для хирурга высокой квалификации.
Бактериальные исследования проведены при появлении
признаков гнойного осложнения у 43 больных. В 7 (16.3%) слу-
чаях роста микрофлоры не получено, а у 36 (83.7%) - посев был
позитивным. В 11 (25.6%) случаях обнаружена ассоциация мик-
роорганизмов. Подавляющее большинство посевов составила
грам-отрицательная флора - 86.1%, причем в 33.3% обнаружен
рост синегнойной палочки. Полученные результаты в целом
совпадают с данными других исследований [64, 84, 108].
Проведен ретроспективный анализ больных с признаками
SIRS, сепсиса и ПОН [35, 49]. Оценка состояния больных на
предмет наличия признаков SIRS перед первой операцией при-
ведена на рис. 19.
216
Рис. 19. SIRS у больных острым панкреатитом (перед 1-й операцией)
В 1 группе подавляющее большинство больных имели
SIRS-0 и -1 - 58,2%. В 22,8% определялся S1RS-2. Тяжелый SIRS
3-4 имели 19,0% больных. Средний балл SIRS в этой группе со-
ставил 1,44.
Во II группе значительное количество больных (43,8%)
было с SIRS-2. Тяжелый SIRS 3-4 имели 25,1% больных. Сред-
ний балл во II группе 1,94. Подавляющее большинство больных
в IV группе - 68,8%, имели выраженные проявления синдрома
SIRS-3-4. Средний балл IV группы наивысший - 2,69.
В III группе больше всего больных было с тяжелым SIRS
3-4 - 60,0%, a SIRS-2 диагностирован у 26,7% больных. Средний
балл в III группе составил 2,53. Таким образом, у 86,7% больных
этой группы выявлен SIRS средней и тяжелой степени.
Таким образом, из 128 больных SIRS диагностирован у 73
(56,3%) больных. Отсутствие развернутой картины синдрома
(SIRS-0 и SIRS-1) обнаружено у 43,7% (55) больных. Больные с
тяжелым SIRS-3 и SIRS-4 (сепсис) составили 31,0% (39 случаев).
Для выявления тенденции в динамике SIRS проведен сравни-
тельный анализ больных, которым были выполнены повторные
оперативные вмешательства (II и IV группы). Результаты пред-
ставлены на рис. 20:
217
ИССВР-4
ССВР-3
□ ССВР-2
□ ССВР-1
□ ССВР-0
Рис. 20. Динамика SIRS при повторных операциях.
У больных II группы перед первым вмешательством в
43,8% случаев диагностируется SIRS-2. Перед повторными вме-
шательствами в этой группе резко уменьшается количество слу-
чаев SIRS-0 и SIRS-1 (с 31,3% до 5,6%), а количество SIRS-3 и
SIRS-4 возрастает вдвое (с 25,1% до 50,0%). В IV группе состоя-
ние больных было тяжелым уже перед первым вмешательством,
и больные с SIRS-3 и SIRS-4 составили 68,8%. Перед повторной
операцией состояние больных ухудшается: количество случаев
только SIRS-4 увеличивается с 18,8% до 30,3%, а в сумме SIRS
3-4 составили 81,8% случаев.
Таким образом, тяжесть SIRS у больных II и IV групп в
динамике резко возрастает, а суммарное количество SIRS-3 и
SIRS-4 перед повторными операциями достигает 81,8%.
Следует отметить, что особое внимание мы уделяли лече-
нию больных с SIRS-2. Состояние больных при SIRS-2 трактует-
ся как средней тяжести, но именно эти больные составляют
группу значительного риска возникновения сепсиса и ПОН [28,
49]. Анализируя особенности развития сепсиса и ПОН у больных
с ДП, мы пользовались классификацией Чикагской конференции
[95]. Среди 128 наших больных сепсис был диагностирован в 55
(43.0%) случаях. При сравнительном анализе частоты признаков
сепсиса в группах больных выявлено (рис. 21):
218
сепсис
□ без сепсису
Рис. 21. Количество больных с сепсисом.
В I группе количество больных с признаками сепсиса со-
ставляет меньшую часть - 19% (н=15) больных. Среди больных
III группы сепсис был у подавляющего большинства больных -
86.7% (и=13), причем в этой группе только у 2 из 13 больных
сепсис был диагностирован на фоне развития гнойно-
некротических осложнений. У остальных 11 больных III группы
причиной сепсиса были массивные стерильные некрозы подже-
лудочной железы и забрюшинной клетчатки. В группах боль-
ных, которые были оперированы повторно (II и IV), признаки
сепсиса также обнаружены у значительного количества боль-
ных: 64.7% (и=11) и 94.1% (и=16), соответственно.
Большое количество случаев сепсиса во II и IV группах
объясняется высокой частотой развития гнойно-некротических
осложнений, (и, как следствие, сепсиса) у больных во второй фа-
зе развития ДП [64]. Среди больных IV группы сепсис, который
был главной причиной танатогенеза, диагностирован у 94,1%
(16) больных.
У 19 больных II и IV групп были проведены бактериологи-
ческие исследования крови. Негативный результат был получен
в 14 (73,7%) случаях, позитивный - в 5 (26,3%) случаях. Высева-
лась Ps.aeroguinosa в ассоциации с Kl.pneumomiae и с E.cloacae.
Полученные результаты совпадают с данными литературы [64,
219
84]. Исследования крови проводились у больных, которые имели
клинические признаки сепсиса, но бактериемия выявлена только
в 26.3% случаях, т.е. соотношение между клиническим и бакте-
риологическим диагнозом «сепсис» составляет 3:1. Это под-
тверждает общепринятое в настоящее время мнение, что бакте-
риемия при сепсисе является факультативным признаком, а не
патогномоничным симптомом [20].
Диагноз синдрома полиорганной недостаточности был ус-
тановлен при наличии недостаточности двух и более органов у
одного больного [28, 56, 68]. Патогенез ОП определяет более
частое развитие синдрома ПОН в сравнении с другой острой хи-
рургической патологией [49, 64]. Проведен анализ частоты воз-
никновения ПОН и ее составных частей в зависимости от тече-
ния послеоперационного периода и морфологической формы
ДП. Полиорганная недостаточность была диагностирована у 32
(25%) больных, из которых 28 (87.5%) умерло. Количество пан-
креатоорганных синдромов на 1 случай ПОН составляет в сред-
нем 3.37. Наибольшее количество случаев ПОН наблюдалось
при геморрагическом панкреонекрозе - 37.6% больных, при
смешанной форме ДП - в 34.4% случаев и при гнойно-
некротическом - у 21.8% больных. Наименьшее количество
ПОН было зарегистрировано у больных с жировым панкреонек-
розом - 6.2%. Распределение случаев ПОН по морфологическим
формам ДП приведено в табл. 32.
Самой частой составляющей ПОН, был панкреато-
легочный синдром - 26,9% случаев. Лёгкие являются основным
органом-мишенью, который поражается при экзо- и эндотоксе-
мии любой этиологии и является местом проявления и обезвре-
живания “цитокиновой вспышки" [63, 72]. Немного меньше бы-
ло проявлений панкреато-церебрального - 25% и панкреато-
абдоминального синдрома - 22.2% случаев. Составные части
ПОН приведены на рис. 22.
220
Таблица 32
Распределение полиорганной недостаточности
по морфологическим формам ДП
Синдром Форма панкреатита Всего
Жировой геморрагиче- ский смешан- ный гнойный абс. %
Панкреато- абдоминальный 2 11 5 6 24 22,2%
Панкреато- легочный 3 10 10 6 29 26,9%,
Панкреато- сердечный 3 4 8 2 17 15,7%,
Панкреато- печеночный 1 4 2 0 7 6,5%
Панкреато- почечный - 1 2 1 4 3,7%
Панкреато- церебральный 3 9 9 6 27 25,0%.
Всего синдромов 12 11.1% 39 36.1% 36 33.3%. 21 19.5е/ 108 100%;
Всего случаев ПОН 2 6.2% 12 37.5% 11 34.4% 7 21.9е/ 32 100%;
панкреато-
церебральный
15,7%
Составные части полиорганной недостаточности.
221
Проведен анализ частоты выявления сепсиса и ПОН у бо-
льных, оперированных 1 раз и повторно. Частота возникновения
ПОН у наших больных совпадает с количеством случаев сепсиса,
что потвержда“т патогенетическую взаимосвязь этих двух ос-
ложнений. В I группе не было случаев ПОН. В III группе ПОН
составила 86.7% (и=13) случаев, (столько же, сколько было
больных с сепсисом). У 3 (23.1%) больных III группы ПОН раз-
вилась на фоне гнойно-некротических осложнений, а у 10
(76.9%) больных за непродолжительный послеоперационный пе-
риод гнойно-некротические осложнения еще не успели развиться
и ПОН была осложнением панкреатического шока и ферментной
токсемии.
В II группе количество больных с сепсисом значительно
преобладало над количеством ПОН - 11 (64.7%) против 4
(23.5%). Развитие сепсиса диагностировано на фоне множества
гнойно-некротических осложнений. Все эти случаи сепсиса и
ПОН были излечены, как мы считаем, за счет своевременно про-
веденных адекватных повторных вмешательств. В IV группе
ПОН и сепсис были диагностированы у преобладающего числа
больных: 15 (88.2%) и 16 (94.1%), соответственно. Таким обра-
зом, среди больных, оперированых повторно, ПОН диагностиро-
вана в 59.4% (19) случаев. Общее количество больных с ПОН
среди всех оперированных больных составляет 25%, а леталь-
ность при возникновении ПОН - 87.5% (рис. 23).
Таким образом, можно сделать вывод, что сохранение
синдрома ПОН после первой операции, или его возникновение в
послеоперационном периоде является чрезвычайно неблагопри-
ятным прогностическим признаком. На стадии возникновения
септического шока и ПОН оперировать больных часто бывает
уже поздно (летальность при возникновении ПОН составила
87.5%). Больные с SIRS-2 имеют прогностическую опасность
возникновения сепсиса. Оценивая в комплексе состояние боль-
ных по клиническим, лабораторным, иммунологическим дан-
ным, а также состояние больных по шкале SAPS, мы в каждом
отдельном случае принимали индивидуальное решение относи-
тельно причины существования SIRS-2 и целесообразности и
возможности проведения повторной операции.
222
I гр III гр
II гр IV гр
□ без сепсиса
сепсис
ПОН
Рис. 23. Сепсис и полиорганная недостаточность у больных ДП.
БИЛИАРНЫЙ СЕПСИС
В медицинской литературе часто встречается термин "би-
лиарный сепсис". Чаще всего его используют для обозначения
крайне тяжелого состояния при гнойном холангите. По данным
Э.И. Гальперина и Г.Г. Ахаладзе (1999) [7] билиарный сепсис
был диагностирован у 11.2% из 704 больных с острым и хрони-
ческим холангитом. У 34 (39.1%) больных с острым холангитом
сепсис развился быстро (от нескольких часов до нескольких
дней) и нередко носил молниеносный характер, у 53 (60.1%)
больных с длительно протекавшим хроническим холангитом он
имел затяжной характер и развивался медленно (от нескольких
недель до нескольких месяцев). Острый билиарный сепсис отли-
чается от хронического быстрым, иногда молниеносным течени-
ем, частым развитием милиарных абсцессов печени и симптомов
органной и полиорганной недостаточности. При хроническом
сепсисе абсцессы были единичными и нередко сливными.
При механической желтухе клеточный иммунитет не отли-
чается от нормальйого, при остром билиарном сепсисе он был
Резко напряжен, при хроническом - наоборот, угнетен, т. е.
223
имелся вторичный иммунодефицит. Если состояние вторичного
иммунодефицита при хроническом билиарном сепсисе представ-
ляет обычное явление, то специфическое напряжение иммуните-
та при остром сепсисе, как и специфическая клиническая сим-
птоматика, требует проведения специального анализа.
Основной патогенетической особенностью острого били-
арного сепсиса является развитие его на фоне предшествующей
механической желтухи. Механическая желтуха сама по себе вы-
зывает в организме значительные изменения. Их можно свести к
четырем основным факторам [7]:
Транслокация бактерий и эндотоксинов, портальная
эндотоксемия. При уменьшении или прекращении поступления
желчи в кишечник, наблюдаемом при механической желтухе,
снижается содержание холестерина в кишечнике, который необ-
ходим для поддержания целостности мембран реснитчатого эпи-
телия кишки. Дефицит холестерина приводит к образованию де-
фектов в защитном слое сурфактанта и мембране энтероцитов.
Кроме того, отсутствие в кишечнике желчных кислот ведет к
увеличению числа бактериальных тел и их колонизации. При
этом увеличивается количество эндотоксина - продукта распада
бактерий (в основном грамотрицательных), состоящего из фраг-
ментов их оболочек - липополисахаридов. Накопление бактерий
и эндотоксинов в сочетании с повреждением слизистой оболочки
кишечника и увеличением ее проницаемости приводит к про-
никновению их за пределы кишечника - феномену транслокации
и увеличению эндотоксемии в воротной вене при механической
желтухе. Подобное явление возникает также при резекции пече-
ни, так как в обоих наблюдениях происходит уменьшение функ-
циональной массы паренхимы печени и соответственно умень-
шение количества желчи, попадающей в кишечник. Кишечные
бактерии, перемещаясь и заполняя мезентериальные узлы, сни-
жают системный иммунитет, причем перемещение кишечных
бактерий наступает уже через 2 ч после массивной резекции пе-
чени. При этом резко увеличиваются бактериемия воротной ве-
ны и содержание в ней эндотоксина. По современным представ-
лениям, эндотоксемия приводит к напряжению клеточного им-
мунитета. Условная схема такого процесса может быть пред-
224
ставлена следующим образом: кишечные и билиарные токсины
_ 7 активация макрофагов (клеток Купфера) —» продукция цито-
кинов (TNFa, IL-2, IL-6, IL-S и др.) —» активация нейтрофилов —>
выделение нейтрофилами протеолитических ферментов, актив-
ного кислорода и других веществ, повреждающих бактерии.
Присоединение инфекции желчных путей, массивный про-
рыв бактерий и эндотоксина через билио-венозный барьер в сис-
темный кровоток, наблюдаемый при остром холангите на фоне
механической желтухи, характеризуется крайним напряжением
иммунитета с развитием лейкоцитоза, лимфоцитоза, резким уве-
личением субпопуляции CD4+ и увеличением соотношения
CD4+/CD8+. Организм наводнен бактериями, эндотоксином,
цитокинами. Это состояние вызывает крайнее напряжение им-
мунной системы. При хроническом длительно существующем
холангите, наоборот, происходит истощение иммунной системы,
наступает вторичное иммунодефицитное состояние, характери-
зующееся лимфопенией, снижением количества лимфоцитов
CD4+, увеличением CD8+ и соответствующим снижением соот-
ношения CD4+/CD8+ и значительным снижением фагоцитарно-
го индекса.
Уменьшение функции РЭС и клеток Купфера (КК) пече-
ни, прохождение эндотоксина в системный кровоток. Вто-
рым фактором, обусловливающим изменение состояния имму-
нитета при механической желтухе, является снижение функции
РЭС и КК печени. В печени находится 80% РЭС и соответствен-
но фиксированных макрофагов - КК. При заболеваниях печени
или массивных её резекциях оставшиеся КК быстро насыщаются
микробами и эндотоксином, количество которых, как указыва-
лось выше, резко повышается при механической желтухе. Даль-
нейшие порции воротной крови, перенасыщенной кишечными
микробами и эндотоксином, без нужной фильтрации попадают в
общий кровоток. Так, по-видимому, происходит прорыв микро-
бов и токсинов в общую циркуляцию.
Основное поглощение бактерий (Е. coli) происходит дру-
гими органами: селезенкой, легкими и в небольшой степени поч-
ками. Таким образом, бактерии и эндотоксин сначала в большом
225
количестве проходят в системный кровоток, а затем улавливают-
ся в определенной степени РЭС селезенки и легких. В данной
ситуации не наблюдается так же способность КК печени значи-
тельно увеличивать удельное поглощение бактерий, несмотря на
резко возросший их приток с портальной кровью. Это свидетель-
ствует об очень небольшой компенсаторной способности КК пе-
чени в поглощении Е. coli. Идет прорыв инфекции и токсинов в
общий кровоток, а КК почти не увеличивают свою функцию.
Резким изменениям в иммунной системе при холангите соответ-
ствуют грубые морфологические изменения в селезенке и тиму-
се. Гипертрофия очагов экстрамедуллярного кроветворения, ве-
роятно, есть отражение как процессов нарушения регуляции
кроветворения тимусом (дефицит Т-клеток), так и усиления ком-
пенсаторно-приспособительных реакций организма [7].
Из приведенных данных можно сделать заключение, что
механическая желтуха, предшествующая развитию билиарного
сепсиса, приводит к специфическим изменениям иммунной сис-
темы. Эти изменения сопровождаются колонизацией и трансло-
кацией кишечных бактерий, эндотоксемией воротной вены, сни-
жением функции печеночных и купферовских клеток, наруше-
нием фильтрации воротной крови, системной токсемией, актива-
цией макрофагов, продукцией цитокинов и активацией нейтро-
филов. Присоединение инфекции "проявляет" имеющиеся нару-
шения, что объясняет быстрое развитие билиарного сепсиса и
молниеносное его течение.
Развитие ишемии печени, образование милиарных абс-
цессов. При механической желтухе объемная скорость локально-
го кровотока в ткани печени прогрессивно снижается с нараста-
нием продолжительности желтухи. К 12-м суткам после перевяз-
ки холедоха у 80% животных наблюдалось развитие в печени
милиарных абсцессов (в эти сроки все животные умирали). Эти
исследования позволяют сделать заключение, что при механиче-
ской желтухе развивается глубокая ишемия печени, способст-
вующая появлению множественных мельчайших абсцессов.
Ишемия способствует также снижению функции не только пече-
ночных, но и КК, что непосредственно сказывается на состоянии
иммунитета.
226
Сброс портальной крови в общий круг кровообращения,
развитие системной токсемии. Изменение портальной гемо-
динамики при механической желтухе, гнойном холангите, резек-
ции печени является интегральным показателем состояния пече-
ни и играет важную роль в характеристике большинства проис-
ходящих в ней процессов. Ультразвуковое допплеровское иссле-
дование кровотока по воротной вене у больных холангитом по-
казало его достоверное снижение, соответствующее тяжести бо-
лезни. Можно предположить, что снижение портального крово-
тока связано со сбросом крови воротной вены по коллатералям в
большой круг кровообращения. Это положение подтверждают
данные экспериментальных исследований на собаках [7]. При
значительном уменьшении функциональной массы печени как
при механической желтухе, так и при её резекции и, вероятно,
при различных других заболеваниях возможен прямой сброс
значительной массы портальной крови, насыщенной кишечными
бактериями и эндотоксином, в общий круг кровообращения.
Таким образом, механическая желтуха, предшествующая
развитию билиарного сепсиса, приводит к нарушению микро-
циркуляции печени, снижению портального кровотока, сбросу
значительной массы портальной крови, насыщенной эндотокси-
ном, в общий круг кровообращения. При желтухе имеется сен-
сибилизация к действию повреждающих агентов (особенно эн-
дотоксину), а так же резко повышенная окислительная способ-
ность нейтрофилов. Возможным механизмом этого является пре-
активацня нейтрофилов увеличенным количеством циркули-
рующего эндотоксина и цитокинов. Достаточно небольшого раз-
решающего воздействия (патогенные микробы и др.), чтобы ней-
трофилы выпустили накопленный заряд в виде различных фер-
ментов, перекисей и т.д.
Снижение функции РЭС при механической желтухе при-
водит к уменьшению поглощения макромолекул и, наоборот,
усиление поглощения макромолекул вызывает снижение функ-
ции РЭС по захвату бактерий и токсинов. Компенсаторное уве-
личение захвата макромолекул в легких и почках при заболева-
ниях печени может являться одной из причин раннего развития
227
дистресс-синдрома и почечной недостаточности при билиарном
сепсисе.
Таким образом, можно сделать заключение, что билиарный
сепсис имеет свои особенности, связанные с наличием при меха-
нической желтухе предпосылок для развития специфического
иммунного состояния. Транслокация микробов и эндотоксина,
снижение массы РЭС, нарушение функции КК, воротная и сис-
темная эндотоксемия, шунтирование портальной крови в сис-
темный кровоток объясняют быстрое развитие билиарного сеп-
сиса, нередко молниеносное его течение, развитие милиарных
абсцессов и полиорганной недостаточности [7].
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ
Микробиологическая диагностика сепсиса является опре-
деляющей в выборе адекватных режимов антибактериальной те-
рапии. Результаты этиотропной терапии сепсиса значительно
лучше эмпирической, когда выбор антибиотика осуществляется
при неустановленном возбудителе.
Бактериологическое исследование - наиболее важный ди-
агностический прием в борьбе с хирургической инфекцией. Бак-
териологическое исследование крови используется для диагно-
стики инфекции с неуточненным первичным очагом. У больных
с клиническими признаками сепсиса для повышения точности
это исследование должно проводиться неоднократно, 2-3 раза в
сутки. При транзиторной бактериемии, однако, выявить возбуди-
теля в крови с помощью бакпосева обычно не удается. Озноб и
лихорадка - наиболее частые явления, побуждающие к проведе-
нию бактериологического исследования крови, обычно запазды-
вают на 30-90 мин по отношению к эпизоду бактериемии. По
этой причине для диагностики септицемии с неясным первич-
ным очагом инфекции бывают необходимы повторные рандоми-
зированные заборы крови для исследования.
Массивное использование антибиотиков широкого спектра
действия влечет за собой развитие дисбактериоза кишечника и
на фоне нарушения проницаемости кишечной стенки к периоди-
ческому выбросу в кровеносное русло патогенной кишечной
228
микрофлоры- Этим объясняется не только смена ведущей флоры
при сепсисе, но и изменение ее чувствительности к применяе-
мым антибиотикам. Вид микроорганизмов, высеваемых из очага
инфекции и из крови, в большинстве случаев не идентичен, как
при первичных посевах, так и при повторных. Кроме того, в
процессе лечения почти у половины пациентов с сепсисом видо-
вой состав микрофлоры, высеваемой из крови, изменяется. Толь-
ко регулярные, 2-3 раза в сутки ежедневно, до выделения гемо-
культуры и не менее 2 раз в неделю (в последующем) бактерио-
логические исследования крови позволяют выявить возбудителя
и адекватно проводить антибактериальную терапию [46].
Бактериологическое исследование. Изучение запаха, цвета
и консистенции раневого экссудата и биологических жидкостей
(отделяемое по дренажам, моча, мокрота и т.д.) может помочь в
постановке диагноза. Запах прокисшего вина появляется, если
инфекция вызвана Pseudomonas spp.', запах аммиака характерен
для инфекций, вызванных Proteus spp.', зловонные запахи - для
анаэробной инфекции (Bacteroides spp., Fusiformis spp., Clostrid-
ium spp. и Peptostreptococcus spp.).
Бактериоскопия мазка, окрашенного no Граму,- самый
простой метод диагностики. При некоторых инфекциях, особен-
но монобактериальных, метод может стать решающим в поста-
новке диагноза.
Посев и тесты на чувствительность к антибиотикам
важны для постановки диагноза, однако лечение обычно начи-
нают до получения результатов лабораторных исследований.
Материал берут из самых глубоких слоев раны и высевают на
среды для аэробных и анаэробных микроорганизмов. Образцы,
предназначенные для выявления анаэробной микрофлоры, ни в
коем случае нельзя замораживать. Для определения чувстви-
тельности микроорганизмов к антибиотикам обычно применяют
метод диффузии в агаре с использованием дисков, насыщенных
антибиотиками. Однако этот метод - качественный, а не количе-
ственный, его результаты зависят от малейших изменений мето-
дики и условий культивирования. Оценить минимальную подав-
ляющую и минимальную бактерицидную концентрации анти-
биотика позволяет метод последовательных разведении. При тя-
229
желых инфекциях желательно определить минимальную подав-
ляющую концентрацию и назначить антибиотик выбора в таких
дозах, при которых тканевая концентрация будет превышать ми-
нимальную подавляющую по крайней мере в 4 раза.
Биопсия пораженной кожи и регионарных лимфоузлов мо-
жет оказать существенную помощь в постановке диагноза. Об-
разцы отправляют на бактериологическое исследование, включая
окраску мазка по Цилю-Нильсену на кислотоустойчивые бакте-
рии и посев на среды для грибов, а также на гистологическое ис-
следование.
Адекватной микробиологической диагностике сепсиса сле-
дует уделять не меньше внимания, чем вопросам выбора режима
терапии. При соблюдении строгих требований к правильному
забору материала и использовании современных микробиологи-
ческих методик положительная гемокультура при сепсисе на-
блюдается более чем в 50% случаев.
Выделение микроорганизма из крови обычно достаточно
для постановки этиологического диагноза. При выделении ти-
пичных патогенов, таких как Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, грибы, для постановки ди-
агноза достаточно одной положительной гемокультуры. Однако
при выделении микроорганизмов, которые являются кожными
сапрофитами и могут контаминировать образец (Staphylococcus
epidermidis, другие коагулазонегативные стафилококки, дифте-
роиды), для подтверждения истинной бактериемии требуется две
положительные гемокультуры. Современные автоматические
методы исследования гемокультуры (например, Bactec/Alert
system) позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в тече-
ние 6-8 часов инкубации (до 24 часов), что позволяет еще через
24-48 часов получить точную идентификацию возбудителя.
Для проведения адекватной микробиологической диагно-
стики сепсиса следует строго соблюдать следующие правила.
1. Кровь для исследования необходимо забирать до назначения
антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальную
терапию, то, по возможности, антибиотики следует отменить как
минимум на 24 часа, после чего осуществить забор крови. При
230
невозможности отмены антибиотиков, кровь следует забирать
непосредственно перед очередным введением препарата.
2 Необходимым минимумом забора является две пробы, взятые
из разных рук с интервалом 30 минут. Оптимальным является
забор трех проб крови, что существенно повышает выявление
возбудителя. В исследованиях было показано, что большее коли-
чество проб не имеет преимуществ перед трехкратным забором в
плане частоты выявления возбудителей. Забор крови на высоте
лихорадке не повышает чувствительности метода.
3. Кровь для исследования необходимо забирать из перифериче-
ской вены. Не показано преимуществ забора крови из артерии.
Не допускается забор крови из катетера! Исключением являются
случаи подозрения на катетер-ассоциированный сепсис. Для это-
го следует провести количественное бактериологическое иссле-
дование крови, полученной из интактной периферической вены и
через подозрительный катетер. Если из обоих образцов выделя-
ется один и тот же микроорганизм, а количественное соотноше-
ние обсемененности образцов из катетера и вены равно или бо-
лее 5, то катетер, по всей видимости, является источником сеп-
сиса. Чувствительность данного метода диагностики составляет
более 80%, а специфичность достигает 100%.
4. Более оптимальным является использование стандартных
коммерческих флаконов с готовыми питательными средами, а не
флаконы с питательными средами, закрытые ватно-марлевыми
флаконами, приготовленными в лаборатории. Во первых, среды
лабораторного приготовления недостаточно стандартизованы и
частота выделения микроорганизмов из крови при их использо-
вании существенно ниже. Во вторых, при открывании крышки
флакона и внесении образца крови из шприца существует опас-
ность контаминации питательной среды микрофлорой воздуха.
Кроме того, в коммерческих флаконах создается отрицательное
Давление, что обеспечивает поступление строго определенного
количества крови без контакта с окружающей средой при ис-
пользовании переходной системы с иглами на противоположных
концах катетера.
231
5. Забор крови из периферической вены -следует проводить с
тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункции
обрабатывают йод содержащим раствором в течение минимум 1
минуты. Непосредственно перед забором кожу обрабатывают
70% спиртом. При проведении венепункции используют сте-
рильные перчатки. Крышку флакона со средой обрабатывают
спиртом. Для каждой пробы забирают 10 мл крови.
Однако даже при адекватно проведенных бактериологиче-
ских исследованиях посевы крови стерильны у 50% больных
клиникой сепсиса, т.е. бактериемия не является облигатным при-
знаком сепсиса [20, 35].
232
СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК
Септический шок определяется как тяжелый сепсис с
признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной
гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной тера-
пии и требующей назначения катехоламинов.
Септический синдром, сепсис и септический шок состав-
ляют одну цепь ответа человеческого организма на инфекцию.
Хотя любой инфекционный агент (включая вирусы, грибы, пара-
зиты) может вызвать септический шок, главным этиологическим
агентом в эру антибиотиков являются грам-негативные бактерии
и довольно редко - грам-положительные.
Растущее число антибиотиков не в силах соперничать с
тяжёлыми инфекциями, что доказывает следующая статистика:
при септическом шоке летальность была 41% в 1909 г. и 40% в
1980, т.е., практически не изменилась за 70 лет [76].
В настоящее время термин септический шок используется
при клинических обстоятельствах, когда инфекция, без видимой
потери массы крови, является непосредственной причиной воз-
никновения шока. Желательно дополнять диагноз указанием
возбудителя, вызвавшего появление шока: перитонит с септи-
ческим шоком, вызванным Е. coli.
В практике был предложен и термин бактериального шо-
ка; но этот термин имеет больше этиопатогенетический смысл и
более ограниченное клиническое значение. Поэтому, понятие
«септический шок» больше всего приближается к сложности
клинических ситуаций и является наиболее широко принятым и
используемым в настоящее время.
Гр- микроорганизмы сменили Гр+ в качестве этиологиче-
ского момента септического шока со времени широкого приме-
нения анти-Гр+ антибиотиков. Несмотря же на все большее при-
менение мощных анти-Гр- антибиотиков, частота Гр- сепсиса
продолжает возрастать. Причинами этого явления служат пулы
антибиотикоустойчивых и вирулентных бактерий, концентрация
инфицированных пациентов в ОИТ, возрастающее количество
операций у больных с высоким риском и пожилого возраста, бо-
233
лее успешное лечение травматического шока у больных с полит-
равмой, возрастающее количество больных с иммунной супрес-
сией [167].
Наиболее частым источником возникшей Гр- инфеции яв-
ляется мочевой тракт, как правило после инструментального ис-
следования. Второе место по частоте занимает респираторная
система, затем - ЖКТ, включая билиарный тракт. Частое и про-
должительное использование сосудистых катетеров, проведение
парентерального питания - частые причины внутрисосудистых
инфекций. Возможно более раннее и «аггресивное» применение
эффективных антибиотиков является решающим фактором про-
гноза заболевания. У больных с гнойно-некротическим очагом,
который возможно хирургически санировать, прозноз исхода
лучше.
Патогенез септического шока. Принципиальная схема
патогенеза септического шока отражена на рис. 24:
грамположительные
возбудители
У
коагулазоположительные
экзотоксины
У
со судо расширение
У
дисволемия
У
гипотония
грамотрицательные
возбудители
У
эндотоксины
V
вазоконстрикция
V
две
V
клеточная
гипоксия
У
ацидоз
блокада РЭС
выделение ФДМ
нейротропизм
лизис тромбоцитов
>. лизис лизосом
А
Рис. 24. - Патогенез септического шока (по Шутеу Ю., 1981).
234
Множество исследований показали, что причинами, вызы-
вающими лихорадку, являются эндогенные продукты. Это при-
вело к формулировке эндогенно-медиированного действия эндо-
токсина. Ранее основным эндогенным медиатором инфекции
считался IL-1, в настоящее время доказано, что центральное ме-
сто в медиаторном ответе на эндотоксемию и бактериемию за-
нимает кахектин-TNF /кахектин-TNF представляет собой ци-
токин, синтезируемый активированными макрофагами и выяв-
лен Beutler и Tracey при исследовании причины кахексии. Кахек-
тин-TNF - протеин с 17 kD и 50% схожестью с лимфотокси-
ном. В силу последней причины лимфотоксин был назван TNF-{5,
а кахектин-TNF - TNF-a7.
Ранние исследования показали, что клеточная дисфункция,
сопровождающая геморрагический шок, ассоциируется со сни-
жением трансмембранного потенциала. Последующие исследо-
вания модели септического шока на животных показали иден-
тичность упомянутых изменений. Кроме того, было выявлено,
что уменьшение трансмембранного потенциала предшествует
развитию гипотензии. Аналогичные изменения были зафиксиро-
ваны у волонтеров в ответ на инфузию эндотоксина.
Для понимания причин снижения клеточного потенциала
были изучены эффекты TNF-a на мембранные потенциалы ске-
летных мышц. Было выявлено, что TNF-a стимулировал мем-
бранную деполяризацию in vitro. Инфузия TNF-a интраартери-
ально у собак вызывала быстрое снижение мембранного потен-
циала скелетных мышц и выброс лактата в кровь подобно на-
блюдаемому при сепсисе перед развитием септического шока.
Такие изменения предшествуют развитию гипертензии за 2-3
часа и сопровождаются повышенными потребностями в инфузии
жидкости в силу потерь в третье пространство. Для оценки роли
TNF-a при бактериемическом шоке у приматов, за 2 часа до вве-
дения летальной дозы E.coli вводились моноклональные антите-
ла против TNF-a. Это позволило предотвратить развитие септи-
ческого шока и последующей органной дисфункции. Поел еду-
щий анализ плазмы выявил, что такое введение предотвратило
резкое повышение IL-1 и IL-6, как в контрольной группе, где та-
кие антитела не вводились. Изучены также механизмы индуци-
?35
рования TNF-a патофизиологических сдвигов при шоке. TNF-a
вызывает синтез и секрецию множества секреторных медиато-
ров, включая другие цитокины, простагландины, лейкотриены,
тромбоцитарные факторы, факторы комплемента, свертывающей
системы, которые обладают токсическими свойствами и могут
вызвать распространенное повреждение тканей при массивном
попадании в кровь. Дополнительно, липополисахариды могут
действовать синергически с TNF-a, индуцируя его токсические
эффекты. Взаимодействие указанных факторов ответственно за
патологические изменения в легких, печени, кишечнике и почках
при сепсисе и септическом шоке [198].
Циркулирующие TNF-рецепторы, обнаруженные у боль-
ных в критическом состоянии или у добровольцев с введенными
эндотоксинами, достаточны для нейтрализации или резкого ос-
лабления цитотоксического действия TNF-a при септическом
синдрому умеренной тяжести. При тяжелой или крайне тяжелой
септической интоксикации, уровни циркулирующих TNF-
рецепторов очевидно недостаточны для нейтрализации высоких
и/или персистирующих концентраций TNF-a. Кроме циркули-
рующих TNF-рецепторов, были выявлены так называемые экзо-
генные растворимые рецепторы (sTNFR-I и sTNFR-П), интен-
сивно выделяемые клеточной поверхностью в ответ на те же раз-
дражители, которые стимулируют продукцию TNF-a.
Учитывая факт, что одним из основных факторов интокси-
кации является эндотоксин бактериальной клетки, проведены
исследования, изучающие возможности блокирования его дейст-
вия. Получены положительные данные при введении больным
человеческих моноклональных антител против липида А клеточ-
ной мембраны. Другое подобное исследование дало отрицатель-
ный результат. Другим потенциальным блокатором могут быть
липополисахарид-связывающие белки. Одним из представителей
этой группы является белок, изолированный из гранул нейтро-
филов и названный «бактерицидный / повышающий проницае-
мость белок». Предварительные данные позволяют говорить об
его терапевтическом потенциале [198].
Упомянутые выше факторы - только некоторые из медиа-
торов общей реакции при септическом шоке (наряду с кининами,
236
эндогенными опиатами и большим количеством обнаруживае-
мых новых цитокинов). Гормональный ответ при септическом
шоке не отличается от такового при геморрагическом шоке.
КЛИНИКА СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА
Хотя гипотония была уже давно отмечена и описывалась
клинически, как особенность тяжелых бактериальных инфекций,
только в 1951 г. Waisbren [76] обосновал соотношение, сущест-
вующее между септицемическими состояниями и шоковыми со-
стояниями в сообщении большого числа случаев септицемий,
вызванных грамотрицательными возбудителями, при которых
возникли шоковые состояния в современном понятии этого тер-
мина.
Появление у больного гипотонии с тахикардией, тахипноэ,
олигурией, беспокойным состоянием и обильным холодным по-
том, должно немедленно привлечь внимание клинициста. Одно-
временно с постановкой диагноза септического шока и иденти-
фикацией возбудителя необходимо сразу же приступить к вос-
становлению гемодинамического и метаболического равновесия,
то есть немедленному и интенсивному лечению септического
шока уже в самом его начале.
Наличие в организме выраженного септического очага зна-
чительным образом отражается на гомеостазе. Когда расстрой-
ства доходят до порога, при котором метаболические нарушения
прекращают клеточное дыхание, возникает шоковое состояние,
сопровождаемое, чаще всего, артериальной гипотонией. Модель
септического шока отличается от модели других шоков с реаль-
ной потерей жидкостей; основываясь на наличии дисволемии
между разными отделами сосудистого русла, септический шок
направлен непосредственно на клетку и поэтому считается
наиболее клеточным типом шока.
Септический шок, как таковой, является ложным изово-
лемическим шоком; он, фактически, представляет собой дисво-
лемический шок, так как, несмотря на отсутствие изменений в
общем водном объеме, эффективно циркулирующий объем кро-
Ви (ЭЦОК) уменьшен из-за задержки жидкости на периферии.
Понижение ЭЦОК является результатом уменьшения венозного
237
обратного кровотока к сердцу, дебита сердца и минутного объе-
ма. Замедление кровообращения в артериоло-капиллярной сис-
теме объясняется повышением вязкости крови и возникновением
sliidge-синдрома. Повышение вязкости является одним из глав-
ных патогенетических звеньев при септическом шоке. Возник-
новение периферической преграды при септическом шоке связа-
но не столько с вазоконстрикцией, сколько с ухудшением реоло-
гического состояния крови.
В микроциркуляторном русле гипоксический стаз обуслов-
ливает выделение тромбоцитами тромбопластина, что запускает
ДВС-синдром. Одновременно с агглютинацией тромбоцитов за-
пускаются в ход внутренние механизмы свертывания крови, воз-
никает «тромботическая блокада жизненных территорий».
Клиническая картина септического шока обычно склады-
вается из следующих симптомов:
♦ внезапно возникающая пирогенная реакция (гипертермия 39-
40°С);
♦ тахикардия (до 130-150 уд/мин.) с нитевидным пульсом;
♦ артериальная гипотония со снижением пульсового давления);
♦ озноб, миальгии, потоотделение;
♦ вначале теплые с гиперемией, затем холодные и бледные
кожные покровы;
♦ психические расстройства;
♦ рвота, понос;
♦ олигоанурия.
Повышение периферического сопротивления доказывает,
что гипотония не зависит от «вазомоторного коллапса», как это
предполагалось вначале. Нормальное ЦВД демонстрирует, таким
образом, что септический шок не является результатом недоста-
точности сердечной мышцы вследствие увеличения преднагруз-
ки. Общий объем плазмы так же нормальный, если не возникаю!
понос или рвота, которые ведут к уменьшению воды в организ-
ме.
Клиническая картина гиподинамического септического
шока похожа на картину гиповолемического шока, с тем разли-
чием, что, при первом из них, имеется меньшая разница содер-
238
жания кислорода в артериях и в венах, а поглощение кислорода
ниже нормального, что указывает на существование «внутренней
клеточной недостаточности».
Считается, что у 30-35% больных с бактериемией, вызы-
ваемой грам-отрицательными бактериями, развивается состояние
шока. В зависимости от частоты их выявления, виды бактерий,
“обвиняемые” в развитии бактериального шока, располагаются в
следующем порядке: E.coli, Aerobacter - Klebsiella, Proteus, Pseu-
domonas, Salmonella. Бактериемия, вызываемая Proteus, обу-
словливает наиболее высокую летальность. Септический шок
наблюдается реже у людей моложе 40 лет, за исключением бак-
териального шока postabortum или postpartum, или шока вызы-
ваемого развитием хориоамниотита, появление которого всегда
возможно во время беременности. Сахарный диабет и хрониче-
ская печеночная недостаточность предрасполагают к развитию
септического шока. Часто источником бактериального шока яв-
ляется мочеполовая система. Значительное число случаев септи-
ческого шока сочетается с гнойным перитонитом, как осложне-
нием воспалительных заболеваний брюшной полости.
Клинические типы септического шока
Различают четыре клинических типа септического шока
[76]:
Тип 1. (обычно тяжелый тип септического шока). Токсины
поражают непосредственно миокард. Течение - резкое: ДС и АД
быстро падают, нарастает ЦВД и появляются олигурия и ацидоз.
Инотропизм можно поддерживать, назначая гликозиды и адре-
номиметики.
Тип 2А. Токсины обусловливают появление расширения
сосудов микроциркуляторного русла. Ацидоз и олигурия отсут-
ствуют, кожные покровы - теплые, АД - превышает 70 мм рт. ст.
(на этом фоне, наслоение гиповолемии быстро превращает этот
тип шока в шок типа 1). Тип 2А септического шока - часто грам-
положительной этиологии.
Тип 2В. Похож на шок типа 2А, с той разницей, что при
нем развивается ацидоз, а кожные покровы - синюшные и хо-
239
лодные. В этом случае первоочередной задачей является коррек-
ция ацидоза. Клеточные метаболические расстройства - тяже-
лые. Этиология, главным образом, грамотрицательные возбуди-
тели.
Тип 3. Септический шок сочетается с потерей богатой бел-
ками жидкости, которая проникает в серозные оболочки (напри-
мер, при перитоните, непроходимости кишечника). Наряду с
корригированием ацидоза необходимо восполнение белковых
потерь. Это - хирургический тип септического шока.
Тип 4. Это септический шок, резистентный к лечению; к
этому ведет эволюция всех трех предыдущих типов шока (из-за
неэффективности лечения). Проявления тяжелые, сочетаются с
наличием желтухи, несостоятельности сердечной мышцы и с по-
вышенными значениями ЦВД.
Практически довольно трудно отличать друг от друга эти
четыре „типа” септического шока; поэтому, в настоящее время
применяется его разделение только на два клинических вариан-
та, а именно: гипердинамический и гиподинамии еский варианты,
причем оба они- могут привести к конечной форме тяжелого,
устойчивого к лечению септического шока.
В случае септического шока, существенной является воз-
можно ранняя постановка диагноза. Чередование бледности с
цианозом кожных покровов, холодный пот, одышка, тахикардия
и олигурия менее 0.5 мл/кг/час являются тревожными признака-
ми. Не надо ожидать явного понижения АД, а “сверхзначитель-
ный” признак желтухи всегда появляется с запозданием и отра-
жает существование практически необратимой печеночной не-
достаточности. Лихорадка, озноб, лейкоцитоз, или лейкопения,
тромбоцитопения и изменения коагулограммы требуют повтор-
ного взятия крови “на гемокультуру”.
Гипотония при септическом шоке является поздним кли-
ническим признаком, так как метаболические расстройства кле-
ток находятся в этот момент в запущенной стадии, приближаю-
щейся к необратимой.
В патогенезе септического шока два фактора являются
особенно важными:
240
Ф характер возбудителя: аэробные Гр+ (более доброкачествен-
ное течение) или Гр- возбудители инфекции (более тяжелый
вариант) или все чаще выявляемые анаэробные возбудители,
(Гр+ либо Гр-) - наиболее тяжелый вариант;
Ф реальная потеря жидкости (поносы, рвоты, свищи, наружные
кровотечения, чрезмерное потоотделение), или относительная
потеря из-за задержки жидкостей в “третьем” пространстве
(перитонит, непроходимость кишечника, панкреатит), значи-
тельно ухудшает течение септического шока.
Наиболее тяжелой комбинацией является сочетание гра-
мотрицательных возбудителей (в особенности с анаэробными,
рода Bacteroides), с потерями или с большими перемещениями
жидкостей в “третье пространство” (запущенная стадия кишеч-
ной непроходимости или перитонита). Анаэробные возбудители
(Гр- или Гр+) молниеносно распространяются в ткани (фасциит
или некрозирующий миозит с разрушением серозных оболочек,
жировой ткани и кожи) с массивной потерей жидкости и с воз-
никновением состояния, которое быстро становится резистент-
ным к лечению.
Кровообращение при септическом шоке
Для септического шока характерны уменьшение систем-
ного сопротивления и артериальная гипотензия при увеличении
сердечного выброса. Одним из ключевых моментов развития
септического шока является угнетение сократительной способ-
ности миокарда, несмотря на начальное увеличение сердечного
индекса. Состояние сократительной способности миокарда часто
определяет исход заболевания.
Шоковое состояние можно охарактеризовать рядом пока-
зателей кровообращения, изменяющихся в зависимости от тяже-
сти шока [151]:
♦ давление заклинивания в лёгочных капиллярах (ДЗЛК);
♦ сердечный выброс (СВ);
♦ общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).
Их динамика в зависимости от стадии сепсиса приведены в
табл.33.
241
Таблица 33
Изменения показателей гемодинамики в зависимости
от стадии сепсиса [151]
Стадия сепсиса Показатели гемодинамики
Ранняя • низкое ДЗЛК • высокий СВ • низкое ОПСС
Поздняя • высокоеДЗЛК • нормальный СВ • нормальное ОПСС
Терминальная • высокое ДЗЛК • низкий СВ • высокое ОПСС
На ранней стадии развиваются тахикардия и вазодилатация
вен и артерий, приводящая к снижению ОПСС и ДЗЛК. Высокий
сердечный выброс объясняется тахикардией, а не увеличением
сократительной активности миокарда. Более того, систолическая
и диастолическая функции желудочков при сепсисе часто угне-
тены, несмотря на высокий сердечный выброс.
При дальнейшем развитии шокового процесса функцио-
нальные способности сердца продолжают ухудшаться и проис-
ходит снижение сердечного выброса. Это знаменует начало де-
компенсированной фазы септического шока. В терминальной
стадии малый гемодинамический профиль имеет сходство с та-
ковым при кардиогенном шоке.
Практически, все четыре вышеупомянутые клинических
типа септического шока можно свести к двум способам гемоди-
намической ответной реакции организма, часто - на действие
одного и того же типа возбудителей [76]:
♦ либо типичная адренергическая ответная реакция (как в слу-
чае геморрагического шока), проявляемая гипотонией, вазо-
констрикцией в микроциркуляции, олигоанурией и бледными,
холодными и потными кожными покровами.
♦ либо умеренная адренергическая ответная реакция, без пери-
ферической вазоконстрикции, с нормальным выделением мо-
чи и с теплыми и сухими кожными покровами
Параметры гипердинамического септического шока
[76]:
242
+ нормальный или даже повышенный объем циркулирующей
крови;
Ф повышенный дебит сердца;
Ф нормальное или повышенное ЦВД;
Ф сниженное периферическое сопротивление;
Ф повышенное АД;
Ф сухие и теплые кожные покровы;
Ф гипервентиляция (тахипноэ);
Ф дыхательный алкалоз.
. Поражение клеток при септическом гипердинамическом
шоке возникает:
Ф из-за непосредственного влияния токсинов на клеточные ор-
ганеллы (главным образом, - на лизозомы);
Ф вследствие понижения выделения кислорода из эритроцитов
(дефицит 2,3-ДФГ);
♦ вследствие блокады потребления кислорода митохондриями;
♦ вследствие шунтирования капилляров микроциркуляции (рас-
крытие артерио-венозных шунтов) объясняется понижение
общей периферической сопротивляемости. (Септический шок
postabortum является типичным гипердинамическим шоком).
Параметры гиподинамического септического шока сле-
дующие:
♦ пониженный объем циркулирующей крови;
♦ пониженный дебит сердца;
♦ пониженное ЦВД;
♦ высокая периферическая сопротивляемость в микроциркуля-
ции;
♦ пониженное АД (устойчивая к лечению гипотония);
♦ влажные, холодные, бледные или синюшные кожные покро-
вы.
В подобных случаях, гипервентиляция и дыхательный ал-
калоз имеют лишь преходящий характер и быстро уступают ме-
сто метаболическому ацидозу, связанному с особенно тяжелым
начальным поражением клеток.
243
ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ
В предыдущих главах обсуждались вопросы транспорта
кислорода и нарушений дыхания при сепсисе. Однако возника-
ющая при сепсисе органная недостаточность легочной системы
встречается настолько часто и, как правило, является ведущим
расстройством в патогенезе ПОН, что данная проблема требует
отдельного рассмотрения.
Легкие являются первым органом, функция которого де-
компенсируется при развитии ПОН и сопровождается высокой
летальностью. Для объяснения высокой ранимости легких была
предложена теория “первого фильтра”, согласно которой акти-
вированные клетки крови («нейтрофильный респираторный
взрыв»), цитокины, токсины, тканевой детрит ранее всего попа-
дают в легочные капилляры.
Запуск SIRS при сепсисе, шоке, политравме, массивных
трансфузиях, ожогах, панкреатите вызывает появление в легоч-
ном кровотоке продуктов активации каскада гуморального отве-
та. В зависимости от его выраженности возникающий синдром
классифицируют как острое легочное повреждение (ОЛП) или
острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Острое легочное повреждение - синдром воспаления и по-
вышенной проницаемости легких, который ведет к физиологиче-
ским, рентгенологическим и клиническим изменениям. В случае
тяжелого ОЛП классифицируют как острый респираторный ди-
стресс-синдром.
Определение ОЛП международной согласительной конфе-
ренцией (1994) включает 4 критерия: 1) Острое начало,
2) Двусторонние инфильтраты на рентгенограмме груди,
3) Давление заклинивания легочной артерии <18 мм рт.ст. или
отсутствие клинических признаков гипертензии в левом пред-
сердии, 4) РаО2 : FiO2 < 300 (ОРДС диагностируется при РаО2 :
FiO2< 200) [215].
Примерно у одного из каждых 4 больных с сепсисом раз-
вивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Он
характеризуется выраженной одышкой, утратой эластичности и
244
отёком лёгких («влажное лёгкое»); следствием последнего явля-
ется тяжёлая гипоксия с возможным смертельным исходом. Ле-
тальность при ОРДС превышает 50% [151].
Первое описание ОРДС появилось в 1967 г., когда
Ashbaugh et al. сообщили о 12 больных с острой дыхательной
недостаточностью, цианозом, рефрактерным к оксигенотерапии,
снижением эластичности легких и диффузными тенями на
ренгенограмме груди.
Описанный синдром получил название респираторный
дистресс-синдром взрослых из-за определённой схожести с рес-
пираторным дистресс-синдромом новорождённых. Этот термин
сейчас заменен на острый респираторный дистресс-синдром
(ОРДС), т.к. доказано, что этот синдром встречается также и у
детей.
Хотя ОРДС может быть первичным (пневмония, ингаляция
газа), чаще он связан с внелегочными процессами, вызывающи-
ми SIRS (вторичный ОРДС).
Garber et al. [216] в 1996 г. сообщил о метаанализе 83 ис-
следований, посвященных ОРДС. Причинно-следственная связь
была выявлена со следующими факторами: SIRS-сепсис, аспира-
ция, политравма, множественные трансфузии, ДВС-синдром.
Почти все факторы сочетаются с SIRS.
Впервые предложенные Ashbaugh et al. диагностические
критерии ОРДС менялись со временем, в настоящее время поль-
зуются критериями, принятыми в 1994 г. Комитетом
Американско-Европейской согласительной конференции (табл.
34) [217].
Все приведенные системы имеют свои недостатки. Однако,
тем не менее, с момента принятия в 1994 г. определения ОРДС
согласительной конференцией улучшились условия для прове-
дения стандартизированных и сравнимых исследований.
Распространенность ОРДС, согласно данным программы
исследования ОРДС Национального института здоровья США,
составляет, от 3 до 74 / 100 тыс. населения.
245
Таблица 34
Диагностические критерии ОРДС
Ссылка Год Определение илн критерии Преимущества Недостатки
Petty, Ashbaugh 1971 Тяжелая одышка, тахипноэ. Цианоз, рефрактерный к о кс игенотерапи и. Снижение эластич- ности легких. Диффузные тени на ренгенограмме груди. Ателектазы, сосудистый отек, геморрагии, отек легких и гиалиновые мембраны на аутопсии. Первое описание. Хорошее обобще- ние клинических симптомов Не имеет специфиче- ских критериев для выявления синдрома.
Murray et al. 1988 Предшествующее прямое или непря- мое повреждение легких. Средняя или тяжелая травма лег- ких. В нелегочная орган- ная недостаточ- ность. Включает шкалу из 4 признаков. Выделяет клини- чески поражение легких. Включает понятие наличия или отсутствия системного забо- левания. Предложенная шкала не имеет прогностиче- ской ценности. Не имеет специфических критериев для исклю- чения диагноза кар- диогенного отека лег- ких .
Bernard et al. 1994 Острое начало. Двусторонние ин- фильтраты на рент- генограмме груди. Давление заклини- вания легочной ар- терии <18 мм рт.ст. или отсутствие кли- нических признаков гипертензии в левом предсердии. РаО2: FiO2 < 200. Простая для ис- пользования в клинических ис- следованиях шка- ла. Признает вариа- бельность клини- ческой картины заболевания. Не определяет причи- ну ОРДС. Не учитыва- ет наличие или отсут- ствие ПОН, Рентгено- логические данные не специфичны.
246
В 1982 г. Pepe et al. выделили 8 клинических критериев
риска ОРДС: 1) септический синдром /38%/, 2) аспирация желу-
дочного содержимого /30%/, 3) контузия легкого, 4) множествен-
ные экстренные трансфузии /24%/, 5) множественные большие
переломы, 6) утопление, 7) панкреатит, 8) длительная гипотензия
[215].
Основные этиологические факторы развития ОРДС приве-
дены в табл. 35:
Таблица 35
Причины ОРДС
Состояния, при которых возникно- вение ОРДС связа- но с кровью илн сосудами: Состояния, при которых возник- новение ОРДС связано с легкими Передозировка нар- котиков или ле- карств Прямое по- вреждение легких
Травма (мягких тканей или скеле- та) Сепсис Жировая эмбо- лия, Ингаляция или воздушный источ- ник (физический) Аспирация желу- дочного содержи- мого Диффузная Героин, метадон, эт- хлорвинол. аспирин, пропоксифен Лекарственная идио- синкразия Т ромботическая тромбоцитопениче- ская пурпура Ушиб легкого Горная бо- лезнь, баро- травма Лучевое пора- жение
Панкреатит Шок Неглубокие ожо- ги Милиарный ту- беркулез Множественные гемотрансфузии Микроэмболии ДВС-синдром инфекционная пневмония: вирус- ная и микоплазма- тическая Пневмоцистная болезнь, легионел- лез Неполное утопле- ние Вдыхание раздра- жающих газов: NO2, Cl2, so2, nh3 Вдыхание дыма Токсическое дейст- вие О2 Лейкоагглюти нация Лейкемия Венозная эмболия Черепно-мозговая травма Искусственное кро- вообраще- ние / гемодиа-лиз
247
ПАТОГЕНЕЗ ОРДС.
Ведущая причина ОРДС - сепсис, как правило, вызванный
грамотрицательной микрофлорой. Кроме того, ОРДС может воз-
никать при прямом повреждении легких кислотами, токсинами,
гипероксией, а также под действием агрессивных веществ, выде-
ляющихся при деструкции задержанных легкими микроэмболов,
состоящих из агрегатов клеток (в частности, нейтрофилов) и ка-
пель дезэмульгированного жира. Важную роль в патогенезе
ОРДС играют агрегаты тромбоцитов, задержанные в легких.
Преобладающее значение в развитии этого состояния придается
активации системы комплемента, привлекающей нейтрофилы в
лёгочную микроциркуляцию. Адгезия нейтрофилов к эндотелию
сосудов вызывает высвобождение токсических субстанций, по-
вреждающих последний; кроме того, нейтрофил проходит через
эндотелий и проникает в паренхиму легких [24, 73, 151]. Осво-
бодившиеся из нейтрофилов ферменты - главным образом эла-
стаза, коллагеназа, повреждают интерстиций, растворяя эластин,
коллаген, фибронектин и другие белки. Фибронектин, встре-
чающийся в циркулирующей и тканевой форме, обеспечивает
сцепление между собой клеток эндотелия и неспецифическую
опсониновую защитную активность организма. Свободные ради-
калы, выделяющиеся вместе с ферментами, повреждают клеточ-
ные мембраны, вызывая пероксидацию липидов, а также разру-
шают гиалуроновую кислоту - связывающую массу соедини-
тельной ткани. Проницаемость мембраны возрастает еще более.
Эффект усиливается при ингаляции 100% кислорода (рис. 25).
Липиды мембраны, содержащие арахидоновую и другие
кислоты, дают при их гидролизе альдегиды, еще больше повре-
ждая целостность мембраны. Ненасыщенные жирные кислоты,
образующиеся при гидролизе микроэмболов жира, также повре-
ждают альвеолокапиллярную мембрану. Присоединяется и не-
прямой эффект эйкозаноидов, т.е. продуктов распада арахидоно-
вой кислоты (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), ко-
торые не только увеличивают проницаемость мембраны, но и
обладают выраженной бронхо- и вазомоторной активностью, вы-
зывают спазм легочных вен и усиливают тромбообразование. У
248
больных с ОРДС более чем вдвое увеличиваются проницаемость
альвеолокапиллярной мембраны и внесосудистый объем воды в
легких [24].
угнетающий
легкое фактор
| гиповентиляция |
тромбоцитарножировые
эмболии
|гипоксия] ] токсины~| [аспирация]
[две]
| блокада МиЦ [
гипергидратация
|гиперсекреция|
эпителиальный некроз
гиалиноз оболочек
денатурация сурфактанта
| понижение комплаенса
межуточное
пространство
вазоактивные
вещества
гиперосмолярность
легочная
гипертония
Г •
[ инфекция"]
альвеолярное Т
п сстранство _
[ пневмония]-
[ателектаз
[сердечная недостаточность [ [ интерстициальный отек [ [ альвеолярный отек
шоковое
легкое
Рис. 25. Факторы, обусловливающие «шоковое легкое» (по Шутеу Ю.,
1981).
При исследованиии транспульмональных градиентов цито-
кинов и лактата выявлено их значительное повышение у боль-
ных с ПОН, включающей ОРДС и напротив, падение при ПОН с
печеночной недостаточностью и без ОРДС. Данные подтвер-
ждают концепцию легочной продукции цитокинов и лактата у
больных с ОДРС. Отмечена также корреляция уровня липофус-
цина (как показателя оксидативного стресса) с развитием ОРДС
1215].
249
Бактериальные липополисахариды (ЛПС) являются чрез-
вычайно мощными стимуляторами иммунных клеток и вызыва-
ют серию генного кодирования, воздействующих на иммуноре-
гуляторные, воспалительные и цитотоксические молекулы. SIRS
у человека, вызванный мощным ответом на ЛПС, приводит к
шоку и ПОН. Однако, ЛПС не являются прямыми токсинами для
клеток млекопитающих. Растворимые медиаторы, такие, как
TNF-a, выделяемый ЛПС-стимулированными клетками, ответст-
венен за токсический эффект ЛПС. Гр- бактерии выделяют 2 му-
тантных формы ЛПС: S-форма (мягкая) и R-форма (жесткая).
Выяснены некоторые детали механизма активации ЛПС иммун-
ных клеток. По крайней мере 4 белка опосредуют реакцию мие-
лоидных клеток на ЛПС: ЛПС-связывающий протеин, CD-14,
Toll-подобный рецептор-4, белок MD-2. Последующие реакции
реакции на ЛПС включают активацию фактора транскрипции и
NFAB. Последний может быть активирован также IL-1, TNF-a,
вирусами, Т- и В- клеточными митогенами, РНК. Независимо от
причины, активация NFAB является критерием ARDS на молеку-
лярном уровне. У пациентов с ARDS NFAB связывается с ядрами
альвеолярных макрофагов, вызывая экспрессию факторов роста,
адгезивных молекул, белков острой фазы, различных цитокинов.
При сравнении прогностической ценности оказалось, что NFAB
прогнозирует летальность даже несколько лучше, чем АРАСНЕ-
II [218].
После активации NFAB ядро клетки становится открытым
для связи с ДНК. Результатом является транскрипция различных
факторов, которые прямо или косвенно вовлечены в патогенез
ARDS, включая серию TNF-факторов, интерлейкины, хемокины,
колоние-стимулирующие факторы, интерфероны [218]. Ингиби-
рование активации NFAB у больных с ОРДС может не только
уменьшить экспрессию провоспалительных медиаторов в легких,
а также ускорить разрешение повреждения легких путем умень-
шения количества активированных полиморфонуклеаров. Апоп-
тоз пневмоцитов 2 типа, видимо, играет важную роль в патогене-
зе ОПЛ: есть доказательства, что он стимулирует как начало, так
и разрешение ОРДС [206].
250
Развитие ОРДС претерпевает 3 стадии: 1 - экссудативная,
характеризующаяся инфильтрацией и активацией воспалитель-
ных клеток, ведущей к повреждению эндотелия, капиллярной
«утечке» и отеку легких; 2 - пролиферативная, которая характе-
ризуется инфильтрацией фибробластов, которые ремоделируют
место воспаления; 3 - фиброзная, при которой происходит кон-
солидация и фиброз легочной паренхимы. Экссудативная фаза
длится обычно 24-48 часов, пролиферативная - со 2 до 7 суток,
фиброзная - после 7 суток. Экссудативную фазу относят к «ран-
нему» ОРДС, фиброзную - к «позднему» ОРДС [218, 220].
При таком массивном ударе биологически активных ве-
ществ по альвеолокапиллярной мембране она резко утолщается
и, следовательно, диффузия газов через нее нарушается. Мем-
брана пропускает внутрь альвеолы плазменные белки, например
фибриноген, которые не только инактивируют сурфактантную
систему легких (и без того угнетенную в связи с ишемией альве-
олярной ткани, продуцирующей сурфактант), но и образуют так
называемые гиалиновые мембраны, выстилающие изнутри аль-
веолярную поверхность. Благодаря этому растяжимость легких
резко снижается, они становятся жесткими, образуются микро-
ателектазы, возникают выраженная гиповентиляция и шунтиро-
вание крови, благодаря которому артериальная гипоксемия не
поддается оксигенотерапии даже 100% кислородом [24] (рис.26
и 27).
Современные взгляды на природу сурфактанта (от англий-
ского «surface activity») легких (СЛ), сложились в результате
морфологических, физико-химических, биохимических и физио-
логических исследований, которые выявляют разные свойства
сурфактанта. Поэтому и в понятие СЛ вкладывается разное со-
держание. С точки зрения морфолога, сурфактантом легких при-
нято называть структурированный липидно-белково-углеводный
Комплекс, который в виде субмикроскопического бесклеточного
слоя располагается в альвеолах на границе с воздухом и регули-
рует поверхностное натяжение (ПН) при изменении их объема.
В настоящее время понятие сурфактант легких значительно
Усложнилось благодаря открытию компонентов, участвующих в
251
синтезе и утилизации поверхностного слоя альвеол, что дает ос-
нование говорить о системе сурфактанта легких - ССЛ [2].
Нарушение ВПО Нарушение ВПО
Преобладает
высокое ВПО
Преобладает
низкое ВПО
ВПО=со
Вентиляция
мертвого
пространства
Смешанное артериальное
РОг ^асоР
Рис. 26. Нарушения вентиляционно-перфузионного соотношения (ВПО)
(по Schwartz S.I. и соавт., 1999).
впоо
•Шунтирование»
Рис. 27. Диаграмма нарушений координации перфузии (Перф.) и вентиля-
ции (Вент.) в легком. Обозначения: ВПО - вентиляционно-перфузионное
отношение, N - норма (по Schwartz S.I. и соавт., 1999).
К ССЛ относится 3 компонента:
252
собственно СЛ, т. е. поверхностная пленка из упорядоченных
и ориентированных фосфолипидных и (или) липопротеидных
комплексов, адсорбированных на границе раздела фаз жид-
кость - воздух;
f гипофаза, или подстилающий гидрофильный слой, содержа-
щий белки, электролиты, воду в связанном состоянии, фосфо-
липиды, полисахариды; поверхностную пленку и гипофазу
называют альвеолярным выстилающим слоем, или сурфак-
тантным альвеолярным комплексом;
♦ клеточный компонент ССЛ представлен преимущественно
альвеолоцитами 2-го типа, синтезирующими и секретирую-
щими фосфолипиды СЛ, а также альвеолярными макрофага-
ми. К системе сурфактанта легких следует относить наряду с
клетками 2-го типа также и бронхиолярные клетки Клара [2].
В физиологических условиях форма и величина альвеол в
каждый данный момент такова, что поверхность газообмена аде-
кватна данному уровню вентиляции и перфузии. Степень растя-
жения или спадания альвеол регулируется, по крайней мере дву-
мя факторами: мышечно-эластическими элементами самой ле-
гочной ткани и силами поверхностного натяжения, возникаю-
щими на влажной поверхности альвеол. Обе эти силы составля-
ют в сумме эластическую тягу легких, которая уравновешивается
транспульмональным давлением (разностью между внутриаль-
веолярным и внутриплевральным давлением).
Регуляция степени эластической тяги легких достигается
разными способами. В то время как мышечно-эластический то-
нус зависит от нейрогуморальных воздействий, сила поверхно-
стного натяжения может изменяться благодаря наличию сурфак-
танта: снижаться при уменьшении объема и возрастать при его
увеличении. Редуцирующее влияние сурфактанта на поверхно-
стные силы, которые составляют около 2/3 эластической тяги
легких, проявляется, в частности, в сохранении остаточного объ-
ема легких при вскрытой грудной клетке, когда легкие спадают-
ся под влиянием эластической тяги.
Имеются сведения о стойком угнетении синтеза фосфоли-
пидов С Л при гипотермии, а в условиях острой гипертермии, ко-
253
торая сопровождается интенсивной вентиляцией и конвекцион-
ной теплоотдачей, происходит «вымывание» СЛ из альвеол,
приводящее к развитию дистелектаза и ателектаза [2].
Поверхностноактивные свойства легких могут нарушать
вирусы и бактерии. Грамотрицательные бактерии имеют боль-
шую способность к разрушению СЛ по сравнению с грамполо-
жительными. Повреждающее действие на поверхностную актив-
ность фосфолипидных фракций СЛ оказывают лишь бактерии,
способные синтезировать или усваивать лецитин. При этом про-
исходит ингибирование менее активных компонентов фосфоли-
пидов, чем те, которые продуцируют бактерии [2].
В условиях первичного дефицита СЛ проявляются две про-
тивоположные тенденции: к коллапсу альвеол и к их отеку. При
этом генерализованный отек легких (например, при ОРДС)
встречается редко. Отеку подвергаются главным образом не
спавшиеся альвеолы, в которых сохраняется высокое ПН, а сле-
довательно, и условия для транссудации и образования гиалино-
вых мембран. Гораздо чаще наблюдается разрушение, смещение
СЛ под влиянием отека, развившегося в результате действия
иных факторов (повреждение аэро-гематического барьера, по-
вышение артериального давления и др.). Отечная жидкость, как
правило, обладает низким поверхностным натяжением и часто
образует стойкую пену. Именно пенообразование представляет
наибольшую опасность при отеке легких, вызывая асфиксию.
Пузыри отечной жидкости не исчезают в течение 8 ч, что обу-
словлено наличием в их оболочке сурфактанта. Таким образом, в
процессе развитии отека происходит смещение СЛ с поверхно-
сти альвеол: по мере прогрессирования отека осмиофильная
пленка СЛ становится прерывистой и скручивается, превращаясь
в липидные агрегаты. Помимо физического смещения и разру-
шения поверхностного слоя СЛ при отеке может происходить
его инактивация белками плазмы, а также гемоглобином. Инак-
тивация сурфактанта представляет собой наиболее вероятный
механизм нарушения системы сурфактанта легких в условиях
быстро развивающегося гемодинамического или токсического
отека.
254
В конечных стадиях ОРДС могут развиться легочная арте-
риальная гипертензия и правожелудочковая, а затем и левожелу-
дочковая недостаточность. Однако в начале ОРДС легочное ка-
пиллярное давление низкое - меньше 12 мм рт.ст. В дальнейшем
легочная артериальная гипертензия постепенно нарастает парал-
лельно правожелудочковой недостаточности, но одновременно
увеличивается и левожелудочковая недостаточность, главным
образом в связи с гипоксией и метаболическими расстройствами.
Воспалительным реакциям в патогенезе ОРДС придают большое
значение, считая, что при неторакальной травме эти реакции яв-
ляются главными в патогенезе ОРДС и характеризуют барьер-
ную роль недыхательных функций легких в защите организма, в
том числе и от воспаления [24, 151].
Прогностические факторы исхода ОРДС представлены в
таблице:
Таблица 36
Причины острого респираторного дистресс-синдрома
Авторы Год Количество пациентов Цель исследования Результаты
Montgomery 1985 277 пациентов с факто- рами риска ARDS- синдрома, у 47- развился синдром Смертность среди пациентов ОРИТ с ARDS-синдромом по сравнению с группой без ARDS- синдрома Смертность 68% у па- циентов с ARDS- синдромом и 35% в контрольной группе; 16% умерших из-за необратимой дыхатель- ной патологии; боль- шинство - вследствие развившегося сепсиса
Russel - 1990 40 пациентов с ARDS- синдромом Доставка О2, по- требление О2, пред- нагрузка левого желудочка Выжившие пациенты с ARDS-синдромом име- ли лучшие показатели доставки и потребления О, , чем умершие; луч- шая доставка О, связана с высоким ударным объемом вследствие высокого конечно- диастолического объе- ма левого желудочка
255
Продолжение табл.36
Suchyta 1992 215 пациентов c ARDS- синдромом Причины ARDS- синдрома, органная дисфункция, демо- графия Смертность 40% боль- ных была обусловлена дыхательной недоста- точностью. MODS, сепсис и возраст увели- чивали вероятность летального исхода от ARDS-синдрома
Clark 1995 117 пациентов c ARDS- синдромом, контроль- ная группа - 6 здоро- вых пациентов Проколлаген, 3 тип Увеличенный уровень проколлагена 3 типа в бронхоальвеолярной жидкости сильно кор- релировал с летальным исходом независимо от других факторов
Donnelly 1996 28 пациента с ARDS- синд ромом, контроль- ная группа - 9 здоро- вых пациентов Фактор некроза опухолей, интер- лейкин 1, 8, 10, антагонист ИЛ-1 рецепторов Низкая концентрация противовоспалительных цитокинов и невысокая концентрация провос- палительных цитокинов коррелировала с высо- кой смертностью при ARDS-синдроме
Headley 1997 34 пациент с ARDS- синдромом с обычным лечением и 9 с глюко- кортикоидной терапией в фибропролифератив- ной стадии ARDS Клинические вариа- ции, этиология ARDS-синдрома, цитокины (TNF, ИЛ-1.2,4,6,8) плаз- мы и бронхоальвео- лярной жидкости Клинические критерии и непосредственный этиологический фактор, вызвавший ARDS, не коррелировали с исхо- дом заболевания. Корреляция с исходом выявлена с высоким уровнем плазменных цитокинов.
Milberg 1995 918 пациентов с ARDS- синдромом Уровень летально- сти при ARDS- синдроме в зависи- мости от этиологии и возраста Существенное умень- шение смертности в группе пациентов с возрастом до 60 лет и главным этиологиче- ским фактором в виде тяжелого сепсиса. Ле- тальность в 1993 г. составила 36%.
256
Продолжение табл. 36
Abel 1998 Пациентов с ARDS- синдромом 41: 1990-1993 78: 1993-1997 Смертность с 1990- 1993 (1 период) по сравнению с 1993- 1997 (2 период) по отношению к воз- расту, физиологиче- ских показателях легких и тяжести заболевания Между 1 и 2 периодами смертность снизилась с 66% до 34%. В течение второго периода учет APACHE-И и PaO2/FiO2 прогнозировали про- цент выживаемости
Zilberberg 1998 107 последовательных пациентов с острым легочным повреждени- ем Изучались хрониче- ские заболевания, возраст, тяжесть заболевания, шкала легочных повреж- дений, этиология, предшествующая нелегочная орган- ная дисфункция Прогностическими признаками летального исхода были возраст свыше 65, органная трансплантация, ВИЧ- инфекция, цирроз, зло- качественные ис ново- образования и сепс
Hudson 1995 695 пациентов Пациенты с факто- рами риска, у кото- рых развился ARDS-синдром, по сравнению с теми, у которых ARDS- синдром не развился Смертность у больных с ARDS-синдромом была 62%, без него - 19%; у пациентов с травмой и ARDS - 56% против 13% без ARDS: в груп- пе больных с сепсисом н ARDS - 69% против 49% без ARDS
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ОРДС
Рассмотренные физиологические механизмы дают клини-
ческую картину ОДН, которую отличают две характерные чер-
ты: 1) возникают клинические и лабораторные признаки гипок-
сии, не купируемой ингаляцией кислорода, в частности Ра < 55
мм рт.ст. при НОг (фракция кислорода во вдыхаемой смеси)
>0,5; 2) диссеминированная двусторонняя инфильтрация легких,
выявляемая рентгенологически, дает внешние проявления за-
трудненного вдоха, «надрывного» дыхания, подтверждаемого
функциональным исследованием механики дыхания.
Состояние СЛ можно оценить путем изучения бронхоаль-
веолярных и эндобронхиальных смывов. Получить их у больных
с СОПЛ трудно в связи с наличием тяжелой дыхательной недос-
257
таточности, что обусловливает опасность даже кратковременно-
го отключения больного от аппарата ИВЛ [43]. Использование
методики сбора конденсата выдыхаемого воздуха позволяет су-
щественно расширить возможности изучения СЛ. В связи с про-
стотой и неинвазивностью методики ее применение безопасно у
больных с любой формой дыхательной недостаточности. Кон-
денсат выдыхаемого воздуха обладает поверхностно-активными
свойствами, содержит фосфолипидные компоненты СЛ, в том
числе фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин [43]. У боль-
ных с ОРДС обнаружены значительные изменения свойств и со-
става конденсата выдыхаемого воздуха: увеличение величины
минимального поверхностного натяжения, снижение индекса
стабильности, уменьшение содержания фосфатидилхолина, по-
вышение уровня фосфатидилэтаноламина. Указанные изменения
были более выражены у больных с наиболее тяжелым течением
синдрома, впоследствии умерших, [43]. Снижение поверхност-
ной активности конденсата выдыхаемого воздуха обусловлено
значительным уменьшением содержания фосфатидилхолина -
наиболее поверхностно-активной фракции СЛ, и повышением
уровня фосфатидилэтаноламина - наименее активной фракции.
Содержание фосфатидилхолина уменьшается вследствие угнете-
ния синтетической активности либо гибели альвеоцитов 2-го ти-
па - клеток, ответственных за выработку компонентов СЛ. По-
вреждение системы СЛ может быть обусловлено интоксикацией
из-за наличия у больного перитонита, панкреонекроза, сепсиса
или ишемией ткани легкого вследствие микроэмболизации его
сосудов тромболейкоцитарными, жировыми и воздушными эм-
болами, что выявляют при политравме. Кроме того, угнетение
поверхностной активности является следствием интенсивного
разрушения уже выработанного и содержащегося в альвеолах
эндогенного СЛ, о чем свидетельствует высокое содержание в
конденсате выдыхаемого воздуха фракции фосфатидилэтанола-
мина, являющегося продуктом распада фосфатидилхолина [43].
Таким образом, снижение поверхностной активности СЛ способ-
ствует увеличению силы поверхностного натяжения в альвеолах
[21,43, 138]. Повышение поверхностного натяжения в альвеолах,
во-первых, способствует их спадению на выдохе, что обусловли-
258
вает уменьшение общего количества функционирующих альвеол
и ухудшение условий газообмена. Во-вторых, повышение по-
верхностного натяжения способствует ухудшению растяжимости
легочной ткани, что сопровождается увеличением энергетиче-
ской цены дыхания [21]. В-третьих, нарушения в системе СЛ
обусловливают ухудшение реологических свойств бронхиально-
го секрета [138], что способствует его застою и последующему
инфицированию. В-четвертых, повышение поверхностного на-
тяжения в альвеолах ведет к увеличению гидратации легочной
интерстициальной ткани, что способствует снижению растяжи-
мости легких и ухудшению диффузии газов через альвеоло-
капиллярную мембрану [21, 25].
Естественно, что на клинической картине ОРДС сказыва-
ется основная патология, вызвавшая ОРДС, но упомянутые две
главные черты выявляются всегда. Первые клинические симпто-
мы заболевания проявляются через несколько часов после дейст-
вия повреждающего фактора. Ранние признаки: тяжёлая одышка,
выраженная гипоксемия, а также разнообразные находки на
рентгенограмме грудной клетки [22, 25, 28, 151].
Наиболее четкое деление ОРДС на четыре стадии приводят
В.А. Гологорский и соавт. (1986) [13] в котором за основу взяты
результаты функционального исследования механики дыхания и
газообмена, сопоставленные с клиническими и рентгенологиче-
скими данными.
В самой ранней (I) стадии ОРДС физикальные, рентгеноло-
гические и функциональные данные скудные. Незначительно
снижаются ЖЕЛ, РаОг и Ра СОг , может наблюдаться умеренная
гипервентиляция. На рентгенограмме отмечается некоторое уси-
ление легочного рисунка в периферических отделах легких.
Имеющаяся умеренная гипоксемия пока поддается ингаляцион-
ной оксигенотерапии и связана, следовательно, с нарушением
альвеолокапиллярной диффузии и отчасти с вентиляционно-
перфузионными расстройствами.
Во II стадии отчетливо учащается дыхание, появляются
цианоз, притупление перкуторного звука над легкими, ослабле-
ние дыхания при аускультации, мелкопузырчатые хрипы. Резко
259
снижаются ЖЕЛ (до 7з должной величины), растяжимость лег-
ких, РаО2. В то же время возрастает РаСО2 и альвеолярный шунт
составляет теперь около 20% сердечного выброса. Возникает ме-
таболический ацидоз. Рентгенологически выявляется множест-
венная пятнистость по всем легочным полям. Гипоксемия в этой
стадии почти не поддается оксигенотерапии, поскольку в ее воз-
никновении преобладают физиологические механизмы альвео-
лярного шунтирования крови.
Для III стадии ОРДС характерно «надрывное» дыхание:
отчетливо видно, как перенапрягаются мышцы больного, чтобы
обеспечить необходимый объем вдоха, раздуваются крылья носа,
работает вспомогательная мускулатура. На эту напряженную фи-
зическую работу расходуется большая часть кислорода, погло-
щенного пораженными легкими. Нередко выделяется жидкая
пенистая окрашенная кровью мокрота. Над легкими большие
очаги притупления, дыхание жесткое, обильные влажные хрипы,
обширные очаги резко ослабленного дыхания. Растяжимость
легких составляет менее 25% должной величины, имеются зна-
чительная артериальная гипоксемия и альвеолярный шунт, дыха-
тельное мертвое пространство составляет около 60% дыхатель-
ного объема. Резко выражены метаболический и респираторный
ацидоз. Легочные поля пониженной прозрачности с большим
количеством крупноочаговых теней. Большинству больных тре-
буется применение ИВ Л.
Стадия IV ОРДС может расцениваться как агональная. Ды-
хание аритмичное, аускультативно почти не определяемое. Соз-
нание утрачено, иногда возникают судорожные подергивания.
Рентгенологически выявляется гомогенное затемнение легочных
полей. Еще более выражены нарушения газообмена и механики
дыхания.
При разрешении ОРДС морфологически наблюдаются
пролиферация фибробластов, фиброзирование альвеолярной
ткани.
Г.О. Григорьян и соавт. (1998) провели анализ рентгеноло-
гических изменений в легких у 210 пострадавших с тяжелой не-
260
торакальной травмой. Авторы выделяют три стадии изменений,
характерные для респираторного дистресс-синдрома [15].
У больных с ОРДС I стадии при рентгенологическом ис-
следовании выявляли симметричное поражение обоих легких. У
всех больных обнаружены увеличенные корни, структура кото-
рых была нарушена, резко усиленный бронхопульмональный
рисунок, в основном сосудистый. Количество видимых сосудов
увеличено, их просвет широкий, четкость крупных ветвей сни-
жена. Мелкие периферические сосуды, едва заметные в норме,
хорошо видимы, извилисты, что четко определяется на первич-
но-увеличенных рентгенограммах. Эти морфофункциональные
изменения возникают в начальный период под влиянием биоло-
гически активных веществ, циркулирующих в крови при шоке.
Они обусловлены первичным поражением микрососудов легких,
повышением проницаемости легочных капилляров, образовани-
ем интерстициального отека легких, повреждением альвеоляр-
ных клеток и, как следствие, нарушением газообмена и метабо-
лических функций легких.
При прогрессировании заболевания у пострадавших выяв-
лены изменения, характерные для ОРДС II стадии. Такие же
проявления отмечены у пострадавших, госпитализированных
через 12-24 ч после травмы. При ОРДС II стадии выделены 2 фа-
зы. Для фазы мелкоочаговых изменений характерно наличие
множества двусторонних мелкоочаговых теней, умеренное сни-
жение пневматизации, резкое усиление легочного рисунка, рас-
ширение корней легких. В фазу крупноочаговых изменений в
прикорневых (центральных) зонах определяли множество круп-
ноочаговых теней, на некоторых участках сливающихся в круп-
ные конгломераты, что создавало впечатление поражения «ядра»
легкого, где сосредоточены крупные сосуды. При этом перифе-
рическая зона оставалась светлой, в ней сохранялась пневмати-
зация.
При дальнейшем прогрессировании заболевания у пациен-
тов наблюдали ОРДС III стадии, которая проявлялась массивным
отёком легких. Такие же изменения выявлены у больных, госпи-
тализированных через 2-3 суток после травмы. ОРДС III стадии
характеризуется наличием массивных двусторонних затемнений
261
в легких, обусловленных снижением пневматизации, корни и
крупные сосуды не дифференцируются [15].
Диагностика у больных с диффузными лёгочными ин-
фильтратами направлена на дифференциацию острой левожелу-
дочковой недостаточности с ОРДС, что весьма непросто. У
больных с диффузными лёгочными инфильтратами данные фи-
зикального исследования часто неспецифичны. Так, например,
хрипы отмечаются при различных заболеваниях лёгких, а набу-
хание шейных вен и периферические отёки возможны и при пер-
вичной сердечной недостаточности, и при ОРДС с лёгочной ги-
пертензией. Ограниченность физикальных данных хорошо пред-
ставлена в клинических исследованиях, определивших, что точ-
ность диагностики диффузных инфильтратов лёгких при нали-
чии физикальных признаков в качестве единственного диагно-
стического показателя составила лишь 40% [24, 151].
Выраженность гипоксемии в некоторых случаях помогает
дифференцировать гидростатический отёк лёгких с ОРДС. В от-
личие от тяжёлой рефракторной гипоксемии начального периода
ОРДС гипоксемия при кардиогенном отёке лёгких вплоть до ко-
нечной стадии заболевания, как правило, лёгкая. Для диагности-
ки диффузной инфильтрации лёгких учитывают, что в начальном
периоде ОРДС гипоксемия более выражена, нежели рентгеноло-
гические признаки, тогда как на ранних стадиях кардиогенного
отёка лёгких рентгенологические симптомы выходят на первый
план [24, 28, 151].
Хотя из этого правила могут быть исключения, но тяжёлая,
плохо корригируемая гипоксемия на фоне минимальных рентге-
нологических изменений указывает на ОРДС (или эмболию лё-
гочной артерии).
В табл. 37 приведены сравнительные данные о рентгеноло-
гических симптомах ОРДС и гидростатического отёка лёгких
[151].
262
Таблица 37
Клинические признаки отёка лёгких различного происхождения [151]
Признак Отёк, связанный с по- вышенной проницаемо- стью капиллярной стенки Гидростатический отёк
Гипоксемия Ранняя Поздняя
Рентгенологические признаки Диффузные перифери- ческие инфильтраты Инфильтраты образуют “мозаику”
Отсутствие линий “Б” Керли Линии “Б” Керли Понижение прозрачности в прикорневой области
Чистые основания лёг- ких Затемнение оснований лёгких
Давление заклини- вания в лёгочных капиллярах Уменьшение коллоидно- осмотического давления (КОД) Увеличение КОД
Протеиновое соот- ношение (отёчная жидкость/плазма) >0,7 <0,5
Клинический фон Сепсис, травмы, полиор- ганная недостаточность Острый инфаркт миокар- да, выраженная артери- альная гипертензия, по- чечная недостаточность
Примечание: впервые Kerley (1933) [44] описал выявленные рентгеноло-
гически 3-5 тонких горизонтальных линий в косто-диафрагмальном углу и
боковых базальных отделах легких. Длина этих горизонтальных линий
составляет от 0,5 до 3 и ширина до 1-2 мм. Эти линии располагаются па-
раллельно на расстоянии 1 см. Автор назвал их Б-линиями. Горизонталь-
ные A-линии располагаются в прикорневой области, чаще справа, имеют
длину до 1 см и напоминают тонкую линию междолевой щели. Kerley по-
лагал, что горизонтальные линии отражают давление в сосудах малого
круга кровообращения и возникают при повышении давления в венозном
отделе малого круга кровообращения. Горизонтальные линии Керли от-
личаются от тени легочных сосудов отсутствием древовидного ветвления
И сужения у конца, а также четкой границей. Справа горизонтальные ли-
нии Керли видны лучше, чем слева. Морфологические исследования сви-
детельствуют, что рентгенологическому изображению линий Керли соот-
ветствует резкий интерстициальный отек междольковых прослоек при от-
сутствии отека близлежащих альвеол.
263
Отличительный признак ОРДС - диффузная инфильтрация
с преобладанием на периферии и чистыми основаниями лёгких.
При гидростатическом отёке имеются инфильтрация с преобла-
данием в прикорневой области, линии “Б” Керли, затемнение ос-
нований лёгких, плевральный выпот. К сожалению, возможность
совпадения рентгенологических симптомов ОРДС и гидростати-
ческого отёка лёгких очень велика.
Следует отметить, что передвижные рентген-аппараты
имеют ограниченную возможность, однако это, как правило,
единственная возможность получить рентген-данные у таких
больных.
У больных с тенденцией к выздоровлению рентгенологи-
ческая симптоматика исчезает в течении 10-14 дней. Через год
после выздоровления 75% пациентов, перенесших ОРДС, имеют
нормальную рентгенкартину и функциональные показатели. У
25% наблюдается резидуальный фиброз и нарушенные функцио-
нальные показатели [215].
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ОРДС
Главные принципы лечения больного с ОРДС состоят в
следующем:
1) Поиск причин ОРДС. Особое внимание следует уделять ин-
фекциям (сепсис, пневмония). Хирургическим путем или кон-
сервативно устраняются источники инфекции в брюшной по-
лости.
2) Адекватное питание, желательно энтеральное (исключается
риск катетерного сепсиса).
3) Профилактика тромбоэмболий и кровотечений из ЖКТ.
4) Адекватная респираторная терапия.
Респираторная терапия. Цели респираторной терапии
следующие:
1) Необходимо сделать объем вентиляции легких достаточным,
для чего используют специальные режимы спонтанной вентиля-
ции легких (СВЛ) или ИВЛ, если спонтанная вентиляция не
264
обеспечивает адекватный газообмен или делает это слишком до-
рогой ценой.
2) Нужно нормализовать механические свойства легких и дрени-
рование мокроты, которое при ОРДС всегда нарушено; без этого
невозможно обеспечить необходимый объем вентиляции.
3) До тех пор, пока два первых комплекса не станут эффектив-
ными, должна применяться антигипоксическая терапия, вклю-
чающая ингаляционную и неингаляционную оксигенотерапию, а
также средства, улучшающие утилизацию кислорода.
4) Медикаментозное воздействие для уменьшения или устране-
ния повреждения легочной мембраны, основы ОРДС, должно
применяться с самого начала респираторной терапии параллель-
но с предыдущими комплексами [24].
Специальные режимы СВЛ. Используют режимы постоян-
ного (непрерывного) положительного давления (ППД) и поло-
жительного давления в конце выдоха (ПДКВ), применение кото-
рых при ОРДС дает положительный эффект. При этом для дос-
тижения удовлетворительной величины РаО2 можно снизить
фракцию кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) до 0.5-0.6 вме-
сто вдыхания 100% кислорода, что само по себе опасно в смысле
возникновения или прогрессирования ОРДС. Однако возмож-
ность предупреждения развития ОРДС с помощью раннего при-
менения режима ППД подтверждается не всеми авторами, хотя
непосредственная эффективность режима ППД в ранних стадиях
уже развившегося ОРДС общепризнанна [24]. Если обеспечить
необходимый объем вентиляции режимом ППД не удается, при-
ходится переходить на искусственную вентиляцию, выполняю-
щуюся при ОРДС, как правило, в режиме ПДКВ. Положитель-
ный эффект должны дать при ОРДС высокочастотные режимы
ИВЛ и осцилляторная модуляция дыхания (ОМД). Учитывая
роль баротравмы в патогенезе ОРДС, используют малые дыха-
тельные объемы (6 мл/кг) с частотой дыхания, которая обеспечи-
вает pH 7.25-7.30. Пиковое давление на вдохе следует держать
как можно ниже. FiO2 изначально становится 1.0, затем посте-
пенно уменьшается до приемлемых цифр с целью поддерживать
РаО2.~60 мм рт.ст. В ситуациях, где ПДКВ и FiO2= 1.0 не обес-
265
печивают оксигенацию, пациент укладывается на живот и венти-
лируется в таком положении [24, 151].
Учитывая жесткость легких при ОРДС, которые трудно
растянуть, следует предположить, что метод окажется эффек-
тивным в улучшении газообмена у этих больных, так как энергия
не будет затрачиваться на преодоление эластического сопротив-
ления при углублении дыхания. Создаваемое высокочастотным
режимом более низкое внутригрудное давление должно меньше
нарушать гемодинамику при ОРДС. Особенно эффективным при
ОРДС должно быть сочетание режимов ППД (или ПДКВ) с
омд.
Необходимо помнить, что ПДКВ используют не для лече-
ния ОРДС, а в качестве метода, снижающего РЮг до безопасных
значений. Применение ПДКВ у больных с высоким риском раз-
вития ОРДС не снижает частоту его возникновения. ПДКВ не
уменьшает отёк лёгких у больных с ОРДС. Более того, в ряде
случаев ПДКВ способно его усилить. Возможный механизм дей-
ствия - угнетение лимфатического дренажа грудной клетки. Не
рекомендуется широкое использование ПДКВ в качестве средст-
ва профилактики и терапии ОРДС. Применение ПДКВ показано
лишь пациентам, нуждающимся в высоких (токсических) кон-
центрациях кислорода [28, 151].
Нормализация состояния легких
Меры интенсивной терапии ОРДС, направленные на нор-
мализацию состояния легких, можно условно разделить на две
группы соответственно целям их применения: 1) улучшение дре-
нирования легких (обработка мокроты, воздействие на стенку
дыхательных путей, стимуляция удаления мокроты с помощью
естественных механизмов и различных искусственных приемов;
2) улучшение механических свойств легких путем воздействия
на легочный интерстиций и легочный кровоток (снятие отека,
воспаления, спазма и микроэмболии легочных сосудов). Реали-
зация этих двух целей осуществляется различными методами -
аэрозольной терапией, трахеальной инсталляцией, перкуссион-
ным и вибрационным массажем, оптимизацией кашля и отсасы-
266
ванием мокроты, ротационной терапией, инфузионной терапией.
Важность достижений этих целей одинакова, но быстрее и эф-
фективнее пока удается осуществить при лечении больных с
ОРДС первую задачу - улучшение дренирования мокроты. И
мукоцилиарное очищение, и кашлевой механизм очистки легких
от мокроты при ОРДС снижены вследствие отечно-
воспалительных изменений в легких и мелких дыхательных пу-
тях. Между тем образование мокроты при ОРДС повышено, в
связи с чем меры по нормализации дренирования мокроты зани-
мают важное место в интенсивной терапии ОРДС.
Помимо увлажнителей, муколитиков и детергентов, важ-
ную роль в аэрозольной терапии ОРДС могут сыграть глюкокор-
тикоидные гормоны и сурфактанты. Глюкокортикоидные гормо-
ны могут использоваться при ОРДС в виде аэрозолей и инъек-
ций. Они воздействуют на стенку дыхательных путей, обладая
противовоспалительным, бронхолитическим и антиаллергиче-
ским свойством. Кроме того, они увеличивают активность кате-
холаминов, повышают количества цАМФ и, видимо, воздейст-
вуют на сурфактантную систему легких. Отечно-воспалительные
изменения легочной мембраны при ОРДС оправдывают приме-
нение глюкокортикоидов при этой патологии. Однако убеди-
тельных данных, однозначно свидетельствующих об эффектив-
ности этой терапии при ОРДС, нет. Результаты некоторых ис-
следований не подтверждают эффективности такого лечения, что
так же, по-видимому, нецелесообразно из-за возможного риска
развития вторичных инфекций [24, 28, 151]. В данном случае
имеют значение не только интенсивность и начало применения
глюкокортикоидов, но и патология, на которую наслоился ОРДС
(сепсис, панкреатит, травма и др.) [24].
Поскольку при ОРДС всегда повреждается сурфактантная
система легких, одним из перспективных направлений его ин-
тенсивной терапии является аэрозольная ингаляция сурфактанта
- Дипальмитолового лецитина. Аэрозольная ингаляция и инстил-
ляция сурфактанта в дозе 50-100 мг/кг при ОРДС в первые же
минуты улучшает оксигенацию артериальной крови, причем
сУрфактант, полученный из легких животных, эффективнее, чем
синтетический. Однако эта проблема еще далека от разрешения.
267
Было проведено несколько исследований по применению
препаратов сурфактанта при лечении ОРДС. Большое мульти-
центрическое рандомизированное плацебо-контролированное
исследование по изучению аэрозоля сурфактанта Exosurf (GSK)
при ОРДС у взрослых не показало положительного эффекта от
его применения [221]. Другое исследование изучало интратрахе-
альное введение сурфактанта крупного рогатого скота Survanta
(Abbott Laborat.) и свиного сурфактанта Curosurf (Dey Laborat.).
Применение препаратов улучшало газообмен и имело тенденцию
к улучшению выживаемости [222, 223]. По другим данным, Exo-
surf оказался весьма эффективен при респираторном дистресс-
синдроме новорождённых, но малоактивным при лечении ОРДС,
обусловленного сепсисом. Применение сурфактанта в виде аэро-
золя больным, находящимся на ИВЛ по поводу сепсис-
индуцированного ОРДС приводило к уменьшению смертности с
47% до 35%, но не были выявлены различия в динамике физио-
логических параметров в сравниваемых группах.
Вероятно, аэрозольные средства, стимулирующие образо-
вание и секрецию сурфактанта пневмоцитами II типа, могут сыг-
рать положительную роль в лечении ОРДС. Известно, что адре-
номиметики, увеличивающие в клетке уровень цАМФ через аде-
нилциклазу и ксантины, действующие так же, но через фосфо-
диэстеразу, способствуют росту сурфактанта. Возможно, поло-
жительный эффект орципреналина (Рг-адреномиметик) и эуфил-
лина (ксантин) при ОРДС отчасти связан с их влиянием на про-
дукцию сурфактанта, а не только на тонус бронхов и сосудов.
При вспенивании жидкости в альвеолах (отек легких), наблю-
дающемся у ряда больных с ОРДС, пеногашение с помощью
этилового алкоголя снижает обструкцию дыхательных путей, в
связи с чем он может использоваться при ОРДС как пеногаси-
тель [24].
NO (ингаляционно) улучшал оксигенацию тканей и снижал
давление в малом круге кровообращения у больных с ОРДС, но
летальность не изменял [24, 28, 151].
А.Л. Потапов (2000) считает, что возможны два патогене-
тических подхода к лечению ОРДС. Первый - стимуляция выра-
268
ботки эндогенного СЛ сохранившимися альвеоцитами 2-го типа.
Однако клинический опыт применения с этой целью добутрекса,
дазолвана, астмопента, гидрокортизона свидетельствовует о низ-
кой эффективности этих препаратов у больных с синдромом ост-
рого повреждения легких из-за высокого уровня внутрилегочно-
го шунтирования крови, вследствие чего биодоступность препа-
ратов для ткани легкого значительно снижается. Второй подход -
заместительная терапия с применением препаратов экзогенного
СЛ в целях восполнения дефицита собственного СЛ [43].
Основные положения, согласно принятого согласительной
конференции (1994), следущие [215, 217]:
1. Обеспечение адекватной доставки О2 , достаточное удаление
СО2.
2. Минимизация токсичных эффектов О2, принятие экстренных
мер по достижению фракции FiO2, когда FiO2 > 0.65.
3. Достигнуть с помощью ПДКВ отсутствия спадения альвеол в
нижней точке. Использовать наименьшее среднее давление,
обеспечивающее оксигенацию. Эффекты ПДКВ могут не сра-
зу быть видны.
4. Следует принять стратегию поддержания «плато давления на
вдохе» (IPP) < 30-40 см Н2О.
5. Для предупреждения ателектазов следует периодически уве-
личивать объем вдоха и его продолжительность.
6. С осторожностью использовать седативные/анальгетики. При
использовании паралитических препаратов срок должен быть
наименьшим.
Инфузионная и медикаментозная терапия
При ведении больных с ОРДС инфузионная терапия требу-
ется для многих целей - лечебного воздействия на легочную
мембрану, коррекции гиповолемии и метаболизма, лечения ос-
новной патологии, вызвавшей ОРДС, и сопутствующей полиор-
ганной недостаточности.
Для лечения ОРДС в эксперименте предложено несколько
подходов, включая применение антиоксидантов. Однако клини-
269
ческий опыт использования последних очень мал. Например, му-
колитический препарат ацетилцистеин (внутривенно), обладаю-
щий антиоксидантной активностью (его считают аналогом глу-
татиона, содержащим сульфгидридные группы и легко прони-
кающим через клеточные мембраны; глутатион прямо через них
не проникает), оказался весьма эффективен при лечении ОРДС.
В настоящее время не существует эффективной терапии, способ-
ной прекратить повреждение лёгочных капилляров при ОРДС.
Ведение этих больных основано на патогенезе отёка лёгких и
механизмах транспорта кислорода и может быть применено в
любом случае острой дыхательной недостаточности.
Повышение проницаемости лёгочных капилляров усилива-
ет влияние капиллярного гидростатического давления на накоп-
ление жидкости во внесосудистых пространствах. В связи с этим
лечебные меры по уменьшению отёка лёгких должны быть на-
правлены на снижение ДЗЛК (давление заклинивания легочных
капилляров) до предельно возможного уровня, при котором не
страдает наполнение левого желудочка, а также на поддержание
КОД (коллоидно-осмотическое давление) плазмы крови в преде-
лах нормы.
Дегидратирующие и мочегонные средства идеально подхо-
дят для уменьшения гидростатического отёка легких, поскольку
они понижают внутрисосудистый объём (снижают ДЗЛК) и спо-
собствуют повышению концентрации белков в плазме крови
(увеличивают КОД). Это тормозит развитие гидростатического
отёка легких. Однако диуретики неэффективны при отёке лёгких
у больных с ОРДС. Это неудивительно, так как инфильтраты при
ОРДС состоят не из отёчной жидкости, как, например, при сер-
дечной недостаточности, а из плотных скоплений клеток воспа-
ления. Другими словами, ОРДС - острое воспаление лёгочной
ткани, при котором диуретики в качестве средств, угнетающих
воспаление, не показаны [24, 151]. Внутривенное введение фуро-
семида при ОРДС способствует улучшению газообмена без
уменьшения отёка лёгких и усиления диуреза. Возможный меха-
низм действия препарата - увеличение лёгочного кровотока в
хорошо вентилируемых участках лёгких. Однако интенсивная
терапия фуросемидом у больных с лёгочной гипертензией может
270
привести к нежелательным последствиям - уменьшению сердеч-
ного выброса (для правого отдела сердца). Больные с ОРДС и
лёгочной гипертензией, получающие мочегонные средства, нуж-
даются в постоянном наблюдении. Другие методы лечения, на-
правленные на уменьшение отёка лёгких, такие, как инфузия
концентрированных растворов альбумина, обычно неэффектив-
ны [151].
Для снижения повреждающего действия агрессивных ме-
таболитов на легочную мембрану используют антикининовый и
антипростагландиновый эффект ацетилсалициловой кислоты,
индометацина, а также антиоксиданты типа витаминов Е и С,
глутатиона, цистамина. Раннее применение гепарина и дезагре-
гантов, предотвращающее синдром рассеянного внутрисосуди-
стого свертывания, уменьшает количество агрегатов и микро-
тромбов в легочных сосудах, а также повреждение эндотелия и
мембраны продуктами распада клеток.
Многие рекомендуют при ОРДС большие дозы глюкокор-
тикоидных гормонов (преднизолон и др.), чтобы снизить актива-
цию комплемента, стабилизировать лизосомы, повысить актив-
ность фибронектина и производство сурфактанта пневмоцитами
II типа, а также уменьшить воспалительные изменения. Однако,
как уже отмечалось, хотя под действием глюкокортикоидов по-
вреждение легочной мембраны при ОРДС выражено меньше,
летальность не снижается.
Перспективно использование при ОРДС простагландина Ej
(ПГЕ1), который является мошным вазодилататором, улучшаю-
щим легочный кровоток. Рост легочного сосудистого сопротив-
ления хорошо коррелирует с тяжестью ОРДС, и возможно сни-
зить его с помощью нитропруссида натрия, нитроглицерина, ан-
тагонистов кальция у больных. ПГЕ, в дозе 0.025 мкг/кг-мин су-
щественно снижает легочное сосудистое сопротивление у боль-
ных с ОРДС и благодаря этому повышает транспорт кислорода к
тканям. В отличие от перечисленных выше вазодилататоров,
снимающих гипоксическую легочную вазоконстрикцию и тем
самым увеличивающих шунт, ПГЕ1 таким свойством не облада-
271
ет. Хотя РаО2 при его использовании несколько снижается, но
транспорт кислорода и его поглощение тканями возрастают.
Ликвидация гиповолемии и увеличение объема циркули-
рующей крови являются одной из главных мер интенсивной те-
рапии любого критического состояния, на фоне которого может
развиться ОРДС. Кроме того, текущий ОРДС, будучи критиче-
ским состоянием, неизбежно ведет к реологическим расстрой-
ствам крови, агрегации ее клеток, секвестрации и гиповолемии.
Следовательно, ликвидация гиповолемии является необходимой
мерой как профилактики, так и интенсивной терапии ОРДС. Ин-
фузионная терапия требуется при ОРДС в связи с высоким внут-
ригрудным давлением при спонтанной или искусственной вен-
тиляции с ПДКВ. В таких случаях показана инфузия раствора
альбумина.
Оксигенотерапия
Гипоксия - одно из главных следствий и вместе с тем одно
из главных звеньев патогенеза ОРДС. Основная задача терапии
при дыхательной недостаточности любой этиологии - поддер-
жание доставки кислорода тканям. При ОРДС потребление ки-
слорода на периферии VO2 прямо пропорционально доставке ки-
слорода DO2. Это свидетельствует о необходимости роста пока-
зателей циркуляторного компонента транспорта О2, в частности
сердечного выброса, для повышения VO2. Верхняя граница нор-
мы DO2 = 520 мл/(мин-м2) и VO2 =110 мл/(мин-м2), - но у боль-
ных с усиленным метаболизмом необходимо поддержание
сверхнормальных величин данных показателей. Оптимальные
значения DO2 и VO2 следует подбирать индивидуально. Для оп-
ределения оптимальной скорости транспорта кислорода у каждо-
го больного измеряют содержание лактата в сыворотке крови
[24, 151].
Все виды оксигенотерапии - от ингаляционной до экстра-
корпоральной - занимают важное место в интенсивной терапии
ОРДС. Нарастание клиники ОРДС сопровождается усилением
гипоксии не только из-за увеличивающегося повреждения лег-
ких, но и в связи с тем, что возрастает работа дыхательных
272
мышц, расходующих больше кислорода, поступление которого
из легких все более ограничивается. Гипоксемия при ОРДС мо-
жет сопровождаться и гипокапнией (в ранних стадиях), и гипер-
капнией. Гипокапния несколько компенсирует метаболический
ацидоз, но уменьшает отдачу кислорода тканям в связи со сдви-
гом кривой диссоциации оксигемоглобина. Гиперкапния, наобо-
рот, до определенного предела увеличивает отдачу кислорода
тканям, объем мозгового кровотока и др. Оксигенотерапия при
ОРДС почти всегда должна проводиться на фоне режима НПД
или ПДКВ, что позволяет использовать меньшие концентрации
кислорода. Это имеет при ОРДС особое значение, потому что
длительное применение высоких концентраций кислорода само
по себе вызывает ОРДС.
Выраженность дыхательной недостаточности и ее рези-
стентность к оксигенотерапии требуют иногда длительного про-
ведения у этих больных ИВЛ с помощью объемного респиратора
в режиме перемежающегося положительного давления в дыха-
тельных путях с соотношением длительности фаз вдоха и выдоха
1:2, 1:1, 2:1 и созданием к концу выдоха положительного давле-
ния до 1.47 кПа (150 мм вод.ст.) [43].
Важное место занимает экстракорпоральная мембранная
оксигенация; особенно перспективным в лечении ОРДС пред-
ставляется ее вариант, в котором сочетается экстракорпоральное
удаление углекислого газа малообъемным внешним кровотоком
с апнойной оксигенацией и брадипноической ИВЛ. Преимуще-
ства метода - возможность многосуточного применения при не-
значительном повреждении крови и покой для легких. Важным
достоинством этого метода является возможность сочетать ме-
тод с гемосорбцией, плазмаферезом, ультрафиолетовым облуче-
нием крови и другими методами, часто необходимыми для лече-
ния основного заболевания.
Как известно, доставка кислорода зависит от сердечного
выброса (СВ), содержания гемоглобина (НЬ) и насыщения НЬ
артериальной крови кислородом (SaO2). Сердечный выброс при
ОРДС часто остаётся высоким, при его снижении рекомендовано
внутривенное введение добутамина; его обычная доза 5-15
Мкг/кг/мин. Необходимо избегать введения дофамина в средних
273
и высоких дозах - более 10 мкг/кг/мин, так как в этих случаях он
вызывает сужение лёгочных вен и повышение ДЗЛК. Также сле-
дует избегать применения периферических вазодилататоров, по-
скольку они усугубляют гипоксемию путём увеличения внутри-
лёгочного шунта (исключение составляет апрессин) [24, 28, 151].
Гемотрансфузии рекомендованы для поддержания концен-
трации гемоглобина на уровне 100 г/л, но явной связи между пе-
реливаниями крови и улучшением оксигенации тканей нет. В то
же время введение консервированных эритроцитов может сни-
жать СВ и увеличивать внутрилёгочный шунт, что обусловлено
высокой вязкостью переливаемых растворов. Более того, ионы
железа, вводимые с эритроцитами, в малых концентрациях спо-
собствуют активации процессов ПОЛ, что ухудшает течение
ОРДС.
Насыщение артериальной крови кислородом, SaO2, как
правило, поддерживают выше 90%. Для максимального сниже-
ния риска токсического действия кислорода следует поддержи-
вать его фракционную концентрацию во вдыхаемом воздухе
(FiO2) на предельно низком уровне (не выше 60%). Следует пом-
нить, что SaO2, а не рОг определяет оксигенацию артериальной
крови. Значения SaC>2, превышающие 90%, достаточны для под-
держания доставки кислорода периферическим тканям. Если
FiC>2 невозможно снизить ниже 60%, то для её снижения до не-
токсических уровней используют ПДКВ [24, 28, 151].
274
НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Особенности современной нозокомиальной инфекции
В 70-х годах XX ст. появились четко сформулированные
концепции возникновения и развития внутрибольничной инфек-
ции, возникло учение о внутрибольничной эпидемиологии. В
крупных хирургических клиниках появился внутригоспитальный
эпидемиолог. В 80-90е годы синтезировано большое количество
антибиотиков широкого спектра действия, возрос удельный вес
больных с угнетением иммунной системы, резко возросло ис-
пользование сосудистых катетеров и других имплантируемых
устройств.
Изучение эффективности контроля внутрибольничной ин-
фекции дает основание полагать, что приблизительно в 1/3 слу-
чаев она может быть устранена с помощью программ наблюде-
ния и контроля. Эффективные меры контроля требуют четкого
понимания преобладания и природы внутрибольничной инфек-
ции. В США созданы и успешно осуществляются на практике
различные формализованные системы наблюдения, контроля ко-
торые дают четкую информацию об уровне инфекции и значении
тех или иных микроорганизмов. В Европе их меньше, но все
большее число хирургов, руководителей хирургических клиник
убеждаются в необходимости осуществления мероприятий по
профилактике, контролю и лечению внутрибольничной инфек-
ции.
Раневая инфекция, пневмония, бактериемия, инфекция мо-
чевыводяших путей составляют 80% нозокомиальных инфекций.
Общепризнано, что нозокомиальные инфекции связаны с увели-
чением числа осложнений, высокой летальностью и значитель-
ными затратами на лечение. Внутрибольничные инфекции
встречаются у 5-17% госпитализированных, а в отделениях ин-
тенсивной терапии, где широко используются инвазивные мани-
пуляции и многокомпонентная терапия, ее риск и частота выше.
По данным Л. Блатуна (1998), в России после хирургиче-
ских вмешательств гнойно-септические осложнения развиваются
275
у 2,5 млн. больных, что приводит к дополнительным экономиче-
ским потерям в связи с увеличением койкодня и летальности,
достигающей 30-40%. В 1992 году в США экономические потери
от внутрибольничных инфекций составили 4,5 млрд, долларов.
В 90% случаев причиной нозокомиальных инфекций явля-
ются бактерии, в 10% - грибы, вирусы. Вид возбудителей, часто-
та, характер осложнений и летальность при нозокомиальной ин-
фекции значительно варьируют в различных странах и клиниках
в плане вида патогенных микроорганизмов и локализации пато-
логических очагов.
Исследования Европейского комитета по инфекции в ОИТ
показывают, что 45% больных, находящихся в ОИТ, инфициро-
ваны. Одна половина из них инфицируется в ОРИТ, вторая в от-
делениях клиники. У 60% выделяют метициллин-резистентные
стафилококки. В 65% отмечается резистентность синегнойной
палочки - к гентамицину (46%), цефтазидиму (28%), ципрофлок-
сацину (26%), реже к имипенем / циластатину (21%). Отмечается
заметный рост грибковой инфекции.
Нозокомиальная пневмония и сепсис
Важнейшее место в структуре послеоперационных инфек-
ционных осложнений и причин сепсиса занимает нозокомиаль-
ная пневмония (НП) [8]. НП занимает 2-е место среди госпи-
тальных инфекционных осложнений и составляет 15-18%, а в
США регистрируют 300 тыс. случаев НП в год. НП связана с вы-
сокой летальностью. Если у больных с нозокомиальными ин-
фекциями мягких тканей и мочевыводящих путей летальность
колеблется от 1 до 4%, то в случае НП она составляет 20-50% в
зависимости от основного заболевания, возбудителя и адекват-
ности лечебной тактики. При этом в 33-70% случаев летальные
исходы непосредственно связаны с НП. Нозокомиальной назы-
вают пневмонию, которая возникла в госпитальных условиях,
отсутствовала и не находилась в стадии инкубации при поступ-
лении больного в стационар. Для того, чтобы сделать это опре-
деление более пригодным для практического использования, но-
зокомиальной обычно считают пневмонию, развившуюся через
276
48 ч и более после госпитализации. В некоторых случаях (на-
пример, при аспирации желудочного содержимого) о развитии
нп можно говорить и раньше этого срока [8].
Особенно остро проблема НП стоит в отделениях интен-
сивной терапии (ОИТ) хирургического профиля. Различные ин-
фекционные осложнения развиваются у пациентов ОИТ в 5-10
раз чаще, чем в общехирургических отделениях. В среднем час-
тота нозокомиальной инфекции в ОИТ составляет 25% и непо-
средственно связана с длительностью пребывания больных в от-
делении. Данные о преобладании в ОИТ инфекций нижних ды-
хательных путей получены в ходе многоцентрового исследова-
ния EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care,
29.04.92. 17 стран Европы, 1417 ОИТ, 9565 пациентов): 46,9%
всех инфекционных осложнений составили пневмонии. В то
время как в отделениях общего профиля частота развития НП не
превышает 0,5-0,7%, в ОИТ этот показатель составляет, по раз-
ным данным, от 15 до 40%. У больных с распространенным
гнойным перитонитом НП развивается в 57-63% случаев [8]. Все
попытки предотвратить нозокомиальную пневмонию у пациен-
тов, находящихся в ОРИТ, путем эпидемиологического контроля
среды, окружающей больного, не дали ощутимого успеха.
Для обозначения пневмонии, возникающей на фоне прове-
дения ИВЛ, в англоязычной литературе пользуются термином
«вентиляпюрассоциированная пневмония» (ВАП). Некоторые
исследователи считают пневмонию вентиляторассоциированной
в тех случаях, когда она возникла после 48 ч ИВЛ, другие точкой
отсчета признают 72 ч ИВЛ. Пока не решен вопрос о том, как
следует классифицировать пневмонии, манифестировавшие
вскоре после экстубации, в то время как НП, возникшая через 1-
2 сут после перевода больного на спонтанное дыхание, может
быть связана с проведением ИВЛ.
Отдельного внимания заслуживают источники инфици-
рования легких у хирургических больных и предраспола-
гающие факторы развития НП. Выделяют следующие источ-
ники нозокомиального инфицирования легочного интерстиция:
1) внешняя среда (воздух, вода, пища); 2) оборудование и пред-
меты, соприкасающиеся с дыхательными путями больного (эн-
277
дотрахеальные и трахеостомические трубки, катетеры для сана-
ции трахеобронхиального дерева, бронхоскопы, респираторы и
шланги); 3) другие пациенты; 4) медицинский персонал;
5) микрофлора самого больного.
Первые 4 источника можно охарактеризовать как экзоген-
ные, а 5-й, имеющий наибольшее значение, - как эндогенный.
Эндогенный механизм инфицирования легких играет важную
роль в развитии НП: только 1/5 всех НП имеет экзогенное про-
исхождение, а 4/5 - эндогенное.
Основными путями инфицирования легких являются:
1) аспирация из ротоглотки и желудка; 2) ингаляция инфициро-
ванных аэрозолей или газов; 3) инфицированная эндотрахеаль-
ная трубка или эндоскоп; 4) экзогенное инфицирование из окру-
жающей среды; 5) гематогенное инфицирование из альтернатив-
ных очагов; 6) транслокация из желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ); 7) инфицирование из плевральной полости.
В настоящее время установлено, что основным источником
колонизации дыхательного тракта является желудок в силу на-
рушения желудочного кислотного барьера при снижении pH же-
лудочного сока: в связи с зондовым питанием, дуоденогастраль-
ным рефлюксом, медикаментозным подавлением кислотной
продукции при проведении профилактики Н2-блокаторами
стрессовых поражений слизистой желудка.
В возникновении НП большое значение имеет аспирация
контаминированного секрета ротоглотки в дыхательные пути.
При этом инфекционные поражения зубов (кариес, периодонтит)
и синусит являются дополнительным фактором развития НП.
Доказано, что микроаспирация происходит у 45-70% здоровых
людей во сне. Опасность аспирации высококонтаминированного
секрета ротоглотки сохраняется и у пациентов, которым прово-
дится ИВ Л.
Выделяют ряд факторов, способствующих аспирации со-
держимого ротоглотки: 1) интубация трахеи; 2) интубация же-
лудка и кишечника; 3) угнетение сознания различного генеза;
4) нарушенное глотание; 5) ослабление защитного кашлевого
рефлекса (в том числе нервно-мышечные заболевания, остаточ-
278
ная кураризация); 6) угнетение перистальтики ЖКТ; 7) замедлен-
ное опорожнение желудка; 8) большой объем желудочного со-
держимого; 9) положение пациента на спине.
Большую роль в патогенезе НП играет транслокация ус-
ловно-патогенных бактерий из ЖКТ, которая является проявле-
нием синдрома кишечной недостаточности. Под влиянием хи-
рургического стресса, травм, нарушений гемодинамики, метабо-
лизма и при других патологических состояниях развивается
ишемия слизистой кишечника и происходит нарушение барьер-
ной функции энтероцитов. В результате возникает портальная и
системная бактериотоксинемия. Так, транзиторная портальная
бактериемия обнаруживается у 75% послеоперационных боль-
ных, а у 50% пациентов и системная. Полисистемный бактерио-
логический анализ у больных ОИТ подтвердил, что динамика
контаминации брюшной полости, ЖКТ, кровяного русла, а также
легочного интерстиция зависит от морфофункциональной недос-
таточности кишечника.
Наиболее важным фактором риска НП у пациентов в ОИТ
является эндотрахеальная интубация и проведение ИВЛ. Частота
НП при интубации трахеи в 4-5 раз выше, чем у пациентов, не
подвергавшихся этой процедуре. Специальными исследованиями
(Torres A. et al., 1992) доказано, что во время ИВЛ в условиях
оснащенного ОРИТ микроаспирация желудочного содержимого
возникает у 50-90% больных. Риск развития НП повышается
пропорционально длительности ИВЛ.
Механизм развития НП при ИВЛ включает несколько фак-
торов:
♦ различные лечебные мероприятия (применение антацидов,
Нг- блокаторов, зондового питания и т. д.), приводящие к из-
менению структуры и напряженности бактериальной колони-
зации в верхнем отделе ЖКТ;
♦ у пациентов во время ИВЛ повреждаются местные механиз-
мы противоинфекционной защиты легких: нарушается муко-
цилиарный клиренс, снижается бактерицидная активность
альвеолярных макрофагов, разрушается система сурфактан-
279
та, повышается аффинитет слизистой оболочки дыхательных
путей к прикреплению грамотрицательных бактерий;
♦ при проведении ИВЛ блокируется дренаж дыхательных пу-
тей с помощью кашлевого рефлекса, а ротоглотки - с помо-
щью глотательного рефлекса.
Факторы риска развития НП в ОИТ следующие:
Факторы риска В АП
♦ возраст старше 60 лет;
♦ обструктивное заболевание легких, применение ПДКВ;
♦ органная недостаточность;
♦ обильное отделяемое из желудка;
♦ кома, нарушение сознания;
♦ предшествующее назначение антибиотиков;
♦ предшествующий прием Н2 блокаторов и/или антацидов;
♦ колонизация желудка и высокий уровень pH;
♦ зимний период;
♦ реинтубация;
♦ трахеостомия;
♦ горизонтальное положение головы больного;
Факторы риска у больных, которым проводится или не прово-
дится вентиляция.
♦ возраст старше 60 лет;
♦ высокий балл APACHE II;
♦ травма головы;
♦ кома;
♦ бронхоскопия;
♦ назогастральная интубация;
♦ эндотрахеальная интубация;
♦ операция на органах грудной полости и органах верхнего от-
дела брюшной полости;
♦ низкий сывороточный альбумин;
♦ нейромышечное заболевание;
♦ предшествующий прием Н2 блокаторов [224].
Этиология. Возбудителями более чем в 90% всех случаев
НП являются бактерии (табл. 38).
280
Таблица 38
Возбудители нозокомиальной пневмонии у пациентов в ОИТ
(по Гельфанд Б.Р. и соавт., 1999) [8]
Возбудители EPIC, 1992 [86] J. A. Ramirez, 1994 [72] R.J. Estes, G.U. Meduri, 1995 [41]
Ps.aeruginosa 29,8 24,8 9,0
Enterobacter spp. 7,9 11,8
Klebsiella spp. 8,0 7,0 14,0
E.coli 6,8 7,2 14,0
Serratia spp. 4,0
Proteus spp. 11,0
Citrobacter spp.
Acinetobacter spp. 9,9
H. influenzae 17,0
St.aureus 31,7 26,6 26,0
Streptococci spp. 4,4 31,0
Анаэробы 35,0
Грибы 14,0
Вирусы и простейшие вызывают внутрибольничную пнев-
монию значительно реже. Установлены существенные отличия
возбудителей нозокомиальной и внебольничной пневмонии. При
внебольничных пневмониях основным возбудителем служит
грамположительный Streptococcus pneumoniae, значительно реже
- стафилококки, хламидии, микоплазмы, клебсиеллы. НП отли-
чаются полиэтиологичностью. Примерно в 2/3 случаев возбуди-
телями НП являются аэробные грамотрицательные бактерии.
Возбудителями тяжелой НП могут быть Ps. aeruginosa, Acineto-
bacter spp., другие неферментирующие виды (Flavobacterium
spp., Aeromonas spp., Stenotrophomonas maltophilia), Enterobacter
spp., MRSA.
Исследования Б.Р. Гельфанда и соавт. (1999) [8], показали,
что НП у пациентов ОИТ вызывается Ps. aeruginosa et spp.
(41%), Citrobacter freundii (12%), 5. aureus (11%), Proteus spp.
(11%), Enterobacter spp. (9%), Klebsiella spp., Staphylococci spp.
(7%), E. coli (4%).Для этиологических особенностей НП в каж-
дом конкретном случае существенно время развития осложнения
(«ранняя» или «поздняя» НП), предшествующая антимикробная
281
терапия, связь с ИВЛ. Для ранней пневмонии, т. е. развивающей-
ся в первые 4 сут госпитализации, характерно этиологическое
значение S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influ-
enzae. НИ с поздним сроком развития чаще других вызываются
Ps. aeruginosa, S. aureus, Klebsiella spp., Acinetobacter spp. Пнев-
мония до 4-5 дня ИВЛ вызывается Pneumococcus, Н. influenzae,
Moraxella catarrhalis, S. aureus. На более поздних сроках ИВЛ
спектр возбудителей меняется - ими чаще становятся
Ps. aeruginosa, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Serratia
marcescens, KI. pneumoniae, E. coli, усиливается этиологическое
значение St.aureus [8].
У пожилых и стариков НП вызваны, в основном, Гр- фло-
рой и стафилококком; при развитии НП на фоне ХОЗЛ основным
возбудителем является H.influenzae, при аспирационных пневмо-
ниях - анаэробная флора. На фоне ИВЛ у пожилых, особенно
при наличии трахеостомы, высока этиологическая роль
Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp. Способству-
ющими факторами являются алиментарная недостаточность,
предшествующая глюкокортикоидная терапия.
Грамотрицательные палочки вызывают до 75-90% НП,
причем большинство штаммов обладают полирезистентностью.
Летальность составляет 56-87% [225].
Для стафилококковых пневмоний в начале заболевания
имеется несоответствие между высокой лихорадкой (пик вече-
ром) и относительно удовлетворительным самочувствием боль-
ного, первоначальной локализацией очагов в верхних отделах
легких. Признаки эндогенной интоксикации (ЭИ) проявляются
лишь через несколько дней, по мере распространения воспали-
тельного процесса по паренхиме легкого. Основным проявлени-
ем ЭИ становится слабость, адинамия, тахипноэ, частый и слабо-
го наполнения пульс, снижение системного АД и сердечного вы-
броса, нарастание ЛИИ (до 5-9) при отсутствии признаков ране-
вой инфекции, высокая СОЭ. Физикальные данные скудны, мок-
роты мало, ее количество увеличивается только при абсцедиро-
вании пневмонического фокуса, что выявляется рентгенологиче-
ским исследованием грудной клетки.
282
Весьма часто НП у пациентов в ОИТ хирургического про-
филя вызывается Ps. aeruginosa. Пневмония, вызванная
Ps. aeruginosa, чаще развивается у пациентов, которым прово-
дится ИВЛ, отличается наиболее тяжелым течением, резистентна
к антибактериальной терапии и примерно в 70% случаев приво-
дит к летальному исходу.
Этиологическая роль бактерий рода Enterobacteriaceae
возрастает в случае суперинфекции у больных, получавших це-
фалоспорины. У пациентов с нарушениями сознания и при дру-
гих условиях, предрасполагающих к развитию аспирации, возбу-
дителями НП могут быть анаэробы. В 15-40% случаев из секрета
нижних дыхательных путей больных с НП выделяют микробные
ассоциации. Вероятно, микст-инфекция имеет место в действи-
тельности значительно чаще, и лишь объективные трудности
микробиологической диагностики не позволяют ее верифициро-
вать. В любом случае о возможности смешанной инфекции сле-
дует помнить у всех больных с НП, что особенно важно для на-
значения адекватной эмпирической терапии [8].
Для пневмоний, вызываемых клебсиеллой, характерно
бурное начало, часто сопровождающееся коллапсом кровообра-
щения, болями в груди, кашлем с вязкой, трудно отделяемой
«ржавой» мокротой, обилием влажных хрипов при выслушива-
нии легких соответственно пораженной, обычно верхней, доле.
Лейкоцитоз периферической крови невысок, с умеренными ней-
трофилезом и лимфопенией. Даже в период разгара воспали-
тельного процесса в легком СОЭ не достигает значительных ве-
личин.
Из дыхательных путей больных в ОИТ с НП в 14% случаев
выделяют грибы рода Candida. Хотя в некоторых случаях бывает
трудно разграничить грибковую колонизацию и инфицирование,
НП, вызванная кандидами, считается одной из актуальных про-
блем современной интенсивной терапии. Кандидозная пневмо-
ния развивается постепенно, имеет скрытый характер. При этом
отличают нерегулярную лихорадку, боли в боку соответственно
поражению, выделение вязкой слизисто-гнойной мокроты, ино-
гда с прожилками крови, которая содержит большое количество
Дрожжевых грибков. Это и позволяет заподозрить кандидозную
283
пневмонию, особенно при других проявлениях системного кан-
дидоза (кожные поражения, молочница на слизистой оболочке
ротовой полости).
Штаммы микроорганизмов - возбудителей НП у пациентов
в хирургических ОИТ отличаются высокой антибиотикорези-
стентностью. Этот феномен является прямым следствием такти-
ки массированного применения антибиотиков, в том числе и в
профилактических целях, более "широкозахватной", чем в дру-
гих отделениях стационаров.
Диагностика нозокомиальной пневмонии является од-
ним из сложных аспектов проблемы нозокомиальной инфекции
нижних дыхательных путей. Традиционные клинические крите-
рии (лихорадка, гнойный характер мокроты, лейкоцитоз с палоч-
коядерным сдвигом, появление новых или персистенция старых
инфильтратов на рентгенограмме) вполне удовлетворяют требо-
ваниям к диагностике НП у больных вне ИВЛ. Однако вышепе-
речисленные диагностические критерии недостаточно чувстви-
тельны и недостаточно специфичны у пациентов во время ИВЛ.
Не следует забывать, что клиническая картина у таких пациентов
складывается из проявлений основного заболевания и его ос-
ложнений, поэтому проявления SIRS у хирургических больных,
которым проводится ИВЛ, могут быть вызваны не легочным, а,
например, интраабдоминальным очагом инфекции [8].
Рентгенологическому исследованию грудной клетки тра-
диционно придается решающее значение в диагностике заболе-
ваний легких. Однако известно, что интерстициальный отек лег-
ких проявляется рентгенологически только при увеличении ко-
личества внесосудистой воды на 30-50%. Подобная сниженная
чувствительность рентгенографии наблюдается и при воспали-
тельных инфильтративных поражениях легких, особенно на ран-
них стадиях процесса.
Была сделана попытка объективизировать диагностику
пневмонии с помощью балльной системы, аналогичной другим
системам оценки тяжести состояния больных. По мнению
Б.Р. Гельфанда и соавт. (1999) [8], такая оценка тяжести пневмо-
284
нии может быть полезной при динамическом наблюдении за
больным для оптимизации тактики лечения (табл.39).
Таблица 39
Объективная система диагностики пневмонии по шкале CPIS
(Гельфанд Б.Р. и соавт., 1999) [8]
Показатель Значение Баллы
Температура тела, С° 36,5-38,4 0
38,5-39,0 1
< 36,0 или > 39,0 2
Количество лейкыцтюв, 1000 в 1 мл 4-11 0
11-17 1
> 17 2
Бронхиальная секреция +/- 0
4- 1
++ 2
Респираторный индекс, PuO2/PiO2 мм рт.ст. >300 0
300-226 1
225-151 2
<150 3
Инфильтраты легких (рентгеногра- фия) Отсутствие 0
Пятнистые 1
Отграниченные, слив- ные 2
Примечание: диагноз пневмонии - не менее 6 баллов при наличии ин-
фильтративных изменений в легких
S.Violan и соавт. (1998), сформулировали “признаки подоз-
рения” пневмонии и критерии окончательного диагноза ВАГГ.
1) температура тела >38,5 °C; 2) гнойный характер мокроты;
3) лейкоцитоз (> 12 000 в 1 мм3) или лейкопения (< 4000 в 1 мм3);
4) новые, прогрессирующие или персистирующие (>24 ч) ин-
фильтраты на рентгенограмме грудной клетки.
Критерии окончательного диагноза В АП: 1) сливные очаги
и скопление по-лиморфноядерных лейкоцитов в бронхах и
смежных с ними альвеолах, обнаруженные на аутопсии;
2) обнаружение возбудителей в крови или плевральном экссуда-
те; 3) быстрая кавитация легочного инфильтрата; 4) клиническое
285
улучшение в случае применения адекватной в отношении выде-
ленных микроорганизмов антибиотикотерапии.
По данным аутопсии ОРДС неправильно трактуется как
НП в 30%, но в 36% случаев у больных с ОРДС своевременно не
диагностируют пневмонию. Наличие инфильтративной тени на
рентгенограмме грудной клетки не может расцениваться как ре-
шающий диагностический критерий НП, но должно направить
усилия клинициста на поиск подтверждений инфекционного ха-
рактера поражения легких. Предложено использовать результа-
ты санации трахео-бронхиального дерева как дифференциально-
диагностический признак НП и микроаспирации: при пневмонии
аспирация бронхиального секрета не приводит к стерилизации
дистальных дыхательных путей, так как микрофлора продолжает
поступать из инфицированных отделов, а при микроаспирации
без пневмонии туалет ТБД приводит к отрицательным результа-
там бактериологического исследования.
Клинические и рентгенологические критерии диагноза НП
необходимо дополнять микробиологическими данными. При
этом следует учесть, что чувствительность и специфичность бак-
териологической диагностики 50-60%; бактериологические дан-
ные не являются "окончательным арбитром" диагностики пнев-
монии; необходимо сопоставление бактериологических данных
с клинической оценкой; признаком инфекционного процесса
следует считать наличие 104 КОЕ/мл в дистальных отделах лег-
ких при наличии клинических признаков пневмонии [8].
Для идентификации возбудителей НП у интубированных
больных применяется микробиологическое исследование эндот-
рахеальных аспиратов, а у пациентов на самостоятельном дыха-
нии - откашливаемой мокроты. Эндотрахеальная аспирация об-
ладает высокой (около 100%) чувствительностью, но низкой
специфичностью, что связано с бактериальной колонизацией
верхних дыхательных путей у стационарных больных. Если с
целью повышения специфичности методики признавать положи-
тельными пробы только с высокой концентрацией микроорга-
низмов (>106 КОЕ/мл), то это неизбежно скажется на ее чувстви-
тельности. Для повышения информативности исследования эн-
286
дотрахеальных аспиратов и мокроты было предложено до куль-
турального микробиологического анализа проводить микроско-
пию проб. Это помогает определить происхождение материала
(верхние или нижние дыхательные пути) и дифференцировать
инфицирующую и колонизирующую роль обнаруженных микро-
организмов. Обнаружение более 25 чешуйчатых эпителиальных
клеток в 1 поле зрения при малом увеличении (х100) показывает,
что проба контаминирована секретом ротоглотки и непригодна
для микробиологического исследования. Напротив, присутствие
в пробе хотя бы одного альвеолярного макрофага достоверно
свидетельствует о происхождении ее из нижних дыхательных
путей, что позволяет использовать материал для культурального
исследования. Эластиновые волокна, обнаруженные в эндотра-
хеальном аспирате или мокроте, подтверждают не только легоч-
ное происхождение пробы, но и свидетельствуют о некротизи-
рующем характере пневмонии. Присутствие большого числа
нейтрофилов (более 25 в поле зрения при малом увеличении)
подтверждает инфекционный характер патологического процес-
са в легких, но не позволяет дифференцировать пневмонию и
гнойный трахеобронхит [8].
Для повышения достоверности информации, получаемой
при микробиологических исследованиях, используют сбор мате-
риала с помощью защищенных приспособлений, что позволяет
свести к минимуму контаминацию проб микрофлорой эндотра-
хеальной трубки, рабочего канала бронхоскопа и верхних дыха-
тельных путей, а также количественно оценить полученный ма-
териал для дифференцирования инфекционного процесса и мик-
робной колонизации.
До недавнего времени считалось, что получить достовер-
ную информацию об этиологии НП у интубированных больных
можно только с помощью бронхоскопических методик. Необхо-
димо заметить, что материал, полученный при аспирации непо-
средственно через рабочий канал бронхоскопа или с помощью
незащищенных приспособлений (щетка, катетер), непригоден
Для микробиологического изучения в связи с контаминацией ра-
бочего канала бронхоскопа при прохождении последнего через
эНдотрахеальную трубку и верхние дыхательные пути. С целью
287
получения материала для информативных микробиологических
исследований приходится применять более дорогостоящие «за-
щищенные» бронхоскопические методики. Одна из них - сбор
материала с помощью защищенной щетки. Количественная мик-
робиологическая оценка материала позволяет дифференцировать
колонизацию и инфекционный процесс - рост более L03 КОЕ/мл
служит доказательством инфекционного процесса.
Альтернативной методикой является защищенный бронхо-
альвеолярный лаваж (БАЛ). Обнаружение более 104 КОЕ/мл
считается доказательством инфицирующей роли микроорганиз-
мов. Специфичность БАЛ составляет 92%, а чувствительность -
97%. БАЛ применяется для дифференциального диагноза НП и
ОРДС. Признаком НП является присутствие большого числа по-
лиморфноядерных лейкоцитов, а ОРДС характеризует высокий
уровень общего белка и альбумина в жидкости БАЛ. К сожале-
нию, бронхоскопические методы сбора материала для микробио-
логической диагностики НП обладают рядом недостатков: могут
быть получены как ложноотрицатсльные (частота 30-40%), так и
ложноположительные результаты [8].
Получению ложноотрицательных результатов способству-
ют недостаточная точность культуральных микробиологических
методов, феномен "культуральной резистентности" бактерий,
ошибки при сборе материала и задержка его транспортировки в
лабораторию, бактерицидное действие антисептиков и лидокаи-
на, используемых при бронхоскопии, развитие инфекционного
процесса на фоне микробной колонизации ниже пороговой (103
мл) или после сбора материала.
Ложноположительные результаты могут быть получены у
50% больных с хроническими обструктивными заболеваниями
легких (без клинических признаков пневмонии), бактериальная
колонизация может превышать пороговый уровень.
Инвазивные диагностические методы пока остаются мето-
дами исследования, но не могут быть стандартом диагностики
НК, особенно на фоне ИВЛ. Для повседневной клинической
практики необходима достаточно достоверная, недорогая, безо-
пасная и воспроизводимая методика диагностики НП. В связи с
288
этим в качестве приспособления для сбора неконтаминирован-
ных проб секрета нижних дыхательных путей была предложена
"слепая" (т.е. небронхоскопическая) защищенная щетка и "сле-
пой" защищенный катетер. Характерными особенностями не-
бронхоскопического ненаправленного метода сбора материала из
дистальных отделов дыхательных путей являются:
< чувствительность и специфичность 60-100%;
> использование трахеальных аспирационных катетеров (№14)
и 20 мл физиологического раствора;
♦ полуколичественная культуральная диагностика (103-105
КОЕ/мл и более);
♦ микроскопия - более 7% клеток, содержащих микроорганизм
(индикатор пневмонии - чувствительность 86%, специфич-
ность 90%);
♦ более 104 КОЕ/мл - индикатор пневмонии (специфичность
менее 70%).
По современным данным, чувствительность и специфич-
ность небронхоскопических защищенных методик, по сравне-
нию с защищенными щетками, оценивается как 100% и 82.2%,
64.7% и 93.5% соответственно. Таким образом, использование
слепой защищенной щетки и катетера примерно так же инфор-
мативно, как и бронхоскопические методики, и может быть ре-
комендовано, если для бронхоскопии нет строгих показаний или
она технически невыполнима, особенно при правостороннем или
двустороннем поражении легких. Точную диагностическую зна-
чимость различных способов сбора материала для микробиоло-
гического исследования при подозрении на НП еще предстоит
оценить. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что,
перед тем как провести пациенту инвазивную диагностическую
процедуру, следует использовать неинвазивные методики [8].
Антимикробное лечение и профилактика нозокомиаль-
ной пневмонии. Адекватная антибактериальная терапия НП со-
пряжена с рядом сложностей:
♦ Возбудители НП у хирургических пациентов ОИТ являются
мультирезистентными микроорганизмами.
289
♦ Тяжесть состояния хирургических пациентов ОИТ не позво-
ляет дожидаться получения результатов идентификации воз-
будителя и определения его чувствительности к антибакте-
риальным средствам. Это диктует необходимость назначения
таким больным начальной агрессивной эмпирической тера-
пии с последующим целевым назначением антибиотиков (де-
эскалационная терапия).
♦ НП у пациентов ОИТ хирургического профиля, как правило,
развивается на фоне применения антибиотиков.
При эффективности антибактериальной терапии в течение
72 часов летальность составляет 11%, а при ее неадекватности -
60%. Убедительно доказано, что неадекватная антибиотикотера-
пия является независимым фактором, повышающим вероятность
летального исхода у больных с НП [8].
Факторы неблагоприятного прогноза при лечении больных
с НП [81:
♦ отсутствие положительной реакции на проводимую терапию
в течение 3-4 сут;
♦ APACHE II более 20 баллов в течение 4-7 сут (SAPS более
18);
♦ тяжесть синдрома полиорганной недостаточности (MODS по
J.C. Marshall) более 18 баллов в течение 4-7 сут.;
♦ РаОг/Fi Ог менее 150 в течение 4-6 сут;
♦ гиподинамический тип нарушений гемодинамики;
♦ персистенция Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter,
♦ персистирующая бактериемия;
♦ позднее начало адекватной антибактериальной терапии.
Согласно рекомендации American Thoracic Society (1995),
при назначении эмпирической терапии необходимо обращать
внимание на следующие факторы: степень тяжести пневмонии:
наличие у пациента факторов риска, повышающих вероятность
этнологической роли определенных возбудителей; время мани-
фестации НП. С учетом этих показателей предложено выделить
3 группы больных с НП:
Группа 1: а) больные без особых факторов риска;
290
б) пневмония умеренной тяжести, развившаяся в лю-
бой период пребывания в стационаре;
в) тяжелая пневмония в ранний период.
Группа 2: а) больные, имеющие факторы риска;
б) пневмония умеренной тяжести, развившаяся в лю-
бой период пребывания в стационаре.
Группа 3: а) тяжелая пневмония с ранним началом при наличии
факторов риска или пневмония с поздним началом.
При выборе эмпирического лечения следует также учиты-
вать следующие факторы: 1) спектр доминирующих возбудите-
лей нозокомиальной легочной инфекции в конкретном ОИТ;
2) резистентность возбудителей НП к применяемым антибиоти-
кам, которая также имеет свои особенности в различных отделе-
ниях; 3) микробный "пейзаж" ОИТ, определяемый по данным
санитарно-эпидемиологического мониторинга.
В качестве эмпирической терапии при нозокомиальной
пневмонии рекомендуется применять аминогликозид или фтор-
хинолон (ципрофлоксацин или левофлоксацин) в сочетании с
цефтазидином или цефепимом. При вероятности MRSA (диабет,
ХПН, центральный венозный катетер более 3 дней, кома, недав-
нее ОПЗ, черепно-мозговая травма) добавляют ванкомицин. Ес-
ли больной перенес вмешательство на органах брюшной полос-
ти, включают метронидазол. В качестве монотерапии возможно
применение имипенема-циластатина. После начальной агрессив-
ной эмпирической терапии и идентификации возбудителя(ей)
переходят на целевое применение антибиотиков.
Возможности монотерапии ограничиваются выработкой
резистентности бактерий к антибиотикам в ходе лечения. Появ-
ление индуцированной резистентности наблюдается в отноше-
нии бета-лактамов, фторхинолонов и даже карбапенемов. При-
менение аминогликозидов для эмпирической монотерапии НП
признается нецелесообразным большинством исследователей из-
за фармакодинамических и фармакокинетических особенностей
этих препаратов (аминогликозиды не перекрывают весь спектр
потенциальных возбудителей НП, не накапливаются в достаточ-
ной концентрации в секрете нижних дыхательных путей, интак-
291
тивируются в его кислой среде). Наличие у аминогликозидов по-
стантибиотического эффекта дало основания к их использова-
нию в режиме однократного введения. При такой схеме лечения
облегчается проникновение препаратов в мокроту, становятся
менее выраженными побочные эффекты; для введения один раз в
сутки рекомендуют амикацин, нетилмицин.
При НП тяжелого течения с поздним началом, а также при
ВАП высока вероятность этиологической роли неферментирую-
щих микроорганизмов, которые отличаются наибольшей рези-
стентностью к антибиотикам. Для лечения инфекций, вызванных
Acinetobacter spp., применяют карбапенемы, аминогликозиды,
фторхинолоны; Flavobacterium spp. - ванкомицин, Aeromonas
spp. - фторхинолоны, Stenotrophomonas maltophilia - тримето-
прим (бисептол). Имипенем лучше других зарекомендовал себя в
отношении мультирезистентных штаммов Acinetobacter spp. При
синегнойной НП комбинированная антимикробная терапия по-
зволяет снизить долю неудовлетворительных результатов лече-
ния с 88 до 35%. Эффективность различных режимов антибакте-
риальной терапии при нозокомиальной пневмонии следующая:
почти одинаковая эффективность комбинированной (87%) и мо-
нотерапии (78-80%) при НП средней тяжести; при пневмонии,
вызванной Ps. aeruginosa, активность комбинации намного выше
монотерапии (60% против 10%); при монотерапии ципрофлокса-
цином или карбепенемом эффективность не менее 60%.
Нозокомиальная пневмония в зависимости от сроков, воз-
будителя классифицируется следующим образом (рис. 28.).
В 2001 году состоялась конференция по лечению ВАП, на
которой были выработаны следующие принципы:
1. Неадекватная антибактериальная терапия связана с неэффек-
тивностью начальной терапии в отношении резистентных
возбудителей (часто вследствие предшествующего примене-
ния антибиотиков) и сопровождается повышенной заболевае-
мостью и летальностью.
2. Адекватная терапия, основанная на наибольшей вероятности
тех или иных микроорганизмов и должна быть эффективна в
отношении каждого из них.
292
Рис. 28. Классификация нозокомиальных пневмоний.
Примечания: MSSA - метициллин-чувствительный S. aureus; MRSA - ме-
тициллин-резистентный S. aureus; CMV - цитомегаловирус; EBV - вирус
Эпштейна-Барра; ESBL - бега-лактамазы расширенного спектра действия
3. Антибиотики широкого спектра как стартовая эмпирическая
терапия должны применяться в случаях:
- тяжелой пневмонии (высокая температура, одышка, септи-
ческий шок);
- наличие факторов риска (предшествующая антибиотикоте-
рапия, длительная госпитализация, ИВЛ)
293
4. Выбор антибиотика обосновывается предполагаемыми возбу-
дителями с учетом факторов риска и эпидемиологической об-
становки в лечебном учреждении. Наиболее угрожающими
патогенами следует считать MRSA, Pseudomonas и Acinetabac-
tor.
5. В АП, вызванная Pseudomonas, требует проведения комбини-
рованной антибактериальной терапии.
6. Правильным подходом к выбору антибактериальной терапии
следует считать деэскалационный подход.
Деэскалационный подход заключается в немедленном на-
значении стартовой терапии антибиотиком широкого спектра
действия, в максимально возможных дозах для предупреждения
раннего быстрого прогрессирования инфекции, раннего развития
ПОН. Антибактериальная терапия должна быть модифицирована
(деэскалация) после получения данных микробиологического
исследования.
Поскольку самыми частыми проблемами микроорганизма
ОИТ остаются Pseudomonas, S. aureus, Acinetobacter, наиболее
оправданным и рациональным препаратом для стартовой анти-
биотикотерапии являются карбопенемы. Как только будут полу-
чены результаты микробиологического исследования, целесооб-
разен переход к направленной терапии более узкого спектра как
для избежания развития резистентности, так и для снижения
стоимости лечения. Ванкомицин не рекомендуется применять
при пневмонии, вызванной S. aureus, т.к. он плохо проникает в
ткань легкого. При синегнойной инфекции в Европе наиболее
эффективным считают имипенем / циластатин и пиперациллин /
тазобактам. Цефалоспорины в 40% неадекватны при грам-
отрицательной флоре. Paterson (2001) предлагает следующую
схему терапии нозокомиальной инфекции в ОИТ (табл.40).
Для успешного применения антибиотиков необходимо по-
строить антибиотикограмму для ОИТ, для каждой патологии
(ВАП, интраабдоминальная инфекция и т.д.).
294
Таблица 40
Схема терапии нозокомиальной инфекции в ОИТ (Paterson, 2001)
Возбудитель Оптимальная терапия Неадекватная терапия
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella. Карбапенемы, фторхинолоны Цефалоспорины III поколения
E coli, Klebsiella, продуцирующие бета-лактамазы широкого спектра Карбапенемы Цефалоспорины III поколения, Цефе- пим
Acinetobacter spp. Карбапенемы, сульбактам- содержащие соединения. Зависит от профиля устойчивости в данной клинике
Pseudomonas aeruginosa Бета- лактам + аминогликозид Зависит от профиля устойчивости в данной клинике
Stenotrophomonas maltophila Trimethoprim / sulfomethoxazol Аминогликозиды, карбапенемы, Фторхинолоны.
Анализ трудности лечения ВАП, вызванной Pseudomonas,
показал, что фактором возникновения полирезистентной сине-
гнойной палочки (MultiDrugResistant Ps. aeruginosa) явилось ши-
рокое применение фторхинолонов (селекция фторхинолонами).
После внедрения в практику левофлоксацина чувствительность
синегнойной палочки возрастала. Поэтому при выявлении Mul-
tiDrugResistant Ps. aeruginosa эмпирически фторхинолоны не
применяют, а назначают только после получения данных бакте-
риологического исследования.
Некоторыми авторами изучалась возможность иммуноло-
гического лечения НП. Положительные результаты были полу-
чены при использовании пассивных иммунных сывороток, в том
числе протективных перекрестных иммунных сывороток типа J-
5 и гипериммунного глобулина против Ps. aeruginosa. Однако
результаты клинических испытаний препаратов, предложенных
295
для иммунотерапии, не дали пока оснований рекомендовать их
применение в широкой клинической практике.
Способы профилактики НП могут быть разделены на 3
группы [8]:
♦ направленные на элиминацию эндогенных патогенов,
уменьшение колонизации в ротоглотке и желудке;
♦ направленные на предотвращение контаминации, включаю-
щие в себя меры санитарно-эпидемиологического характера;
♦ предусматривающие проведение системной или местной ан-
тибактериальной профилактики у больных с высокой степе-
нью риска развития НП.
Селективная деконтаминация (СДК) желудочно-
кишечного тракта, предложенная С.Р. Soutenbeek и соавт.
(1984) [178], призвана предотвратить колонизацию кишечными
бактериями ротоглотки, верхних отделов ЖКТ и дыхательных
путей. Она является одним из методов профилактики НП. СДК
было посвящено множество публикаций, большинство из кото-
рых содержали положительные отзывы о применяемой методи-
ке, однако согласия о месте СДК в снижении количества после-
операционных инфекционных осложнений и летальности не бы-
ло достигнуто. Это связано, возможно, с гетерогенностью иссле-
дуемых групп пациентов, непостоянным применением антибак-
териальных паст для обработки ротоглотки, несхожестью режи-
мов системной антибиотикотерапии, применяемой параллельно с
СДК. Однако на настоящее время мы имеем обратные эффекты
применения антибиотикопрофилактики и СДК: появление муль-
тирезистентных штаммов бактерий и резкое увеличение стоимо-
сти лечения в ОИТ без значительного снижения частоты НП и
летальности. Для объяснения данных фактов и поиска других
методов профилактики НП требуются дополнительные исследо-
вания [225].
Таким образом, основными аспектами профилактики НП у
больных в ОИТ являются:
♦ адекватное профилактическое назначение антибиотиков;
♦ селективная энтеральная и парентеральная антисептика;
296
Ф адекватная аналгезия;
Ф рациональное применение антацидных препаратов;
Ф ограниченное использование назотрахеальной интубации;
Ф постоянная аспирация секрета из ротоглотки;
Ф регулярная смена дыхательного контура при ИВЛ;
Ф ограничение энтерального питания (предпочтение интерми-
тирующему режиму введения питания);
Ф ранняя активизация больного, жевание, естественное пита-
ние;
В случаях наиболее резистентных к рассасыванию воспа-
лительных инфильтраций в легких показано назначение неболь-
ших доз преднизолона, метипреда (эквивалентным 30-40 мг таб-
летированного препарата в сутки) в виде короткого 3-5-
дневного курса, если нет прямых противопоказаний к примене-
нию данных лекарственных средств на фоне продолжающейся
антибактериальной терапии. Быстрое снижение дозы кортико-
стероидов к концу курса позволяет избежать опасности угнете-
ния иммунорезистентности и достичь быстрого рассасывания
торпидного пневмонического очага.
В некоторых случаях осложнений, протекающих с пре-
дельной гипоксемией: РаСД ниже 50 торр, напряженным харак-
тером системного кислородного режима, с признаками утраты
детоксикационной функции легких, в программу лечения боль-
ных с послеоперационной пневмонией следует включать экстра-
корпоральные методы активной детоксикации - гемосорбцию,
плазмосорбцию, гемофильтрацию (при формах воспаления лег-
ких, приближающихся к отеку-пневмонии).
В заключение следует отметить, что проблема НП в ОИТ
далека от разрешения. Дальнейший успех в профилактике и ле-
чении этого тяжелого осложнения зависит от оптимизации сани-
тарно-гигиенического режима в отделениях, строгого анализа
факторов риска развития НП, жесткой политики использования
антибиотиков на основе микробиологического мониторинга в
конкретных лечебных учреждениях.
297
КАТЕТЕР-АССОЦИИРОВАННАЯ НОЗОКОМИАЛЬНАЯ
ИНФЕКЦИЯ
Причины возникновения катетер-ассоциированных ин-
фекций (КАИ) многочисленны. Ряд тяжелых заболеваний изле-
чивают с помощью новых форм терапии (пересадка органов, ко-
стного мозга, химиотерапия опухолей), которые существенно
воздействуют на иммунную систему, требуют внутрисосудистых
катетеров для введения лекарств, парентерального питания, кон-
троля гемодинамики, проведения гемодиализа, плазмофереза. В
15-25% случаев происходит инфицирование этих катетеров.
Из ежегодно вводимых в США 5 млн. центральных и око-
ло 145 млн. периферических катетеров бактериемия отмечается
приблизительно в 3-5% случав центральных венозных катетеров
и 0,5% периферических. У 10% больных, госпитализированных
более 72 часов в хирургических ОИТ, развивается нозокомиаль-
ная бактериемия, большинство последних вследствие КАИ.
Определение КАИ приводится в табл.41.
В начале XX столетия бактериальные инфекции, включая
те, которые приводили к бактериемии, вызывались главным об-
разом грам-положительными организмами. Создание мощной
антибактериальной терапии в 40-е годы облегчило лечение тя-
желой инфекции, вызванной грам-положительной флорой, но
вызвало рост грам-отрицательной инфекции, что длилось до 80-х
годов. В течении последних 15-20 лет частота бактериемий воз-
растает и «эпидемиологический маятник» качнулся в противопо-
ложную сторону. Таким образом, грам-положительные бактерии
вновь становятся доминирующей патогенной флорой. В частно-
сти, эпидермальный стафилококк (рост 70%) стал главной при-
чиной бактериемий и катетерной инфекции, возросла частота
золотистого стафилококка и энтерококков. Особо следует под-
черкнуть выделение вирулентных штаммов, устойчивых к мно-
гочисленным антимикробным агентам, таких как метициллин-
резистентные золотистый и эпидермальный стафилококки, ван-
комицин-резистентные энтерококки.
298
Таблица 41
Определение катетер-ассоциированной инфекции [224]
Локальная инфекция_____________ __________________________________
"J Гнойные выделения в месте нахождения катетера, спонтанные или при
пальпации, независимо от того, положительно или отрицательно бак-
териологическое исследования,
2. Эритема, болезненность, индурация (любые 2 из 3 признаков) у места
выхода катетера с серозным или серозно-геморрагическим отделяе-
мым; спонтанные или при пальпации, с положительным бактериоло-
гическим исследованием (умеренный-обильный рост микроорганиз-
мов)._____________________________________________________________
Вероятная инфекция________________________________________________
1. Однократная позитивная гемокультура у больного, когда клинические
и микробиологические данные не выявляют другого источника бакте-
риемии. Данные полуколичественных и количественных бактериоло-
гических исследований сегментов катетера идентичны с гемокульту-
рой.
2. Количественное бактериологическое исследование выявляет 10-
кратную разницу при посевах катетера по сравнению с периферичес-
кой венозной гемокультурой.
3. Однократная позитивная периферическая гемокультура с выявлением
одного и того же микроорганизма, что и при посевах выделений из ме-
ста нахождения катетера, подкожного катетерного туннеля.__________
Четко определенная инфекция_______________________________________
1. Две и больше позитивных гемокультур с выявлением одного и того же
микроорганизма из любого источника. Клинические и микробиологи-
ческие данные не выявляют другого источника бактериемии, кроме
интраваскулярного изделия.
2. Однократная позитивная гемокультура, выявившая S.aureus или Can-
dida. Клинические и микробиологические данные не выявляют друго-
го источника бактериемии, кроме интраваскулярного изделия.
3. Однократная позитивная гемокультура, выявившая любой микроорга-
низм, обычно ассоциирующийся с КАИ (коагулазо-негативные стафи-
лококки, Bacillus, Corynebacterium, Malasssezia furfur), из любого ис-
точника у пациента с иммунносупрессией или нейтропенией (<500
/мкл). Клинические и микробиологические данные не выявляют дру-
— того источника бактериемии, кроме интраваскулярного изделия.
Риск возникновения КАИ зависит от патологии, имею-
щейся у больного и включает множество факторов. Основным
299
фактором риска является значительная кожная бактериальная
колонизация места инъекции. Отдаленные от места инъекции
очаги инфицирования также являются факторами риска при на-
хождении катетера более 4 суток. Другие факторы риска сле-
дующие: катетеризация яремной вены вместо подключичной,
срок катетеризации более 3 суток, нарушения асептики в момент
катетеризации, наличие инфекции урогенитального тракта или
нижних дыхательных путей [225].
В настоящее время выделяют 4 механизма колонизации
катетеров и последующей КАИ:
1. Бактериальная колонизация и последующая КАИ возникает в
месте соприкосновения катетера и кожи в месте инъекции.
2. Множественные манипуляции с катетером приводят к инфи-
цированию инъекционного порта и далее просвета катетера.
3. Гематогенное инфицирование катетера, находящегося в про-
свете сосуда, из отдаленных очагов инфекции и связанных с
ними бактериемии.
4. Инфицированность инфузионных растворов, устройств для
инвазивного мониторинга АД и т.д. [225].
Анализ случаев КАИ показывает, что в большинстве слу-
чаев инфекция возникает вследствие инфицирования микроорга-
низмами с поверхности кожи в месте введения катетера с после-
дующим распространением по катетеру. После введения катете-
ра на наружной поверхности его кончике формируется фибрин-
ная пробка. Микроорганизмы, попавшие на катетер при инъек-
ции, мигрируют в указанную пробку и инфицируют ее. Мигра-
ция бактерий с места инъекции и возникновение КАИ уменьша-
ется при использовании катетеров с манжетками, механически
преграждающим проксимальное распространение бактерий.
Второй вышеупомянутый механизм инфицирования зави-
сит, в основном, от соблюдения правил асептики при манипуля-
циях с катетером. Основным источником бактерий в данном
случае служат руки медперсонала.
Гематогенное инфицирование катетера особенно вероятно
при наличии у больного абсцессов, дренажей, инфицированных
ран и т.д. Таким путем возникает КАИ, вызванная в основном
Enterococus, Klebsiella, E.coli, грибами. Частота инфицирования
300
зависит от длительности катетеризации, продолжительности
бактериемии, состояния больного и типа микроорганизма.
В настоящее время наиболее часто КАИ вызывается эпи-
дермальным и золотистым стафилококками (более 50%), причем
S.epidermidis имеет свойство адгезии к пластиковым катетерам,
что повышает частоту инфекции, вызванным данным микроор-
ганизмом. Особо следует подчеркнуть выделение вирулентных
штаммов, устойчивых к многочисленным антимикробным аген-
там, таких как метициллин-резистентные золотистый и эпидер-
мальный стафилококки, ванкомицин-резистентные энтерококки.
Второе место по частоте занимают Грам- энтеробактерии, за ни-
ми следуют грибы Candida, Pseudomonas.
Традиционный подход в случаях КАИ заключается в уда-
лении катетера, бактериологическом исследовании верхушки
катетера, парентеральном введении антибиотиков и замене
в/венного катетера спустя 24-72 часа.
Предложены также методики, не предусматривающие не-
медленного удаления катетера и его замены. Одна предусматри-
вает замену катетера по проводнику с бактериологическим ис-
следованием верхушки катетера. При положительных результа-
тах проводится замена катетера и антибиотикотерапия. Катете-
ры, инфицированные грамотрицательной флорой или грибами,
не поддаются антибиотикотерапии и должны быть удалены.
Около 80% случаев катетерной инфекции вызываются грам-
положительной флорой и могут быть излечены внутривенным
введением антибиотиков в течение 10-21 дня. Антибиотиком вы-
бора считают ванкомицин. При энтерококковой инфекции воз-
можна комбинация ампициллина с аминогликозидами.
Профилактика катетерной инфекции заключается в со-
блюдении правил асептики при введении катетера и тщательном
уходе за местом введения. Наилучшим методом профилактики
осложнений для периферических катетеров является полимик-
син-неомицин-бацитрациновая мазь, для центральных катетеров
- иодсодержащая мазь. Повязки должны меняться каждые 48 ча-
сов.
Замена катетера по проводнику достоверно снижает час-
тоту КАИ и позволяет удлинить время использования катетера.
301
Удаление катетера предотвращает развитие инфекции за сче[
удаления бактерий, адгезированных на наружной и внутренней
поверхностях катетера, до того момента, когда количество бак-
терий превысит критическую массу.
Использование катетеров с антимикробным покрытием
(хлоргексидин-серебро), импрегнированными антимикробными
препаратами подкожными манжетками (серебро) уменьшает
риск КАИ на 50-80% [225].
В целом с целью профилактики КАИ следует создавать
максимальные барьеры для инфекции при использовании внут-
ривенных катетеров, применять широко маски, перчатки, повяз-
ки, тщательное обучение персонала.
Нозокомиальная инфекция урогенитального
тракта
Наиболее частым очагом нозокомиальной инфекции явля-
ется урогенитальный тракт (УГТ). Последний ответственен за
30-40% всех нозокомиальных инфекционных осложнений и 80%
урогенитальных инфекций следует после катетеризации. Бакте-
риемия возникает в 1-3% случаев инфекций УГТ, летальность
составляет 13%. В среднем, возникновение инфекции УГТ вле-
чет за собой удлинение срока госпитализации на 2.4-4.5 дней
[225].
Риск развития урогенитальной инфекции (УГИ) возрастает
со сроком катетеризации, риск бактериемии повышается на 5-
10% ежедневно. Факторы риска следующие: беременность, по-
жилой возраст, истощение, урологическая патология, сахарный
диабет, иммуносупрессия, парентеральное питание, состояния с
пониженным диуезом, радиационная терапия.
Патогенетически выделяют 3 пути инфицирования: через
инструменты, рефлюкс в мочевые пути инфицированного со-
держимого мочевого контейнера, миграция бактерий между
стенкой катетера и уретры. Наличие катетера угнетает способ-
ность мочевого пузыря полностью опорожняться. При наличии
1 Конец редакторов
302
остаточной мочи бактерии могут размножаться до больших кон-
центраций. Способствуют этому различные «катетерные» мани-
пуляции (промывание мочевого пузыря, замены катетера, на-
сильственное удаление катетера пациентом, обтурация катетера)
за счет растяжения пузыря и повреждения слизистой, что приво-
дит к адгезии бактерий и инвазивной инфекции. Возбудителями
уГИ являются самые частые патогены ОИТ: E.coli, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus, Candida [225].
Диагностируют УГИ по данным анализа и посевов мочи.
Количество колоний > 105 мл, > 100 бактерий/мл мочи, получен-
ной надлобковой пункцией, являются диагностическими крите-
риями УГИ.
Наилучшим методом лечения является удаление катетера,
но это часто невозможно ввиду критического состояния больно-
го. При отсутствии сепсиса и возможности удаления катетера
показано назначение одного антибактериального препарата по
данным бактериологического исследования. При невозможности
удаления катетера рекомендуется антибактериальная терапия
согласно данным бактериологического исследования в течении
7-10 дней. Инфекция верхних отделов мочевых путей требует 2-
недельной терапии, а при ее рецидиве - 6 недель лечения. Гриб-
ковая инфекция УГТ - нередкое явление в ОИТ. Показано внут-
ривенное введение препаратов. Эффективность промывания мо-
чевого пузыря спорна и ее по возможности следует избегать.
Уменьшает количество УГИ использование надлобкового
катетера или презерватива. Особенно показано их использование
у больных, нуждающихся в длительном дренировании мочевых
путей. Использование мочевых катетеров с покрытием антибио-
тика или серебра не уменьшает количество УГИ [225].
ГРИБКОВАЯ НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Грибковые инфекции, особенно вызванные Candida, во
многих ОИТ встречаются с частотой, близкой к бактериальным
инфекциям и представляют серьезную проблему в лечении кри-
тических больных. При бактериальных исследованиях у 42%
303
больных с нозокомиальными инфекциями вместе с бактериями
выделяются и грибы.
Пациенты, длительно находящиеся в ОИТ, имеют повы-
шенный риск инфицирования грибами Candida’, средний срок
госпитализации, после которого обнаруживается кандидемия,
составляет 18 дней [225]. Другие факторы риска инвазивных
фунгальных инфекций включают: предшествующее назначение
антибиотиков, парентеральное питание, введение стероидов, на-
личие ожогов, гранулоцитопения, химиотерапия, облучение с
повреждением слизистых барьеров, трансплантация органов, на-
личие центральных сосудистых катетеров [225].
В норме Candida находятся в равновесии с хозяином и не
вызывают заболевание. При использовании множества антибио-
тиков ингибируется рост локальной флоры и происходит резкий
рост Candida. При этом наблюдается глубокое проникновение
грибов в ткани и интермиттирующим попаданием последних в
кровеносное русло. Следствием фунгемии являются микроабс-
цессы паренхиматозных органов. C.albicans является самым час-
тым патогеном, реже встречаются C.krusei, C.parapsilosis,
C.guilliennondi, C.lusitaniae, C.glabrata.
Диссеминированный кандидиаз трудно диагностировать.
Самая частая дилемма - подозрение на грибковую инфекцию у
больных с отрицательной гемокультурой или без гистологиче-
ского подтверждения инвазии тканей. Критериями диагноза яв-
ляются: положительная гемокультура после удаления катетера
или другого внутрисосудистого устройства, рост Candida из трех
и более мест, эндофтальмит. Других надежных диагностических
тестов в настоящее время не существует. Исследуется диагно-
стическая надежность цепной реакции полимеризации, предва-
рительно установлена ее хорошая чувствительность и специфич-
ность. При высевании Candida из нескольких очагов закономер-
ность следующая: чем больше выявлено позитивных очагов, тем
более вероятно развитие кандидемии.
Выявление кандидемии является показанием к началу те-
рапии. Ранее, из-за токсичности амфотерицина В, последний на-
значался при четких доказательствах системной инфекции. С по-
304
•явлением флуконазола показания к антигрибковой терапии зна-
чительно расширились. Минимальная взрослая доза флуконазола
составляет 400 мг/сут. В связи с увеличивающейся составной
частью некандидозных инфекций (менее чувствительных к флу-
коназолу) доза может быть увеличена до 600-800 мг.
Профилактика грибковой инфекции заключается в раннем
удалении катетеров, укорочении сроков антибиотикотерапии.
Для уменьшения количества Candida в ротовой полости и ки-
шечнике применяют высокие дозы нистатина. Последнее время
становится популярной профилактическое назначение флукона-
зола, однако, как и в случае с СДК, результатом становится по-
явление резистентных штаммов, особенно C.albicans и C.krusei.
ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ
Больные в тяжелом и критическом состоянии, особенно
находящиеся в ОИТ, получают большое количество и большие
дозы антибиотиков. Большинство из них могут спровоцировать
псевдомембранозный колит - острый диарейный синдром, воз-
никающий при бурном размножении Clostridium difficile в про-
свете толстой кишки. Самый высокий этиологический вес имеют
цефалоспорины, клиндамицин, ампициллин (до 5-25%). Никогда
не вызывает псевдомембранозный колит ванкомицин.
Clostridium difficile высевается из кишечника у 21% госпи-
тализированных больных. Ее бурный рост наблюдается в случае,
когда рост нормальной флоры в просвете толстой кишки подав-
лен антибиотиками.
Эта бактерия вырабатывает два токсина: энтеропатический
(токсин А) и цитопатический (токсин В), которые и обусловли-
вают характерную клинику заболевания, выраженную в воспале-
нии слизистой и нарушении всасывания жидкости в просвете
толстого кишечника. Заболевание может протекать как в легкой
форме, стихающей без лечения, так и в тяжелой форме инвазив-
ного колита, осложняющегося сепсисом, мегаколоном, перфора-
цией толстой кишки.
В среднем через 5-7 дней после назначения антибиотиков
появляется жидкий или полуоформленный стул, хотя симптомы
305
могут возникнуть как после назначения 1 дозы антибиотиков,
так уже и после их отмены. При сопуствующем илеусе диарея
можут отсутствовать. В тяжелых случаях появляются лихорадка,
боль в животе, кровь в кишечном содержимом [225].
Кал в течении 24 часов должен быть исследован на нали-
чие цитопатического токсина Clostridium difficile. В копрограмме
выявляют также большое количество лейкоцитов и эритроцитов.
Прокто- и/или колоноскопия являются ценными диагностиче-
скими исследования, которые выявляют распространенность и
выраженность процесса (от эритемы до гранулематозного изме-
нения слизистой), а также псевдомембраны в просвете кишки.
При верификации диагноза сразу же отменяют применяв-
шиеся антибиотики. Восполняют потери воды и электролитов с
помощью инфузионной терапии. Препаратом выбора является
метронидазол 250-500 мг per os 4 p./сут. Альтернативой является
более дорогой ванкомицин (по 125 мг per os 4 р./сут 10 сут.).
Внутривенное введение ванкомицина не позволяет достичь дос-
таточных концентраций последнего в просвете толстой кишки и
потому не рекомендуется. Холестирамин per os был рекомендо-
ван в силу его эффекта связывания токсина, однако он также свя-
зывает и применяющиеся антибиотики, нейтрализуя их действие.
Через 2 недели после начала терапии необходимо бакте-
риологически верифицировать эрадикацию Clostridium difficile.
У большинства пациентов лечение достаточно эффективно, од-
нако у 20-25% возникает рецидив заболевания. Повторное на-
значение терапии позволяет все же достичь излечения в этих
случаях. При молниеносном течении болезни (в редких случаях)
с токсической дилатацией толстой кишки может потребоваться
колэктомия с илеостомией [167].
Для профилактики псевдомембранозного колита необхо-
дима тщательная обработка рук персонала, стетоскопов, посто-
янное использование смотровых перчаток, изоляция пациентов с
уже выявленным псевдомембранозным колитом. Важным мо-
ментом является адекватное и избирательное использование
анибиотиков с наименее широким по возможности спектром
действия [225].
306
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ
♦ В силу значительного угнетения практически всех механиз-
мов противоинфекционной защиты у хирургического боль-
ного любой локальный источник инфекции (нагноение раны,
абсцесс мягких тканей, уретрит и др.) может стать "стартё-
ром" быстрого развития септического шока, нозокомиальной
пневмонии или септической ПОН.
♦ Клиницист должен всегда осознавать и помнить, с одной
стороны, об опасности развития сепсиса, а с другой, знать,
что лихорадка и системные неспецифические признаки вос-
палительного процесса могут быть обусловлены не инфекци-
онным осложнением, а другим, неинфекционным заболева-
нием.
♦ Лабораторные, особенно микробиологические методы иссле-
дования, играют важнейшую роль в диагностике и лечении
инфекционных хирургических осложнений, позволяют уста-
новить этиологический диагноз, определить состояние про-
тивоинфекционной защиты, количественно оценить степень
органных расстройств и контролировать антибактериальное
и другие направления лечения.
Профилактика нозокомиальной инфекции включает ор-
ганизационные, технические и медицинские мероприятия, сни-
жающие риск экзо- и эндогенного инфицирования и усиливаю-
щие механизмы противоинфекционной защиты больного
(табл. 42).
Среди этих мероприятий особое значение имеет стро-
жайшая антисептическая дисциплина и максимальное уко-
рочение предоперационного периода.
Антибактериальная профилактика - ценное дополнение к
асептическим и антисептическим мерам в хирургии. Она показа-
на при высоком риске обсеменения микроорганизмами во время
операции или у больных с повышенной опасностью развития по-
слеоперационных осложнений. Однако необоснованное расши-
307
рение показаний к антибиотикопрофилактике может повредить
больному и способствовать дальнейшему усилению резистент-
ности к антибиотикам. Антибактериальная профилактика -
не панацея против погрешностей хирургической техники, на-
рушений асептической и антисептической дисциплины, по-
следствий неадекватной предоперационной подготовки.
Таблица 42
Общая программа профилактики инфекционных осложнений
в интенсивной терапии [10]
Снижение риска инфицирования Усиление неспецифическои за- щиты иммунитета
1. Снижение риска контаминации и колонизации: • Строжайшая асептическая дис- циплина • Сокращение предоперационною периода и пребывания больного в отделении интенсивной терапии (ОИТ) 2. Подавление нозокомиальной и колонизационной флоры: • Антибактериальная профилакти- ка • Селективная деконтаминация ротоглотки и кишечника • Рациональная тактика примене- ния антибиотиков 1. Нормализация гемодинамики и метаболизма 2. Полноценное энтеральное (зон- довое) и парентеральное пита- ние 3. Нормализация функции желу- дочно-кишечного тракта 4. Иммунотерапия
Наиболее часто применяется метод антибиотикопрофи-
лактики. Цель и методы последней рассмотрены ниже в соответ-
ствующей одноименной главе данной книги.
Другой метод целенаправленной профилактики получил
название «селективной деконтаминации кишечника» (СДК)
[178, 184, 226, 227]. Задачи СДК - предотвращение избыточной
колонизации условно-патогенных грамотрицательных аэробов в
ротоглотке и кишечнике, что и является профилактикой эндо-
308
генного инфицирования. Пероральное введение (или через зонд)
неабсорбируемых препаратов (полимиксина Е, тобрамицина и
амфотерицина или нистатина) подавляет размножение псевдо-
монад, энтеробактерий, в том числе протеев и грибов, сохраняет
колонизационную резистентность на адекватном уровне. Основ-
ные показания для применения СДК\ 1) критические состояния;
2) ПОН; 3) длительная ИВЛ; 4) назогастральная и назоинтести-
нальная интубация; 5) обширные ожоги; 6) сепсис;
7) послеоперационный период у больных с высоким риском.
В табл. 43 представлены предлагаемые режимы СДК [227].
Таблица 43
Режимы селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта
1-й режим 2-й режим
Тобрамицин Полимиксин Амфотерицин Норфлоксацин или офлоксацин Полимиксин Флуконазол
Положительные эффекты метода СДК включают: предот-
вращение патологической колонизации аутофлоры и госпиталь-
ных штаммов; снижение частоты и тяжести инфекционных ос-
ложнений - нозокомиальной пневмонии, ангиогенного и абдо-
минального сепсиса; уменьшение продолжительности курса сис-
темной антибиотикотерапии; предотвращение селекции мульти-
резистентных штаммов энтеробактерий, псевдомонад и грибов
[178, 227].
Наряду с этим следует отметить, что по данным некоторых
исследований СДК уменьшала количество осложнений и дли-
тельность госпитализации, но не снижала уровень летальности
или количество органной недостаточности [226].
Обязательным условием всех антимикробных профилакти-
ческих мер является динамический микробиологический кон-
троль со сменой режимов профилактики при изменении чувстви-
тельности нозокомиальной флоры к антибактериальным препа-
ратам. Соблюдение этого условия требует организации в каждом
309
крупном хирургическом учреждении специальной службы, за-
нимающейся целенаправленно вопросами инфекции.
Признавая важность микробиологических аспектов профи-
лактики и лечения хирургической инфекции следует отметить,
что большая часть проблемы сосредоточена в самом больном.
Это связано с поддержанием на адекватном уровне функции сис-
тем и организма: метаболизма, детоксикационых процессов, им-
муногенеза. Повреждение легких, циркуляторная недостаточ-
ность, нарушение барьерной функции слизистой оболочки ки-
шечника, гипоксия любого происхождения, дефицит белка соз-
дают условия для возникновения инфекционных осложнений.
"Голодный" режим ведения больных, отсутствие поступления
пищи в желудочно-кишечный тракт ведет к повреждению энте-
роцитов и всех функций (секреторной, гормональной, моторной)
пищеварительной системы.
Патогенетические и этиотропные мероприятия, направлен-
ные на профилактику и лечение инфекционных осложнений,
включают: 1) поддержание адекватного транспорта Ог ко всем
органам; 2) защиту слизистой желудочно-кишечного тракта от
повреждений и дисфункций; 3) метаболическую поддержку.
Принципы питательной поддержки больного: - приоритет
энтерального питания; - обеспечение достаточного белкового
питания (2-3 г/кг в сутки); - дополнительное энтеральное и паре-
нтеральное введение глутаминовой кислоты (20-40 мл 10% рас-
твора кальция глутамината ежедневно); - адекватное обеспече-
ние энергетическими субстратами (40% небелковых калорий),
способствуют профилактике и терапии нозокомиальной инфек-
ции.
310
ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Резистентный к лечению сепсис неизбежно ведёт к про-
грессирующей дисфункции, а затем и недостаточности множест-
ва органов и систем.
Синдром полиорганной недостаточности представляет со-
бой наиболее тяжелое патологическое состояние, развивающееся
как терминальная стадия практически всех острых заболеваний и
травм. Особый интерес это состояние стало привлекать с 80-х
годов, когда одновременно рядом авторов убедительно было по-
казано, что выпадение функций трех и более органов и систем
пациента практически однозначно ассоциированно с неблаго-
приятным исходом [68]. В 1975 г. А.Е. Вайе начал дискуссию о
том, как называть новый синдромокомплекс, характеризующий-
ся сочетанием недостаточности различных органов. Данному
синдрому предлагалось дать названия: множественная, прогрес-
сирующая, последовательная органная недостаточность [228].
Впервые определение полиорганная недостаточность исполь-
зовали В Eiseman и соавт. в 1977 г. [229] и связывали данное оп-
ределение с инфекционным процессом.
Вначале в синдром входили недостаточность легких, серд-
ца, печени, ЖКТ и почек. Затем было предложено включить в
синдром патологию других систем: систему коагуляции, метабо-
лизма, ЦНС, поджелудочной железы. В настоящее время в син-
дром ПОН принято включать: 1) острую сердечно-сосудистую
недостаточность; 2) острую легочную недостаточность;
3) острую недостаточность печени; 4) острую недостаточность
почек; 5) недостаточность системы крови; 6) недостаточность
ЦНС.
ПОН: результат «тотального» воспаления ?!
Множество аналогий местных признаков воспаления и
проявлений прогрессирующей ПОН очевидны. У больных с тя-
желой травмой или сепсисом наблюдается раннее, генерализо-
ванное повышение проницаемости капилляров с потерей воды и
311
белков, снижение онкотического давления с исходом в генерали-
зованный отек. Клинически этот процесс в первую очередь на-
блюдается как легочный отек с типичными проявлениями ранне-
го ARDS. В последствие наблюдается клеточная инфильтрация
ПМН, а затем моноцитами. Указанная последовательность по-
вреждений может наблюдаться не только в легких, а также в пе-
чени, почках, сердце, селезенке и головном мозге. Они могут
развиться как у больных с травмой без инфекции, так и при тя-
желом сепсисе.
Системная активация системы гемостаза высокими уров-
нями цитокинов (особенно IL-10, IL-6) осуществляется через
внешний путь. Процесс ДВС ведет к тромбозу (сопутствующим
некрозам и т.д.), так и к коагулопатии потребления. Чаще всего
проявления ДВС наблюдаются в легких формах с транзиторной
тромбоцитопенией, нарушениями в показателях коагулограммы
без клинических проявлений.
Генерализованная вазодилатация и отсутствие реакции на
катехоламины объясняется резком повышении уровня NO. Вазо-
плегия ведет к резкому падению АД, которое может или не мо-
жет быть компенсировано с помощью резкого повышения сер-
дечного выброса. В результате клинически наблюдается гипо-
тензия в комбинации с повышенным сердечным выбросом и
низким периферическим сопротивлением, что четко дифферен-
цирует гипердинамический шок при системном воспалении от
гиповолемического или кардиогенного шока.
Некомпенсированная вазоплегия приводит к низкому пер-
фузионному давлению и гипоксии тканей, особенно внутренних
органов, которые «пожертвованы» катехоламино-
медиированными симпатическими реакциями и «местными» ва-
зоконстрикторами для сохранения сердечного и церебрального
кровотока. Острая органная недостаточность почек, печени, ки-
шечника особенно часто наблюдается при сочетании вазоплеги-
ческого шока, капиллярной утечки и системной активации им-
мунных клеток.
Лейкопения является ранним индикатором секвестрации
ПМН и прогностическим маркером развития ПОН при травме и
312
сепсисе. Именно поэтому в анализах крови часто обнаруживают-
ся незрелые или «стареющие» формы, а не активированные лей-
коциты, находящиеся в тканях.
Во многих исследованиях было выявлено, что из всех ци-
токинов первым появляется в крови первым и исчезает TNF-a.
Персистирующие высокие уровни TNF-a коррелируют с тяже-
стью заболевания и летальностью. Введение IL-1 кроликам вы-
зывает гипердинамический шок с лейкопенией и тромбоцитопе-
нией. Высокий уровень IL-6 обнаруживается в раннем периоде
сепсиса и ОРДС. IL-10 является мощным ингибитором продук-
ции моноцитами/макрофагами провоспалительных цитокинов. У
больных ОРДС низкий уровень IL-10 коррелировал с повышен-
ной летальностью.
Однако, данные об уровнях тех или иных интерлейкинов
следует трактовать осторожно. Плазменные уровни про- или
противовоспалительных субстанций могут не отражать локаль-
ный статус. Например, у больных перитонитом концентрация
TNF-a, IL-6 и эндотоксина была во много раз выше в перитоне-
альном экссудате, чем в крови.
Таким образом, имеются клинические и биохимические
доказательства того, что шок, сепсис, органная недостаточность
сопровождаются системным воспалением, а различные факторы,
вызывающие воспаление, могут индуцировать SIRS или ПОН
даже в отсутствие микроорганизмов.
Ишемия и реперфузия в патогенезе полиорганной недоста-
точности
Патогенез ПОН остается не до конца понятным и, в част-
ности, следующие моменты: причины дисрегуляторного SIRS и
патологического перераспределения кровотока в микроциркуля-
торном русле, дисрегуляции иммунной функции и ишемически-
реперфузионной травмы. Работы Goris и соавт. [230] убедитель-
но показали, что около 50% больных с ПОН не имели инфекци-
онного процесса. Была высказана идея, что ПОН начинается с
SIRS и развивается как дисрегулированный гипервоспалитель-
ный системный ответ, а не является непосредственным продол-
313
жением сепсиса и инфекции. Одним общим фактором, который
может приводить к развитию вышеупомянутых процессов, явля-
ется ишемически-реперфузионная травма. В настоящее время
признано, что и локальная недостаточность, и ПОН являются
результатом локального или системного воспалительного ответа
и запускаются в результате реперфузии ишемических тканей ок-
сигенированной кровью.
Реперфузия ишемизированных тканей влечет за собой две
основных проблемы: первая, это no-reperfusion феномен - при
восстановлении кровотока некоторый процент капилляров и да-
же артериол остаются окклюзированными тромбами с продол-
жающейся ишемией тканей, ими кровоснабжаемыми; вторая
проблема - генерализованное повреждение эндотелия вследст-
вие воздействия оксирадикалов, PAF, взаимодействием ПМН с
эндотелием. Последние факторы ведут к транскапиллярной по-
тере плазмы (.capillary leak), отеку и продолжению повреждения
тканей вследствие активации ПМН.
Для уменьшения последствий инфузионно-
реперфузионной травмы была предложена и с успехом исполь-
зовалась фильтрация и инактивация лейкоцитов. Было проведено
рандомизированное исследование по исследованию последствий
реперфузии у больных после пересадки сердца. Использовали
комбинацию уменьшения количества лейкоцитов с насыщением
плазмы аспартатом и глютаматом. Данные исследований мио-
карда у 16 больных с проведенной фильтрацией лейкоцитов по-
казали значительно меньшие ультраструктурные повреждения по
сравнению с контрольной группой. Важное наблюдение, сделан-
ное в данном исследовании, показало, что симптомы реперфузи-
онной травмы начинались уже спустя 10 минут. В исследуемой
группе, после фильтрации лейкоцитов, этих симптомов не на-
блюдали [231].
Важную роль в развитии ишемически-реперфузионной
травмы отводят эндотелиальным лейкоцитарным адгезивным
молекулам (ELAM), вызывающим адгезию лейкоцитов к клеткам
эндотелия. Интерцеллюлярные адгезивные молекулы-1 (ICAM-
1) - одни из адгезивных молекул, уровень которых повышается в
ответ на действие цитокинов. ICAM-1 ведет к лейкоцитарно-
314
эндотелиальному клеточному взаимодействию и нейтрофильной
инфильтрации пораженных тканей. В эксперименте было
показано, что при ишемии одной доли печени в течении 45
минут уровень ICAM-1 был повышен не только в
ишемизированной доле, но и во второй доле, а также в сердце,
почках, кишечнике и поджелудочной железе. В легких
повышение было незначительным. Таким образом, при ишеми-
чески-реперфузионной травме ICAM-1 активирует эндотелий в
отдаленных органах и, возможно, медиирует в них гипервоспа-
лительный ответ [232]. С этой точки зрения было бы
целесообразно ограничить попадание в системный кровоток
медиаторов при реперфузии ишемизированных тканей.
Используя данную стратегию, был достигнут определенный
прогресс путем назначения дозы коллоидов (оксиэтилкрахмала)
перед реперфузией. Видеомикроскопией in vivo была показана
значительно меньшая адгезия ПМН к эндотелию [233].
Таким образом, ПОН после ишемически-реперфузионной
травмы может возникнуть вследствие нарушенного баланса про-
/ противовоспалительных цитокинов как в одну, так и во вторую
сторону. Противовоспалительные цитокины могут как защищать
ткани от дальнейших эпизодов ишемии-реперфузии, так и на-
прямую стимулировать развитие ПОН. При развитии ишемиче-
ски-реперфузионной травмы в условиях активированных ПМН
ее последствия особенно тяжелы. Лечение ишемически-
реперфузионной травмы базируется в основном на технике кон-
тролируемой реперфузии. Ранняя модификация и коррекция
воспалительного ответа требует дальнейшего изучения. Для це-
ленаправленного лечения необходимо лучшее понимание роли
гипоинфламматерной фазы воспалительного ответа [234].
Классификация острых нарушений функций органов и сис-
тем при СПОН
Поражение двух органов и более классифицируется как
синдром полиорганной недостаточности (СПОН). Это ослож-
нение является ведущей причиной смерти в хирургических ОИТ
и дает летальность 70%. Для оперированных и кооперированных
315
больных недостаточность функции одного органа, длительно-
стью более суток, сопровождается летальностью 35%, при не-
достаточности двух органов - 55%. При недостаточности функ-
ции трех и более органов летальность к четвертому дню возрас-
тает до 85% [50]. При полиорганной недостаточности на первый
план выходит ряд факторов, из которых следует особенно выде-
лить роль легких как "pace-maker" синдрома ПОН и кишечника
как его мотора [50].
В 1980 г. D.E. Fry и соавт. предложили первую систему
оценки четырех видов органной несостоятельности у пациентов,
перенесших оперативные вмешательства: легочной, печеночной,
почечной и повреждений желудочно-кишечного тракта.
W.A. Knaus и соавт. в 1981 г. [143] предложили достаточно ши-
роко используемую за рубежом систему APACHE, а в 1985 г. она
была несколько изменена и преобразована в систему APACHE II
[142], а затем преобразована в APACHE III [235]. Marshall J.C. и
соавт. (1995) предложили Multiple Organ Dysfunction Score
(MODS). Существуют и другие системы оценки тяжести состоя-
ния больных (табл. 44).
Большое количество прогностических систем отражает, с
одной стороны, сложность патологии, с другой, сложность трак-
товки симптомов и их прогностической ценности.
Необходимо отметить, что наиболее распространенный пе-
ревод англоязычных терминов «Multiple organ-system failure in-
suffuciency-dysfunction» как полиорганная недостаточность, не
всегда точно отвечает истинному положению вещей. Это вызва-
ло бурную дискуссию по вопросу о том, когда пораженный ор-
ган или система имеет нарушенную, но еще удовлетворяющую
запросам организма функцию, а когда его можно признать «не-
состоятельным», что связано с надвигающейся гибелью орга-
низма. К сожалению, общепринятой классификации ПОН в на-
стоящее время нет. С другой стороны, на практике пользуются
классификациями моноорганных (моносистемных) поражений.
316
Таблица 44
Прогностические системы, основанные на оценке тяжести заболевания
(вероятность летального исхода)
APACHE I, II, III - система оценки физиологических и анамнестических показателей (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)
SAPS - упрощенная система оценки физиологических показа- телей (Simplified Acute Physiology Score)
MPS - система прогнозирования летального исхода (Mortality Probability Score)
CARE - система клинической и лабораторной оценки (Clinical Assessment, Research scoring system)
PODS - система прогнозирования вероятности летального ис- хода (Probability of death score)
MOFc - система множественной органной недостаточности (Multiple Organ Failure score)
MODS - система множественной органной дисфункции (Multi- ple Organ Dysfunction Score)
HPI - госпитальный прогностический индекс (Hospital Prog- nostic Index
TISS - прогностическая система терапевтических вмеша- тельств (Therapeutic Intervention Scoring System)
PNI - прогностический индекс питания (Prognostic Nutritional Index)
PRISM - педиатрическая система прогнозирования вероятности летального исхода (Pediatric Risk of Mortality)
Совершенно очевидно, что процесс умирания организма
подразумевает более или менее четко детерминированное во
времени последовательное выключение всех структурно-
функциональных элементов. Очевидно, что окончательно вос-
становить утраченную функцию какого-либо органа может толь-
ко трансплантология, поэтому СПОН рассматривается только
применительно к острым патологическим состояниям. Для уми-
рающего вследствие хронического патологического процесса
или старости организма более приемлем термин «терминальная
317
поливисцеропатия», обозначающий необратимую утрату функ-
ций в конце жизненного цикла, что принципиально отличается
от острых нарушений как диагностической и прогностической
значимостью, так и лечебной тактикой и стратегией.
ДИАГНОСТИКА ПОЛИОРГАННОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Диагноз полиорганной недостаточности ставят, если на
протяжении 24 ч зарегистрирован хотя бы один критерий для
каждой из перечисленных систем органов [198]:
♦ Сердечно-сосудистая система
> ЧСС<54мин-1;
> Среднее АД < 49 мм рт. ст. или систолическое АД < 60
мм рт. ст.;
> Желудочковая тахикардия и/или фибрилляция;
> pH крови < 7,24 при РаСО2 49 мм рт. ст.;
♦ Легкие
> Частота дыхания < 5 мин -1 или > 49 мин -1;
> РаСО2 > 50 мм рт. ст.;
> AaDO2 > 350 мм рт. ст. (AaDO2=713 FiO2 - РаСО2 -
РаО2);
> Необходимость ИВЛ спустя 4 суток диагностированной
легочной недостаточности (не учитывается в первые 72
часа);
♦ Печень
> Общий билирубин > 6 мг% (102.6 ммоль/л)
> Протромбиновое время на 4 с. выше контрольного
♦ Почки
> Диурез < 479 мл/сут или < 159 мл/8 ч;
> АМК > 100 мг% (> 7.78 ммоль/л);
> Уровень креатинина сыворотки >3,5 мг% (>310
мкмоль/л);
♦ Кровь
> Лейкоциты < 1000/мкл
> Тромбоциты £ 20 000/мкл
> Гематокрит < 20%
318
♦ цис
> Сумма баллов по шкале Глазго < 6 (в отсутствие седатив-
ной терапии)
Одна из основных сложностей лечения острого СПОН за-
ключается в том, что современная медицина не располагает ин-
формативными критериями прижизненной оценки обратимости
или необратимости функциональных нарушений. Многочислен-
ные прогностические индексы и шкалы более или менее удовле-
творительно работают на фоне традиционного, или стандартно-
го, набора лечебных мероприятий, но становятся совершенно
неинформативными при использовании комплекса медицинских
технологий современной интенсивной терапии. С этим связаны
медико-социальные коллизии реаниматологии, когда до момента
констатации смерти пациента не представляется возможным
оценить вероятность исхода заболевания (при интенсивной тера-
пии) в полном объеме, что нередко должно преодолеть как меру
отчаяния врача, так и финансово-экономические возможности
лечебного учреждения.
По мнению Чаленко В.В. (1998) [68], для диагностической
и прогностической оценки СПОН наиболее уместно оценивать
функцию каждого органа или системы как удовлетворительную
(все показатели в покое в пределах возрастной нормы), компен-
сированную или декомпенсированную недостаточность (когда
имеются отклонения от нормы, представляющие или не пред-
ставляющие непосредственную угрозу жизни организма) и несо-
стоятельность, когда по клинико-лабораторным данным можно
судить о полной утрате функции того или иного органа или сис-
темы. Такая 4-х степенная оценка функций важнейших органов и
систем жизнеобеспечения позволяет лучше охарактеризовать
прогноз и выработать правильную лечебную тактику.
В классификацию Чаленко В.В. (1998), приведенную ниже,
намеренно не включены малодоступные тесты функционального
и лабораторного мониторинга СПОН [68].
Оценка функции сердца
1- Удовлетворительная функция:
319
• в состоянии покоя все показатели функции сердца в преде-
лах нормы;
• пульс 60-100 уд/мин, ритмичный;
• АДсист > 100 мм рт. ст.;
• ЭКГ - вариант нормы или без свежих изменений; отсутст-
вие потребности в кардиотропной поддержке.
2. Компенсированная недостаточность:
• пульс 40-60 или 100-120 уд/мин без клинических признаков
острой недостаточности кровообращения;
• АДсист. 80-100 мм рт. ст.;
• наличие любой аритмии без недостаточности кровообраще-
ния;
• ЭКГ - “диффузные мышечные изменения”. Сегмент ST на
изолинии; нормальные показатели на фоне кардиотропной
поддержки.
3. Декомпенсированная недостаточность
• пульс менее 40 или более 120 уд/мин;
• клинические признаки острой недостаточности кровообра-
щения;
• наличие аритмии с недостаточностью кровообращения;
• наличие клинических (УЗ) признаков остро развившейся
патологии клапанного аппарата;
• наличие остро развившихся "сердечных" отеков и/ или не-
онкологического асцита;
• акроцианоз при нормальной газообменной функции легких;
• смещение сегмента ST на ЭКГ > 1 мм. Любые ЭКГ-
признаки очаговых изменений миокарда;
• первые 7 сут после любой кардиохирургической операции.
4. Несостоятельность:
• отсутствие сердцебиения и/или пульса на магистральных
артериях независимо от картины ЭКГ;
• гипотензия (АДсист < 60 мм рт. ст.), несмотря на кардио-
тропную поддержку;
320
• любые показатели, для поддержания которых требуется
вспомогательное кровообращение или внутриаортальная
баллонная контрпульсация;
• необходимость в проведении сердечно-легочной реанима-
ции.
Оценка функции сосудистой системы
1. Удовлетворительная функция:
• гемодинамика стабильная;
• клинических признаков нарушений периферической мик-
роциркуляции нет (симптом белого пятна при надавлива-
нии менее 30 с.).
2. Компенсированная недостаточность:
• АДсист поддерживается более 80 мм рт.ст. (при удовлетво-
рительном ОЦК и сердечном выбросе) инфузией глюкокор-
тикоидных гормонов;
• имеются умеренные признаки нарушений микроциркуля-
ции: бледность (без анемии) кожных покровов, мрамор-
ность, умеренный цианоз/акроцианоз, не связанный с ост-
рой сердечной недостаточностью (ОСН) или острой дыха-
тельной недостаточностью (ОДН), умеренная пастозность
нижних конечностей и/ или отлогих мест.
3. Декомпенсированая недостаточность:
• АДсист поддерживается на уровне 60-80 мм рт.ст. инфузи-
ей дофаминергических препаратов и (или) катехоламинов;
• выраженные нарушения микроциркуляции: диффузный
цианоз, не связанный с ОСН или ОДН.
4. Несостоятельность:
• АДсист < 60 мм рт. ст. на фоне инфузии вазопрессоров.
• необходимость в проведении сердечно-легочной реанима-
ции.
Функция дыхательной системы
1- Удовлетворительная функция:
321
• все (доступные для измерения) показатели функции дыха-
ния и газового состава крови в пределах нормы.
2. Компенсированная недостаточность:
• основные показатели газового состава крови (раО2, pvO2,
pa-vO2, раСО2, pa-vCO2, SaO2, SvO2, Sa-vO2) в пределах
нормы или не достигают границ, требующих ИВЛ по
А.П. Зильберу, в том числе при ингаляции О2 через носовой
катетер или маску, независимо от механизмов компенсации
(одышка, гемоконцентрация, тахикардия, изменения гемо-
динамики и микроциркуляции, изменения КЩР).
3. Декомпенсированная недостаточность:
• показания к переводу на ИВЛ по А.П. Зильберу (1989) [24]:
- дыхательный объем менее 5 мл/кг;
- частота дыханий в 1 мин более 35;
- ЖЕЛ менее 15 мл/мг, объем форсированного выдоха
менее 10 мл/кг;
- растяжимость легких - грудной клетки (комплайнс) ме-
нее 0,3 мл/кПа;
- общее дыхательное сопротивление более 1,4 кПа/(л-с);
- работа дыхания более 3 кгм/ мин;
- ДПМ/ДО более 0,6;
- альвеолярный шунт более 20% минутного объема крови
(МОК);
- сила вдоха из замкнутой маски менее 2,5 кПа;
- окклюзионное давление более 0,42 кПа;
- pH крови менее 7,2;
- раО2 менее 60 мм рт. ст. при дыхании воздухом или ме-
нее 80 мм рт. ст. при ингаляции 100% О2;
- раСО2> 55 мм рт. ст.;
- альвеолярно-артериальное различие рО2 при ингаляции
О2 в течение 10 мин., - более 450 мм рт. ст.;
- раО2/рАО2<0,15.
4. Несостоятельность:
• раО2 < 50 мм рт. ст. или рСО2, > 50 мм рт. ст. при ИВЛ чис-
тым 02 и любых режимах ИВЛ.
322
Оценка функции печени
1. Удовлетворительная функция:
• размеры печени нормальные;
• показатели билирубина, аспартат- и аланинаминотрансфе-
разы (АсАТ и АлАТ) в пределах нормы;
• отношение АсАТ/АлАТ равно 1,0-1,3.
2. Компенсированная недостаточность:
• острое увеличение размеров печени (более чем на 2 см);
• билирубин 50-100 ммоль/л, АлАТ 1-5 ммоль/л;
• АсАТ/АлАТ 0.5-1.0.
3. Декомпенсированная недостаточность:
• увеличение размеров печени более чем на 3 см в 1 сут;
• билирубин 100-300 ммоль/л (при отсутствии препятствия
оттоку желчи); повышение билирубина более 20 ммоль/л в
1 сут;
• АлАТ > 5 ммоль/(ч-л);
• умеренные проявления печеночной энцефалопатии и гепа-
тоассоциированного геморрагического диатеза.
4. Несостоятельность:
• билирубин более 300 ммоль/л (при отсутствии препятствия
оттоку желчи), повышение билирубина более 50 ммоль/л в
1 сут;
• АлАТ > 10 ммоль/(ч-л);
• печеночная кома, кровотечение, вызванное гепатоассоции-
рованной патологией гемостаза.
Функция почек
1- Удовлетворительная функция:
• показатели минутного (почасового, суточного) диуреза,
электролитов, мочевины, креатинина крови, клубочковой
фильтрации и канальцевой реабсорбции в пределах нормы.
2. Компенсированная недостаточность:
323
• лабораторные и функциональные показатели почек на фоне
диуретической терапии в пределах нормы или не превыша-
ют следующие пределы:
- диурез не менее 500 мл/сут;
- мочевина не более 15 ммоль/л;
- креатинин не более 0,3 ммоль/л;
- К+ не более 4,5 ммоль/л.
3. Декомпенсированная недостаточность:
• диурез 200-500 мл/сут на фоне максимальной стимуляции
(лазикс 500-1000 мг/сут);
• мочевина 15-30 ммоль/л;
• креатинин 0,3-0,8 ммоль/л;
• К+ 4,5-6,5 ммоль/л.
4. Несостоятельность:
• диурез < 200 мл/сут на фоне максимальной стимуляции (ла-
зикс 500-1000 мг/сут);
• мочевина более 30 ммоль/л;
• прирост мочевины более 5 ммоль/л в 1 сут;
• креатинин более 0,8 ммоль/л;
• К+ > 6,5 ммоль/л;
• удельный вес мочи менее 1010 независимо от диуреза на
фоне стабильно повышенной или увеличивающейся кон-
центрации уремических эндотоксинов;
• прогрессирующие признаки уремии.
Функция поджелудочной железы
1. Удовлетворительная функция:
• отсутствие клинических и лабораторных признаков патоло-
гического процесса в поджелудочной железе;
• показатели амилазы и глюкозы крови и мочи в пределах
нормы.
2. Компенсированная недостаточность:
• клинические или УЗИ-признаки острого панкреатита (за
исключением панкреонекроза) при нормальных показателях
амилазы крови и мочи;
324
• наличие секреторной недостаточности поджелудочной же-
лезы, компенсируемой приемом ферментативных препара-
тов;
• наличие внутрисекреторной недостаточности, компенси-
руемой диетой, приемом антидиабетических препаратов
или инсулином.
3. Декомпенсированная недостаточность:
• наличие гиперамилаземии или гиперамилазурии на фоне
клинических или УЗИ-признаков острого панкреатита или
очагового панкреонекроза;
• наличие декомпенсированного инсулинзависимого сахар-
ного диабета;
• наличие сформированного или формирующегося панкреа-
тического свища с отделяемым до 500 мл/сут.
4. Несостоятельность:
• наличие тотального геморрагического или жирового пан-
креонекроза вне зависимости от амилаземии или амилазу-
рии;
• состояние после панкреатэктомии (пожизненно);
• наличие сформированного панкреатического свища с отде-
ляемым более 500 мл/сут или ^сформированного панкреа-
тического свища.
Оценка острых нарушений функции ЖКТ
1. Удовлетворительная функция:
• отсутствие каких-либо заболеваний, травм, операций на ор-
ганах ЖКТ и проявлений их последствий.
2. Компенсированная недостаточность:
• наличие диареи с частотой стула до 4 раз в сутки без водно-
электролитных нарушений;
• 1-е сутки после операций на органах брюшной полости без
вскрытия просвета полых органов, исключая аппендэкто-
мию;
325
• состояние после операций с вскрытием просвета полых ор-
ганов после восстановления моторно-эвакуаторной функ-
ции ЖКТ.
3. Декомпенсированная недостаточность:
• наличие диареи или рвоты более 4 раз в сутки или менее, но
на фоне обусловленных ими водно-электролитных наруше-
ний;
• наличие отделяемого по желудочному зонду более 1000
мл/сут;
• состояние после операций на органах брюшной полости до
восстановления моторно-эвакуаторной функции ЖКТ (по-
явления перистальтики);
• наличие инфекционного или воспалительного заболевания
ЖКТ с лихорадкой и/или воспалительными изменениями со
стороны крови.
4. Несостоятельность ЖКТ:
• наличие кровоточащих острых язв или эрозий ЖКТ;
• наличие тонкокишечного свища;
• наличие несформированного толстокишечного свища;
• 1-е сутки после операций на органах брюшной полости с
вскрытием просвета полых органов;
• наличие перитонита или внутрибрюшного абсцесса вслед-
ствие ранения или перфорации ЖКТ;
• наличие несостоятельности любого шва или анастомоза по-
лых органов;
• наличие бактериологически подтвержденной бактериемии,
этиологически связанной с патологией ЖКТ.
Оценка функции надпочечников
1. Удовлетворительная функция:
• нарушения клинических показателей функций, связанных с
продукцией гормонов надпочечников отсутствуют;
• гемодинамика стабильная.
2. Компенсированная недостаточность:
326
• АДсист поддерживается не ниже 90 мм рт.ст. (при воспол-
ненном ОЦК) инфузией глюкокортикоидных гормонов;
• острое аллергическое заболевание или обострение хрониче-
ского, не требующие заместительной гормонотерапии.
3. Декомпенсированная недостаточность:
• АДсист поддерживается равным 80 мм рт. ст. и выше (при
удовлетворительном ОЦК) инфузией дофаминергических
препаратов;
• острое аллергическое заболевание или обострение хрониче-
ского, требующие заместительной гормонотерапии.
4. Несостоятельность:
• АДсист менее 80 мм рт. ст. на фоне инфузии вазопрессоров;
• некупируемый в течение суток и более астматический ста-
тус;
• анафилактический шок.
Оценка функции центральной нервной системы
(на основе балльной оценки по шкале Глазго (GCRS)
или Инсбрукской шкале оценки комы (ICRS).
1. Удовлетворительная функция:
• больной контактен, адекватен, алло- и аутопсихическая
ориентация не нарушены, критика сохранена;
• ICRS = 19-21;
• GCRS = 14-15
2. Компенсированная недостаточность:
• беспокойство, торможение или возбуждение с сохранением
алло- и аутопсихической ориентации, критика сохранена;
• ICRS = 12-18;
• GCRS = 11-13.
3. Декомпенсированная недостаточность:
• возбуждение или торможение с нарушением алло- и аутоп-
сихической ориентации, критика нарушена, необходимость
медикаментозной или механической фиксации больного;
• ICRS =3-11;
327
• GCRS = 8-10.
4. Несостоятельность:
• ареактивность или миорелаксация без фармакологических
препаратов;
• кома П-Ш;
• ICRS = 0-3;
• GCRS<8.
Оценка иммунокомпетентной системы
Неудовлетворительное оснащение лабораторий реанима-
ционных отделений средствами иммунологического мониторин-
га не позволяет в настоящее время в должной мере оценить им-
мунный статус больного. Единственным доступным способом
такой оценки можно считать лейкоцитарный индекс интоксика-
ции (ЛИИ), который характеризует реакцию системы крови и
может быть использован в качестве косвенного признака состоя-
ния иммунокомпетентной системы и ее реактивности. ЛИИ вы-
числяется по формуле Я.Я. Кальф-Калифа (1941) [6, 26, 49].
Нормальные значения ЛИИ составляют от 0,3 до 1,5 усл.ед. По-
вышение ЛИИ может быть связано с исчезновением эозинофи-
лов, увеличением относительного содержания сегментоядерных,
палочкоядерных и юных нейтрофильных гранулоцитов, появле-
нием плазматических клеток (реакция кроветворного ростка на
воспаление) или снижением содержания лимфоцитов и моноци-
тов (клеточных факторов гуморального иммунитета и мононук-
леарно-макрофагальной системы). Достоинством ЛИИ является
возможность перевода гемограмм в соизмеримые числовые по-
казатели, отражающие интоксикацию и недостаточность имму-
нитета. По этому показателю выделяют 4 степени тяжести эндо-
токсикоза: легкую, среднетяжелую, тяжелую и терминальную.
Для оценки недостаточности иммунитета как компонента поли-
органной недостаточности В.В. Чаленко (1998) [68] предлагает
следующую градацию, основанную на данном показателе:
1. Удовлетворительная функция: ЛИИ от 0,5 до 2,0 усл. ед.
2. Компенсированная недостаточность: ЛИИ от 2,1 до 7,0 усл.
ед.; наличие местного гнойно-воспалительного заболевания или
328
осложнения без бактериемии и тенденции к распространению
после хирургического лечения на фоне адекватной антибактери-
альной терапии.
3. Декомпенсированная недостаточность: ЛИИ от 7,1 до 12,0
усл.ед. Наличие местного гнойно-воспалительного заболевания
без бактериемии, но с тенденцией к распространению на фоне
хирургического лечения и антибактериальной терапии. К деком-
пенсированной недостаточности иммунитета относится гипоер-
гическая реакция: субфебрильная температура и нормальный
ЛИИ при недренированном гнойном очаге, а также наличие кли-
нических проявлений аутоиммунного заболевания (кроме ана-
филактического шока, астматического статуса и синдрома Лай-
елла), требующего гормонотерапии.
4. Несостоятельность иммунокомпетентной системы устанав-
ливается при значениях ЛИИ более 12,1 усл.ед. или менее 0,5
усл.ед., наличии бактериемии или септикопиемии (метастатиче-
ские гнойные очаги), анергической реакции (отсутствие лихо-
радки и нормальный ЛИИ при недренированном гнойном очаге),
инфекционно-токсическом (септическом) или анафилактическом
шоке при снижении АДсист менее 80 мм рт. ст., астматическом
статусе и синдроме Лайелла.
Система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК)
Применительно к проблеме ПОН недостаточность системы
РАСК оценивается по выраженности синдрома диссеминиро-
ванного внутрисосудистого свертывания, представляющего со-
бой неспецифическую реакцию адаптационного характера.
1. Функция оценивается как удовлетворительная, если кли-
нических проявлений нарушений РАСК нет, а показатели со-
держания плазменных факторов и тромбоцитов не отклоняются
более чем на 20-50% от границ физиологической нормы.
2. Компенсированная недостаточность: гипер- или гипокоагу-
ляционная фаза ДВС-синдрома или гемодилюционная коагуло-
патия при отклонении любого из параметров гемостазиограммы
по модулю в пределах 20-50% от границ нормы, но без тромбо-
тических или геморрагических клинических проявлений.
329
3. Декомпенсированная недостаточность: отклонение любого
из параметров гемостазиограммы более чем на 50% от нормы
или наличие тромботических или геморрагических проявлений.
4. Несостоятельность: концентрация фибриногена крови менее
0,5 г/л, снижение количества тромбоцитов менее 60х109 /л или
любого показателя гемостазиограммы ниже 20% нормы. Нали-
чие коагулопатического кровотечения.
На материале 2000 пациентов в различных стационарах
Санкт-Петербурга В.В.Чаленко (1998) [68] продемонстрировал,
что декомпенсированная недостаточность и несостоятельность,
затрагивающая 3 и более органа и системы, сопровождается ле-
тальными исходами в 96-98% наблюдений при использовании
только традиционного лечения, включающего лекарственную и
инфузионно-трансфузионную терапию, по показаниям ИВЛ.
Применение у этих пациентов комплекса мероприятий реанима-
ции и интенсивной терапии, включающих, кроме перечислен-
ных, мероприятия респираторной терапии, специальные приемы
хирургической трансфузиологии и методы флуокоррекции, по-
зволило снизить летальность до 34% в 1993-1995 гг. и до 22% в
1996 г.
Проанализировав 10-летний опыт работы клинического
центра экстракорпоральной детоксикации Военно-медицинской
академии и анализа более 1500 клинических случаев течения по-
слеоперационных, посттравматических и токсикогенных орган-
ных повреждений, Сизов Д.Н. и соавт. (1998) [56] пришли к за-
ключению, что система диагностики последовательно разви-
вающихся повреждений органов и систем у пациентов, находя-
щихся в критических состояниях, прежде всего должна строить-
ся на понимании патогенеза этих процессов как стадийных.
Авторы предлагают разделять выраженность и глубину на-
рушения функции системы жизнеобеспечения на умеренную,
значительную и запредельную с учетом количества вовлечен-
ных в патологический процесс функциональных систем.
Так, при умеренном нарушении функциональной активно-
сти можно констатировать развитие стадии органной дисфунк-
ции. Ее основные проявления, хотя и могут быть множествен-
330
ними, нередко четко формируются на субклиническом, лабора-
торно-биохимическом уровне и не несут непосредственной угро-
зы жизни больных в отделении интенсивной терапии. Традици-
онное интенсивное лечение патогенетической и симптоматиче-
ской направленности, как правило, обладает непосредственным
положительным эффектом.
При неэффективности лечебных мероприятий, по мере
прогрессирования действия гуморальных факторов агрессии,
развивается стадия органной недостаточности, когда появляются
отчетливые клинические признаки неблагополучия в функцио-
нировании одного или нескольких органов жизнеобеспечения, в
то же время активные элементы программы интенсивной тера-
пии по «агрессивности» достигают степени временного замеще-
ния утрачиваемой функции.
Дальнейшая реализация патогенеза заболевания или по-
вреждения, несмотря на интенсивное пособие, приводит к фор-
мированию принципиально нового состояния, которое характе-
ризуется критическим нарушением в функционировании того
или иного органа жизнеобеспечения. Возникает стадия органной
несостоятельности, углубление которой сопровождается непо-
средственной угрозой для жизни больного, если отсутствует
специфическая, постоянная и адекватная заместительная тера-
пия. Кроме того, органная несостоятельность как феномен имеет
следующие особенности, которые зачастую осложняют ее ран-
нюю диагностику, а соответственно и патогенетически обуслов-
ленную терапию:
1) орган, который становится несостоятельным, не всегда прямо
повреждается травмирующим воздействием;
2) имеется период запаздывания между действием причинного
первичного и вторичного факторов агрессии и развернутой
картиной органной несостоятельности;
3) у пациентов с органной несостоятельностью не всегда удается
подтвердить наличие генерализованой инфекции, а ее иден-
тификация и лечение могут и не улучшить выживание таких
больных.
331
Программа лечебных мероприятий последовательно разви-
вающихся органных повреждений
Д.Н. Сизов и соавт. (1998) [56] предлагают систему оценки
и адекватную программу лечебных мероприятий последователь-
но развивающихся органных повреждений, основанную на фор-
мулировании понятий дисфункции, недостаточности и несостоя-
тельности для 6 функциональных систем жизнеобеспечения
(табл. 45):
Таблица 45
Клинико-лабораторная характеристика стадийности органных
повреждений (Д.Н.Сизов и соавт., 1998) [56]
Орган Стадия Критерии и лечебные мероприятия
ЦНС дисфункция Шкала Глазго -9-13 баллов. Сомноленция, психоз. Эффект лечения удовлетворительный.
недостаточность Шкала Глазго - 5-8 баллов. Сопор - кома 1 стадии Эффект лечения сомнительный
несостоятельность Шкала Глазго < 5 баллов Кома II-III стадии Эффект лечения неудовлетворительный
Сердце и сосу- ды: дисфункция АД относительно стабильно Достижение изоволемии Метаболическая поддержка миокарда
недостаточность АД нестабильно (гипотензия) Кардиотоники и кардиостимуляторы VAPE
несостоятельность АД нестабильно, (дофамин > 15 мкг/кг- мин) Баллонная контрпульсация Параллельное кровообращение
Легкие дисфункция Дыхательный дискомфорт pO2/FiO2 > 250 мм рт. ст. Респираторная терапия
н едостаточ ность Дыхательная гипоксия pO2/FiO2 = 100-250 мм рг. ст. Расширение терапии вплоть до ИВЛ
несостоятельность ИВЛ > 72 ч pO2/FiO2 = 75-100 мм рт. ст. Внелегочная гемоксигенация
Почки дисфункция Мочевой синдром, азотемия отсутствует FeNa - 0,5-1%, с(Н20) 1-40 мл/ч Инфузионная терапия + диуретики
332
Продолжение табл. 45
недостаточность Азотемия (креатинин > 200 ммоль/л) FeNa > 1%, с(Н20) < 1 мл/ч Диуретики, CVVH, CAVH, CVVDH
несостоятельность Стойкая олигоанурия (более суток) Калий плазмы > 7,0 ммоль/л Программный гемодиализ
Печень дисфункция Цитолиз (АсАТ, АлАТ, СДГ, ГДГ) Билирубинемия (до 60 ммоль/л) Г епатопротекторы
недостаточность Гипоальбуминемия (< 15 г/л) Снижение протромбина (до 60%) Плазмообмен
н есостоятел ьн ость Печеночная кома Геморрагический синдром Использование ксеногепатоцитов
Желудочно- кишечный тракт дисфункция Кишечный парез Мальабсорбция Восстановление кишечной моторики
недостаточность Паралитическая непроходимость Острые язвы и эрозии ЖКТ Стимуляция кишечной моторики
н есостоятел ьн ость Энтероррагия Кровотечение из ЖКТ Гемотрансфузии
Примечание-. FeNa - фракционная экскреция натрия, CVVH - продолжен-
ная вено-венозная гемофильтрация, CAVH - веноартериальная гемо-
фильтрация, CVVDH - гемодиафильтрация
Система оценки последовательно развивающихся орган-
ных повреждений [56]:
Сердечно-сосудистая система
1) Под дисфункцией сердечно-сосудистой системы авторы по-
нимают относительно стабильное состояние системной гемо-
динамики, когда неблагополучие диагностируется при углуб-
ленном исследовании и проявляется снижением сердечного
индекса, изменением общего периферического сопротивле-
ния, но без значительных сдвигов. Из арсенала терапевтиче-
ских мер, как правило, актуальными являются достижение
изоволемии и метаболическая поддержка миокарда.
333
2) Констатация недостаточности сердечно-сосудистой системы
возможна при нестабильности системной гемодинамики, ко-
торая требует использования кардиостимулирующих и вазо-
тропных средств - дофамина, добутрекса, комбинации адре-
налина и фентоламина. Дополнением к лечебной программе
может служить веноартериальная перфузия (VAPE), предпоч-
тительно в режиме контрпульсации, например плазмообмен.
3) Критерием сердечно-сосудистой несостоятельности является
отсутствие эффекта от массивной кардиостимулирующей те-
рапии, жизнеспасающей процедурой в этой ситуации может
стать контрпульсация или параллельное искусственное кро-
вообращение.
Функция легких
1) Дисфункция легких может быть определена, когда имеет ме-
сто дыхательный дискомфорт (одышка, чувство нехватки воз-
духа) при отсутствии значимых изменений в показателях ле-
гочного газообмена. Традиционная респираторная терапия
(санационная бронхоскопия, инсуфляция увлажненного Ог,
периодическое дыхание под постоянным положительным
давлением, должное обезболивание и т. д.) купирует имею-
щиеся нарушения.
2) Основными критериями недостаточности при повреждении
легких являются клинические признаки дыхательной гипок-
сии, сопровождающиеся отчетливыми нарушениями газооб-
менной функции легких, что требует расширения респиратор-
ной терапии вплоть до ИВЛ.
3) При дыхательной несостоятельности ИВЛ продолжается бо-
лее 72 ч, однако степень ее агрессивности, определяемая по
значению ПДКВ, наличию инверсии вдоха - выдоха, величи-
не процентного содержания Ог во вдыхаемой смеси, не со-
провождается существенным улучшением состояния пациента
и показателей легочного газообмена. В этом случае может
рассматриваться вопрос о внелегочной оксигенации крови в
сочетании с другими экстракорпоральными технологиями, та-
кими как продолженная вено-венозная гемофильтрация
334
(CVVH), особенно если имеет место диуретикорезистентная
общая или легочная гипергидратация.
Функция почек
1) Под дисфункцией почек авторы (Сизов Д.Н. и соавт., 1998)
[56] понимают такую клиническую ситуацию, когда при от-
сутствии азотемии и значимых изменений в объеме диуреза
имеет место мочевой синдром, характеризуемый эритроцит- и
протеинурией, что сопровождается снижением концентраци-
онных индексов для осмолярности и р2-микроглобулина и
увеличением в динамике фракционной экскреции натрия
(FeNa). Консервативные мероприятия в этом случае должны
быть направлены на устранение причинного фактора и мяг-
кую стимуляцию диуреза.
2) Почечная недостаточность может быть определена даже при
нормальном объеме выделенной мочи, если имеет место уве-
личение содержания креатинина сыворотки крови более 200
ммоль/л (при отсутствии «почечного» анамнеза), повышение
содержания натрия в моче и существенное уменьшение кли-
ренсов креатинина и «свободной» воды. В этой ситуации не-
обходимы энергичные консервативные мероприятия, направ-
ленные на стимуляцию функции почек, вплоть до временного
замещения функции почек посредством CVVH или веноарте-
риальных гемофильтрации (CAVH) или гемодиафильтрации
(CVVDH).
3) Почечная несостоятельность - это стойкая олигоанурия бо-
лее суток, гиперкалиемия при исключенном декомпенсиро-
ванном метаболическом ацидозе с ЭКГ-признаками гиперка-
лийемии, угроза гипергидратационного отека легких и голов-
ного мозга, азотемия при уровне мочевины более 33 ммоль/л.
Эти клинико-лабораторные признаки являются показаниями
Для начала заместительной терапии по правилам программно-
го гемодиализа.
335
Функция печени
1) Дисфункция печени может быть определена при наличии ци-
толитического синдрома в сочетании с билирубинемией или
без нее. Методом лечения является применение различных
гепатопротекторов в зависимости от генеза повреждения пе-
чени.
2) Дополнительное выявление признаков дефицита белоксинте-
зирующей функции печени является критерием недостаточ-
ности функции печеночной паренхимы. В качестве терапев-
тических мероприятий показаны инфузии белоксодержащих
препаратов (в зависимости от характера дефицита) в сочета-
нии с выполнением плазмообмена на основе свежезаморо-
женной плазмы.
3) При соединении признаков геморрагического синдрома и/или
характерной клиники печеночной энцефалопатии следует
констатировать печеночную несостоятельность, а лечебные
мероприятия дополнять применением перфузии через ксено-
гепатоциты.
Функция желудочно-кишечного тракта
1) Дисфункция ЖКТ диагностируется при выявлении кишечно-
го пареза в сочетании с клинико-лабораторными признаками
мальабсорбции или без нее. Комплекс лечебных мероприятий
при этом должен быть направлен на восстановление кишеч-
ной моторики за счет коррекции электролитных расстройств,
снижения симпатической стимуляции и т. д.
2) Паралитическая кишечная непроходимость или наличие ост-
рых эрозий или язв верхнего отдела ЖКТ свидетельствуют о
недостаточности этой функциональной системы. Лечебные
мероприятия должны быть направлены на стимуляцию ки-
шечной моторики и защиту слизистой ЖКТ.
3) Энтероррагия, желудочно-кишечное кровотечение, последст-
вия которого требуют гемокомпонентной терапии, являются
маркерами несостоятельности ЖКТ. Терапевтические меро-
приятия в этой клинической ситуации достаточно вариабель-
ны и зависят от возможной причины повреждения ЖКТ.
336
ИМЕЕТСЯ ЛИ ПРОГРЕСС В ПРОФИЛАКТИКЕ И
ЛЕЧЕНИИ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ?
Нам хочется думать, что мы совершенствуем процесс ле-
чения травмированных и оперированных больных настолько, что
все больше пациентов выздоравливает и выживает.
Конечно, в больших лечебных центрах вследствие лучшего
мониторинга, интенсивной терапии, появлению новых препара-
тов, усовершенствованной оперативной технике, малоинвазив-
ным вмешательствам шанс больного выжить повышается. Одна-
ко в наступившую «эру доказательной медицины» и «доказа-
тельных исследований» можем ли мы объективно документиро-
вать положительные изменения в результатах лечения таких
больных? К сожалению, почти все исследования по обнаруже-
нию «магической пули» не дали положительных результатов.
Влияние первичной реанимации, операции, интенсивной терапии
на выживаемость трудно измерить и документировать. Контро-
лируемые рандомизированные исследования невозможны.
Наши теоретические научные познания могущественны, но
наша возможность применения этих познаний в лечении кон-
кретного больного значительно меньше и слабее. Обобщенные
данные о том, в каких областях наши успехи в лечении более
значительны и благодаря каким достижениям, приведены в
табл.45 и табл. 46.
Для иллюстрации вышесказанного интересны данные
G.Regel и соавт. [237], сравнивших результаты лечения (ослож-
нения и летальность) больных в двух десятилетиях: 1972-1981 гг.
и 1982-1991 гг. Во втором указанном десятилетии значительно
улучшилась догоспитальная помощь. Большинству пациентов
проведена инфузионная терапия при первичной реанимации
(98%), интубация произведена в 91% случаев, плевральная по-
лость дренирована у 76% больных. Время до оказания помощи
было короче, УЗИ практически вытеснило лапароцентез. Ком-
пьютерная томография стала рутинным исследованием при
травме головы. Количество торакальных травм и травм головы
существенно возросло, но исходы лечения достоверно улучши-
лись. Частота ОПН значительно уменьшилась, вплоть до полного
337
исчезновения. Также значительно уменьшилась и частота ОРДС.
Однако общие результаты исследования не так оптимистичны:
общая летальность снизилась с 37% до 22%, но частота ПОН
возросла с 15.4% до 28.2%. Кроме того, частота «летальной»
ПОН возросла с 13.8% до 18.6%. То есть, наиболее тяжелые
больные выживают непосредственно после травмы (в обобщен-
ном понимании), а затем развивается ПОН с последующим,
практически неизбежным, летальным исходом.
Таблица 46
Наиболее важные организационные моменты оказания медицинской по-
мощи и клинические ситуации, в которых достигнутые результаты наибо-
лее значительны [236]
♦ Частота «стрессовых» ЖКТ кровотетечений снизилась
♦ Количество интраабдоминальных абсцессов снизилось, появилась
большая возможность их чрезкожного дренирования
♦ Перитонеальный лаваж (лапароцентез) проводится реже (вытеснен УЗИ
и КТ)
♦ Частота осложнений, связанных с анестезией, снизилась (меньше оши-
бок, лучше техника проведения и мониторинг)
♦ Летальность при плановых операциях снизилась
♦ Частота ОПН и ОРДС после травм и операций значительно уменьши-
лась
♦ У больных с переломами длинных трубчатых костей снизилось количе-
ство ОРДС и потребность в продленной ИВЛ_________________________
♦ Стабилизация переломов длинных трубчатых костей улучшилась_____
♦ Проводятся более ранние и более интенсивные реанимационные меро-
приятия после травмы_____________________________________________
♦ Созданы центры и специализированные бригады по лечению травм
♦ Признается наличие медицинских ошибок при проведении интенсивной
терапии, проводится их обсуждение и анализ; проводится мониторинг и
программы по контролю назначения лекарственных препаратов
♦ Имеется возможность профилактики тромбоэмболических осложнений
♦ Улучшились мониторинг и терапия в ОИТ
♦ Появилась возможность проведения малоинвазивных и/или видеоасси-
стированных кардиальных, торакальных,абдоминальных вмешательств
338
Таблица 47
Методы лечения, которые, по-видимому, улучшили результаты лечения
сепсиса[236]
♦ Энтеральное питание (иммуномодулирующие диеты, РНК, глутамин,
омега-3-жирные кислоты, аргинин)__________________________________
♦ Использование критерия внутрислизистой pH желудка (pHi) для прове-
дения и коррекции интенсивной терапии_____________________________
♦ Ингаляция NO при ОРДС
♦ Использование режимов высоких DO2 и VO2 при реанимации и даль-
нейшей терапии____________________________________________________
♦ Использование гипертонических/гиперосмолярных растворов_________
♦ Применение пентоксифиллина______________________________________
♦ Селективная деконтаминация кишечника____________________________
♦ Экстракорпоральная мембранная оксигенация_______________________
♦ Лечение абдоминального компрессионного синдрома
♦ Использование метода программированной лапаротомии
♦ Использование метода программированной лапаротомии при травме,
выраженной бактериальной контаминации и перитоните, бактериальной
транслокации
♦ Улучшенная техника ИВЛ: горизонтальное положение на животе
(prone-posititori), парциальная жидкостная вентиляция с ротацией, ре-
жим допустимой гиперкапнии
♦ Гемодиафильтрация на полимиксиновых колонках
♦ Использование показателей функции правого желудочка для проведе-
ния и коррекции интенсивной терапии_______________________________
♦ Интраоперационное поддержание перфузии тканей___________________
♦ Использование омепразола при стрессовых повреждениях слизистой
То есть, для улучшения результатов лечения требуется
уменьшить частоту развития ПОН. Таким образом, наибо-
лее главным нашим оружием против ПОН остается ее про-
филактика.
339
ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА
Рекомендации к лечению каких-либо заболеваний обычно
сводятся к перечню предлагаемых лекарственных средств и их
доз в зависимости от клинической ситуации. Однако лечение
сепсиса представляет собой сложный, многосторонний, разнона-
правленный и постоянно развивающийся процесс. Потому ста-
тические рекомендации к лечению будут устаревшими, только
лишь будучи напечатанными.
Ниже приведены основные направления и принципы лече-
ния, которые признаны эффективными и правильными в на-
стоящее время.
Лечение сепсиса можно разделить на местное (хирургия
септического очага) и общее (инфузионно-трансфузионная тера-
пия, антибиотикотерапия, инотропная поддержка, иммунотера-
пия и др.). Необходимо подчеркнуть необходимость лечения та-
ких больных в ОИТ, специализированных на оказании помощи
пациентам с тяжелой гнойной инфекцией. Успех лечения опре-
деляют следующие факторы: раннее подозрение и своевремен-
ная диагностика септического состояния, энергичное проведение
эффективной по отношению к возбудителю антибактериальной
терапии, всеобъемлющая поддерживающая терапия, устранение
предрасполагающих моментов (рис. 29):
♦ Интенсивную терапию начинают непосредственно при посту-
плении больного в стационар и осуществляют в полном объё-
ме;
♦ Интенсивная терапия должна осуществляться параллельно с
обследованием больного, становясь по мере уточнения диаг-
ноза из посиндромной более патогенетической;
♦ В составлении программы интенсивной терапии должны при-
нимать участие терапевт (педиатр), хирург (детский хирург) и
реаниматолог.
Интенсивная терапия должна одновременно проводиться в
трёх направлениях - воздействие на организм больного, на мик-
340
роорганизм, воздействие на очаг инфекции. Последнее преду-
сматривает раннюю и полноценную его санацию.
Генерализованный сепсис
предполагается
Анамнез
физикальное обследование
Q Наличие сепсиса вероятно
Определить количество лейкоцитов,
РаО2, РаСО2, pH, Cv02. Pnr, или
Ркз. сердечный выброс
При необходимости устранить:
гипотензию
гипоксемию
(Т) Определить источник сепсиса
ЖКТ
Мочевыводя-
щий тракт
Дахательные
пути
Рана, в том числе
место в/в
введения катетеров
♦
Источник не
обнаружен
Кожа
рентгенография
брюшной полости
Возможны:
ультразвуковое
исследование
компьютерная
томография
Анализ мочи
Окраска осадка
мочи по Граму
и бактериоло-
гическое
исследование
рентгенография
грудной клетки
При необходи-
мости рентгено-
графия
придаточных
пазух носа
Окраска мазка
мокроты по Гра
-му и бактерио-
логическое
исследование
Удалить катетер, если
он является источни-
ком инфекции
Осмотреть рану
ВскрытьочаЯ
инфекции |
т
Дренаж
Дренажа
нет
Окраска по Граму и
бактериологическое
иследование дре-
нажной жидкости
Антибиотики,
действующие на:
анаэробные
кишечные грам-
отрицательные
микроорганизмы
Антибиотики,
действующие
на:
Аэробные
грамлоложи-
тельные
Анаэробные
Кишечные
грамотрица-
тельные мик-
роорганизмы
Антибиотики в зависимости от
Результатов окраски мазка по Граму
Антибиотики, действующие на:
Аэробные грамположительных
Кишечные грамотрицательные
микроорганизмы
~ Г"
(3 ) Бактериологическое исследование крови
♦
Положительный результат
При необходимости изменить тера-
пию соответственно чувствительнос-
ти выделенного микроорганизма
Отрицательный результат
Состояние больного
улучшилось
♦
Продолжать терапию
Состояние больго
не улучшилось
Возможны: ♦
Неинфекционная причина
Абсцесс
Неадекватная доза антибиотиков
Нечувствительность возбудителя к
данному антибиотику
Рис. 29. Алгоритм обследования и лечения больного сепсисом (по Дон X.,
1995).
341
ПРИНЦИПЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Течение хирургической инфекции определяют три факто-
ра: степень повреждения тканей; число, разнообразие и виру-
лентность патогенных микроорганизмов; защитные силы орга-
низма.
Бережное отношение к тканям: реагируя на повреждение
и на инфекцию, организм использует одни и те же защитные ме-
ханизмы. Поэтому чем меньше травма, тем выше сопротивляе-
мость инфекции. Повреждение тканей во время хирургического
вмешательства должно быть минимальным.
Хирургическая обработка ран: при удалении некротизи-
рованных тканей облегчается доступ фагоцитов к микроорга-
низмам. Широкое иссечение ушибленных и рваных ран позволя-
ет избавиться от нежизнеспособных тканей, являющихся пита-
тельной средой для микроорганизмов.
Фактор времени: правило «восьми часов» - любая рана в
нестерильных условиях становится инфицированной. Для раз-
множения и синтеза токсинов бактериям нужно некоторое время,
поэтому их вирулентные свойства проявляются не сразу. Риск
инфекционных осложнений минимален, если хирургическую об-
работку раны и наложение первичных швов проводят в первые
8ч с момента повреждения.
Иммобилизация: пораженному органу обеспечивают по-
кой, в противном случае грануляция и реваскуляризация замед-
ляются, возникают кровоизлияния и новые очаги некроза, соз-
дающие среду для размножения бактерий. Шинирование и фик-
сация пораженной конечности в приподнятом положении пре-
пятствует распространению инфекции.
Методы гравитационной хирургии крови, занимая про-
межуточное место между методами хирургического лечения и
интенсивной терапии, прочно вошли в арсенал лечения больного
с сепсисом. Субъективно данные методы приводят к улучшению
состояния больных и их выходу из септического состояния. С
точки зрения доказательной медицины интересны данные един-
ственного до настоящего время рандомизированного контроли-
руемого исследования, проведенного Buskind R. и соавт. (2002)
342
[238] касательно роли плазмафереза в лечении больных с сепси-
сом. Метод рассматривается авторами, прежде всего как средст-
во для удаления медиаторов воспаления. Пациенты с септиче-
ским шоком были разделены на контрольную группу, получав-
шую стандартное лечение в ОИТ и группу, в которой дополни-
тельно проводился плазмаферез. Летальность в течении 28 дней
была ниже в исследуемой группе - 33.3% по сравнению с кон-
трольной - 53.8%; однако, больные в контрольной группе были
старше и с более гетерогенными источниками инфекции. Авторы
пришли к заключению, что в настоящее время плазмаферез не
может быть рекомендован в качестве рутинного лечения септи-
ческого шока.
При местном лечении гнойных очагов следует отметить
необходимость радикальной хирургической обработки по типу
иссечения раны. Характерная особенность хирургического сеп-
сиса - наличие пиемического очага (первичного или метастати-
ческого), который является источником и генератором интокси-
кации и бактериемии. По данным М.И. Кузина и
Б.М. Костюченка (1990) [45], пиемические очаги у 80 % больных
хирургическим сепсисом содержали более чем 105 микробных
тел в 1 г тканей, то есть количество, превышающее критический
уровень обсемененности раны. В хирургии сепсиса необходи-
мость раннего и радикального санирования местных очагов
гнойной инфекции у больных остается аксиомой. В многочис-
ленных работах, посвященных лечению сепсиса, подчеркивается
важность своевременного оперативного лечения пиемических
очагов, их дренирования и проведения антибактериальной тера-
пии.
Однако до настоящего времени во многих хирургических
стационарах лечение гнойных очагов сводится к вскрытию,
тампонированию марлевыми салфетками с гипертоническим
раствором или мазью Вишневского. Разрезы чаще бывают не-
достаточными, не производится некрэктомия, раны дрениру-
ются неадекватно и длительно ведутся с применением тампо-
нов.
343
Применение таких устаревших методов и тактики нейтра-
лизуют все достижения современной интенсивной терапии и
фармакологии касательно лечения инфекций.
В литературе вопросы своевременной диагностики и ра-
ционального хирургического лечения метастатических пиемиче-
ских очагов при сепсисе освещены недостаточно. В ряде случаев
тяжесть состояния больного сепсисом и неэффективность самых
энергичных лечебных мероприятий обусловлены наличием дли-
тельно недиагностированного гнойного метастаза. В случае его
обнаружения и адекватной санации прогрессирующий септиче-
ский процесс без каких-либо дополнительных лечебных меро-
приятий регрессирует. Возникновение метастатических очагов
следует рассматривать как проявление прогрессирующего тече-
ния септического процесса, его перехода в стадию септикопие-
мии [45].
Различают гнойные метастазы в мягкие ткани, в кости, сус-
тавы и во внутренние органы (легкие, почки, сердце и др.). Лока-
лизация метастатических очагов в определенной мере определя-
ется видом возбудителя [42]. Для стафилококкового сепсиса ха-
рактерно развитие метастазов в мягких тканях, костях и суста-
вах, эндокарде, мозге и почках; при сепсисе, вызванном кишеч-
ной палочкой - в печени, оболочках мозга и легких; вызванном
протеем - в эндокарде, легких и мозговых оболочках; вызванном
палочкой сине-зеленого гноя - в кожных покровах, почках, кос-
тях и т.д. В условиях растущего госпитализма микробный спектр
возбудителей претерпевает значительные изменения. Наблюда-
ется смещение в сторону грамотрицательной флоры, имеются
существенные различия видового состава микрофлоры с поверх-
ности и из глубин очага, отсутствует параллелизма между бакте-
риологическим статусом первичного очага и гемокультурой, из-
мененяются ряд биологических свойств микроба и реактивности
организма, часто нарушается стандартная «излюбленность» ло-
кализации метастатических гнойников, ранее характерная для
каждого вида возбудителя. В настоящее время вторичные гной-
ники чаще локализуются в мягких тканях и реже - во внутрен-
них органах, особенно мозге и мозговых оболочках. Диагноз
септикопиемии ставят на основании обнаружения метастатиче-
344
ских гнойников при наличии у больного клинической картины
хирургического сепсиса. Диагностика облегчается при наличии
первичного очага и положительном результате гемокультуры.
Распознавание пиемических очагов в мягких тканях не
представляет особых трудностей и может быть подтверждено
при диагностической пункции. В последние годы отмечается
учащение случаев стертых форм развития метастазов, когда
классические симптомы воспаления отсутствуют; поэтому необ-
ходима направленная настороженность и тщательный контроль
малейших проявлений локальной симптоматики. Метастатиче-
ская пневмония отличается скудными клиническими проявле-
ниями и аускультативными данными, однако рентгенологиче-
ская картина в этих случаях весьма типична: обнаруживаются
множественные, чаще субплевральные, «сухие» абсцессы без
перифокальной реакции, реже - обширные прогрессирующие
инфильтраты по типу гангрены легкого, содержащие крупные
полости, выполненные гноем. Метастазы в другие внутренние
органы - селезенку, почки, печень, мышцу сердца и перикард
при жизни больного распознаются крайне редко и еще реже опе-
рируются.
Течение хирургического сепсиса находится в прямой зави-
симости от состояния пиемических очагов, своевременная и аде-
кватная санация которых является реальной предпосылкой и оп-
ределяющим условием успешной реализации возможностей ин-
тенсивной комплексной терапии больных сепсисом. Недооценка
этого факта при лечении местных очагов инфекции может иметь
роковые последствия. Местное лечение должно проводиться с
обязательным учетом клинической стадии воспалительного про-
цесса: очаг в стадии гнойно-воспалительного инфильтрата под-
лежит в основном консервативной терапии, в то время как пере-
ход процесса в гнойно-некротическую фазу диктует необходи-
мость хирургического лечения.
Среди различных способов местного лечения воспалитель-
ных инфильтратов предпочтение следует отдать методике ап-
пликаций на инфильтрат многокомпонентных мазей на гидро-
фильной (водорастворимой) основе. Эти препараты, как указы-
валось выше, оказывают на гнойно-воспалительный очаг ком-
345
плексное этиопатогенетическое действие - антимикробное, про-
тивовоспалительное, дегидратирующее и обезболивающее. Ис-
следования показали, что гидрофильная основа мази обеспечива-
ет ей выраженное осмотическое действие и значительное (в 20-
80 раз) повышение антибактериальной активности за счет обра-
зования комплексных соединений с антибиотиками, сульфани-
ламидами или антисептиками. Существенно важно, что полиэти-
леноксид (мазевая основа) активно проводит антимикробные
препараты в глубину тканей воспалительного инфильтрата, где
скапливаются микробы, предотвращая развитие первичных нек-
розов. Дегидратирующий эффект многокомпонентных мазей
обеспечивает снижение внутритканевого давления в очаге вос-
паления, улучшает микроциркуляцию, предотвращая тем самым
развитие вторичных очагов некроза. Этому способствует также
местное анестезирующее действие мазей, положительно влияю-
щих на нервно-трофические факторы в механизме воспаления
[62].
Местное лечение пиемических очагов в гнойно-
некротической фазе воспаления принципиально не отличается от
активного хирургического лечения первичного очага инфекции у
септических больных. Прошло время, когда успехи антибиоти-
котерапии обеспечивали удовлетворительные результаты лече-
ния местных гнойных процессов с помощью упрощенных мето-
дик хирургического пособия. К сожалению, сдержанное отноше-
ние практической хирургии к вопросам тактики лечения первич-
ных и метастатических гнойников сохраняется в настоящее вре-
мя, ограничиваясь принципом «иЫ pus ibi evacua» [28, 45]. Не-
адекватное хирургическое лечение очагов гнойной инфекции
при сепсисе объясняется рядом причин [62]:
♦ традиционным представлением, что для лечения гнойника
достаточно вскрыть его небольшим разрезом;
♦ ложным представлением, что дренировать гнойную рану
можно с помощью марлевого тампона (который превращает-
ся в гнойную пробку через 2 часа) или резинового выпускника
(который не дренирует рану, а всего лишь препятствует
слипанию ее краев)',
346
* боязнью расширения объема вмешательства у больных сепси-
сом, особенно под наркозом; надеждой на уничтожение мик-
робов в ране с помощью общей антибиотикотерапии;
♦ ошибочной концепцией о малой зависимости течения хирур-
гического сепсиса от состояния первичного и метастатиче-
ских очагов гнойной инфекции.
Активное местное лечение септического очага - источни-
ка и генератора бактериемии и интоксикации организма - явля-
ется первоочередной задачей интенсивной комплексной терапии
больного сепсисом. Реализация этого принципиального требова-
ния обеспечивается за счет скорейшей ликвидации гнойного оча-
га путем его своевременной и адекватной хирургической обра-
ботки, создания оптимальных условий для санации и репарации
раны в целях возможно раннего ее закрытия с помощью швов
или аутодермопластики.
Хирургическое лечение пиемического очага должно осу-
ществляться с обязательным соблюдением ряда требований:
1) Операция должна выполняться в условиях общего обезболи-
вания, так как местная анестезия не позволяет обеспечить не-
обходимую радикальность вмешательства и может способст-
вовать местному распространению гнойного процесса.
2) При множественных очагах необходимо стремиться выпол-
нить операцию одномоментно.
3) Операция выполняется по типу хирургической обработки
пиемического очага и состоит в полном иссечении всех не-
жизнеспособных тканей разрезом, достаточным для вскрытия
имеющихся карманов и затеков. Желательно дополнять обра-
ботку раны низкочастотным ультразвуком, хирургическим ла-
зером и др.
4) Хирургическая обработка гнойного очага завершается в зави-
симости от ситуации различными путями:
♦ наложением швов в условиях активного дренирования раны с
последующим ее промыванием с вакуум-аспирацией или
«проточным» методом;
347
♦ лечением раны под повязкой с многокомпонентными мазями
на гидрофильной (водорастворимой) основе;
♦ зашиванием раны наглухо (по ограниченным показаниям).
5) Во всех случаях после хирургической обработки необходимо
создать условия покоя в области раны путем иммобилизации
для устранения болевой импульсации и отрицательных нерв-
но-трофических влияний.
При наложении шва на гнойную рану с активным антибак-
териальным дренажем, промывание раневой полости растворами
антисептиков проводят в течение 7-10 дней ежедневно по 6-12 ч
в зависимости от состояния раны. Методика обеспечивает меха-
ническое очищение гнойного очага от тканевого детрита и ока-
зывает прямое антибактериальное действие на раневую микро-
флору. М.И.Кузин и Б.М.Костюченок (1990) [45] указывают, что
более чем в половине наблюдений метод «проточного» промы-
вания обеспечивает стерильность раны к 8-10-м суткам лечения.
Метод доступен, технически прост и применим в любых услови-
ях.
Положительно оценивая возможности активного дрениро-
вания гнойной раны, Даценко Б.М. и соавт. (1995) [62] внесли в
эту методику следующее дополнение. Как указывалось, промы-
вание гнойной раны по стандартной методике продолжается 3-
6 ч и вне этого периода течение воспалительного процесса мест-
но практически не контролируется. В период промывания воз-
действию подвергается поверхность раневой полости, в то время
как гноеродная флора гнездится в глубине тканей. Дополнение
состоит в том, что промывание гнойной полости авторы завер-
шают введением в нее через дренаж многокомпонентной мази на
водорастворимой основе. Антимикробная, дегидратирующая,
некролитическая и анестезирующая активность мази сохраняется
в течение 16-18 ч, то есть до следующего сеанса промывания по-
лости. Аналогично поступают при лечении метастатических
гнойных артритов. Указанная модификация метода позволяет
добиться стерильности раны через 3-5 сут лечения.
Лечение раны под повязкой до настоящего времени остает-
ся основным способом местного лечения пиемических очагов. К
348
его достоинствам относятся простота и доступность, что особен-
но важно при массовом применении, к недостаткам - длитель-
ный период выздоровления, сравнительно неудовлетворитель-
ные результаты, связанные с отсутствием эффективных препара-
тов для местного лечения пиемических очагов. Новые возможно-
сти местного лечения очагов гнойной инфекции появились в свя-
зи с созданием многокомпонентных мазей на гидрофильной ос-
нове. Антимикробная активность мазей за счет антибиотиков
(нитазол, стрептоцид, офлоксацин, трилон Б), сульфаниламидов
(мафенид, сульфадиметоксин) или антисептиков (мирамистин,
диоксидин, йодопирон) в десятки раз усилена гидрофильной ос-
новой, что обеспечивает санацию раны от гноеродной флоры в
более короткие сроки (4-7 сут) независимо от микробного «пей-
зажа». Дегидратирующее и противовоспалительное действие
многокомпонентных мазей на гнойную рану продолжается в те-
чение 16-18 ч, соответственно на этот срок купируется болевой
синдром. Комбинированное лечебное действие указанных пре-
паратов: антимикробное, противовоспалительное, дегидрати-
рующее и обезболивающее, позволяет в 1.5-2 раза сократить
сроки лечения пиемических очагов, что является важным усло-
вием улучшения результатов лечения больных сепсисом.
Зашивание раны наглухо непосредственно после хирурги-
ческой обработки гнойного очага в условиях сепсиса имеет
весьма ограниченные показания. В этих случаях первичный шов
возможен, если удаление гнойно-некротического секвестра и
нежизнеспособных тканей выполнено радикально, перифокаль-
ная инфильтрация отсутствует или выражена нерезко и адапта-
ция стенок и краев раны возможна без чрезмерного натяжения. К
сожалению, нередко при соблюдении всех указанных условий
зашитые раны нагнаиваются с увеличением дефекта тканей. Да-
ценко Б.М. и соавт. (1995) [62] считают, что первичный шов
можно использовать непосредственно после радикальной сана-
ции гнойного очага лишь при условии применения мазей на гид-
рофильной основе. Эти мази вносят в полость раны непосредст-
венно перед затягиванием швов, поверх которых мазь наносится
в виде аппликации на протяжении 3-4 дней. Помимо антимик-
робного действия мази на гидрофильной основе снижают внут-
349
ритканевую гипертензию, усиленную наложением швов. Если
остаются сомнения в радикальности произведенной хирургиче-
ской обработки, закрытие раны следует отложить на 3-10 дней,
добиться санации раны с помощью указанных выше методик
(активное дренирование или лечение под повязкой) и лишь затем
наложить на рану первично отсроченные (на 3-6-й день) или
ранние вторичные (на 7-10-й день) швы. При обширных дефек-
тах показана аутодермопластика сетчатым лоскутом. Методы
активного хирургического лечения пиемических очагов у боль-
ных сепсисом способствуют сокращению I и II фаз течения ране-
вого процесса и улучшают результаты лечения.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ АБДОМИНАЛЬНОЙ
ИНФЕКЦИИ
В настоящее время внутрибрюшная инфекция классифици-
руется следующим образом (табл. 48).
Принципы лечения разнообразных форм перитонита
1) Устранение источника инфекции.
2) Очищение брюшной полости.
3) Коррекция метаболических нарушений.
4) Антимикробная терапия.
Прогноз в лечении разлитого перитонита в основном опре-
деляется тремя факторами:
1) Локализация и состояние источника инфекции.
2) Длительность инфицирования брюшной полости.
3) Обьем хирургических и реанимационных мероприятий.
Современные концепции лечения распространенных форм
перитонита основаны на широком применении санации брюш-
ной полости и метода лапаростомии.
Известны следующие методики:
1) Закрытый послеоперационный лаваж.
2) Открытый дорзовентральный лаваж.
3) Лапаростома (открытый живот).
4) Плановые, программированные лапаротомии.
350
Таблица 48
Классификация внутрибрюшной инфекции
1. Первичный перитонит. Диффузный бактериальный пери- тонит при отсутствии повреждения внутреннего органа. Менее 5% на- блюдений. А. Спонтанный перитонит у детей. Б. Спонтанный перитонит у взрослых. В. Туберкулезный перитонит.
2. Вторичный перитонит. Локальный (абсцесс) или диффуз- ный перитонит вследствие дефекта внутреннего органа. Более 90% наблюдений. А. Острый перфоративный пери- тонит. 1. Желудочно-кишечная непрохо- димость 2. Ишемия кишечника 3. Пельвиоперитонит Б. Послеоперационный перитонит 1. Недостаточность анастомоза 2. Случайная перфорация или дева- скуляризация В. Посттравматический перитонит 1. После закрытой травмы живота 2. После проникающего ранения
3. Третичный перитонит. Синдром, возникающий в резуль- тате нарушений иммунной защиты, при персистировании вторичного перитонита, при тяжелой инфек- ции. Менее 10% наблюдений. А. Перитонит без наличия возбу- дителя. Б. Грибковый перитонит. В. Перитонит, вызванный аллопа- тогенными микроорганизмами.
Наибольшее распространение получил последний способ.
Его часто называют полуоткрытым и для его выполнения разра-
ботаны всевозможные шинирующие повязки, начиная с липких
прозрачных пленок и застежек до сложных управляемых уст-
ройств, основная задача которых состоит в снижении интрааб-
доминального давления. Брюшную полость открывают каждые
24 часа на протяжении 6-7 дней, а затем один раз в 2 суток до
ликвидации источника перитонита. Показания к применению
метода включают:
1. Терминальная фаза перитонита с явлениями полиорганной
недостаточности.
351
2. Любая фаза перитонита с каловым загрязнением брюшной
полости.
3. Диффузный распространенный перитонит с признаками ана-
эробной инфекции.
4. Эвентрация при гнойном перитоните или ее угроза при флег-
моне послеоперационной раны [240].
Методика предусматривает промывание всех отделов
брюшной полости, полную ликвидацию закрытых полостей, раз-
деления спаек между петлями кишок острым путем, а в заключе-
ние расположение их по Ноблю. Брюшная стенка закрывается по
достижении полной санации брюшной полости. В случаях, когда
это не удается, рану оставляют открытой и после того, когда ки-
шечник покроется грануляционной тканью, мобилизуют под-
кожный слой для закрытия раны.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ СЕПСИСА
Антимикробные средства являются важнейшим компонен-
том комплексной терапии сепсиса. В последние годы были полу-
чены убедительные данные, что ранняя, адекватная эмпириче-
ская антибактериальная терапия сепсиса приводит к снижению
летальности и частоты осложнений. Адекватная антибактери-
альная терапия снижает летальность при сепсисе, вызванном
грамотрицательными и грамположительными микроорганизма-
ми, грибами.
Антибиотики при сепсисе должны назначаться неотложно
после уточнения нозологического диагноза и до получения ре-
зультатов бактериологического исследования, т.е. эмпирически.
После получения результатов бактериологического исследова-
ния режим антибактериальной терапии должен быть скорректи-
рован с учетом выделенной микрофлоры и ее антибиотикочувст-
вительности.
1) Профилактическая антибактериальная терапия. Её назна-
чают в тех случаях, когда вероятность гнойных осложнений
высока (операции на толстой кишке, обширные раны, ожоги)
352
или влечет крайне тяжелые последствия (использование раз-
личных эндопротезов).
2) Эмпирическая антибактериальная терапия. Её назначают
больным с проявлениями инфекционного процесса до полу-
чения точных результатов бактериологических исследований.
Ориентиры: преобладание той или иной микрофлоры в зави-
симости от локализации инфекционного очага; бактериоско-
пия окрашенного по Граму мазка; особенности клиники.
3) Направленная антибактериальная терапия назначается на
основании получения точных данных идентификации микро-
флоры и чувствительности её к антибактериальным препара-
там.
Алгоритм назначения антибактериальной терапии
1) Клинические основания для начала антибиотикотерапии.
Обычные показания - гипертермия, лихорадка, но при гра-
мотрицательном сепсисе возможны гипотермия или нормо-
термия (до 30% у пожилых лиц с сепсисом).
2) Определение возможностей и путей выделения и иденти-
фикации патогенной микрофлоры.
3) В зависимости от локализации гнойного очага предполага-
ется наличие наиболее вероятных возбудителей, на основании
чего производится выбор антибактериального препарата.
4) Выбор антибиотика производится на основании следующих
факторов:
а. Чувствительность возбудителя, токсичность и фармакоки-
нетика препаратов (возможность создания высоких кон-
центраций, возможность комбинаций, особенности дей-
ствия на организм);
б. Предпочтение следует отдавать бактерицидным (пени-
циллины, цефалоспорины, фторхинолоны, аминогликози-
ды, метронидазол, карбопенемы и др.), а не бактериоста-
тическим (клиндамицин, тетрациклин, сульфаниламиды,
хлорамфеникол) препаратам. Последние имеют ограни-
ченные показания к их назначению при сепсисе.
353
в. Ориентировочные рекомендации для эмпирической анти-
биотикотерапии.
5) Комбинация антибактериальных препаратов. В последние
годы наметилась тенденция к монотерапии. Комбинация ан-
тибиотиков влечёт проблемы совместимости, повышения
риска побочных реакций, повышению стоимости лечения.
6) Противопоказания. Следует принять во внимание ото-, неф-
ро-, гепатотоксичность препаратов, индивидуальную непере-
носимость и т.д.
7) Оптимальный путь применения. При гнойно-септических
заболеваниях применяют преимущественно внутривенное
введение антибактериальных препаратов в сочетании с мак-
симальным подведением их непосредственно к очагу пораже-
ния (внутрибрюшинно, внутриплеврально, внутрикостно и
Т.Д.).
8) Оптимальная доза. При сепсисе и гнойно-септических забо-
леваниях следует применять максимально допустимые воз-
растные дозы антибактериальных препаратов.
9) Изменение тактики антибактериальной терапии после полу-
чения результатов бактериологических исследований. Кор-
рекция с учётом не только полученных данных, но и эффек-
тивности эмпирической терапии.
10) Тактика антибактериальной терапии при наличии су-
перинфекции определяется видом и характером последней.
Следует учесть антибиотикочувствительность госпитальных
штаммов, рациональное применение антибиотиков широкого
спектра действия.
Выбор эмпирического режима терапии сепсиса должен ба-
зироваться на основе следующих основных факторов:*
♦ спектр предполагаемых возбудителей в зависимости от ло-
кализации первичного очага;
♦ уровень резистентности нозокомиальных возбудителей по
данным микробиологического мониторинга;
♦ условия возникновения сепсиса - внебольничный или нозо-
комиальный;
354
♦ тяжесть инфекции, оцененная по наличию полиорганной не-
достаточности или APACHE II.
К сожалению, при эмпирическом подходе мы вынуждены
рекомендовать уже на первом этапе терапии антибиотики с дос-
таточно широким спектром активности, иногда в комбинации,
учитывая обширный перечень потенциальных возбудителей с
различной чувствительностью. При локализации первичного
очага в брюшной полости и ротоглотке следует также подразу-
мевать участие в инфекционном процессе анаэробных микроор-
ганизмов. Более определенное суждение об этиологии сепсиса
возможно в случаях бактериемии после спленэктомии и катетер-
ассоциированной бактериемии. Возбудителями сепсиса могут
быть бактерии и грибы, причем на долю первых приходится
>95% случаев. В настоящее время в большинстве многопро-
фильных медицинских учреждений частота грамположительного
и грамотрицательного сепсиса приблизительно одинакова. В
значительной степени этиологию сепсиса определяет кишечник.
Нарушение микроциркуляции ведет к транслокации бактерий и
их эндотоксинов в портальную систему и далее в систему общей
циркуляции. Существует определенная взаимосвязь между лока-
лизацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускаю-
щей инфекционно-воспалительный процесс (табл. 49).
Таблица 49
Предположительная этиология сепсиса в зависимости от локализации
первичного очага
Локализация первичного очага Наиболее вероятные возбудители
Легкие (нозокомиальная пневмония, раз- вившаяся вне ОРИТ) Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., E.coli) Staphylococcus aureus
Легкие (нозокомиальная пневмония, раз- вившаяся в ОРИТ) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Enterobacteriaceae Acinetobacter spp.
Брюшная полость Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Enterococcus spp. Streptococcus spp.
355
Продолжение табл. 49
Кожа и мягкие ткани Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Enterobacteriaceae
Почки Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.) Enterococcus spp.
Ротоглотка Streptococcus spp. Staphylococcus spp. Анаэробы (Peptostreptococcus spp.)
После спленэктомии Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae
Внутривенный катетер Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus; Реже - Enterococcus spp., Candida spp
Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших
критические состояния, популярность схем комбинированной
антибиотикотерапии и новые препараты широкого спектра обу-
словили появление в последние годы прежде редко встречав-
шихся микроорганизмов, таких как Enterococcus faecium,
Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp. В отделениях
трансплантологии и онкологии не является исключением сепсис,
вызванный грибами (обычно Candida spp.). Рациональный выбор
режима антибактериальной терапии сепсиса определяется не
только локализацией источника или очага инфекции, но и усло-
виями возникновения инфекции (внебольничная или нозокоми-
альная). Если есть основания предположить внебольничный ха-
рактер инфекции, то препаратами выбора могут быть цефалос-
порины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) или фторхино-
лоны. Среди последних преимущество имеют препараты нового
поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающие бо-
лее высокой активностью против грамположительных бактерий.
Допустимо также использование цефалоспоринов II поколения
или защищенных аминопенициллинов (амоксицил-
лин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) в комбинации с ами-
ногликозидами. Учитывая высокую вероятность абдоминальных
источников инфекции, цефалоспорины и левофлоксацин целесо-
образно комбинировать с метронидазолом (табл. 50).
356
Таблица 50
Рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса с неустановленным
первичным очагом
Условие возникнове- ния Средства 1-го ряда Альтернативные средства
Сепсис внебольнич- ный Левофлоксацин +/- мет- ронидазол Моксифлоксацин Цефотаксим +/- метрони- дазол Цефтриаксон +/- метро- нидазол Амоксициллин/клавуланат +/- аминогликозид Ампициллин/сульбактам +/- аминогликозид Офлоксацин +/- метронида- зол Пефлоксацин +/- метронида- зол Ципрофлоксацин +/- метро- нидазол
Сепсис нозокомиаль- ный APACHE <15, без ПОН Цефепим +/- метронида- зол Цефоперазон/сульбактам Имипенем Меропенем Цефтазидим +/- метронида- зол Ципрофлоксацин +/- метро- нидазол
Сепсис нозокомиаль- ный, APACHE >15 и/или ПОН (1) Имипенем Меропенем Цефепим +/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин +/- метро- нидазол
Примечания: (1) При высоком риске MRS А следует обсудить целесооб-
разность присоединения ванкомицина или линезолида к любому режиму
терапии.
Ниже (табл. 51 и 52) приводятся схемы эмпирической ан-
тибиотикотерапии при генерализованной хирургической инфек-
ции, применяемые в США [179].
Таблица 51.
Эмпирическая антибиотикотерапия при генерализованной инфекции
Клиническая ситуация Предполагаемый возбу- дитель Рекомендуемые препа- раты
Дети без иммунологических нарушений, внебольничное заражение //. influenzae; S. Pneumoniae; N. Meningitidis; S. Aureus 1. Ванкомицин + цефтриаксон или цефуроксим Л:р-лактамный антибиотик +ингибитор Р-лак гамазы4
357
Продолжение табл. 51
Взрослые; без иммунологи- ческих нарушений, внеболь- ничное заражение S. aureus; S. Pneumoniae; 11. Influenzae; N. Meningitidis; Enterobacteriacae 1. Ванкомицин + Р-лактамный антибиотик в комбинации с ингибитором Р-лактамазы4 + аминогликозид6 7 А: имипенем или меропенем + аминогликозид6
Взрослые; без иммунологи- ческих нарушений, боль- ничное заражение Грамположительные кокки Аэробные грамотрицатель- ные палочки. Анаэробы Candida 1. Ванкомицин + цефалоспо- рин 3-го поколения- + ами- ногликозид6 2. Имипенем или меропенем + аминогликозид6 3. Р-лактамный антибиотик- ингибитор Р-лактама-зы4 + аминогликзид6 4. Ванкомицин + азтреонам + клиндамицин + аминоглико- зид6 + ципрофлоксацин (про- тивогрибковая терапия только в случае выявления грибков или в случае повышенного риска)
Наркоманы, использующие в/в наркотики 5. aureus 1. Пенициллин, устойчивый к пенициллиназе4 + гентамицин А: Ванкомицин + гентамицин
Аспления S. pneumoniae H. influentae N. meningitidis Цефотаксим, цефтриаксон или цефуроксим ± ванкоми- цин
Нейтропения (< 500/мкл) Enterobacteriacae; Pseudomonas S. aureus; S. epidermidis; Str. viridans; Corynebacterium JK 1. Имипенем или меропенем + аминогликозид6 + ванкоми- цин А: ванкомицин + метронида- зол + азтреонам или ципроф- локсацин В; Р-лактамный антибиотик- ингибитор Р-лактамазы4 + аминогликозид6
Синдром токсического шока Streptococci S. aureus 1. Пенициллин, устойчивый к пенициллиназе5 ± пенициллин ±клиндамицин А: ванкомицин ± клиндами- цин 2. Пенициллин, устойчивый к пенициллиназе5 А: цефалоспорин 1-го поко- ления
358
Таблица 52
Эмпирическая антибиотикотерапия при “сосудистой” инфекции
Синдром Клиническая ситуация Предполагаемый возбудитель Рекомендуемые препараты
Инфекция через сосудистый ка- тетер без при- знаков сепсиса Сохраненный иммунитет 5. aureus S. epidermidis 1. Ванкомицин 2. Пенициллин, устойчивый к пенициллиназе' 3. Цефалоспорины 1-го поколе- ния А: имипенем или меропенем В: р-лактамный антибиотик- ингибитор Р-лактамазы4
Нейтропения S. aureus S. epidermidis Enterobacreriacae; Псевдомонадоподоб- ные микроорганизмы 1. Имипенем или меропенем + аминогликозид6±ванкомицин А: пиперациллин-тазобактам или ти карцилл и н-кл авул ан овая ки- слота + ципрофлоксацин ± ван- комицин В: ванкомицин + ципрофлокса- цин + азтреонам
Септическое состояние, обу- словленное катетеризацией сосуда Сохраненный иммунитет 5. aureus; S. epidermidis Enterabacteriacae Pseudomonas spp. 1. Цефалоспорин 1-го или 3-го поколения + ванкомицин + ами- ногликозид0 А: имипенем или меропенем или цефепим + азтреонам или ципрофлоксацин А: ванкомицин + ципрофлокса- цин + аминогликозид0
Нейтропения S. aureus S. epidermidis Enterobacteriacae Pseudomonas spp. 1. Ванкомицин + пиперациллин- тазобактам или тикарциллин- клавулановая кислота + аминог- ликозид6 А: ванкомицин + имипенем или меропенем + аминогликозид6 В: цефалоспорин 3-го поколе- ния2 + ципрофлоксацин + ванко- мицин
Септический тромбофлебит Сохраненный иммунитет S. epidermidis S. aureus Candida spp. 1. Ванкомицин + цефалоспорины 3~го поколения или меропенем или имипенем + аминогликозид6 А: пенициллин, устойчивый к пенициллиназе5 + аминоглико- зид6 Противогрибковая терапия толь- ко в случае обнаружения гриб- ков Рассмотреть необходимость на- значения гепарина
359
Продолжение табл. 52
Нейтропения (< 500/мкл) Тоже + Pseudomonas Enterobacteriacae Corynebacterium JK Aspergillus Rhizopus 1. Имипенем или меропенем + аминогликозид6 ± ванкомицин 2. Пиперациллин-тазобактам или тикарциллин-клавулановая ки- слота + ципрофлоксацин ± ван- комицин А: ванкомицин + ципрофлокса- цин + азтреонам
Септический тромбофлебит вен малого таза После родов, аборта, опе- раций на ор- ганах малого таза Streptococci Bacteroides Enterobacteriacae 1. Имипенем или меропенем + аминогликозид6 2. Пиперациллин-тазобактам или тикарциллин-клавулановая ки- слота + аминогликозид6 А: ваикомицин+ципрофлоксацин +аминогликозид6 Рассмотреть необходимость на- значения гепарина
Тромбоз кавер- нозного синуса S. aureus Aspergillus Rlu’zopus (мукоромикоз) H. injluemae Стрептококки группы A 1. Пенициллин, устойчивый к пенициллиназе'5 + цефалоспорин 3-го поколения" ± ванкомицин ± аминогликозид6 А: ванкомицин т азтреонам или цефалоспорин 3-го поколения + аминогликозид6 Противогрибковая терапия толь- ко в случае выявления грибков
Примечания: 1 - препарат первого ряда; А - альтернативный препарат.
1 Антипсевдомонадные пенициллины: пиперациллин, мезлоциллин, тикар-
циллин.
2 Цефалоспорины для парентерального введения: 1-го поколения: цефазо-
лин; 2-го поколения: цефотетан, цефокситцн, цефуроксим, пефамандол; 3-
го поколения: цефтриаксон, цефотаксим, цефтизоксим, цефтазидим, цефо-
перазон.
3 Фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин.
4 Комбинации (0-лактамных антибиотиков с ингибиторами Р-лактамаз:
тикарциллин-клавулановая кислота, ампициллин-сульбактам, пиперацил-
лин-тазобактам.
5 Пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы: нафциллин, ок-
сациллин, метициллин.
6Аминогликозиды: гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин.
При выборе адекватного режима терапии нозокомиального
сепсиса следует планировать не только охват всех потенциаль-
ных возбудителей, но и возможность участия в инфекционном
360
процессе полирезистентных госпитальных штаммов микроорга-
низмов. Необходимо учитывать широкое распространение в ме-
дицинских учреждениях нашей страны (особенно многопро-
фильных скоропомощных стационарах, отделениях реанимации
и интенсивной терапии) метициллинорезистентных стафилокок-
ков, некоторых энтеробактерий (Klebsiella spp., E.coli) - проду-
центов бета-лактамаз расширенного спектра (что сопровождает-
ся снижением эффективности цефалоспоринов и часто аминог-
ликозидов и фторхинолонов), синегнойной палочки, устойчивой
к гентамицину и ципрофлоксацину, ингибитор-защищенным пе-
нициллинам. В настоящее время мы должны признать, что наи-
более оптимальным режимом эмпирической терапии тяжелого
нозокомиального сепсиса с ПОН являются карбапенемы (имипе-
нем, меропенем), как препараты, обладающие наиболее широким
спектром активности и к которым отмечается наименьший уро-
вень резистентности среди внутрибольничных штаммов грамот-
рицательных бактерий. В некоторых ситуациях достойной аль-
тернативой карбапенемам являются цефепим, защищенные ан-
типсевдомонадные бета-лактамы (цефоперазон/сульбактам, пи-
перациллин/тазобактам) и ципрофлоксацин в адекватных дозах.
В случае неэффективности указанных режимов терапии следует
оценить целесообразность дополнительного назначения ванко-
мицина или линезолида, а также системных антифунгальных
средств (флуконазол, амфотерицин В).
Другим важным параметром, определяющим программу
стартовой эмпирической терапии сепсиса, является тяжесть за-
болевания. Тяжелый сепсис, характеризующийся наличием
ПОН, имеет более высокий процент летальности и чаще приво-
дит к развитию терминального септического шока. Результаты
антибактериальной терапии тяжелого сепсиса с ПОН значитель-
но хуже по сравнению с сепсисом без ПОН, поэтому применение
максимального режима антибактериальной терапии у больных с
тяжелым сепсисом должно осуществляться на самом раннем
этапе лечения.
Так как максимально раннее применение адекватной анти-
бактериальной терапии снижает риск летального исхода, следо-
вательно, фактор эффективности должен доминировать над
361
фактором стоимости. В программах терапии приведенные ре-
жимы антибактериальной терапии ранжированы на два уровня -
средства 1-го ряда (оптимальные) и альтернативные средства.
Средства 1-го ряда - режимы антибактериальной терапии,
применение которых, по мнению экспертов и с позиций доказа-
тельной медицины, позволяет с наиболее высокой вероятностью
достичь клинического эффекта. При этом также учитывался
принцип разумной достаточности, то есть по возможности в ка-
честве средств выбора рекомендовались антибиотики с более
узким спектром антимикробной активности.
К альтернативным антибактериальным средствам отнесены
те, эффективность которых при данной патологии также уста-
новлена, но рекомендуются они во вторую очередь по различ-
ным причинам (стоимость, переносимость, уровень устойчиво-
сти) и назначаются при недоступности или непереносимости
средств 1-го ряда.
В ряду рекомендуемых режимов терапии препараты указа-
ны в алфавитном порядке при предполагаемой равнозначной
эффективности, в противном случае это отмечается в коммента-
риях.
Программы эмпирической антибактериальной терапии
сепсиса существенно не отличаются от подходов терапии ин-
фекций той локализации, где локализуется первичной очаг гене-
рализованной инфекции (табл. 53).
В то же время при тяжелом сепсисе с ПОН под адекватной
антибактериальной терапией мы понимаем использование мак-
симально эффективного антибиотика уже на первом этапе эмпи-
рической терапии, учитывая крайне плохой прогноз и возмож-
ность быстрого прогрессирования процесса до септического шо-
ка.
В случае ангиогенного (катетерного) сепсиса, в этиологии
которого преобладают стафилококки, наиболее надежным режи-
мом терапии являются ванкомицин и линезолид.
362
Таблица 53
Рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса с установленным
первичным очагом
Локализа- ция пер- вичного очага Характер инфекции Средства 1-го ряда Альтернативные средства
Брюшная полость Внебольничная А мокси цилл и н/кл авул анат +/- аминогликозид Цефотаксим + метронида- зол Цефтриаксон + метрони- дазол Ампициллин/сульбактам +/- амииогликозид Левофлоксацин + метронида- зол Моксифлоксацин Офлоксацин 4- метронидазол Пефлоксацин + метронидазол Т икарцил лин/клавуланат Цефуроксим + метронидазол Эртапенем
Нозокомиальная APACHE <15, без ПОН Цефепим +/- метронида- зол Цефоперазон/сульбактам Имипенем Левофлоксацин + метронида- зол Меропенем Цефтазидим + метронидазол Ципрофлоксацин + метрони- дазол
Нозокомиальная APACHE >15 и/или ПОН Имипенем Меропенем Цефепим + метронидазол Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин Ципрофлоксацин + метрони- дазол +/- амикацин
Легкие Нозокомиальная пневмония вне ОРИТ Левофлоксацин Цефотаксим Цефтриаксон Имипенем Меропенем Офлоксацин Пефлоксацин Цефепим Эртапенем
Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE <15, без ПОН Цефепим Цефтазидим + амикацин Имипенем Меропенем Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин Ципрофлоксацин +/- амика- цин
Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE >15 и/или ПОН 1 Имипенем Меропенем Цефепим +/- амикацин
363
Продолжение табл. 53
Кожа, мяг- кие ткани, кости III уровень по- ражения (кожа, подкожная клетчатки, фас- ции, мышцы) Амокси цил л и н/кл авул анат Левофлоксацин +/- клин- дамицин или метронида- зол Имипенем Меропенем Цефепим + клиндамицин или метронидазол Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин или метронида- зол Ципрофлоксаци н/офлоксаци 11 + клиндамицин или метрони- дазол
С вовлечением костей Имипенем Меропенем Цефепим + метронидазол или клиндамицин Левофлоксацин + метронида- зол Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин или метронида- зол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксаци н/офлоксаци н + клиндамицин или метрони- дазол
Некротизирую- щие инфекции Имипенем Меропенем Цефепим + клиндамицин Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин
Укусы Амоксициллин/клавуланат Доксициклин
На фоне трофи- ческих наруше- ний Предложить однозначные рекомендации по лечению дан- ной группы инфекций не представляется возможным, в связи с крайним разнообразием клинических форм и этио- логии. Для выбора антибактериальной терапии необходи- ма консультация спициалистов по антибактериальной терапии.
11очки Виебольничиый Офлоксацин Цефотаксим Цефтриаксон Левофлоксацин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин
Нозокомиаль- ный Левофлоксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин Имипенем Меропенем Цефепим
После спле- нэктомии Цефотаксим Цефтриаксон Амоксициллин/клавуланат Имипенем Лсвофлоксацин Меропенем Цефепим
364
Продолжение табл. 53
ЦНС Внебольпичные инфекции, в том числе открытые травмы черепа и позвоночника Цефотаксим Цефтриаксон Пефлоксацин Хлорамфен икол
Нозокомиаль- ные инфекции (1) Меропенем Цефепим Пефлоксацин Хлорамфеникол
Катетер- ассоцииро- ванный Ванкомицин Линезолид Оксациллин + гентамицин Цефазолин + гентамицин Рифампицин + ципрофлокса- цин (ко-тримоксазол) Фузидиевая кислота + ципро- флоксацин (ко-тримоксазол)
Примечания. (1) При высоком риске MRS А следует рассмотреть целесооб-
разность присоединения ванкомицина или линезолида к любому режиму
терапии; линезолид характеризуется лучшим проникновением в ткань лег-
ких и ЦНС.
Планирование этиотропной терапии сепсиса. При вы-
делении из крови или первичного очага инфекции этиологически
значимого микроорганизма, появляется возможность проведения
этиотропной терапии с учетом чувствительности, что сущест-
венно повышает процент успеха лечения (табл. 54).
Таблица 54
Рекомендации по этиотропной терапии сепсиса
Микроорганизмы Средства 1-го ряда Альтернативные средства
Грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus ОЧ Оксациллин Цефазолин Амоксициллин/клавуланат Клиндамицин Линкомицин Цефу рокси м
Staphylococcus aureus OP. Staphylococcus epidermidis Ванкомицин Линезолид Рифампицин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин) Фузидиевая кислота + котри- моксазол (ципрофлоксацин)
Streptococcus viridans Ампициллин Бензилпенициллин Ванкомицин Имипенем Меропенем Цефотаксим Цефтриаксон
365
Продолжение табл. 54
Streptococcus pneumoniae Цефотаксим Цефтриаксон Ампициллин Бензилпенициллин Имипенем Левофлоксацин Меропенем Моксифлоксацин Цефепим
Enterococcus faecalis Ампициллин + гентамицин Бензилпенициллин + ген- тамицин Ванкомицин +/- гентамицин Линезолид
Enterococcus faecium Линезолид Ванкомицин + гентамицин
Г рамотрицател ьиые
E. coli, P. mirabilis, Амоксициллин/клавуланат Цефотаксим Цефтриаксон Имипенем Меропенем Фторхинолон Цефепим
K.pneumoniae Имипенем Меропенем Цефепим Амикацин Цефоперазон/сульбактам Цефотаксим Цефтриаксон Ципрофлоксацин
Enterobacter spp., Citro- bacterspp., P.vulgaris, Ser- ratia spp. Цефепим Цефотаксим Цефтриаксон Амикацин Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин
Acinetobacter spp. Имипенем Меропенем Цефоперазон/сульбактам Ампициллин/сульбактам Цефтазидим + амикацин Ципрофлоксацин + амикацин
P.aeruginosa Меропенем Цефтазидим +/- амикацин Цефепим +/- амикацин Имипенем Полимиксин Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин Ципрофлоксацин +/- амикацин
Burkholderia cepacia Меропенем Ципрофлоксацин Цефтазидим Цефоперазон Ко-тримоксазол
Stenotrophomonas maltophilia Котримоксазол Т икарциллин/клавуланат Доксициклин
Candida spp. Флуконазол Амфотерицин В
Примечания. ОЧ - оксациллиночувствительные штаммы; ОР - оксацилли-
норезистентные штаммы.
В настоящее время в этиологической структуре внутри-
больничного сепсиса наиболее значимая роль принадлежит ста-
366
филококкам. При планировании антибиотикотерапии стафило-
коккового сепсиса следует учитывать широкое распространение
в стационарах метициллинрезистентных стафилококков, особен-
но среди коагулазо-негативных стафилококков.
В случае сепсиса, вызванного метициллинчувствительным
S.aureus, препаратом выбора является оксациллин, причем су-
точные дозы препарата должны составлять не менее 12 г. При
выделении метициллинрезистентных штаммов золотистого ста-
филококка, а также коагулазонегативных стафилококков (харак-
теризующихся меньшей чувствительностью к оксациллину) наи-
более надежным режимом терапии является ванкомицин или ли-
незолид. Альтернативой этим антибиотикам является рифампи-
цин, к которому сохраняется в настоящее время достаточно хо-
роший уровень чувствительности метициллинрезистентных ста-
филококков (80-95%), однако следует учитывать возможность
быстрого формирования к нему устойчивости при применении
препарата в режиме монотерапии. В этой связи оптимальным
является комбинация рифампицина с котримоксазолом или ци-
профлоксацином (с учетом чувствительности). Еще одним пре-
паратом, к которому сохраняется хорошая чувствительность ме-
тициллинрезистентных стафилококков, является фузидиевая ки-
слота, однако клинические данные по применению этого препа-
рата при сепсисе ограничены. При катетерном сепсисе, вызван-
ном коагулазонегативными стафилококками, антибактериальную
терапию можно проводить без удаления катетера, при выделении
золотистого стафилококка замена катетера является обязатель-
ной.
При пневмококковом сепсисе в качестве препаратов на-
чальной терапии следует рассматривать цефалоспорины III по-
коления, учитывая возрастающую частоту штаммов
S.pneumoniae, со сниженной чувствительностью к бензилпени-
циллину. В последние годы регистрируются также штаммы
S.pneumoniae, устойчивые к цефалоспоринам III поколения, по-
этому при планировании антибиотикотерапии следует резерви-
ровать цефалоспорины IV поколения (цефепим) и карбапенемы,
к которым резистентности не отмечено.
367
Среди грамотрицательных бактерий в этиологии внутри-
больничного сепсиса преобладают энтеробактерии
{Enterobacteriaceae). Наибольшие проблемы возникают при вы-
делении штаммов энтеробактерий, характеризующихся множе-
ственной резистентностью, причем частота таких штаммов в
стационаре в последние годы существенно увеличилась.
Основным механизмом резистентности Klebsiella
pneumoniae (реже E.coli) к бета-лактамам является продукция
бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), гидролизующих
незащищенные пенициллины, цефалоспорины 1-Ш поколения и
частично IV поколения. Клинически важным является докумен-
тированный факт снижения клинической эффективности фтор-
хинолонов и аминогликозидов при выделении штаммов-
продуцентов БЛРС. Наиболее надежным режимом терапии сеп-
сиса, вызванного Klebsiella spp., в настоящее время следует при-
знать назначение карбапенемов на раннем этапе лечения.
Другим важным механизмом резистентности грамотрица-
тельных бактерий является индуцибельная гиперпродукция хро-
мосомных бета-лактамаз класса С, гидролизующие защищенные
пенициллины и цефалоспорины I-III поколения. Данный меха-
низм резистентности характерен для Enterobacter spp.,
Citrobacter freundii, Serratia marcescens, P. vulgaris, P.rettgeri. В
отношении этих микроорганизмов сохраняют надежную актив-
ность цефепим и карбапенемы.
Большие сложности возникают при проведении антибакте-
риальной терапии сепсиса, вызванного неферментирующими
микроорганизмами - Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. Оба
характеризуются множественными механизмами резистентности
к антибактериальным средствам разных классов и быстрым
формированием устойчивости в процессе терапии. Наиболее на-
дежными препаратами в случае выделения Acinetobacter spp. яв-
ляются карбапенемы и цефоперазон/сульбактам. Чувствитель-
ность этого микроорганизма к цефепиму и ципрофлоксацину
плохо прогнозируема, к другим бета-лактамным антибиотикам
обычно наблюдается устойчивость.
368
Общепринятым стартовым режимом терапии псевдомо-
надной инфекции является цефтазидим в сочетании с амикаци-
ном. Данные рекомендации основаны на сохранение достаточно-
го уровня чувствительности P.aeruginosa к цефтазидиму (70-
90%) в большинстве медицинских учреждений. Наиболее высо-
кий уровень чувствительности P.aeruginosa в стационарах раз-
личных регионов нашей страны сохраняется к меропенему и це-
фепиму, которые следует рассматривать в качестве альтернатив-
ных средств, а при тяжелом сепсисе с ПОН - в качестве средств
1-го ряда. В то же время настораживают отдельные сообщения о
возрастании в последние 2-3 года резистентности P.aeruginosa к
имипинему, ципрофлоксацину, ингибитор-защищенным бета-
лактамам.
Грибковый сепсис относится к наиболее тяжелым формам
заболевания с высоким уровнем летальности (50% и выше). К
сожалению, наши возможности адекватной терапии грибкового
сепсиса ограничены в настоящее время двумя препаратами - ам-
фотерицином В и флуконазолом.
Рекомендованные дозы антибактериальных средств при
лечении сепсиса указаны в табл. 55.
Табл. 55
Дозы внутривенных антибиотиков для эмпирической терапии сепсиса
Цефалоспорины I-III поколения без антисинегнойной активности
Цефазолин 2 г 2-3 р./сут.
Цефотаксим 2 г 3-4 р./сут.
Цефтриаксон 2 г 1 р./сут.
Цефуроксим 1,5 г 3 р./сут.
Цефалоспорины III-IV поколения с антисинегнойной активностью
Цефепим 2 г 2 р./сут.
Цефтазидим 2 г 3 р./сут.
Цефоперазон 2-3 г 3 рУсут.
Карбапенемы
Имипенем 0,5 г 4 р. в сут. или 1 г 3 р./сут.
Меропенем 0,5 г 4 р. в сутки или 1 г 3 р./сут.
Эртапенем 1 г 1 рУсут.
369
Продолжение табл. 55
Комбинации В-лактамов с ингибиторами В-лактамаз
Амоксициллин/клавуланат 1,2 г 3-4 р./сут.
Ампициллин/сульбактам 1,5 г 3-4 р./сут.
Цефоперазон/сульбактам 4 г 2 р./сут.
Аминогликозиды
Гентамицин 5 мг/кг в сутки*
Амикацин 15 мг/кг в сутки*
Фторхинолоны
Левофлоксацин 500-1000 мг 1 р./сут.
Моксифлоксацин 400 мг 1 р./сут.
Офлоксацин 400 мг 2 р./сут.
Пефлоксацин 400 мг 2 р./сут.
Ци профлоксаци н 400-600 мг 2 р./сут.
Препараты с антнстафилококковон активностью
Ванкомицин 1 г 2 р./сут.
Линезолид 600 мг 2 р./сут.
Рифампицин 300-450 мг 2 р./сут.
Фузидиевая кислота 500 мг 4 р./сут.
Примечания. * Суточная доза может вводиться в одно или 2-3 введения.
Путь введения антимикробных средств. При сепсисе
предпочтительным является внутривенное введение антибакте-
риальных средств. Убедительных данных в пользу внутриарте-
риального или эндолимфатического введения антибиотиков не
имеется.
Комбинированное применение антибактериальных препа-
ратов. Убедительных данных в пользу рутинного назначения
комбинаций антибактериальных препаратов не получено. В по-
следнем опубликованном мета-анализе приводятся данные, что
при сепсисе комбинация бета-лактамов с аминогликозидами не
имеет преимуществ по сравнению с монотерапией бета-
лактамами как в плане клинической эффективности так и разви-
тия резистентности. Одинаковая клиническая эффективность
370
монотерапии и комбинированной терапии показана для сепсиса,
вызванного Enterobacteriaceae и Р.aeruginosa.
Продолжительность антибактериальной терапии. Анти-
бактериальная терапия сепсиса проводится до достижения стой-
кой положительной динамики состояния пациента и исчезнове-
ния основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием па-
тогномоничных признаков бактериальной инфекции, абсолют-
ные критерии прекращения антибактериальной терапии устано-
вить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотера-
пии решается индивидуально на основании комплексной оценки
динамики состояния пациента. В общем виде критерии доста-
точности антибактериальной терапии сепсиса могут быть пред-
ставлены следующим образом:
♦ стойкая нормализация температуры тела;
♦ положительная динамика основных симптомов инфекции;
♦ отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
♦ нормализация функции желудочно-кишечного тракта;
♦ нормализация количества лейкоцитов в крови и лейкоцитар-
ной формулы;
♦ отрицательная гемокультура.
Сохранение только одного признака бактериальной инфек-
ции (лихорадка или лейкоцитоз) не является абсолютным пока-
занием для продолжения антибактериальной терапии. Изолиро-
ванный субфебрилитет (максимальная дневная температура в
пределах 37,9°С) без ознобов и изменений в периферической
крови может быть проявлением постинфекционной астении или
небактериального воспаления после оперативного вмешательст-
ва и не требует продолжения антибактериальной терапии. Так же
как и сохранение умеренного лейкоцитоза (9-12 х 109/л) при от-
сутствии сдвига влево и других признаков бактериальной ин-
фекции.
Обычные сроки антибактериальной терапии хирургических
инфекций различной локализации (кожи и мягких тканей, пери-
тонит, нозокомиальная пневмония) составляют от 5 до 10 дней.
Более длительная антибиотикотерапия нежелательна из-за разви-
тия возможных осложнений лечения, риска селекции резистент-
ных штаммов и развития суперинфекции. В недавно опублико-
371
ванных результатах контролируемого двойного-слепого иссле-
дования показана одинаковая клиническая и бактериологическая
эффективность 8 и 15 дневной терапии нозокомиальной пневмо-
нии, при этом риск селекции резистентных штаммов был выше
при более длительном курсе лечения [240].
При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на
адекватную антибактериальную терапию в течение 5-7 дней, не-
обходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ
и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой
локализации.
В определенных клинических ситуациях требуются более
длительные режимы антибактериальной терапии. Обычно это
рекомендуется для инфекций, локализующихся в органах и тка-
нях, в которых терапевтические концентрации антибиотиков
трудно достижимы, следовательно, имеется более высокий риск
персистирования возбудителей и рецидивов инфекции. Это от-
носится, прежде всего, к остеомиелиту, инфекционному эндо-
кардиту, вторичному гнойному менингиту. Кроме того, при ин-
фекциях, вызванных S.aureus, обычно также рекомендуют более
длительные курсы антибактериальной терапии - 2-3 недели.
Разработанные рекомендации по антибактериальной тера-
пии сепсиса относятся к наиболее характерным и часто встре-
чающимся в хирургической практике внебольничным и нозоко-
миальным бактериальным инфекциям. Вместе с тем некоторые
сложные клинические ситуации с трудом поддаются стандарти-
зации. В этом случае вопрос о тактике лечения следует решать
совместно со специалистом по антимикробной химиотерапии.
Разумеется, предупреждение и подавление хирургической
инфекции сводится не только к антибактериальной терапии.
Программа интенсивной терапии должна включать весь ком-
плекс лечебных мероприятий по улучшению крово- и лимфооб-
ращения в инфицированных тканях, а также своевременно про-
веденное и адекватное хирургическое вмешательство.
372
Антибактериальная терапия абдоминального сепсиса
По современным представлениям абдоминальный сепсис
(АС) является системной воспалительной реакцией организма в
ответ на развитие первоначально деструктивного процесса в
органах брюшной полости и/или забрюшинного пространства и
характеризуется совокупностью процессов эндотоксикоза и по-
лиорганной недостаточности (ПОН). Такая системная воспали-
тельная реакция определяется составом и вирулентностью наи-
более часто идентифицируемых микроорганизмов и по характе-
ру своих основных клинических и лабораторных проявлений яв-
ляется универсальной в характеристике определенных нозологи-
ческих форм неотложной абдоминальной патологии. Практиче-
ски все наблюдаемые реакции опосредованы действием токсинов
и медиаторов различной природы [9].
В группу ургентных хирургических заболеваний, где наи-
более часто доминируют в разнообразных сочетаниях синдромы
ПОН и септического шока, целесообразно объединить следую-
щие заболевания (Б.Р. Гельфанд и соавт., 1998) [9]:
1) Вторичный распространенный гнойный перитонит, разви-
вающийся вследствие деструкции полого органа и запущен-
ных форм кишечной непроходимости.
2) Послеоперационный распространенный перитонит, обуслов-
ленный, как правило, несостоятельностью зоны швов и ана-
стомозов.
3) Гнойно-некротические формы деструктивного панкреатита:
инфицированный некроз поджелудочной железы, септиче-
ская флегмона забрюшинной клетчатки, вторичный гнойный
панкреатогенный перитонит, абсцессы различной локализа-
ции.
В основе клинико-патогенетической характеристики АС у
этих больных лежит наличие множественных или резидуальных
очагов инфекции. Основными источниками являются: брюшная
полость, забрюшинное пространство, желудочно-кишечный
тракт. Дополнительными источниками являются пневмониче-
ские очаги, мочевыделительный тракт; полимикробное инфици-
рование; резистентность к традиционным методам хирургиче-
373
ского лечения; быстрое развитие септического шока и ПОН в
разные сроки до и послеоперационного периода; быстрое вклю-
чение энтерогенного источника интоксикации (транслокация
бактерий и токсинов); большая частота фатальных септических
осложнений; высокая летальность.
Особое внимание следует уделять ранней и комплексной
диагностике множественных и резидуальных, в том числе и экс-
траабдоминальных очагов, полимикробной инфекции. В ином
варианте течения АС запоздалая и неполноценная диагностика
приводит к быстрому развитию фатальных местных и системных
гнойных осложнений, что в целом определяет резистентность к
традиционным методам хирургического лечения, а следователь-
но, и крайне высокую смертность этого контингента больных.
Антибактериальная терапия при АС по своей сути играет
такую же роль, как остановка кровотечения при геморрагиче-
ском шоке. Разумеется, антимикробные препараты не оказывают
влияния на запущенные механизмы системной воспалительной
реакции и "цитокинового взрыва". Задача антибактериальной
терапии - этиотропное направление, блокирующее системный
воспалительный каскад на уровне его экзогенных микробных
медиаторов. Уместно еще раз подчеркнуть, что антибактериаль-
ная терапия, не заменяя жизнеспасающей хирургической сана-
ции, существенно влияет на эффективность лечения АС. Вклад
антибактериальной и интенсивной терапии в общий успех в
снижении летальности при лечении перитонита за 80 лет состав-
ляет не менее 20% (80% связаны с оптимизацией хирургической
тактики). Из этого можно сделать вывод, что неадекватная анти-
биотикотерапия увеличивает летальность от АС минимум на
20%, т.е. способствует смерти 2 больных из каждых 10. Неадек-
ватная антибактериальная терапия имеет и большое фармакоэко-
номическое значение - увеличивается стоимость лекарственного
лечения на 89%, а общая стоимость стационарного лечения по-
вышается более чем на 30% [9].
Антибактериальная терапия может быть неэффективной
вследствие различных обстоятельств. Причины неудач, по мне-
нию Б.Р. Гельфанда и соавт. (1998), следующие:
374
1) антибиотики не действуют на возбудителей;
2) недостаточная биодоступность препаратов в очаге инфекции
и местах диссеминации микроорганизмов;
3) развитие побочных и токсических эффектов при применении
антимикробных средств.
В первой группе неудач особое значение имеет то обстоя-
тельство, что антибиотики нередко назначают без учета обяза-
тельной полимикробной этиологии АС с участием аэробов и ана-
эробов, ориентируясь на некоторые данные бактериологических
исследований, связанные в том числе с феноменом культураль-
ной резистентности. Большую роль играют и смена приоритет-
ных возбудителей в процессе лечения АС и развитие антибиоти-
ко-резистентности в процессе лечения. Уместно подчеркнуть
клиническую значимость энтерококковой суперинфекции на фо-
не первоначально эффективной терапий аминогликозидами, це-
фалоспоринами и фторхинолонами. Резистентность на фоне
применения пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов,
фторхинолонов и аминогликозидов составляет: для полусинте-
тических пенициллинов - 9.2%, цефалоспоринов 2-3-го поколе-
ния - 8.6%, имипенема - 4.7%, ципрофлоксацина - 11.8%, ами-
ногликозидов 3-го поколения - 13.4% [9].
Неудача терапии может быть связана и с включением эндо-
генного механизма транслокации бактерий и развитием альтер-
нативных очагов инфекции, например, нозокомиальной пневмо-
нии у больных перитонитом. Это обстоятельство, во-первых,
расширяет и меняет спектр ведущих возбудителей септического
процесса, а, во-вторых, влияет на доставку антибиотиков в очаги
инфекции. Установлено, что фракционная пенетрация антибак-
териальных препаратов в различные анатомические зоны суще-
ственно отличается, и это ведет к значительному снижению эф-
фективной бактерицидной концентрации в очаге инфекции.
Вторая группа неудач связана с недостаточной биодоступ-
ностью препаратов в очаге инфекции. Это может быть обуслов-
лено: 1) неправильным режимом введения препаратов без учета
их кинетических свойств; 2) изменением фармакокинетики под
влиянием инфузионной терапии, форсированного диуреза, син-
375
дрома «капиллярной утечки», применением экстракорпоральной
детоксикации; 3) дефицитом транспортных белков (альбумин);
4) нарушением системного и регионарного кровотока, особенно
в очаге инфекции; 5) формированием защитных «ловушек» для
микробов (микротромбы, белковые отложения, микроагрегаты
клеток).
Адекватная антибиотикотерапия у септических больных
имеет свои особенности. Системный ответ у них характеризуется
увеличенным сердечным выбросом, измененной сосудистой
проницаемостью, увеличением внеклеточной воды, что предпо-
лагает большое увеличение объема распространения. Это значит,
что доза антибиотиков должна быть увеличена для достижения
адекватной концентрации антибиотиков в плазме.
Эффект бета-лактамов или ванкомицина зависит от дли-
тельности введения и требуется непрерывная инфузия, чтобы
превысить на 40% минимальную ингибиторную концентрацию и
добиться уничтожения бактерий.
Образование микротромбов и микроагрегатов клеток игра-
ет ведущую роль в появлении на фоне АС ангиогенных очагов
инфекции, резистентных к проводимой антибактериальной тера-
пии. Бактерицидное действие антибиотиков, особенно аминог-
ликозидов, снижается в кислой среде и при низком напряжении
кислорода в тканях, что характерно для внутренней среды
брюшной полости при перитоните. Этот феномен «дезактива-
ции» антибиотиков в определенной степени объясняет неэффек-
тивность даже массивной антибактериальной терапии при не-
полном санировании гнойно-воспалительных очагов.
Наконец, третья группа неудач связана с токсическим дей-
ствием антибиотиков, усугубляющим ПОН, характерную для
АС. К сожалению, все антимикробные препараты обладают в той
или иной степени выраженными побочными действиями и орга-
нотоксичностью [9].
Ни одна клиническая ситуация не создает большей про-
блемы при выборе максимально эффективной и минимально
токсичной антибактериальной терапии, чем при хирургическом,
376
в частности АС. Основными путями оптимизации антибактери-
альной терапии при АС являются:
Ф целенаправленный выбор препаратов с учетом полимикроб-
ной этиологии патологического процесса;
Ф динамический микробиологический мониторинг;
Ф соблюдение фармакокинетических принципов терапии;
Ф сочетание системного введения антибиотиков с селективной
деконтаминацией ЖКТ и местным применением бактерицид-
ных средств;
Ф коррекция системных нарушений гомеостаза;
Ф детоксикация (в том числе энтеральная) и блокада цитокино-
генеза.
Реализация этих направлений базируется на четком пред-
ставлении о полимикробной этиологии АС, объективной оценке
тяжести состояния больного и глубоком знании микробиологи-
ческих, фармакокинетических и токсических характеристик на-
значаемых препаратов.
При этом следует учитывать, что АС у хирургических
больных в большинстве случаев требует длительной (нередко до
3-4 недель) антибактериальной терапии, при которой необходи-
ма, по меньшей мере, 2-3 - кратная смена режима назначения
препаратов, т.е. сохранение двух-, трехступенчатого резерва.
При этом следует иметь ввиду то обстоятельство, что отсутствие
клинико-лабораторных признаков улучшения состояния больно-
го через 4-5 суток адекватной антибактериальной терапии за-
ставляет прежде всего думать не о смене режима антибиотиков, а
о неадекватной хирургической санации или формировании аль-
тернативных очагов инфекции (нозокомиальная пневмония, бес-
каменный холецистит, ангиогенная инфекция, абсцессы вне-
брюшинной локализации). Перечень антибиотиков, приемлемых
для лечения АС, представлен в табл. 56.
Основу эффективности применения этих препаратов со-
ставляют четкие бактериологические данные об АС, как патоло-
гическом процессе полимикробной этиологии. Основной спектр
возбудителей АС представлен в табл. 57.
377
Таблица 56
Антибактериальные препараты для лечения АС
Монотерапия Комбинированная терапия
Пиперациллин / тазобактам Аминогликозиды + метронидазол Цефалоспорины 3-го поколения + метронидазол Цефалоспорины 4-го поколения + метронидазол
Карбапенемы (меропенем, имипенем / циластатин) Аминогликозид + цефалоспорин 3-го поколения + метронидазол Аминогликозид + ванкомицин + метронидазол Аминогликозид + амоксициллин/клавулонат + метро- нидазол Ципрофлоксацин + метронидазол
Таблица 57
Возбудители абдоминального сепсиса [9]
Г рамотрицательные бактерии Г рам положительные кокки Облигатные анаэробы
Esherichia coli Энтерококки Bacteroides fragilis
Klebsiella spp. Staphylococcus spp. Bacteroides spp.
Proteus spp. Streptococcus spp. Fusobactcrium spp.
Enterobacter spp. Clostridium spp.
Morganella morganii Peptococcus spp.
Другие энтеробактерии Peptostreptococcus SPP-
Pseudomonas spp. Lactobacillus spp.
Исходный спектр микрофлоры перитонеального экссудата
при АС характеризуется ассоциациями с преобладанием грамот-
рицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов: кишеч-
ная палочка - 30%, бактероиды - 17%, клебсиелла - 14%, псев-
домонады - 13%, протей - 10% и др. [9].
«Золотым стандартом» для антимикробного лечения АС
является применение аминогликозида с Р-лактамным антибиоти-
ком и антианаэробным препаратом. В этой клинической ситуа-
ции высокоэффективной является комбинация тобрамицина, це-
фалоспорина 2-го поколения - цефамандола и метронидазола.
378
"Перекрывая" весь спектр возбудителей интраабдоминальной
инфекции, эта комбинация препаратов, применяемая 6-10 сут,
приводит к выздоровлению в 82% наблюдений и клиническому
улучшению в 11% случаев. При этом в 1,7 раза по сравнению с
контрольной группой снижалась частота раневых инфекционных
осложнений и не отмечено ни одного случая развития нозокоми-
альной пневмонии. Следует отметить высокую эффективность
комбинации аминогликозидного антибиотика с цефалоспорина-
ми 3-го поколения, в частности, с цефтриаксоном [9].
Цефалоспорины 3-го поколения с учетом их спектра анти-
микробного действия и фармакокинетических свойств могут с
успехом использоваться для лечения АС лишь в комбинации с
антианаэробным антибиотиком. Это относится к цефотаксиму,
цефтазидиму и цефтриаксону. Эти препараты высокоактивны в
отношении большинства аэробных грамположительных и гра-
мотрицательных бактерий, обладают определенным антипсевдо-
монадным действием, однако малоактивны в отношении анаэро-
бов. Особое место среди цефалоспоринов 3-го поколения зани-
мает цефтриаксон. Обладая длительным периодом полувыведе-
ния (около 8 ч), что позволяет вводить препарат в дозе 2 г 1
p/сутки, цефтриаксон эффективно проникает в перитонеальный
экссудат и бронхиальный секрет. Фракционная проницаемость
цефтриаксона в бронхиальный секрет достигает 45%, что дает
возможность с его помощью предотвращать или лечить нозоко-
миальную пневмонию, ситуационную спутницу АС. Хорошие
результаты с высокой клинической и бактериологической эф-
фективностью были получены при использовании уреидопени-
циллина - пиперациллина с ингибитором Р-лактамаз - тазобак-
тамом [9].
Следует отметить ряд сложных клинических ситуаций при
АС, когда адекватная антибактериальная терапия представляет
особо трудную задачу. В частности, такие ситуации создаются
при развитии перитонита в послеоперационном периоде на фоне
уже проводимого лечения антибиотиками, при прогрессирую-
щих постнекротических осложнениях панкреатита, у больных
АС с сопутствующей почечной недостаточностью или при ши-
рокоспектральном полимикробном инфицировании. В этих си-
379
туациях целесообразно прибегнуть к назначению антибиотиков
группы карбапенемов и как к препарату выбора - меропенему.
Широкий спектр антимикробного действия, включающий все
этиологически значимые аэробные и анаэробные возбудители
АС, фармакокинетические характеристики, наличие выраженно-
го постантибиотического эффекта, позволяют считать препарат
значимым и нередко спасающим жизнь при лечении АС. Однако
следует учитывать, что меропенем не действует против мети-
циллинрезистентных штаммов стафилококка. Поэтому при вы-
делении этих бактерий или длительной терапии меропенемом
целесообразна комбинация с ванкомицином.
Необходимо отметить роль нового цефалоспорина 4-го по-
коления - цефпирома в лечении АС. Широкий спектр действия
цефпирома в отношении грамположительных и грамогрицатель-
ных аэробов делает возможным его эффективное первоочеред-
ное применение, но лишь в комбинации с антианаэробным пре-
паратом (метронидазол или клиндамицин). Активность цефпи-
рома в отношении энтерококков делает его препаратом выбора в
лечении суперинфекции, вызванной этими микроорганизмами,
что особенно важно после терапии аминогликозидами.
Антибиотикотерапия при панкреонекрозе
Одной из самых частых причин абдоминального сепсиса
является панкреонекроз.
В настоящее время летальность при остром панкреатите в
основном связана с поздними осложнениями, связанными со
вторичной инфекцией, сепсисом и полиорганной недостаточно-
стью. Эти перемены обусловлены, главным образом, более со-
вершенной интенсивной терапией первой фазы развития заболе-
вания - шока и ферментной токсемии.
Инфекция оказывает решающее влияние на течение забо-
левания, лечение, осложнения и летальность. В случаях септиче-
ского течения и (или) инфицированных некрозов хирургическое
удаление инфицированного материала является единственным
шансом для излечения.
380
Около 60% бактерий, выделяемых из очагов некроза под-
желудочной железы, являются грамотрицательными микроорга-
низмами, 20-30% - грамположительными и 10-15% - анаэроба-
ми. Кишечная палочка представляет собой наиболее частый па-
тоген и выделяется приблизительно в 1/3 случаев. Грибковая
инфекция, преимущественно Candida sp., обнаруживается у 10-
15% больных, чаще в случаях более позднего обнаружения ин-
фекции. Это связывают с длительным применением антибиоти-
ков у этих больных.
Механизмы инфицирования поджелудочной железы. Экс-
периментальные исследования показали, что микроорганизмы
могут проникать в поджелудочную железу несколькими путями.
Преобладающим является трансмуральное (лимфогенное) рас-
пространение из кишечника. В эксперименте транслокация ки-
шечной палочки из толстой кишки в поджелудочную железу
происходит в течение 72 часов у 2/3 животных с острым пан-
креатитом, и только у 10% контрольных животных. Напротив,
транслокация прекращается, когда толстую кишку изолируют в
непроницаемый мешок или выполняют субтотальную колэкто-
мию.
Антибактериальная терапия при панкреонекрозе занимает
важнейшее место в комплексе лечебных мероприятий. Идеаль-
ное лекарство для предупреждения и борьбы с инфекцией под-
желудочной железы должно обладать:
1) специфической активностью против возбудителей панкреати-
ческой инфекции;
2) способностью проникать в ткань поджелудочной железы, сек-
рет железы и в парапанкреатическое скопление жидкости в
концентрациях, подавляющих рост бактерий;
3) способностью проникать в поджелудочную железу при её ост-
ром воспалении;
4) уменьшать развитие инфицированного некроза и абсцесса же-
лезы у больных с острым некротическим панкреатитом.
Как уже отмечалось, наиболее частым микроорганизмом
является грамотрицательная флора кишечного происхождения.
381
Доказано, что наличие полимикробной флоры представляет со-
бой отягощающий фактор в плане прогноза.
Внедрение в практику современных режимов антибиоти-
копрофилактики привело к тому, что происходит постепенное
увеличение стафилококков, грибковой инфекции, так же, как и
анаэробных штаммов. Эти изменения бактериологического спек-
тра говорят о необходимости постоянного мониторинга для
оценки потенциальной эффективности различных препаратов.
Проникновению антибиотиков в ткань поджелудочной же-
лезы препятствует так называемый гемато-панкреатический
барьер. Также учитываются такие факторы, как сывороточная
концентрация антибиотика, его стабильность и диффузионность,
растворимость в жирах, связываемость с белками, биотрансфор-
мация и тканевая инактивация. Среди этих факторов раствори-
мость в жирах является одним из решающих факторов.
Важным моментом является, поведение антибиотиков при
панкреатите. Рядом исследований [85, 120] была показана спо-
собность ряда антибиотиков проникать в некротические ткани и
секрет поджелудочной железы, а также в перипанкреатический
экссудат. Эти данные говорят о возможности профилактического
применения антибиотиков со стерильным некрозом поджелу-
дочной железы. При этом при проведении антибиотикотерапии
нужно учитывать не только ожидаемых патогенных микроорга-
низмов, но и свойства антибиотиков (спектр действия, прони-
цаемость, т.е. тканевую концентрацию, противомикробную ак-
тивность). С учетом этих показателей был определен фактор эф-
фективности антибиотиков при панкреонекрозе [187]:
Таблица 58
Эффективность антибиотиков при панкреонекрозе
(по Buehler и соавт., 1998)
Антибиотик Эффективность Антибиотик Эффективность
Имипенем/ Циластатин 0.98 Пиперациллин 0.72
Офлоксацин 0.87 Мезлоциллин 0.71
Ципрофлоксацин 0.86 Тобрамицин 0.22
Цефотаксим 0.78 Нетилмицин 0.21
Цефотетан 0.75
382
Говоря о монотерапии, необходимо принимать во внима-
ние, что потенциальные патогены панкреатической суперинфек-
ции не «покрываются» упомянутыми антибиотиками в 15% для
анаэробов и в 10% для грибов, т.е. оптимальной следует считать
комбинации антибиотиков. В этом плане карбапенемы, фторхи-
нолоны с метронидазолом и противогрибковыми препаратами
являются наиболее рациональными комбинациями.
На сегодняшний день основными путями воздействия на
микрофлору, вызывающую инфицирование панкреонекроза, яв-
ляется применение антибиотиков, селективная деконтаминация
кишечника (СДК) и иммуностимулирующее энтеральное пита-
ние.
Первыми показали эффективность раннего (в течение пер-
вых 3 суток) и длительного (не менее 3 недель) применения ан-
тибиотика широкого спектра действия итальянские хирурги
[162]. Применив имипенем по 500 мг 2 раза в сутки, они показа-
ли значительное снижение частоты развития инфицированного
некроза (с 30% до 12%). Благоприятный эффект был максималь-
ным, когда некроз составлял менее 50% объёма железы. Важно
отметить, что только больные с некротическим панкреатитом
получали пользу от такого подхода, для больных с отечной фор-
мой панкреатита антибиотикотерапия не будет иметь позитивно-
го эффекта и с учетом бактериальной резистентности такая прак-
тика может быть вредной.
У 36% больных с тяжёлым некрозом (более 50% железы)
имипенем-циластатин не смог предупредить развитие вторичной
инфекции. Поэтому в последнее время изучается эффективность
меропенема, учитывая его более выраженное действие на гра-
мотрицательную флору.
Важное дополнение к антибиотикотерапии панкреонекроза
было сделано в Японии. Takeda et al. (1996) [180] показали зна-
чительное снижение частоты инфицированного некроза и ле-
тальности (до 7%) при внутриартериальном введении имипенема
(500 мг 2 р./сут). По мнению авторов, внутриартериальное вве-
дение создаёт более высокую тканевую концентрацию, даже то-
гда, когда микроциркуляция резко нарушена, что наблюдается
383
при некротическом панкреатите. Наш опыт (В.Ф. Саенко и со-
авт., 2000) введения меропенема в чревный ствол у больных де-
структивным панкреатитом позволяет говорить о значительно
лучшем и быстром эффекте такой терапии по сравнению с обыч-
ным парентеральным введением препарата.
Кроме карбапенемов и фторхинолонов, которые обладают
наиболее высокой проницаемостью в железу, очаги некроза в
ней и окружающей клетчатке, следует обратить внимание на
метронидазол, который используется исключительно для лече-
ния анаэробной инфекции. Его панкреатическая концентрация
достаточна для эффективного антибактериального действия, и он
может использоваться в комбинации с антибиотиками, которые
неактивны (фторхинолоны) или могут оказаться недостаточно
активными (в том числе и карбапенемы). Важным компонентом
антибактериальной терапии является противогрибковая терапия.
Нозокомиальная инфекция грибами в последние годы увеличи-
лась в 3 и более раз. Одним из распространённых препаратов в
подобных, ситуациях является флуконазол (до 400 мг в сутки).
Один из возможных вариантов комплексного подхода к ан-
тибактериальной терапии при тяжелых формах панкреонекроза
был представлен на конгрессе в Австралии в июне 2000 г. как
рекомендуемая схема терапии:
Карбопенемы (имипенем-циластатин по 0,5 г 3 раза в сутки /14
суток/, меропенем по 1,0 г 3 раза в сутки /14 суток/).
Метронидазол по 500 мг 2-3 раза в сутки.
Антигрибковая профилактика (флуконазол до 400 мг в сутки).
Сандостатин по 0,1 мг 3 раза в сутки (5-10 сут).
Пункционно-катетерный лаваж (3-4 л/сутки)
Нг-блокаторы.
Другим подходом к предупреждению вторичной инфекции
поджелудочной железы является СДК, предусматривающая
применение невсасывающихся антибиотиков для уменьшения
кишечной флоры. С этой целью применялись комбинации энте-
рального введения 1) тобрамицина, полимиксина, амфотерици-
на В; 2) норфлоксацина, колистина, амфотерицина В.
384
Перитонеальный лаваж имеет теоретические преимущества
для предупреждения вторичной панкреатической инфекции. Ла-
важ может уменьшать прямую и непрямую миграцию кишечной
флоры в железу, удаляя фагоциты, транспортирующие бактерии,
и вымывая различные воспалительные медиаторы, активирован-
ные ферменты.
Больные с острым панкреатитом обычно иммунологически
скомпрометированы. Применение сандостатина стимулирует ре-
тикулоэндотелиальную систему, снижая, таким образом, уровень
некротических факторов.
Обязательным является предупреждение и быстрое лече-
ние экстрапанкреатических очагов инфекции (респираторная
система, мочевые пути), а также катетерной инфекции. Длитель-
ное парентеральное питание гиперосмолярными растворами
предрасполагает к катетерной бактериемии и фунгемии.
Бесконтрольное применение Нг-блокаторов и омепразола
для профилактики геморрагического гастрита и стрессовых язв
также благоприятствует распространению бактерий из верхних
отделов желудочно-кишечного тракта, вследствие ощелачивания
желудочного содержимого.
В заключение следует подчеркнуть, что успех лечения АС
зависит от строгого соблюдения трех стратегических принци-
пов терапии: адекватной хирургической санации, оптимизиро-
ванной антимикробной терапии и корригированного интенсив-
ного лечения.
АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА У
ХИРУРГИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО
Открытие в XX веке антибиотиков дало надежду на ликви-
дацию тяжелых инфекций в хирургии. Однако не только расту-
щее число нозокомиальных инфекций, но и широкое применение
антибактериальной терапии часто затрудняют проведение про-
филактики и контроля хирургических инфекций [241].
За исключением ранений, когда инфекционное начало вно-
сится в организм пострадавшего извне, причиной хирургической
385
инфекции оказываются условно-патогенные микроорганизмы. В
условиях современных хирургических стационаров источником
инфекции является оборудование ОИТ (ингаляторы, аппараты
ИВЛ, катетеры, зонды и канюли, мягкий инвентарь) и персонал
отделения (бактерионосительство) [32].
Хирургическая раневая инфекция развивается в тех случа-
ях, когда микробная обсемененность раны и вирулентность воз-
будителя достаточно велики, чтобы подавить местные защитные
механизмы макроорганизма и начать прогрессирующий рост и
размножение. Риск развития инфекции зависит от свойств мик-
роорганизма, состояния раны, а также от состояния здоровья и
уровня иммунитета пациента.
Для предотвращения раневых инфекций следует избегать
микробной контаминации. В этих целях важно обеспечить опти-
мальный уход в предоперационный период, не сбривать волосы
в области операционного поля, а в случае необходимости делать
это непосредственно перед операцией, используя эффективные
методы обработки кожи (клиппирование, эпиляция). Интраопе-
рационная контаминация значительно зависит от техники хирур-
гического вмешательства, организации проведения самой опера-
ции и действий членов операционной бригады.
Важную роль в предотвращении развития послеопераци-
онных инфекционных осложнений играет антибиотикопрофи-
лактики (АБП). Перед проведением АБП необходимо ответить
на следующие вопросы:
1) В каких случаях следует проводить АПБ?
2) Какие препараты следует использовать?
3) Когда необходимо начинать введение антибиотиков?
4) Сколько препаратов необходимо назначить?
5) Какова должна быть продолжительность АПБ?
Системное применение антимикробных препаратов с про-
филактической целью остается предметом споров, что, прежде
всего обусловлено недостаточным пониманием основных прин-
ципов АБП в хирургии. Основные принципы антибиотикопро-
филактики в хирургии [241] следующие:
1 Избирательное применение антибиотиков для профилакти-
386
ки.
2 Предполагаются ли бактероиды?
«Да» - использовать цефотетан или амоксициллин / клаву-
ланат.
«Нет» - использовать цефазолин или цефуроксим.
3 Антибиотик следует вводить внутривенно непосредственно
перед операцией.
д У пациентов с большой массой тела использовать более вы-
сокие дозы препаратов.
5 При длительных операциях рекомендуется повторное введе-
ние антибиотика.
6 Не применять антибиотики с целью профилактики после за-
вершения операции.
Опыт показывает, что для обеспечения эффективности
АБП антибиотики должны назначаться согласно принципам до-
казательной медицины. Следствием игнорирования этих прин-
ципов является развитие инфекции. Очевидно, что антимикроб-
ные препараты могут предотвращать развитие раневой инфекции
только в случае контаминации раны чувствительными к ним
микроорганизмами. При этом каждый раз необходимо взвеши-
вать возможные преимущества применения антибиотика и риск
развития нежелательных реакций.
Необходимо препятствовать беспорядочному применению
антибиотиков, так как это приводит к появлению антибиотикоре-
зистентных штаммов микроорганизмов. Длительное использова-
ние антибиотиков с целью профилактики может маскировать
симптомы инфекции, затрудняя установление точного диагноза.
АБП не показана у подавляющего большинства пациентов,
подвергающихся «чистым» операциям без очевидной контами-
нации и при отсутствии инородных тел. Если частота раневых
инфекций составляет менее 1%, то антибиотики уже не имеют
большого значения в улучшении данного показателя. АБП не
может заменить тщательно выполненное с соблюдением основ-
ных принципов хирургии хирургическое вмешательство, а их
бесконтрольное и нерациональное применение является не луч-
шей альтернативой для пациента. Антибактериальные препараты
387
могут быть использованы только как дополнение к адекватно
проведенному хирургическому вмешательству.
В некоторых клинических ситуациях системное назначение
антибиотиков с профилактической целью имеет свои преимуще-
ства. В целом почти для всех этих ситуаций характерен непро-
должительный период контаминации микроорганизмами. Сис-
темная АБП демонстрирует явные клинические преимущества за
счет снижения риска развития инфекции в следующих случаях.
। Оперативные вмешательства на органах желудочно-
кишечного тракта с высокой степенью риска развития ин-
фекции: операции по поводу рака желудка, язвенной болез-
ни, кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кро-
вотечения; вмешательства с подавлением продукции соляной
кислоты в желудке, операции на желудке по поводу патоло-
гического ожирения.
2 . Хирургические вмешательства на желчевыводящих путях с
высокой степенью риска развития инфекции, включаюшие:
операции у пациентов старше 60 лет, при остром воспали-
тельном процессе, по поводу механической желтухи, холедо-
холитотомия; у пациентов, которым ранее проводились хи-
рургические или эндоскопические вмешательства на желч-
ных путях.
3 Резекция и наложение анастомозов толстой или тонкой киш-
ки.
4 Кардиохирургические операции с оперативным доступом
срединной стернотомии.
5 Операции на сосудах нижних конечностей и брюшной аорте.
5 Ампутация конечности с нарушенным кровоснабжением,
особенно при ишемических язвах.
7 Гистерэктомия.
g Провизорное кесарево сечение.
9 Операции на ротоглотке с использованием доступа через
мягкие ткани шеи.
Ю Трепанация черепа.
И Имплантация любых долговременных протезных материа-
лов.
388
j 2. Любые раны с установленной массивной бактериальной кон-
таминацией.
13 Травматические повреждения с массивной контаминацией и
обширным повреждением тканей (проникающие ранения
брюшной полости, открытые переломы). Антибиотик вво-
дится внутривенно и как можно быстрее от момента повреж-
дения.
14 Повреждения, опасные развитием клостридиальной инфек-
ции вследствие обширного некроза мышц, массивной конта-
минации и/или нарушения кровоснабжения тканей.
15 Предшествующее поражение клапанов сердца.
Остается спорным вопрос об АБП при «чистых» операци-
ях, не связанных с имплантацией протезных материалов. В од-
ном хорошо организованном клиническом исследовании у боль-
ных, оперированных на органах грудной полости и по поводу
грыжи и получавших с профилактической целью антибиотики,
риск развития инфекции был ниже, чем у пациентов, получав-
ших плацебо [242]. Тем не менее, не везде эти хирургические
вмешательства рассматриваются в качестве обоснованных пока-
заний для АБП.
Некоторые специалисты предлагают считать показаниями
для АБП только «чистые» операции I и выше степени риска по
шкале NNIS и операции у пациентов с четко установленными
дополнительными факторами риска развития инфекции [243].
Периоперационная АБП гораздо более эффективна в тех
случаях, когда она начинается до операции и продолжается йн-
траоперационно с целью поддержания терапевтической концен-
трации антибактериального препарата в крови на протяжении
всей операции. Это позволяет достигнуть терапевтических кон-
центраций антибиотика в любых гематомах, которые могут об-
разоваться в области операционного поля. Введение антибиоти-
ков, начатое спустя 1-2 ч после бактериальной контаминации,
значительно менее эффективно, и совершенно бессмысленно на-
чинать АБП после ушивания раны.
389
Неудачи, возникающие при АБП, отчасти связаны с игно-
рированием таких решающих факторов, как сроки введения пре-
парата и его доза (рис. 30).
Время, прош едш ее с момента разреза, ч
Рис. 30. Связь между сроками введения антибиотиков при проведении пе-
риоперационной антибиотикопрофилактики и частотой послеоперацион-
ных инфекций [241].
У большинства пациентов первая доза антибиотика должна
вводиться внутривенно во время вводного наркоза. Неоправдан-
но введение антибиотиков ранее, чем за 1 ч до операции, а также
назначение их уже после операции. В зависимости от используе-
мого препарата и длительности операции часто бывает достаточ-
но введения всего одной дозы антибиотика.
При более продолжительных операциях выбранный анти-
бактериальный препарат должен вводиться повторно с интерва-
лами, равными 1-2 периодам его полувыведения. При плановых
операциях практически никогда не показано введение антибио-
тиков с целью профилактики в течение более 12 ч. Во всех срав-
нительных исследованиях короткие профилактические курсы
антибиотиков продемонстрировали такую же эффективность, как
и более длительные.
390
Многие пациенты не получают показанную им АБП из-за
сложности системы назначения препаратов перед трудоемкими
операциями, требующими проведения большого количества под-
готовительных мероприятий. Эта проблема стала еще сложнее в
связи с увеличивающейся тенденцией поступления пациентов
для плановых вмешательств непосредственно в операционную,
что еще больше усложняет выполнение большого количества
необходимых процедур за короткое время перед операцией.
Вероятность того, что АБП будет случайно не выполнена,
может быть сведена к минимуму путем введения системы кон-
трольных операционных листов. Один из членов операционной
бригады (обычно медицинская сестра, проводящая предопераци-
онную подготовку, или член анестезиологической бригады) не-
сет ответственность за заполнение первой части операционной
карты, в которой указывается о проведении пациенту показанной
ему АБП или решение хирурга о том, что антибиотики при дан-
ной операции не показаны [244].
Многие антибиотики при соответствующем их применении
и соблюдении показаний эффективно снижают частоту развития
хирургических инфекций в послеоперационный период. Нет ни
одного антибиотика, который бы отчетливо превосходил все ос-
тальные, поскольку каждый из препаратов обладает соответст-
вующим и в то же время сходным спектром антимикробной ак-
тивности.
Рекомендованные препараты для АБП приведены в
табл.59.
Таблица 59
Рекомендации по антибиотикопрофилактике, приемлемые в университете
Цинцинатти [167]
Операция Патогены Рекомендуемый препарат и доза
Кардиальные S.aureus, S.epidennidis, грам- энтеробак- терии 1. Цефуроксим - 1.5 г в/в и каждые 8 час в течении 2 сут или 2. Цефазолин - 1-2 г в/в и каждые 8 час в течении 2 сут или
391
Продолжение табл.59
3. Ванкомицин - 15 мг/кг в/в и 10 мг/кг час каждые 12 час в течении 2 сут
Сосудистые некар- диальные: резекции аорты с протезиро- ванием S.aureiis, S.epidermidis, грам- энтеробак- терии 1. Цефазолин - 1 г в/в и каждые 8 час в течении 2 сут или 2. Ванкомицин - 15 мг/кг в/в
Ортопедические: и плантация суставов, „открытые” опера- ции S.aureiis, S.epidermidis 1. Цефазолин - 1 г в/в или 2. Ванкомицин - 15 мг/кг в/в
Нейрохирургия S.aureiis, S.epidermidis 1. Цефазолин - 1 г в/в или 2. Ванкомицин - 15 мг/кг в/в
Голова и шея: опера- ции с вовлечением слизистых и глубо- ких тканей Оральные аэробы и анаэробы, S.aureiis, стрепто- кокки 1. Цефазолин - 2 г в/в и каждые 8 час в течении 2 сут или 2. Клиндамицин - 600 мг в/в и каж- дые 8 час в течении 2 сут
Торакальные: на легких и пищеводе Оральные анаэро- бы, S.aureiis, стре- птококки, грам- энтеробактерии 1. Цефазолин - 2 г в/в и каждые 8 час в течении 2 сут или 2. Доксициклин - 200 мг в/в 3. Клиндамицин - 600 мг в/в
Г астродуоденалйные: язвы после лечения Н2-блокаторами, язвы ДПК с кровоте- чением, рак желудка Орофарингеальная флора, грам- энте- робактерии. S. aureus 1. Цефазолин - 2 г в/в и каждые 8 час в течении 2 сут или 2. Гентамицин + Клиндамицин - 2.5 мг/кг + 600 мг в/в
Колоректальные операции со вскры- тием просвета colon или rectum Энтеральные аэ- робы и анаэробы 1. Оральный неомицин + эритроми- цин - каждый по 1 г 3 р/д сутки перед операцией или 2. Цефазолин + Метронидазол - 1-2 г в/в + 500 мг в/в
Аппендэктомия Энтеральные аэ- робы и анаэробы 1. Цефазолин + Метронидазол - 1-2 г в/в + 500 мг в/в или
392
Продолжение табл. 59
2. Гентамицин + Метронидазол - 2.5 мг/кг + 500 мг в/в
Кесарево сечение Энтеральные аэ- робы и анаэробы, энтерококки, стрептококки группы В 1. Цефазолин - 1 г в/в после пережа- тия пуповины или 2. Бисептол - 1520 мг в/в после пе- режатия пуповины
Гистерэктомия Энтеральные аэ- робы и анаэробы, энтерококки, стрептококки группы В 1. Цефазолин - 1 г в/в или 2. Доксициклин - 200 мг в/в
Абдоминальная тра- вма Энтеральные аэ- робы и анаэробы 1. Цефазолин + Метронидазол - 2 г в/в + 500 мг в/в или 2. Гентамицин + Клиндамицин - 2.5 мг/кг + 600 мг в/в
Примечания: у пациентов более 100 мг доза цефазолина повышается до
2 г. При длительных операциях интраоперационное введение повторяется:
цефазолин через 4 часа, цефуроксим через 4 часа, ванкомицин через 12
час., клиндамицин через 6 час, метронидазол через 8 час. Если не указано,
повторное введение не рекомендуется. Ванкомицин рекомендуется только
в случае аллергии на цефалоспорины или у больных, получавших до этого
курс лечения цефалоспоринами.
Важнейшим фактором является знание того, будет ли во
время предстоящей плановой операции осуществлен доступ к
тем участкам организма, которые достоверно колонизированы
облигатными анаэробами (Bacteroides spp.). Если предполагается
наличие анаэробной микрофлоры, например, при операциях на
толстой кишке, дистальных отделах подвздошной кишки или
при аппендэктомии, то следует применять антибактериальные
препараты, эффективные в отношении Bacteroides spp., такие,
как цефотетан (1-2 г внутривенно в операционной). Альтернати-
вой являются цефокситин или один из ингибиторозащищенных
пенициллинов (например, амоксициллин/клавуланат 1.2-2.4 г
внутривенно в операционной, повторное введение во время опе-
рации с интервалом в 4-5 ч).
393
Если анаэробная микрофлора не предполагается, то препа-
ратами выбора для периоперационной АБП являются цефазолин
или другие цефалоспорины I поколения (1-2 г внутривенно в
операционной, повторное введение во время операции с интер-
валом в 3-4 ч). Цефазолин рекомендован в силу его более дли-
тельного периода полувыведения. У пациентов с аллергическими
реакциями на цефалоспорины и клиндамицин, а также в стацио-
нарах, в которых распространены метициллинорезистентные
штаммы S.aureus, может быть использован ванкомицин. Однако
использование ванкомицина в целях профилактики должно быть
сведено к минимуму для предотвращения появления ванкомици-
норезистентных энтеро- и стафилококков. При плановых опера-
циях на тонкой кишке также следует использовать антибиотики,
активные в отношении грамотрицательной микрофлоры, а также
анаэробов [241].
Местное использование антибиотиков во многих случаях
снижает частоту инфекции при контаминированных ранах. Од-
нако комбинация местного и системного применения антибакте-
риальных препаратов не более эффективна, чем только систем-
ная АБП, и в то же время изолированное местное применение
антибиотиков значительно уступает системному.
В целом местное применение антибиотиков с профилакти-
ческой целью не причиняет вреда при соблюдении следующих
правил:
1. Не применять местно в ране или брюшной полости антибио-
тики, которые не были бы показаны для парентерального
применения в данной ситуации.
2. Не применять местно больше антибиотиков, чем это было бы
необходимо при их парентеральном введении в данной ситуа-
ции.
АБП, как правило, неэффективна в тех клинических ситуа-
циях, когда сохраняются условия для длительной контаминации
м икроорганизмами:
1. У пациентов с трахеостомой или интубированных (для про-
филактики инфекций дыхательных путей);
2. У больных с постоянным мочевым катетером;
394
3. У пациентов с центральными венозными катетерами или дре-
нажами плевральной полости;
4. У большинства пациентов с открытыми ранами, в том числе и
ожоговыми.
395
РЕКОМЕНДАЦИИ SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN
ПО ЛЕЧЕНИЮ СЕПСИСА
Для разработки рекомендаций по лечению сепсиса в
2002 г. была организована группа Surviving Sepsis Campaign (да-
лее SSC) объединяющая 11 международных организаций и ста-
вящая своей задачей добиться снижения летальности от сепсиса
на 25% в течение ближайших 5 лет. Рекомендации по данным
исследований были опубликованы в марте 2004 г. и приводятся
ниже [371].
МЕТОДЫ
В данном разделе изложены принципы построения и фор-
мирования рекомендаций. Рекомендации классифицируются в
соответствии с модифицированной методологией Делфи соглас-
но категориям, описанным ниже [241].
Классификация рекомендаций
А. Подтвержденная, как минимум двумя исследованиями 1-го
уровня
В. Подтвержденная одним исследованием 1-го уровня
С. Подтвержденная только исследованиями 2-го уровня
D. Подтвержденная как минимум двумя исследованиями 3-го
уровня
Е. Подтвержденная данными 4-го или 5-го уровня
Классификация доказательности исследований
1. Большие рандомизированные исследования с четкими резуль-
татами; низким риском ложно-положительных (альфа) и лож-
но-отрицательных (бета) погрешностей.
2. Малые рандомизированные исследования с нечеткими ре-
зультатами; средний-высокий риск ложно-положительных
(альфа) и ложно-отрицательных (бета) погрешностей.
3. Нерандомизированные, контролируемые исследования.
396
4. Нерандомизированные исследования, с исторически сложив-
шимся контролем и оцениваемыми экспертом.
5. Ряд случаев в неконтролируемых исследованиях, оценивае-
мых экспертом.
Методология для данного исследования основывается на
2001 публикациях, спонсированных Интернациональным Септи-
ческим Форумом и использующих ту же классификацию реко-
мендаций. Дополнительные приложения включают вспомога-
тельные материалы, конкретные вопросы, ведущие к рекоменда-
циям, и подробные объяснения.
Цель этого руководства - формирование четких и удобных
рекомендаций для использования клиницистами в процессе ле-
чения больных.
В основу настоящего исследования легли 2001 публикация,
найденных путем поиска в базе данных Medline за предыдущие
10 лет, дополненных «ручным» поиском в других источниках
подобной тематики. Поиск производился по ключевым словам:
сепсис, тяжелый сепсис, септический шок, септический синдром,
инфекция.
Исследования комиссии в рамках данного проекта
(Surviving Sepsis Campaign, далее SSC) начались в июне 2003 го-
да со встречи, где были представлены начальные данные и реко-
мендации, которые были обсуждены и получили рецензии. Каж-
дое клиническое исследование, использованное для обоснования
рекомендаций, было классифицировано в соответствии с мето-
дологией, представленной на предыдущей странице с учетом на-
личия или отсутствия важных элементов, таких как «слепая»
рандомизация, независимая оценка результатов, стремление к
оценке анализа, четкая формулировка исходов заболевания и ле-
чения. Все остальные статьи были сначала рецензированы по
подгрупповой тематике и по типам двумя или тремя экспертами.
Выздоровление после 28-30 дней заболевания было приня-
то за стандартный период, после которого оценивался результат
лечения, в случае использования альтернативных сроков оценки
в резюме даны логические объяснения.
397
При наличии исследований, предметом которых были
группы критически больных, в большинстве состоящих из паци-
ентов с сепсисом (о чем, однако, не было отмечено в соответст-
вующих публикациях) и наличии достоверных доказательств,
свидетельствующих о влиянии метода лечения на исход болезни,
такие публикации были классифицированы согласно классифи-
кации (см.выше) и включены в исследование.
Полный консенсус был достигнут во всех рекомендациях,
за исключением двух. При таких обстоятельствах (рекомендации
СЗ и Н1), решение было достигнуто с введением субрекоменда-
ций, учитывающих некоторые отличия во мнениях экспертов.
Когда имелось разногласие в классификации исследований
(это имело место в 1 случае), приглашался независимый эпиде-
миолог.
Каждый участник заполнял форму «конфликта интересов»,
и задание подгруппам поручалось с учетом потенциального рас-
хождения во взглядах. Полный перечень всех потенциальных
разногласий включен в данную статью.
В дальнейшем вследствии «электронного» общения между
членами комиссии рекомендации были усовершенствованы.
Вторая встреча ведущих специалистов комитета имела место в
начале октября 2003 года. Окончательный документ был одобрен
комитетом консенсуса и спонсирующими организациями в де-
кабре 2003 г.
«Доказательные» подходы в большей мере применимы к
исследованиям, изучающими методы лечения и менее к таковым,
изучающими методы диагностики. Читатели заметят, что боль-
шинство рекомендаций не поддерживаются данными исследова-
ний «высокого» уровня. Большая часть основывается только на
мнении эксперта. Для того, чтобы общие рекомендации поддер-
живались более высоким уровнем данных (категории A,B,C,D и
Е), должны быть проведены дополнительные исследования, до-
казывающие отличие в клиническом течении и исходе заболева-
ния. Работы, исследующие физиологические изменения, которые
могли бы быть потенциальной заменой благоприятного клиниче-
ского исхода, не использовались сами по себе в качестве предме-
398
тов изучения, но использовались для подтверждения обоснован-
ности исследований, показывающих результат в клинически
важных переменных, таких, как выздоровление или длитель-
ность пребывания в ОИТ. Категории А, В или С требуют рандо-
мизированных исследований.
Все рекомендации классифицированы и заканчиваются ре-
зюме. Для обоснования категорий от А до D даны ссылки. В об-
суждениях комиссии градация и последовательность рекоменда-
ций строилась не по принципу первостепенности либо важности
отдельных моментов, а только согласно степени литературного
подтверждения.
Соображения педиатров, касающиеся сторон лечения, от-
личающихся от лечения взрослых пациентов, даны в конце ста-
тьи.
Изложение рекомендаций сформировано по категориям, а
не по иерархии.
А. ПЕРВИЧНАЯ РЕАНИМАЦИЯ.
1. Реанимация пациента при тяжелой форме сепсиса или вызван-
ной сепсисом гипоперфузии тканей (гипотония или лактоацидоз)
следует начинать, как только синдром диагносцирован, а не от-
кладывать лечение до госпитализации в ОИТ. Повышенная кон-
центрация лактата сыворотки у пациентов без гипотонии указы-
вает на гипоперфузию тканей. В течение первых 6 часов тера-
пии, задачи первоначального лечения вызванной сепсисом гипо-
перфузии должны включать все нижеследущее, как часть прото-
кола лечения:
• ЦВД: 8-12 мм.рт.ст.;
• Среднее артериальное давление > 65мм.рт.ст.;
• Диурез > 0.5мл/кг/час"’ ;
• Центральная венозная (верхняя полая вена) или смешанная
венозная сатурация кислородом > 70%.
Категория В.
Объяснение. Ранняя целенаправленная терапия показала
улучшение течения болезни для пациентов с септическим шоком
399
в рандомизированном, контролируемом, моно-центровом иссле-
довании. Интенсивная терапия, направленная на вышеупомяну-
тые задачи в первые 6 часов лечения, снизила риск летального
исхода в течение последующих 28 дней. При сравнении ценно-
сти показателей центральной венозной сатурации кислорода и
сатурации кислорода смешанной венозной крови, комиссия при-
знала их эквивалентными. Как постоянный мониторинг, так пе-
риодические измерения кислородной сатурации признаны при-
емлемыми. Хотя измерение уровня лактата может оказаться по-
лезным, он не является достаточно точным критерием состояния
метаболизма в тканях. У пациентов, находящихся на ИВЛ, реко-
мендована более высокая контрольная цифра ЦВД (12-15
мм.вод-рт.ст.), для соответствия увеличенному внутригрудному
давлению. Подобное соображение может быть оправдано в слу-
чае увеличения брюшного давления. Хотя причиной тахикардии
у пациентов с сепсисом могут быть многие факторы, уменьше-
ние тахикардии на фоне проводимой инфузионной терапии часто
является хорошим показателем улучшения наполнения сосудов.
2. Если в течении первых 6 часов лечения при тяжелой форме
сепсиса или септическом шоке 70% кислородная сатурация цен-
тральной венозной или смешанной венозной крови при адекват-
ной водной нагрузке /ЦВД до уровня 8-12 мм.рт.ст./ не достиг-
нута, необходимо сделать внутривенную трансфузию эритроци-
тов для достижения гематокрита > 30% и/или начать инфузию
добутамина (макс, до 20 мкг/кг/мин).
Категория В.
Протокол, использованный в ранее упомянутом исследова-
нии, ставил своей целью повышение венозного насыщения ки-
слородом до > 70%. Это было достигнуто последовательным
применением инфузионной терапии, консервированных эритро-
цитов, затем добутамина. Результатом явилось повышение вы-
живаемости.
В. ДИАГНОЗ.
1. До применения антибактериальной терапии всегда должны
быть получены соответствующие культуры. Для оптимизации
400
идентификации этиологических микроорганизмов, должны быть
взяты как минимум две гемокультуры: одна при чрескожной
пункции, другая - через каждый из имеющихся в/в катетеров,
установленных более, чем 48 часов. Культуры других сред, та-
кие, как: моча, спинномозговая жидкость, раны, секрет из дыха-
тельных путей или другие жидкости тела, должны быть получе-
ны до применения антибиотикотерапии согласно имеющейся
клинической ситуации.
Категория D.
Рекомендуется 2 или более гемокультуры [246]. В идеале,
как минимум 1 гемокультура должна быть взята из каждого про-
света каждого сосудистого катетера. Получение гемокультур с
периферии и с венозного доступа является важной стратегией.
Если один и тот же организм получен от двух посевов, вероят-
ность того, что этот организм вызывает тяжелую форму сепсиса,
увеличивается. Более того, если культура, выделенная из катете-
ра, дала положительные результаты намного раньше (т.е. на бо-
лем, чем 2 часа раньше), чем взятая при венепункции, это может
подтверждать то, что именно сосудистый катетер является ис-
точником инфекции [247]. Объем крови, взятой для посева, так-
же может быть важен [248].
2. Диагностические исследования должны быть выполнены бы-
стро, чтобы определить источник инфекции и этиологический
микроорганизм-возбудитель. Рентгенологические исследования
и забор материала из вероятных источников инфекции должны
быть выполнены, однако, некоторые пациенты могут быть слиш-
ком нестабильны для проведения некоторых инвазивных диагно-
стических исследований или транспортировки за пределы ОИТ.
Проведение исследований у постели больного, таких как УЗИ,
может быть чрезвычайно полезны.
Категория D.
Диагностические исследования могут выявить очаг инфек-
ции, который должен быть дренирован для максимального уве-
личения вероятности положительной реакции организма на те-
рапию. Однако, даже в лучшим образом организованном ОИТ с
самым опытным персоналом, транспортировка пациентов может
401
быть опасна. Неадекватным является и проводимый мониторинг
вне палаты ОИТ, что также повышает риск осложнений.
С. АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ.
1. Внутривенная антибиотикотерапия должна быть начата в те-
чение первого часа после установления тяжелой формы сепсиса
и после взятия соответствующих культур.
Категория Е.
Установка внутрисосудистых катетеров и начало «аггрес-
сивной» инфузионной терапии является приоритетным в лече-
нии больных е тяжелой формой сепсиса или септическим шоком.
Однако, быстрое начало введения антибиотиков также является
составной частью логической стратегии и может потребовать
дополнительного внутрисосудистого доступа. Наличие в отделе-
нии неотложной скорой помощи или в ОИТ заранее приготов-
ленных комбинаций из антибиотиков широкого спектра дейст-
вия - правильная стратегия для увеличения вероятности того,
что в таких неотложных ситуациях антибиотики будут быстро
введены. Персонал должен быть осведомлен, что некоторые пре-
парат требуют более длительной инфузии, в то время, как другие
могут вводиться быстро или даже струйно.
2. Первоначальная эмпирическая противоинфекционная терапия
должна включать один или более медикаментов, которые дейст-
вуют против возможных патогенов (бактерий или грибков) и
проникают в предполагаемый источник сепсиса. Выбор медика-
ментов должен совершаться в соответствии с восприимчивостью
к микроорганизмов, характерным для данной местности и боль-
ницы.
Категория D.
Эмпирический выбор антибиотиков зависит от множества
факторов: истории болезни пациента (включая непереносимость
медикаментов), основного заболевания, клинического синдрома,
характера восприимчивости микроорганизмов в окружении па-
402
циента и в данном лечебном учреждении.
Первоначальный выбор эмпирического антимикробного
режима должен быть достаточно широк, следуя данным крите-
риям, охватывая всевозможные патогены, так как у критических
пациентов допустить ошибку не сложно. Существует достаточно
данных о том, что промедление с началом этиотропной антибак-
териальной терапии неблагоприятно сказывалось на исходе [249.
250, 251,252].
Хотя ограничение использования антибиотиков, в частно-
сти, антибиотиков широкого спектра действия, важно для огра-
ничения суперинфекции и для развития патогенов, устойчивых к
антибиотикам, у пациентов с тяжелой формой сепсиса или сеп-
тическим шоком терапия широкого спектра оправдана до тех
пор, пока не выявлены организм-возбудитель и его восприимчи-
вость к антибиотикам. После этого ограничение количества ан-
тибиотиков и сужение спектра действия антимикробной терапии
является важной стратегией для минимализации развития стой-
ких патогенов и для снижения стоимости лечения.
Все пациенты должны получить полную дозу каждого ан-
тимикробного препарата. Однако, у пациентов с сепсисом и сеп-
тическим шоком часто нарушены почечная и печеночная функ-
ции и вероятно перераспределение препарата из-за усиленной
инфузионной терапии. Необходимо получить консультацию
фармацевта ОИТ, чтобы удостовериться, что достигнутая кон-
центрация сыворотки максимизирует эффективность и миними-
зирует токсичность [253, 254, 255 ,256].
3. Антимикробную терапию необходимо оценивать каждые 48-
72 час. в соответствии с микробиологическими и клиническими
данными. Такая тактика направлена на использование антибио-
тиков узкого спектра действия, чтобы предотвратить развитие
устойчивости, снизить токсичность лечения и стоимость послед-
него. После идентификации патогена-возбудителя нет никаких
доказательств тому, что комбинированная терапия более эффек-
тивна, чем монотерапия. Длительность терапии обычно должна
403
длиться 7-10 дней и сопровождаться положительной клиниче-
ской динамикой.
Категория Е.
А. Некоторые эксперты предпочитают использовать ком-
бинированную терапию для пациентов с псевдомонадной ин-
фекцией.
Категория Е
В. Большинство экспертов предпочитают использование
комбинированной терапии у пациентов с нейтропенией с тяже-
лой формой сепсиса или септическим шоком. Терапия широкого
спектра действия у пациентов с нейтропенией должна прово-
диться в течении периода нейтропении.
Категория Е.
Использование антимикробных препаратов с более узким
спектром действия и уменьшение продолжительности терапии
снижают вероятность того, что у пациента разовьется суперин-
фекция с патогенными или устойчивыми микроорганизмами, та-
кими как Candida различных видов, Clostridium difficile или ван-
комицино-резистентные штаммы Enterococcus faecium. Однако,
стремление минимизировать суперинфекцию и другие осложне-
ния не должно преобладать над необходимостью назначить па-
циенту соответствующий курс сильнодействующих антимикроб-
ных препаратов.
4. Если установлено, что рассматриваемый клинический син-
дром обусловлен не инфекционной причиной, антимикробная
терапия должна быть немедленно остановлена, чтобы миними-
зировать развитие стойких патогенов и суперинфекции другими
патогенными микроорганизмами.
Категория Е.
Клиницистам должно быть известно, что в большинстве
случаев сепсиса или септического шока гемокультуры будут не-
гативны. То есть, решение о продолжении, сужении или отмене
антимикробной терапии должно приниматься на основе клини-
404
ческой картины и результатах данных других бактериальных ис-
следований.
D. КОНТРОЛЬ ОЧАГА ИНФЕКЦИИ.
1. Каждый пациент с тяжелой формой сепсиса должен быть об-
следован на наличие очага инфекции, поддающегося радикаль-
ному воздействию: дренированию абсцесса или отграниченного
очага инфекции, некрэктомии, удалению инфицированных ме-
дицинских изделий или адекватному контролю над источником
продолжающегося микробного заражения (табл. 60).
Таблица 60
Контроль над очагом инфекции [371 ]
Метод контроля над очагом Пример
Дренирование Интраабдоминальный абсцесс Эмпиема плевры Септический артрит Пиелонефрит, холангит
Некрэктомия Некротизирующий фасциит Инфицированный панкреатический некроз Инфаркт кишечника Медиастинит
Удаление «устройства» Инфицированный сосудистый катетер Мочевой катетер
Колонизированная эндотрахеальная трубка Инфицированное внутриматочное контра- цептивное устройство
Радикальный «контроль» Резекция сигмовидной кишки при диверти- кулите Холецистэктомия при гангренозном холе- цистите Ампутация при клостридиальном мионек- розе
Категория Е.
Врачи общей специализации должны привлекать для лече-
ния больных узких специалистов, таких как радиологов, хирур-
405
гов, пульмонологов и гастроэнтерологов, для правильного про-
ведения диагностических манипуляций и хирургических вмеша-
тельств.
2. Выбор оптимальных методов контроля возбудителей должен
учитывать плюсы и минусы конкретного вмешательства. Инва-
зивные вмешательства могут стать причиной дальнейших ос-
ложнений, таких как кровотечение, свищи, повреждения орга-
нов; в общем, вмешательство должно быть наименее инвазив-
ным и с наименьшим риском для больного. Предпочтение следу-
ет отдавать малоинвазивным методикам [257].
Категория Е.
3. При выявлении очага поражения, являющегося причиной сеп-
сиса или септического шока и поддающегося хирургическому
контролю, такой как внутрибрюшной абсцесс, желудочно-
кишечная перфорация, холангит или кишечная ишемия, вмеша-
тельство должно быть осуществлено тотчас после первоначаль-
ной интенсивной подготовки.
Категория Е.
Ряд случаев и мнение экспертов поддерживают утвержде-
ние, что быстрая коррекция источника микробного заражения
является главной и наиболее существенной составляющей мак-
симизации выживаемости пациента с тяжелой формой сепсиса.
Вмешательство следует применять только после адекватных
первичных реанимационных мероприятий (предоперационной
подготовки). Своевременное и быстрое вмешательство особенно
важно для пациентов с некротизирующими инфекциями мягких
тканей и ишемией кишечника [258].
4. Если внутривенные катетеры являются потенциальным источ-
ником тяжелой формы сепсиса или септического шока, их необ-
ходимо немедленно удалить, после установки другого внутрисо-
судистого доступа.
Категория Е.
Считается, что внутрисосудистые катетеры являются ис-
406
точником большинства внутрибольничных заражений крови. В
случаях, когда у пациента развился сепсис при неизвестном ис-
точнике, может быть разумно оставить катетеры на месте до оп-
ределения источника заражения. Однако, при наличии у больных
тяжелой формы сепсиса или септического шока неизвестного
происхождения, клиницистам следует рассматривать как при-
оритет удаление или замещение внутрисосудистых имплантатов,
даже если они были имплантированы хирургическим путем
[259].
Е. ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ.
Вопросы своевременности инфузионной терапии освещены
рекомендациях по первичной реанимации (А1-2).
1. Инфузионная терапия может проводиться естественными или
систетическими коллоидами или кристаллоидов. Доказанного
подтверждения, свидетельствующего о преимуществе одного
типа сред над другими, не существует.
Категория С.
Несмотря на недостаточное количество проспективных ис-
следований о выборе типа инфузионной терапии у пациентов с
септическим шоком, мета-анализ клинических исследований,
сравнивающих кристаллоидную и коллоидную реанимацию в
общей и хирургической практиках, показал отсутствие различия
в исходах между коллоидами и кристаллоидами; этот вывод, ви-
димо, может быть распространен и на больных с сепсисом [260,
261, 262].
Так как объем перераспределения кристаллоидов намного
больше, чем у коллоидов, восстановление водного баланса кри-
сталлоидами требует больше жидкости для достижения того же
результата, чем коллоидами, что приводит к большим отекам.
2. Первичная водная нагрузка у пациентов с подозрением на ги-
поволемию рекомендуется в объеме 500-1000 мл кристаллоидов
или 300-500 мл коллоидов в течении 30 минут; повторная доза
407
вводится в зависимости от реакции (увеличение АД и диурез) и
толерантности (признаки внутрисосудистой перегрузки) орга-
низма.
Категория Е.
Понятие «водная нагрузка» должна быть четко отделена от
увеличения введения жидкостей для поддержания водного ба-
ланса. «Водная нагрузка» - термин, используемый для первона-
чального введения определенного объема жидкости, в течение
которого тщательно оценивается реакция пациента на ее введе-
ние. Во время этого процесса, большие объемы жидкостей могут
быть введены за короткий срок при тщательном мониторинге
для оценки реакции пациента и недопущении развития отека
легких. Степень дефицита внутрисосудистого объема жидкости
у пациентов с тяжелой формой сепсиса варьирует. При наличии
венодилятации и непрекращающейся транскапиллярной потере
плазмы (capillary leak) большинству пациентов требуется прове-
дение «агрессивной» инфузионной терапии в течение первых су-
ток лечения. Введение жидкости в этот период обычно намного
превышает ее выведение и оценка соотношения введе-
ние/выведение в этот временной отрезок для оценки инфузион-
ной терапии бесполезна.
F. ВАЗОПРЕССОРЫ
1. Если соответствующая инфузионная терапия не в состоянии
восстановить адекватное артериальное давление и перфузию ор-
ганов, следует начать вазопрессорную терапию. Она может про-
водиться временно для поддержания жизнедеятельности и пер-
фузии при угрожающей жизни гипотензии, даже во время прове-
дения инфузионной терапии, когда гиповолемия еще не скоррек-
тирована.?’
Категория Е.
Если среднее артериальное давление падает ниже опреде-
ленного уровня, авторегуляция кровотока во многих отделах со-
408
судистого русла может быть потеряна и перфузия становится
линейно зависимой от давления. Таким образом, некоторым па-
циентам может потребоваться вазопрессорная терапия для дос-
тижения минимального перфузионного давления и поддержки
адекватного кровотока. Важной особенностью при стабилизации
артериального давление является обязательная оценка общей
перфузии, например, при помощи концентрация лактата крови.
Адекватная инфузионная терапия - фундаментальный аспект ге-
модинамического лечения пациентов с септическим шоком. Ста-
билизация в идеале должна быть достигнута до применения ва-
зопрессоров, но на практике часто необходимо раннее примене-
ние вазопрессоров в качестве крайней мере у пациентов с тяже-
лой формой сепсиса [263, 264].
2. Норадреналин или допамин (которые должны вводиться через
центральный катетер) -вазопрессорные препараты первого вы-
бора для коррекции гипотензии при септическом шоке.
Категория D.
Хотя отсутствуют достоверные данные исследований пер-
вого уровня для предпочтения одного катехоламина другому,
исследования на людях и животных показали некоторые пре-
имущества норадреналина и допамина над адреналином (потен-
циальная тахикардия, вероятно отрицательное воздействие на
органную циркуляцию) и фенилэфрином (уменьшение ударного
объема). Фенилэфрин - адренергический препарат, наименее
всего вызывающий тахикардию. Допамин увеличивает среднее
артериальное давление и сердечный выброс, в первую очередь за
счет увеличения ударного объема и ЧСС. Норадреналин увели-
чивает среднее артериальное давление за счет вазоконстрикции,
с незначительным изменением темпа сердечных сокращений и
меньшим увеличением ударного объема по сравнению с допами-
ном. Любой из них может быть использован как препарат перво-
го выбора для коррекции гипотензии при сепсисе. Норадреналин
действует более сильно, чем допамин при реверсировании гипо-
тензии у пациентов с септическим шоком. Допамин может быть
409
особенно полезен у больных с нестабильной систолической
функцией, однако он усиливает тахикардию и может проявить
свое аритмогенное действие.
3. Не рекомендуется использование допамина в малых дозах для
защиты почек как часть протокола лечения тяжелой формы сеп-
сиса.
Категория В.
Большое рандомизированное исследование и мета-анализ,
сравнивающий допамин в малых дозах с плацебо у критически
больных пациентов не нашли разницы ни в первичной группе
показателей (уровень сывороточного креатинина, необходимость
почечной заместительной терапии, диурез, время восстановления
почечной функции) ни в показателях второй группы (выживание
при госпитализации в ОИТ или выписка из больницы, длитель-
ность госпитализации в ОИТ, продолжительность госпитализа-
ции в больнице). Таким образом, имеющиеся данные не поддер-
живают назначение допамина в малых дозах для сохранения или
улучшения почечной функции [265, 266]
4. Всем пациентам, требующим введения вазопрессоров, необхо-
димо установить артериальный катетер (как только это практи-
чески осуществимо и позволяют ресурсы).
Категория Е.
При шоковых состояниях измерение артериального давле-
ния с использованием манжеты обычно неточно, в то время как
использование артериального катетера обеспечивает более точ-
ное измерение и соизмеримый контроль артериального давления.
Контроль, производимый с помощью этих катетеров, дает воз-
можность точного временного анализа, т.е. решения изменения
терапии принимаются на основе полученной последней инфор-
мации о динамике АД [263]. Установка артериального катетера в
отделении неотложной помощи, как правило, не возможна и не-
целесообразна. Важно учитывать возможные осложнения при
установке артериального катетера, включающие кровотечения и
410
повреждения артерий.
5. Использование вазопрессина допустимо у пациентов с реф-
рактерным шоком несмотря на проведенную адекватную инфу-
зионную терапию и введение вазопрессоров в больших дозах. До
получения результатов исследований, проводящихся в настоя-
щее время, применение вазопрессина в качестве замены норад-
реналину или допамину не рекомендуется. При использовании у
взрослых его следует назначать внутривенно со скоростью 0.01-
0.04 ед/мин. Может наблюдаться уменьшение ударного объема.
Категория Е.
Вазопрессин в малых дозах может быть эффективен для
поднятия АД у пациентов, рефрактерным к другим вазопрессо-
рам, хотя конечные данные исследований отсутствуют. В проти-
воположность допамину и адреналину, вазопрессин имеет пря-
мое сосудосуживающие действие без инотропного и хронотроп-
ного эффектов и может вызывать снижение сердечного выброса
гепато-висцерального кровотока. Большая часть опубликован-
ных докладов исключает возможность лечения пациентов с при-
менением вазопрессина, если сердечный индекс <2-2.5 л*мин*'
1 ~2
м , и он должен использоваться с осторожностью у пациентов с
сердечной дисфункцией. Исследования показывают, что концен-
трации вазопрессина повышены в ранней стадии септического
шока, но при продолжающемся шоке концентрации понижаются
до нормального уровня у большинства пациентов в течение 1-2
суток [267]. Этот феномен назвали относительным дефицитом
вазопрессина, т.к. при гипотензии уровень вазопрессина должен
быть повышен. Значение этого открытия неизвестно. Дозы вазо-
прессина >0,04 ед/мин связаны с ишемией миокарда, существен-
ным понижением сердечного выброса и остановкой сердца [268,
269, 270].
G. ИНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ.
1. У пациентов с низким сердечным выбросом, несмотря на аде-
411
кватное восполнение дефицита жидкости, для повышения по-
следнего можно использовать добутамин. При низком артери-
альном давлении его нужно сочетать с вазопрессорной терапией.
Категория Е.
Добутамин - препарат первого ряда для пациентов с низ-
ким сердечным выбросом при адекватном давлении наполнения
левого желудочка (или клинических данных проведенной адек-
ватной инфузионной терапии) и адекватном среднем артериаль-
ном давлении. При отсутствии данных о сердечном выбросе, у
пациентов гипотоников с тяжелой формой сепсиса может быть
малый, нормальный или повышенный сердечном выброс. По-
этому рекомендуется смешанное лечение с использованием ино-
тропа и вазопрессора, таких, как норадреналин и допамин. Когда
существует возможность мониторинга не только артериального
давления, но и сердечного выброса, вазопрессор (такой как но-
радреналин) и инотроп (такой как добутамин), могут отдельно
использоваться для достижения определенного уровня среднего
артериального давления и сердечного выброса.
2. Стратегия увеличения сердечного индекса для достижения ус-
ловно определенного «нормального» уровня.
Категория А.
Два широкомасштабных проспективных клинических ис-
следования, включавшие критически больных пациентов ОИТ с
тяжелой формой сепсиса, не показали улучшения результатов
лечения при увеличении кислородной подачи до уровня выше
среднего с использованием добутамина [271, 272]. Вместо этого
целью реанимации должно быть достижение адекватных уров-
ней доставки кислорода и недопущение тканевой гипоксии, за-
висящей от кровотока.
Н. СТЕРОИДЫ.
1. У больных с септическим шоком, которым, несмотря на адек-
ватное восполнение жидкости, требуется вазопрессорная терапия
412
для поддержки адекватного артериального давления, рекоменду-
ется внутривенное введение кортикостероидов (гидрокортизон
200-300 мг/сут в течении 7 суток, методом постоянной инфузии,
либо разделенные на 3-4 дозы).
Категория С.
Одно мультицентрическое рандомизированное контроли-
руемое исследование, проведенное среди пациентов с тяжелой
формой септического шока, показало значительную обратимость
шока и снижение уровня смертности у пациентов с относитель-
ной надпочечниковой недостаточностью (определяемой как по-
вышение уровня кортизола < 9 мкг/дл после стимуляции введе-
нием АКТГ) [273]. Два дополнительных менее масштабных ран-
домизированных контролируемых исследования показали значи-
тельный эффект на обратимость шока [274, 275]. В первом ис-
следовании у пациентов была более тяжелая форма септического
шока (систолическое артериальное давление < 90 мм.рт.ст., не-
смотря на использование вазопрессоров), чем в последних двух
исследованиях (систолическое АД > 90 мм.рт.ст. после примене-
ния вазопрессоров).
а. Некоторые эксперты рекомендуют использовать тест-
стимуляцию с введением 250 мг АКТГ для выявления па-
циентов с положительной реакцией (увеличение уровня
кортизола через 30-60 мин после введения АКТГ более > 9
мкг/дл) и прекращения у них стероидной терапии. В клини-
ческой практике не следует ждать результатов АКТГ сти-
муляции для назначения кортикостероидов.
Категория Е.
Одно из исследований показало, что увеличение уровня
кортизола > 9 мкг/дл после теста-стимуляции с 250 мг АКТГ вы-
являет больных, выживших после септического шока [276]. По-
следующее исследование показало, что «стрессовая» доза сте-
роидов улучшила выживаемость у тех пациентов, у которых тест
с АКТГ был отрицательным. С другой стороны, лечение корти-
413
костероидами не было эффективно у больных с положительным
АКТГ-тестом [273]. Рекомендации к идентификации относи-
тельной надпочечниковой недостаточности могут базироваться
на: среднего уровня кортизола, определяемого конкретной лабо-
раторией, пиковой точкой уровня кортизола после стимуляции,
степенью увеличения уровня кортизола после стимуляции и
комбинаций этих критериев [277, 278,279]. У пациентов с септи-
ческим шоком, клиницисты могут назначать дексаметазон до
проведения АКТГ тест-стимуляции, т.к. дексаметазон, в отличие
от гидрокортизона, не влияет на достоверность пробы и уровень
кортизола.
в. Некоторые эксперты рекомендуют снижать дозировку сте-
роидов после выведения больного из септического шока.
Категория Е.
Сравнительные исследования результатов двух режимов:
заранее установленной продолжительности и клинически обу-
словленной длительности терапии, не проводились. Два рандо-
мизированных контролируемых исследования использовали для
лечения протокол установленной продолжительности [273, 275]
и в одном исследовании доза была снижена после выведения из
септического шока и стероидная терапия завершена через 6 дней
[274].
с. Некоторые эксперты советуют постепенное снижение дозы
кортикостероидов в конце лечения.
Категория Е.
Одно из исследований показало гемодинамический и им-
мунологический эффект «рикошета» после резкого прекращения
приема кортикостероидов [280].
d. Некоторые эксперты добавляют к вышеуказанному режиму
флудрокортизон (50 мг перорально 4 р/сут.).
Категория Е.
В одном из исследований применяли пероральный прием
флудрокортизона (50 мг) [273]. Т.к. гидрокортизон оказывает
414
также и минералокортикоидное действие, по поводу добавки
флудрокоргизона ведется полемика.
2. Дозы кортикостероидов > 300 мг гидрокортизона в день не
должны использоваться для лечения тяжелой формы сепсиса или
септического шока.
Категория А.
По результатам двух рандомизированных проспективных
исследований и двух мета-анализов, пришли к заключению, что
для лечения тяжелой формы сепсиса или септического шока,
применение кортикостероидов в больших дозах при лечении не
эффективно либо вредно [281, 282, 283, 284]. Однако могут быть
другие основания для применения больших доз кортикостерои-
дов по поводу других состояний, кроме септического шока.
3. При отсутствии шока, кортикостероиды не следует назначать
для лечения сепсиса. Однако, нет противопоказаний для про-
должения поддерживающей стероидной терапии или для исполь-
зования ударной дозы стероидов, если это обусловлено назначе-
нием кортикостероидов в анамнезе либо другим эндокринным
анамнезом пациента.
Категория Е.
В настоящее время нет исследований, подтверждающих,
что ударные дозы стероидов улучшают исход сепсиса при отсут-
ствии септического шока, если только пациенту не требуется
ударная доза, связанная с предшествующей стероидной терапией
или патологией надпочечников.
I. РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ
АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С(РЧАПС)
1. РЧАПС рекомендуется пациентам с высоким риском смертно-
сти (APACHE II > 25, индуцированная сепсисом ПОН, септиче-
ский шок, вызванный сепсисом ARDS ), без абсолютных проти-
вопоказаний, связанных с риском кровотечения или относитель-
ными противопоказаниями, которые перевешивают потенциаль-
415
ную пользу РЧАПС. Абсолютные противопоказания к назначе-
нию рчАПС приведены в таблице:
Таблица 61
Противопоказания к назначению РЧАПС [371]
РЧАПС повышает риск
кровотечения и противо-
показан у больных в сле-
дующих клинических си-
туациях, когда кровотече-
ние ассоциируется с высо-
ким риском летального
исхода или серьезных ос-
ложнений
♦ Активное внутреннее кровотечение
♦ Недавний (в теч. 3 мес.) геморрагиче-
ский инсульт
♦ Недавнее (в теч. 2 мес.) перенесенное
интракраниальное или интраспиналь-
ное хирургическое вмешательство; или
тяжелая травма головы
♦ Травма с повышенным риском крово-
течения, угрожающего жизни
♦ Наличие эпидурального катетера
♦ Интракраниальное образование с при-
знаками ущемления
В течении инфузии РЧАПС рекомендовано поддерживать уровень тром-
боцитов >30000
Категория В.
Воспалительная реакция при тяжелой форме сепсиса инте-
грально связана с прокоагуляционным действием и активирова-
нием эндотелия. Воспалительная реакция при сепсисе на ранних
стадиях зависит от коагуляции РЧАПС, эндогенный антикоагу-
лянт с противовоспалительными свойствами, как показало ши-
рокомасштабное рандомизированное контролируемое мульти-
центрическое исследование [284], улучшает выживание пациен-
тов с вызванной сепсисом дисфункцией органов.
J. НАЗНАЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ КРОВИ.
1. После разрешения проблемы гипоперфузии тканей и при от-
сутствии сопутствующих заболеваний, таких как серьезное по-
ражение коронарных артерий, сильное кровотечение или лактоа-
416
цидоз (см. рекомендации первичной реанимации), трансфузия
эритроцитов показана лишь в случае снижения уровня НЬ < 70
г/л для достижения уровня гемоглобина 70-90 г/л.
Категория В.
Несмотря на то, что оптимальный уровень гемоглобина для
пациентов с тяжелой формой сепсиса специально не исследовал-
ся, требования к трансфузиям в исследованиях Critical Саге
(Transfusion Requirements in Critical Care) предполагают, что
уровень гемоглобина 70-90 г/л адекватен для большинства паци-
ентов в критическом состоянии. Порог трансфузии 70 г/л не вы-
звал рост риска смертности. Трансфузия эритроцитов септиче-
ским пациентам увеличивает доставку кислорода, но обычно не
повышает потребление кислорода [285, 286, 287]. Данный «по-
рог» трансфузии противопоставляется достижению 30%-го гема-
токрита у пациентов с низкой центральной венозной сатурацией
в течение первых 6 часов лечения септического шока.
2. Эритропоэтин не рекомендован в качестве специфического
лечения анемии, ассоциированной с тяжелой формой сепсиса, но
может использоваться, когда у септических пациентов есть дру-
гие причины для назначения эритропоэтина, такие как отказ по-
чек, вызванный недостаточной выработкой эритроцитов.
Категория В.
Нет определенной информации, касающейся использова-
ния эритропоэтина у септических пациентов, но клинические
исследования среди критически больных пациентов показали
некоторое понижение потребности в трансфузии эритроцитов
без влияния на клинический исход [288, 289]. У пациентов с тя-
желой формой сепсиса и септическим шоком могут присутство-
вать другие показания к применению эритропоэтина.
3. Рутинное использование свежезамороженной плазмы для кор-
рекции лабораторных нарушений свертывания без кровотечения
или перед плановыми инвазивными вмешательствами не реко-
мендуется.
417
Категория Е.
Несмотря на то, что клинические исследования еще не дали
оценку влиянию трансфузии свежезамороженной плазмы на ис-
ход заболевания у критически больных пациентов, профессио-
нальные организации рекомендуют свежезамороженную плазму
при коагулопатии, когда подтвержден дефицит коагуляционных
факторов (увеличение протромбинового времени, парциального
тромбопластинового времени), наличии активного кровотечения
или перед хирургическими или инвазивными процедурами [290,
291, 292].
4. Назначение антитромбина для лечения тяжелой формы сепси-
са и септического шока не рекомендовано.
Категория В.
III фаза клинического исследования по применению анти-
тромбина в больших дозах у взрослых пациентов с тяжелой
формой сепсиса и септическим шоком не показала никаких по-
ложительных эффектов на уровень смертности за период 28
дней. Применение больших доз антитромбина было связано с
повышенным риском кровотечения при его комбинации с гепа-
рином [293].
5. Пациентам с тяжелой формой сепсиса тромбоциты следует
назначать, когда их количество составляет < 5000/мм3 (5х109/л),
независимо от присутствия кровотечения. Трансфузия тромбо-
цитов может понадобиться, когда их количество составляет
5000-30000/мм3 (3-5х109/л) и существует значительный риск кро-
вотечения. Для хирургических или инвазивных процедур обычно
требуется уровень > 5ОООО/мм3 (> 50х109/л).
Категория Е.
Рекомендации, касающиеся трансфузии тромбоцитов, по-
лучены по результатам консенсуса и опыта лечения больных,
получающих химиотерапию. В рекомендациях учитываются
этиология тромбоцитопении, дисфункция тромбоцитов, риск
418
кровотечений и наличии сопутствующей патологии [290, 292].
К. ИВЛ ПРИ ИНДУЦИРОВАННОМ СЕПСИСОМ ОСТРОМ
ПОВРЕЖДЕНИИ ЛЕГКИХ (ОПЛ) / ОРДС (ARDS).
1. При ОПЛ / ОРДС следует избегать высоких объемов вдоха в
сочетании с высоким положительным давлением в конце выдоха
(ПДКВ). Клиницистам следует в течении первых 2 часов сни-
жать объем вдоха до «низкого» (6 мл/кг расчетной массы тела) и
поддержанием плато ПДКВ < 30 см.вод.ст.
Категория В.
В течение последних 10 лет проведено несколько мульти-
центрических рандомизированных исследований для оценки
действия ограничения давления на вдохе путем модуляции объ-
ема вдоха [294, 295, 296, 297]. Эти исследования показали раз-
личные результаты, причиной которых могли послужить разли-
чия между давлением в дыхательных путях, в обследуемой и
контрольной группах [298, 299, 300]. Наиболее крупное исследо-
вание стратегии лечения, основанной на ограничении объема и
давления, показало 9%-е снижение риска смертности у пациен-
тов, вентилируемых с объемом вдоха 6 мл/кг предполагаемого
веса (по сравнению с 12 мл/кг) и плато ПДКВ < 30 см.вод.ст.
[300].
2. Гиперкапния (когда допускают поднятие уровня РаСОз выше
нормы, так называемая допустимая гиперкапния) может перено-
ситься пациентами с ОПЛ/ОРДС, если необходимо минимизи-
ровать объем вдоха и давление плато ПДКВ.
Категория С.
Острое повышение уровня РаСОз может иметь физиологи-
ческие последствия, включающие вазодилятацию, увеличение
ЧСС, артериального давления и сердечного выброса. Допущение
умеренной гиперкапнии в сочетании с ограничением объема
вдоха и минутной вентиляции в ряде небольших нерандомизиро-
ванных исследований оказалось безопасным [301, 302]. Пациен-
419
ты, наблюдаемые в более крупных исследованиях, целью кото-
рых было исследование ограничения объема вдоха и минималь-
ного давления в дыхательных путях, показали улучшение ре-
зультатов лечения, но в этих исследованиях допустимая гипер-
капния не была основной целью лечения [300]. Использование
гиперкарбии ограничено у пациентов с ранее имевшимся мета-
болическим ацидозом и противопоказано пациентам с повышен-
ным внутричерепным давлением. Внутривенная инфузия бикар-
боната натрия может применяться у некоторых больных для
возможности применения метода допустимой гиперкапнии.
3. Должен быть установлен минимальный уровень ПДКВ для
того, чтобы недопустать коллапса легкого в конце выдоха. Уста-
новка ПДКВ, основанная на тяжести дефицита насыщения ки-
слорода и требуемым уровнем FiCh, необходимым для поддерж-
ки адекватной оксигенации - единственный возможный подход.
Некоторые эксперты титруют уровень ПДКВ у постели больного
согласно данным измерений податливости грудной клетки и лег-
ких (для достижения наивысшей эластичности, отражающей
восстановление легких).
Категория Е.
Повышение ПДКВ при ОПЛ / ОРДС сохраняет альвеолы
открытыми для участия в газообмене [303, 304, 305]. Это увели-
чивает РаО2, когда ПДКВ обеспечивается либо через эндотрахе-
альную трубку, либо через маску.
4. В отделениях с опытом работы в данной области можно при-
менять горизонтальное положение у больных с ОПЛ / ОРДС,
требующих потенциально вредных уровней FiO2 или ПДКВ. Ме-
тод приемлем в случае, если горизонтальное положение не вле-
чет за собой неблагоприятных последствий.
Категория Е.
Несколько более мелких и одно более крупное исследова-
ния показали, что большинство пациентов с ОПЛ / ОРДС реаги-
руют на горизонтальное положение лицом вниз улучшением ок-
420
сигенации [306, 307, 308, 309, 310]. Широкомасштабное мульти-
центрическое исследование, применявшее горизонтальное поло-
жение в среднем 7 ч/сут, не показало улучшения в уровне смерт-
ности у пациентов с ОПЛ / ОРДС, однако, post hoc анализ гово-
рит об улучшении у пациентов с наиболее тяжелой гипоксемией
отношением PaO2/FiO2 [309]. Горизонтальное положение лицом
вниз может быть связано с возможными угрожающими жизни
осложнениями, включающими случайное смещение эндотрахе-
альной трубки и центральных венозных катетеров, но благодаря
мерам предосторожности этих осложнений обычно можно избе-
жать.
5. Если нет противопоказаний, пациенты на ИВЛ должны нахо-
диться в полулежачем положении с изголовьем кровати, подня-
тым под углом 45°, во избежание развития вентилятор-
ассоциированной пневмонии (ВАП).
Категория С.
Полулежачее положение показало снижение частоты ВАП
[311]. Пациентов кладут горизонтально для проведения проце-
дур, гемодинамических измерений и во время периодов гипото-
нии. Постоянный возврат в полулежачее положение следует рас-
сматривать, как качественную норму у пациентов на ИВЛ.
6. Протокол отлучения от аппарата следует применить вовремя и
больные на ИВЛ должны пройти пробу на спонтанное дыхание
для оценки возможности прекращения ИВЛ. Снятие с респира-
тора возможно, когда больные удовлетворяют следующим кри-
териям:
а) могут вставать
б) гемодинамически стабильны (без вазопрессорных препара-
тов);
в) отсутствие новых потенциально серьезных симптомов;
г) требования минимального давления в дыхательных путях и
объема вдоха;
д) требуемый уровень FiO2 может быть безопасно обеспечен с
421
помощью маски или назальной канюли.
Если проба на спонтанное дыхание успешна, следует рас-
смотреть возможность удаления трубки. Опции пробы по спон-
танному дыханию включают поддержку давления на низком
уровне, которая может быть обеспечена путем длительного по-
зитивного давления вентилируемых путей на уровне 5 см.вод.ст.
или Т-трубкой.
Категория А.
Недавние исследования показали, что ежедневные пробы
спонтанного дыхания снижают длительность ИВЛ [312, 313,
314]. Несмотря на то, что в исследованиях было ограниченное
количество пациентов с документированным ОПЛ / ОРДС, нет
причин полагать, что исходы у пациентов с ОПЛ / ОРДС отлича-
лись бы от других критически больных пациентов. Успешный
исход проб по спонтанному дыханию свидетельствует о высокой
вероятности успешного прекращения ИВЛ.
L. СЕДАЦИЯ, АНАЛЬГЕЗИЯ И НЕЙРОМЫШЕЧНАЯ
БЛОКАДА ПРИ СЕПСИСЕ.
1. Протокол следует использовать, если критически больному
пациенту на ИВЛ необходима седация. Седация измеряется в
соответствии со стандартизированной предметной седационной
шкалой.
Категория В.
2. Для назначения седативных средств рекомендуется либо по-
стоянная внутривенная инфузия, либо периодические струйные
введения до достижения определенных целей согласно шкале
седации. Ежедневно делается перерыв при струйном введении
или уменьшение дозы при постоянном введении для пробужде-
ния больного, оценки его состояния и, при необходимости, пере-
смотра дозы седативных средств.
422
Категория В.
Объяснение (пп. 1 и 2). У пациентов на ИВЛ, получающих
длительную седацию, сроки ИВЛ, а также пребывание в ОИТ и
больнице могут быть существенно продлены [315]. Ежедневный
перерыв во введениях или уменьшение дозы при постоянной
инфузии до состояния пробуждения больного, может снизить
сроки ИВЛ и пребывания в ОИТ [316]. Использование протоко-
лов введения седативных средств у пациентов на ИВЛ показало
снижение длительности ИВЛ, сроков длительности госпитализа-
ции и количества трахеостомий [317].
3. У септических больных следует всячески избегать применения
нейромышечных блокаторов (по возможности вообще не назна-
чать) из-за риска длительной нейромышечной блокады после
прекращения введения последних. Если нейромышечные блока-
юры необходимо использовать дольше, чем в первые часы ИВЛ,
следует использовать либо прерывистое (болюсное) введение,
либо постоянную внутривенную инфузию с 4-х кратным контро-
лем глубины блока.
Категория Е.
Длительная слабость скелетных мышц была отмечена у
критически больных пациентов после использования нейромы-
шечных блокаторов среднего и длительного действия [318, 319,
320, 321, 322, 323, 324, 325]. Риск продолжительного паралича
можно снизить периодическим выполнением оценки глубины
нейромышечной блокады [326, 327].
М. КОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ.
1. После первичной стабилизации пациентов с тяжелой формой
•сепсиса уровень глюкозы необходимо поддерживать на уровне
<150 мг% (< 8,3ммоль/л). В исследованиях важности роли кон-
троля гликемим использовали постоянную инфузию инсулина и
глюкозы. Согласно представленным протоколам, мониторинг
гликемии следует проводить в начале инфузии глюкозы каждые
423
30-60 мин. и после стабилизации уровня каждые 4 часа.
Категория Д.
Большое моноцентрическое исследование, проведенное
среди послеоперационных хирургических пациентов, показало
значительное улучшение выживания, когда использовалось по-
стоянное внутривенное введение инсулина для поддержки уров-
ня гликемии 80-110 мг% (4.4-6.1 мм/л). Экзогенное введение
глюкозы начинали параллельно с введением инсулина. Уровень
гликемии контролировался каждый час, в начале введения - бо-
лее часто. Наблюдались случаи гипогликемии. Нет причин пола-
гать, что эти данные нельзя отнести ко всем пациентам с тяже-
лой формой сепсиса. Ретроспективный анализ данных исследо-
вания показал, что хотя наилучшие результаты были достигнуты
при поддержке уровня глюкозы между 4,4-6,1 ммоль/л, контроль
гликемии на уровне 8,3 ммоль/л также улучшал исход, по срав-
нению с более высокими концентрациями. Этот уровень, вероят-
но, снизит и риск гипогликемии. По-видимому, контроль уровня
концентрации глюкозы крови важнее контроля количества вве-
денного внутривенно инсулина [328]. Частота измерений уровня
глюкозы крови обычно требует наличия центральных или арте-
риальных катетеров для забора крови на анализ.
2. У больных с тяжелым сепсисом стратегия контроля гликемии
должна включать протокол питания с предпочтительным ис-
пользованием энтерального пути.
Категория Е.
При реализации данной стратегии, гипогликемия миними-
зируется благодаря постоянному введению субстрата глюкозы.
Вначале (если у пациента нет исходной глубокой гиперглике-
мии) это достигается введением 5% или10% декстрозы, с после-
дующим началом питания, предпочтительно энтерального (при
переносимости последнего) [330].
424
N. ЗАМЕЩЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК.
1. При ОПН и отсутствии гемодинамической нестабильности,
постоянная венозная гемофильтрация и временный гемодиализ
считаются эквивалентными. Непрерывная гемофильтрация явля-
ется более легким методом коррекции водного баланса у гемо-
динамически нестабильных септических пациентов.
Категория В.
Исследования подтверждают эквивалентность постоянной
и интермиттирующей заместительной почечной терапии для ле-
чения ОПН у критически больных пациентов [331, 332]. Интер-
миттирующий гемодиализ может плохо переноситься гемодина-
мически нестабильными пациентами. В настоящее время нет до-
казательств для рекомендации использования непрерывной вено-
венозной гемофильтрации в лечении сепсиса при отсутствии по-
казаний для замещения почечной функции.
О. БИКАРБОНАТНАЯ ТЕРАПИЯ.
1. Бикарбонатная терапия (с целью улучшения гемодинамики
или снижения потребности в вазопрессорах) для лечения гипо-
перфузионной лакто-ацидемии с pH >7.15 не рекомендуется.
Действие введения бикарбоната на гемодинамику и потребность
в вазопрессорах при более низком pH, равно как и действие на
клинический исход при любом pH, не изучалось.
Категория С.
Отсутствуют данные для рекомендаций к назначению би-
карбонатной терапии в лечении связанной с сепсисом гипопер-
фузионной ацидемии. Два исследования, сравнивающих дейст-
вие растворов NaCl и бикарбоната натрия в эквимолярных кон-
центрациях у пациентов с pH >7.13-7.15, не обнаружили ника-
кой разницы в изменениях гемодинамики или потребности в ва-
зопрессорах [333, 334].
425
Р. ПРОФИЛАКТИКА ГЛУБОКОГО ВЕНОЗНОГО
ТРОМБОЗА (ГВТ).
1. Пациенты с тяжелой формой сепсиса должны получать про-
филактику ГВТ либо низкими дозами нефракционированного
гепарина, либо введением низкомолекулярных гепаринов. Для
септических пациентов, которым противопоказан гепарин (на-
пример, с тромбоцитопенией, тяжелой формой коагулопатии,
активным кровотечением, недавним инсультом), рекомендуется
(если нет противопоказаний в связи с заболеваниями перифери-
ческих сосудов) использование механической профилактики
(чулки с градуированной компрессией, устройства с переме-
жающейся компрессией). У пациентов с очень высоким риском
(например, с тяжелым сепсисом и ГВТ в анамнезе), рекоменду-
ется комбинация фармакологической и механической терапии.
Категория А.
Хотя специальные исследования для пациентов с тяжелой
формой сепсиса не проводились, широкомасштабные исследова-
ния, подтверждающие успех профилактики ГВТ у пациентов
ОИТ, включали значительное число пациентов с сепсисом [335,
336, 337]. Эти результаты могут быть экстраполированы и на па-
циентов с тяжелой формой сепсиса и септическим шоком.
Q. ПРОФИЛАКТИКА СТРЕССОВЫХ ЯЗВ.
1. Все пациенты с тяжелой формой сепсиса должны получать
профилактику стрессовых язв. Ингибиторы Н2 рецепторов более
эффективны, чем сукральфат и являются препаратами выбора.
Ингибиторы протонной помпы не оценивались в прямом сравне-
нии с антагонистами Н2 рецепторов и т.о., их относительная эф-
фективность неизвестна. В способности повышения уровня же-
лудочной pH последние демонстрировали эквивалентность в
сравнении с антагонистами Н2 рецепторов.
Категория А.
Хотя для пациентов с тяжелой формой сепсиса специаль-
426
ные исследования не проводились, широкомасштабные исследо-
вания, подтверждающие успех профилактики стрессовой язвы у
пациентов ОИТ, включали значительное число пациентов с сеп-
сисом [338, 339, 340, 341]. Эти выводы следует отнести к паци-
ентам с тяжелой формой сепсиса и с септическим шоком. Доба-
вим, что состояния, при которых профилактика стрессовых язв
оказалась успешной (коагулопатия, ИВЛ, гипотензия), часто
присутствуют у пациентов с тяжелой формой сепсиса и с сеп-
тическим шоком.
R. СООБРАЖЕНИЯ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ
РЕАНИМАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ.
1. Планируемые реанимационные мероприятия, включая воз-
можные исходы и реальные цели лечения, следует сообщить и
обсудить с пациентами и их семьями. Решение, касающееся со-
кращения объема лечения или даже прекращения последнего,
может быть в интересах больного.
Категория Е.
Лечение в ОИТ больного, находящегося в критическом со-
стоянии, слишком часто характеризуется неадекватным общени-
ем между лечащим врачом и семьей пациента. Уровень жизнен-
ной поддержки, получаемый больным в ОИТ, может не соответ-
ствовать пожеланиям родственников больного. Ранние и частые
беседы врача с членами семьи больных, которые практически не
имеют шансов выжить и, вероятно, погибнут вследствии имею-
щегося заболевания, могут облегчить принятие решения по пре-
кращению жизнеподдерживающей терапии.
S. РЕКОМЕНДАЦИИ ПЕДИАТРОВ.
1. ИВЛ. По причине низкой функциональной остаточной емко-
сти, младенцы и новорожденные с тяжелой формой сепсиса мо-
гут потребовать ранней интубации [342]. К детям приемлемы те
же принципы методов защиты легких, что и для взрослых. У не-
427
зрелых детей, отдельное внимание следует уделять профилакти-
ке гипероксемии, чтобы предотвратить ретинопатию.
2. Инфузионная терапия. Получить внутрисосудистый доступ
для проведения инфузионной реанимации и внутривенных вли-
ваний вазопрессоров у детей значительно тяжелее. American
Heart Association разработала показания для срочного установ-
ления внутрисосудистого доступа у детей [343]. На основании
нескольких исследований сделаны выводы, что экстренная ин-
фузионная терапия при помощи кристаллоидов или коллоидов
имеет фундаментальное значение для выживания детей при сеп-
тическом шоке [344]. Только одно рандомизированное, контро-
лируемое исследование сравнивало использование коллоидной и
кристаллоидной реанимации (декстран, желатин, р-р Рингера
или NaCl 0.9%) у детей с шоком при лихорадке Денге [344]. Все
дети выжили, несмотря на используемую жидкость, однако вос-
становительный период дольше всего был у детей, получавших
р-р Рингера. Было предположение, что среди пациентов с наибо-
лее малым пульсовым давлением коллоиды более эффективно,
чем кристаллоиды восстанавливали нормальное пульсовое дав-
ление. Начинать инфузионную терапию лучше всего болюсами
из расчета 20 мг/кг через 5-10 минут, титруя дозу в зависимости
от клинических показателей сердечного выброса, ЧСС, диуреза,
наполнения капилляров и уровня сознания. Дети обычно имеют
более низкое артериальное давление, чем взрослые и они могут
предотвратить снижение АД путем вазоконстрикции и увеличе-
ния ЧСС. Следовательно, само по себе АД не является надежным
показателем для оценки адекватности реанимации. Однако, если
возникла гипотензия, за ней вскоре может последовать сердечно-
сосудистый коллапс. У детей с избыточной инфузией может воз-
никнуть гепатомегалия, которая служит знаком адекватности
инфузионной терапии. Однако на практике обычно имеется
большой дефицит жидкости и начальный объем реанимации
обычно требует 40-60 мл/кг, но может быть и намного выше
[345, 346, 347].
428
3. Вазопрессоры (следует использовать лишь после адекватной
инфузионной терапии). У детей с тяжелой формой сепсиса мо-
жет наблюдаться малый сердечный выброс и высокое перифери-
ческое сосудистое сопротивление, высокий сердечный выброс и
низкое периферическое сосудистое сопротивление, малый сер-
дечный выброс и низкое периферическое сосудистое сопротив-
ление. В зависимости от существующей ситуации, в случае шо-
ка, рефрактерного к введению жидкости, следует начать ино-
тропную поддержку или комбинацию инотропа с вазопрессором
или вазодилятатором. Допамин является препаратом выбора у
детей с гипотензией, рефрактерной к инфузионной терапии. Вы-
бор вазоактивных препаратов определяется клиническими дан-
ными. При дофамин-рефрактерном шоке можно применять
внутривенное введение адреналина или норадреналина [347].
Детям с малым сердечным выбросом может помочь добутамин.
Использование вазодилятаторов может обратить шок у детей,
остающихся гемодинамически нестабильными с высоким пери-
ферическим сосудистым сопротивлением, несмотря на прове-
денную инфузионную терапию и инотропную поддержку [347,
348]. Нитровазодилятаторы с очень коротким периодом полувы-
ведения (нитропруссид и нитроглицерин) используются в каче-
стве препаратов выбора для детей с адреналин-резистентным
низким сердечным выбросом и шоком с высоким перифериче-
ским сосудистым сопротивлением. В рандомизированном кон-
тролируемом исследовании среди доношенных новорожденных с
персистирующей фетальной циркуляцией и сепсисом, ингаляция
закиси азота снижала частоту использования экстракорпораль-
ной мембранной оксигенации [349]. В случае, когда ребенок на-
ходится в состоянии нормотензивного низкого сердечного вы-
броса и высокого периферического сосудистого сопротивления,
устойчивого к адреналиновой и нитровазодилятаторной терапии,
настоятельно рекомендовано использование ингибиторов фос-
фодиэстеразы [350. 351. 352]. По данным рандомизированного
контролируемого исследования, пентоксифиллин (в течение 5
429
дней по 6 часов/сут) улучшал исход заболевания у недоношен-
ных новорожденных с сепсисом [353].
4. Конечные терапевтические цели. Терапевтическими целями
являются: наполнение капилляров менее, чем за 2 сек., нормаль-
ный пульс без дефицита, теплые конечности, диурез более
1 мл/кг/час, нормальное психическое состояние, сниженный де-
фицит лактата и повышенный дефицит оснований, центральная
или смешанная венозная сатурация более 70%. Когда произво-
дятся измерения для определения приемлемого сердечного вы-
броса у детей с системной артериальной гипоксемией, такой, как
при цианотических врожденных заболеваниях сердца, артери-
ально-венозная разница содержания кислорода является лучшим
показателем, чем смешанная венозная кислородная сатурация
гемоглобина. Оптимизированная преднагрузка оптимизирует
сердечный индекс. Как отмечено выше, АД само по себе не явля-
ется надежным показателем для реанимации. Если используется
катетер легочной артерии, конечной терапевтической целью яв-
ляется сердечный индекс более 3.3 и менее 6.0 л/мин/м2 с нор-
мальным для возраста перфузионным давлением (среднее арте-
риальное давление / ЦВД).
5. Подход к педиатрическому септическому шоку. На рисунке
1 показана диаграмма, суммирующая подход к педиатрическому
септическому шоку [354].
6. Стероиды. Терапию гидрокортизоном следует ограничить у
детей с резистентностью к катехоламинам и подозреваемой или
выявленной надпочечниковой недостаточностью. В группы рис-
ка включают детей с тяжелой формой септического шока и пур-
пурой [355, 356], детей, ранее подвергавшихся стероидной тера-
пии вследствие хронических заболеваний и детей с патологией
гипофиза и надпочечников. Несмотря на отсутствие четких оп-
ределений, надпочечниковую недостаточность при катехоламин-
резистентном септическом шоке следует диагностировать при
концентрации кортизола менее 18 мг% (496 нмоль/л). Нет четко-
го консенсуса по роли стероидов и наилучшей дозе стероидов у
430
детей с септическим шоком. Увеличение уровня кортизола < 9
мкг% (248 нмоль/л) после теста-стимуляции АКТГ также под-
тверждает диагноз надпочечниковой недостаточности. Два ран-
домизированных контролируемых исследования использовали
«шоковую дозу» гидрокортизона (в 25 раз выше стрессовой до-
зы) у детей при тропической лихорадке Денге. Результаты были
противоречивыми [357, 358]. Рекомендации по дозировке варьи-
руют от 1-2 мг/кг при стрессе (на основе клинического диагноза
надпочечниковой недостаточности) до 50 мг/кг для эмпириче-
ского лечения шока, с введением такой же дозы внутривенно в
течении 2-х суток.
7. Протеин С и Активированный протеин С. Концентрации
протеина С у детей достигают взрослого уровня к 3 годам. Это
возможный показатель того, что важность заместительной тера-
пии протеина С (концентратом протеина С, либо в виде РЧАПС)
у маленьких детей даже больше, чем у взрослых. В одном плаце-
бо-контролируемом исследовании, проходившем с использова-
нием концентрата протеина С, были получены данные о дози-
ровке. Это исследование не показало влияние на уровень смерт-
ности, но показало положительный эффект при нарушениях коа-
гуляции, вызванных сепсисом [359, 360]. Рандомизированные
исследования с использованием рчАПС не проводились.
8. Гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующий
фактор. Трансфузии факторов роста или лейкоцитов проводятся
пациентам с нейтропеническим сепсисом вследствие химиотера-
пии или с первичным лейкоцитарным иммунодефицитом. Ран-
домизированное контролируемое исследование показало улуч-
шение исходов заболевания у новорожденных с сепсисом и аб-
солютным числом нейтрофилов менее 1500/нл (1.5x109 л), кото-
рых лечили в течение 7 дней гранулоцитарно-макрофагально-
колониестимулирующим фактором [361, 362].
9. Профилактика ГВТ. Большая часть ГВТ у маленьких детей
связана с центральными венозными катетерами. У детей более
широко используют бедренные венозные катетеры, и ГВТ, свя-
431
занный с последними, наблюдается у 25% детей. Данные по ис-
пользованию гепарина для профилактики ГВТ у детей отсутст-
вуют.
10. Профилактика стрессовой язвы. Исследования, анализи-
рующие эффект профилактики стрессовой язвы у детей, не про-
водились. Исследования показали, что клинически важные гаст-
роинтестинальные кровотечения случаются у детей также часто,
как и у взрослых [363, 364]. Как и у взрослых, коагулопатия и
ИВЛ являются факторами риска для клинически значимых гаст-
роинтестинальных кровотечений. Стратегия профилактики
стрессовой язвы, часто используемая у детей на ИВЛ, обычно
проводится Н2 блокаторами, однако ее эффект неизвестен.
11. Замещение функции почек. Длительная венозная гемо-
фильтрация клинически может быть полезна у детей с анурией
или тяжелой формой олигурии и перегрузкой жидкостью, но
широкомасштабные рандомизированные клинические исследо-
вания по этому вопросу не проводились.
12. Гпикемический контроль. В общем, когда детям внутривен-
но вводятся жидкости, они находятся под риском развития ги-
погликемии. Это означает, что рекомендован прием глюкозы 4-
6 мг/кг/мин или введение 10% глюкозы в NaCl 0,45%. Отсутст-
вуют исследования, анализирующие эффект от строгого глике-
мического контроля с использованием инсулина у детей. В виду
риска гипогликемии, это следует делать только с частым контро-
лем глюкозы.
И. Седация / Анальгезия. Соответствующая седация и анальге-
зия для детей на ИВЛ являются стандартом лечения, хотя данные
в поддержку каких-либо конкретных медикаментов или медика-
ментозных режимов отсутствуют.
14. Препараты крови. При отсутствии данных исследований,
клинически у детей с тяжелым сепсисом и септическим шоком
разумно поддерживать уровень гемоглобина в пределах нормы
по возрасту или > 10 г% (100 г/л).
432
15. Внутривенный иммуноглобулин. Сообщается, что поликло-
нальный внутривенный иммуноглобулин снижает уровень
смертности и является многообещающим адъювантом для лече-
ния сепсиса и септического шока у детей. Однако, все исследо-
вания у детей были маломасштабными и количество данных не-
достаточно для четкого подтверждения таких результатов. До-
полнительная терапия с использованием моноклонального внут-
ривенного иммуноглобулина остается экспериментальной [365].
16. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).
ЭКМО используется у детей с септическим шоком, но ее влия-
ние не ясно. Выживание после рефрактерного шока или респира-
торной органной недостаточности, связанных с сепсисом, со-
ставляет 80% у новорожденных и 50% у детей. Имеется одно ис-
следование, анализирующее 12 пациентов с менингококковым
сепсисом и ЭКМО; 8 из 12 пациентов выжили, 6 ведет функцио-
нально нормальную жизнь в среднем в течение 1 года (от 4 ме-
сяцев до 4 лет) наблюдения. У детей с сепсисом и ЭКМО резуль-
таты были не хуже, чем у детей без сепсиса при длительном на-
блюдении [366, 367, 368].
ВЫВОДЫ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ
ИССЛЕДОВАНИЙ.
Несмотря на частую публикацию в медицинской литерату-
ре доказательных рекомендаций, документальное подтверждение
их влияния на исход у пациентов ограничено.
Следующая фаза Surviving Sepsis Campaign (SSC) имеет це-
лью осуществить выполнение основных вышеперечисленных
рекомендаций в больничных условиях, где их клиническое воз-
действие и изменение в течение заболевания могут быть оцене-
ны.
Внедрение рекомендаций, основанных на доказательных
методах, с последующим мониторингом и изучением их влияния
на конечный исход совместно с клиницистами - основной прин-
433
цип улучшения исходов лечения тяжелых форм сепсиса.
Напомним, что приведенные рекомендации - статический
документ, а оптимальное лечение сепсиса и септического шока -
динамичный и развивающийся процесс. Выше представлено на-
чало динамичного и развивающегося процесса исследования
проблемы сепсиса. SSC и членам комитета консенсуса поручено
создать динамичный, электронный процесс исследования, разви-
вающийся на базе Интернета.
434
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ
И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА
Определение сепсиса как персистирующего неконтроли-
руемого системного воспалительного ответа со значительным
увеличением в крови концентрации медиаторов септического
каскада и эндотоксина оказалось слишком упрощенным. Серьез-
ные сомнения появились прежде всего из-за того, что использо-
вание «антимедиаторного» подхода в лечении данного контин-
гента больных не оправдало возлагаемых надежд [37, 369].
Опубликованные результаты мультицентрических контро-
лируемых клинических исследований по четырем различным
методам противодействия провоспалительным медиаторам пока-
зали отсутствие каких-либо преимуществ подобного воздействия
перед общепринятым лечением. А препарат человеческих моно-
клональных специфических антител A-IgM-антител (НА-1А) во-
обще был уже снят с европейского и североамериканского рынка
[37]. Ко второй половине 90-х годов сформировалось отчетливое
представление о том, что характер биологического ответа орга-
низма на повреждение определяется не только выраженностью
SIRS-реакции, а прежде всего изменениями баланса секреции и
выброса в системный кровоток про- (TNF, IL-I, 6,8 и др.) и про-
тивовоспалительных (IL-4, 10, 11, 13 и др.) цитокинов. Это по-
зволило R. Bone (1996) [100] ввести термин "компенсаторный
антивоспалительный ответ" (compensatory antiinflammotory
response syndrome - CARS) и понятие о септическом процессе
как динамическом взаимодействии SIRS и CARS со следую-
щими клиническими последствиями этого взаимодействия:
♦ превалирование SIRS-компонента выражается в кардиоваску-
лярной компрометации (септический шок); органной дис-
функции (моно или мульти); апоптозе;
♦ превалирование CARS ведет к супрессии иммунной системы,
что выражается в анергии и/или повышенной чувствительно-
сти к инфекции;
435
♦ сбалансированность SIRS и CARS - гомеостатическое состоя-
ние (возврат к здоровью).
Необходимо отметить, что высокое персистирующее со-
держание антивоспалительных медиаторов предполагает небла-
гоприятный исход, также как и длительное повышение концен-
трации провоспалительных медиаторов указывает на увеличение
риска наступления летального исхода. Кроме того, согласно по-
следним данным, течение SIRS в значительной мере модулиру-
ется темпами индукции оксида азота, коррелирующей с развити-
ем септического шокового синдрома [37].
Таким образом, имеющиеся данные позволяют оценивать
сепсис как динамический процесс, инициируемый, как правило,
бактериальными антигенами и слагающийся из сложного взаи-
модействия множества про- и противовоспалительных медиато-
ров. К настоящему моменту обнаружено и описано более 100
медиаторов сепсиса, однако четкое понимание патогенеза пато-
логического процесса так и не достигнуто.. В последнее время
получены явные доказательства цитопротекторной роли белков
теплового шока при повреждающих воздействиях, встречаю-
щихся при сепсисе. Причем этот ответ запускается без какого-
либо участия форменных элементов крови, и не обязательно свя-
зан с нарушениями температурного гомеостаза [37, 81].
Проблема антимедиаторной терапии сепсиса была обсуж-
дена в августе 1995 г. на рабочей встрече Американской колле-
гии врачей, Национального института аллергии и инфекционных
заболеваний США, Национального института сердца, легких и
крови при участии Общества критической медицины США и Ев-
ропейского общества интенсивной терапии [78].
Проведено множество мультицентрических исследований,
анализирующих результаты применения антимедиаторного ле-
чения сепсиса. Опыты, проведенные на животных, обнадеживали
хорошими результатами, однако данные, полученные при при-
менении на человеке, были разочаровывающими. Большинство
интернациональных мультицентрических исследований, анали-
зирующих результаты применения антимедиаторного лечения
сепсиса, пришли к заключению, что применение с лечебной це-
436
лью моноклональных антител к эндотоксину, интерлейкину-1,
фактору некроза опухоли, других медиаторов при сепсисе и сеп-
тическом шоке оказалось неэффективным: ни уровень летально-
сти, ни даже количество осложнений не снижалось. Было сдела-
но заклюючение, что поиски «магической пули» оказались без-
успешными [370].
Однако попытки достичь успеха в анти медиаторной тера-
пии не оставлены. В одном из последних исследований получе-
ны обнадеживающие результаты. Использовали активированный
дротрекогин-альфа (drotrecogin-alfa), рекомбинантный активи-
рованный человеческий протеин-С (протеин-С требует конвер-
сии в активную форму путем образования комплекса с тромби-
ном и эндотелиальным тромбомодулином; активированная фор-
ма протеина С модулирует воспаление, коагуляцию, функцию
эндотелиальных клеток за счет своих противовоспалительных,
антитромботических и фибринолитических свойств). PROWESS
(Всемирное исследование эффективности протеина-С при тя-
желом сепсисе) изучало эффект непрерывной инфузии
drotrecogin-alfa в течении 96 часов. Обследовано 1690 больных и
в сравнении с плацебо выявлено снижение летальности на 6.1 % в
абсолютных и на 19.4% в относительных цифрах.
Таким образом, полностью данная проблема еще не решена
и время оглашения окончательных выводов еще не настало.
Выводы и перспективы. В заключение следует отметить,
что параллельно с популяризацией концепции SIRS, многосто-
ронние исследования последних лет показали, что эта концепция
является чувствительной и неспецифической для научных иссле-
дований и практических целей. Соответствие этим критериям не
имеют клинического значения, в особенности для выбора мето-
дов лечения и определения исхода заболевания. Кроме того, от-
крытие новых медиаторов, цитокинов и различных монокло-
нальных антител, растворимых рецепторов и т.д. (антицитокино-
вая терапия) не позволили создать «магическую пулю», с помо-
щью которой можно было бы разорвать цепь взаимосвязанных
звеньев патогенеза сепсиса.
Появляются новые взгляды на патогенез сепсиса, в частно-
437
сти, изучается роль апоптоза клеток иммунной системы и оцени-
ваются возможности регуляции программированной смерти им-
муноцитов как новой терапевтической мишени.
Воспаление и репарация имеют жизненное значение для
организма при небольших повреждениях и инфекциях. Чрезмер-
ное воспаление может привести к гибели организм даже после
реанимационных мер. Большое количество научных исследова-
ний в области интер- и интрацеллюлярных процессов, регули-
рующих защитный ответ «хозяина», не дало четких ответов для
лечения больных в критическом состоянии. Более того, важность
лечения первичного очага и профилактика тканевой гипоксемии
лишь подчеркивает известные главные принципы лечения.
Для развития новых успешных стратегий лечения следует
углубить знания, касающиеся регуляции взаимодействия, анта-
гонизма и синергизма, дополнительных или избыточных путей
модуляции защитного ответа «хозяина». Другим важным момен-
том является изучение активности про- и противовоспалитель-
ных механизмов в воспалительном очаге и удаленных от него
органах и тканях. Больше знаний необходимо в области внутри-
клеточного регулирования механизмов, ответственных за транс-
крипцию генов и посттранскрипционную модуляцию.
Только после решения большинства вышеупомянутых
проблем мы можем надеяться на какой-то прогресс в иммуномо-
дулирующей терапии, которая может уменьшить аутодеструкци-
онную тенденцию генерализованного воспаления и улучшить
прогноз при тяжелой травме и инфекции [196].
438
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В начале третьего тысячелетия приходится признать, что
существует значительное несоответствие между фундаменталь-
ными знаниями о течении биологических процессов и ограни-
ченными клиническими возможностями лечения наших пациен-
тов. Летальность, обусловленная сепсисом, нозокомиальной ин-
фекцией и полиорганной недостаточностью остается очень вы-
сокой.
В нашей работе мы попытались осветить проблему воз-
никновения, течения и лечения сепсиса, септического шока и
полиорганной недостаточности с учетом прогресса медицинской
науки. Сегодня ясно, что в развитии этой патологии участвует
большое число очень часто взаимосвязанных эффекторов и ме-
диаторов (цитокины, оксид азота, эйкозаноиды, комплемент, ки-
слородные радикалы и др.), играют роль также нарушения мик-
роциркуляции, бактериальная транслокация, ишемически-
реперфузионные повреждения. Все это свидетельствует как о
невозможности единственного мощного средства («магическая
пуля») способного разорвать патологический процесс, так и
крайней сложности воздействия по всем указанным направлени-
ям.
Возможно, когда понимание основных путей патогенеза
будет более четким, а возможности лечения будут значительно
расширены за счет наличия мощных антимедиаторных средств,
очередь из «магических пуль», пущенная в нужное время, смо-
жет остановить и дать обратное развитие сепсису и полиорган-
ной недостаточности.
Но в настоящее время единственным средством борьбы с
полиорганной недостаточностью остается ее предупреждение.
Раннее устранение септического очага, быстрое адекватное вос-
полнение внутрисосудистого объема, применение соответст-
вующих эффективных антибиотиков, адекватное парентеральное
и энтеральное питание, энергичная органная поддержка являют-
ся наиболее важными для успешного лечения сепсиса и его ос-
ложнений и смогут предупредить развитие полиорганной недос-
439
таточности. Когда последняя возникла, все, что мы можем сде-
лать, это поддерживать жизненно-важные функции и надеяться,
что они могут улучшиться, при условии продолжающегося адек-
ватного лечения основного заболевания.
Ограниченный объем книги не позволил нам более полно
осветить все вопросы, касающиеся указанной проблемы. Тем не
менее, мы надеемся, что данная книга даст определенную ин-
формацию клиницистам, занимающимся лечением больных с
данной патологией, а также будет полезна коллегам разных про-
фессий в совершенстовании искусства врачевания.
440
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Белокуров Ю.Н., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Сепсис. //М.:, Ме-
дицина., 1983., 128 С.
2. Биркун А.А., Нестеров Е.Н., Кобозев Г.В. Сурфактант легких. - Киев:
Здоров'я, 1981. - 160 с.
3. Богомолова Н.С. Аббакумов Р.Н , Степаненко Р.Н. Иммунокорриги-
рующее действие миелопептида у больных после операций на сердце в
условиях исскуственного кровообращения. //Иммунология - 1991 -N. 1
- С 55-58.
4. Бондарь М.В. Эндогенные опиоидные системы и их роль в регуляции
функций организма. // Б1ль, знеболювання i штенсивна терашя. - 1997.
-№1„ С.39-53.
5. Вальдман А.В., Медведев О.С., Рожанская Н.И. Блокировка налоксо-
ном антигипертензивного действия клонидина у гипертензивных и
нормотензивных животных. //Бюл. экспер. биол. - 1981. - т.92., NE,
С.560-562.
6. Верник С.Д. Применение лейкоцитарного индекса интоксикации для
оценки эффективности лечения инфильтратов. //Хирургия. - 1972. -
№9., С.84-87.
7. Гальперин Э.И., Ахаладзе Г.Г. Билиарный сепсис: некоторые особен-
ности патогенеза. //Хирургия. - 1999. - №10., С.24-28.
8. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б.,
Алексеева Е.А., Никольский В.Е. Нозокомиальная пневмония в отделе-
ниях интенсивной терапии. //Анестезиология и реаниматология. - 1999.
-№3., С.38-46.
9. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б., Алексеева Е.А., Брю-
хов А.Н. Стратегия и тактика антибактериальной терапии абдоминаль-
ного сепсиса. //Анестезиология и реаниматология. - 1998. - №4. - С.16-
19.
10. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Лапшина И.Ю., Гельфанд Е.Б., Бе-
лоцерковский Б.З. Нозокомиальная инфекция в итенсивной терапии.
//Анестезиология и реаниматология. - 1997. - №3., С.4-8.
11. Голанов Е.В., Парин С.Б., Сучков В.В. Влияние различных доз налок-
сона на течение геморрагического шока у крыс. //Бюл. экспер. биол. -
1983. - т.96., N10., С.70-73.
12. Голанов Е.В., Фуфачева А.А., Черкович Г.М. Влияние лигандов опи-
атных рецепторов на эмоциогенные реакции сердечно-сосудистой сис-
темы у низших приматов. //Кардиология. - 1986. - т.26., N5., С.75-79.
13. Гологорский В.А., Багдатьев В.Е., Лапшина И.Ю. и др. Клинико-
функциональные и рентгенологические параллели при респираторном
441
дистресс-синдроме. //Анестезиология и реаниматология.- 1986.- №1,-
С.33-37
14. Горшевникова Э.В. Особенности возбудителей гнойно-септической
хирургической инфекции и их антибиотикорезистентность.
//Клиническая антибиотикотерапия. - 1999. - №1., С.41-43.
15. Григорьян Г.О., Флорикян А.К., Панченко Е.В. Рентгенологическая
диагностика респираторного дистресс-синдрома. //Клш. xip. - 1998. -
№11., С.27-28.
16. Грицук С.Ф., Безруков В.М., Шафранский А.П. Синдром системного
воспалительного ответа и сепсис в клинике челюстно-лицевой хирур-
гии. //Хирургия. - 2000. - №1., С.47-53
17. Десятерик В.И., Федин В.И., Кривицкий Ю.М., Шаповалюк В.В., Ва-
сильева И.А. Бактериологическая характеристика гнойно-септических
заболеваний многопрофильного лечебного учереждения. //Тр.научно-
практ. конф. «Актуальные вопросы хирургии, травматологии и орто-
педии детского возраста», под ред. проф. П.Т.Сягайло. Кривой Рог,
1995, с.64-65.
18. ДранникГ.Н. Клиническая иммунология и аллергология: - Одесса:
Астропринт, 1999. - 604 с.
19. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Сепсис и системная воспалительная
реакция при тяжелой травме. //Труды VIII Всероссийского съезда хи-
рургов. Краснодар., 1995. - С.479-480.
20. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Хирургический сепсис (дискуссионные
аспекты проблемы). //Хирургия. - 2000. - №3., С.44-46.
21. Загорулько А. К., Биркун А.А., Новиков Н. Ю. Сурфактантная система
легких и заместительная сурфактантная терапия. - Симферополь: Из-
дат.центр КМУ, 1995. - 74 с.
22. Зарубина Т.В., Орлов С.Н., Алешкин А.В., Ноздрачёв В.И. Диагности-
ка стадий респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных пе-
ритонитом. //Анестезиология и реаниматология. - 1997. - №3., С.26-30.
23. Звягин А.А., Слепнев С.1О. Интенсивная терапия хирургического сеп-
сиса. //Хирургия. - 1999. - №10., С.6-20.
24. Зильбер А.П. Дыхательная недостаточность. - (Руководство для вра-
чей).- М.: Медицина, 1989. - 512 с.
25. Зильбер А.П. Респираторная медицина //Этюды критической медици-
ны. - Петрозаводск: Изд-во ПТУ, 1996. -Т.2. - 488 с.
26. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его
практическом значении. //Врачебное дело. - 1941. - №1., С.31-33.
27. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные имму-
номодуляторы. - СПб: Гиппократ, 1992, 256 с.
28. Конден Р., НайхусЛ. Клиническая хирургия. //М., Практика., 1998.,
716 С.
442
29. Корякин А.М., Кучер В.В. О патогенезе сепсиса и возможностях его
лечения с использованием немедикаментозных методик. //Вести. Хир.
- 1995.-т. 154. №3., С.9-12.
30. Костюченко А.Л., Костин Э.Д., Курыгин Ал. А. Энтеральное искусст-
венное питание в интенсивной медицине. Санкт-Петербург, «Специ-
альная литература», 1996, - 330с.
31. Костюченко А.Л. Сепсис. Терминология и сущность. //Вестник хирур-
гии. - 1999. - №3., С.86-88.
32. Костюченко А.Л. Эмпирическая антимикробная химиопрофилактика и
химиотерапия инфекции у хирургического больного. //Анестезиология
и реаниматология. - 1999. - №2., С.45-48.
33. Крузе Д.А. Клиническое значение определения лактата крови.
//Анестез. и реаниматол. - 1997. - №3., С.77-83.
34. Кубышкин В.А. Панкреонекроз: диагностика и лечение: Авто-
реф.дис.док.мед.наук. - Г., 1986. - 47 С.
35. Кузин М.И. Синдром системного ответа на воспаление. //Хирургия. -
2000. - №2., С.54-59.
36. ЛищенкоА.Н., Лаптев В.В. Гнойные осложнения панкреонекроза.
//Хирургия. - 1995. - N1. - С.62-65.
37. Миронов П.И., Руднов В.А. Проблемы и перспективные направления
коррекции медиаторного ответа при сепсисе. //Анестезиология и реа-
ниматология. - 1999. - №3. - С.54-59.
38. Нестеренко Ю.А., Лищенко А.Н., Михайлусов С.В. Гнойно-
некротические осложнения острого панкреатита. // Г.: ВУНМЦ М3 РФ,
1998,- 170 с.
39. Никонов В.В. Сепсис в клинической практике. //Клиническая антибио-
тикотерапия. - 1999. - №1., С.8-10.
40. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И., Хаитов Р.М. Совре-
менные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хи-
рургических инфекций. //Анестез. и реаниматол. - 1999. - №3., С.61-
67.
41. Подщьчак М.Д., Макар Д.А., Огоньковський В.К., Кордоба Б.М. Пере-
кисне окисления лшццв та актившсть пероксидази сироватки кров! у
хворих з гншно-запальними ураженнями. //Юптчна xipypria. - 1995. -
№2., С. 11-12.
42. Попкиров С. Гнойно-септическая хирургия. //София., Медицина и
физкультура. - 1977., 502 С.
43. Потапов А.Л. Состояние системы сурфактанта у больных с синдромом
острого повреждения легких. //Клин.хир. - 2000. - №9., С.29-31.
44. Рапкин И.Х. Рентгеносемиотика легочной гипертензии. - М., Медици-
на. - 1967., 332 с. .
45. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей. /Под.ред.
М.И.Кузина, Б.М.Костюченок. //М.: Медицина., 1990. - 592 С.
443
46. Решетников Е.А., Шипилов Г.Ф.. Чуванов М.В. Дискуссионные вопро-
сы диагностики и лечения хирургического сепсиса. //Хирургия. - 1999.
-№10„ С.13-15
47. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. - М., «Медицина».,
1994., 360 С.
48. Савельев В.С., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. - Г.: Ме-
дицина, 1983. - 240 с.
49. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Филимонов М.И.,
Бурисвич С.З., Цыденжапов Е.Ц. Системная воспалительная реакция и
сепсис при панкреонекрозе. //Анестезиология и реаниматология. -
1999. - №6., С.28-33
50. Саенко В.Ф., Десятерик В.И., Перцева Т.А., Кривицкий Ю.М., Шапо-
валюк В.В. Сепсис и нозокомиальная инфекция. - Кривой Рог: Мине-
рал, 2002. - 226 с.
51. Светухин А.М., Саркисов Д.С.,Жуков А.О. Хирургический сепсис -
определение понятия. Вопросы терминологии. //Хирургия. - 1999. -
№10., С.4-8.
52. Свшцщький А.С., Чекман ЕС., Бондур В.В., Загородний М.1. Агапурш
- 25 рок1в широкого застосування в клнпчшй практищ //Укра'шський
медичний часопис. - 1999. - №5(13)., С.65-70.
53. СенфордД., Гилберт Д. Антимикробная терапия. //М., «Медицина».,
1996., 400 С.
54. Сидоренко С.В. Бактериемия и сепсис: возбудители и антибиотики.
//Клиническая антибиотикотерапия. - 1999. - №2., С.4-9.
55. Сидоренко С.В., Гельфанд Е.Б., Мамонтова О.А. Госпитальные ин-
фекции, вызванные синегнойной палочкой. Значение для интенсивной
терапии. //Анестезиология и реаниматология. - 1999. - №3., С.46-54
56. Сизов Д.Н., Костюченко А.Л., Бельских А.П. Синдром последователь-
ных органных повреждении у пациентов в критических состояниях.
//Анестезиология и реаниматология. - 1998. - №2., С.22-25.
57. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека.
//Иммунология. - 1998. - №3., С.9-17.
58. Славутский Г. Использование природных регуляторов. //М., «Медици-
на». - 1988. - N12., С.23-38.
59. Соловьев Г.М., Петрова И.В., Ковалев С.В. Иммунокоррекция, профи-
лактика и лечение гнойно-септических осложнений в кардиохирургии.
-М: Медицина, 1987, 159 с.
60. Степаненко Р.Н., Рязанов Н.К., Молдокулов О.А., Власенко Р.Я. Мие-
лопептид — иммунокорректирующая активность при переломах лице-
вых костей и травматическом остеомиелите. //Иммунология. - 1991. -
№1., С.44-47.
61. Струсов В.В, Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др //Антибиотики и химио-
тер - 1992 - Т.37, № 2 - С 40-44.
444
62. Теория и практика местного лечения гнойных ран. /Под.ред.
Б.М. Даценко И К.:, «Здоров'я». - 1995., 384 с.
63. Сепсис: эпидемиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия.
/ Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев М.Ц., под ред. Л.В. Усенко
// Д., Арт-пресс, 2004. - 160 с.
64. Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. -
"ПИТЕР": Санкт-Петербург, 1994. - 238 с.
65. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Бутаков А.А., Андронова Т.М., Буляко-
ва Е.С., Будагян В.А. Иммунотерапия инфекциопослеоперационных
осложнений с помощью нового иммуностимулятора гликопина.
//Иммунология. - 1994. - №2., С.47-50.
66. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты
их клинического применения. //Клин.мед. - 1996. - №8., С.7-13.
67. Цыбуляк Г.Н., Чечеткин А.В. Малообъемная инфузионная терапия
гиперосмолярными растворами натрия хлорида в лечении острой мас-
сивной кровопотери. //Вестник хирургии. - 1999. - №2., С.73-76.
68. Чаленко В.В. Классификация острых нарушений функций органов и
систем при синдроме полиорганной недостаточности.
//Анестезиология и реаниматология. - 1998. - №2., С.25-30.
69. Чернов В.Н., Белик Б.М., Поляк А.И., Васильева Л.И., Брагина Л.Е.
Портальная и системная бактериемия как проявление функциональной
несостоятельности энтерального барьера при острой непроходимости
кишечника. //Вестн.хир. - 1998. - №4., С.46.
70. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Ничитайло М.Е. Острый панкреа-
тит и его осложнения. - К: Наук.думка, 1990. - 271 с.
71. Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е., Радзиховский А.П.
Хирургия поджелудочной железы. - Симферополь: Таврида, 1997. -
560 с.
72. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. //СПб., «Специальная ли-
тература»., 1998., 569 С.
73. Шайо В.П., Нестеренко А.П., Гюльмамедов Ф.И., Гюльмамедов П.Ф.
Сепсис и синдром системного воспалительного ответа.
//Анестезиология и реаниматология. - 1998. - №4., С.60-64.
74. Шаповал С.Д. Перекисное окисление липидов и состояние антиокси-
дантной системы при сепсисе у больных с гнойно-воспалительным по-
ражением мягких тканей. //Клш. xip. - 1998. - №11., С.15-16.
75. Шаповалюк В.В. Повторные операции при деструктивном панкреати-
те: Автореф.дис.канд.мед.наук. - К., 2002. - 20 С.
76. Шутеу Ю., Бэндилэ Т., Кафрицэ Ц., Букур А.И., Кындя В. Шок.
/ Воен.изд.:, Бухарест., 1981., 516 С.
77. Ahmed N.A., Yee J., Ginnnws В., Giannias В., Kapadia В., Christou N.V.
Expression of human neutrophil L-selectin during the systemic inflamma-
445
tory response syndrome is partly mediated by tumor factor alpha. //Arch.
Surg. - 1996. - Vol. 131(1)., P.31-36.
78. American College of Chest Physicians, National Institute of Allergy and
Infection Disease, and National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop
//Chest. - 1997. - Vol.l 11., P.744-753.
79. Amir S., van Ree J.M. Beneficial effect of gamma-endorphine type peptides
in anaphylactic shock. //Brain Res. - 1985. - Vol.329 (1-2)., P.329-333.
80. Amura C.R, Silverstein R., Morrison D.C. Mechanisms involved in the
pathogenesis of sepsis are not necessarily reflected by in vitro cell activa-
tion studies. // Infection & Immunity. - 1998. - Vol.66 (11)., P.5372-5378.
81. AoeT., Inabafl., Kon S., Imai M., AonoM., MizuguchiT., Saito T., Ni-
shinoT. Heat shock protein 70 messenger RNA reflects the severity of
ischemia/hypoxia-reperfusion injury in the perfused rat liver. //Crit Care
Med. - 1997. -Vol. 25(2)., P. 324-329.
82. Assicot M„ Gendrei D., Carsin H., Raymond J., Guilbaud J., Bohuon C.
High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infec-
tion. //Lancet. - 1993. -Vol.341(8844)„ P.515-518.
83. Balk R. Patophysiology of Septic Shock. //9th European Congress of An-
aesthesiology, Jerusalem., 1994., P.140-145.
84. Banks P.A., Gerzof S.G., Chong F.K., Worthington M.G., Doos W.G., Sul-
livan J.G., Johnson W.C. Bacteriologic status of necrotic tissue in necrotiz-
ing pancreatitis. //Pancreas. - 1990. - Vol.5(3)., P.330-333.
85. Bassi C., Pederzoli P., Vesentini S. et al. Behavior of antibiotics during hu-
man necrotizing pancreatitis. //Antimicrobial Agents. Chemother. - 1994. -
Vol.38., P.830-836.
86. Bathe O.F., Rudston-Brown B., Chow A.W., Phang P.T. Gut is not a source
of cytokines in a porcine model of endotoxicosis. //Surgery. - 1996. -
Vol. 120(3)., P. 522-533.
87. Baue A.E., Durham R., Faist E. Systemic inflammatory response syndrome
(SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ fail-
ure (MOF): are we winning the battle ? //Shock. - 1998. - Vol.10(2)., P.79-
89.
88. Bauer M. The physiopathology of sepsis. Current concepts. //Anaesthesist.
- 1996. - Vol.45(4)„ P.312-322.
89. Beger H.G., Buehler M., Bittner R. Necrosectomy, postoperative local lav-
age in necrotizing pancreatitis. //WorldJ.Surg. - 1985. - Vol.9., P.972-979.
90. Belk R. Patophysiology of Septic Shock. //9th European Congress of An-
aesthesiology, Jerusalem., 1994., P. 140-145.
91. Bengmark S. Gut and the Immune System. Enteral Nutrition. //In:
A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry., eds. Multiply organ failure: pathophysiology,
prevention, and therapy. New York: Springer-Verlag, 2000, pp 420-437.
446
92. Berger M.L., Reynolds R.C., Hagler H.K. et al. Anoxic hepatocyte injury:
role of reversible changes in elemental content and distribution.
//Hepatology. - 1989. - Vol.9„ P.219.
93. Bertram G.Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. 6th ed. - Prentice Hall
International Inc., 1995., 1249 р.
94. Blackwell T.S., Christmann J.W. Sepsis and cytokines: current status.
//Br.J.Anaesth. - 1996. - Vol.77(l)., P.l 10-117.
95. Bone R.C., Balk R.A. American College of Chest Physicians/Society of
Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and
organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.
//Crit.Care Med. - 1992. - VoL20(6)„ P.864-874.
96. Bone R.C. Gram-negative Sepsis - a dilemma of Modem Medicine.
//Clin.Microbiol.Rev. - 1994. - VoL6 (1)., P.57-68..
97. Bone R.C. Sepsis and Septic Shock. // 9th European Congress of Anaesthe-
siology, Jerusalem., 1994. - P. 125-139.
98. Bone R.C. Sepsis Current Perspectives in Pathophysiology and Therapy
//Eds. K.Reinhart et al. - Berlin, Heidelberg, 1994. - P. 16-22.
99. Bone R.C. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our under-
standing of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the
multiple organ dysfunction syndrome (MODS) //Ann.Intern.Med. - 1996. -
Vol.125., N8. - P.680-687, 690-691.
100. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. И Crit Care Med. -
1996. - Vol.24(7)., P.l 125-1128.
101. Bone R.C. The sepsis syndrome. Definition and general approach to man-
agement. И Clin Chest Med. - 1996. - Vol.17 (2)., P.175-181.
102. Bolton C.F. Neuromuscular complications of sepsis. // Intensive Care
Med. - 1993. - Vol. 19. - Suppl. 2., P.558-563.
103. Bolton C.F., Young G.B., Zocholden D.W. Neurological complications of
sepsis. //Ann.Neurol. - 1993. - Vol.33(l)., P.94-100
104. Bosscha K., Hulstaert P.F., Hennipman A., Visser M.R., Gooszen H.G.,
van Vroonhoven T.J., v.d.Werken C. Fulminant acute pancreatitis and in-
fected necrosis: "results of open management of the abdomen and
planned” reoperations. //J.Am.Coll.Surg. - 1998. - Vol. 187(3)., P.255-
262.
105. Bossink A.W., Groeneveld J., Hack C.T., Thijs L.G. Prediction of mortal-
ity in febrile medical patients: How useful are systemic inflammatory re-
sponse syndrome and sepsis criteria? //Chest. - 1998. - Vol.ll3(6).,
P.1533-1541.
106. Bower R.H. Feeding of patients in sepsis. //New Horiz. - 1993. -
Vol.1(2)., P.348-352.
107. Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreati-
tis. //Arch.Surg. - 1993. - Vol. 128(5), P.586-590.
447
108. Buehler M., Malfertheiner P., Friess H., Isenmann R„ Vanek E., Grimm
H., Schlegel P., Friess T„ Beger H.G. Human pancreatic tissue concentra-
tion of bactericidal antibiotics. //Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103(6)..
P. 1902-1908.
109. Bulkley G.B., Oshima A.. Baiiey R.W.. Pathophysiology of hepatic
ischemia in cardiogenic shock. //Am. J. Surg. - 1986. - Vol. 151.. P.87.
110. Chretion M, Seidah N.G Precursor polyproteins in endocrine and neuro-
endocrine systems. //Jnt.J. Peptide Protein Res. - 1984. - Vol.23., P.335-
341.
111. Christmann J.W., Lancaster L.H., Blackwell T.S. Nuclear factor kappa B:
a pivotal role in the systemic inflammatory response syndrome and new
target for therapy. //Intensive Care Med. - 1998. - Vol.24(ll)., P.1131-
1138.
112. Cohen J. Pathological Processes in Gram-negative Sepsis. //Proceed, of
satell.symposium of 7th European Congress of Clin.Microbiol. and
Inf.Diseas., 1995., P.4-7.
113. Cuztis M.T., LeferA.M. Protective actions of naloxone in hemorrhagic
shock. //Amer.J.Physiol. - 1980. - VoL239(3)., P.1416-1421.
114. Cynober L. Is there a need of use of arginin and ornitin for support of gut
function? И Gut. - 1994. - Vol.35., Suppl. 1.: - P.542-545.
115. Dafny N., Ziehnski M., Reyes-Varguez C. Alteration of morphine with-
drawal to naloxone by interferon. //Neuropeptides. - 1983. - Vol.3., N6. -
P.453-463.
116. Davies M.G., Hagen P.O. Systemic inflammatory response syndrome.
//Br.J.Surg. - 1997. - Vol.84(7)„ P.920-935.
117. Deitch E.A. Tumor necrosis factor as the proximal mediator of sepsis—or
this too will pass. //Crit Care Med. - 1995 - Vol.23(9)., P. 1457-1458.
118. Dinarello C.A. Interleukin-1 and its biologically related cytokines. //Adv
Immunol. - 1989. - Vol.44., P.153-205.
119. Dirksen R, Otten M.N., Wood G.J. Naloxone in shock //Lancet. - 1980. -
N20/27., P. 1360-1361.
120. Drewelow B., Koch K., Otto C., Franke A., Riethling A.K. Penetration of
ceftazidime into human pancreas. //Infection. - 1993 - Vol.21(4)., P.229-
234.
121. Duncan C., Dugall H„ Johnston P. et al. Chemical generation of nitric
oxide in the mouth from the enterosalivary circulation of dietary nitrines.
//Nat.Med. - 1995. - Vol.L, P.546-551.
122. Dykhuizen R.S., Fraser A., Me KenzieH. et al. Helicobacter pylori is
killed by nitrite under acidic conditions. //Gut. - 1998. - Vol.42., P.334-
337.
123. Evans T., Carpenter A., Kruderman H„ Cohen J. Evidence of increased
nitric oxide production in patients with the sepsis syndrome. //Circ.Shock.
- 1993. - Vol.41(2)„ P.77-81.
448
124. Faden A.J. Endogenous opiods: physiologic and pathophysiologic sec-
tion. //J.Amer.Ostheopathol. Ass. - 1984. - Vol.84(1), Suppl., P.129-134.
125. FaistE., Markewit A., Maier R. et al //Sepsis Current Perspectives in
Pathophysiology and Therapy /Eds K.Reinhart et al. - Berlin, Heidelberg,
1994. - P.443-448.
126. Fein A.M., Bernard G.R., CrinerG.J., Fletcher E.C., GoodJ.T.,
Knaus W.A., Levy H., Matuschak G.M., Shanies H.M., Taylor R.W.,
Rodell T.C. Treatment of severe systemic inflammatory response syn-
drome and sepsis with a novel bradykinin antagonist, deltibant (CP-0127).
Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. //JAMA -
1997 - Vol 277(6)., P.482-487.
127. Fernandes C., Pritchard R., Morris A., Benn R. In vitro evaluation of
cefpirome: an Australasian study of isolates from intensive care unit and
hematology/oncology patients. The Cefpirome Study Group.
//Diagn.Microbiol. Infect. Dis. - 1998. - Vol.31(3)., P.493-495.
128. Froelich CJ, Bankhurst AD The effect of Beta-endorphin on natural cyto-
toxicity and antibody dependent cellular cytotoxicity. //Life Sci. - 1984. -
VoL35(2)., P.261-265.
129. Froon A.H., Bemelmans M.H., Greve J.W., van der Linden C.J., Buur-
man W.A. Increased plasma concentrations of soluble tumor necrosis fac-
tor receptors in sepsis syndrome: correlation with plasma creatinine val-
ues. II Crit Care Med. - 1994. - Vol.22(5)., P.803-809.
130. Fujishima S., Aikawa N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modu-
lation. //Intensive Care Med. - 1995. - Vol.21(3)., P.277-285.
131. Goldstein A, Lowney L.A., Pal B.K. Stereospecific and nonspecific inter-
actions of the morphine congener levorphonol in subcellular fractions of
mouse. //Brain. - Proc.not.Acad.Sci, 1971, Vol.68., P.1742-1747.
132. Goris R.J. MODS/SIRS: result of an overwhelming inflammatory re-
sponse ? //World J.Surg. - 1996. - Vol.20(4)., P.418-421.
133. Gourley G.R, Chesney P.J., Davis J.P. et al. Acute cholestasis in patients
with toxic-shock syndrome. //Gastroenterology. - 1981. - Vol.81., P.928.
134. Grau G.E., Maennel D.N. TNF inhibition and sepsis — sounding a cau-
tionary note. //Nature Med. -1997. - Vol. 3(11)., P.l 193-1195.
135. Hasselgren P.O. Prevention and treatment of ischemia of the liver. //Surg.
Gynecol. Obstet. 1987. - Vol. 164., P.187.
136. Henderson A., Hayes P. Acetylcystein as antioxidant in patients with
grave sepsis: potentially new use of old medecine. //Ann.Pharmacother. -
1994. - Vol.28(9)„ P. 1086-1088.
137. Hickman P.E, Potter J.M. Mortality associated with ischaemic hepatitis.
//Aust. NZ J. Med. - 1990. - Vol.20„ P.32.
138. Hills B.A. The role of lung surfactant И Brit. J. Anaesth.- 1990. - Vol. 65,
Nl. -P. 13-29.
449
139. Hung J., Lew W.Y. Temporal sequence of endotoxin-induced systolic and
diastolic myocardial depression in rabbits. //Amer.J.Physiol. - 1993. -
Vol.265.(3 Pt 2): P.810-819.
140. Jones G.R. Assessment criteria in identifying the sick sepsis patient.
//J.Infect. - 1998. - Vol.37(Suppl. 1)., P.24-29.
141. Kieft H„ Hoepelman AL, Zhou W. et al. Sepsis in University Hospital of
Utrecht: clinical observations. //Arch.Int.Med. - 1993. - Vol.153(19)..
P.2241-2247.
142. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II
score: a severity of disease classification. //Crit.Care Med. - 1985. -
Vol.13., P.818-829.
143. Knaus W.A., Zimmerman J.E., Wagner D.P. et al. APACHE score - acute
physiology and chronic health evaluation: a physiologically based classi-
fication system. //Crit.Care Med. -1981. - Vol.9., P.591-597.
144. Lechleuthner A., Troidl H , Lefering R. Duration of antibiotic treatment
in surgical infections of the abdomen. Minimal antibiotic therapy: tech-
nology assessment instead of clinical trials. //Eur J Surg Suppl. - 1996;
VoL576„ P.36-38.
145. Lefkowitch J.H. Bile ductular cholestasis: an ominous histopathologic
sign related to sepsis and 'cholangitis tenta. //Hum. Pathol. - 1982. -
Vol.13., P.19.
146. Leibovici L., Paul M„ Poyianski O., Drucker M„ Samra Z., Konigsber-
ger H., Pitlik S.D. Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside com-
bination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observa-
tional study. //Antimicrob.Agents Chemother. - 1997. - VoL41(5)„
P.1127-1133.
147. Ling G.S.E., Spiegel K., Nishimura S.L, Padtemak G.W. Dissociation of
morphine's analgesic and respiratory depressant actions. //Europ.J.Pharm.
- 1983. - V ol.86(3-4), P.487-488.
148. Ma T.T., Ischiropoulos H., Brass C.A. Endotoxin-stimulated nitric oxide
production increases injury and reduces rat liver chemiluminescence dur-
ing reperfusion. //Gastroenterology. - 1995. - Vol.108., P.463.
149. Mainous M.R., Block E.F., Deitch E.A. Nutritional enteral support: how
and why ? //New Horiz. - 1994. - Vol.2(2)., P. 193-201.
150. Mammen E.F. Perspectives for the future. //Intensive Care Med. - 1993. -
Vol. 19., Suppl 1: S.29-34.
151. Marino P. The ICU book. //Philadelphia., Williams&Wilkins. - 1997, 972
P-
152. Marshall J.C., Cook D.J., Christou N.V., Bernard G.R., Sprung C.L., Sib-
bald W.J. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a
complex clinical outcome. //Crit.Care Med. - 1995. - VoL23(10).,
P.1638-1652.
450
153. Me Cain H., Lamster I., Bozzone J., Grbic J.T. Beta-endorphin modulates
human immune activity via non-opiate receptor mechanisms. //Life Sci. -
1982.- Vol.31(15)., P.1619-1624
154. Me Knight G.M., Smith L.M., Drummond R.S. Chemical synthesis of
nitric oxide in the stomach from dietary intake in human. //Gut. - 1997. -
Vol.40„ P.211-214.
155. Moseley R.H., Wang W„ Takeda H. et al. Effect of endotoxin on bile acid
transport in rat liver: a potential model for sepsis-associated cholestasis.
//Am. J. Physiol. - Vol.271., P.137.
156. Munster A.M., Smith-Meek M., Dickerson C., Winchurch R.A. Translo-
cation: occasional phenomenon or real pathology ? //Ann.Surg. - 1993. -
Vol.218(3)., P.321-326.
157. Naef M., von Overbeck J., Seiler C., Baer H.U, Candida infection in sur-
gery ///Chirurg. - 1994. - Vol.65(9)., P.785-790.
158. Namias N., Harvill S., Ball S.. McKenney M.G., Salomone J.P., Slee-
man D., Civetta J.M. Empiric therapy of sepsis in the surgical intensive
care unit with broad-spectrum antibiotics for 72 hours does not lead to the
emergence of resistant bacteria. //J. Trauma. - 1998. - Vol.45(5)., P.887-
91.
159. Offenbartl K., Bengmark S. Intraabdominal infections and gut origin sep-
sis. //World J.Surg. - 1990. - Vol.14(2)., P.191-195.
160. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. Endogenous opiates. //Peptides. -
1984. - Vol.5(5)., P.975-992.
161. Paye F., Frileux P., Lehman P., Ollivier J-M., Vaillant J C., MD; Pare R.
Reoperation for Severe Pancreatitis. //Arch.Surg. - 1999. - Vol.134.,
P.316-320.
162. Pederzoli P., Bassi C., Vesentini S. et al. A randomized multicentric clini-
cal study of antibiotic prophylaxis of septic complications of acute ne-
crotizing pancreatitis. //Surg.Gynec.Obst. - 1993. - Vol. 176. - P.480-483.
163. Pert C.B., Snyder S.H. Opiate-receptor; demonstration in nervous tissue.
//Science. - 1973. - Vol.179., N4077, P.1011-1014.
164. Pierard D., Emmerechts K., Lauwers S. Comparative in-vitro activity of
cefpirome against isolates from intensive care and haematology/oncology
units. //J.antimicrob.Chemother. - 1998. - Vol.41(4)., P.443-450.
165. Plank L.D., Connolly A.B., Hill G.L. Sequential changes in the metabolic
response in severely septic patients during the first 23 days after the onset
of peritonitis. И Ann.Surg. - 1998. - Vol.228(2)., P.146-158.
166. Pollock A.V. Duration of antibiotic treatment in surgical infections of the
abdomen. At what point is infection cured but inflammation persists?
//Eur.J.Surg. Suppl. -1996 - Suppl.576., P.13-15.
167. Principles of Surgery. 7th ed. /ed.-in-ch. Seymour I. Schwartz., McGraw-
Hill, Inc., 1999, 2162 p.
451
168. Quale J.M, Mandel L.J., BergasaN.V. et al. Clinical significance and
pathogenesis of hyperbilirubinemia associated with staphylococcus
aureus septicemia. //Am. J. Med. - 1988. - Vol.85., P.615.
169. Refsum S.E., Rowlands B.J., Boston V.E. Pentoxillin improves intracellu-
lar balance of electrolites in sepsis. //J.Pediatr.Surg. - 1994. - Vol.6.,
P.801-804.
170. Reis Miranda R., Landrehr D. Recent Advances in Critical Care Medicine
//Ed. Ledingham J.McA. - Edinburgh. - 1998. - P.109-118.
171. Ridings P.C., Windsor A.C., Sugerman H.J., Kennedy E., SholleyM.M.,
Blocher C.R., Fisher B.J., Fowler A.A. Pentoxifillin effects in experimen-
tal sepsis. //Arch.Surg. - 1994. - Vol.l29(l 1)., P.l 144-1152.
172. Rubanyi G.M., Botelho L.H. Endothelins. //FASEB J. - 1991.. Vol.5
(12)., P.2713-2720.
173. Ruth J, Doerr A., Eiden L. Enkephalin inhibits norepinephrine-induced
contraction of rat aorta. //Europ.J.Pharm., 1984. - Vol.105., Nl-2., P.189-
191.
174. Schweigerer L, Teschemacher H., Bhakdi S., Lederle M. Interaction of
human Beta-endorphin with binding sites on the terminal SC5B-9 com-
plex of human complement. //J.Biol.chem. - 1983. - Vol.258(20).,
P.12287-12292.
175. Sikuler E, Guetta V, Keynan A et al. Abnormalities in bilirubin and liver
enzyme levels in adult patients with bacteremia. //Arch. Intern. Med. -
1989.-Vol.149., P.2246.
176. Simms H.H., D'Amico R. Polymorphonuclear leukocyte dysregulation
during the systemic inflammatory response syndrome. И Blood - 1994 -
Vol 83(5), P.1398-1407.
177. Sole Violan, Sanchez-Ramirez C., MujicaA.P., Cendrero J.C., Fernan-
dez J.A., de Castro F.R. Impact of nosocomial pneumonia on the outcome
of mechanically-ventilated patients. //Crit Care. - 1998. - VoL2(l), P.19-
23.
178. Stoutenbeek C.P., van Saene H.K., Miranda D.R., Zandstra D.F. The ef-
fect of selective decontamination of the digestive tract on colonisation
and infection rate in multiple trauma patients. //Intensive Care Med. -
1984. - Vol. 10(4)., P.185-192.
179. Susla G.M., Masur H., Cunnion R.E., Suffredini A.F., Ognibene F.P.,
Hoffman W.D., Shelhamer J.H. Critical care drug thepary. //2-nd Ed. Wil-
liams & Wilkins, 1997,436 p.
180. Takeda K., Matsuna S., Sunamura M.. et al. Continuous regional arterial
infusion of protease inhibitor and antibiotic in acute necrotizing pancreati-
tis. //Amer.J.Surg. -1996. - Vol. 171., P.334-338.
181. Terregino C.A., Lubkin C.L., Thom S.R. Impaired neutrophil adherence
as an early marker of systemic inflammatoty response syndrome and se-
vere sepsis. //Ann.Emerg.Med. - 1997. - Vol.29(3)., P 400-403.
452
182. Tsukahara Y., Morisaki T., Horita Y., Torisu M„ Tanaka M. Expression
of inducible nitric oxide synthase in circulating neutrophils of the sys-
temic inflammatory response syndrome and septic patients. // World
J.Surg. - 1998. - Vol.22(8)., P.771-777.
183. Van Leeuwen P.A., Boermeester M.A., Houdijk A.P. Clinical signifi-
cance of translocation //Gut. - 1994. - Vol.35(l Suppl)., P.528-534.
184. Van Saene H.K.F., Stoutenbeek C.P., Zandstra D.F. A possible explana-
tion for success of SGD. //In: Infection control by Selective Decontamina-
tion. /Eds H.K.F. Van Saene et al. - Berlin, 1989., P.193-196
185. Vincent J.L., Bihari D.J., Suter P.M., Bruining H.A., White J., Nicolas-
Chanoin M.H., Wolff M., Spencer R.C., Hemmer M. The prevalence of
nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the
European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC
International Advisory Committee. //JAMA. - 1995. - Vol.274., N8. -
P.639-644.
186. Vincent J.L., Moreno R„ Takala J., Willatts S., De Mendonca A., Bruin-
ing H., Reinhart C.K., Suter P.M., Thijs L.G. The SOFA (Sepsis-related
Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure.
On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the
European Society of Intensive Care Medicine. //Intensive Care Med. -
1996. - Vol.22., P.707-710.
187. Uhl W„ Isenmann R., Buehler M.W. Infections complicating pancreatitis:
diagnosing, treating, preventing. //New Horiz. - 1998. - Vol.6 (2 Suppl):,
P.72-79.
188. Wade S„ Bussow M„ Hanisch E. Epidemiology of systemic inflamma-
tory response syndrome, infection and septic shock in surgical intensive
care patients. //Chirurg. - 1998. - Vol.69(6)., P.648-655.
189. Way L.W. Current Surgical Diagnosis and Treatment. 10th Edition.,
1994., 568 p.
190. WeisigerR.A. Oxygen radicals and ischemic tissue injury.
//Gastroenterology. - 1986. - Vol.90., P.494.
191. de Werra I., Jaccard C., Corradin S.B., Chiolero R., Yersin B., Gallati H.,
Assicot M., Bohuon C., Baumgartner J.D., Glauser M.P., Heumann D.
Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and
procalcitonin concentrations: comparisons in patients with septic shock,
cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. //Crit Care Med. - 1997. —
Vol. 25(4)., P.607-613.
192. Whiting J.F., Green R.M., Rosenbluth A.B. et al. Tumor necrosis factor-
alpha decreases hepatocyte bile salt uptake and mediates endotoxin-
induced cholestasis. //Hepatology. - 1995. - Vol.22., P.1273.
193. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., LidickerJ.M. et al. Epidemiology of
severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and as-
sociated costs of care. // Crit.Care Med.-2001.-29: 1303-1310.
453
194. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. Epidemiology of sepsis
and infection in ICU patients from an international multicentre cohort
study. // Int.Care Med.-2002.-28: 108-121.
195. Fenton K.E., Parker M.M. Severe sepsis: recent advances in management
and the need to do more. // Advances in sepsis. - 2004.-3(3): 75-82.
196. de Bel E.E., Goris R.J.A.: Systemic inflammation after trauma, infection,
and cardiopulmonary bypass: is autodestruction a necessaiy evil? //In:
A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry., eds. Multiply organ failure: pathophysiol-
ogy, prevention, and therapy. New York: Springer-Verlag, 2000, pp 71-
81.
197. Moldawer L.L., Minter R.M., Rectenwald J.E.IIL Emerging evidence of a
more complex role for proinflammatory and antiinflammatory cytokines
in the sepsis response. P. 145-154. in: Multiply organ failure: pathophysi-
ology, prevention, and therapy /ed. By A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry.
Springer-Verlag New York, 2000, 697 p.
198. Multiply organ failure: pathophysiology, prevention, and therapy /ed. By
A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry., Springer-Verlag New York, 2000,697 p.
199. FaistE., Wichmann M.W. Immunomodulation of cell-mediated re-
sponses: is it feasible. P.389-395, in: Multiply organ failure: pathophysi-
ology, prevention, and therapy, /ed. By A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry.,
Springer-Verlag New York, 2000,697 p.
200. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell
death.//Am J Pathol 1995,146:3-15.
201. Gerschenson LE, RotelloRJ. Apoptosis: a different type of cell death.
//FASEB J. 1992,6:2450-2455.
202. Kaufmann SH, Hengartner MO. Programmed cell death alive and well m
the new millennium. //Trends Cell Biol. 2001 ;11:526-534.
203. Wang CY, Mayo MW, Kroneluk RG, et al. NF-kappa В antiapoptosis:
induction of TRAFJ and TRAF2 and c-IAPl and C-IAP2 to suppress cas-
pase-8 activation. //Science 1998;281:1680-1683.
204. Parsey MV, Kaneko D, Shenkar R, et al. Neutrophil apoptosis in the lung
after hemorrhage or endotoxemia: Apoptosis and migration are independ-
ent of IL-lbeta.//Clin Immunol. 1999;91:219-225;
205. Matute-Bello G, Liles WC, Radella F, et al Neutrophil apoptosis in the
acute respiratory distress syndrome. //Am.J.Respir.Crit.Care.Med.
1997;156:1969-1977.
206. Matute Bello G, Liles WC, Sternberg KP, et al. Soluble Fas ligand in-
duces epithelial cell apoptosis in humans with acute lung injury. //J. Im-
munol 1999;163:2217-2225.
207. Munster A.M. Gut: Clinical importance of bacterial traslocation, perme-
ability, and other factors. P.86-91, in: Multiply organ failure: pathophysi-
ology, prevention, and therapy /ed. By A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry.,
Springer-Verlag New York, 2000, 697 p
454
208. Desai MH., Herndon DN.. Rutan RL., Abston S.. Linares HA. Ischemic
intestinal complications in patients with burns. //Surg.Gyn.Obstet.
1991;172:257-261
209. Siegel JH., Cerra FB„ Coleman B., et al. Physiologic and metabolic cor-
relations in human sepsis. //Surg.,1979; 86:163-193;
210. Fry D.E. Systemic inflammatory response and multiply organ dysfunction
syndrome: biologic domino effect. P.23-29, in: Multiply organ failure:
pathophysiology, prevention, and therapy. Zed. By A.E.Baue, E.Faist,
D.E.Fry., Springer-Verlag New York, 2000,697 p
211. Fry D.E. Infection: cause or result of organ failure. // in: Multiply organ
failure: pathophysiology, prevention, and therapy. Zed. By A.E.Baue,
E.Faist, D.E.Fry., New York: Springer-Verlag, 2000, pp.598-603.
212. Dellinger R.P. Surgery for intra-abdominal sepsis. ZZIn: White T.T., Harri-
son R.C., Debas H.T., Mulholland M., eds. Reoperative gastrointestinal
surgery. New York: Appleton, Century, Crofts, 1989. p.63-73.
213. Dellinger R.P. Approach to the patient with postoperative fever. ZZIn:
Gorbach S., Bartlett J., Blacklow N., eds. Infectious diseases in medicine
and surgery. Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. p.903-909.
214. WuL., HolbrookC., ZaborinaO. et al. Pseudomonas aeruginosa ex-
presses a lethal virulence determinant, the PA-I Lectin Z Adhesin, in the
intestinal tract of a stressed host. The role of epithelia cell contact and
molecules of the quorum sensing signaling system. ZZAnn.Surg., 2003.-
V.238.-P.754-764.
215. Dellinger R.P. Lung. P.353-364, in: Multiply organ failure: pathophysiol-
ogy, prevention, and therapy. Zed. By A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry.,
Springer-Verlag New York, 2000, 697 p
216. Garber G.R., Herbert P.C., YelleJ.D., et al.: Adult-respiratory distress
syndrome: a systemic overview of incidence and risk factors. ZZ Crit.Care
Med.-1996; 24: 687-695.
217. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., et.al.: The American-European
consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant out-
comes, and clinical trial coordination. ZZ Am.J.Respir.Crit.Med.-1994;
149:818-824
218. Balibrea J.L., Arias-Diaz J. Acute respiratory distress syndrome in the
septic surgical patient. ZZWorld J.Surg., 2003.-27:1275-1284
219. Wiedemann H.p., Tai D.Y. Adult respiratory distress syndrom (ARDS):
current management, future directions. ZZCleve.Clin.J.Med.-1997; 64:
365-372.
220. Sachdeva R.C., Guntupalli K.K. Adult respiratory distress syndrom.
ZZ Crit.Care.Med,-1997; 13: 503-521.
221. Borron R., McIntosh JC., Korfhagen TR., et al. Surfactant-associated pro-
tein A inhibits LPS-induced cytokine and nitric oxide production in vivo.
ZZAm.LPhysiol.Lung Cell.Mol.Physiol.2000; 278:L840-L847.
455
222. Gregory T., Steinberg KP., Spragg R„ et al. Bovine surfactant therapy for
patients with acute respiratory distress syndrom. I I Am. J .Respir. Crit.Care
Med.1997; 155:1309-1315;
223. Spragg R., Gilliard N., Richman P„ et al. Acute effects of a single dose of
porcine surfactant therapy on patients with the adult respiratory distress
syndrom. //Chest.1994; 105:195-202.
224. Hall J.B., Schmidt G.A., Wood l.D.H. Principles of critical care medicine.
2nd ed., McGraw-Hill, 1998., 659 P
225. Quaid G., Solomkin J.S. Nosocomial infections in the ICU. P.309-321, in:
Multiply organ failure: pathophysiology, prevention, and therapy, /ed. By
A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry., Springer-Verlag New York, 2000, 697 p.
226. Cerra F.B., Maddaus M.A., Dunn D.I., et al. Selective gut decontamina-
tion reduces nosocomial infections and length of stay but not mortality or
organ failure in surgical intensive care unit patients./ZArch.Surg., 1992,
Vol.2:127-163.
227. Nathens A.B., Marshall J.C. Selective decontamination of the digestive
tract in surgical patients: a systematic review of the evidence.
//Arch.Surg., 1999, Vol.6:134-170.
228. Baue A.E. Multiply, progressive or sequential system failure.
//Arch.Surg., 1975;110:79-81.
229. Eiseman B., Beart R., Norton L. Multiply organ failure.
//Surg.Gynec.Obstet., 1977; 144:323-326.
230. Goris R.J.A., te Boekhorst TPA, Nuytinck JS„ et al. Multiple organ fail-
ure: generalized autodestructive inflammation? //Arch.Surg. - 1985. -
Vol.120, P.1109-1115.
231. Pearl JM., Laks H., Drinkwater DC., et al. Leukocyte depleted reperfu-
sion of transplanted human hearts prevents ultrastructural evidence of
reperfusion injury. //J. Surg.Res.. 1992, 52: 298-308.
232. Meyer K., Brown MF., Zibari G., et al. ICAM-1 up regulation in distant
tissues after hepatic reperfusion: a clue to the mechanism of multiply or-
gan failure. //J.Pediatr.Surg., 1998,33:350-353.
233. Nielsen V.G., Tan S., Bricks AE„ Baird MS., Parks DA. Hextend (hetas-
tarch solution) decreases multple organ injury and xanthine oxidase re-
lease after hepatoenteric ischemia reperfusion in rabbits. //Crit.Care Med.,
1997;25:1565-1574.3
234. Cryer G.H. Ischemia and reperfusion as a cause of multiply organ failure.
P. 108-113. in: Multiply organ failure: pathophysiology, prevention, and
therapy, /ed. By A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry., Springer-Verlag New York,
2000, 697 p.
235. Knaus W.A., Wagner D.P., Draper E.A., et al. APACHE III prognostic
system: risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized
adults. //Chest.-1991.-Vol.100., P.1619-1636.
456
236. Baue A.E. Are we making progress in preventing and treating MOF.
P.656-661, in: Multiply organ failure: pathophysiology, prevention, and
therapy, /ed. By A.E.Baue, E.Faist, D.E.Fry., Springer-Verlag New York,
2000,697 р.
237. Regel G., Lobenhoffer P., Grotz M„ et al. Treatment results of patients
with multiply trauma: an analysis of 3406 cases treated between 1972 and
1991 at a German level I trauma center. //J.Trauma., 1995; 38: 70-78.
238. Buskind R., Koukline V., Lltrobin U. et al. Plasmapheresis in severe sep-
sis and septic shock: A prospective, randomized, controlled trial.
// Int.Care Med. - 2002.-28: 1434-1439.
239. Руководство по неотложной хирургии, //под ред. В.С.Савельева.,
Москва: «Медицина», 2002,487 с.
240. Chastre О. et al. Nosocomial pneumonia: 8th and 15th cours of treatment.
//JAMA, 2003; 290:2588-98.
241. Деллинджер Р.П. Профилактическое применение антибиотиков в
хирургии. И КМАХ - 2001, Т.З, №3.- С.4-7.
242. Platt R., Zaleznik D.F., Hopkins С.С., et al. Perioperative antibiotic pro-
phylaxis for herniorrhaphy and breast surgery. N Engl J Med 1990;
322:152-60.
243. Page C.P., Bohnen J.M.A., Fletcher J.R., McManus A.T., Solomkin J.S.,
Wittman D.H. Antimicrobial prophylaxis for surgical wounds: Guidelines
for clinical care. Arch Surg 1993; 128:79-88.
244. Dellinger R.P., Gross P.A., Barrett T.L., et al. Quality standard for antim-
icrobial prophylaxis in surgical procedures. // Clin.Infect.Dis., 1994;
18:422-7.
245. Sackett DL: Rules of evidence and clinical recommendations on the use
of antithrombotic agents. //Chest, 1989; 95:2S-4S.
246. Weinstein MP, Reller LP, Murphy JR, et al: The clinical significance of
positive blood cultures: A comprehensive analysis of 500 episodes of bac-
teremia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemiologic observa-
tions. Rev Infect Dis 1983; 5:35-53
247. Blot F., Schmidt E., Nitenberg G, et al: Earlier positivity of central ve-
nous versus peripheral blood cultures is highly predictive of catheter-
related sepsis. J din Microbiol 1998; 36:105-109.
248. Mermel LA, Maki DG: Detection of bacteremia in adults: Consequences
of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993;
119:270-272
249. McCabe WR, Jackson GG: Gram negative bacteremia. Arch Intern Med
1962; 110:92-100
250. Kreger BE, Craven DE, McCabe WR: Gram negative bacteremia. IV.
Reevaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med
1980; 68:344-355
457
251. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, et al: The benefit of appropriate em-
pirical antibiotic treatment in patients with bloodstream in-fection. J In-
tern Med 1998; 244:379-386
252. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al: The influence of inadequate an-
timicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the
ICU setting. Chest 2000; 118:146-155
253. Hatala R, Dinh T, Cook DJ: Once-daily ami-noglycoside dosing in im-
munocompetent adults: A meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124:717-
725
254. Ali MZ, Goetz MB: A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity
of single daily dosing versus multiple daily dosing of ami-noglycosides.
Clin Infect Dis 1997; 24:796-809
255. Amsden GW, Ballow CH, BertinoJS: Pharmacokinetics and Pharmaco-
dynamcis of Anti-infective Agents. In: Principles and Practice of Infec-
tious Diseases. Fifth Edition. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds).
Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp 253-261
256. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al: The importance of pharma-
cokinetic/phar-macodynamic surrogate markers to outcomes. Focus on
antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 1995; 28:143-160
257. Bufalari A, Giustozzi G, Moggi L: Postoperative intraabdominal ab-
scesses: Percutaneous versus surgical treatment. Acta Chir Beig 1996;
96:197-200
258. Moss RL, Musemeche CA, Kosloske AM: Necrotizing fascitis in chil-
dren: Prompt recognition and aggressive therapy improve survival.
//Arch.Surg 1996; 31:1142-1146
259. Centers for Disease Control and Prevention: Guidelines for the Prevention
of Intravascular Catheter-Related Infections. MMWR 2002; 51:1-29;
O'Grady NP, Alexander M, Dellinger R.P., et al: Guidelines for the pre-
vention of intra-vascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2002;
35:1281-1307
260. Choi PTL, Yip G, Quinonez LG, et al: Crystalloids vs. colloids in fluid
resuscitation: A systematic review. Crit Care Med 1999; 27:200-210
261. Cook D, Guyatt G: Colloid use for fluid resuscitation: Evidence and spin.
Ann Intern Med 2001; 135:205-208
262. Schierhout G, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or crystalloid
solutions in critically ill patients: A systematic review of randomized tri-
als. BMJ 1998; 316:961-964
263. Hollenberg SM, Ahrens TS, Astiz ME, et al: Practice parameters for
hemodynamic support of sepsis in adult patients. Crit Care Med 1999;
27:639-660
264. LeDoux D, Astiz ME, Caipati CM, et al: Effects of perfusion pressure on
tissue per-fusion in septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2729-2732
458
265. Bellomo R, Chapman M, Finfer S. et al: Low-dose dopamine in patients
with early renal dysfunction: A placebo-controlled randomised trial. Aus-
tralian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials
Group. Lancet 2000; 356:2139-2143
266. Kellum J, Decker J: Use of dopamine in acute renal failure: A meta-
analysis. CritCare Med 2001; 29:1526-1531
267. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, et al: Circulating vasopressin levels
in septic shock. Crit Care Med 2003; 31:1752-1758
268. Holmes CL, Patel BM, Russell JA, et al: Physiology of vasopressin rele-
vant to management of septic shock. Chest 2001; 120: 989-1002
269. Malay MB, Ashton RC. Landry DW, et al: Low-dose vasopressin in the
treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47:699-705
270. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR, et al: The effects of vasopressin on
hemodynamics and renal function in severe septic shock: A case series.
Intensive Care Med 2001; 27:1416-1421
271. GattinoniL, Brazzi L, Pelosi P, et al: A trial of goal-oriented hemody-
namic therapy in critically ill patients. N Engi J Med 1995; 333:1025-
1032
272. Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS, et al: Elevation of systemic oxygen
delivery in the treatment of critically ill patients. N Engi J Med 1994;
330:1717-1722
273. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with low
doses of hydro-cortisone and fludrocortisone on mortality in patients with
septic shock. JAMA 2002; 288:862-871
274. Briegel J, Forst H, Haller M, et al: Stress doses of hydrocortisone reverse
hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized, double-blind,
single-center study. Crit Care Med 1999; 27:723-732.
275. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, et al: Reversal of late septic shock
with supra-physiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998;
26:645-650
276. Annane D, Sebille V, Troche G, et al: A 3-level prognostic classification
in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to cortico-
tropin. JAMA 2000; 283: 1038-1045
277. Annane D, Cavaillon JM: Corticosteroids in sepsis: From bench to bed-
side? Shock 2003; 20:197-207
278. Marik PE, Zaioga GP: Adrenal insufficiency during septic shock. Crit
Care Med 2003; 31:141-145
279. Cooper MS, Stewart PM: Corticosteroid insufficiency in acutely ill pa-
tients. N Engi J Medm3\ 348:727-734
280. Keh D, Boehnke T, Weber-Carstens S, et al: Immunologic and hemody-
namic effects of "low-dose" hydrocortisone in septic shock: A double-
blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am J Respir Crit
Care Med 2003; 167:512-520
459
281. Bone RC. Fisher CJ, Clemmer TP: A controlled clinical trial of high-dose
methyl-prednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N
Engi J Med 1987; 317:653-658
282. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, et al: Corticosteroid treatment for sepsis: A
critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995;
23:1430-1439
283. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group:
Effect on high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with
clinical signs of sepsis. N Engi J Med 1987; 317:659-665
284. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al: Efficacy and safety of recom-
binant human activated protein C for severe sepsis. N Engi J Med2m;
344:699-709
285. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al: A multicenter, randomized,
conttrolled clinical trial of transfusion in critical'care. N Engl J Med 1999;
340:409-417
286. Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen de-
livery in patients with sepsis. JAMA 1993; 269:3024-3029
287. Lorente JA, Landfn L, De Pablo R, et al: Effects of blood transfusion on
oxygen transport variables in severe sepsis. Crit Care Med 1993; 21:1312-
1318
288. Corwin HL, Gettinger A, Rodriguez RM, et al: Efficacy of recombinant
human erythro-poietin in the critically ill patient: A randomized double-
blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med 1999; 27:2346-2350
289. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al: Efficacy of recombinant human
erythropoietin in critically ill patients. JAMA 2002; 288:2827-2835
290. Practice parameter for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate, and
platelets. Fresh-Frozen Plasma, Cryoprecipitate, and Platelets Administra-
tion Practice Guidelines Development Task Force of the College of
American Pathologists. JAMA 1994; 271:777-781
291. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and chil-
dren. Report of the Working Group. CMAJ 1997; 156(Suppl):Sl-S24
292. Practice guidelines for blood component therapy. A report by the Ameri-
can Society of Anaesthesiologists Task Force on Blood Component Ther-
apy. Anesthesiology 1996; 84:732-747
293. Warren BL, Eid A, Singer P, et al: High-dose antithrombin III in severe
sepsis. A randomized controlled trial. JAMA 2001; 286:1869-1878
294. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Effect of a protective-
ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syn-
drome. N Engi J Med 1998; 338:347-354
295. Stewart ТЕ, Meade MO, Cook DJ, et al: Evaluation of a ventilation strat-
egy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory
distress syndrome. Pressure- and Volume-Limited Ventilation Strategy
Group. N Engi J Med 1998; 338: 355-361
460
296. Brochard L, Roudat-Thoraval F, Roupie E, et al: Tidal volume reduction
for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory dis-
tress syndrome. The Multicenter Trial Group on Tidal Volume reduction
in ARDS. Am J Respir Grit Care Med 1998; 158:1831-1838
297. Brower RG, Shanholtz CB. Fessler HE, et al: Prospective, randomized,
controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume
ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med
1999; 27:1492-1498
298. Brower RG, Fessler HE: Mechanical ventilation in acute lung injury and
acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2000; 21:491-510
299. Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM, et al: Meta-analysis of acute
lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal
volumes. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1510-1514
300. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal
volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.
The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engi J Med 2000;
342:1301-1308
301. Hickling KG, Walsh J, Henderson S, et al: Low mortality rate in adult
respiratory distress syndrome using low-volume, pressure-limited ventila-
tion with permissive hy-percapnia: A prospective study. Crit Care Med
1994;22:1568-1578
302. Bidani A, Tzouanakis AE, Cardenas VJ, et al: Permissive hypercapnia in
acute respiratory failure. JAMA 272:957-962
303. Marini JJ, Ravenscraft SA: Mean airway pressure: Physiologic determi-
nants and clinical importance—Part I: Physiologic determinants and
measurements. Crit Care Med 1992; 20:1461-1472
304. Gattinoni L, Marcolin R, Caspani ML, et al: Constant mean airway pres-
sure with different patterns of positive pressure breathing during the adult
respiratory distress syndrome. Bull Eur Physiopathol Respir 1985;21:275-
279
305. Pesenti A, Marcolin R, Prato P, et al: Mean airway pressure vs. positive
end-expiratory pressure during mechanical ventilation. Crit Care Med
1985; 13:34-37
306. Stocker R, Neff T, Stein S, et al: Prone positioning and low-volume pres-
sure-limited ventilation improve survival in patients with severe ARDS.
Chest 1997; 111:1008-1017
307. Lamm WJ, Graham MM, Albert RK: Mechanism by which prone posi-
tion improves oxygenation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care
Med 1994; 150:184-193
308. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC: Effects of the prone position on gas ex-
change and hemodynamics in severe acute respiratory distress syndrome.
Crit Care Med 1998; 26:1977-1985
461
309. Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, et al: Effect of prone positioning on
the survival of patients with acute respiratory failure. N Engi J Med 2001;
345:568-573
310. Chatte G, Sab JM. Dubois JM, et al: Prone position in mechanically venti-
lated patients with severe acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care
Med 1997; 155:473-478
311. DrakulovicM, Torres A, Bauer T, et al: Supine body position as a risk
factor for nos-ocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: A
randomised trial. Lancet 1999; 354:1851-1858
312. Esteban A, Alia I. Tobin MJ, et al: Effect of spontaneous breathing trial
duration on outcome of attempts to discontinue mechanical ventilation.
Spanish Lung Failure Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med
1999; 159:512-518
313. Ely EW, Baker AM, Dunagan DP, et al: Effect on the duration of me-
chanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontane-
ously. N Engi J Med 1996; 335:1864-1869
314. Esteban A, Alia I, Gordo F, et al: Extubation outcome after spontaneous
breathing trials with T-tube or pressure support ventilation. The Spanish
Lung Failure Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med
1997;156:459-465
315. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, et al: The use of continuous IV seda-
tion is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest
1998; 114:541-548
316. Kress JP, Pohlman AS, O'Connor MF, et al.Daily interruption of sedative
infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. 7v
Engi J Med 2000; 342:1471-1477
317. Brook AD, Ahrens TS, Schaiff R, et al: Effect of a nursing-implemented
sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Crit Care
Med 1999; 27:2609-2615
318. GiostraE, Magistris MR, Pizzolato G, et al: Neuromuscular disorder in
intensive care unit patients treated with pancuronium bromide. Occur-
rence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with
electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:210-220
319. Rossiter A, Souney PF, McGowan S, et al: Pancuronium-induced pro-
longed neuro-muscular blockade. Crit Care Med 1991;19:1583-1587
320. Partridge BL, Abrams JH, Bazemore C, et al: Prolonged neuromuscular
blockade after long-term infusion of vecuronium bromide in the intensive
care unit. Crit Care Med 1990; 18:1177-1179
321. Vanderheyden BA, Reynolds HN, Gerold KB, et al: Prolonged paralysis
after long-term vecuronium infusion. Crit Care Med 1992; 20:304-307
322. Meyer КС, Prielipp RC, Grossman JE, et al: Prolonged weakness after
infusion of atra-curium in two intensive care unit patients. Anesth Analg
1994; 78:772-774
462
323. Manthous CA, Chatila W: Prolonged weakness after withdrawal of atra-
curium. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1441-1443
324. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al: Comparison of the infusion
requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium
51W89 in intensive care unit patients. Anestii Analg 1995; 81:3-12
325. Brandom BW. Yellon FF, Lloyd ME, et al: Recovery from doxacurium
infusion administered to produce immobility for more than four days in
pediatric patients in the intensive care unit. Anesth Analg 1997; 84:307-
314.
326. Rudis MI, Sikora CA. Angus E. et al: A prospective, randomized, con-
trolled evaluation of peripheral nerve stimulation versus standard clinical
dosing of neuromuscular blocking agents in critically ill patients. Crit
Care Med 1997; 25:25575-25583
327. Frankel H, Jeng J, Tilly E, et al: The impact of implementation of neuro-
muscular blockade monitoring standards in a surgical intensive care unit.
Am Surg 1996; 62:503-506
32%. Finney SS, С, X, eV A'. GWose eemtreA end mortatoy in
critically ill patients. JAMA 2003; 2041-2047
329. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al: Outcome benefit of
intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic
control. Crit Care Med 2003; 31:359-366
330. Klein S, Kinney J, Jeejeebhoy K, et al: Nutrition support in clinical prac-
tice: Review of published data and recommendations for future research
directions. A summary of a conference sponsored by the National Insti-
tutes of Health, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,
and American Society for Clinical Nutrition. Am J Clin Nutr 1997;
66:683-706
331. Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB, et al: A randomized clinical trial of
continuous versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int
2001;60:1154-1163
332. Kellum J, Angus DC, Johnson JP, et al: Continuous versus intermittent
renal replacement therapy: A meta-analysis- Intensive Care Med 2002;
28:29-37
333. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR, et al: Bicarbonate does not improve
hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis: A pro-
spective, controlled clinical study. Ann Intern Med 1990; 112:492-498
334. Mathieu D, Neviere R, Billard V, et al: Effects of bicarbonate therapy on
hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: A
prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 1991;19:1352-1356
335. Cade JF: High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit
Care Med 1982; 10:448-450
336. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, et al: Prevention of deep vein thrombosis
in medical patients by low-dose heparin. Scoff Med J 1981; 26:115-117
463
337. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al:A comparison of enoxaparin
with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill
medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study
Group. N Engi J Med 1999; 341:793-800
338. Borrero E, Bank S, Margolis I, et al: Comparison of antacid and sucralfate
in the prevention of gastrointestinal bleeding in patients who are critically
ill. Am J Med 1985;79:62-64
339. Bresalier RS, Grendell JH, Cello JP, et al: Sucralfate versus titrated ant-
acid for the prevention of acute stress-related gastrointestinal hemorrhage
in critically ill patients. Am J Med 1987; 83:110-116
340. Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al: A comparison of sucralfate and
ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients
requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N
Engi J Med 1998; 338:791-797
341. Stothert JC, Simonowitz DA, Dellinger RP, et al: Randomized prospec-
tive evaluation of cimetidine and antacid control of gastric pH in the criti-
cally ill. Ann Surg 1980; 192:169-174
342. Pollard AJ, Britto J, Nadel S, et al: Emergency management of meningo-
coccal disease. Arch Dis Child 1999; 80:290-296
343. Kanter RK, Zimmerman JJ, Strauss RH, et al: Pediatric emergency intra-
venous access. Evaluation of a protocol. Am J Dis Child 1986; 140:132-
134
344. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al: Acute management of dengue shock
syndrome: A randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid
regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001; 32:204-213
345. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A: Role of early fluid resuscitation in
pediatric septic shock. JAMA 1991; 266:1242-1243/
346. Powell KR, Sugarman LI, Eskenazi AE, et al: Normalization of plasma
arginine vaso-pressin concentrations when children with meningitis are
given maintenance plus replacement fluid therapy. J Pediatr
1991;117:515-522.
347. Ceneviva G, Paschall JA, Maffei F, et al: Hemodynamic support in fluid-
refractory pediatric septic shock. Pediatrics 1998; 102:el9
348. Keeley SR, Bohn DJ: The use of inotropic and afterload-reducing agents
in neonates, din Perinatol 1988; 15:467-489
349. Roberts JD Jr, Fineman JR, Morin FC III, et al: Inhaled nitric oxide and
persistent pulmonary hypertension of the new bom. Inhaled Nitric Oxide
Study Group. N Engi J Med W7; 336:605-610
350. Barton P, Garcia J, Kouatii A, et al: Hemodynamic effects of i. v. milri-
none lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective, dou-
ble-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest
1996; 109:1302-1312
464
351. Lindsay CA, Barton P, Lawless S, et al: Pharmacokinetics and pharmaco-
dynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. J
Pediatr 1998;132:329-334
352. Irazuzta JE, Pretzlaff RK, Rowin ME: Amrinone in pediatric refractory
septic shock: An open-label pharmacodynamic study. Pediatr Crit Care
Med 2001; 2:24-28
353. Lauterbach R, Pawlik D, Kowalczyk D, et al: Effect of the immunomodu-
lating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely de-
livered infants: A placebo-controlled, double-blind trial. Crit Care Med
1999; 27:807-814
354. Carcillo JA, Fields Al, American College of Critical Care Medicine Task
Force Committee Members: Clinical practice parameters for hemody-
namic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care
Med 2002; 30:1365-1378
355. De Kleijn ED, Joosten KF, Van Rijn B, et al: Low serum cortisol in com-
bination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations is asso-
ciated with poor outcome in children with severe meningococcal disease.
Pediatr Infect Dis J 2002; 21:330-336
356. Riordan FA, Thomson AP, Ratcliffe JM, et al: Admission cortisol and
adrenocorticotrophic hormone levels in children with meningococcal dis-
ease: Evidence of adrenal insufficiency? Crit Care Med 1999; 27:2257-
2261
357. Min M, U T, Aye M, et al: Hydrocortisone in the management of dengue
shock syndrome. Southeast Asian J Trap Med Public Health 1975; 6:573-
579
358. Sumarmo N, Talogo W, Asrin A, et al: Failure of hydrocortisone to affect
outcome in dengue shock syndrome. Pediatrics 1982; 69:45-49
359. Hazelzet JA, de Kleijn ED, de Groot R: Endothelial protein C activation
in meningococcal sepsis. N Engi J Med 2001; 345:1776-1777
360. de Kleijn ED, de Groot R, Hack CE, et al: Activation of protein C follow-
ing infusion of protein C concentrate in children with severe meningococ-
cal sepsis and purpura fulminans: A randomized, double-blinded, pla-
cebo-controlled, dose-finding study. Crit Care Med 2003; 31:1839-1847
361. Bilgin K, Yaramis A, Haspolat K, et al: A randomized trial of granulo-
cyte-macroph-age colony-stimulating factor in neonates with sepsis and
neutropenia. Pediatrics 2001; 107:36-41
362. La Gamma EF, De Castro MH: What is the rationale for the use of granu-
locyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in the
neonatal intensive care unit? Acta Paediatr Suppi 2002; 91:109-116
363. Chaibou M, Tucci M, Dugas MA, et al: Clinically significant upper gas-
trointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit: A pro-
spective study. Pediatrics 1998; 102:933-938
465
364. Gauvin F, Dugas M, Chaibou M, et al: The impact of clinically significant
upper gastrointestinal bleeding in a pediatric intensive care unit. Pediatr
Crit Care Med 2001;2:294-298
365. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al: Intravenous immunoglobu-
lin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev
2002; (l):CD001090
366. Meyer DM, Jessen ME: Results of extracor-poreal membrane oxygena-
tion in children with sepsis. The Extracorporeal LifeSupport Organiza-
tion. Ann Thorac Surg 1997; 63:756-761
367. Goldman AP, Kerr SJ, Butt W, et al: Extra-corporeal support for intracta-
ble cardiore-spiratory failure due to meningococcal disease. Lancet 1997;
349:466-469
368. Brochard L, Rauss A, Benito S, et al: Comparison of three methods of
gradual withdrawal from ventilatory support during weaning from me-
chanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:896-903
369. Van der Poll T., de Waal Malefyt R., Coyle SM., et al. Antiinflammatory
cytokine responses during clinical sepsis and experimental endotoxemia:
sequential measurements of plasma soluble interleukins (IL)-l receptor
type II, IL-10, and IL-13. //J.Infect.Dis. 1997;175:118-122
370. Foster DM., Doig GS., Clinical trials for the evaluation of sepsis thera-
pies. /in Vincent J-L. Yearbook of intensive care and emergency medi-
cine. 1997. Berlin. Springer, 1997, 1997; 149-157.
371. Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H„ et al.: Surviving Sepsis Campaign
guidelines for management of severe sepsis and septic shock. // Crit Care
Med. - 2004. -Vol. 32(3), P.858-873.
466
Научное издание
САЕНКО Валерий Феодосиевич
ДЕСЯТЕРИК Владимир Иванович
ПЕРЦЕВА Татьяна Алексеевна
ШАПОВАЛЮК Владимир Владиславович
СЕПСИС И ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Монография
Издательство "Минерал" АГН Украины
Директор издательства: Куций Н.С.
Редактор: Лановая И.В.
Корректор: Кравенский Б.Г.
Компьютерный набор и верстка: Журавлева Ю.А.
Сепсис.
Сдано в набор 26.04.05 г. Подписано к печати 11.05.05 г.
Формат 60х84'/)6. Бумага офсетная. Печать офсетная.
Услови. печ. л. 27,20. Тираж 800 экз. Зак. № 1229.
50050, г. Кривой Рог, пр. Металлургов, 28,
КП «Криворожская типография».
ипринол
ципрофлжаи^. н
Таблетки 250 мг, 500 мг, 750 мг
Розчин для 1нфуз1й (концентрат) 100 мг/10 мл
Розчин для 1НфузЮ 100 мг/50 мл, 200 мг/100 мл, 400 мг/200 мл
Випрсвдане откування
Найбктьш ефекгивний фторхшолон проги oijibuioc ii грам-негатнвних
аеробних бактерш ( пк почаючи Pseudonmnas aeruginosa).
Склад: 1 мрите оболочкою таблетка мстить 250 мг. 500 мгабо 750 аг
ципрофлоксацину у витод цитр офлоксацину моноцдряту царо хлориду. 10 мл
концентрату для нфузм мстить 100 ыгципрофлогсацюгу у вигляд! лактату. 50 мл
роэчкиу для Еифузй мктятъ 100 мг ципрофлоксацину у витад* лактату. 100 мл
роэчину для мфузм мктятъ 200 аг ципрофлоксацину у витад, лагтату.
Покамння до жастосування: 1нфекц1 сечоаого та ресгираторного трапу, мфекц*
вуха, коса та горла; тазов! (пфеиД; черевн та гепатобНарнннфекц^; ифеи;Д исток
та сутло&в: напри, та 1нфекц1 «Тихих тканин; тяжй систем» мфекцК нос! Saknonela:
1нфекцмн& дарен.
Дохуа«нни та прканачання: Звичайна доза становись вщ 250 мг до 750 мг дан! на
день орально або вщ 200 ыгдо 400 мгдвына день внутркиньовеяно При
внутрстьовенному влмввнн доречне коросте вливания (00 хвилж). Концентрат для
1нфузж ноже бути використаний 11лыи июля адновлювання в розчжоы для влмань.
Протияоомнмя: Гперчутпвкть до ципрофлоксацжу ибо никх препарате з (рули
фторх!нолойв. вяптнктъ та оерюд годування трудаю; дли та лдгтки - застосуважя
препарату в цьому виц, допуиаетъся тиькм в тому виедку, коли необхийсть ь
прийом препарату переймите ыожливий римс
Попараджмия при аастосуваиш: Необхцно дотргакуватись оберсжност! лодяы
Додеткова гнфецмеця може бути одержана у предстееницте/
Предстееництво вУкраин Теп (044)5692838
01014 Кию а/с 29 Факс (044) 5692848
E-mail krtia^krtca.kievua
покилого вжу, пацкнтам, яю маять роалади ЦНС, тдася порушення функц^ пачмки та
будь-як нкфков! порушеиня СгЦд умикати лужмосп сем, надэвичайно активних
фоичэд навантамень, перебування на прямому сонячному снял та алкоголю, та
лацкнти, ведповфно, повинн) приишти багато води Г.кування сл« эупкиити. япцо
з’гвлясться б(ль у сухожилиях та при перимх ознагах ззпалвння сукожмль
Вжасмодй: Аятацмди, препарати, мй мктятъ аалЬс те цинк, теофглн. антиковгулянти.
цикпоспорш.
Повчн! дП: Порушення з боку трааното тракту, аапаморочення, гопоамА бшь, ре»ци
пцвжценоТ чутливэст), нкцеш реякцй в шеф <н'ехц1 та aaii. Дуже рцуго, тендингт або
розрив сухшкиль.
Парвдееушаня: Необхщне сниптомапмне лкування
Упакмнтауаюаикдпуску: 10 таолетекпо 250 мг, 500 мг або 750 мг б ампул ло
100 ыг7Ю мп, 1 флакон 100мл50 мл, 200 ыгПОО мл або 400 и7200 мл - вщпускаеться
тиыи за рецептом