Светлой памяти выдающихся российских ученых
Николая Марковича ЭМАНУЭЛЯ
и
Владимира Михайловича ДИЛЬМАНА
посвящают авторы эту книгу
Человек свободный ни о чем так мало не думает, как о смерти,
и его мудрость состоит в размышлении не о смерти, а о жизни.
Спиноза. Этика, 4.IV, теор.67.

RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES
INSTITUTE OF PROBLEMS OF CHEMICAL PHYSICS
I.N. Todorov
G.I. Todorov
STRESS,
AGING
and their
biochemical
correction
Edited and prefaced by
Academician S.M. ALDOSHIN
e
MOSCOW NAUKA 2003

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК
ИНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ХИМИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ
И.Н. Тодоров
Г.И. Тодоров
СТРЕСС,
СТАРЕНИЕ
НИХ
биохимическая
коррекция
Под редакцией и с предисловием
академика СМ. АЛДОШИНА
Ш
МОСКВА НАУКА 2003

УДК 575
ББК 52.5+28.703
Г50
Издание осуществлено при финансовой поддержке
Российского фонда фундаментальных исследований
по проекту Μ 03-04-62025
Тодоров И.Н.
Стресс, старение и их биохимическая коррекция / И.Н. Тодоров,
Г.И. Тодоров; Отв. ред. СМ. Алдошин. - М.: Наука, 2003. - 479 с. -
ISBN 5-02-002827-4 (в пер.)
Монография содержит изложение и анализ'биологических явлений стресса и
старения и обобщение современных научных достижений в поиске путей замедления старения
и снижения интенсивности стресса и возрастных болезней. Впервые всесторонне и
детально рассмотрена взаимозависимость стресса и старения, а также общность некоторых
механизмов развития этих явлений. С возможной полнотой рассмотрена деструктивная
роль свободных радикалов - основного механизма процессов старения и стресса.
Большое внимание уделено нейроэндокринной теории старения, которая раскрывает генезис
нормальных возрастных болезней - атеросклероза, рака, диабета, иммунодепрессии и др.
Книга содержит обоснованные мировой наукой практические рекомендации по
биохимической коррекции стресса и старения.
Для врачей и студентов медико-биологического профиля.
По сети АК
Todorov I.N.
Stress, Aging the Their Biochemical Correction / I.N. Todorov,
G.I. Todorov; Eb. by S.M. Aldoshin. - Moscow: Nauka, 2003. - 479 p. -
ISBN 5-02-002827-4 (in cloth).
The book contains review and analysis of the biological phenomena of stress and aging. Is also
suggests approaches to slowing down the aging process by interfering with the mechanisms of aging
and mitigating stress response. This is the first comprehensive work to detail profound similarities
between some mechanisms of stress and aging as well as a complex bilateral relationship between
these two phenomena. In particular, the book contains a detailed analysis of the role of free radical
damage as one of the key mechanisms of stress and aging. Also, much attention is devoted to the
neuroendocrine theory of aging, which suggests important mechanisms contributing to the
neuroendocrine theory of aging, which suggests important mechanisms contributing to the development
of age-related diseases such as atherosclerosis, cancer, type II diabetes, immunodepression,
hypertension and others. The book includes scientifically validated practical recommendations for
inhibiting biochemical mechanisms of stress and aging.
For scientists, physicians and to biomedical students.
ISBN 5-02-002827-4 © Российская академия наук, 2003
© Издательство "Наука"
(художественное оформление), 2003
-4>^

ОГЛАВЛЕНИЕ
Основные сокращения ... 10
Предисловие редактора 13
Предисловие авторов 16
Часть /
СТАРЕНИЕ
Глава 1
Старение - путь к неизбежному (вместо введения) 21
1.1. Стресс и старение 25
1.2. Эволюция старения 27
Глава 2
Теории старения. Механизмы старения 30
2.1. Свободные радикалы 32
2.2. ДНК: повреждения/репарация 51
2.3. Накопление шлаков 56
2.4. Глюкоза и старение 62
2.5. Центральные часы старения .. 74
2.6. Лимит Хейфлика и старение клеток 86
2.7. Генетические аспекты старения 92
2.8. Суппрессор опухоли р53 и старение 99
Глава 3
Дегенеративные болезни 104
Глава 4
Старение и гормоны 111
4.1. Эндокринная система и гормоны 111
4.2. Как старение воздействует на эндокринную систему, и наоборот 113
Глава 5
'Гормоны молодости" ..... 117
5.1. Гормон роста 117
5.2. Мелатонин 131
5.3. Дегидроэпиандростерон 142
5

Глава 6
Старение и иммунитет 149
6.1. Метаболическая иммунодепрессия 157
6.2. Иммунитет и рак 159
6.3. Аутоиммунитет 161
6.4. Иммунитет и физические упражнения 164
Глава 7
Старение и депрессия 165
Глава 8
Старение и половая функция 170
8.1. Менопауза и эстрогеновая терапия ... 171
8.2. Можно ли отсрочить менопаузу? 174
8.3. Мужская половая функция 175
8.4. Разрыв между либидо и потенцией 176
8.5. Причины импотенции 177
8.6. Главный сексуальный орган 179
8.7. Сексуальность и гормоны молодости t 180
Глава 9
Долгожители .... 182
Литература 189
Часть //
СТРЕСС
Глава 10
Стресс, его место и роль в нашей жизни 207
10.1. Стресс в нашей жизни 209
10.2. Физический и эмоциональный стрессы 209
10.3. "Хороший" и "плохой" стрессы 211
10.4. Эволюция стресса 213
Глава 11
Динамическая природа стресса 214
11.1. Нейрогенные механизмы 214
11.2. Нейроэндокринные механизмы 216
11.3. Эндокринные механизмы 217
Глава 12
Общий адаптационный синдром 220
12.1. Фазы развития О АС 221
12.1.1. Реакция тревоги 221
12.1.2. Реакция сопротивления 222
12.1.3. Фаза истощения . . 225
Глава 13
Физиологические и биохимические механизмы ОАС. Система
гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников .... 227
13.1. Гипоталамус , --« 229
13.1.1. Кортикотропин - регуляторньтй гормон (КРГ) 229
13.2. Гипофиз 231
13.2.1. Адренокортикотропный гормон гипофиза 231
6

13.3. Надпочечники 239
13.3.1. Мозговой слой. Катехоламины 239
13.3.2. Катехоламины 240
13.3.3.Кора надпочечников. Кортикостероиды 245
Глава 14
Перекисное окисление и стресс 254
14.1. Про- и антиоксидантное равновесие и окислительно-
восстановительный гомеостаз 255
14.2. Перекисное окисление в механизме стресс-реакции. "Первичный
медиатор" 257
Глава 15
Стресс и механизмы старения 262
15.1. Стресс и свободные радикалы 263
15.2. Стресс и центральные часы старения 266
15.3. Стресс и клеточные часы 267
15.4. Стресс, гликозилирование и перекрестные сшивки .... 267
15.5. Стресс и возрастные пигменты 268
15.6. Стресс и старение: порочный круг 268
15.7. Стресс и депрессия 270
Глава 16
Стресс и специфическая адаптация 274
Глава 17
Стресс: "болезни адаптации" и возрастные болезни 280
17.1. Общая схема развития стресс-патологии 281
17.2. Стресс и сердечно-сосудистые болезни 283
17.3. Стресс и гипертония 288
17.4. Стресс и рак 290
17.5. Стресс и диабет 293
Глава 18
Стресс и иммунная система 297
18.1. Стресс и аутоиммунные болезни ... 300
Глава 19
Клеточный стресс 302
19.1. Стресс-реакция клеток на тепловой шок 303
19.2. Стресс-реакция на действие радиации 307
19.3. Оксидативный стресс клетки 309
19.4. Общая адаптационная реакция клетки 313
19.4.1. Перспективы в исследовании клеточного стресса 318
19.5. Общий адаптационный синдром и клеточный стресс 319
19.6. Борьба с клеточным стрессом 319
Глава 20
Стресс и половая функция 321
Глава 21
Системы ограничения стресса.... 324
Литература 329
7

Часть III
БИОХИМИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СТРЕССА И СТАРЕНИЯ
Глава 22
Диета 343
22.1. "Потери" без потерь 347
22.2. Принципы здоровой потери веса 349
22.3. Физические упражнения 352
22.4. Гликемический эффект пищевых продуктов 353
22.5. Сбалансированная диета 355
22.6. Волокна и их полезные свойства 358
Глава 23
Против свободных радикалов 363
23.1. Питательные вещества и пищевые добавки с антиоксидантиыми
свойствами 365
23.1.1. Витамины С 366
23.1.2. Витамин Ε 367
23.1.3. Селен 368
23.1.4. Цистеин и метионин 369
23.1.5. Ликопен 369
23Л.6. Липоевая кислота 369
23.1.7. Флавоноиды 370
23.1.8. Витамин А и каротины 371
23.1.9. Полифенолы зеленого чая 372
23.1.10. Ко-энзим Q10 374
23.1.11. Мелатонин 374
Глава 24
Реверсия "центральных часов старения" 377
24.1. "Паспорт здоровья" 379
24.2. Как замедлить ЦЧС с помощью рационального питания и образа
жизни? .... 381
24.3. Медикаменты, которые могут замедлять ЦЧС 383
Глава 25
"Отдохновение" души и тела (подходы к смягчению стресс-
ответа) 386
Глава 26
Восстановление уровня "гормонов молодости*' 390
26.1. Гормон роста 391
26.1.1. Возможная польза, побочные эффекты и общие
предосторожности 391
26.1.2. Питательные вещества, стимулирующие выделение ГР 394
26.1.3. ГР и физические упражнения 397
26.2. Мелатонии 398
26.2.1. Возможная польза, побочные эффекты и общие предосто
рожности 398
26.2.2. Кто не должен принимать мелатонин 399
26.2.3. Повышение продукции мелатонина в организме 400
26.2.4. Потребление экзогенного мелатонина 402
26.3. Дегидроэпиандростерон 402
26.3.1. Возможная польза, побочные эффекты и общие
предосторожности (ДГЭА) 402
8

26.3.2. Прием ДГЭА как пищевой добавки 403
26.3.3. Реактивация собственной продукции ДГЭА 404
Глава 27
Атеросклероз: враг общества номер один 406
27.1. Главные факторы риска, ведущие к заболеванию атеросклерозом .. 407
27.2. Что делать с атеросклерозом? 409
Глава 28
Центр нашей вселенной - мозг ... 415
28.1. Умственные способности 416
28.2. Пищевые добавки, сохраняющие или улучшающие умственные
способности 41/7
28.3. Депрессия .. 419
28.3.1. Депрессия и дефицит витаминов .. 420
28.3.2. Депрессия и пищевые добавки .. 422
Глава 29
Адаптогены 425
29.1. Женьшень 428
29.2. Элеутерококк 433
29.2.1. Механизм антистрессового и анаболического действия 439
29.3. Левзея сафлоровидная ~ ~ 442
29.4. Родиола розовая - - 445
29.5. Об общем механизме действия полифенольных адаптогенов . 446
Глава 30
Половая функция после пятидесяти .. 448
30.1. Повышение половой активности 448
30.2. Предотвращение и ликвидация доброкачественной гипертрофии
предстательной железы 452
30.3. Восстановление и повышение полового влечения и удовольствия . 455
Глава 31
Нестареющая красота .. 458
Литература 465
Заключение 474

ОСНОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АГК - альфа-гидрокси кислоты
АДФ - аденозиндифосфат
АКТГ - адренокортикотропный гормон
АМФ - аденозинмонофосфат
АО - антиоксидант, антиоксидантный
АОА - антиоксидантная активность
А, Т, Г, Ц - аденин, тимин, гуанин, цитидин
АТФ - аденозинтрифосфат
АТФязд - адинозинтрифосфатаза
АФК - активные формы кислорода
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
ГГБ - гамма-гидроксибутириловая кислота
ГГКН - система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников
ГП - гликемический показатель
ГР - гормон роста, соматотропный гормон
ГР-РГ - гормон роста-регулирующий гормон
ДГПЖ - доброкачественная гипертрофия предстательной железы
ДГТ - дегидротестостерон
ДГЭ А - дегидроэпиандростерон
ДГЭАф) - ДГЭА сульфат
ДМЭА - диметилэтаноламин
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДОП - доброкачественная опухоль простаты
дРНТФ - дезоксирибонуклеотидтрифосфат
иРНК - информационная рибонуклеиновая кислота
иРНП - информационный рибонуклеопротеид
ИЛ - интерлейкины, стимуляторы роста и размножения
некоторых иммунных клеток
ИФР - инсулиноподобный фактор роста
КПГГ - конечные продукты глубокого гликозилирования
КРГ - кортикотропин регулирующий гормон
ЛВП - липопротеиды высокой плотности
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛНП - липопротеиды низкой плотности
ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности
10

МАО - моноаминооксидаза
МИД - метаболическая иммунодепрессия
МСГ - меланоцитстимулирующий гормон
мтДНК - ДНК, локализованная в митохондриях
НАД - никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
ΗАДФ-Н - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
восстановленный
НЖК - незаменимые жирные кислоты
ОАРК - общая адаптационная реакция клетки
ОАС - общий адаптационный синдром
ПАБК - парааминобензойная кислота
ПКГ - программируемая клеточная гибель, апоптоз
ПНЖ - полиненасыщенные жирные кислоты
ПО - перекисное окисление
ПОЛ - перекисное окисление липидов
пре-иРНК - предшественник информационной РНК
РНК - рибонуклеиновая кислота
ρ РНК - рибосомальная РНК
тРНК - транспортная РНК
СИПС - селективный ингибитор поглощения серотонина
СОД - супероксиддисмутаза
СР - свободные радикалы
СРО - свободнорадикальное окисление
ТРГ - тиреотропин регулирующий гормон
ТТГ - тиреотропный гормон
УФ - ультрафиолетовое излучение
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ХПТА - характер проведения типа А
ХПТС - характер поведения типа С
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
ЦГИ - циклогексимид
цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат
ЦНС - центральная нервная система
I \ЧС - центральные часы старения
ЦЭТ - цепь электронного транспорта
АРС - клетки, представляющие антиген
АСЕ - ангиотензин конвертирующий энзим
ΒΜΙ - показатель массы тела
сДНК -комплементарная ДНК, полученная путем обратной
транскрипции иРНК
CoQIO - ко-энзим Q10
Cu/Zn СОД - медь-цинк содержащая супероксиддисмутаза
FDA - ассоциация, контролирующая в США пищевые и
лекарственные продукты
DM АЕ - диметиламиноэтил
(НиТ - белок-переносчик глюкозы через клеточную мембрану
11

GSH
hsp
ηΓΡ
5-HTP
IU
МНС
mHsp70
Μη СОД
Na-PCA
NK
NSAID
PP
Р-450обц
p53
RDA
SAM
Seel
S-фаза
SLE
- глутатион
- белки теплового шока
- гормон роста человека
- 5-гидрокситриптофан
- интернациональная единица
- главный комплекс тканевой совместимости
- митохондриальный белок теплового шока с мол. массой
70 КД
-содержащая марганец митохондриальная супероксид-
дисмутаза
- натрий 2-пирролидон-5-карбогидрат
- натуральные киллеры, лимфоциты, воздействующие на
раковые клетки
- нестероидные противовоспалительные лекарства
- пирофосфат
- оксидаза, отщепляющая боковую цепь
- регулятор транскрипции ряда генов, клеточного цикла,
стимулятор апоптоза
- ежедневный пищевой рацион
- S-аденилметионин
- митохондриальная эндонуклеаза
- фаза клеточного цикла, в которой происходит реплика-
тивный синтез ядерной ДНК
- системная красная волчанка

ПРЕДИСЛОВИЕ РЕДАКТОРА
Данная книга И.Н. Тодорова и Г.И. Тодорова является
существенно переработанным и значительно расширенным вариантом
вышедшей в США в 2001 г. книги этих же авторов "Public Enemy
Number 1 - Stress. A Practical Guide to the Stress and Nutrition on the
Aging Process and Life Extension".
Эта книга представляет собой аналитическое обобщение
наиболее важных современных достижений мировой и отечественной
науки, а также многочисленных собственных работ авторов и их
сотрудников в изучении таких фундаментальных явлений живой
природы, как возрастная инволюция (старение) и способность адаптации к
экстремальным условиям (стресс-реакции) высших животных и
человека.
Термин "стресс" стал одним из наиболее модных слов
прошедшего столетия. Для большинства неспециалистов стресс - это нечто
такое, что имеет отношение к напряженности, беспокойству,
дискомфорту, и чего следует избегать. Однако стресс - это и научная
концепция, проливающая свет на то, как организм высших
животных и человека взаимодействует с постоянно меняющимися
условиями окружающей среды. Чтобы сознательно противостоять
негативному влиянию стресса на развитие болезней и процесс старения,
а именно эта взаимосвязь стала лейтмотивом книги, необходимо
понимать природу стресса и старения как физиологических и
биохимических явлений. Всестороннему высоко научному освещению этих
явлений с эволюционной, физиологической, биохимической,
генетической, а также отчасти и медицинской точек зрения и посвящена
большая часть этой книги.
Основные механизмы стресс-реакций сформировались у
млекопитающих животных в условиях дикой природы значительно
раньше возникновения человека и его цивилизации. В дикой природе
стресс - это мобилизация всех доступных организму ресурсов для
сохранения жизни в острокритической ситуации. Это реакция,
называемая учеными реакцией "борьбы или бегства", требует затраты
огромных энергетических ресурсов даже ценой разрушения некото-
13

рых тканей и систем организма, например иммунной системы, без
которых можно обойтись в данный конкретный момент.
В современном обществе жизнь человека редко подвергается
столь острой опасности, как в дикой природе, однако механизм
стресс-реакции остался практически неизменным. Очень часто
стресс вызывается психоэмоциональными и социальными
факторами, которые отнюдь не требуют мощной мобилизации ресурсов для
выживания. Тем не менее стресс развивается по "старой" эволюци-
онно выработанной программе и часто бывает чрезмерным.
Именно это противоречие, как постоянно подчеркивают авторы,
является важным фактором ускорения старения и развития возрастных
болезней и так называемых болезней адаптации (атеросклероз,
диабет, гипертония, депрессия, подавление иммунитета, рак и др.).
Взаимосвязь старения и возрастной динамики уровня гормонов,
показана на примере так называемых гормонов молодости (гормона
роста, мелатонина и дегидроэпиандростерона). Показана роль
снижения их уровня при возрастном падении иммунитета,
репродуктивной активности, сопротивляемости к стрессогенным факторам,
развитии состояния депрессии у пожилых людей и т.п.
Помимо основных достижений современной зарубежной
науки в раскрытии механизмов стресса и старения и, в частности,
роли свободнорадикальных реакций в постепенном разрушении
живых систем, авторы показывают выдающийся вклад
академика Н.Н. Семенова и академика Н.М. Эмануэля в становление и
развитие этого ведущего научного направления современной
химии и биологии в Институте химической физики РАН. В книге
также нашли отражение приоритетные труды профессора
И.Н. Тодорова и его учеников, посвященные реверсии старения с
помощью гормона роста (которые на 30 лет опередили
аналогичные исследования в США), работы, в которых раскрываются
молекулярные механизмы биосинтеза адренокортикотропного
гормона - ключевого регулятора стресс-реакций, работы,
посвященные механизмам клеточного стресса, получившие широкую
международную известность, а также исследования антистрессового
действия ряда адаптогенов. Большая часть этих исследований
была выполнена в течение почти 30 лет в отделе "Кинетики
химических и биологических процессов" Института проблем химической
физики РАН, по инициативе которого и издается эта книга.
В монографии также освещается весомый вклад советских и
российских исследователей в решении рассматриваемых проблем.
Исключительно важным достоинством книги является
тщательно подобранные и обоснованные практические рекомендации по
ограничению интенсивности и продолжительности стресса и
замедлению процесса старения. Эти рекомендации основываются на
многочисленных данных статистических, клинических и
экспериментальных исследований, опубликованных за последние годы в зарубеж
14

иой научной литературе (к сожалению, в отечественной литературе
в последнее время аналогичные данные представлены весьма
скромно), и предлагают различные варианты рационального питания,
направленных прежде всего на противодействие развитию тех или
иных патологий, связанных со старением и адаптацией. Большое
внимание уделяется характеристике и дозировке пищевых добавок
(антиоксидантов, витаминов, микроэлементов, аминокислот, адап-
тогенов и др.) и ряда существенных способов активации продукции
собственных "гормонов молодости", активации антиоксидантной,
иммунной и репаративных систем организма. Эти главы написаны
известным в США специалистом по лечебному питанию доктором
Г.И. Топоровым.
Высокая актуальность рассматриваемых авторами проблем
усугубляется продолжающимся в Российской Федерации кризисом
здравоохранения и ухудшением демографической обстановки.
Наряду с постепенными изменениями экономических и социальных
факторов, начинающих положительно влиять на здоровье и
продолжительность жизни населения нашей страны, существенную роль
должно, очевидно, также сыграть и освещение новейших
достижений зарубежной и российской науки в отечественной литературе.
Это несомненно принесет пользу не только научным работникам
медико-биологического профиля, практическим врачам, студентам
медицинских и биологических вузов, но и широкому кругу
читателей, которые интересуются генезисом связанных с возрастом
неинфекционных болезней, практическими мерами преодоления стрес-
согенных ситуаций и путями достижения здорового долголетия.
Директор Института
проблем химической физики РАН,
академик СМ. Ллдошин

ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРОВ
Он может медленно выжимать жизненные соки из вашего
тела, но может и молниеносно убить без предупреждения. Тем не
менее вы не найдете упоминания о нем ни в истории болезни, ни в
свидетельстве о смерти. Между тем имя его известно всем, это -
СТРЕСС
Стресс взимает с нас огромную дань в течение всей нашей
жизни, сокращает нашу молодость и ускоряет приближение нашей
старости. Мы встречаем его практически каждый день, но, увы,
чаще всего не предпринимаем ничего для своей защиты. И это не
удивительно - в лихорадочном темпе современной жизни у нас
даже нет времени остановиться, осмотреться и разобраться, что
же с нами происходит, и куда мы идем - даже если мы
приближаемся к краю пропасти...
Строго говоря, стресс сам по себе не является прямой причиной
старения, тем не менее он играет исключительно важную, но, к
сожалению, негативную роль в процессах старения. Стресс -
катализатор, который ускоряет практически каждый из известных
механизмов старения организма. Именно это обстоятельство заставляет
обращать особое внимание на неразрывную связь между стрессом и
старением.
Средняя продолжительность человеческой жизни за
последние несколько столетий выросла более чем вдвое, но процесс
старения как таковой практически не изменился. Замечательные
успехи человечества в увеличении продолжительности жизни суть
результат таких изобретений, как антибиотики, вакцины,
операции на сердце и т.п. Иными словами, мы живем дольше не
потому, что мы теперь медленнее стареем, а потому что мы лучше
защищены от смертельных болезней и стихийных потрясений.
Становится все более очевидным, что единственный способ
обеспечить дальнейшее увеличение продолжительности жизни состоит
в торможении процессов старения и снижении интенсивности и
длительности стресс-реакций организма во все периоды челове-
16

ческой жизни. Впервые в истории человечество накопило
достаточное количество знаний об основных механизмах стресса и
старения, чтобы приступить на практике к серьезным попыткам их
нейтрализации. В развитых странах работа в этом направлении
ведется с нарастающей интенсивностью.
Явления стресса и старения исключительно сложны и
многогранны, однако мы сосредоточим основное внимание на их
биохимической природе равно, как и на биохимической специфике
предлагаемых способов и методов их коррекции. С
биохимической точки зрения освещаются и крайне важные вопросы
питания и пищевых добавок. Продуманная и правильно
сбалансированная диета уменьшает риск возрастных болезней и является
одним из важных факторов продления жизни. И напротив,
неправильное питание снижает эффективность любых мер,
направленных на продление жизни. Эта книга содержит не просто набор
рекомендаций по борьбе со стрессом и старением или служит
источником сведений об этих явлениях. Цель авторов помочь
читателям сознательно, с пониманием существа дела, выработать для
себя комплексную программу поддержания здоровья и продления
жизни.
Данная книга состоит из трех частей. В первой и второй
частях представлены в доступной неспециалистам (но далекой
от излишнего упрощения) форме, важнейшие достижения
современной науки в исследовании проблем старения и стресса,
а в третьей части - развернутые, обоснованные современной
наукой рекомендации их биохимической коррекции. На
протяжении всего нашего рассказа мы старались подчеркнуть, что
мерами по продлению жизни необходимо заниматься постоянно
и образ жизни должен соответствовать этой цели, тем более,
что это не слишком обременительная задача для любого
человека.
Возможно, в отдаленном (или не столь отдаленном) будущем
чудесные достижения молекулярной генетики и какие-нибудь
чудо-биопрепараты позволят человеку жить и сто и более лет,
сохраняя прекрасное здоровье и даже не прилагая к этому
чрезмерных усилий. Однако люди, живущие сегодня, вряд ли могут себе
позволить пассивно ожидать этого "светлого будущего",
поскольку оно может наступить еще не скоро. И даже если эти чудеса
науки не столь далеки, их помощью смогут воспользоваться лишь
те, чей организм еще не разрушен настолько, что даже эти меры
окажутся бессильными. Поэтому хотите ли вы просто прожить
здоровую и долгую жизнь или же дожить до времен, когда наука,
наконец, изобретет "волшебный эликсир" молодости, вам стоит
приступать к работе над этим, не откладывая. Мы рекомендуем
начать с чтения этой книги.
17

* * *
Обширный фактический экспериментальный и статистический
медико-биологический материал этой книги в основном
заимствован авторами из международной и американской научной
литературы, однако главные, доминирующие в этой книге научные
концепции и лежащие в их основе результаты, а именно
свободно-радикальная теория дегенеративных болезней и старения, а также ней-
роэндокринная теория старения принадлежат безвременно
ушедшим выдающимся отечественным ученым Н.М. Эмануэлю и
В.М. Дильману. Авторы посвящают свой скромный труд светлой
памяти этих ученых в знак признания не только их кардинального
вклада в медико-биологическую науку, но и в знак глубокого
личного уважения к этим замечательным людям, с которыми оба автора
были близко знакомы и сотрудничали в течение многих лет.
В 2000 г. исполнилось 85 лет со дня рождения Η JVL Эмануэля, и
эта дата была отмечена выходом в свет книги "Академик
Николай Маркович Эмануэль: Очерки, воспоминания, избранные статьи
и письма" (под ред. академика В.И. Гольданского. М: Наука, 2000).
В 2000 г. исполнилось 75 лет со дня рождения Владимира
Михайловича Дильмана, эта дата также была отмечена публикацией
статьи Н.П. Напалкова "О научном пути проф. В.М. Дильмана" (Вопр.
онкологии. 2001. Т. 47. № 2).
* * *
Авторы выражают глубокую признательность Л.В. Емелиной и
И.Б. Крашаковой за постоянную и неоценимую помощь при работе
над этой книгой.

Часть I
СТАРЕНИЕ
Человек свободный ни о чем так мало не думает,
как о смерти, и его мудрость состоит
в размышлении не о смерти, а о жизни.
Спиноза. Этика, ч. IV, теор. 67

Глава 1
СТАРЕНИЕ - ПУТЬ К НЕИЗБЕЖНОМУ...
(вместо введения)
Колыбель качается над бездной. Заглушая
шепот вдохновенных суеверий, здравый смысл
говорит нам, что жизнь - только щель слабого
света между двумя идеально черными вечностя-
ми. Разницы в их черноте нет никакой, но в
бездну преджизненную нам свойственно
вглядываться с меньшим смятением, чем в ту, к
которой летим со скоростью четырех тысяч
пятисот ударов сердца в час.
Владимир Набоков, " Другие берега" (1954).
Уж сколько их упало в эту бездну,
Разверстую вдали!
Настанет день, когда и я исчезну
С поверхности земли.
Марина Цветаева
"Старение - закономерный процесс возрастных изменений
организма, приводящий к старости" - таков типичный пример
общего определение понятия "старение", которое содержится в
энциклопедических словарях конца XX в. Это определение неопределенно
почти до бесполезности, и каждый из нас, по крайней мере
интуитивно, знает, что оно включает в себя нечто несравненно большее.
Ведь речь идет о неизбежном процессе, который медленно
изнашивает, истощает, повреждает и в конечном счете убивает все живые
существа. Однако и эта характеристика на самом деле лишь в малой
степени отражает общую картину. Конечно, все живое стареет, но
темп и форма старения у различных организмов резко отличаются.
Среди относительно близких видов, например млекопитающих,
скорость старения может различаться почти в сотни раз. Даже у людей,
умирающих от естественных причин, продолжительность жизни
варьирует в широком диапазоне. Раскрытие причин таких различий
служит ключом к пониманию природы старения и. что более важно,
может стать основой стратегии продления жизни.
Ученые часто определяют старение как процесс, который со
временем увеличивает вероятность смерти1. Это определение фор-
1 Еще в 1825 г. английский исследователь Б. Гомпертц нашел, что после
30-35 лет у человека показатель удельной смертности увеличивается с
возрастом экспоненциально (Gompertz, 1825). Исходя лишь из этого факта, многие
биологи пытаются понять причины старения и смерти, хотя в математических
21

мально отражает сущность проблемы, но все-таки не дает
представления о физической природе этого явления. К тому же, нам теперь
ясно, что старение является не одним процессом, а группой сложных
взаимозависимых процессов, воздействующих на все системы и все
уровни организации этих систем. Поэтому всестороннее понимание
старения требует пристального изучения всех составляющих
компонентов этого процесса и их иерархии. В этой части книги мы
стремились дать четкую и завершенную картину современного
состояния наших знаний о процессе старения. Мы уверены, что человек,
который ставит своей целью продление жизни, независимо от того
является ли эта цель персональной или общественной должен иметь
общие представления о природе старения. Необходимо изучить
противника перед тем, как вступить с ним в борьбу
Для продления жизни необходимы непрерывные и
существенные усилия, так же как и осознание своей ответственности за
собственную жизнь. К сожалению, если вы просто ведете здоровый образ
жизни и покоряетесь естественному ходу этого процесса, то вряд ли
вы добьетесь заметных результатов. Оставляя за природой
управление этим процессом, все, на что вы можете рассчитывать, - это
среднестатистическая продолжительность человеческой жизни, равная
в развитых странах приблизительно 70-80 годам. Однако даже и
такая "скромная" продолжительность жизни не вполне "естественна"
и связана главным образом с недавним скачком в развитии
человеческого общества с его мощной технологией, сельским хозяйством и
медициной, с улучшением санитарии и профилактики здоровья
широких слоев населения, с улучшением условий жизни и труда и т.п.
Нет ничего естественного (в смысле природного происхождения) во
многих из перечисленных обстоятельств, но мы с энтузиазмом
принимаем их, потому что они работают в наших интересах. Потенциал
"методов XX столетия", обусловивший продление человеческой
жизни, по-видимому, уже почти исчерпан (по крайней мере в
развитых странах), но эти методы хорошо послужили человечеству и
достойны высокой оценки.
Следующий шаг в борьбе за долгую здоровую жизнь связан,
очевидно, с более глубоким пониманием биологических механизмов
старения и нахождением адекватных методов их блокирования. В
действительности, мы уже стоим на правильном пути к этой цели.
Современная наука уже располагает некоторыми подходами,
которые способны замедлить развитие возрастных болезней и старение.
Например, использование определенных режимов питания на
разных стадиях развития таких животных, как крысы или мыши,
позволяет удвоить продолжительность их жизни. Преждевременно, ко-
корреляциях отражаются изменения, происходящие в популяции, а ие те
конкретные процессы, которые лежат в основе самого механизма старения и его
проявлений у индивида.
22

нечно, надеяться на подобные результаты у людей, но следует
подчеркнуть, что многие из методов, эффективно использованных на
лабораторных животных, могут принести, по крайней мере
некоторую, пользу и людям вследствие высокой степени подобия
биохимических и физиологических механизмов жизнедеятельности у
высших животных и человека.
Стратегия продления жизни (которую мы назвали бы стратегией
естественной биохимической коррекции и которая детально
изложена в III части книги) основана главным образом на использовании
природных соединений, которые обычно присутствуют в тканях
животных или растений. Однако специальные исследования показали,
что количества веществ, необходимые для существенного
продления жизни, не всегда останутся "натуральными" в том смысле, что
едва ли можно получить необходимые их количества, просто
придерживаясь сбалансированной диеты.
В настоящее время использование лекарств, рекомендуемых для
продления жизни, мы не считаем целесообразным для большинства,
так как эти дорогостоящие медикаменты недостаточно изучены и
во многом токсичны.
β последние десятилетия наблюдается значительный рост наших
знаний о старении, и есть все основания полагать, что такой рост
продолжится. Старение связано с постепенным снижением
функциональной активности всех или большинства органов и систем организма,
что обусловливает прогрессирующую потерю способности
адаптироваться к влиянию внутренних и внешних факторов. В результате
этого жизни стареющего организма могут угрожать воздействия все
меньшей и меньшей интенсивности. Так, в пожилом возрасте даже
умеренный стресс, вызванный, например, переломом кости или
гриппом, может привести к летальному исходу, поскольку слабая
иммунная система и уже малоэффективные механизмы репарации не в
состоянии справиться с критическим положением.
Мы привыкли считать наше тело чем-то относительно
постоянным и стабильным. Как и многие другие очевидные утверждения,
это также не соответствует действительности. Наш организм - это
огромный и сложный химический реактор, в который поступают
богатые энергией соединения и соединения, выполняющие функции
"строительного материала". Эти вещества каждую секунду
подвергаются миллиардам молекулярных преобразований синтеза и
распада, и, будучи деградированы до простейших соединений, выводятся
из организма. Пока мы живы, наши клетки, органы и системы
находятся в равновесии, но это - динамическое равновесие текущей
реки. Все структуры нашего организма - и простейшие, и самые слож-
23

Рис. 1. Изменение в зависимости
от возраста различных
функциональных характеристик
состояния организма человека
(Cutler, 1978)
1 - скорость проведения
нервного импульса; 2 -интенсивность
основного обмена; 3 -
фильтрационная способность почки; 4 -
минутный объем сердца; 5 - жизненная
емкость легких; 6 - максимальная
легочная вентиляция
ные - постоянно работают,
*~4о 60 80~~ чтобы поддерживать этот
Возраст (годы) баланс. Одни клетки
отмирают, в то время как другие
делятся и продолжают функционировать; поврежденные молекулы
восстанавливаются или заменяются, сохраняя структурную и
функциональную целостность субклеточных компонентов. Несмотря на
то что механизмы репарации высоко эффективны, особенно у
такого долгоживущего вида, как человек, они тем не менее
недостаточно совершенны. Часть повреждений "ускользает" от ремонта и
накапливается в организме. Скорость старения в значительной
степени зависит от скорости такого накопления и, следовательно, от
эффективности механизмов замены и ремонта поврежденных
структур. Описанные события происходят повсюду и на всех стадиях
жизни, так что никогда не бывает слишком рано предпринять шаги к
продлению жизни.
Как уже упоминалось, функция всех систем организма
снижается с возрастом, но скорость этого снижения заметно различается у
разных систем (рис. 1). Человек может умереть от сбоя одной
системы (например, фатальной пневмонии в результате слабой иммунной
системы) притом, что другие его системы находятся в хорошем
состоянии. Тотальный поход на старение подразумевает поддержку
всех жизненно важных систем, поскольку наличие, например,
прекрасной нервной системы, здоровых почек и юной кожи будет
слабым утешением при смертельном сердечном приступе. К счастью,
многие биохимические факторы, полезные для одной системы
организма, способны усиливать и другие. К природным соединениям,
приносящим пользу нескольким системам организма сразу, следует
отнести антиоксиданты, в особенности витамины А, С, Е, селен,
аминокислоту цистеин, коензим Q-10 и липоевую кислоту.
Старение может проявляться просто как перманентное
снижение функций органов и тканей, но чаще мы сталкивается с
развитием ряда специфических болезней, часто называемых возрастными
или дегенеративными. Риск подвергнуться такими болезнями
значительно увеличивается с возрастом. Высокоразвитые организмы, в
24

особенности, млекопитающие, в большей степени, чем другие виды,
подвержены этим возрастным болезням, что указывает на сходство
механизмов их старения. Следовательно, способы продления жизни
млекопитающих животных в лабораторных условиях будут,
очевидно, работать и в отношении человека. К возрастным болезням
относят атеросклероз, гипертонию, диабет II типа, рак, иммунные
нарушения, депрессию, остеопороз, болезнь Альцгеймера и Паркин-
сона, катаракту и некоторые другие. В развитых странах от
возрастных болезней погибают более чем 80% всех умерших. Следует
тем не менее подчеркнуть, что применение комплекса современных
методов продления жизни во многих случаях позволяет замедлять и
даже полностью предотвратить развитие возрастных болезней.
Поэтому всесторонняя стратегия продления жизни служит не просто
способом увеличения промежутка между датами на надгробной
плите, а может позволить продлить здоровую, приятную и
продуктивную жизнь на всех ее стадиях.
1.1. СТРЕСС И СТАРЕНИЕ
Существует предрассудок, что "природа
не ошибается". Это неверно. Если бы это
было правдой, не было бы моей
профессии: зачем существуют врачи, как не для
того чтобы поправлять природу, когда
она ошибается?
Ганс Селье
Во вступительной главе невозможно обойти вниманием теперь
уже несомненно доказанную связь между стрессом, с одной
стороны, и развитием возрастных болезней и старением - с другой, связь,
которая с возможной полнотой будет освещена во II части этой
книги. Здесь же мы лишь кратко обсудим эту проблему. Создатель
современной концепции стресса, выдающийся канадский патофизиолог
Ганс Селье еще в 50-х годах прошлого столетия предложил весьма
простую гипотезу (в чем-то созвучную мировоззрению
средневековых натурфилософов) связи стресса и старения. Каждый организм,
полагал Селье, наделен природой определенным запасом так
называемой адаптационной энергии, которую он расходует в течение
своей жизни. Интенсивность ее расходования прямо
пропорциональна скорости старения организма. Просто и понятно - не правда ли?
Существуют, однако, и более поздние указания на связь
рассматриваемых явлений
"Старение - это постоянное неуклонное повышение
восприимчивости к стрессу в целом, скорее чем склонность к какому-то
специфическому патологическому процессу" (Brash et al., 1978; цит.
по: Esposito, 1983).
25

Если рассматривать стресс как важнейший механизм сохранения
гомеостаза живых систем, то представляет интерес и такая точка
зрения: "...старение - это процесс, или группа процессов, которые
вызывают в конечном итоге нарушение гомеостаза" {Comfort,
1972).
Наиболее яркое, почти художественное описание факторов,
ввергающих организм в состояние стресса, т.е. стрессоров, и
сущности самого стресса содержится в одной из последних работ Г. Селье:
"Стресс является частью нашего каждодневного опыта, однако
он связывается с большим различием причинных факторов, таких
как хирургическая травма, ожоги, эмоциональное возбуждение,
умственные или физические усилия, утомление, боль, страх,
необходимость сосредоточиться, унижение или разочарование, потеря
крови, интоксикация лекарствами или вследствие загрязнения
окружающей среды, или даже неожиданный успех, который требует
перестройки жизненного уклада. Стресс возникает у делового
человека, находящегося под постоянным давлением обстоятельств
жизни, у спортсмена, стремящегося выиграть забег, у
регулировщика движения самолетов, который несет постоянную
ответственность за сотни жизней, у мужа, беспомощно наблюдающего
медленное болезненное умирание жены от рака, у беговой лошади,
ее наездника и у зрителей. Медицинские исследования показывают,
что, несмотря на различие проблем, встающих перед этими
организмами, все они отвечают стереотипной формой
биохимических, функциональных и структурных изменений, обычно
вовлекаемых в реакцию преодоления любого рода повышенных
требований к жизнедеятельности, в частности адаптацией к новым
ситуациям" (Селье, 1977).
Реакция на стрессоры была особенно важна для
доисторического человечества, когда жизнь была наполнена опасностями и
жестокостью, ежедневной борьбой за существование, природными
катаклизмами, инфекционными болезнями, межплеменной враждой и т.п.
Основные' механизмы стресса обусловливают быструю
мобилизацию энергетических ресурсов, ускорение их доставки к головному
мозгу, сердцу, мышцам и другим органам, повышенное
функционирование которых непосредственно необходимо для выживания. В
сущности, стресс - экстренная биологическая реакция организма,
направленная на его спасение в условиях смертельной опасности, но
подобная тотальная мобилизация жизненных сил организма не
проходит для него бесследно. Если, с одной стороны, стресс-реакция в
критической ситуации слишком слаба, организм либо погибает,
либо под действием стрессоров получает различные повреждения,
которые проявят себя в болезнях и ускоренном старении. С другой
стороны, если стресс-реакция чрезмерна или слишком длительна, то
она сама становится разрушительной силой и также приводит к
болезням и ускоряет старение. Многочисленные исследования на жи-
26

вотных показали, что оптимальная реакция на стрессоры является
важным фактором долголетия; но ее избыточность или
недостаточность всегда, в той или иной мере, способствуют старению и
развитию болезней. С возрастом способность оптимально реагировать на
стрессогенные воздействия постепенно теряется, что, естественно,
снижает возможности организма приспосабливаться к
неблагоприятным условиям. Потеря сопротивления к стрессорам ускоряет
старение, которое в свою очередь далее разрушает нашу способность к
оптимальной адаптации.
Этот "порочный круг"
(стресс-старение-стресс-старение и тл.) вносит главный вклад в ускорение биологического
старения и увеличение сферы действия возрастных болезней в
конечный период жизни.
К счастью, этот круг можно разорвать или, по крайней мере,
замедлить темп движения по нему, что мы и попытаемся показать в
следующих главах. В заключение уместно привести высказывание
создателя нейроэндокринной теории старения В.М. Дильмана из его
замечательной книги "Четыре модели медицины" (1987): "Старея,
человек и вне стресса начинает жить, как бы находясь в
состоянии хронического стресса, и поэтому становится все более и более
беззащитным, когда реальный стресс предъявляет свои
требования к организму".
1.2. ЭВОЛЮЦИЯ СТАРЕНИЯ
На свете много сил великих,
Но сильнее человека
Нет в природе ничего.
Софокл
Животное в его возрасте (возрасте
человеческого младенца. - И. Т.) имеет зубы,
когти, иногда даже рога, и уже может
добывать себе пищу. Homo sapiens
рождается беспомощным и бессильным и
вынужден оставаться таким много лет, пока не
выучится и не накопит достаточный
опыт. Похоже, что период детства длится
все дольше с каждым новым поколением.
Исаак Б. Зингер, "Мешуга"
Несколько слов об эволюционных причинах существования
огромного числа вариаций в скорости старения различных видов.
Часто студенты, начиная изучать биологию, интересуются, почему в
природе так мало долгоживущих видов. Ведь в конце концов
основные принципы жизни одинаковы для большинства организмов. Все
27

виды используют одни и те же информационные носители (ДНК и
РНК), и сходные строительные блоки для своих клеток
(аминокислоты, углеводы, лигтиды, и т.д.). Общий план строения и
функционирования гомологичных клеток большинства организмов также
имеет несомненные черты сходства. Тем не менее различия в
онтогенетической судьбе различных видов - поразительны.
Хотя теория эволюции Чарльза Дарвина часто воспринимается
как хорошо забытое старое, она, между тем, остается одним из
лучших инструментов для понимания происхождения обсуждаемых
различий. Только тот вид побеждает в борьбе за существование,
который, развивая полезные признаки, лучше приспосабливается к
окружающей среде. Продолжительная жизнь, очевидно, большая
привилегия для индивидуума, но во многих случаях она не обеспечивает
для вида преимуществ в конкурентной борьбе за существование и
фактически может стать недостатком. Вообразим ситуацию, когда
окружающая среда изменяется существенно или даже
незначительно, но постоянно. Чтобы остаться конкурентоспособным, вид также
должен измениться. Случайные самопроизвольные мутации в
генетическом материале (ДНК) являются одним из важнейших
факторов изменчивости организмов. Однако на эволюцию видов влияют
только те мутации, которые возникли в половых клетках
(сперматозоидах и яйцеклетках), т.е. в клетках, вовлеченных в процесс
воспроизводства, потому что именно по этому пути идет воздействие на
потомство. Большинство мутаций вредны или даже смертельны для
особи, но некоторые из них обеспечивают спасительные
преимущества. В ситуации изменяющейся окружающей среды более высокая
скорость воспроизводства является преимуществом, поскольку
сопряжена с более высокой вероятностью возникновения мутаций,
которые в случае удачи обеспечат организму больше шансов
приспособиться к новым условиям. Потребность в таком быстром
воспроизводстве статистически исключает появление долгоживущих
организмов, потому что они медленнее достигают репродуктивной
стадии жизненного цикла и потому еще, что долго остаются в живых,
потеряв способность к воспроизводству и продолжая конкурировать
за ресурсы с репродуктивно более активными организмами. Другой
причиной, почему высокая продолжительность жизни может быть
бесперспективной, является также и то, что исключительно
эффективные механизмы самообновления, требуемые для более
длительной жизни, потребляют те ресурсы организма, которые в противном
случае могли бы использоваться для воспроизводства (подробней об
этой коллизии - см. гл. 2). Тем не менее долгоживущие виды
развиваются, и наилучший пример тому - homo sapiens.
По-видимому, имеется несколько эволюционных причин,
почему люди живут дольше, чем другие млекопитающие. Развитый
головной мозг в сочетании с гигантским опытом познания
окружающего мира дает человеку огромное эволюционное преимущество
28

перед другими видами живых организмов, но полное формирование
и развитие такого сложного органа, а также овладение основами
этого опыта требуют значительного времени. Поэтому родители,
движимые мощным, эволюционно закрепленным
патерналистским инстинктом, в течение многих лет заботятся и обучают своих
детей. Такой способ заботы о потомстве имеет в эволюционных
терминах очень высокую цену, поскольку развитый интеллект служит
для потомка лучшим оружием в борьбе за существование в течение
всей его жизни. Другой причиной долголетия является то, что люди,
опираясь на упомянутый выше универсальный опыт, научились
противостоять неблагоприятным изменениям в окружающей среде,
изобретая новые методы производства продовольствия, развивая
медицину, создавая социальные институты и т.д. В сущности, в
отличие ото всех других видов на Земле, люди смогли позволить себе
роскошь не подвергаться дальнейшим эволюционным изменениям,
чтобы остаться в живых в изменяющемся мире. Они просто создали
собственную окружающую среду, и это позволило им даже
извлекать немалую пользу из относительно медленного темпа
воспроизводства и продолжительной жизни.
Обратной стороной всей этой ситуации является недостаток
естественного эволюционного давления на людей, которое позволило
бы им развиваться по направлению к еще более продолжительной
жизни (к другим негативным сторонам дальнейшего изменения
окружающей среды в результате человеческой деятельности и образа
жизни мы будем еще возвращаться в последующих главах). К
счастью, коллективный интеллект человечества, его мощная наука и
набирающая силу биотехнология помогут (и уже помогают) людям
изобрести эффективные способы прекращения развития возрастных
болезней и существенного замедления механизмов старения.

Глава 2
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ.
МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ
Во всем мне хочется дойти
До самой сути...
Борис Пастернак
Как уже упоминалось ранее, старение - не единый процесс, а
скорее группа процессов, движимых различными механизмами. Это
одна из причин, почему старение относительно трудно для изучения
и осмысления и почему существует довольно много теорий
старения. В этой главе мы рассматриваем только те теории и лежащие в
их основе механизмы старения, которые подтверждены
значительным количеством научных доказательств и которые могут служить
основанием для использования существующих и развития новых
подходов к продлению жизни. Ни одна из этих теорий не
охватывает все аспекты старения, а скорее опирается на интерпретацию
одного или нескольких определенных механизмов. Однако взятые
вместе они дают достаточно полное представление о динамике и
механизмах старения и облегчают поиски практических способов их
блокирования.
Все механизмы старения можно разделить на две крупные
группы: (1) вероятностные, т.е. механизмы, связанные с накоплением
случайных повреждений или микрополомок на молекулярном,
субклеточном и тканевом уровнях, и (2) системные механизмы,
которые вызывают цепь взаимосвязанных нарушений жизнедеятельности
как отдельных дифференцированных клеток, так и крупных регуля-
торных систем организма, таких как нейроэндокринная,
адаптационная, система воспроизведения и др. В реальной ситуации
функционирование многих из этих механизмов взаимосвязано теснейшим
образом: изменения на одном уровне будут сказываться на
функциях другого, и наоборот. Следует также принимать во внимание, что
часть возрастных изменений на обоих уровнях связана с
вероятностным действием внешних или внутренних факторов, тогда как другая
их часть, по-видимому, генетически запрограммирована или
является следствием разворачивания онтогенетических программ развития
организма.
К факторам, воздействующим на первую группу механизмов,
следует отнести широкий спектр воздействий химической и
физической природы, которые способны вызывать повреждение жизненно
30

важных структур клетки. Так, свободные радикалы, мутагены,
ксенобиотики, многие химикаты, различные виды лучистой энергии
способны беспорядочно повреждать ключевые молекулы жизни:
дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), рибонуклеиновые
кислоты (РНК), белки, углеводы, липиды и их макромолекулярные
комплексы. Клеточные мембраны особенно восприимчивы к
воздействию свободных радикалов, потому что они богаты ненасыщенными
жирными кислотами с их высокой реакционной способностью, что
обусловливает развитие в этих структурах цепной реакции -
переписного окисления липидов (ПОЛ). Мутагены и ионизирующая
радиация способны нарушать структуру ДНК, изменяя ее
генетическое содержание и повреждая или нарушая функцию тех или иных
генов (или их регуляторных участков). Некоторые соединения,
например альдегиды, могут "сшивать" клеточные компоненты,
ограничивая их подвижность и функциональную активность. Ряд
агентов, вызывающих молекулярные повреждения, являются
факторами окружающей среды (например, физические факторы или
токсины) и от них можно уберечься, но большинство повреждений
все-таки вызывают агенты, возникновение которых связано с
нормальными физиологическими процессами в организме, и избежать их атак
невозможно.
Потенциально вредные молекулярные флуктуации происходят в
наших клетках постоянно. Огромное их большинство, однако, не
причиняет ощутимого вреда, потому что повреждения эти быстро
восстанавливаются ферментами репарации. К сожалению, не
слишком высокая точность функционирования таких систем приводит к
постепенному накоплению поврежденных структур в качестве
инертного балласта, что в конце концов начинает мешать
жизненным функциям клеток. С возрастом ситуация усугубляется из-за
того, что механизмы ремонта сами подвергаются повреждениям и, в
той или иной мере, теряют свою эффективность. Предполагается
также, хотя это и не доказано, что некоторые репарационные
механизмы могут быть в тот или иной момент закрыты в соответствии с
генетическими программами.
На ранних этапах исследования процессов старения происходили
горячие дебаты о существовании так называемых часов старения.
Действительно, у одноклеточных и некоторых примитивных
организмов таких механизмов, очевидно, нет. К настоящему времени,
однако, накопилось много свидетельств в пользу того, что сложные
организмы, в особенности млекопитающие, имеют даже не один, а
несколько типов часов старения. Во-первых, большинство клеток
высокоразвитых организмов способно осуществить только конеч
ное число митозов (клеточных делений) - в противоположность
бактериям, которые теоретически могут расти и делиться при
благоприятных условиях бесконечно. Во-вторых, по всей видимости,
существуют "центральные часы ", локализованные в структурах
31

головного мозга и определяющие темп как развития, так и старения
организма. В-третьих, имеются и другие типы часов старения,
например, часы, прекращающие репродуктивную функцию у женщин
(менопауза), хотя последние, по крайней мере в некоторой степени,
зависят от функции центральных и клеточных часов.
Биологические часы, особенно те, которые в определенной
мере влияют на процессы старения, существенно различаются от
обычных часов. Их темп может заметно варьировать у разных
индивидов, и еще больше различаться у животных разных видов;
всевозможные факторы или ситуации могут заставить эти часы идти либо
быстрее, либо медленнее. Стресс и, возможно, чрезмерное
потребление пищи ускоряют ход часов старения. Повышенная
сопротивляемость действию стрессоров и питательные вещества,
активирующие некоторые мозговые структуры, главным образом гипоталамус
и гипофиз, замедляют работу этих часов. У грызунов строгое
ограничение калорийности питания до половой зрелости, приводит к
увеличению продолжительности жизни почти в два раза, возможно,
из-за замедления их часов старения. К сожалению, этот
эффективный метод не может использоваться людьми, поскольку серьезное
калорийное ограничение, начатое в ранний период жизни, не только
не увеличивает продолжительность жизни, но, напротив, приводит к
повреждению мозга. Статистические исследования различных групп
населения показывают, что поддержание идеального веса служит
одним из важных факторов продления жизни у людей.
Далее мы обсудим наиболее важные механизмы и наиболее
обоснованные теории старения, а также предварительно коснемся
некоторых способов замедления работы этих механизмов на основе
достижений современной медико-биологической науки. Однако
наиболее полные и обоснованные рекомендации относительно этой
проблематики будут представлены в III части этой книги
2.1. СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ
И от чего же умер ваш друг?
О, причина естественная.
Его застрелили в подземке.
Из фольклора города Нью-Йорка
Беспрецедентный интерес мировой научной общественности к
проблеме свободных радикалов (СР) в связи со старением возник
сравнительно недавно, в начале 90-х годов XX в., и был вызван
публикацией серии эффектных молекулярно-генетических
исследований, однозначно указывавших на значительную роль СР-форм
кислорода в ускорении процесса старения организмов (Растит. 1993),
32

хотя предпосылки для таких заключений, базирующихся на ином
фактическом материале, существовали в научной литературе уже
давно (Нагтап, 1956; Эмануэль, 1963; Эмануэль и др., 1977).
Средства массовой информации (СМИ) США, придавая сенсационный
характер этим новым результатам американских ученых и пытаясь
донести до широкой публики их значение для медицины и
здравоохранения, настойчиво обращались к весьма наглядной аналогии между
ролью СР в живых системах и социальными аспектами преступности
в современном демократическом обществе. Действительно,
американцы, гордящиеся своим свободолюбием, убеждены, что не
существует такого понятия, как "слишком много свободы". Конечно,
свобода - великая вещь, если она осуществляется в рамках
разумных законов, которые защищают человеческую жизнь, права и
собственность. Преступники, наоборот, пытаются пользоваться
абсолютной, безграничной свободой, нанося вред своим согражданам и
обществу в целом. Итак, несмотря на свою любовь к свободе,
цивилизованные люди делают то, что они должны делать, чтобы
защитить себя: голосуют за жесткие законы против преступлений,
требуют увеличения количества полицейских на улицах и, конечно,
покупают домашние системы безопасности и оружие. Дело в том, что,
нуждаясь в свободе, мы также нуждаемся и в защите от слишком
большой свободы в чужих руках... СМИ не скупились в
выражениях, подчеркивая явную аналогию между поведением СР в организме
и поведением преступников в сообществе. Но какова химическая и
биохимическая природа свободных радикалов?
Хотя этим вопросам в дальнейшем и будет уделено достаточно много
внимания, здесь мы ограничимся лишь несколькими замечаниями. Свободные
радикалы - это химические соединения с неспаренными электронами, которые
обладают чрезвычайно высокой реакционной способностью, которая реализуется
случайным образом. Большинство химических соединений в организме
реагирует друг с другом относительно медленно и в пределах некоторых правил,
которые определяют направление и скорость химических реакций, определяющих
многообразные функции клеток и организма в целом. Эти правила
осуществляются с помощью специальных белков (ферментов), которые облегчают и
ускоряют химические реакции. Не так обстоит дело со СР. Эти "бандиты'*
реагируют быстро и беспорядочно с любыми клеточными структурами, которое
встретятся на их пути, результатом чего становятся разнообразные повреждения.
Отдав должное современному всплеску интереса к роли СР в
биологических явлениях и перед тем, как перейти к ее
рассмотрению по существу, нам хотелось, хотя бы кратко, осветить историю
этой проблемы.
СР или атомы, в отличие от молекул, обладают свободными
ненасыщенными валентностями, что определяет легкость их
взаимодействия с другими молекулами, при этом происходит разрыв одной
из валентных связей последних и всегда образуется новый СР. Этот
СР в свою очередь легко реагирует с другой исходной молекулой,
33

вновь образуя СР и т.п. Совокупность этих элементарных актов
называется разветвленной цепной реакцией. Еще в 1927-1929 гг.
выдающийся российский ученый Н.Н. Семенов разработал теорию
этих явлений в газовой фазе, показав существование нового класса
реакций, а именно разветвленных цепных химических реакций
(Семенов, 1934). Этот механизм лежит в основе таких явлений, как
горение, взрыв, детонация. Широкой популярности теории цепных
реакций способствовало открытие физиками цепного
разветвленного механизма деления ядерного горючего (ядерного взрыва), в
котором в качестве активных центров выступают нейтроны и
принцип которого описывается свободнорадикальной теорией. Следует,
однако, подчеркнуть, что цепные реакции в химических процессах
были открыты Н.Н. Семеновым значительно раньше, чем это
было сделано физиками в ядерных реакциях. Осознание этой ситуации
мировой научной общественностью привело к тому, что в 1956 г.
Н.Н. Семенову совместно с С. Хиншелвудом была присуждена
Нобелевская премия по химии.
Если при изучении быстрых цепных разветвленных реакций в
газовой фазе наметился крупный успех, то медленные цепные
реакции в жидкой фазе, реакции типа "медленного взрыва", были
исследованы значительно меньше. В реакциях такого типа отсутствовали
данные об образовании продуктов СР-характера. Этот пробел был
восполнен учеником и последователем Н.Н. Семенова Н.М.
Эмануэлем, который внес решающий вклад в обоснование теории
медленных цепных реакций окисления органических веществ в жидкой
фазе (Эмануэль, 1966). Наибольший интерес (в контексте этого
раздела) представляют работы Н.М. Эмануэля и его сотрудников,
посвященные природе СР-механизма окисления липидов (Эмануэль,
Кнорре, Лясковская, 1957). В развитие этих работ были проведены
обширные исследования окисления липидов в присутствии
разнообразных ингибиторов (аптиоксидантовУ и их смесей с целью
разработки способов повышения сохранности этих ценных пищевых
продуктов (Эмануэль, Лясковская, 1961). Это направление
исследований сыграло решающую роль в последующем распространении
принципов цепного жидкофазного окисления на биологические
системы, ибо основным компонентом мембран живых клеток, как
известно, являются липиды. Согласно оригинальной и смелой
гипотезе, предложенной независимо друг от друга Н.М. Эмануэлем и
Б.Н. Тарусовым2, экстремальные внешние воздействия индуцируют
1 Именно в этот период в научном обиходе школы Н.М. Эмануэля стал
систематически использоваться термин антиоксиданты, столь хорошо известный
сейчас не только широкой научной общественности, но и всему
цивилизованному человечеству.
2 Б.Н. Тарусов, сравнивая особенности лучевого поражения во времени с
кинетикой цепных химических реакций, описанных Н.Н. Семеновым, пришел к
34

и мембранах клеток цепные реакции окисления свободнорадикаль-
мого характера. Более того, в дальнейшем было высказано предпо-
южение, что с помощью разнообразных антиоксидантов можно,
нейтрализуя СР, предотвратить развитие деструктивных процессов
it таких важнейших структурах, как клеточные мембраны.
Дальнейшие исследования Н.М. Эмануэля и его школы полностью
подтвердили эту концепцию. Так, при изучении на высших животных таких
патологических процессов, как лучевая болезнь, злокачественный
рост клеток, действие токсических веществ, а также при старении
или острых состояниях стресса организма наблюдалась активация
(Р-процессов перекисного окисления липидов. Наоборот, введение
it организм специально подобранных или синтезированных для этой
цели малотоксичных антиоксидантов снижало уровень СР и даже
останавливало развитие патологических процессов и старения
лабораторных животных (Бурлакова и др., 1975; Эмануэль,и др., 1977;
Эмануэль, 1975; 1977; 1982; Обухова, Эмануэль, 1984; Бурлакова,
Храпова, 1985). Именно эти работы, а также работы Д. Хармана
(Hat man, 1956; 1962; 1984) задолго до упомянутых выше молекуляр-
но-генетических работ, выполненных на низших организмах,
возвестили о начале эры широкого практического использования
антиоксидантов в интересах здравоохранения.
Генезис и виды СР. Согласно предложенной Ю.А.
Владимировым и его сотрудниками (1992) классификации, подавляющее
большинство СР, образующихся в организме человека и животных,
можно разделить на природные и чужеродные. Первые в свою очередь
разделяются на первичные, т.е. продукты нормального метаболизма
(•ОО-; 'NO; HQ· - супероксиды, нитроксиды и семихиноны -
соответственно)3. Из супероксида, а также в результате ряда других реакций
в организме могут образовываться такие активные продукты, как
перекись водорода, гипохлорит и гидроперекиси липидов. Реакции
jthx соединений с ионами металлов переменной валентности,
главным образом с ионами Fe2+, генерируют образование вторичных
радикалов (ΌΗ; LO; L·; LOO - радикал гидроксила и набор липидных
радикалов - соответственно), которые оказывают разрушительное
действие на клеточные структуры. Наконец, третичные радикалы -
jto радикалы антиоксидантов, которые образуются при их
взаимодействии с теми или иными из упомянутых выше радикалов.
выводу, что протекающие в облученных живых системах процессы
ускоряются со временем, подобно автокаталитическим цепным реакциям. Он
предположил, исходя из имеющихся данных о структурной организации и
физико-химических особенностях живых систем, что цепные процессы могут развиваться в
липопротеиновой фазе клеточных структур и приводить в заключительной
стадии к разрушению "фазовых границ" и к гибели клетки (Тарусов, 1954).
' Неспаренный электрон в радикалах принято обозначать точкой. Например,
радикал гидроксила обозначают НО*.
35

Первичные и вторичные радикалы являются природными,
поскольку в определенных количествах всегда образуются в наших
клетках. Чужеродные радикалы могут появляться в клетках и
тканях под воздействием ионизирующей и ультрафиолетовой радиации
или в результате превращения каких-либо неприродных соединений
(ксенобиотиков), попавших в организм высших животных
Активные формы кислорода (АФК). Важнейшим достижением
органической эволюции на Земле стало формирование
фотосинтеза, а именно способности простейших живых систем к усвоению
свободной энергии солнечной радиации. Фотосинтез фактически
создал условия для гигантского роста органической массы, что, наряду
с обогащением атмосферы свободным кислородом, обусловило
будущее возникновение и развитие бесконечного множества одно- и
многоклеточных аэробных форм жизни. Между тем уже
существовавшие формы жизни подверглись при этом серьезной опасности
окислительной деструкции и были вынуждены эволюционировать
по пути выработки адаптационных приспособлений,
ограничивающих токсический эффект кислорода. Благодаря выработке и
наследственному закреплению защитных антиоксидантных
механизмов, обеспечивших организмам относительную стабильность, жизнь
на Земле смогла успешно эволюционировать от ее простейших
форм до человека. Центральную роль среди этих защитных
механизмов занимает комплекс антиоксидантных ферментов - изофор-
мы супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и пероксидазы
(подробней об этих механизмах - далее ).
Следующим кардинальным успехом эволюции явилось создание
дыхательных цепей, т.е. сложных энзиматических систем
окислительного фосфорилирования энергетических субстратов, которые
(у аэробных организмов) вовлекали кислород в процесс извлечения
значительного дополнительного количества аденозинтрифосфор-
ной кислоты (АТФ) - универсального аккумулятора -донора
биологической энергии.
"Чистый выход" энергоносителей при полном окислении одной молекулы
глюкозы до воды и СС>2 составляет 38 молекул АТФ, синтезированных из аде-
нозиндифосфорной кислоты (АДФ) и неорганического фосфата. При этом две
молекулы АТФ дает гликолиз (процесс анаэробного расщепления глюкозы),
две молекулы АТФ - цикл Кребса (циклическое превращение органических
кислот, включающее присоединение двууглеродистого фрагмента от ацетил-КоА
к щавелевоуксусной кислоте и два последовательных акта окислительного де-
карбоксилирования: щавелевоуксусная -> лимонная -> а-кетоглютаро-
вая -> янтарная -> фумаровая -> яблочная -> щавелевоуксусная
кислота -> и т.п.), а 34 молекулы АТФ (!) поступают из дыхательной цепи (рис. 2).
Столь крупный энергетический выигрыш, который получили
организмы в результате приобретения механизма окислительного
фосфорилирования, послужил мощным толчком для формирования
и совершенствования новых физиологических функций, например,
36

Гликолиз-
—\/"H2°
Дыхатель- V
нал цепь ^
Vl/2 02
Рис. 2. Схема гликолиза и аэробного дыхания (Грин и др., 1990)
различных видов двигательных реакций, дистантной рецепции,
простых и сложных реакций нервной системы, систем переработки
электрофизиологической и химической информации и, наконец,
мышления.
Наряду с этим, деструктивный потенциал перекисного
окисления был использован природой и для совершенствования ряда ката-
болических процессов, например, внутриклеточного пищеварения,
фагоцитоза (Freeman, 1984; Гриневич и др., 1986), окислительной
деструкции чужеродных и токсичных веществ (Арчаков, 1975),
разборки избыточных мембранных структур {Yukawa, Nakazawa, 1980;
Бурлакова, Храпова, 1985).
Все перечисленные выше эволюционные достижения (список
которых далеко не исчерпан), открыв беспрецедентные
возможности развития жизни на нашей планете, содержали тем не менее
скрытые имманентные опасности для этой жизни.
Деструктивная роль АФК и ПОЛ. Максимальная активность
дыхательной цепи, которая локализована в многочисленных
субклеточных органеллах, называемых митохондриями, сопряжена с
опасными побочными эффектами. Известно, что около 98%
кислорода, потребляемое митохондриями в процессе окислительного
фосфорилирования, превращаются в воду, тогда как оставшиеся 2%
диффундируют за пределы дыхательной цепи в виде анион-радика-
37

ла супероксида (О^) в результате флуктуации в цепи
электронного транспорта (1ДЭТ). Как это видно на рис. 3, супероксид-радикал
может превращаться в перекись водорода (Н202) и радикал гидро-
ксила (*ΟΗ). Все эти соединения (в особенности *ОН) способны
нанести клеткам существенные повреждения. Увеличение потока
электронов по дыхательной цепи от субстратов дыхательной цепи к
кислороду будет с неизбежностью увеличивать и количество
повреждений в клеточных структурах, поскольку будет повышать
продукцию этих АФК. И такие ситуации будут постоянно повторяться в
жизни любого аэробного многоклеточного организма. Поэтому в
качестве защиты от агрессивных воздействий такого рода в клетках
эволюционно закрепилась антиокислителъная энзиматическая
система, первым звеном которой является фермент супероксиддис-
мутаза (СОД), катализирующая реакцию дисмутации
супероксидного радикала {Владимиров, 2000а):
Ό2 + "OJ + 2КГ Суперокс^дисмутаза ) Q? + j^
Перекись водорода мигрирует в другие компартменты клетки и
разрушается в результате действия других ферментов - каталазы и
глутатионпероксидазы (GSH-пероксидазы), и таким образом
происходит дальнейшая нейтрализация АФК:
2Н202 Каталаза >Н20 + 02.
Н202 + 2GSH Глутатионпероксидаза ) GSSG + 2Н20.
Наряду с описанной энзиматической системой, в организме существует
много природных соединений, обладающих антиоксидантными (АО)
свойствами. Это прежде всего витамины А, С, Е, β-каротин, селен, глутатион, цис-
теин, метионин, мелатонин, токоферолы, убихиноны, ретиноиды, флавоно-
иды и многие другие соединения. Тем не менее, несмотря на такую сложную
систему АО-безопасности, какое-то количество наиболее активных СР
все-таки "ускользает" от факторов нейтрализации и наносят свои
повреждающие удары. Повреждений будет тем больше, чем ниже АО-защита
организма, ослабленная стрессом, недоеданием, преклонным возрастом или
болезнями.
Заметную роль в развитии нарушений, вызванных АФК, играют
также ионы двухвалентных металлов. Так, в присутствии ионов
двухвалентного железа, которые всегда в тех или иных количествах
содержатся в клетках, перекись водорода разлагается с
образованием гидроксильного радикала:
Н202 + Fe2+ -> Fe3+ + НО- + НО·
Эта реакция, открытая Фентоном еще в позапрошлом веке
(Fenton, 1894), чревата всевозможными неприятностями для живых
38

Субстраты дыхания
АТФ
е~
НАД
^
е"
| KoQ |
v°
ι
АТФ ~А е 0-· _^ н2о2 _^ ОН
Цитохром С
ΑΤΦ^Ί
н2о
Рмс. 3. Пути переноса электронов в дыхательных цепях митохондрий (Скула-
чеву 1999)
клеток. Чрезвычайно высокая химическая активность радикала гид-
роксила позволяет ему разрушать практически любую молекулу,
вступившую во взаимодействие с ним. Так, действуя на SH-группы,
гистидиновые и другие аминокислотные остатки белков, НО
вызывает их денатурацию и инактивацию ферментов. В нуклеиновых
кислотах этот СР разрушает углеводные мостики между нуклеотидами
и, следовательно, разрывает сахаро-фосфатный остов ДНК и РНК,
что в ряде случаев приводит к гибели клеток. Внедряясь в липидный
слой клеточных мембран, радикал гидроксила инициирует реакции
цепного окисления липидов, что приводит к повреждению мембран,
нарушению их функций и в конце концов к гибели клеток. Таким
образом, радикал НО - это радикал-разрушитель, радикал-убийца
{Владимиров, 2000д).
Как мы уже видели, реакция цепного окисления липидов, или,
как ее еще часто называют, реакция перекисного окисления
липидов (ПОЛ), играет важную роль в развитии многих патологических
процессов, включая также и процесс старения {Эмануэль, Обухова,
1984; Бурлакова, Храпова, 1985; Дилъман, 1987; Барабой, Брехман
и др., 1992; Todorov Η. et al., 2001).
Попадая в липидный слой мембраны, радикал гидроксила
(а именно он чаще других СР предпринимает подобную атаку)
вступает в химическое взаимодействие с полиненасыщенными жирными
39

кислотами (LH), образуя при этом липидные радикалы
(Владимиров, Арчаков, 1972):
НО· + LH -> Н20 + L\
Липидный радикал (L·) вступает в реакцию с растворенным в среде
молекулярным кислородом, при этом возникает новый свободный
радикал липоперекиси (LOO):
L· + 02 -> LOO\
Этот последний атакует одну из соседних молекул фосфолипида с
образованием гидроперекиси липида LOOH и нового радикала L·:
LOO' + LH -> LOOH + L·.
Чередование двух последних реакций и представляет собой цепную
реакцию пероксидации, т.е. реакцию ПОЛ. Значительное ускорение
ПОЛ наблюдается в присутствии ионов двухвалентного железа. В
результате взаимодействия Fe2+ с гидроперекисями липидов
(разновидность реакции Фентона) происходит разветвление цепей:
Fe2+ + LOOH -> Fe3+ + НО- + LO\
Появившиеся радикалы LO* инициируют новые цепи окисления
липидов:
LO· + LH -> LOH + L·; L* + 02 -> ЬОО* и т.д.
В клеточных мембранах цепи могут состоять из десятка и более
звеньев. Однако в конце концов они обрываются в результате
взаимодействия СР с антиоксидантами (InH), ионами металлов
переменной валентности или друг с другом:
LOO· + Fe*+ + Н+ -> LOOH;
LOO* + InH -> In·: LOO* + LOO* -> молекулярные продукты.
Мы сочли уместным столь подробно остановиться на реакциях
перекисного окисления липидов, поскольку эти реакции играют, как
это будет показано ниже, крайне важную роль в клеточной
патологии при стрессе, развитии дегенеративных болезней, т.е. во всех тех
случаях, которые в той или иной степени имеют отношение к
процессам старения.
Одним из наиболее важных последствий повышенного
образования АФК и цепных реакций ПОЛ является нарушения
структуры и функции клеточных мембран, что не может не сказываться
на нормальной жизнедеятельности клеток (рис. 4). В хрусталике
глаза, например, ПОЛ приводит к окислению сульфгидрильных
групп мембранных белков и далее к образованию дисульфидных
мостиков между соседними белковыми молекулами, что
способствует образованию массы белковых агрегатов и развитию старческой и
других видов катаракты у человека.
40

Избыток ППОЛ
Разобщение структурно-функционалльной
организации биологической мембраны
Повреждение
энергетического
аппарата клетки:
разобщение
сопряженного
окислительного
фосфорилирования
Изменение
активности
мембраносвязанных
ферментов, белок-
липидных
взаимодействий
Повреждение
структуры
биомембраны:
вязкости,
поверхностного заряда,
химического состава;
образование пор;
нарушение связи
ДНК с биомембраной
Увеличение
проницаемости
биомембраны
Нарушение
клеточного
деления
Нарушение
системы
клеточной
регуляции
Повреждение
системы
детоксикации.
Развитие
токсического
эффекта.
Рис. 4. Схема токсического действия продуктов перекисного окисления липидов
на клетку {Барабой и др., 1992)
В клетках и в особенности в субклеточных органеллах
митохондриях, где дыхательная цепь генерирует основную массу АФК,
окисление тиоловых групп продуктами ПОЛ приводит к появлению в
мембранах различных дефектов. Под действием разности
электрических потенциалов на мембранах сквозь такие "поры" в клетки
входят ионы натрия, а в митохондрии - ионы калия. Эти процессы
повышают осмотическое давление внутри клеток и митохондрий и
вызывают их набухание, что еще больше повреждает мембраны.
Генерализация ПОЛ постепенно делает мембраны более твердыми,
хрупкими и "протекающими", лишая их способности нормально
реагировать с окружающей средой.
Продукты ПОЛ могут также статистически поражать ион-
транспортные ферменты, такие как Са2+ - АТФазы, окисляя тиоло-
вые группы их активного центра. Эти события приводят к
замедлению "откачивания" ионов кальция из клетки и одновременно к
ускорению входа кальция в клетку, что сопровождается повышением
внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждению
клетки. Под влиянием ПОЛ мембраны митохондрий делаются про-
41

ницаемыми для ионов водорода и кальция, в результате чего эти ор-
ганеллы теряют способность к синтезу АТФ и клетка оказывается в
условиях энергетического голода {Владимиров, 2000в). Итак, мы
видим, каким образом АФК и продукты ПОЛ могу влиять на развитие
возрастных патологий и скорость старения. Но это. конечно,
еще не все.
Помимо систем, продуцирующих энергию, АКФ в состоянии
поражать и многие другие системы клетки, например систему
хранения и передачи наследственной информации (ДНК), а также такой
важнейший биологический процесс, как биосинтез белков. Степень
СР-повреждений будет, очевидно, пропорциональна интегральной
скорости метаболизма, которая, по существу, определяется
скоростью сжигания калорий. Известно, что скорость метаболизма
крысы приблизительно в семь раз выше человеческой. Согласно
существующим оценкам, количество "попаданий" СР в ДНК у крысы
составляет примерно 105, а у человека соответственно только 104. Это,
по-видимому, одна из причин (но не единственная), почему люди
живут значительно дольше, чем крысы. Действительно, когда скорость
метаболизма крыс понижается путем серьезного ограничения
калорийности питания, продолжительность их жизни разительно
увеличивается.
Связь между интенсивностью метаболизма и видовой
продолжительностью жизни была отмечена еще в начале XX в. Так, М. Рубнер (Rubner, 1908)
показал, что для многих видов животных количество кислорода, потребленное
за всю жизнь, в расчете на единицу веса остается величиной постоянной:
Г
Ru = jqo2dt
О
где Ru — константа Рубнера, Т~ продолжительность жизни, qo2 - интенсивность
дыхания (скорость потребления кислорода на единицу веса). Это означает, по
крайней мере для теплокровных животных, что чем больше животное
поглощает кислорода на единицу веса, тем более короткой будет его жизнь.
Действительно, отношение поверхности к объему у мелких животных значительно
выше, чем у крупных, и, следовательно, иррадиация тепла с их поверхности будет
существенно большей, чем у крупных животных, и для поддержания
постоянной температуры тела они вынуждены "сжигать" в дыхательной цепи
значительно большее количество калорий. Подобная ситуация, как это ясно в
настоящее время, с неизбежностью оборачивается резким повышением продукции
АФК с их разрушительным действием на структурные компоненты клетки, что
и является одним из важнейших факторов, определяющих продолжительность
жизни. Как считают эксперты в этой области (Зотин, 1993; Зотин и др., 2001),
константа Рубнера может быть использована для определения видовой
продолжительности жизни практически всех групп животных.
В клетке существуют две органеллы, содержащих ДНК: ядро и
митохондрии. Ядро содержит большую часть генетического
материала клетки, распределенного по хромосомам. Митохондрии,
которые служат энергетическими станциями клетки, содержат весьма
42

Таблица 1
Биосинтез ядерной и митохондриальнон ДНК
в печени облученных крыс
(Галкин, Тодоров Н., 1969)
(Показатель удельной радиоактивности ДНК
у необлученных животных принят за 100%)
Бремя после
облучения, часы
Ядра
Митохондрии
Импульс/мин/мг ДНК
Необлученные 100 100
12 21 4.6
24 40 7.7
небольшую, но необходимую часть клеточной ДНК. Оказывается,
что АФК поражают митохондриальную ДНК (мтДНК) в десять раз
чаще, чем ядерную ДНК клеток одной и той же ткани. Частично,
это происходит, потому что основная масса АФК генерируется
именно в митохондриях, где происходит окисление значительной
части биохимического топлива. Кроме того, мтДНК не защищена так
же хорошо, как ядерная ДНК, белками (гистонами) и
репарационными системами (Miquel et. al., 1992; Wei et al., 2001). Свидетельства
высокой уязвимости мтДНК впервые были получены еще в 60-х
годах XX в. в работе А.П. Галкина и И.Н. Тодорова {табл. 1), в
которой была показана исключительно высокая радиационная поражае-
мость биосинтеза мтДНК (по сравнению с биосинтезом ядерной
ДНК) печени при γ-облучения крыс в сублетальной дозе (что
фактически равноценно поражающему действию АФК). В прошлом
десятилетии было найдено более ста мутаций мтДНК человека, и
некоторые из них имели место при старении человеческих тканей. Это
связывают, в частности, с возрастным снижениям содержания
восстановленного глутатиона в митохондриях, что коррелирует с
увеличением повреждений мтДНК в стареющих тканях (Wei et al., 2001)
Постоянное воздействие АФК снижает со временем
способность митохондрий производить энергию. Похоже, что
митохондрии - это субклеточная система, которая первой деградирует с
возрастом. В результате клетки становятся метаболически менее
активными, что ведет к уменьшению функциональной способности
органов, понижению уровня адаптивных реакций и развитию
возрастных болезней.
Стресс, по-видимому, вносит главный вклад в процесс
"выгорания" митохондрий. Он повышает спрос на энергию, и побуждает
митохондрии работать напряженнее, что приводит к образованию
большего количества побочных продуктов окисления - АФК. При
длительном или интенсивном стрессе мембраны митохондрий
настолько повреждаются АФК, что образуется "утечка*' их содержи-
43

мого, и это прерывает процесс производства энергии и ведет к
возникновению еще большего количества свободных радикалов. Вся
ситуация в конце концов выливается в непропорционально
серьезные окислительные повреждения, что, как полагают, дает толчок к
патологиям и ускоряет старение.
Столь важная роль митохондрий в развитии оксидативного
стресса и его влияния на процесс старения позволили ряду
исследователей говорить об уверенном становлении митохондриалъной
теории старения {Sastre et al., 2000; Wei et al., 2001) (подробнее об
этом см. в разделе "Оксидативный стресс клетки", гл. 19).
Ключевая роль митохондрий в качестве энергетических станций
клетки и ее специфическая восприимчивость к СР-повреждениям
делают их важной потенциальной целью для вмешательства,
направленного на замедление старения и снятия вредных последствий стресса. Два
важных природных соединения испытывались для улучшения функций
митохондрий: ацетил-Ь-карнитин (ALC) и коэнзим Q10 (CoQIO)
(Modern Nutrition in Health and Disease, 1994). ALC - часть механизма
транспортировки жирных кислот в митохондрии. Хотя ALC может
синтезироваться в организме, скорость его синтеза снижается с возрастом
Препараты с ALC ускоряют использование жиров митохондриями
улучшая производство энергии. Некоторые исследования показали,
что ALC понижает уровень холестерина, увеличивает уровень ЛВП и
улучшает состояние коронарных сосудов и мозговую функцию.
CoQIO, будучи существенной частью клеточной системы
дыхания, локализованной в митохондриях, является также и антиокси-
дантом. CoQIO повышает как скорость, так и эффективность
производства энергии, и в то же время защищает митохондрии от АФК.
Организм может производить CoQIO, но множество факторов,
включая возраст, болезни, лекарства, понижающие холестерин, и,
наконец, недоедание, могут снижать эту способность. CoQIO иногда
называют "биомаркером старения", потому что его уровень очень
хорошо коррелирует со старением и дегенеративными болезнями. В
одном из исследований добавки CoQIO привели к продлению жизни
у мышей на 50%. Многие исследования ясно показали
эффективность CoQIO при остановке сердца в результате закупорки сосудов и
других болезнях сердечной мышцы. Другими патологиями, при
которых, по-видимому, помогает CoQIO, являются гипертония,
снижение иммунитета и мышечная атрофия (Todorov Η. et al., 2001).
Белки клеток постоянно повреждаются в результате атак со
стороны АФК и продуктов ПОЛ. Повреждения и модификации
белков, как правило, необратимы, и эти белки подлежат удалению
системами протеолиза, т.е. лизосомами, протеасомами и другими про-
44

теолитическими факторами (Рязанов, 2001). Восстановление
необходимого набора белков связано с эффективной работой белок-син-
тезирующей машины, т.е. рибосом, информационных и
транспортных РНК (иРНК, тРНК), аминоацил-тРНК-синтетаз, факторов
трансляции и т.п. Все эти макромолекулы и их комплексы,
связанные с катаболическими и анаболическими процессами, обновляю-
гцими белковый гомеостаз клетки, также подвергаются
деструктивному воздействию СР. Постепенное накопление поломок в
результате этого приводит к затуханию процессов обновления клеточных
структур преимущественно за счет понижения скорости синтеза
белков (Van Remmen, et. al., 1995). Это затухание в свою очередь
связано, в частности, с возрастным уменьшением концентрации
функционально активных рибосом, в основе чего лежит не только
окисление собственно рибосомных белков, но и возрастное падение
количества генов рибосомных РНК (рРНК) путем делеции некоторой
их части из R-оперонов генома (Strehler, 1986; цит. по: Рязанов,
2001). Таким образом, одна из старейших концепций старения, а
именно концепция затухающего самообновления протоплазмы
(Нагорный, 1940; Нагорный и др., 1963), наконец, обретает причинно-
следственную мотивацию в свете современных достижений в
изучении деструктивной роли АФК и продуктов ПОЛ.
Таким образом, окислительные повреждения специфических
белков составляют один из механизмов, связывающих оксидатив-
ный стресс с возрастной деградацией физиологических функций
клетки (Sohal, 2002).
Окисленные белки, будучи термодинамически неустойчивыми, принимают
частично развернутую третичную структуру, которая с готовностью
формирует агрегаты, что способствует накоплению так называемых клеточных шлаков,
в частности амилоида (подробнее см. в параграфе "Накопление шлаков" этой
главы). Поэтому представляет интерес идентификация тех чувствительных к
окислению белковых субстратов, которые могут играть защитную роль,
благодаря их способности к регуляции, понижающей (down-regulate) энергетический
метаболизм и последующую генерацию АФК. Как известно, поддержание
клеточных градиентов кальция требует значительного расхода энергии, что,
естественно, связывает изменения во внутриклеточном уровне кальция с утилизацией
АТФ и ассоциировано с генерацией АФК при функционировании
дыхательных механизмов. Избирательное окисление или нитрирование кальций
регулирующих белков - кальмодулина и Са-АТФазы in vivo, которое имеет место в
процессе старения в условиях оксидативного стресса, может представлять
адаптивную реакцию на этот вид стресса, функционирующую по down-regidate
энергетическому метаболизму, что связано с пониженной продукцией АФК.
Эти кальций регулирующие белки также предпочтительно окисляются или
нитрируются и в экспериментах in vitro, что укрепляет представление об их
защитной роли. Сокращение скорости генерации АФК при этом минимизирует
неизбирательное окисление ряда макромолекул, когда белковая репарация и
системы протеолиза не способны предотвратить агрегацию. Таким образом,
имманентные клеткам окислительные модификации кальций регулирующих белков»
функционирующих в режиме down-regulate использования АТФ и генерации
45

АФК, могут ослаблять накопление окислительного "груза" при перманентно
повторяющемся оксидативном стрессе (Squier, 2001). Таков еще один из
механизмов, защищающих клетки от деструктивного влияния свободнорадикальных
форм кислорода.
Деструктивная роль АФК и ПОЛ проявляется не только на
субклеточном, но, естественно, также и на системном уровнях. Если,
например, умеренная окислительная модификация гемоглобина
повышала его расщепление мультикаталитической протеинкиназой,
то длительная инкубация этого белка с оксидантом вызывала его
повреждение с образованием перекрестных сшивок
редуцирующими сахарами (см. параграф "Глюкоза и старение") и продуктами
ПОЛ со сложной, как правило, неопределенной структурой, что
значительно снижало чувствительность этого белка к протеолизу. Это
может, как полагают авторы, приводить к возрастанию уровня
белков с повышенной антигенностью в тканях (см. гл. 6) и тем самым
увеличивать риск развития аутоиммунной патологии при старении
(Плешакова и др., 2000).
СР и старение организма. Идея о том, что свободные радикалы
могут способствовать старению была впервые выдвинута Денхэмом
Харманом в середине 50-х годов XX в. (Нагтап, 1956). Долгое время
эта идея представлялась просто любопытной гипотезой. В
последние два десятилетия, однако, ученые накопили большое количество
аргументов в пользу этой идеи, превратив ее в одну из наиболее
обоснованных современных теорий старения.
Существует множество прямых доказательств, что СР-повреж-
дения накапливаются с возрастом. Например, у старых крыс
обнаруживается вдвое больше окислительных, т.е. вызванных АФК,
повреждений в ДНК, чем у молодых животных (Виленчик, 1987).
Частота мутаций в лимфоцитах пожилых людей приблизительно в 9 раз
выше, чем в лимфоцитах новорожденных (Curtsinger et al., 1995).
Синдром Вернера и прогерию, две человеческих болезни, внешние
симптомы которых указывают на преждевременное старение,
связывают со значительным увеличением повреждения белков
свободными радикалами (Ames et al., 1993). Возрастное накопление в
клетках таких пигментов, как липофусцин и цероид, как полагают,
являются также результатом окислительного повреждения белков и ли-
пидов. До определенного момента эти пигменты относительно
доброкачественны, но если их накопление превышает некоторый
уровень, клетки начинают "задыхаться" (Yin, 1996). Эта вредоносная
аккумуляция пигментов может быть замедлена антиоксидантами
Однако наиболее интересные свидетельства взаимосвязи АФК и
старения были получены при изучении СОД, которая была открыта
Дж. Мак-Кордом и И. Фридовичем в 1969 г. (McCord et al., 1979).
Осознание того факта, что существует фермент, катализирующий
реакцию взаимодействия двух суиероксидных радикалов и,
следовательно, удаляющий АФК, и специально вырабатывающийся для
46

-πόγο клетками большинства животных, стимулировало
исключительный интерес как к выяснению генезиса и функциональной роли
радикалов кислорода, так и защитной роли этого фермента.
Эффектные генетически исследования некоторых низших
организмов и их мутантов-долгожителей, о которых упоминалось в
начале этого параграфа, содержали весьма убедительные
доказательства связи между старением и активностью АФК. Было обнаружено,
что мутации, поражающие определенный ген (называемый "age-ltv)
у червей вида Caenorhabditis elegans, дают увеличение
продолжительности жизни на 70%. Оказалось, что у этих мутантов уровень
чктивности двух ключевых ферментов, нейтрализующих
АФК-СОД и каталазы - был существенно повышен.
Предполагалось, что ген, пораженный мутациями, кодирует структуру
ингибитора антиоксидантной системы клетки {Finch, Jonhson, 1989). При
обсуждении аналогии между функциональной ролью СОД у
человека и червей, один из авторов этой работы Томас Джонсон привел
известный афоризм Фридриха Ницше из его поэмы "Так говорил За-
ратустра" о том, что... люди, проделав свой путь от червя к
человеку, во многом остались червями,
В другом случае, исследователи производили селекцию в
последовательных генерациях плодовой мушки (Drosophila melanogaster),
что позволило отобрать клон, особи которого показали вдвое
большую, чем обычная, продолжительность жизни. Одно из важных
различий между обычными и долгоживущими насекомыми
заключалось в том факте, что у последних наблюдался более высокий
уровень экспрессии гена, кодирующего СОД (Rose, 1991).
Исследование связи между старением и уровнем активности ан-
тиоксидантных ферментов у людей также позволило получить ряд
косвенных свидетельств существования коррелятивной связи между
этими параметрами. Так, у пациентов с синдромом Дауна, был
обнаружен низкий уровень активности СОД (Brooksbank et al., 1983). И
если вспомнить, что люди, страдающие этим заболеванием, живут,
как правило, не более 35-40 лет, то, естественно, возникает мысль о
непосредственной связи между пониженной активностью СОД и
потенциальной продолжительностью жизни этих больных. В другой
работе изучалось соотношение активности СОД и основного
обмена (количество кислорода, используемого в процессах
окислительного фосфорилирования) 12 видов приматов и человека.
Обнаружилось, что чем выше продолжительность жизни разных видов, тем,
соответственно, выше у них соотношение - активность СОД/основ-
ной обмен (Tolmasoffet al., 1980).
Считается, что быстрое увеличение максимальной
продолжительности жизни у приматов и человека в течение последних
нескольких миллионов лет было обусловлено, в частности,
усовершенствованием генов систем защиты (Cutler, 1978,1984). Нельзя не
вспомнить в связи с этим высказывание одного из основоположни-
47

Таблица 2
Защита от вредного действия свободных радикалов
{Растит Р., 1993)
АНТИОКСИДАНТЫ
(нейтрализуют свободные радикалы или, иначе,
ограничивают их активность)
Класс веществ
Вещество
Ферменты Супероксиддисмутазы
Глутатионпероксидазы
и каталазы
Другие Витамин Ε и β-каротин
Мочевая кислота
и витамин С
Хелатирующие агенты
Активность
Превращает супероксидный
радикал (Of) в перекись водорода
(Н202)
Превращают перекись водорода
в воду (Н20) и молекулярный
кислород (02)
Взаимодействуют со
свободными радикалами, тем самым не
давая им влиять на клеточные
компоненты; будучи
жирорастворимыми, могут защищать
мембраны
Взаимодействуют со
свободными радикалами в цитоплазме
Не дают железу, меди и другим
переходным металлам
участвовать в катализе окислительных
реакций
Репарация
белков
Репарация
пипидов
СИСТЕМЫ РЕПАРАЦИИ
(осуществляют деградацию, восстановление
или замену поврежденных молекул)
Протеиназы
Пептидазы
Фосфолипазы
Расщепляют окисленные белки
Расщепляют продукты протеи-
назной активности;
образующиеся аминокислоты могут
использоваться для синтеза новых
белков
Расщепляют поврежденные
участки окисленных липидов в
составе мембран, так что другие
ферменты могут заменить эти
участки
48

Таблица 2 (окончание)
АНТИОКСИДАНТЫ
(нейтрализуют свободные радикалы или, иначе,
ограничивают их активность)
Класс веществ
Репарация
Днк
Вещество
Ацетилтр ансфер аз ы
Глу татионперо ксид аз а
и глутатион-трансфера-
за
Экзонуклеазы
и эндонуклеазы
Гликозилазы
и полимеразы
Лигаза
Активность
Заменяют жирные кислоты,
отщепленные от липидных
молекул
Участвуют в замене окисленных
жирных кислот без удаления
крупных участков мембран
Выщепляют поврежденные
участки ДНК
Заполняют пустые места,
оставленные экзо- и эндонуклеазами
"Сшивает" восстановленные
участки с остальной цепью
ков современной генетики Томаса Моргана: "У нас нет
достаточных оснований допускать, что эволюция происходит прежде
всего за счет увеличения числа генов у высших форм... главную роль
играет не число появляющихся новых генов, а их виды" {Morgan,
1932).
В начале развития радиобиологии, науки, изучающей влияние
радиации на биологические системы, исследователи столкнулись с
парадоксальным явлением. Низкий уровень лучевого воздействия
защищал животных от более высоких уровней радиации так же, как
и от многих других стрессоров - мутагенов, токсинов и АФК. Позже
было найдено, что непродолжительное повышенное воздействие
СР, вызванное радиацией, стимулирует антиокислительную защиту
(АО-защиту) клеток (СОД, каталазу, глутатионпероксидазу),
улучшая таким образом сопротивляемость к повреждающим агентам в
будущем. По-видимому, на основе стимуляции этих же механизмов
малые дозы ионизирующего облучения снижают, как было
показано {Балакин и др., 2000), рост цитогенетических нарушений,
обусловленный старением, до уровня ниже спонтанного, т.е. переводят
организм в новое устойчивое состояние, характеризующееся
повышенной стабильностью генома и, как следствие, увеличением
продолжительности жизни.
Мы, естественно, не рекомендуем поселяться поближе к
атомным электростанциям для приобретения лучшей сопротивляемости
к стрессовым воздействиям. К счастью, имеется намного более
простое решение. Умеренная физическая нагрузка также смягчает воз-
49

действие СР. Это понятно: чем большее количество топлива
сжигает организм, тем больше образуется побочных продуктов
окисления. С одной стороны, разумная периодическая физическая
нагрузка стимулирует собственную антиоксидантную систему, которая
останется улучшенной еще долгое время после окончания нагрузок. С
другой стороны, чрезмерная нагрузка, которая является серьезным
физическим стрессором, может сокрушить защитные системы и
ускорить старение.
Защита от СР. В III части этой книги будут представлены
развернутые рекомендации по биохимической коррекции вредоносного
влияния эндогенных СР. Здесь же мы ограничимся лишь
несколькими предварительными замечаниями, которые в той или иной мере
связаны с общим содержанием этого раздела.
Диета - очень важная часть поддержания полноценной
АО-защиты. Во-первых, сбалансированная диета обеспечивает
строительным материалом собственные системы организма, нейтрализующие
СР. Витамины А, С, Е, как уже указывалось, сами по себе являются
хорошими АО; аминокислота цистеин входит в состав глутатиона,
основного внутриклеточного АО; медь, цинк и марганец
необходимы для оптимальной функции СОД, а селен - для глутатионперок-
сидазы. Фрукты и овощи содержат большое разнообразие
природных АО, включая многочисленные флавоноиды, каратиноиды и
антоцианины. По-видимому, природные АО различаются как по их
сродству к различным типам клеток или их органеллам, так и по их
эффективности против определенных типов СР. Диета,
изобилующая фруктами и овощами, обеспечивает, очевидно, наилучшую и
всестороннюю АО-защиту. Множество исследований ясно
показало, что такая диета уменьшает риск дегенеративных болезней.
Современные рекомендации Национального института рака и
Национальной академии наук США предлагают включать по крайней
мере 2-4 порции различных фруктов (пример порции - одно яблоко
среднего размера) и 3-5 порций различных овощей в дневном
рационе. Хотя сбалансированная, богатая овощами и фруктами диета
важна для продления жизни, опыт современной гериатрии
показывает, что дополнительные антиоксидантные добавки, так же как и
пищевые добавки, действующие против других механизмов
старения, могут существенно продвинуть нас по пути улучшения здоровья
и увеличения продолжительности жизни.
В табл. 2 суммированы основные клеточные механизмы,
которые предотвращают или ликвидируют молекулярные повреждения,
вызванные СР. Эти механизмы, как полагают многие
исследователи, несовершенны и некоторые из них также теряют
эффективность с возрастом.

2.2. ДНК: ПОВРЕЖДЕНИЯ/РЕПАРАЦИЯ
Надпись на чаше
Древнюю чашу нашел он у шумного синего моря,
В древней могиле, на диком песчаном прибрежье.
Долго трудился он; долго слагал воедино
То, что гробница хранила три тысячи лет, как святыню,
И прочитал он на чаше
Древнюю повесть безмолвных могил и гробниц:
"Вечно лишь море, безбрежное море и небо.
Вечно лишь солнце, земля и ее красота,
Вечно лишь то, что связует незримою связью
Душу и сердце живых с темной душою могил".
Иван Бунин, 1903.
- Папа, а что это за связь между мертвецами и живыми?
- Я думаю, малыш, что это - ДНК...
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) - центральная
молекула жизни; она содержит весь план развития и структуры
будущего организма, который закодирован в огромном числе структурных
фрагментов ДНК - генах. ДНК - это незаменимая часть клетки.
Другие структуры, такие как РНК, белки, липиды и другие
биомолекулы, могут быть в случае поломки полностью заменены на
полноценные, согласно инструкциям, которые содержатся в генах.
Однако замены быть не может, если повреждены (и не подлежат
репарации) функционально важные участки ДНК
Нерепарируемые повреждения ДНК ведут к двум основным
результатам: (1) клетка погибает, или же (2) клетка
видоизменяется (мутирует), и это означает, что один или большее
количество генов теряют или изменяют свои первоначальные свойства.
Огромное большинство мутаций или нейтральны (никакого
влияния) или вредны. Лишь крайне низкое число мутаций, если они
происходят в зародышевых клетках (из которых образуются
сперма, тозоиды или яйцеклетки), могут давать некоторые
преимущества для выживания потомства. Вещества, которые способны
повреждать ДНК и вызывать мутации, называются мутагенами.
СР - наиболее распространенные мутагены. Достаточно
распространены также и другие химические мутагенные факторы: N-нит-
розо соединения, альдегиды, асбест, угольная смола и др.
Большинство мутагенов являются также и канцерогенами, т.е. стимулирует
развитие рака {Ames et al., 1993).
ДНК постоянно бомбардируется мутагенами, преимущественно
такими как АФК или некоторые альдегиды, которые являются
нормальными продуктами метаболизма, и их присутствие в организме
неизбежно. Некоторые мутагены, как, например, сигаретный дым или
51

ацеталъдегид (продукт разложения алкоголя в организме), человек
сам привносит в свой организм; все остальные - приходят к нам из
загрязненной окружающей среды. Различные виды радиации также
вызывают мутации. Повреждения, которые вызываются УФ-излучени-
ем, ограничены главным образом кожей, роговицей и сетчаткой
глаза, тогда как радиация с высокой энергией, например рентгеновское
излучение, может вызвать мутации и во внутренних органах.
Практически повсеместное распространение курения табака и потреблс
ния спиртных напитков, сопряженных с повышенными мутагенными
эффектами, побуждает нас подробнее рассмотреть эту проблему. Уже давно известно,
что курение сигарет служит главным фактором риска для возникновения
язвенной болезни и рака желудка. Недавно группа исследователей из университета в
Гонконге показала, что экспозиция с дымом сигарет приводила к зависящему от
времени и концентрации увеличению апоптоза-программируемой клеточной
гибели (подробнее об этом см. в параграфе "Генетические аспекты старения"
этой главы) в слизистой оболочке желудка крысы, которое сопровождалось
увеличением активности оксидазы ксантина. Увеличенный апоптоз и
активность оксидазы ксантина могли быть обнаружены даже после однократной
экспозиции (Wang et al., 2000). Следует подчеркнуть, что включение сложного
механизма апоптоза наступает по достижении некоего критического уровня
накопления мутаций в ДНК, чреватого высоким риском ракового перерождения
клетки (Чумаков, 1998). Японские исследователи (Aoshiba et al., 2001) изучали
влияние сигаретного дыма на альвеолярные макрофаги в связи с развитием
легочных заболеваний. Эта работа имела целью определить, стимулирует ли
сигаретный дым апоптоз альвеолярных макрофагов. Крысы были подвергнуты
действию дыма от десяти сигарет более чем пять часов в изолированном боксе.
Оказалось, что примерно 3% альвеолярных макрофагов через 24 часа после
воздействия подверглись апоптозу.
Под влиянием этилового спирта активируется ось гапоталамус — гипофиз-
кора надпочечников, что приводит к повышенной секреции глюкокортикоидов
(Spenser et al., 1999). Хроническая чрезмерная секреция глюкокортикоидов
может приводить к преждевременному и/или тяжелому старению и, в частности, к
апоптозу Т- лимфоцитов (Cohen, 1992) со всеми вытекающими последствиями
для развития возрастных патологий (см. гл. 15, 17 и 18).
Для организмов, по сложности близких к человеку, способность
передавать генетическую информацию с высокой точностью -
выдающееся достижение эволюции. Количество пар нуклеотидов
("букв") в суммарной ДНК человека составляет приблизительно три
миллиарда. Даже если поражению подвергнется только одна буква
из каждого миллиона, то при удвоении генома проявится около трех
тысяч ошибок. И если учесть, что при развитии организма из
оплодотворенной яйцеклетки ее геном претерпевает примерно 1015
актов репликации, то возможность существования человека при такой
скорости накопления ошибок представляется маловероятной. На
самом деле вероятность возникновения ошибок при репликации
составляет, по-видимому, всего 1(Н (Loeb, Kwikel, 1982). Такая
высокая точность репликативной машины достигается в результате
слаженной работы ряда независимых ферментативных процессов.
52

Точность репликации зависит главным образом от эффективности выбора
правильного нуклеотида. Селекция осуществляется тем же ферментом,
который соединяет нуклеотиды в полимерную цепь ДНК. Этот фермент,
называемый ДНК - полимеразой, движется вдоль одной из цепей ДНК, синтезируя
комплементарную ей дочернюю цепь из четырех свободных нуклеотидов (обычно
обозначаемых, как А, Г, Ц и Т), присутствующих в клетке в виде трифосфатов
(дезоксиаденозин-, дезоксигуанозин-, дезоксицитидин- и тимидинтрифосфата).
ДНК-полимереза отбирает нуклеотидтрифосфат, расщепляет его до
монофосфата и присоединяет к концу растущей цепи. При этом выбор
комплементарного нуклеотида наиболее вероятен, поскольку энергетически это наиболее вы-
(одно, так как комплекс ДНК-полимеразы, цепи ДНК и нуклеозидмонофосфа-
i а наиболее стабилей, когда нуклеотид в этом комплексе комплементарен
матричному нуклеотиду (Modrich, 1987). Частота ошибок на этой стадии
составляет примерно 10-5, эти ошибки подвергаются еще одному акту коррекции - "ре-
Оакторской правке", которая осуществляется ферментным аппаратом,
ассоциированным с ДНК - полимеразой. Такой фермент в начале 70-х годов был
открыт Д. Брутлагом и А. Корнбергом и назван ими "редактирующей экзонукле-
сиой". Этот последний фермент "опознает" цепь ДНК, в которой необходимо
совершить исправление по уровню метилирования старой и новой цепей
(Ванюшин, 1983). Исправление происходит преимущественно в неметилированной
ДНК. Оба рассмотренных механизма коррекции ошибок ДНК могут давать
существенные сбои, если нарушено соотношение концентраций четырех дезокси-
рибонуклеозидтрифосфатов - предшественников как синтеза, так и репарации
ДНК (Радман и др., 1988). Поэтому внутриклеточные концентрации этих
предшественников должны быть очень тонко сбалансированы. Фермент,
катализирующий в клетке биосинтез дезоксирибонуклеотидов, является рибонуклеотид
редуктазой (РР)
Все описанные выше процессы исправления ошибок имеют место только
при репликации генома в целом, т.е. в S-фазе клеточного цикла. Как же
происходит исправление ошибок в ДНК, когда клетка находится в состоянии покоя,
т.е. в ннтерфазе?
Несколько иной механизм исправления ошибок в ДНК
используется клеткой в интерфазе клеточного цикла, т.е. в
состоянии покоя. Этот механизм, названный эксцизионной репарацией,
вырезает измененные участки ДНК и заменяет их нормальными
участками. Он состоит из нескольких этапов. Первый из них -
"узнавание" поврежденного участка ДНК и производство
"надреза" в его окрестности. Эту операцию выполняет фермент эндону-
клеаза. Затем другой фермент - экзонуклеаза - "выщепляет"
модифицированное основание, а также значительное количество
смежных с ним "здоровых'* оснований. При этом в ДНК
образуется "брешь". Далее третий фермент - ДНК-полимераза заполняет
эту брешь, используя в качестве матрицы вторую
(неповрежденную) нить ДНК. Процесс эксцизионной репарации завершает
четвертый фермент - лигаза, который связывает вновь
синтезированный участок ДНК с оставшимся после выщепления концом
репарируемой нити ДНК. В отличие от репликативного синтеза,
который протекает только в определенный период жизни клетки,
а именно в S-фазе клеточного цикла, репаративный синтез может
53

происходить в любой момент в ответ на то или иное повреждение
ДНК. Поэтому репликативный является запрограммированным
(плановым), а репаративный - незапрограммированным
(внеплановым) синтезом ДНК (Виленчик. 1987).
* * *
Идея о том, что накопление мутаций может быть важным
механизмом старения, не нова {Ванюшин, Бердышев, 1977). Во многих
исследованиях убедительно демонстрировалось, что максимальная
продолжительность жизни, возможная для вида, коррелирует с
эффективностью репарации ДНК и, следовательно, с частотой
мутаций. В широко известной работе Р.В. Харта и Р.Б. Сетлоу (Hart,
Setlow, 1974) сравнительно изучалась активность систем репарации
ДНК у млекопитающих животных с различной видовой
продолжительностью жизни и была установлена прямая корреляция между
продолжительностью жизни и способностью клеток к репарации
ДНК. Из всех исследованных млекопитающих клетки человека
показали наивысшую активность систем репарации, что хорошо
согласовывалось с самой высокой продолжительностью жизни людей.
В ряде исследований было показано, что частота мутаций
повышается с возрастом (Виленчик, 1987) Одной из вероятных причин
этого является то обстоятельство, что с течением времени системы
репарации могут быть сами поражены мутациями, что ведет к
потере их активности. Это - с одной стороны. С другой стороны, в
организме по мере старения генерируется большее количество СР и
вероятность мутаций и других повреждений ДНК повышается. В
действительности, теория свободных радикалов и теория старения,
базирующаяся на данных о накоплении "ошибок" в ДНК, имеют
много общего, потому что ДНК является, наряду с мембранами, одной
из первых "жертв" СР.
Имеются ли способы понизить уровень поражений ДНК и улучшить ее
репарацию? Первым и наиболее простым шагом должна быть попытка избежать
повреждений из-за влияния окружающей среды, в частности курения сигарет и
чрезмерного пребывания на солнце. Те, кто имеют эти неприятные привычки,
должны по крайней мере пробовать переходить на сорта табака с низким
содержанием смолы, потому что смола - главный источник мутагенов в табачном
дыме. Если вы хотите провести время на солнце, применяйте качественные
солнцезащитные кремы. Благодаря оптическим свойствам земной атмосферы,
солнечный свет несет меньше разрушительных для ДНК ультрафиолетовых
(УФ) лучей утром и в конце дня, и это время является лучшим для загара.
Другим шагом для уменьшения повреждений ДНК является сохранение
вашей антиоксидантной защиты в хорошей форме (см. гл. 22, 23). Самый легкий
способ получить широкий спектр антиоксидантов в вашей диете это съедать
большое количество фруктов и овощей. Пищевые АО-добавки, такие как
витамины А, С, Е, бета-каротин, аминокислота цистеин, селен, липоевая кислота и
CoQIO могут обеспечить дополнительную защиту, особенно с возрастом, когда
собственная антиоксидантная система дает сбои.
54

В настоящее время, не существует никакого практического
способа усилить эффективность клеточной репарации ДНК. Эти
системы довольно сложны и используют много различных ферментов. У
каждого вида, система ремонта ДНК имеет специфический стандарт
качества, т.е. допускается определенный диапазон ошибок.
Положительной стороной неправильного или неполного ремонта ДНК
является возникновение мутаций, которые оказываются движущей
силой генетических изменений и благодаря этому - эволюции.
Увеличение скорости мутаций заставляет виды развиваться быстрее, но
при этом сокращается продолжительность жизни индивидуального
организма. Обратное утверждение также будет правильным.
Именно поэтому организмы с совершенной системой репарации, если
такое вообще возможно, вряд ли способны возникнуть путем
естественной эволюции.
Еще в 1967 г. Р. Мак Артур и Е. Уилсон (MacArtur, Wilson, 1967) постулиро-
иали существование двух типов стратегии эволюционного развития организмов:
ι и К. Стратегия г предполагает бурное размножение и короткую жизнь, а
стратегия К - низкий темп размножения и высокую продолжительность жизни
особей. В условиях резких и быстрых изменений окружающей среды высокий темп
размножения и короткая жизнь (г) позволят организмам, по всей вероятности,
быстрее приспособиться к такого рода изменениям. При стабильных условиях
организмы, очевидно, не должны включать форсированные механизмы
метаболизма и мутагенеза и могут позволить себе более низкий темп размножения
и большую продолжительность жизни, т.е. избрать стратегию К. По мнению
авторов, организмы (в зависимости от характера изменения условий
существования) могут включать либо К -» г, либо г —> К переход. В контексте
эволюционной логики, однако, эти переходы должны происходить случайно, а
выживают те особи, которые выбрали стратегию, более соответствующую данным
условиям среды.
Недавно В.П. Скулачев (1998, 1999) предложил интересную гипотезу οι-
носительно биохимического механизма реализации рассматриваемых
переходов. Окончательной формулировке этой гипотезы способствовало
неожиданное открытие А. Мура, которому удалось получить трансгенное растение
табака с повышенной активностью гена митохондриалъного белка теплового
шока с молекулярной массой 70 КД {mitochondrial heat shock protein 70,
сокращенно mHsp70) (Moor, 1998; цит. по: Скулачев, 1998). Основная функция
белков теплового шока состоит в исправлении (ренатурации) нарушений конфор-
мации белков, вызванных тепловой денатурацией. mHsp70 участвует в
формировании нужной структуры 15 белков, синтезированных в митохондриях, а
также импортирует внутрь митохондрий около 500 белков (среди них и сам
mHsp70), синтезированных в цитозоле. Так вот, у растений табака, которым
пересадили дополнительное количество генов mHsp70, втрое увеличилось
количество митохондрий и скорость их дыхания. В.П. Скулачев предположил,
что резкое увеличение количества mHsp70 ускоряет импорт и созревание ми-
тохондриальных белков, в том числе ферментов дыхания и окислительного
фосфорилирования, ответственных за синтез АТФ (по данным Мура, скорость
импорта белков митохондриями оказалась у трансгенного табака в три с
половиной раза выше, чем в норме).
Все эти события существенно повышают синтез АТФ, что улучшает
энергообеспечение клеток, а последнее, естественно, стимулирует функциональную
55

активность многих систем, а также рост, размножение и т.п. Но мы уже знаем,
что активация митохондриального дыхания сопряжена с повышенной
продукцией АФК (см. параграф "Свободные радикалы"). Поэтому повышенный
уровень mHsp70, вызывает, с одной стороны, улучшение энергообеспечения и,
следовательно, стимуляцию роста, а с другой - способствует сокращению
продолжительности жизни индивида из-за повышения продуктивности токсичных
форм кислорода.
Суперпродукция mHsp70 вполне может рассматриваться как
молекулярный механизм переключения живой системы с К-стратегии на г-стратегию. Это,
очевидно, дает организму ряд преимуществ при приспособлении к
изменившимся условиям существования, но достигается это ценой сокращения
продолжительности его жизни.
Человек имеет более эффективную систему ремонта ДНК, чем
большинство других видов. Сравнительно медленное старение людей,
очевидно, в значительной мере связано с относительно низким
уровнем мутаций в их соматических клетках. Как это ни парадоксально,
довольно хорошая система репарации служит, если следовать
естественному порядку вещей, препятствием на пути развития человека в
более долгоживущую разновидность. Впрочем нужно помнить, что
естественный порядок и так существенно нарушен почти полным
отсутствием в современном человеческом обществе такого важного
механизма эволюции, как естественный отбор. Остается, однако, надежда, что
люди найдут способ улучшить систему репарации ДНК с помощью
науки даже вопреки естественно сложившимся механизмам развития.
Рассмотрим некоторые многообещающие исследования в этом
направлении. Все ключевые ферменты репарации ДНК должны
использовать в качестве строительных блоков специальные предшественники
синтеза ДНК, называемые дезоксирибонуклеозидтрифосфатами
(дРНТФ). дРНТФ синтезируется из других предшественников - рибо-
нуклеозиддифосфатов - с помощью фермента рибонуклеотидредукта-
зы (РР). Если активность РР увеличена, уровень дРНТФ повышается,
и система репарации ДНК начинает работать быстрее. Исследования,
проведенные на мышах, показали, что вещества, способные
активировать РР, могут защищать животных от высоких доз радиации,
улучшая, очевидно, качество репарации ДНК (Pulatova, Sharygin, Todorov,
1999). Представляется, что подобный подход мог бы работать и на
замедление обычного старения.
2.3. НАКОПЛЕНИЕ ШЛАКОВ
К вероятностным механизмам старения следует отнести и
накопление разнообразных балластных веществ, т.е. шлаков, в
некоторых органах и тканях нашего организма. В процессе
жизнедеятельности клетки постоянно производят деградированные продукты
метаболизма. Большинство этих продуктов эффективно устраняется
из организма с выдыхаемым воздухом, мочой, фекалиями и потом.
56

С наибольшей легкостью удаляются небольшие растворимые
молекулы, подобные мочевине, электролитам и углекислому газу. Более
крупные молекулы, например поврежденные белки или
нуклеиновые кислоты, должны быть разрушены прежде, чем они будут
выведены из организма или сожжены, как топливо. В клетках
существуют специальные ферменты, которые разрушают вышедшие из
сферы нормального метаболизма макромолекулы до мономеров,
подлежащих реутилизации или дальнейшей деградации и выведению.
Весьма трудно устранить случайные молекулярные агрегаты,
возникшие в результате перекрестного сшивания макромолекул
(подробнее об этом явлении в следующем параграфе) и других
"незапланированных" реакций между клеточными структурами, особенно,
белками. Эти молекулярные агрегаты являются обычно довольно
крупными образованиями, которые плохо растворимы и трудно
разрушаются. При нормальном клеточном метаболизме поврежденные
или сшитые белки разрушаются внутриклеточными протеазами
еще до их возможного объединения в более крупные конгломераты.
Однако существуют данные, что низкая активность клеточных про-
геаз благоприятствует формированию больших совокупностей
"молекулярного лома" (Рязанов, 2001). Эффективная и "регулярная
уборка" необходима, чтобы избежать накопления огромных масс
"молекулярного мусора". Для переваривания крупных скоплений
жестких отходов в клетках существуют ограниченные мембранами
специальные органеллы (лизосомы), которые, в сущности, служат
хранилищем концентрированного набора всевозможных
ферментов, агрессивно разрушающих различные биосубстраты.
Несмотря на функционирование систем утилизации
метаболического "мусора", с возрастом в организме происходит аккумуляция
некоторых типов отходов. Если сравнить под микроскопом нейроны
мозга молодых и старых животных, то можно увидеть
существенные различия. В цитоплазме старых нейронов наблюдаются
странные желтоватые отложения. Это отложения липофусцина,
возрастного пигмента, который обнаружен во многих тканях старых
животных и людей (Уш, 1996). Возрастные пигменты являются группой
веществ, которые накапливаются с возрастом в различных тканях и,
по-видимому, не обладают никакой полезной функцией.
Большинство возрастных пигментов - плохо разрушаемые, нерастворимые
побочные продукты различных физиологических и патологических
процессов. Химически они не агрессивны, но занимают,
накапливаясь, большое пространство и в конечном счете начинают мешать
нормальным клеточным функциям.
Липофусцин - наиболее распространенный и хорошо изученный
возрастной пигмент, он постепенно накапливается в большинстве
тканей, но особенно интенсивно - в сердечной мышце, мышцах
скелета и мозге. В течение некоторого времени эти накопления
рассматривалось как относительно безвредный побочный продукт нор-
57

мального старения и некоторых болезней. Теперь, однако,
накопилось много доказательств того факта, что липофусцин вносит
существенный вклад в старение и возрастные болезни {Meites et al., 1984).
Накопление липофусцина тесно связано с другими факторами
старения - СР и перекрестными сшивками. Было найдено, что
липофусцин является конечным результатом СР-повреждений
биологических мембран. Липиды, которые служат структурной основой
клеточных мембран, очень легко повреждаются АФК в процессе
так называемого перекисного окисления липидов. Продукты ПОЛ
реагируют с другими липидами и белками, формируя большие
нерастворимые кластеры. Клетка стремится разрушить такие
кластеры, используя протеазы и другие ферменты лизосом, но
вероятность успеха этих действий не всегда высока. Недеградированные
агрегаты сшитого "молекулярного мусора" становятся в конечном
счете отложениями липофусцина. По-видимому, в наибольшей
степени липофусцин накапливается в клетках, которые сжигают
большое количество топлива и редко или никогда не вступают в процесс
деления. Интенсивная энергопродукция, естественно, сопряжена с
выходом большого количества АФК, что и способствует
формированию и накоплению пигмента. Не совсем ясно, однако, почему
интенсивно делящиеся клетки почти не накапливают липофусцин.
Одно из возможных объяснений состоит в том, что в таких клетках
высока активность протеаз и лизосом.
Существует три главных типа клеток, которые не делятся - ней
роны (клетки мозга), клетки сердечной мышцы и клетки костно-
мышечной системы. Накопление липофусцина, по всей
вероятности, вносит вклад в возрастное ухудшение функционирования этих
тканей. Все клеточные процессы зависят как от нормального
поступления питательных веществ и других молекул в клетку, так и от
выведения из нее продуктов метаболизма и веществ,
продуцируемых на экспорт во внутреннюю среду организма. Липофусцин
может повреждать ткани, механически затрудняя нормальные потоки,
сокращая поставку топливных и структурных единиц и замедляя
устранение отходов. Это поразительно, но количество липофусцина
в клетках может превьппать половину их объема - этого более чем
достаточно для значительного нарушения их нормальных функций
Существует положительная корреляция между тяжестью слабоумия
или застойной сердечной недостаточностью и количеством
липофусцина в нейронах или клетках сердечной мышцы (Уш, 1995).
В одном из исследований, материал, подобный липофусцину
был добавлен к культуре человеческих фибробластов, взятых у
молодого донора. При использовании соответствующих процедур
легко добиться, чтобы фибробласты захватывали большее количество
пигмента. Такое принудительное накопление липофусцина быстро
блокировало клеточные деления и заставило фибробласты вести
себя так, как если бы они были взяты у очень старого человека. Это
58

прямое доказательство, что накопление липофусцина отнюдь не
безвредно, а действительно вносит вклад в возрастные патологии
(Yin, 1996).
Многие факторы могут воздействовать на скорость накопления
1ипофусцина. Любой процесс, который ускоряет образование СР
или повреждает антиоксидантную защиту организма, способен
форсировать рост отложений липофусцина. Среди таких факторов
преобладает стресс. Он повышает скорость метаболизма в нервной
системе, сердечной мышце и мышцах скелета, что сопряжено с
повышением уровня АФК. Стресс также увеличивает ПОЛ, которое
становится первым шагом в формировании липофусцина. Когда крысы
были подвергнуты 24 или 48 часовому иммобилизационному
стрессу, количество липофусцина в их нейронах увеличилось
соответственно на 29 и 38% (Burnet, 1983). Другим важным фактором,
влияющим на скорость накопления липофусцина, является активность
клеточных протеаз. Молодые крысы, получавшие ингибиторы про-
теаз, обнаруживали значительные отложения липофусцина.
Цероид - возрастной пигмент во многом похожий на
липофусцин, хотя и не столь часто наблюдаемый в клетках человека.
Подобно липофусцину, цероид является конечным продуктом ПОЛ.
Отложения цероида, по видимому, тесно связаны с дефицитом витамина
Е, хотя явный дефицит этого витамина встречается не часто.
Некоторые желудочно-кишечные заболевания и болезни печени,
нарушающие всасывание жира и, следовательно, жирорастворимых
витаминов, могут вызывать дефицит витамина Ε и накопление церои-
ца (Yin, 1996).
Другой возможной причиной крайнего дефицита витамина Ε может
быть присутствие большого количества ненасыщенных жиров в пище.
Ненасыщенные жиры, которые являются основным типом жира в
растительных маслах, легко окисляются и могут быстро разрушать витамин Е. При
высокотемпературной обработке пищи (особенно при жарке) содержание
витамина Ε в растительных маслах истощается. В сыром растительном
масле изначально содержится большое количество витамина Е. Регулярное
потребление ненасыщенного жира, подвергнутого высокотемпературной
обработке, может не только ускорять накопление цероидов, но также угнетать
иммунную систему и инициировать развитие некоторых типов рака. Если вы
потребляете большое количество пищи, приготовленной аналогичным
образом, имеет смысл употреблять дополнительное количество витамина Ε
(Modern Nutrition in Health and Disease, 1994).
Еще один пигмент, амилоид, иногда обнаруживается в
различных тканях вполне здоровых пожилых людей. Более часто, однако,
накопление амилоида связано с хроническими инфекциями или
заболеваниями воспалительного характера. Механизм накопления
амилоида все еще не вполне ясен. Было обнаружено, что в
отложениях амилоида содержатся иммуноглобулины (белки иммунного
отпета), перекрестно сшитые с другими белками, которые атакуются
иммуноглобулинами при аутоиммунных реакциях. Сфера действия
59

аутоиммунных реакций с возрастом расширяется, что может
вносить вклад и в накопление амилоидов у некоторых пожилых людей.
Большие отложения амилоида могут вызывать угрожающие жизни
состояния, связанные с сердечной или почечной недостаточностью
(Ravid, 1967).
Наиболее ярким патологическим проявлением возрастного
накопления амилоида является болезнь Алъцгеймера, впервые описанная
баварским психиатром Алоисом Альцгеймером в 1907 г. Симптомы
этой болезни - потеря памяти, рассудка и эмоциональной
стабильности - проявляются постепенно и неумолимо, приводя больного
через 4-12 лет к смерти. Развитие болезни характеризуется
накоплением так называемых сенильных бляшек и нейрофибриллярных
клубков, в большом количестве возникающих в коре головного
мозга, гиппокампе, миндалине и других областях мозга, важных для
когнитивных (познавательных) функций (Katzman, 1986).
Основной субстанцией этих аномальных образований является
белковый фрагмент, состоящий примерно из 40 аминокислотных остатков, под
названием - амилоидный §-белок. Этот фрагмент образуется в результате
ферментативного расщепления белка-предшественника βΑΌΡ (от англ. -
amyloid precursor protein) гораздо большего размера (695 аминокислотных
остатков), который кодируется геном, локализованным у человека в
хромосоме 21 (Selkoe, 1991). Предполагаемая структура βΑΡΡ включает участок
(от 625 до 648 аминокислотного остатка), который, по-видимому, служит
"якорем" удерживающим всю молекулу в клеточной мембране. 12
аминокислот амилоидного β-белка также находятся в мембране, а 28 аминокислотных
его остатков располагаются снаружи от поверхности клеточной мембраны.
Было неясно, каким образом весь амилоидный β-бслок (40 аминокислот),
который в норме прочно прикрепляет молекулу βΑΡΡ к клеточной
мембране (рис. 5(1) (Селко, 1992), целиком появляется во внеклеточном
пространстве в виде отложений амилоида? Как протеолитические ферменты,
расщепляющие белок-предшественник, получают доступ к его трансмембранной
части? Решение этого важного вопроса может дать в руки фармакологов
информацию, которая существенно облегчит создание средств блокирования
амилоидоза при болезни Альцгеймера. Предполагается, что избыточное
производство βΑΡΡ способствует выделению амилоидного β-белка. Обычно
с βΑΡΡ взаимодействует только фермент, расщепляющий β-белок примерно
посередине (2). Полный интактный β-фрагмент, по-видимому, может
высвободиться, если βΑΡΡ будет расщепляться другими ферментами у С- и Ν-κοη-
цов β-фрагмента (З). Эти фрагменты могут затем выводиться из клеток и
накапливаться в других тканях (и прежде всего в мозгу). Синдром, называемый
болезнью Альцгеймера, существует в различных формах, и причиной его
могут быть и различные генетические нарушения (см. параграф
"Генетические аспекты старения")» однако все эти нарушения проявляются через
некий общий механизм, приводящий к усиленному образованию и отложению
амилоидного β-белка (Selkoe et al.f 1988).
Уже упоминавшееся выше возможное повышение синтеза βΑΡΡ, как
полагают, может быть связано с мутацией в регуляторном участке гена,
кодирующего структуру этого белка (Goate et al., 1991). Действительно, при синдроме
Дауна, который по многим симптомам напоминает болезнь Альцгеймера,
избыточный синтез βΑΡΡ твердо установлен (Селко, 1992).
60

(труктура молекулы
ПРЕДШЕСТВЕННИКА АМИЛОИДНОГО β БЕПКА
РЕГУЛЯТОР ПРОТЕИНАЗ
Ρ УЧАСТОК
(АМИЛОИДНЫЙ.
Г?
НОРМАЛЬНЫЙ ФЕРМЕНТАТИВНЫЙ
ПРОЦЕССИНГ
/>
МЕМБРАНА С-КОНКЦ
АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ФЕРМЕНТ A'J ИВНЫЙ
процга инг
ОСВОБОЖДЧЕ1СЯ
интлктный
β-ΦΡΛΓΜΕΙΠ
/П
Рис. 5. Гипотетическая схема процес-
синга предшественника амилоидного
β-белка и образования амилоидного
β-белка в норме и патологии
(объяснение в тексте) (Селко, 1992)
Наряду с выяснением биохимических и генетических аспектов
развития болезни Альцгеймера важны эпидемиологические
исследования, которые могут выявить факторы окружающей среды,
обусловливающие предрасположение индивида к заболеванию или
ускоряющие его развитие. В настоящее время нет весомых
доказательств, что питание, уровень образования, профессия или
эмоциональное состояние влияют на возникновение и развитие болезни
Альцгеймера.
Можно ли замедлить и даже полностью прекратить накопление
возрастных пигментов? Первый шаг, очевидно, должен состоять в
улучшении АО защиты и сопротивляемости стрессорам (см. гл. 24,
29). Витамин Ε и липоевая кислота, т.е. жирорастворимые АО,
способны блокировать ПОЛ, что делает их особенно важными в замед-
61

лении накопления липофусцина и цероида. Повышение
толерантности к глюкозе (см. следующий параграф этой главы) должно
уменьшить скорость реакций перекрестного сшивания в нейронах и,
следовательно, замедлять возрастное накопление пигментов.
Некоторые нейротропные питательные вещества способны уменьшать
отложения липофусцина и цероида в мозге. В частности, диметила-
миноэтанол (ДМАЭ) уменьшал отложения липофусцина в
нейронах нескольких видов животных, включая грызунов, свиней и
обезьян. ДМАЭ - пищевой продукт, обнаруженный в небольших
количествах в рыбе. Он также доступен в чистом виде в качестве пищевой
добавки. ДМАЭ улучшал такие аспекты интеллектуальных
способностей, как память, концентрацию внимания и обучаемость. В
некоторых исследованиях ДМАЭ увеличивал продолжительность жизни
грызунов. Все еще неясно, как нейротропные препараты
сокращают отложения возрастных пигментов в нейронах. Одна из
возможностей заключается в том, что они активируют протеазы и лизосо-
мы, а также увеличивают количество внутриклеточной воды, что
способствует ускоренному выведению шлаков (Modern Nutrition in
Health and Disease, 1994).
2.4. ГЛЮКОЗА И СТАРЕНИЕ
Механизмы старения, так или иначе связанные с изменениями
концентрации глюкозы во внутренней среде организма, следует
отнести как к вероятностным, так и отчасти к системным механизмам,
включенным в сложный процесс нейроэндокринной регуляции
метаболизма. Начнем с вероятностного механизма.
Неферментативное гликозшшровапие биополимеров.
Свободные радикалы - не единственная причина, ускоряющая старение в
результате случайного повреждения жизненных структур
организма. Многие активные химические соединения могут делать то же
самое. Ацетальдегид, образующийся в печени после всасывания
алкоголя, может повреждать почти любую клеточную структуру, то же
могут делать и многие вещества, содержащиеся в дыме сигарет или
даже в пережаренной пище. Мы можем легко (или не очень легко)
избегать алкоголя, курения или питания пережаренной пищей, но
существует вещество с потенциями разрушителя, без которого мы
жить не можем - это глюкоза.
Глюкоза - это наиболее распространенный углевод пищи; это -
главная структурная единица крахмала, входящая также в состав
сахарозы (столового сахара). Большинство углеводов, которые мы
получаем с хлебом, хлебными злаками, макаронами и многими друга
ми продовольственными изделиями, содержат глюкозу. Уровень
глюкозы в кровеносной системе один из наиболее важных
физиологических параметров, потому что глюкоза это основное топливо для
62

центральной нервной системы. Если уровень глюкозы в крови
падает ниже определенного значения и держится на этом уровне в
течение достаточно длительного периода времени, человек может
потерять сознание, впасть в кому и даже умереть. Высокое содержание
глюкозы в крови, наблюдаемое у диабетиков, так же вредно, хотя и
менее опасно в течение не слишком продолжительного времени.
Чтобы избегать опасного колебания уровня глюкозы, организм
имеет сложную систему для его поддержания в крови в пределах
соответствующего диапазона. Некоторый запас глюкозы всегда
хранится в печени в форме гликогена (полимер, подобный крахмалу).
Вдобавок ко всему, печень, если необходимо, может синтезировать
глюкозу из белка (глюконеогенез). Во время голодания, организм
постепенно перерабатывает белки мышц ради обеспечения
центральной нервной системы глюкозой.
Таким образом, получаем ли мы глюкозу с пищей или нет, она
всегда присутствует в нашей кровеносной системе. К сожалению,
кроме того, что глюкоза служит жизненно необходимым
клеточным топливом, она является также веществом, которое может
вызывать повреждения, беспорядочно реагируя с белками и ДНК.
Этот процесс называется неферментативным гликозилированием,
или реакцией Мейлларда. Наглядный пример этой реакции -
подрумянивание и затвердение корки пирога при выпечке. Подобный
процесс происходит и в организме, но с более низкой скоростью и с
многочисленными отрицательными последствиями. В частности, глико-
зилированные ферменты будут не в состоянии работать так, как они
должны работать; другие гликозилированные белки потеряют свою
форму и станут нерастворимыми или нестабильными. Когда
присоединение глюкозы к белку катализирует фермент, эта реакция идет
с большой скоростью, является высокоспецифичной в отношении
участвующих в ней молекул и преследует определенную
биологическую цель. Напротив, неферментативное связывание глюкозы
происходит случайным образом в любом из возможных участков каких-
либо полипептидных или полинуклеотидных цепей (Bucala et al.,
1984; Vlassara et al., 1985). Химическая реакция глюкозы с
определенными белками "запускает" каскад химических превращений, в
результате которых в организме образуются и постепенно
накапливаются необратимые "сшивки" между соседними белковыми
молекулами. По-видимому, основная масса "сшивок" появляется именно
между теми белками, которые служат структурными элементами,
"каркасом" тканей и органов, что приводит к потере эластичности и
затвердеванию этих объектов, а в случае нуклеиновых кислот
может постепенно приводить и к повреждению ДНК (Bucala et al.,
1984; Brownlee et al., 1986).
Цепочка этих реакций начинается с взаимодействия
альдегидной группы (СНО) глюкозы и аминогруппы (NH2) белка, в
результате чего образуется так называемое шиффово основание (рис. 6). Это
63

Η
Η
h
К О К К К
К
к
ft
■?*
CN
I
К
е
е
2С К Ж я
К К О К О О О ь^
I I II Ι Ι Ι Ι fcg
ι ι ι ι ι &!
κ ο κ as a ^
S Μ 3S δ 5 Й
О К О О О ой2
ι ι ι ι ι §| ε
ι ι ι ι ι ι t§ §
К Я О Я К К log
/ 1 Ι
κ κ κ κ κ S к
% ? ? °\ °\ ? III
/0_rrrrT_K 2
II

основание нестабильно и быстро перестраивается в более
стабильное (но еще способное к обратимому превращению) соединение, из-
нестное под названием "продукт Амадори". Со временем продукты
Амадори превращаются в стабильные структуры конечных
продуктов глубокого гликозилирования (КПГГ), которые способны
образовывать сшивки с соседними белками. Структура одной из таких
сшивок с участием глюкозы уже известна. Это 2-фуранил-4(5)-(2фу-
ранил)-1Н-имидазол (ФФИ). Это соединение сначала было
синтезировано искусственно (из смеси аминокислоты лизина, белка
альбумина и глюкозы), а позже было найдено в организме (см. рис. 6).
Данные о неферментативных превращениях глюкозы привели
\. Серами к предположению, что высокое содержание глюкозы у
сольных тяжелой формой сахарного диабета способствует
развитию этого заболевания в результате накопления КПГГ, поскольку
скорость химических реакций пропорциональна концентрации
реагентов, в данном случае глюкозы {Серами и др., 1987). Давно
замечено, что проявления диабета во многих органах и тканях часто
представляют собой не что иное, как ускоренное старение.
Старческая катаракта, ограниченность подвижности суставов,
атеросклероз - характерны для пожилого возраста, но у больных диабетом
гакие нарушения развиваются раньше. При катаракте ковалент-
ное связывание глюкозы с белком так меняет конформацию
последнего, что скрытые ранее сульфгидрильные группы
оказываются доступными для других сульфгидрильных групп, в результате
чего образуются дисульфидные связи и происходит агрегация
молекул белка. Далее возможно образование ФФИ и других
окрашенных сшивок. Хрусталик при этом меняет свой цвет и мутнеет.
Накопление КПГГ в сухожилиях, коже, хрящах и других
соединительных тканях, а также в стенках кровеносных сосудов
способствует образованию сшивок между молекулами коллагена, что
приводит к большей "жесткости" этих тканей, ограничению их
функций и развитию атеросклероза (Monnier et al., 1984; Brownlee et al.,
1986). Наряду с этим нарушение периферического
кровообращения в тканях приводит к плохому заживлению ран, повреждению
нервов и формированию язв.
При диабете гликозилирование и перекрестное сшивание имеют
особенно высокую скорость, но эти реакции происходят также и у
здоровых людей. Более того, по мере старения, этот процесс
ускоряется по нескольким причинам. Во-первых, из-за уменьшения с
возрастом толерантности к глюкозе (см. ниже), что означает
вообще более высокий уровень глюкозы в крови, особенно после
приема пищи, и, во-вторых, из-за того, что перекрестные сшивки
инициируются СР, чей уровень также увеличивается с возрастом
Глюкоза - только один из главных агентов, осуществляющих
перекрестные сшивки. Сигаретный дым, УФ-радиация, тяжелые металлы, в частности
ртуть и свинец, перекиси и альдегиды (например, ацетальдегид, производимый
65

печенью при переработке алкоголя), - все они являются мощными
сшивающими агентами. СР инициируют и ускоряют, по существу, все типы перекрестных
сшивок, а также сами непосредственно участвуют в этом процесса. В
различных тканях перекрестные сшивки могут вызываться различными факторами.
Например, в коже они обычно происходит из-за облучения на солнце, в легких
курильщиков - из-за реактивных веществ в смоле табака. Гликозилирование и
свободные радикалы в значительной степени ответственны за сшивки в почках
и стенах артериальных сосудов.
Помимо рассмотренных симптомов старения и осложнений
диабета, следует указать на некоторые другие потенциально вредные
для организма сшивки. ДНК также содержит аминогруппы и,
следовательно, может аккумулировать КПГГ. Таким образом, КПГГ
могут способствовать различным хромосомным нарушениям,
которые, как известно, при старении происходят чаще и мешают
процессам репарации, репликации и транскрипции ДНК (Bucala et al., 1984).
Неферментативное гликозилирование может также вызывать
мутации, затрагивающие функции иммунной системы или приводящие к
некоторым видам рака (Серами и др., 1987).
Во II части этой книги энергетические аспекты стресс-реакции
будут рассмотрены подробно. Здесь же мы лишь подчеркнем, что
при стрессе основным направлением биохимических процессов
является мобилизация энергетических ресурсов за счет имеющихся в
организме резервов (гликоген, липиды, некоторые виды белков) для
обеспечения сопротивления стрессорам. Активация распада
гликогена под действием адреналина, процессов глюконеогенеза под
действием глюкокортикоидов, вовлечение липидов в энергетический
метаболизм приводят к значительному повышению концентрации
глюкозы как во внутренней среде организма, так и внутри клеток.
Чем чаще в течение жизни организм будет активировать
интенсивные и длительные состояния стресса, тем чаще (хотя бы временно)
будет повышаться концентрация глюкозы в крови (гипергликемия),
тем выше будет вероятность неферментативного гликозилирования
информационных макромолекул, образование шиффовых
оснований, продуктов Амадори и КПГГ.
Следовательно, стресс в течение жизни будет вносить
ощутимый вклад в ускоренное старение организма, активируя наряду с
другими и механизм неферментативного гликозилирования
биополимеров.
Что можно сделать, чтобы минимизировать или полиостью изменить
процесс перекрестного сшивания? Многие вещи, которые можно сделать, подобны
тем, что мы предпринимаем для сокращения повреждений ДНК и борьбы со
свободными радикалами. В частности, сократить время облучения на солнце,
уменьшить потребления алкоголя и отказать от курения. Антиоксиданты
снижают скорость большинства типов перекрестного сшивания, нейтрализуя СР.
Витамины С, Е, аминокислота цистеин, каратиноиды, флавоноиды,
полифенолы, антоцианины, селен, липоевая кислота и другие антиоксиданты обладают
способностью предотвращать эти нежелательные процессы.
66

В некоторых исследованиях, липоевая кислота, пищевая добавка с
мощными антиоксидантными свойствами, успешно использовалась для лечения
диабетической невропатии. Причины диабетической невропатии сложны и
включают гликозилирование, ПОЛ и перекрестное сшивание. Недавно было показано,
что 600 мг липоевой кислоты в день в течение трех недель более эффективны
для ослабления боли, жжения и других признаков невропатии, чем
успокаивающие лекарства. Имеются свидетельства, что липоевая кислота может успешно
применяться при многих других дегенеративных болезнях нервной системы
(Modern Nutrition in Health and Disease, 1994}
В отличие от мутаций, которые практически невозможно
изменить, вред от перекрестных сшивок клетки можно, по крайней мере
частично, устранить путем синтеза новых структур взамен тех,
которые были поражены сшивками, активируя экспрессию
соответствующих генов. Однако удаление жестких, плохо растворимых,
агрегированных и перекрестно сшитых молекул трудно осуществимо и
требует как времени, так и энергии. С возрастом процесс
перекрестного сшивания начинает опережать процесс реставрации
пораженных структур. Если скорость перекрестного сшивания удалось бы
снизить, это позволило бы организму постепенно заменить
поврежденные и дисфункциональные структуры, устранив таким образом
некоторые признаки старения. Даже в устранении морщин кожи
можно достигнуть видимых улучшений. К сожалению, скорость
замены сшитых частей очень мала, улучшение занимает месяцы или
даже годы.
Тем не менее существует способ, который может ускорить устранение
сшитых молекулярных обломков. Он основан на использовании препаратов
активных протеаз-ферментов, расщепляющих белки. Эти ферменты способны
разбивать большие сшитые агрегаты коллагенов и других белков на мелкие
фрагменты, которые легче удаляются из организма. Некоторые из таких про-
теаз содержатся в экзотических фруктах, например бромелаин в ананасах и nw-
паин в плодах папай. Протеазы могут использоваться как пищеварительное
средство, которое особенно необходимо в пожилом возрасте, когда
уменьшается производство собственных пищеварительных ферментов. Наряду с этим
значительные количества этих ферментов находят путь в кровяное русло и таким
образом к большинству тканей организма. Бромелаин, как было показано,
способен проникать в кровяную систему, помогая удалению сшивок во многих
тканях. Для лучшего усвоения бромелаин следует употреблять между приемами
пищи. Препараты протеаз, однако, следует использовать с осторожностью
(особенно, при приеме на пустой желудок), потому что они могут усугублять
любое желудочно-кишечное нарушение, например язвы, гастрит или рак.
Папайи используется в некоторых препаратах для омоложения кожи, где он
работает, разрушая сшитые коллагены
Возрастное снижение толерантности тканей к глюкозе.
Поддержание оптимальной толерантности (восприимчивости) тканей к
углеводам является крайне важным по целому раду причин. Одну из
них-уменьшение уровня гликозилирования и перекрестного
сшивания - мы уже рассмотрели выше. Вторая, по-видимому, еще более
важная - возрастное снижение толерантности к глюкозе и, следова-
67

тельно, повышение ее уровня в крови, так называемая
гипергликемия. Многие факторы вносят свой вклад в такое снижение, включая
стресс и, возможно, центральные часы старения, расположенные в
гипоталамусе (об этом ниже).
Как будет показано в следующих главах, возрастная
гипергликемия вносит существенный вклад в развитие многих возрастных
болезней. Поэтому мы постараемся осветить эти проблемы с
возможной полнотой.
Проникновение глюкозы в ткани невозможно рассматривать
вне связи с инсулином - гормоном, который снижает уровень
глюкозы двумя путями. Первый - инсулин предотвращает ее
высвобождение из печени в результате распада гликогена, второй -
усиливает поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью. В
мышцах из неиспользованной в метаболизме глюкозы образуется
гликоген, а в жировых клетках она запасается в виде капелек жира,
т.е. в форме ее длительного хранения. По мере снижения
концентрации глюкозы в крови до нормального уровня, продукция
инсулина В-клетками поджелудочной железы прекращается. НЪ
вернемся к гипергликемии, которая, как правило, имеет место при
различных типах диабета.
Гипергликемия создает осмотический дисбаланс, который
вызывает отток воды из тканей в кровь. В почках в свою очередь
усиливается выделение с мочой воды и солей. Дальнейшее повышение
концентрации глюкозы в крови может привести к высокой
степени обезвоживания и потери солей, что чревато для организма
комой или даже летальным исходом. При менее острых формах
гипергликемии, характерных для сахарного диабета, возможны
сердечные приступы, паралич, потеря зрения, почечная
недостаточность и гангрена конечностей. Гипергликемия может возникать
либо при инсулиновой недостаточности, либо при пониженной
чувствительности тканей к инсулину. Инсулиновая недостаточность
(диабет типа I), обычно наблюдаются у детей и подростков при
поражении В-клеток аутоиммунными реакциями (Maclaren, 1988;
Todd, 1990). У пожилых людей чаще имеет место независимый от
инсулина диабет (II типа), характеризуемый пониженной
чувствительностью тканей к инсулину.
Проникновение глюкозы внутрь клетки является довольно
сложным процессом. Ее переносит туда специальный белок,
погруженный в клеточную мембрану. К настоящему времени выявлено
пять молекулярных форм переносчика глюкозы, каждая из них
приспособлена к метаболическим нуждам той ткани, в которой
содержится, поскольку разные ткани различаются по потребности в
глюкозе. Все эти белки имеют много общего в структуре и функции.
Каждый из них представляет собой одну полипептидную цепь из
примерно 500 аминокислотных остатков. Им всем присуща
складчатая организация из 12 сегментов, которые, располагаясь поперек
68

мембраны, по-видимому, и обусловливают формирование в ней пор,
и глюкоза проникает сквозь них внутрь клетки. При этом
гидрофильная часть каждого сегмента локализуется на внешней стороне
мембраны, а гидрофобная - на внутренней. В этих
трансмембранных сегментах содержится много аминокислотных остатков,
имеющих гидроксильные (ОН) и карбамидные (CONH2) группы,
способные образовывать водородные связи с гидроксильными группами
глюкозы (Mueckler et al., 1985).
Белок-переносчик может существовать в двух формах: одна
из них связывает глюкозу на внеклеточной стороне мембраны,
другая - на внутриклеточной. Проникновение глюкозы в клетку
происходит в четыре этапа. Вначале глюкоза присоединяется к
наружному, связывающему участку. Затем конформация этого
комплекса изменяется так, чтобы глюкоза оказалась в
связывающем участке, обращенном внутрь клетки. На третьем этапе
глюкоза отделяется от белка-переносчика, переходя в цитоплазму
клетки. И наконец, освободившийся переносчик принимает кон-
формацию, при которой участок, связывающий глюкозу,
обращен наружу {рис. 7). Таким образом, белок-переносчик можно
рассматривать как конформационный осциллятор, способный
перемещать место связывания глюкозы с одной стороны мембраны
на другую. Так, в мембране эритроцита в отсутствие глюкозы
конформация белка-переносчика меняется 100 раз в секунду.
Когда же с переносчиком связывается глюкоза, скорость этих
переходов еще выше - примерно 900 раз в секунду (Appleman et al.,
1989). Очевидно, глюкоза ускоряет осцилляцию, снижая
энергетический барьер между двумя конформациями (см. рис. 7).
Переносчики глюкозы обозначаются GluT и пронумерованы в порядке их
открытия. GluTl содержится в эндотелиальных клетках сосудов, образующих
гемато-энцефалический барьер. Этот переносчик обеспечивает стабильный
поток глюкозы, необходимый мозгу.
GluT2 обнаружен в органах, выделяющих глюкозу в кровь, — кишечнике,
печени и почках, а также в В-клетках поджелудочной железы, секретирующей
инсулин. Для насыщения GluT2 необходима высокая концентрация глюкозы, а
это означает, что интенсивность переноса глюкозы будет пропорциональна ее
содержанию в крови. Следовательно, после приема пищи изменения уровня
глюкозы будут эффективно передаваться в печень и В-клеткам. Известно, что
повышение концентрации глюкозы в В-клетках стимулирует синтез
предшественника инсулина путем активации экспрессии гена инсулина и сплайсинга
(созревания) пре-мРНК инсулина (Wang et al., 1997).
GluT3 содержится в нервных клетках мозга. Он обладает большим, чем
GluTl, сродством с глюкозой, и гарантирует наряду с последним снабжение
мозга жизненно важным питательным веществом.
GluT4 является главным переносчиком глюкозы в мышечных и жировых
клетках, поглощающих ее в больших количествах и перерабатывающих
глюкозу с образованием энергоносителей. Этот переносчик обладает необычной спо-
обностью перемещаться из внутренних компартментов клетки к ее
поверхности и обратно.
69

ГЛЮКОЗА

ВНЕКЛЕТОЧНАЯ
СРЕДА

ЦИТОПЛАЗМА
Рис. 7. Схема переноса глюкозы в
клетку при помощи
белка-переносчика (объяснение в тексте) (Лин-
хард и др., 1992)
GhiT5 встречается главным
образом в тонком кишечнике (Gould et
al., 1990; Mueckler, 1990).
Влияние инсулина на
транспорт глюкозы огромно.
Наиболее выраженный ответ на
гормон наблюдается у GluT4.
Внутри клеток всегда
поддерживается резерв этого переносчика,
но при воздействии инсулина
значительная часть GluT4
перебрасывается к мембране. Так,
до стимуляции инсулином на
поверхности клеток находится
лишь 1% молекул переносчика,
а после - 40%. Когда
гипергликемия проходит, и
соответственно снижается секреция
инсулина, эти молекулы
возвращаются внутрь клетки к месту
локализации (Solt et al., 1991).
Работа этого механизма в
настоящее время достаточно
хорошо известна (Линхард и
ДР-, 1992).
Локализованный в клеточной
мембране рецептор связывает
инсулин (рис. 8 (1)). В результате этого
конформация внутренней части
рецептора изменяется таким образом,
что он обретает способность фосфо-
рилировать за счет АТФ остаток
тирозина в определенном участке
соответствующего белка-мишени с
образованием АДФ (2).
Предполагается, что такой фосфорилированной
белок служит сигналом для
перераспределения белка-переносчика
глюкозы (3) путем передвижения
содержащих его везикул (мембранных
пузырьков) к клеточной мембране (4).
Пузырьки сливаются с мембраной
(5), обеспечивая перенос глюкозы
(6). Молекулы переносчика
возвращаются во внутриклеточное
пространство, когда небольшие
пузырьки, образовавшиеся после впячива-
ния (7) мембраны и ее отделения (8),
70

сливаются с более крупными везикулами, называемыми эндосомами (9). В нго
переносчики переходят в трубчатые выросты, которые превращаются затем ι
новые пузырьки (10). Пока в среде присутствует инсулин, процесс слияния
пузырьков с мембранами продолжается, но при снижении концентрации гормона
цикл прерывается, и переносчик и глюкозы накапливаются в эндосомах.
Предложенный механизм относится к GluT4, который содержится в
мышечных и жировых клетках. В других клетках их переносчики находятся
главным образом на поверхности клеток независимо от того, имеется в среде
инсулин или нет.
Одним га самых ранних проявлений диабета II типа (типичной
возрастной болезни) является нечувствительность к инсулину, что
проявляется в неспособности мышц, жировой ткани и печени
адекватно реагировать на повышенное содержание этого гормона в
крови. Поджелудочная железа отвечает на это усиленной секрецией
инсулина (Тодоров, 1965; De Fronzo, 1979). Далее, по мере развития
болезни или старения организма, эти неадекватные реакции
усугубляются, что постепенно приводит уже к снижению секреции инсулина.
Такое поведение В-клеток при развитии диабета II (и, возможно, в
процессе старения) объясняется, как показали соответствующие
исследования (Линхард и др., 1992), понижением содержания GluT2 в
мембранах этих клеток, что нарушает регуляцию синтеза и
секреции инсулина в ответ на изменение концентрации глюкозы в крови
Тем не менее основную причину прогрессирующей с возрастом
нечувствительности к инсулину и падения толерантности к глюкозе
следует, очевидно, искать в скелетных мышцах, которые
утилизируют 80% глюкозы после приема углеводной пищи. Наиболее простое
объяснение этого могло бы состоять в значительном снижении
количества GluT4 в мышечных клетках. Однако исследование
содержания GluT4 в мышцах здоровых и больных диабетом II людей не
выявило каких-либо значимых различий в этом отношении
(Mueckler, 1990). Возможно, причину следует искать в ухудшении
работы выше описанной (см. рис. 8) сложной машины, регулирующей
проникновение глюкозы в мышечные клетки. Например,
переносчик направляется в неподходящий субклеточный компартмент, из
которого он не может быть переброшен на поверхность клетки из-
за стерических препятствий, вызванных возрастным накоплением
метаболических шлаков (см. предыдущий параграф этой главы).
Нарушение может произойти также и на каком-то другом этапе
сложного процесса стимуляции переброски GluT4, например в
результате повреждения рецептора инсулина или какого-то другого
белка всей этой сложнейшей транспортной системы, повреждений,
которые вызваны атаками АФК и многими другими факторами.
Однако большего внимания, как нам кажется, заслуживает
другое объяснение. Как будет показано в следующей части этой книги,
состояние стресса ограничивает потребление глюкозы мышцами,
переключая их энергетику на использование жирных кислот с тем,
72

чтобы снять конкуренцию за глюкозу между мышцами и головным
мозгом, для которого глюкоза служит единственно возможным
энергоносителем, способным преодолеть гемато-энцефалический
барьер. Очевидно, с возрастом эти проявления повторяющихся
стресс-реакций будут аккумулироваться, что и станет постепенно
понижать глюкозную толерантность мышц и их чувствительность к
инсулину.
Нельзя также исключить и существование генетической
программы, обусловливающей возникновение всех этих явлений.
Сахарный диабет II типа как таковой является неселективным
признаком, и поэтому в течение многих поколений, когда это
заболевания вообще было неизвестно, оно должно было исчезнуть
вследствие элиминации носителей диабетической наследственности. В
том, что этого не произошло, можно усмотреть наличие
преимуществ, которые могла дать некоторая диабетическая
гипергликемия в условиях постоянной нехватки пищи и высокой физической
активности. Эти факторы, очевидно, способствовали продлению
жизни больных диабетом, нередко до периода, когда
обеспечивалось достаточное воспроизведение потомства. Резервное
накопление жира, связанное с диабетоподобными нарушениями
метаболизма, давало ощутимые преимущества в жизни доисторического
человека, связанной с эпизодическим поступлением пищи, и не
играло какой-либо отрицательной биологической роли, поскольку
средняя длительность жизни еще 400-500 лет тому назад не
превышала 30 лет. Приведенные соображения позволяют предположить,
что у каждого современного человека (да и у млекопитающих
вообще) существует универсальная генетическая
предрасположенность к диабетическим нарушениям II типа и что эволюционный
отбор произошел по признаку способности к накоплению жира. В
пользу этих соображений свидетельствуют и данные о том, что
возрастное снижение толерантности к углеводам начинается в
раннем детстве {Pickens et al., 1967). Более того, в раннем детском
развитии наблюдается также и параллельное увеличение уровня
инсулина в крови (Berenson et al., 1981).
Может показаться, что мы уделили слишком много внимания
проблеме возрастного понижения толерантности тканей к глюкозе.
Однако необходимо подчеркнуть, что именно эти метаболические
сдвиги являются исходными (пусковыми) в развитии таких
важнейших возрастных болезней, как диабет II типа, патологическое
ожирение, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания,
метаболическая иммунодепрессия, аутоиммунные патологии и, наконец,
предрасположенность к раку (Дильман, 1987). Понимание природы
возрастных изменений углеводно-жирового метаболизма, таким
образом, может послужить важным плацдармом для наших
попыток замедления или предотвращения развития возрастных
дегенеративных болезней.
73

Способы выработки толерантности к глюкозе включают регулярную
умеренную физическую нагрузку, диету с высоким содержанием волокнистой
пищи и низким содержанием насыщенных жиров, а также стремление избегать
стрессовых ситуаций и повышать сопротивляемость стрессу. Некоторые
пищевые добавки также могут быть полезны: пикалинат хрома улучшает
толерантность к глюкозе у людей с явным дефицитом хрома; липоевая кислота, коэн-
зим Q10 и различные адаптагены (например, сибирский женьшень) также
имеют тенденцию нормализовать уровень глюкозы в крови. Факторы,
замедляющие центральные часы старения также, по видимому, улучшают толерантность
тканей к глюкозе, и наиболее важным из них является мелатонин (см. гл. 5).
2.5. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЧАСЫ СТАРЕНИЯ
Песочные часы
День за днем уходит без следа, однообразно и быстро.
Страшно скоро промчалась жизнь, - скоро и без шума,
как речное стремя перед водопадом.
Сыплется она ровно и гладко, как песок в тех часах,
которые держит в костлявой руке фигура Смерти.
...мне постоянно чудится этот слабый и непрерывный
шелест утекающей жизни.
Иван Тургенев "Стихотворения в прозе", 1878
Переходя к рассмотрению системных механизмов старения,
следует задать себе вопрос имеют ли вообще высокоразвитые
организмы - и в особенности человек - центральные часы старения, т.е.
программу, контролирующую скорость старения всех систем
организма? Этот почти трансцендентный вопрос возник, по-видимому,
вместе с появлением геронтологии. Сегодня мы, кажется, близки к
ответу. И ответ прост: и "дд'\ и "нет". Однако не спешите
удивляться. С одной стороны, по-видимому, мы не имеем определенной
центральной программы, чья единственная цель состоит в том, чтобы
делать нас старыми. С другой стороны, несомненно, существует
определенная программа развития, т.е. программа, которая заставляет
отдельную клетку (зиготу) развиваться в сложный многоклеточный
организм. Некоторые из механизмов этой программы развития, по-
видимому, продолжают действовать и после того как развитие
организма уже закончено. Эти механизмы, необходимые во время роста
и полового созревания, имеют, как полагают некоторые ученые,
множество побочных эффектов в последующей жизни организма.
Фактически эти механизмы приносят вред зрелому организму,
потому что продолжают действовать так, как будто бы развитие еще не
закончено. Результатом является ускорение старения и развитие
возрастных (дегенеративных) болезней. Таким образом,
центральные часы старения (ЦЧС) являются побочным продуктом
реализации программы развития, которая не выключается в зрелости.
74

Это кажущееся странным представление является основной
предпосылкой нейроэндокринной теории старения. Термин "нейро-
эндокринная" означает, что теория должна рассматривать
взаимодействие центральной нервной и эндокринной систем (эндокринная
система регулирует функции организма с помощью гормонов). Ней-
роэндокринная теория старения была предложена в 60-х годах
замечательным российским ученым Владимиром Михайловичем Диль-
маном (Дильман, 1958; 1961; 1968; 1970; Oilman, 1971). В то время
такая концепция была просто блестящим предположением, поскольку
доказательств, подтверждающих его, практически не было. Ученые
часто говорят, что лучший способ доказать теорию состоит в том,
чтобы сделать предсказания, основанные на этой теории, а затем
проверить их. В последние 30 лет нейроэндокринная теория
старения выдержала это испытание весьма успешно.
Прежде чем идти дальше, необходимо пояснить основные
понятия теории. Это прежде всего - гомеостаз. По существу, гомеостаз -
это определенный баланс многочисленных параметров внутренней
среды организма. Для нормального функционирования организм
нуждается в стабильности определенных физиологических
параметров, колебания которых не должны выходить за пределы
некоторого оптимального диапазона: температура должна быть около 37 °С,
давление крови около 120/80 мм ртутного столба, концентрация
сахара в крови 70-120 мг/дл и т.д. Гомеостаз выражает генетически
запрограммированное стремление системы к постоянству своей
внутренней среды, которая включает сохранение множества
физиологических и биохимических параметров в пределах оптимального
диапазона. Основоположник учения о гомеостазе, выдающийся
французский физиолог Клод Бернар считал, что "постоянство
внутренней среды является условием свободной жизни клеток"
{Бернар, 1937). Если гомеостаз нарушен, система включает механизмы
его восстановления. Неудачи этих попыток могут (при далеко
зашедших отклонениях) привести систему к гибели.
Ситуация, однако, осложняется тем, что гомеостаз
новорожденного отличается от такового у ребенка, и у того и другого
отличаются от гомеостаза взрослого. Например, средний уровень
гемоглобина (молекула, которая переносит кислород в крови) у младенцев-
мальчиков составляет приблизительно 11 мг/100 мл, у десятилетних
мальчиков - 13 мг/100 мл и у взрослых людей - 15 мг/100 мл;
среднее давление крови в десятилетнем возрасте приблизительно 100/60,
а у взрослых молодого возраста - 120/80. На каждой стадии
развития организм, с одной стороны, должен поддерживать гомеостаз,
соответствующий данной стадии. С другой стороны, чтобы быть
способным расти и созревать, организм должен перманентно изменять
гомеостаз настолько, насколько это необходимо для достижения
параметров, соответствующих зрелости. Совершенно ясно, что
программа развития должна постепенно изменять гомеостаз, "подтал-
75

кивая" организм к потреблению и расходованию все большего
и большего количества энергии, необходимой для увеличения
размеров тела, развития репродуктивных органов, другими словами, к
росту и созреванию. Согласно теории Дильмана, непрерывное
изменение гомеостаза не останавливается в зрелости, а продолжается
в течение всей жизни. Однако после достижения зрелости вместо
того, чтобы заставлять организм расти и активировать
репродуктивные процессы (рост размера тела имеет механизм ограничения),
эта же программа заставляет организм стареть и приводит к
развитию возрастных болезней, и в этом смысле она действует как часы
старения.
Почему же у животных не развился эффективный
"выключатель" программы развития с тем, чтобы предохранить их
дальнейшую жизнь от ускоренного старения? Очевидно, существование
такого "выключателя " не давало видам никакого преимущества для
выживания в дикой природе.
Старение, как уверено теперь большинство эволюционных биолотов, прямой
результат оптимизации давления естественного отбора (Kirkwood et al., 2000). Еще
Медавар (Medawar, 1952) теоретически обосновал представление, что при
значительной гибели живых организмов от случайных причин (что и происходит в
реальных условиях) потенциальное бессмертие не давало бы никаких преимуществ
такой популяции по сравнению с популяцией особей с конечной
продолжительностью жизни. На фоне многочисленных опасностей естественного мира животным
фактически вряд ли удается прожить долго, так почему природа должна давать им
неопределенный потенциал продолжительности жизни? Однажды разделение
труда между зародышевыми и соматическими клетками привело к тому, что сома
стала "одноразовой** (Kirkwood, 2002). Под давлением естественного отбора
соревнование за метаболические ресурсы между системами воспроизведения и
системами поддержания стабильности сомы разворачивается таким путем, который
позволяет соматическим клеткам функционировать на уровне достаточно высоком,
чтобы сохранить организм в хорошей форме в течение весьма важных для
воспроизведения ранних лет жизни, но не достаточно высоком, чтобы сохранить это
состояние навсегда. Отбор может предпочитать свойства, которые
стимулируют выживание и воспроизводительный успех молодого организма, даже если эти
же самые свойства прямо ведут к потере приспособленности и даже смерти
организма в более позднем возрасте. Именно в этом заключается идея
антагонистической плейотропности (Williams, 1957).
Хорошей иллюстрацией сказанного выше служит прямая корреляция
между скоростью гибели птиц от ннешних причин и величиной максимальной
продолжительности их жизни (табл. 3). Иными словами, чем больше погибает
животных за определенный период времени, тем меньше их видовой лимит жизни.
Исходя из подобного рода представлений, можно предположить, что роль
естественного отбора в определении продолжительности жизни обусловлена
повышением активности генов, эффект которых благоприятен на ранних
стадиях развития (онтогенеза) и в репродуктивном периоде, несмотря на то что
действие этих же генов влечет за собой нарушения в более позднем возрасте.
Иначе говоря, отбор всегда будет способствовать большей жизнеспособности в
молодом возрасте — даже ценой отрицательных эффектов в поздние периоды
жизни. Результатом такого отсроченного (плейотропного) влияния генов и
является феномен старения (Medowar, 1952; Дильман, 1987).
76

Таблица 3
Корреляция между темпом смертности в естественных условиях
и максимальной продолжительностью жизни птиц
(Cutler, 1980)
вид
Голубая синица
Малиновка европейская
Чибис
Ласточка обыкновенная
Буревестник серый
Пестрая чайка
Королевский альбатрос
* Примечание: 100% гибель птиц принята за 1.
Пропорция птиц
погибающих за
год*
0.72
0.62
0.34
0.18
0.07
0.04
0.03
Максимальная

продолжительность жизнн,
годы
9
12
16
21
27
36
45
Какой бы ии была эволюционная причина, приходится
констатировать, что природа, по-видимому, подарила высшим организмам, как
считает Дильман (1987), эквивалент "встроенных" центральных
биологических часов старения. Такое явление, к сожалению, содержит в
себе явные элементы фатальности. К счастью, темп
функционирования ЦЧС не является незыблемым, и может быть изменен.
Некоторые воздействия могут ускорить "ход" ЦЧС, другие - замедлить
Перед обсуждением способов замедления ЦЧС, следует, хотя бы
частично, объяснить их физиологию. "Центральный компьютер", в
значительной степени ответственный за гомеостаз организма, - это
область мозга, называемая гипоталамусом, а также несколько
связанных с ним структур. Гипоталамус постоянно контролирует
множество внутренних параметров организма. Если некоторые
параметры выходят за рамки надлежащего диапазона, гипоталамус
посылает сигнал к гипофизу, который является главной железой
эндокринной системы. Можно, как это модно сегодня, сказать, что, если
гипоталамус - правление директоров гомеостаза, то гипофиз - это
главный менеджер. Гипофиз переводит сигналы от гипоталамуса в
гормональные сообщения для периферийных эндокринных желез,
например щитовидной железы или надпочечников. В свою очередь,
периферийные эндокринные железы используют свои собственные
гормоны, чтобы сообщить целевые сигналы своим мишеням -
органам и тканям {рис. 9,10). Обычно, эти инструкции увеличивают или
уменьшают те или иные физиологические функции.
Другая важная концепция, которую необходимо рассмотреть,
это - концепция отрицательной обратной связи, называемая также
"ингибирование обратной связью". Рассмотрим один пример. Зи-
77

Рис. 9. Большие биологические часы (объяснение в тексте) (Дильман, 1986)
мой, организм нуждается в повышении скорости своего
метаболизма для компенсации повышенного расхода тепла в холодную погоду.
Гипоталамус посылает соответствующий сигнал гипофизу, который
в свою очередь посылает свой сигнал щитовидной железе,
приказывая выделить большее количество ее гормона - тироксина,
который повышает скорость энергопродукции митохондриями.
Гипоталамус "чувствует" произошедшее в результате каскада этих сигна
лов повышение уровня тироксина и прекращает посылать свой ис
ходный "приказ". Это пример отрицательной обратной связи, кото
рая, по существу, является проявлением способности системы
прекратить начальный стимулирующий импульс, когда цель уже
достигнута {рис. 9, 10).
Как мы отметили, развитие организма требует постепенного
изменения гомеостаза. Функциональная динамика гипоталамуса
является главной движущей силой этого изменения. Нейроэндокринная
теория старения предполагает, что гипоталамус, выполняя
программу развития организма (которая позже функционирует как часы
старения), становится со временем менее отзывчивым к
отрицательной обратной связи. Рассмотрим другой пример. У молодых девочек,
78

Ill уровень
ΤΙ уровень
1 уровень
Гормон эндокринной железы
_ С
\>^- Гормональный рецептор
Клеточная оболочка у
О
АМФ
цАМФ
' 1
Рис. 10. Уровни нейроэндокринной регуляции в организме (Дильман, 1986)
I - внутриклеточный уровень (клеточная мембрана, гормональный рецептор и
циклический АМФ (цАМФ) - трансмиттер гормонального сигнала); II - уровень
периферийных эндокринных желез; III - уровень гипофиза; IV - уровень гипоталамуса; V - уровень
центральной нервной системы; 1) сверхкороткая петля механизма обратной связи,
воздействие гормонов гипоталамуса на гипоталамус; 2) короткая петля механизма обратной
связи, воздействие гипофиза на гипоталамус; 3) длинная петля механизма обратной связи,
воздействие гормонов периферийных эндокринных желез и продуктов обмена вещества
(глюкозы, жирных кислот и т.д.) на гипофиз и гипоталамус; 4) регуляция активности
центральной нервной системы гипофизом; 5) регуляция активности центральной нервной
системы гипоталамусом
яичники производят только небольшое количество эстрогенов^ но
этого достаточно, чтобы вызвать к жизни отрицательную обратную
связь, т.е. заставить гипоталамус прекратить сигналы на
производство большего количества эстрогенов. С возрастом, однако,
гипоталамус становится менее отзывчивым к отрицательной обратной
связи и стимулирует яичники к производству большего количества
эстрогенов. Это ведет к известному повышению уровня эстрогенов во
времени и в конечном счете - к половому созреванию. Подобные
изменения гомеостаза происходят в процессе развития во многих
системах организма или по меньшей мере в трех из них -
репродуктивной, адаптационной и системах энергопродукции. К сожалению,
после созревания, отклик гипоталамуса на отрицательную обратную
связь продолжает уменьшаться, вызывая дальнейшие изменения
гомеостаза, которые теперь играют отрицательную роль, способствуя
старению и дегенеративным болезням.
Каким же образом изменения гомеостаза, индуцированные
ЦЧС, вызывают старение и возрастные болезни? Множество свя-
79

занных между собой механизмов, по-видимому, вовлечены в этот
процесс, но рассмотрение всей их совокупности здесь не
представляется возможным. Наиболее важные из этих механизмов включают
развивающийся с возрастом избыток инсулина - гиперинсулинизм,
уменьшенную толерантность (восприимчивость) к углеводам,
развитие неадекватного адаптивного ответа, возрастную депрессию и
повышенное выделение гонадотропина (гормона, стимулирующего
деятельность половых желез).
Возрастной избыток инсулина и снижение толерантности к
углеводам являются результатом изменения тех составляющих гомео-
стаза, которые ориентированы на использование энергии.
Инсулин - гормон, который выделяется В-клетками поджелудочной
железы. Как уже отмечалось, он выделяется в ответ на повышение
содержания сахара (глюкозы) в крови, которое обычно происходит
после приема пищи, и помогает переносу глюкозы, аминокислот и
жиров в клетки, где они сжигаются для получения энергии,
откладываются в запас или используются как структурные материалы.
Типичный сценарий после приема пищи таков: по мере того, как
пища переваривается и всасывается, содержание сахара в крови
повышается, что вызывает выделение инсулина; в течение примерно
часа инсулин доводит содержание сахара в крови до первоначального
уровня или даже снижает его. С возрастом, способность мышечной
и некоторых других тканей поглощать глюкозу под действием
инсулина снижается (как уже говорилось выше), и количество
выделяемого инсулина после приема пищи вынужденно увеличивается. В
результате мы имеем более высокое содержание сахара и
повышенную циркуляцию инсулина в кровяном русле в течение более
длительного периода времени. Было много споров о том, вызывает ли
пониженная чувствительность мышц к инсулину его чрезмерное
выделение или - наоборот? Согласно нейроэндокринной теории
старения, причиной и того, и другого в значительной мере являются ЦЧС.
Механизм, по которому гипоталамус вызывает эти изменения, по
всей видимости, сложен и включает понижение чувствительности
центра аппетита к глюкозе (и, возможно, к инсулину) и изменения в
регуляции выделения гормона роста.
Таблица 4
Концентрация инсулина в сыворотке крови
белых крыс разного возраста
(Тодоров, 1965)
Возраст, мес.
1
3
12
24
Инсулин, миллнединипы/мл
3.99±1,47 3.94±0.84 6.67±0.75 3.04±0.60
80

Один из авторов этой книги изучал содержание инсулина в крови крыс
разного возраста задолго до формирования современных представлений о
возрастной динамике глюкозы и инсулина в коови (см. табл. 4).
К сожалению, значение этих четких фактов, которые могли бы послужить
ключом к пониманию одного из важнейших механизмов старения, в контексте
знаний того времени не были до конца поняты автором и остались в стороне от
магистральных направлений биохимической геронтологии.
Избыток инсулина и пониженная толерантность к глюкозе
поднимают уровень холестерина, ЛНП и триглицеридов, содействуют
повреждению клеток из-за неферментативного гликозилирования и
поперечных сшивок между макромолекулами (см. выше в этой
главе), вызывают задержку натрия и другие многочисленные
нарушения. В результате, эти метаболические изменения вносят вклад в
развитие большинства возрастных болезней, включая
атеросклероз, гипертонию, диабет II, тучность, снижение иммунитета и
увеличение риска рака.
Наиболее характерным примером экстремально пониженной
толерантности к глюкозе служит диабет независимый от инсулина
(диабет II типа). В этом случае, у пациентов наблюдается высокий
сахар в крови, несмотря на способность В-клеток вырабатывать
инсулин. В действительности, на начальной стадии диабета II типа
уровень инсулина часто выше нормы. Диабет, который не лечили или
лечили плохо, дает многочисленные осложнения, многие из
которых могут рассматриваться как ускорение старения и прогрессия
дегенеративных болезней.
В исследовании, проведенном в Италии, толерантность к
глюкозе и действие инсулина изучались на долгожителях (возраст более,
чем 100 лет). Было найдено, что у 100-летних людей оба эти
параметра оказались на том же самом уровне, что и у 50-летних, и лучше,
чем у 75-летних. Это показывает, что эти очень старые люди имели
только минимальные изменения в энергетических параметрах го-
меостаза (т.е. "ход" их ЦЧС по этим параметрам был существенно
замедлен), что, возможно, и внесло вклад в их долголетие (Receputo
et al., 1995).
Определенную надежду внушает существование ряда способов улучшения
тканевой восприимчивости к глюкозе и устранения избытка инсулина. Однако
существуют факторы, дающие противоположные эффекты. Отрицательными
факторами являются все формы стресса, питание, богатое насыщенными
жирами и бедное волокнистыми структурами, переедание и дефицит хрома;
положительные факторы - умеренные нагрузки, снижение избытка веса, питание,
бедное насыщенными жирами и богатое волокнами, и, возможно, добавки пиколи-
ната хрома и CoQIO.
Возрастные нарушения стресс-ответа (неадекватный
адаптивный ответ) - это другой главный вкладчик в процесс старения.
Согласно нейроэндокринной теории старения, гипоталамус
постепенно теряет живой отклик на отрицательное влияние обратной
81

связи со стороны кортикостероидов > ключевых гормонов
стресса, вырабатываемых и выделяемых надпочечниками (наиболее
важный кортикостероид у людей - кортизол). В результате,
пожилые люди склонны к выделению большего количества
кортикостероидов, чем молодые - в ответ на действие аналогичных
стрессоров. У некоторых пожилых людей наблюдается избыток
кортикостероидов в крови даже в отсутствии каких-либо
стрессоров, что является физиологическим эквивалентом жизни в
состоянии хронического стресса. По всей видимости, здесь существует
порочный круг: ЦЧС постепенно нарушают нормальный стресс-
ответ, который в свою очередь ускоряет "ход" самих часов. Мы
подробно обсуждаем это критическое препятствие продлению
жизни во II части книги. Здесь мы только укажем, что избыток
кортикостероидов вносит вклад в падение толерантности тканей
к глюкозе, в угнетение иммунной системы, повышение давления
крови и, по существу, в развитие практически всех возрастных
болезней.
Согласно нейроэндокринной теории старения, избыток
инсулина, пониженная толерантность к углеводам и несбалансированный
стресс-ответ - главные "покровители" старения и дегенеративных
болезней, развитие которых связано с деятельностью ЦЧС (Диль-
ман, 1986,1987; Dilman, 1994). Имеется, однако, много других путей,
следуя по которым центральные гипоталамические часы, по всей
видимости, вносят вклад в возрастные проблемы. Например,
гипоталамус, по-видимому, отвечает за постепенное увеличение уровня
пролактина. Этот гормон выделяется гипофизом и ответствен за
производство молока у женщин. Роль пролактина у мужчин неясна,
но точно установлено, что уровень пролактина вносит вклад в
развитие доброкачественной гипертрофии предстательной железы
(недуг, почти повсеместно распространенный у пожилых мужчин) и,
быть может, приводит к импотенции.
Мы не будем обсуждать здесь все возможные многочисленные
влияния ЦЧ на процесс старения, потому что практический подход,
предлагаемый нейроэндокринной теорией, состоит не в том, чтобы
иметь дело с последствиями, а в том, чтобы замедлять "ход"
центральных часов непосредственно. Один из способов может состоять в
повышении чувствительности гипоталамуса к отрицательной
обратной связи от периферических эндокринных желез и других систем
организма. Имеющиеся данные говорят о том, что уровень нейро-
трансмиттеров (веществ, которые переносят сообщения между
мозговыми клетками) в гипоталамусе непосредственно связан с его
активным откликом на отрицательную обратную связь. Факторы,
которые, как полагают, замедляют ЦЧС, способны повышать и
уровень нейротрасмиттеров в гипоталамусе. Наоборот, любое
повышение уровня нейротрасмиттеров в гипоталамусе способно
замедлить "ход" ЦЧС. Табл. 5 содержит список факторов, которые
82

Таблица 5
Факторы ускорения или замедления ЦЧС
(Todorov etal., 2001)
ЦЧС
ускоряют:
замедляют:
Стресс; неадекватный отклик на
стрессоры
Переедание, избыток калорий
Пониженная толерантность к
глюкозе/углеводам
Избыток инсулина
Депрессия; пониженный уровень
нейротрасмиттеров в гипоталамусе
Недостаток уровня мелатонина и
других гормонов шишковидной
железы
Повреждение мозга свободными
радикалами, ионизирующей
радиацией или токсинами окружающей
среды.
Повышение сопротивления стрессу;
восстановление оптимального
ответа на стрессоры; предотвращение
интенсивного или длительного
стресса
Ограничение калорийности (у
грызунов), поддержание идеального веса
тела (у людей)
Улучшенная толерантность к
глюкозе / углеводам
Оптимальное выделение инсулина
Приподнятое эмоциональное
состояние, повышение уровня нейротран-
смиттеров в гипоталамусе
Восстановление уровня мелатонина
и других гормонов шишковидной
железы
Предотвращение повреждения мозга
свободными радикалами и т.п.
влияют на ЦЧС; характер действия большинства из этих факторов
мы подробно обсуждаем в других главах.
Нейроэндокринная теория старения Дильмана, была первой
всесторонней теорией, которая связала старение с гипоталамусом и
гипофизом. Известный американский геронтолог Р. Катлер писал:
''Если гипотеза Дильмана верна, то она служит отличным
примером механизма старения, связанного с развитием". Ряд
родственных, но несколько отличающихся гипотез был одновременно или
позже предложен и другими исследователями.
Согласно концепции известного геронтолога Р. Катлера {Cutler, 1976; 1978;
1984), старение является побочным продуктом метаболизма, развития и диффе-
ренцировки организма. Кроме того, автор обратил внимание на то
обстоятельство, что существенный рост продолжительности жизни человека по
сравнению с приматами был связан со сравнительно небольшим процентом мутаций и,
следовательно, столь значительный эффект этих мутаций мог быть лишь в том
случае, если бы они произошли в системе регуляторных генов. Иначе говоря,
изменилась эффективность и скорость процессов, а не сама их структура за счет
добавления новых свойств.
83

И.Н. Тодоров (1969) рассматривал развитие астрой лучевой болезни
{которая, как известно, имеет очень много общих черт с процессами
старения) в связи со значительными нарушениями гомеостаза облученного
организма, имеющими в основном свободно-радикальный характер (продукты
радиолиза воды, молекулы в возбужденном состоянии, радиотоксины орто-
хиноидной природы и многие другие продукты радиолиза компонентов
клетки). Этот физико-химический "шум", по-видимому, сравним по
интенсивности с обычными химическими сигналами, которые передаются через
внутреннюю среду, что не может не искажать прямые и отрицательные
обратные связи на всех уровнях интеграции организма. На клеточном уровне это
может выразиться в нарушении структуры генетического аппарата, а также
процессов передачи генетической информации при репликации, траскрип-
ции и трансляции, а также в нарушении систем энергопродукции и других
сторон метаболизма. На уровне целостного организма этот "шум" способен
внести искажения в работу центральных регулирующих систем, прежде
всего системы гипоталамус-гипофиз-периферические эндокринные железы,
что выразится в изменении потока регуляторных сигналов как от "центра" к
"периферии", так и в изменении потока сигналов отрицательной обратной
связи - от "периферии" к "центру". Это искаженное взаимодействие всех
уровней интеграции внесет дополнительные "помехи" во внутреннюю среду
организма и события будут развиваться по закону "порочного круга". И
поскольку для анализа и регуляции всех физико-химических изменений
гомеостаза при лучевом поражении организм, очевидно, не имеет всего набора
необходимых генетических "эталонов" (ибо в процессе эволюции организмы
никогда не сталкивались с таким мощным радиационным воздействием, а
если и сталкивались, то радиационное воздействие скорее всего являлось
фактором их элиминации), некоторые пострадиационные изменения параметров
гомеостаза могут вызвать неадекватную, неспецифическую и, возможно,
слишком интенсивную реакцию регуляторных систем. Эти
несбалансированные регуляторные факторы, в избытке наполняющие внутреннюю
среду, не могут не вызвать крупных изменений, а, возможно, и прямых
нарушений в жизнедеятельности воспринимающих эти факторы систем, органов и
тканей. Общая схема развития лучевой болезни, представленная автором, в
частности как сбой регуляторных механизмов, во многом перекликается с
концепцией В. Дильмана с одной существенной поправкой: острая лучевая
болезнь является всего лишь "сверхскоростной" имитацией нормального
процесса старения. (В 1969 г. И.Н. Тодоров еще не был, к сожалению,
знаком с работами В.М. Дильмана.)
* * *
Заключая этот важный параграф, мы хотели бы кратко
обсудить наиболее общий, т.е. термодинамический, аспект проблемы
старения, который, очевидно, не может быть не связан с
признанием неотвратимого влияния законов термодинамики на живые
системы. И хотя последние являются открытыми
термодинамическими системами, которые с помощью сложнейших внутренних
механизмов и сохранения определенного баланса между
притоком и оттоком веществ и энергии способны, порой весьма
длительное время, поддерживать стационарные режимы своей рабо-
84

ты {Пригожий, 1959; 1960), тем не менее конечный результат для
них будет всегда один - нарастание хаоса и энтропии, т.е. смерть.
До момента наступления и в течение репродуктивного периода
живые системы, по-видимому, более или менее успешно
противодействуют действию второго начала термодинамики, чему,
очевидно, максимально способствует эволюционное развитие,
совершенствуя их репаративные механизмы. Однако в последующий
период жизни старые особи оказывается вне сферы действия
естественного отбора (в результате их неспособности производить
потомство и предавать ему свои полезные мутации), и процессы
деградации и деструкции начинают идти у них с той скоростью,
которую способна допускать генетически запрограммированная
прочность и эффективность их систем восстановления. Падение
чувствительности гипоталамических "датчиков" к импульсам
отрицательной обратной связи после достижения репродуктивной
зрелости организма может обуславливаться, по нашему мнению
(в отличие от нейроэндокринной теории В. Дильмана), не
специальной генетической программой, а исключительно высоким
уровнем накопления окислительных повреждений в мозговых
структурах (в особенности в гипоталамусе) в результате
несравненно более высокой, нежели в периферических тканях,
интенсивности окислительного фосфорилирования и сопряженной с
ним продукцией вредоносных АФК.
В условиях дикой природы живые существа, по всей видимости,
редко доживают до старости, поскольку шансов выжить в
конкурентной борьбе за существование у них тем меньше, чем дальше они
удалились от молодого репродуктивного возраста.
Удивительно ярко эту ситуацию обрисовал один из ведущих
современных геронтологов Леонард Хейфлик в своей монографии
"How and Why We Age" {Hayflick, 1994), переведенной недавно на
русский язык {Хейфлик, 1999):
У нас нет никаких оснований упрекать природу, наградившую нас этим
процессом старения. Как было сказано ранее, мы были запрограммированы
только на достижение половой зрелости. Мы сами спутали ее планы, позволяя
себе жить куда дольше, чем это было предусмотрено, и запустив руку в ящик
Пандоры, заключающий в себе все те функциональные расстройства и немочи,
которые мы называем старением. После окончания репродуктивного периода
человеку ничего не остается, как иметь дело все с тем же нарастающим
хаосом, в который превратились наши прежде безупречно функционирующие
молекулы, и подобный тому, что с течением времени возникает в любой сложной
системе или механизме. Предполагается даже, что процесс развития во
Вселенной идет по пути нарастания хаоса и энтропии. Так что нет причин, по
которым живые существа должны являться исключением из правил
Леонард Хейфлик, наряду с развитием общих взглядов на
процесс старения, которые изложены в упомянутой выше монографии,
ранее внес огромный вклад, как мы увидим ниже, в понимание
природы этого явления на клеточном уровне.
85

2.6. ЛИМИТ ХЕЙФЛИКА И СТАРЕНИЕ КЛЕТОК
Довольно долго, до середины XX столетия, многие ученые
думали, что клетки высокоразвитых организмов так же
бессмертны, как и бактерии, т.е. способны к неограниченному
делению при надлежащих условиях. Такая убежденность стала
распространяться, начиная с 1912 г., после того как Алексис
Каррель {Carrel, 1912 цит. по: Егоров, 1997), тогда исследователь
Рокфелеровского института, закончил свои эксперименты
с целью проверить, как долго способны в культуре делиться
фибробласты цыпленка. Фибробласты - это клетки
соединительной ткани, чья функция заключается в строительстве
эластичной трехмерной структуры, поддерживающей другие
клетки. Каррель выращивал фибробласты в специальном
бульоне из эмбрионов цыпленка, снабжая клетки свежим бульоном
каждые несколько дней. Избыток клеток периодически
выбраковывался. Фибробласты продолжали делиться год за годом,
без каких-либо признаков замедления вплоть до тех пор, когда
через 34 года после смерти Карреля эксперимент был
остановлен {Parker; 196I). Тогда большинству исследователей в этой
области казалось, что в надлежащей окружающей среде клетки
высших организмов могут быть столь же бессмертными, как и
бактерии.
Существует два типа бессмертия: бессмертие индивидов и бессмертие
популяции. Бессмертие популяции базируется на периодическом обмене или
перестройке генетической информации в результате половой гибридизации.
Например, человек как индивид смертен, но человечество как популяция -
бессмертно. Это относится ко всем животным и большинству растений. До сих пор
распространено представление о бессмертии бактерий и простейших. Однако, как
показали многочисленные и тщательно проведенные исследования {Bell, 1988),
это утверждение не соответствует действительности. Подобно популяциям
человека популяции одноклеточных организмов бессмертны и подобно
отдельному человеку, одноклеточный организм смертен.
Идеи о том, что соматические клетки высших животных
должны иметь ограниченный потенциал деления, восходят к
1881 г. и принадлежат выдающемуся немецкому биологу Августу
Вейсману, который предположил, что "...смерть обусловлена
тем, что изношенные клетки не могут самообновляться, а их
способность к росту путем деления не вечна, но ограничена"
{Weismann, 1891). Эти идеи не остались забытыми даже в эпоху
торжества взглядов Карреля и оказались в состоянии (более чем
через полвека) стимулировать серию весьма важных
исследований. Так, в 1961 г. Л. Хейфлик и П. Мурхед опубликовали
результаты научных наблюдений, которые прямо противоречили
результатам Карреля {Hay/lick, Moorhead, 1961; цит. по: Hay flick,
1974). Они нашли, что человеческий фибробласт в культуре будет
86

делиться -50 раз и затем остановится. Кто же был прав - Каррель
или Хейфлик? По-видимому, экспериментальная техника Карреля
имела недостатки. Питательный бульон, пользуясь которым он
выращивал фибробласты цыпленка, вероятно, содержал
небольшое количество фибробластов цыпленка, из сыворотки крови
которого он готовился. Каррель, следовательно, "неосторожно"
добавлял к культуре "свежие" клетки через каждые несколько дней.
В этом конфликте научная общественность в конце концов
приняла сторону Хейфлика, и с тех пор максимально возможное число
делений клеток в культуре стало обозначаться как предел, или
лимит Хейфлика. Сам Леонард Хейфлик не считал механизм
лимита делений "клеточными часами старения", поскольку в
нормальных клетках этот механизм связан непосредственно не с течением
времени, а с числом актов репликации клеточной ДНК.
Предполагаемое устройство следует рассматривать как счетчик событий и
называть его, например, "репликометр".
Предполагалось, что лимит Хейфлика это генетическая
программа, которая предотвращает деление клетки после некоторого
числа циклов. Для чего же нужна клетке такая программа?
Согласно современным представлениям, имманентный клеткам
предел делений ограничивает риск неконтролируемой пролиферации
клеток, т.е. рост раковых опухолей. Действительно, исследования
показывают, что в раковых клетках работа генетического репли-
кометра нарушена, что и позволяет им расти неограниченно
{Хейфлик, 1997).
Эпидемиологическая статистика позволила расчитать, что в среднем для
превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от трех до семи
независимых случайных событий (Альберте и др., 1994). Таким образом, при
развитии опухоли происходит несколько этапов клонирования. Если считать, что
частота мутаций составляет 1 на 106 клеток, то каждое такое событие потребует
примерно 20 генераций (220 = 106). Следовательно, для возникновения опухоли
потребуется в среднем от 60 до 140 генераций. Таким образом, лимита в 50
удвоений вполне достаточно для остановки роста большинства опухолей на еще
не диагностируемой стадии (Егорову 1997).
Исследования последних лет позволили раскрыть
интригующую тайну возможного молекулярного механизма лимита
Хейфлика. Однако задолго до этого, после выяснения основных черт
механизма репликации ДНК, российский ученый A.M. Оловников
еще в 1971 г. предложил принцип маргинотомии (от лат. margin-
alis - краевой, tome - сечение). Сущность этого принципа состояла
в том, что при матричном синтезе дочерней нити ДНК- полимера-
за не в состоянии полностью реплицировать линейную матрицу
материнской ДНК, реплика всегда получалась короче в начальной
ее части (Оловников, 1971). При последовательных клеточных
делениях это постепенное укорачивание ДНК ограничивает проли-
феративный потенциал и может служить молекулярной основой
87

репликометра клеточных делений в опытах Хейфлика. В клетках
высших организмов концы хромосом содержат специальные
структуры ДНК, называемые теломерами. Теломеры соматических
клеток позвоночных животных содержат многократно
повторяющиеся гексамеры - TTAGGG с общей длиной до 10 тыс. пар нук-
леотидов. В комплексе со специфическими белками теломеры
защищают концы ДНК от эндонуклеаз, предотвращают
неправильную рекомбинацию и прикрепляют концы хромосом к внутренней
ядерной мембране. Достаточно сложный процесс укорачивания
теломер мы попытаемся пояснить с помощью несложной
аналогии.
Вообразите рабочую машину, которая перемещается по дороге
и укладывает позади себя новый слой асфальта. Устройство
машины таково, что она может двигаться только вперед и вдоль дороги в
одном направлении. Когда машина достигнет конца дороги, мы
будем иметь новый слой асфальта по всему пути, кроме одного
отрезка, который находится под машиной. Чтобы закрыть остающийся
отрезок, машина должна двигаться дальше этого отрезка, но это
невозможно, потому что это уже конец пути. "Асфальтировочная
машина" в этом сравнении - это фермент ДНК-полимераза, который
копирует хромосомную ДНК, т.е. "кладет новый слой асфальта",
начиная с ее концевого участка - теломеры, "Отрезок дороги под
машиной" - это участок теломеры под довольно крупным белковым
агрегатом (ДНК-полимеразой), часть которого не копируется и
выбывает из игры в дальнейших раундах репликации. Подобный
сценарий разыгрывается в процессе репликации хромосом, только
ДНК-полимеразы двигаются по обеим нитям ДНК в
противоположных направлениях навстречу друг другу, как две "асфальтировочные
машины" по дороге с двусторонним движением. Таким образом, сам
конец каждого теломера, т.е. симметричные и комплементарные
концевые участки обеих нитей ДНК, никогда не копируются, что
ведет к прогрессивному укорачиванию теломера после каждого
деления клетки.
Известно, что в ходе пассирования клонов нормальных клеток,
например фибробластов человека, происходит укорочение теломер
в среднем на 50 пар нуклеотидов за каждый цикл деления. Подобное
укорочение хромосом происходит in vivo в основном у тех клеток,
которые на протяжении всей жизни организма имеют достаточно
высокий и постоянный уровень пролиферации. У человека это -
лейкоциты периферической крови, клетки эпидермиса кожи и эпи
телия кишечника. Представляется вполне логичным, что после
укорачивания теломер до некоторого предела, клетка теряет
способность делиться.
По мере того как клетки приближаются к -50 делениям,
они начинают "выглядеть старыми"; их метаболическая
активность снижается, они увеличиваются в размере и накапливают
88

пигменты, например липофусцин, пигмент, образующий
старческие пятна.
Не является ли старение результатом неспособности клеток
делиться после того как они достигли лимита Хейфлика? И снова
нет прямого ответа на этот вопрос. Возможно, что в некоторых
тканях, таких как кожа и внутренние стенки кровеносных сосудов,
лимит Хейфлика может действительно быть частью механизма
старения. Например, возрастное ускорение атеросклероза,
частично может быть результатом уменьшения способности
эпителиальных клеток сосудов делиться. Возрастная потеря влажности
и эластичности кожи может также быть связана с лимитом
Хейфлика. Это - с одной стороны. С другой стороны, клетки мозга,
сетчатки, нервные и мышечные клетки обычно не делятся, и
вероятно никогда даже не приближаются к "роковому" лимиту.
Но нельзя считать очевидным, что темп старения этих клеток
выше, чем у тех, которые обладают полноценным пролифератив-
ным потенциалом.
Следует далее подчеркнуть, что далеко не все клетки
подчинены лимиту Хейфлика. Зародышевые клетки, развивающиеся в
сперму или в яйцеклетки, и раковые клетки, очевидно, бессмертны.
Существует гипотеза, что каждая ткань имеет небольшое количество
потенциально бессмертных клеток, называемых стволовыми
(Смирнов, 2001), которые используются организмом, как
клеточный запас. Защитники этой гипотезы предполагают, что влияние
стволовых клеток не заметно в их культуре, потому что их
содержание (по сравнению с количеством обычных клеток) очень мало.
Существует ли запас "новых" стволовых клеток или нет,
накопление стареющих клеток, которые не могут делиться,
по-видимому, является проблемой для некоторых тканей.
Большинство клеток, достигая лимита Хейфлика, не умирает. Они
продолжают оставаться в этих же тканях. И так как стареющие клетки
становятся более крупными и менее активными, чем молодые, их
накопление ведет к возрастной потере функциональных
способностей некоторых органов и тканей. Было найдено, в частности,
что кожа старых индивидуумов имеет приблизительно в три раза
больше стареющих фибробластов, чем кожа молодых людей
(Counter, 1996). Кроме того, повреждения, возникающие близко к
концу хромосомы, хуже репарируются, что может служить
причиной нестабильности теломерной ДНК и, в частности,
приводить к накоплению в ней одиночных разрывов (Егоров, 1997;
Егоров и др., 2000). И это, возможно, влечет за собой более быстрое
исчерпание лимита клеточных делений и вносит некоторый вклад
в старение организма.
Однако о соотношении лимита пролиферации клеток и
старения организма в целом лучше всех, естественно, высказался
недавно сам Леонард Хейфлик: "...мы не думаем, что старение
89

является результатом потери потенциала клеточного
деления. Максимальное число удвоений популяции может просто
быть мерой предела долговечности, который можно
продемонстрировать in vitro, но никогда нельзя достигнуть in vivo,
поскольку накапливающиеся физиологические нарушения
предрасполагают животное к смерти задолго до исчерпания
лимита клеточных делений" {Хейфлик, 1997).
Тем не менее определенный вклад лимита делений в
интегральный механизм старения не вызывает сомнений, и поэтому
естественно возникает вопрос - можно ли устранить лимит Хейф-
лика? Определенно - да. Помимо молекулярного механизма
укорочения теломер, A.M. Оловников (1971) представил и гипотезу о
существовании особого биологического механизма, решающего
проблему недорепликации теломер. Такой механизм, по его
мнению, должен действовать в клетках организмов,
размножающихся вегетативным путем, а также в половых и раковых клетках, но
не должен работать в большинстве наших соматических клеток.
Очевидно, некоторые мутации, которые превращают
нормальные клетки в раковые, приводят в действие механизм,
отменяющий запрет Хейфлика. Также и некоторые вирусы, особенно
вирус папилломы, инфицируя клетки, делают их бессмертными,
или, как говорят онкологи, иммортализируют их. Гипотеза
A.M. Оловникова оставалась умозрительной, пока в 1985 г.
Грейдер и Блэкборн не обнаружили главный действующий фактор
этого механизма - фермент тело мер азу (Greider, Blackburn,
1985). Теломераза способна наращивать концы линейных
молекул ДНК, т.е. теломеры, содержащие многократно
повторяющийся гексамер (TTAGGG)n.
Теломераза содержит короткий РНК-компонент,
комплементарный одному повтору G-богатой цепи теломерной ДНК (Докудов-
ская и др., 1997), и играющий роль "затравки" при достраивании
теломеры.
Знание молекулярного механизма лимита Хейфлика и работы теломера-
зы может быть крайне важным не столько в связи с проблемами старения,
сколько при разработке новых методов борьбы со злокачественным ростом
клеток. Так, если удастся разработать способы введения в раковые клетки
препаратов, связывающих РНК-компонент теломеразы, то можно, по всей
вероятности, добиться укорочения теломер и последующего старения и
гибели этих клеток.
Активность теломеразы у высших животных обнаружена
только в трех типах клеток: генеративных, раковых и линиях имморта-
лизированных клеточных культур. При дифференцировке клеток в
процессе развития организма теломераза репрессируется, т.е. ген, в
котором записана информация о структуре этого фермента,
становится неактивным. Но если по какой-либо причине ген теломеразы
активируется, то клетки получают способность делиться неограни-
90

чено. Так, Джерри Шеем и его сотрудникам удалось увеличить
число делений нормальных соматических клеток человека в культуре
на 40%. С помощью генно-инженерных методов в клетки вводился
ген каталитической белковой субъединицы теломеразы и
прилегающий к нему участок ДНК, регулирующий его работу. При
активной работе этого гена увеличивался как размер теломерной ДНК,
так и продолжительность жизни клеточных культур. Сверх
обычных 50 делений клетки прошли дополнительно еще 20 делений (см.
обзор: Дымшиц, 2000).
Что все это означает в терминах продления жизни? Прежде
всего существование лимита Хейфлика, с одной стороны, может
вносить вклад в возрастные изменения и болезни некоторых
тканей, таких как кровеносные сосуды, клетки эпителия кишечника,
кожи и ряда других органов и тканей. С другой стороны, полная
отмена лимита Хейфлика (даже если бы это было возможно)
представляла бы большую опасность из-за повышения вероятности
возникновения рака. При рассмотрении этой проблемы нужно
учитывать также, что количество делений в пределах лимита,
по-видимому, не является жестко фиксированной величиной.
Различные факторы окружающей среды могут ускорять или
замедлять работу этого клеточного репликометра. Повышенный
уровень свободных радикалов, как было показано, сокращает лимит
Хейфлика, а некоторые факторы роста (белки, стимулирующие
рост клетки) в некоторых тканях расширяют этот предел.
Интригующий результат был получен группой ученых из Нидерландов,
показавших, что экстракт чеснока может расширить предел
Хейфлика и улучшить жизнедеятельность фибробластов кожи в
культуре {Svendsen et al., 1994).
Что мы можем сделать, чтобы минимизировать вклад механизма
ограничения делений в общий процесс старения? Использование генно-инженерных
методов, вероятно, позволит в будущем изменять генетическую программу,
которая определяет предел Хейфлика (хотя здесь, возможно, скрыты опасности,
связанные с увеличением риска заболевания раком). Лучшее, что мы можем
сделать сегодня для замедления движения к лимиту, это избегать "ненужных"
клеточных делений, а также стремиться к расширению предела, улучшая
внутреннюю среду нашего организма. Уход от "ненужных" клеточных делений
означает минимизацию подверженности факторам, которые стимулируют
деление. Все типы повреждений ткани и клеточного стресса (см. II часть книги)
могут стимулировать деление клеток. В частности, свободные радикалы,
воспаление, мутагены, ингибирование синтеза белков, некоторые токсины и УФ-облу-
чение, как было показано, стимулируют деление клеток. Антиоксиданты,
напротив, приводят, очевидно, к противоположному результату. Некоторые
вещества, такие как экстракт чеснока, возможно, способны расширить лимит
Хейфлика.
91

2.7. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАРЕНИЯ
Никто из нас не совершенен. Все больше
генетических тестов становится доступно,
к каждый из нас в конечном счете
обнаружит у себя мутацию, предрасполагающую
к какой-нибудь болезни...
Френсис Коллинз, директор программы
"Геном человека"
В настоящее время отсутствуют какие-либо серьезные
основания для утверждения, что существуют специфические гены старения
или гены смерти, хотя спорадически предпринимаются попытки
выявить такие гены. С возрастом изменяется состояние столь
большого числа различных функций (и эти изменения вносят столь
значительный вклад в формирование картины старения), что все
генетически контролируемые изменения этих функций, например
репродуктивной системы, могут быть отнесены к целому "семейству" генов
старения. В этом случае скорее можно говорить о плейотропном
(отсроченном) действии многих генов (см. параграф "Центральные
часы старения"), а не о специальном свойстве определенных генов
индуцировать старение (Дильман, 1987). В лучшем случае можно
говорить лишь о "рейтинге ** тех или иных генов по их вкладу в
интегральный процесс старения.
Большинство известных мутаций неблагоприятно для развития и
является причиной разнообразных наследственных болезней. О числе
потенциальных наследственных болезней можно судить, исходя из оценки общего числа
генов у человека, которое составляет 40-70 тыс. (Dunham et al., 2000; Hattori
et al.t 2000). "Генетический груз" - сумма циркулирующих в популяции
мутаций и изменений, связанных с естественным генетическим полиморфизмом.
По некоторым оценкам (Бочков, 1995) величина генетического груза в
европейских популяциях и в России составляет около 5.5%, из которых примерно
1 приходится на моногенные болезни (мутации одного гена), 0.5 связаны с
хромосомными аберрациями у новорожденных и 3-4% составляют мульти-
факторные болезни с выраженным генетическим компонентом (Харпер,
1984). Анализ расшифрованной последовательности ДНК генома человека
наряду с данными медицинской генетики позволит понять в будущем, какие
гены и группы генов вовлечены в "генные сети", определяющие этнологию
и патогенез того или иного мультифакторного заболевания, и каков вклад
отдельных генов в развитие патологического процесса, в частности
дегенеративных возрастных болезней. Прекрасное изложение и обсуждение многих
медицинских проблем в связи с эпохальным достижением - расшифровкой
структуры генома человека - можно найти в монографии B.C. Баранова и
его сотрудников «Геном человека и гены предрасположенности". Введение
в предикативную медицину», опубликованную в 2000 г.
У человеческой популяции обнаружено более 2500 синдромов,
детерминированных генетически (Martin, 1978). Однако в данном
контексте мы не будем касаться всех врожденных заболеваний, но
92

затронем лишь те, которые по клиническим проявлениям
соответствуют главным дегенеративным (возрастным) болезням человека,
ускоряющим процессы нормального старения.
Дегенеративные болезни. В сложном многокомпонентном
патогенезе атеросклероза могут быть различные элементы
генетических нарушений, которые приводят к развитию болезни даже при
отсутствии неблагоприятных экологических факторов.
Изучение К. Бергом липопротеинов низкой плотности - ЛНП (главной
частицы, переносящей в крови человека холестерин) и родственных молекул
привело около 40 лет назад К открытию липопротеина (а). Было показано,
что присутствие в крови этого соединения является наследуемым признаком,
и у индивидов, имеющих липопротеин (а), вероятность сердечных приступов
выше, чем в контрольной группе (Scanu, 1990; Scanu et al., 1991). Наблюдалась
положительная корреляция между содержанием липопротеина (а) в крови и
атеросклерозом. Более того, липопротеин (а) был выявлен в атеросклероти-
ческих бляшках. Высокий уровень этого белка связан, о чем
свидетельствуют клинические наблюдения, с сердечными приступами, инфарктом,
инсультом, сужением артерий и замыканием сосудов после операции шунтирования
венечных артерий. У мужчин моложе 60 лет в ~25% случаев сердечных
приступов отмечался наследственно высокий уровень липопротеина (а) в крови.
Высокий уровень этого белка считается наиболее опасным наследственным
фактором риска сердечных заболеваний. Установлено, что при данном
количестве липопротеина (а) в крови создается такой же уровень риска, как и
при десятикратно повышенном уровне ЛНП. Таким образом, поиск частиц,
родственных ЛНП, привел к открытию наследственно детерминированного
липопротеина с особыми и, по-видимиму, опасными свойствами. К этому
следует добавить, что трансгенные мыши, которым был пересажен
человеческий ген липопротеина (а), действительно более подвержены атеросклерозу
(Дон, 1992).
Известна также роль фамильной гиперхолестеринемии, а
следовательно, и высокого уровня ЛНП, как патогенного фактора в
развитии ранних форм атеросклероза и инфаркта миокарда
(Frederickson et al., 1978). Однако при генетическом синдроме
долгожительства имеет место понижение уровня липопротеинов очень
низкой плотности (ЛОНП) и повышение уровня липопротеинов
высокой плотности - ЛВП (Receputo et al., 1995), которые
обеспечивают поступление избытка холестерина с периферии тела в печень для
последующего уничтожения (Glueck et al., 1977).
По-видимому, существуют наследственные синдромы, при
которых многократно возрастает частота возникновения рака.
Основной причиной указанных синдромов могут служить
иммунологическая недостаточность (Filipovich et al., 1980), снижение
активности систем репарации ДНК (Виленчик, 1987), преждевременное
(генетическое) старение, например при болезни Дауна (Brooksbank,
Balazs, 1983), наследственно повышенная активность энзиматических
систем, трансформирующих ксенобиотики в потенциальные
канцерогены (Саприн, 1991), некоторые хромосомные нарушения (Дилъман.
1987) и т.д.
93

Генетическая обусловленность ожирения вытекает из
некоторых статистических данных. У родителей без избыточной массы
тела только 10% детей страдают ожирением, У 50% детей
наблюдается склонность к ожирению, когда один из родителей имеет избыток
веса. И у 80% детей наблюдается избыток массы при обоих тучных
родителях (Mayer, 1965).
Эволюционно закрепленную предопределенность к диабету
типа II у млекопитающих мы уже обсуждали в параграфе
"Глюкоза и старение". Четкая генетическая обусловленность этой
формы диабета хорошо прослеживается у однояйцевых
близнецов. Если заболевание возникает у одного из них, то практически
со 100% частотой оно возникает и у другого. Изменения в
углеводном метаболизме, характерные для диабета типа II, в той или
иной степени выраженности возникает в процессе старения
почти у всех людей, особенно если при этом развивается и возрастное
ожирение (Дильман, 1987).
Генетические изменения в регуляторной (промоторной) области
гена инсулина могут определять увеличение скорости продукции
и секреции инсулина, что ведет к развитию гиперинсулинемии,
которая при наследственных формах диабета II типа является
обязательным признаком заболевания (Gerich, 1984). Тем не
менее в процессе нормального старения гиперинсулинемия (см.
табл. 4) чаще обусловливается не генетическими причинами, а
возрастным накоплением жира и сопряженным с этим снижением
чувствительности тканей к инсулину
Наличие семейной предрасположенности к гипертонии
является хорошо установленным фактом (Lund-Johanseny 1984).
Существенно, что у детей со сниженным содержанием ЛВП, что
сопряжено с развитием атеросклероза, наблюдается более высокое
артериальное давление {Siervogel et al., 1981). У животных со
спонтанной (генетической) гипертонией ограничение пищевого
рациона снижает артериальное давление и увеличивает
продолжительность их жизни до нормального уровня. Напротив, стресс
вызывает развитие ожирения, гиперфункцию коры надпочечников,
инволюцию тимуса и стойкое повышение артериального
давления (Wexler, 1976). При стрессе, воздействие ангиотензина II на
клетки клубочковой зоны надпочечников повышает выделение
альдостерона, который, воздействуя на почки, стимулирует в
организме накопление натрия (Alkon et al., 1988), что и приводит к
повышению артериального давления.
Психическая депрессия существенно выше среди детей,
родители которых страдают этим заболеванием, чем в общей популяции
(Weissman et al., 1984a). Частота психической депрессии значительно
выше у молодых женщин, чем у мужчин, что, очевидно, связано с X-
хромосомной зависимостью наследования, а у детей возможность
развития заболевания может свидетельствовать о врожденной недо-
94

статочности нейромедиаторных систем в определенных отделах
мозга (Weissman et al., 1984). Многочисленные негенетические факторы
развития дегенеративных болезней могут способствовать
выявлению генетической предрасположенности к психической депрессии
Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное заболевание,
развивающееся сравнительно поздно, после 60 лет, и наследующееся по
аутосомно-доминантному типу в семейных случаях. Нередко
возникает спонтанно. Эта болезнь определяется изменениями в "генной
сети", которая включает в себя по крайней мере шесть различных
генов. Это прежде всего мутации в так называемых пресенилиновых
генах (PS-1; PS-2, локализованных в хромосомах 14 и 1,
соответственно), а также в гене предшественника амилоидного β-белка
(β ΑΡΡ, см. параграф "Накопление шлаков"), локализованных в
хромосоме 21. Помимо этих трех генов, анализ сцепления в семьях
высокого риска болезни Альцгеймера, позволил выявить еще три
гена, не случайно ассоциированных с этой болезнью. Это - ген
АроЕ4, локализованный в хромосоме 19 {Баранов и др., 2000). У
пациентов с мутациями PS-генов и "плохим" аллелем АроЕ4
заболевание начинается в среднем на пять лет раньше и протекает
существенно тяжелее, чем при мутациях в других аллелях {Pookaj et al.,
1998). Кроме того, в эту патологию вовлечены и
гены-модификаторы - ген ос2-макроглобулина, а также и такой весьма важный ген,
как АСЕ (кодирующий структуру ангиотензинконвертирующего
энзима) {Owen et al., 1999).
Необходимо, однако, подчеркнуть, что в подавляющем
большинстве случаев болезнь Альцгеймера является результатом
неблагоприятных взаимодействий между генетическими и экзогенными
факторами метаболической и экологической природы {Баранов и
др., 2000).
Следует упомянуть и некоторые другие наследственные
синдромы, определяющие пути преждевременного старения: нарушения
метаболизма липидов, аутоиммунные поражения, нарушения систем
репарации ДНК, диабетоподобные сдвиги, гипогонадизм,
дегенеративные сосудистые изменения, отложения амилоида и липофусцина,
остеопороз, региональный фиброз, снижение иммунитета и т.п.
Таким образом, наследственность оказывает несомненное
влияние на продолжительность жизни {Войтенко, 1983), но если
исключить явные моногенные генетические дефекты, то это влияние, по
всей вероятности, связано с "генными сетями" и реализуется путем
изменения скорости старения, а не определяется специальными
генами старения. Тем не менее новейшие открытия клеточной
биологии позволяют ряду авторов реанимировать старую идею А. Вейс-
95

мана о жесткой генетической детерминации смерти
многоклеточных животных (Weismann, 1882). В связи с этим (помимо лимита
Хейфлика) следует указать на успехи в изучении апоптоза -
программируемой клеточной гибели (ПКГ) {Chinnaiyan et al., 1996;
Уманский, 1996; Nagate, 1997; Хансон, 1998).
Апоптоз - механизм клеточной смерти. В клеточный состав
многоклеточного организма постоянно изменяется в результате
двух фундаментальных биологических процессов - пролиферации и
клеточной гибели. Еще в 70-х годах прошлого века было проведено
четкое разделение двух основных типов клеточной гибели:
токсического {некроз) и программируемого {апоптоз) {Kerr, 1971; Wyllie et
al., 1980). При некрозе, который наблюдается при различных
повреждениях, клетки обнаруживают тенденцию к набуханию, разрыву
мембраны и высвобождению клеточного содержимого, что
приводит к болезненной воспалительной реакции в окружающей ткани. В
противоположность этому при ПКГ происходит уменьшение
объема клетки, конденсация ядерного хроматина и образование так
называемых апоптозных телец, покрытых мембраной. Эти
изолированные фрагменты погибающих клеток подвергаются быстрому
фагоцитозу макрофагами или соседними клетками, не успевая
разрушиться и вызвать воспалительную реакцию.
Равновесие между ПКГ и пролиферацией играет важную роль в
процессах нормального онтогенетического развития организма, а
именно в процессах эмбриогенеза, морфогенеза, дифференцировки,
в поддержании клеточного и тканевого гомеостаза {Kerr et al. 1972).
Напротив, нарушение контроля ПКГ при росте и развитии органов
и тканей может привести к возникновению различных патологий, в
частности злокачественных новообразований, нарушению
иммунного ответа, а также к потере тканевого гомеостаза, что, очевидно,
будет способствовать и дегенеративным (возрастным) болезням {Kerr
et al., 1980; Wyllie, 1987; Compton et al., 1992; Bredesen, 1994; Thompson,
1995; Непомнящих и др., 2000). Исключительно важную роль
апоптоз играет в процедуре удаления из организма потенциально
опасных клеток. Так осуществляется контроль над клеточным гомео-
стазом.
Толчком к интенсивному изучению механизмов апоптоза
послужило открытие межнуклеосомной деградации хроматина, сделанное
практически одновременно тремя группами исследователей {Skalka
et al., 1976; Yamada et al., 1981; Хансон, 1979; Zhivotovsky et al., 1981).
Было установлено, что хроматин в лимфоидных и гемопоэтических
тканях облученных животных подвергается распаду на кратные ну-
клеосомные фрагменты различной длины. Аналогичные изменения
наблюдались и в тимоцитах, подвергнутых действию глюкокортико-
идов {Wyllie et al., 1980; Wyllie et al., 1984). Этот процесс
инициируется эндонуклеазами и обнаруживается практически во всех случаях
ПКГ {Zvonareva et al., 1983; Seiliev et al., 1992).
96

Центральную роль в апоптозе играет специфический класс цистеиновых
иротеаз. С апатозом связано 11 цистеиновых протеаз, называемых каспазамн
(Kuida et al., 1996). Каспазы работают по принципу каскада (Nagata, 1997), акти-
пируя друг друга и расщепляя отдельные внутриклеточные белки, такие как
белки ядер, ядерной ламины, цитоскелета, эндоплазматического ретикулума и
цитозоля. Некоторые из расщепленных белков запускают другие
деструктивные процессы и таким образом обеспечивают быстрый и эффективный
"демонтаж" клетки (Chinnaiyan et al., 1996). Известны специфические ингибиторы этих
ферментов, что позволяет (когда это необходимо) подавлять процесс апоптоза.
Каспазы, таким образом, являются ядром апоптозной программы во всех
клетках животных.
Исключительно важную роль в распознавании сбоев и повреждений в
клетке, в ограничении делений и апоптозе таких клеток играет белок р53
(53 - масса этого белка в КД). По современным представлениям, р53
является белком, контролирующим информационные и временные параметры
репликации ДНК и в целом клеточный цикл. Сигналы, возникающие в
результате подобного контроля, позволяют (в случае существенных повреждений в
геноме) включить цепь реакций, которые должны предотвратить
дальнейшее развитие патологии (Lane, 1992; цит. по: Чумаков, 1998). Разнообразные
сбои и повреждения снижают скорость распада короткоживущего р53 и,
следовательно, приводят к накоплению этого белка и усилению его функций.
р53 - полифункциональный белок, он способен специфически связываться с
20 различными белками, а также регулировать транскрипцию целого ряда
генов. Однако наиболее важными функциями р53 являются, во-первых,
задержка клеточного деления и усиление репаративных процессов для
исправления возникших повреждений ДНК. При значительных повреждениях ДНК
р53 специфически индуцирует экспрессию неизвестной ранее изоформы
малой субъединицы рибонуклеотид редуктазы (R2), которая включается
только в процесс репарации, локализуясь в ядре клетки и резко ускоряя
превращение рибонуклеозиддифосфатов в дезоксирибонуклеозидтрифосфаты
поблизости от участков поражения ДНК (Tanaka et al., 2000), после чего клетка
продолжает свое существование. Во-вторых, при чрезмерном нарушении
генома, когда ДНК уже не поддается репарации, включение рецепторной и ци-
тохром с-зависимой активации каскада каспаз проводит клетку к апоптозу
(Bates et al., 1999; цит. по: Самуилову и др., 2000). Таким образом, зависящий
от р53 апоптоз - мощный селектор, позволяющий избежать накопления
мутаций, а в случае, когда они уже возникли и продукты мутировавших генов
приводят к нарушениям в жизнедеятельности клетки, р53-зависимый апоптоз
позволяет элиминировать такие потенциально опасные для организма
клетки. Именно этот вид апоптоза, а не задержка клеточного цикла (обе эти
функции - независимые функции р53), служит основным механизмом,
сдерживающим образование опухолей (Чумаков, 1998)
Феноптоз — механизм программируемой гибели организма?
Недавно внимание научной общественности вновь было
привлечено к весьма старой дилемме - является ли старение и смерть
организма особой биологической функцией или результатом
поломки сложной живой системы (Скулачев, 1997). Удивительно,
какую почти мистическую привлекательность, сравнимую лишь
со "скромным обаянием" идеи perpetuum mobile, до сих пор имеют
идеи Августа Вейсмана о генетически жестко запрограммирован-
97

ной смерти как выдающемся эволюционном достижении с точки
зрения преимуществ популяции (Weisman, 1882). Несмотря на
серьезную критику этой гипотезы (Medowar,1952; Cutler, 1984;
Дильман, 1987), она периодически возрождается в связи то с
открытием' лимита Хейфлика, то с доказательствами
существования апоптоза. Новое обоснование гипотезы Вейсмана на этот раз
пришло со стороны не клеточной биологии, а биохимии (Скула-
чев, 1997, 1999). По аналогии с апоптозом новая интерпретация
гипотезы А. Вейсмана называется - феноптозом, т.е.
биохимическим "самоубийством" организма, очищающим популяцию от
"нежелательных" индивидов (Скулачев, 2002). Инструментами
феноптоза, по мнению автора, могут служить такие патологии,
как септический шок, инсульт, инфаркт и рак, и в основе этих
сложных патологий лежит гиперпродукция АФК с последующим
массовым митоптозом и апаптозом (Скулачев, 1999). Гипотеза
феноптоза представляется нам в высшей степени спорной и
требует как дальнейшего экспериментального обоснования, так и
всестороннего обсуждения, поскольку противоречит огромному
количеству исследований, посвященных возникновению,
развитию и природе указанных патологий. Подобная дискуссия,
естественно, выходит за рамки этой книги, и здесь мы лишь напомним,
что по современным представлениям и лимит Хейфлика, и апоп-
тоз — прежде всего механизмы, защищающие организм от
развития смертельных патологий, и их участие в феноптозе является
пока еще не только фактически, но и логически необоснованным.
Конечно, доведенный до гипертрофированных масштабов апоп-
тоз может повлечь за собой (как и многие другие, доведенные до
крайности изменения, например, массированный некроз клеток в
жизненно важных органах и тканях ) гибель организма, но это не
является аргументом в пользу их эволюционной роли в качестве
генетического механизма элиминации организмов с низкой
жизнеспособностью. Термин "феноптоз", основанный на
поверхностной аналогии с термином "апоптоз", представляется нам
неудачным не только с гносеологической точки зрения, но также и
потому, что может отчасти дезориентировать некоторых
геронтологов ври исследовании механизмов старения, а также
патогенеза основных дегенеративных болезней человека. Материалы
этой книги, как нам кажется, позволяют в известной мере
составить представление о механизмах возникновения и развития
сердечно-сосудистых заболеваний и рака (главных
дегенеративных болезней человека) без их жесткой генетической
предопределенности.
98

2.8. СУППРЕССОР ОПУХОЛИ р53 И СТАРЕНИЕ
Между Сциллой и Харибдой:
действительно ли преждевременное старение
- цена, чтобы избежать развития рака?
J.C. Ameisen, 2002 г.
Как уже указывалось в предыдущем параграфе, р53 - белок суп-
прессор опухоли, отвечающий на различные клеточные стрессы,
включая поражение ДНК, гипоксию, измененную экспрессию ряда
онкогенов, а также способный индуцировать остановку клеточного
цикла или апоптоз (Ко et al., 1996; Levin, 1997; Giaccia et al., 1998).
Связь между активацией р53 и старением впервые была
отмечена на клеточном уровне. Так, внесение в клетки вирусных онкобел-
ков, мутантных форм р53 или антител, которые инактивируют
"дикий" тип р53, замедляло старение первичных человеческих клеток
(Shay et al., 1991; Bond et al., 1994; Gire et al., 1998). Наоборот, когда
культивированные диплоидные человеческие фибробласты
старели, у них повышалась активность р53 (Atadja et al., 1995; Bond et al.,
1996; Webley et al., 2000; hahana et al., 2001). Введение онкогена Ras в
первичные фибробласты мышей инициировало митозы, но затем
индуцировало преждевременное старение, зависящее от
"нормального" р53 (Serrano et al., 1997). Все эти данные поддерживали
гипотезу, согласно которой клеточное репликативное старение работает
как механизм суппрессии опухолей (Sager, 1991; Campisi, 1997).
Предпринимались также и попытки обнаружить влияние р53 на
продолжительность жизни целостного организма. Была получена
генерация мышей с дефицитом р53, но препятствием при изучении
старения в этих экспериментах оказалось раннее развитие рака
(Donehower et al., 1992; Jacks et al., 1994; Purdie et al., 1994). Напротив,
попытка генерировать мышей с повышенной экспрессией дикого
типа р53 не была успешной, вероятно, вследствие вредного
эффекта увеличения р53 на развитие эмбриона (Bernstein, Butel, цит. по:
Tyweretal.,2002).
Недавно большой группе американских исследований удалось
показать, что р53-мутантные мыши, с одной стороны оказывают
повышенное сопротивление раку, но, с другой - проявляют фенотипы
ускоренного старения (Tyner et al., 2002). Трансгенные мыши, созданные
этими авторами, несли делецию первых шести (из одиннадцати) экзо-
нов гена р53, что приводило к экспрессии "усеченных" мРНК. Хотя
авторы не смогли обнаружить белок, соответствующий этой "irT-му-
тации в тканях р53 +/гл мышей, они нашли повышенный уровень
регулируемой активности р53 у этих гетерозигот. "т"-аллель,
возможно, увеличивал стабильность белка дикого типа р53, активируя NAD-
99

Η хинон оксидоредуктазу 1, регулирующую стабильность этого
белка {Asher et al., 2001). Однако высоко интригующий результат был
связан с тем, что гетерозиготные р53+/т мыши развивали меньшее
количество спонтанных опухолей, чем мыши с диким типом р53+/+
гомозиготы, и по целому ряду признаков демонстрировали более
быстрое старение. Частота встречаемости рака была < 6% у р53 + /т
животных, сравнительно с > 45% у р53 +/+ животных, принимая во
внимание, что средняя продолжительность жизни этих двух групп
животных составляла 96 и ] 18 недель соответственно.
Касаясь наблюдаемых признаков старения, следует
подчеркнуть, что р53 +/т мыши показывают более быструю зависящую от
возраста потерю в весе мышц, селезенки, печени, почек и яичек.
Сокращение массы органов, повсюду обуславливалось общим
уменьшением клеточности. Ускоренные возрастные потери были также
отмечены в толщине кожи, росте волос, заживлении мелких ран,
сопротивлении стрессу. Тем не менее не наблюдалось никакого
ускоренного старения в ряде других маркеров старения, включая
патологию печени, поседение волос и облысение, атрофию кишечных
ворсинок, изъязвление кожи, атрофию мозга, амилоидное
депонирование, катаракты и общую дезорганизацию функций организма. В
этом отношении р53 +/т животные напоминают некоторые
человеческие синдромы ускоренного старения, типа синдрома Вернера,
которые могут проявляться частично и неполно имитируют быстрое
человеческое старение {Martin et al., 2000). Такие проявления
соответственно называют "сегментарные синдромы старения97. Спектр
специфических изменений, отмеченных у р53 +/т мышей не coot
ветствовал, однако, таковым при синдроме Вернера или других
человеческих патологиях.
Тэйнер и др. (Тупег el al., 2002) представили также данные по другой
группе мутантных мышей (pL53), которые были " сконструированы" так, чтобы
содержать примерно 20 копий, чувствительных к температуре точечных мутаций
р53, и также проявляли фенотипы ускоренного старения более очевидно
именно в тех тканях, подобных коже, где окружающая температура более низкая и
с большей вероятностью приводила к повышенной активности р53.
Главный вывод, которые сделали авторы этой крайне интерес
ной работы, состоит в том, что р53 - суппрессор опухоли - играет
существенную роль в регуляции старения и продолжительности
жизни у мышей. Кроме того, полагают авторы, эти результаты
поддерживают идею, что старение служит механизмом подавления опу
холи (Sager, 1991; Campisi, 1997). Касаясь объяснения своих неожи
данных результатов, они заключают, что "некоторые из феноти
пов старения позволяют предполагать сокращение пролиферации
стволовых клеток. С процессом старения, этот пролифератив-
ный резерв может уменьшаться более быстро у р53 +1т мышей,
поскольку их стволовые клетки подвергаются репликативному
старению скорее, чем у ихр53 +/+ партнеров" (Tynor et al., 2002).
100

Нам, однако, предложенное объяснение не кажется
убедительным, хотя бы потому, что существует очень мало доказательств,
подтверждающих идею, что стволовые клетки вообще
подвергаются регогакативному старению подобно тому, что наблюдается у
терминально дифференцированных клеток, таких как фибробласты
(Kirkwood, 2002). Мы бы хотели предложить совершенно иную
интерпретацию этих замечательных результатов.
Хорошо известно, что АФК являются мощными
индукторами активности р53 и, кроме того, они играют роль в реализации
апоптоза, зависимого от р53. Группой итальянских
исследователей (Pani et ah, 2000) было показано, что трансформированные
фибробласты мыши, испытывающие недостаток р53,
существенно более устойчивы, чем контроль дикого типа, к цитотоксиче-
скому эффекту ряда прооксидантов. Эти клетки, подчеркнем,
обладали также и повышенной экспрессией марганцевой
супероксид дисмутазы (MnSOD), митохондриального фермента,
который, как известно, предохраняет клетки, в частности раковые, от
окислительных повреждений различными противоопухолевыми
агентами. Активность MnSOD также была увеличена и в ткани
печени мышей с дефицитом р53 по сравнению с тканью дикого
типа. Напротив, кратковременная трансфекция р53 (дикого
типа) в Не La клетки вела к существенному сокращению
стационарного уровня мРНК MnSOD и ее ферментативной активности,
показывая, что экспрессия этого антиокислительного фермента
негативно регулируется р53. Эти данные идентифицируют
MnSOD в качестве потенциального адресата для суппрессора
опухоли р53 и подчеркивают уместность модуляции MnSOD,
поскольку такая модуляция, по-видимому, необходима, учитывая
множество фактов о ненормально увеличенной экспрессии
MnSOD в раковых образованиях человека. Действительно, ингн-
бирование активности MnSOD делает раковые клетки, например
клетки рака прямой кишки с диким типом р53, более
восприимчивыми к апоптозу, который индуцируется облучением,
гипертермией и специфическими противоопухолевыми препаратами
{Kuninaka et al., 2000)
Помимо р53 и MnSOD, в сложную цепь реакций, приводящих
к апоптозу, включены продукты экспрессии более 20 генов, в
частности, каскад каспаз, митохондриальный цитохром С и по-
ли(АДФ-рибозо)полимераза (ПАРП). р53 является адресатом
ядерного фермента ПАРП, который активируется в результате
повреждений ДНК генотоксичными агентами (Mandiret al., 2002).
Повышенная экспрессия MnSOD ингнбировала активность
ПАРП, что приводило, как было показано (Kiningham et al., 1999),
к защите от апоптоза. Результаты этих исследований можно
рассматривать как свидетельство негативной регуляции р53 со
стороны MnSOD.
101

Прямые доказательства существования нзаимной
отрицательной {реципрокной) регуляции экспрессии генов MnSOD и р53,
соответственно, со стороны их белков, были получены Паскалем
Дранэ и его сотрудниками, (Drane et al., 2001). Эти авторы
показали, что дикий тип р53 подавляет экспрессию гена MnSOD на
уровне промотора и что, в свою очередь, повышенная экспрессия
MnSOD уменьшает транскрипцию на уровне промотора р53 и ин-
гибирует опосредованную р53 индукцию апоптоза. Это влияние
MnSOD ограничивает способность р53 стимулировать апоптоз
путем многоступенчатой реакции, включающей индукцию
транскрипции ряда генов* связанных с
окислительно-восстановительным потенциалом и играющих роль в продукции АФК,
препятствует окислительному разложению митохондриальных
компонентов и, наконец, апоптозу (Polyak et al., 1997).
р53, как было показано ранее, ингибирует и две других
супероксид дисмутазы, Cu/ZnSOD цитозоля (Cho, et al., 1997) и Cu/ZnSOD
межклеточной жидкости (Zhao et al., 2000^
Возвращаясь к ускоренному старению, вызванному
непрогнозируемым влиянием повышенной активности р53 (Tynor et al.,
2002), мы можем предложить следующее объяснение этих
неожиданных эффектов. Как указывалось выше, р53 специфически (на
уровне промотора) ингибирует экспрессию различных SOD и
прежде всего MnSOD митохомдрий. Повышенная активность р53,
следовательно, приведет к существенному снижению
антиокислительного потенциала митохондрий и клетки в целом, что не
может не увеличить разрушительного действия АФК, которое в
конце концов выразится в развитии митоптоза (подробнее об
этом в параграфе "Оксидативный стресс клетки", гл. 19) и
последующем повышении уровня апоптоза. Далее, неспецифический
цитолиз первичных апоптотических клеток, как было показано
(Terenius et al., 2000; Скулачев, 2002), вызовет кластеризацию
апоптотических клеток, что, несомненно, должно привести к
снижению массы и функции органов и тканей, степень которого
будет зависеть как от степени активации р53, так и от общего
антиокислительного потенциала в том или ином органе или ткани, т.е.
от уровня окислительного стресса. Именно такое сокращение
клеточности и массы целого ряда органов и тканей наблюдали
авторы у мутантных мышей с повышенным уровнем р53 (Tynor et
al., 2002). Все эти факторы, как нам кажется, и предопределяют
существенное сокращение продолжительности жизни у р53 +/т
гетерозиготных мышей. Конечно, перманентный оксидативный
стресс способен вызвать ускорение репликативного старения
(Saretzkiet al., 1999; Toussaint et al., 2002), с чем и связывают
авторы наблюдаемые феномены, однако в рассматриваемом
эксперименте этот фактор представляется нам второстепенным (см.
параграф "Лимит Хейфлика и старение клеток" этой главы).
102

Сенсационная работа Тинора и соавторов вызвала
оживленную дискуссию в научной литературе (Kirkwood, 2002; Ameisen,
2002; Ferbeyre et al., 2002), которая сводилась к вопросу -
является ли старение ценой, которую платит организм за работу
механизма, осуществляющего апоптоз раковых клеток! У нас нет
возможности детально обсуждать этот вопрос, но мы хотели бы
указать на другой аспект, который невольно затрагивает работа
американских авторов.
Беспрецедентные успехи молекулярной генетики в
расшифровке структуры генома человека и успехи экспериментов,
использующих трансгенный подход, породили преувеличенные
оптимистические ожидания новых блестящих успехов в лечении человеческих
болезней, продлении жизни, улучшении способностей индивида и
т.п. и т.д. Эвристическая ценность работы Тинора и соавторов
заключается, между прочим, и в том, что она убедительно
демонстрирует насколько непредсказуемы и опасны по последствиям могут
быть попытки прямого трансгенного вмешательства в организацию
генома высших организмов с его исключительно сложным и тонким
взаимодействием генов, которое оптимизировано длительным
эволюционным развитием. Нам наглядно показали, как естественная и
понятная попытка добиться снижения уровня спонтанного рака
путем повышения активности суппрессора опухоли - белка р53,
приводит к развитию фенотипов раннего старения!
Только тщательные и всесторонние исследования этой
проблемы в будущем ответят на вопрос - можно ли успешно провести
человеческий организм между Сциллой и Харибдой баланса и
регуляции его защитных и деструктивных сил?

Глава 3
ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ
Добавить годы к вашей жизни
или добавить жизни к вашим годам?
Те, кто не умирают, живут до
шестидесяти, до семидесяти, бедствуют, строчат
мемуары, путаются в ногах. Я
вглядываюсь в их черты пристально, как Миклу-
ха Маклай в татуировку
приближающихся дикарей.
Иосиф Бродский
Конечно, можно прибавить к вашей жизни двадцать или более
лет, но эти дополнительные годы скорее всего будут заполнены
болезнями, страданием, частыми госпитализациями и безрадостным
серым существованием. Стоит ли к этому стремиться? Есть ли
смысл в усилиях, направленных на продление жизни? Существует
немало людей, которые полагают, что смерть в молодом, или по
крайней мере в здоровом среднем возрасте - наиболее достойный и
наименее болезненный выбор. Действительно, старость часто
представляется нам как синоним болезни. Фактически имеется группа
болезней, называемых возрастными, или дегенеративными, частота
которых резко увеличивается с возрастом. В развитых странах, эти
болезни считаются причиной более 80% всех смертных случаев.
Предотвращение или отсрочка этих болезней может потенциально
увеличивать предполагаемый срок активной жизни и делать эти
добавленные годы более продуктивными и приятными. К сожалению,
современная медицина, если и способна в значительной степени
справиться с дегенеративными болезнями и таким образом продлить
нашу жизнь, то очень часто будет не в состоянии сохранить ее
высокое качество.
Термин "дегенеративные болезни" подразумевает, что они не
вызваны инфекцией, травмами, невзгодами или лишениями, но
являются результатом некоего общего, медленно и неотвратимо
развивающегося процесса, связанного с образом жизни или
фундаментальной природой всех живых существ. Типичные дегенеративные
болезни: атеросклероз, рак, гипертония, ожирение, диабет II
типа (развивается после 40 лет), психическая депрессия, болезнь
Альцгеймера (наиболее распространенная причина старческого
слабоумия), остеопороз (ломкость костей), артрит, гипертро-
104

фия предстательной железы.
Возрастное угасание функций
иммунной системы, хотя не
является болезнью в
общепринятом смысле, в значительной
степени ответственно за
смертные случаи от рака и
инфекционных болезней, в частности
пневмонии и гриппа, нередких
в пожилом возрасте (табл. 6).
Дегенеративные болезни
часто воспринимаются как
проклятие современности.
Многие полагают, что болезни
эти - прямой и неизбежный
результат нынешнего
цивилизованного образа жизни.
Столетие назад, смерть от
дегенеративных болезней была
относительно редка, но теперь
сердечно-сосудистые заболевания
и рак являются в развитых
странах причиной
приблизительно двух третей всех
смертных случаев. Конечно, образ
жизни играет роль в росте
возрастных болезней. Однако
равно существенно и то, что
теперь мы живем дольше, что и позволяет проявляться возрастным
болезням (табл. 7). Когда люди жили в пещерах или даже в замках,
выживание требовало очень крепкого здоровья. В отсутствии
антибиотиков, программ здравоохранения, медицинских технологий и
центрального отопления, любая болезнь, возрастная или нет, таила
смертную угрозу. Даже незначительное падение сопротивляемости
организма к стрессовым воздействиям или ослабление иммунной
системы могло оказаться достаточным для смертельного исхода при
инфекционных болезнях. Это - с одной стороны. С другой стороны,
относительная безопасность цивилизованного образа жизни
позволяет нам выживать с относительно низкой сопротивляемостью и
"вялой" иммунной системой в течение длительного времени,
достаточного для того, чтобы наши дегенеративные болезни смогли
проявиться. Фактически эта ситуация очень похожа на ту, которая
становится очевидной при сравнении жизни животных в дикой природе
и животных, живущих под опекой человека. Средняя
продолжительность жизни первых, как правило, значительно ниже, чем вторых,
поскольку раненое, больное или слабое животное всегда становится
Таблица 6
Десять главных причин смерти
в США
(Source National Center Health Statistics.
Annual Summary of Births,
Marriag Divorces, Deaths, 1990)
Причины смерти
(в порядке убывания частоты случаев)
Сердечно-сосудистые заболевания*
Рак*
Инсульт*
Несчастные случаи
Хроническая легочная
недостаточность
Пневмония и грипп**
Сахарный диабет***
Самоубийства
Хронические болезни печени и
цирроз
Убийства
* Возрастные болезни.
** Усугубляются возрастным
снижением функций иммунной системы.
*** Диабет II типа (независимый от
инсулина) является возрастным и сое -
тавляет более чем 90% от всех
случаев диабета.
105

Таблица 7
Пять главных болезней как основные причины смерти
в начале и середине XX столетия
(по Б. Стрелеру, 1964)
1900 г.
Пневмония, грипп
Туберкулез
Энтериты
Болезни сердца
Кровоизлияние в мозг
Вся доля пяти болезней
от общего числа случаев
смерти
%
U.8*
11.3
8.3
8.0
6.2
45.6
* Доля от общего числа случаев смерти
1959 г.
Болезни сердца
Рак
Кровоизлияние в мозг
Несчастные случаи
Некоторые детские
болезни
Вся доля пяти болезней
от общего числа
случаев смерти
%
38.6
15.7
11.5
5.4
4.1
75.3'
** Для возрастной группы 40 лет н выше доля указанных пяти причин сме{
возрастает до 80-85%
легкой добычей хищников. В неволе, наоборот, век животных
намного дольше, и в большинстве случаев это обстоятельство
позволяет проявиться дегенеративным болезням. В зоопарках старые
тигры, обезьяны и слоны часто страдают атеросклерозом, диабетом,
раком и другими болезнями, столь знакомым современным людям.
Почему дегенеративные болезни столь типичны? Почему у
большинства людей старение не бывает здоровым, т.е. не
проявляется в постепенном угасании функциональной активности наших
органов, но без дегенеративных болезней? И почему число этих
болезней относительно невелико (не более 10-12), хотя общее
количество известных человеческих болезней огромно? По-видимому, ответ
заключается в подобии механизмов старения и причин
дегенеративных болезней. Другими словами, те же самые процессы, которые
приводят к старению (гл. 2), способствуют также и развитию
дегенеративных болезней.
Повреждающее действие свободных радикалов вносит свой
вклад в развитие большинства дегенеративных болезней, включая
атеросклероз, рак, старческое слабоумие, катаракту и артрит.
Одним из хорошо известных примеров служит окисление липопроте-
идов низкой плотности (ЛНП), процесс, который вызывается СР.
ЛНП - шаровидные жировые тельца в крови, чья функция
состоит в доставке холестерина к различным тканям. Когда ЛНП
окисляются, они становятся "липкими" и обретают свойства
накапливаться в артериальных бляшках, вызывая прогрессию
атеросклероза. Окисление ЛНП может быть снижено жирорастворимыми
антиоксидантами, например витамином Ε или липоевой кислотой.
106

В ряде работ было показано, что высокие дозы витамина Ε
(400-1200 Ш в сутки) снижают риск сердечно-сосудистых
заболеваний, блокируя СР и таким образом предотвращая окисление
ЛНП (Sardesai, 1995; Packer et aL, 1997).
"Центральные часы старения" (локализованные в
гипоталамусе и смежных мозговых структурах) - другой важный фактор
развития дегенеративных болезней, поскольку вызывает ряд
последовательных изменений в состоянии параметров внутренней среды
организма, т.е. гомеостаза, что способствует развитию этих патологий.
В частности, избыток инсулина и пониженная толерантность тканей
к глюкозе увеличивает риск атеросклероза, гипертонии, диабета
II типа и ожирения. Чрезмерная секреция стероидных гормонов в
ответ на действие стрессоров также вносит свой вклад в развитие
атеросклероза, диабета, ожирения, пониженного иммунитета и рака
(Дилъман, 1987; Oilman, 1994). Высокий уровень пролактина -
основной фактор гипертрофии простаты.
Неферментативное гликозилирование (и вызванное им
перекрестное сшивание белковых молекул глюкозой) понижает
эластичность артерий и делает их более хрупкими, увеличивая
риск гипертонии, атеросклероза и, как следствие, кровоизлияний.
Эти процессы вызывают также катаракты и дисфункцию
иммунной системы.
Старческие пигменты, такие как липофусцин и цероид, будучи
результатом повреждающего действия СР и перекрестного
сшивания белковых молекул, накапливаясь в клетках, способствуют
старческому слабоумию и сердечной недостаточности.
Роль клеточных часов старения (Хайфлк-лимит) в
происхождении дегенеративных болезней неясна. С одной стороны,
ограничение числа клеточных делений может служить важным механизмом
предотвращения опасностей неконтролируемого клеточного роста.
Некоторые ученые полагают, что клеточные часы (или, как их еще
называют - репликометр клеточных делений) развились как
защитная антираковая система (Хейфлик, 1997; Егоров, 1997). С другой
стороны, этот лимит может обусловливать падение
функциональной и регенеративной способности тканей с высокой скоростью
клеточного деления. Например, пониженная способность к делению
эпителиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, может
инициировать развитие атеросклероза.
Другой важный виновник старения и дегенеративных
болезней - стресс (см. гл. 17). Как мы уже отмечали, стресс ускоряет,
по существу, все проявления старения, а также увеличивает риск
дегенеративных болезней или создает условия для их развития.
Некоторые болезни более "отзывчивы" к стрессу, чем другие.
Гипертония, например, быстро обостряется при стрессе, так как
последний стимулирует повышенную активность симпатической
нервной системы (резкое увеличение выделения адреналина) , а
107

также повышает секрецию альдостерона, способствующего
накоплению натрия в организме, что является одной из главных
причин высокого кровяного давления. Интенсивный стресс
может (при отсутствии толерантности к глюкозе) ввергнуть
человека в диабетический кризис. Гормональные и метаболические
сдвиги, замеченные при стрессе, способствуют также
атеросклерозу, иммунной дисфункции, и повышенному риску заболевания
раком. Подавление стресса, а также повышение сопротивляемости
организма к нему благоприятны не только для продления жизни,
но также и для сохранения полноценного здоровья. Адаптогены
(соединения, которые смягчают и оптимизируют ответ организма
на стресс), как показали специальные исследования (Брехман,
1980; Дардымов, 1976; Лупандин, 1991; Todorov, 1993), были
эффективны в профилактике и даже в лечении многих
дегенеративных болезней на ранних стадиях.
В ряде случаев общепринятые способы лечения дегенеративных болезней
вызывают стресс, достаточно интенсивный, чтобы заметно снижать
положительный эффект, ожидаемый от этого лечения. Химиотерапия, γ-облучение
или хирургические операции, используемые при лечении рака, вызывают
сильный стресс, который подавляет иммунную систему пациента и таким образом
создает благоприятные условия для роста и размножения оставшихся в живых
раковых клеток. Ряд исследований показывает, что использование адаптогенов
в комбинации с обычной терапией понижает риск последующего рецидива
рака и его метастазов (см. гл. 29).
Другая важная особенность дегенеративных болезней - они
редко встречаются в единственном числе. Обычно человек либо не
имеет дегенеративных болезней, либо имеет их больше, чем одну.
Некоторые из "популярных" комбинаций в развитых странах -
атеросклероз, гипертония и ожирение, или атеросклероз, гипертония,
артрит и увеличение простаты. Одно из возможных объяснений
этой "кластеризации" состоит в том, что многие дегенеративные
болезни вызываются теми же самыми или подобными механизмами,
что и старение.
Изменения, ведущие к развитию дегенеративных болезней, можно разбить
на две группы. В первую группу входят изменения в темпе функционирования
ЦЧС, которые связаны с климаксом, гиперадаптозом, психической депрессией
и частично с гипертонией и возрастным ожирением. Ко второй группе следует
отнести метаболические нарушения, сопряженные с ожирением, диабетом
II типа, метаболической иммунодепрессией, атеросклерозом и канкрофилией
(повышенным риском заболевания раком). Причем это развитие возрастных
метаболических нарушений в определенной мере порождается все теми же ги-
поталамическими сдвигами (как это, в частности, проявляется в нарушении
регуляции аппетита, ведущего к ожирению).
Иногда в чертах даже одного человека можно разглядеть все десять
главных болезней старения одновременно. Такой комплекс нередко наблюдается
при некоторых видах рака, что приводит к вопросу - действительно ли
существуют раздельно все эти десять болезней, или они представляют собой десять
симптомов одной интегральной болезни - старения? (Дилъман, 1986).
108

Некоторые геронтологи даже полагают, что дегенеративные
болезни - просто характерные особенности старения и могут
использоваться как индикаторы биологического (в отличие от
хронологического) возраста. Однако такое представление является,
по-видимому, только фрагментом довольно сложной общей
картины процесса старения. Выраженные дегенеративные болезни
имеют более сложные причины и определяющие их факторы,
некоторые из которых связаны с механизмами старения, в то время
как другие - нет. Например, недостаток фолиевой кислоты
способствует атеросклерозу и сердечно-сосудистым болезням
(повышает в крови уровень гомоцистеина, метаболита,
способствующего развитию атеросклероза), но не имеет ничего общего с
процессом старения. Напротив, другой фактор атеросклероза, пере-
кисное окисление липидов, становится результатом
повреждающего действия СР, которое является важным элементом
механизма старения.
Избыток инсулина, распространенная эндокринная аномалия
старения, связанная с возрастным снижением толерантности
тканей к углеводам, является важной составляющей в развитии
нескольких возрастных болезней, а именно гипертонии,
атеросклероза, ожирения, диабета и, возможно, угнетения иммунитета, а
также повышенного риска злокачественного перерождения
тканей. Диабет II обычно начинается с гиперпродукции инсулина.
Далее, перенапряжение В-клеток поджелудочной железы
вызывает нх деградацию, что в свою очередь оборачивается в конце
концов падением содержания инсулина в крови. Этот кластер
нарушений, часто наблюдаемых у пациентов с избытком инсулина,
получил в медицинской литературе укоренившееся название
"синдром Х'\ Причины возрастного избытка инсулина все еще
недостаточно ясны, но кажется, что часть этих возрастных
эндокринных сдвигов сопряжена с разворачивающейся во времени
работой центральных часов старения. Следует добавить, что
описанная выше возрастная динамика содержания инсулина в крови
впервые была замечена И.Н. Тодоровым в экспериментах на
лабораторных животных разного возраста (см. табл. 4) еще 1965 г.,
однако осознание важности этого открытия для понимания
генезиса целого кластера дегенеративных болезней пришло
значительно позже.
В действительности проблема развития возрастных болезней
представляется даже еще более запутанной, так как эти болезни
сами по себе демонстрируют тенденцию ускорять реализацию многих
механизмов старения. Диабет - вероятно наиболее наглядный
пример, поскольку сопряжен с повышением уровня СР,
неферментативным гликозилированием и перекрестным сшиванием белковых
молекул, что в совокупности, возможно, ускоряет работу ЦЧС. Другой
пример - атеросклероз, при котором ухудшается кровоснабжение
109

тканей. Когда ток крови слишком слаб, внутриклеточные антиокси-
дантные системы, по-видимому, заметно снижают свою активность
несмотря на то что все еще имеется достаточное количество
кислорода, чтобы генерировать его активные формы (АФК), а это
приводит к повышению уровня поражений свободно радикального
характера и ускорению старения.
В заключение следует указать, что продление жизни и
предотвращение старческих болезней - не два отдельных направления.
Они органично вписываются в одну общую стратегию, потому что
механизмы, которые вызывают старение и дегенеративные
болезни, в значительной степени - одни и те же. Блокирование
механизмов старения и предотвращение или ослабление дегенеративных
болезней, помимо возможного продления жизни, имеют еще и ту
привлекательную сторону, что могут превратить старение в
полнопенный и приятный жизненный процесс.

Глава 4
СТАРЕНИЕ И ГОРМОНЫ
4.1. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И ГОРМОНЫ
Существуют ли во Вселенной системы более сложные, чем
человеческий организм? Опираясь на опыт современной науки, мы,
очевидно, должны ответить на этот вопрос отрицательно. Сумма
всех клеток нашего тела составляет несколько десятков
триллионов, а каждая клетка - сама по себе - сложнейший организм. Если
бы клетка была не больше пчелы, то "улей" (т.е. человеческое
тело) достигал бы таких размеров, по сравнению с которым
Египетские пирамиды показались бы карликами. Каким образом
осуществляется безупречная совместная работа всех этих клеток? В
реальном улье координация усилий достигается эффективной связью
между различными типами пчел. Насекомые выделяют специальные
соединения, называемые феромонами, которые, перемещаясь по
воздуху, достигают других пчел и стимулируют их к действиям,
которые необходимы для общей пользы. Принципиально сходная
система связи существует и в человеческом теле: клетки могут
"говорить" друг с другом с помощью химических сообщений, которые
они выделяют в кровообращение. Эндокринная система является
ключевой, ответственной за эффективную координацию
многочисленных функций организма. Она состоит из трех иерархических
уровней: гипоталамуса, гипофиза и периферических эндокринных
желез. Гормоны - небольшие молекулы, которые служат
посредниками между эндокринной системой и органами и тканями организма,
а также между различными уровнями самой эндокринной системы.
Когда гормон достигает клетки-мишени, он взаимодействует с
расположенным на ее поверхности рецептором, который служит
молекулярным "кнопочным тригером" для включения определенной
клеточной функции. Каждый гормон имеет свой собственный тип
рецептора, и ответ клетки на циркулирующие в крови гормоны
зависит от типов рецепторов, которые она имеет.
Гипоталамус - небольшая мозговая структура, которая, по
существу, является командным пунктом, который управляет
эндокринной системой. Гипоталамус обрабатывает информацию из
внешней среды, анализируя сигналы, идущие к нему от нервной системы,
111

он также контролирует внутреннюю среду организма, анализируя
химический состав крови. Если гипоталамус "принимает решение" о
том, чтобы изменить некоторые физиологические параметры, он
посылает приказ гипофизу, который является главной железой
эндокринной системы.
Гипофиз локализован строго в центре мозга, ниже
гипоталамуса, в небольшом углублении в основании черепа, называемом
"турецкое седло". Гипофиз имеет две главные части: переднюю и
заднюю доли. Он способен продуцировать и выделять по крайней мере
дюжину различных гормонов, необходимых для регуляции
метаболизма, роста, воспроизведения и ответа на действие стрессоров.
Когда гипоталамус "решил" сделать какие-либо изменения в
организме, он выделяет в кровеносную систему специальные гормоны,
называемые релизинг-гормонами, которые поступают в гипофиз по
сети небольших кровеносных сосудов. В зависимости от того, какой
ре лизинг-гормон был ему послан, гипофиз в ответ секретирует в
кровообращение соответствующий собственный гормон.
Большинство гормонов, продуцируемых гипофизом, действует на
периферические эндокринные железы, такие как щитовидная железа,
надпочечники и половые железы. Периферические эндокринные
железы действуют как администраторы нижнего уровня - они также
вырабатывают и секретируют в кровеносную систему собственные
гормоны, которые, как правило, более просты по структуре и
действуют на конкретные органы или ткани таким образом, чтобы те
выполняли определенные функции (Wilson et al., 1985).
Сложные иерархические соподчинения основных уровней ней-
роэндокринной регуляции в организме (от уровня клетки - до
уровня центральной нервной системы) с их прямыми и обратными
связями представлены на рис. 10.
Чтобы проиллюстрировать достаточно сложную работу нейроэндокрин-
ной системы, рассмотрим конкретный пример. В течение стресса,
психоэмоционального или физического, гипоталамус выделяет кортикотропин-релизинг
гормон (КРГ), который заставляет гипофиз продуцировать и выделять адрено-
кортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ действует на надпочечники
(небольшие железы, локализованные выше почек), стимулируя их к выделению
стероидов, наиболее важный из которых - кортизол действует на различные органы
и ткани (см. гл. 13). Эта цепочка событии ответственна за запуск многих
физиологических изменений, отмеченных при стрессе, включая повышение уровня
глюкозы в крови, активацию распада нежировых тканей и подавление
иммунной системы.
Центральный принцип, лежащий в основе функционирования
эндокринной системы - наличие в ней отрицательных обратных
связей (называемых также контуром обратной связи или торможением
по типу обратной связи) (см. рис. 9). Сущность этого явления весьма
проста. После того как гипоталамус послал сигнал, чтобы вызвать
некоторые изменения в организме, от периферии должен поступить
112

ответный сигнал, что приказ "центра" выполнен и что дальнейшие
приказы излишни и даже вредны, так как могут привести к выходу
системы в повышенный режим работы. Гормоны, выделяемые
гипофизом и периферийными эндокринными железами, способны
уменьшить или даже полностью подавить начальный сигнал,
посланный гипоталамусом. Этот механизм обеспечивает требуемую
обратную связь, помогая должным образом управлять изменениями,
инициированными гипоталамусом, и сохраняет всю эндокринную
систему в состоянии равновесия (см. рис. 9). Возвращаясь к примеру
с гормонами стресса, отметим, что АКТТ запрещает выделение КРГ
из гипоталамуса (малый контур обратной связи), и такое же влияние
оказывает кортизол (большой контур обратной связи). Эти контуры
обратной связи ограничивают ответ на экстремальное действие
стрессоров, которое, если оно будет безконтрольным, может
оказаться разрушительным.
4.2. КАК СТАРЕНИЕ ВОЗДЕЙСТВУЕТ
НА ЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ, И НАОБОРОТ
По мере старения организма, эндокринная система постепенно
подвергается глубоким изменениям. Продукция одних гормонов
падает, и наоборот, другие производятся в избытке.
Еще недавно многие эксперты считали, что возрастные
изменения в уровне ключевых гормонов - неизбежное следствие
нормального старения, и что не следует вмешиваться в этот процесс.
Восполнение дефицитных гормонов рассматривалось как лишенное смысла.
Правда, имелось одно важное исключение - заместительная эстроге-
новая терапия у женщин после менопаузы, практика, которая стала
в последние четыре десятилетия обыденным проявлением заботы о
пациентах. Во многих исследованиях была продемонстрирована
польза от эстрогеновой терапии, включая снижение риска остеопо-
роза и сердечно-сосудистых заболеваний. Эстрогеновая терапия в
ряде случаев может послужить причиной незначительного повышения
статистической частоты возникновения рака груди, но это частично
компенсируется заметным понижением этого показателя для других
раковых образований. (Различные аспекты заместительной
эстрогеновой терапии более подробно будут обсуждены в гл. 8.)
Чем больше мы узнаем о процессах старения, тем яснее
понимаем, что возрастные гормональные изменения не только являются
побочным проявлением старения, но также служат и одной из его
причин. Многие старческие недуги, по-видимому, связаны с низким
уровнем гормона роста, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), мелато-
нина, гормонов щитовидной железы, тестостерона и эстрогенов.
Восстановление уровня этих гормонов, свойственного молодости,
как было показано (Villareal et al., 1994; Bouillanne et al., 1996;
113

Huether, 1996; Khorram et al., 1997), может не только замедлить, но
даже частично обратить назад процесс старения (см. табл. 8).
Очевидно, имеется много факторов, способствующих
возрастному гормональному дисбалансу. Однако, главная причина, к кото
рой мы склоняемся, это - "центральные часы старения" (см. гл. 2).
Согласно нейроэндокринной теории старения, разработанной
В.М. Дильманом, старение в определенной степени
программируется гипоталамусом и связано с мозговыми структурами. По мере
старения эффективность контура обратных связей между
гипоталамусом и другими эндокринными железами снижается, навязывая
внутренней среде организма постепенные отклонения от ее
оптимального состояния (гомеостаза). Новаторская для своего времени
концепция Дильмана, в последнее время получает все больше и больше
экспериментальных подтверждений {Пономарева н др., 1999; Ferrini
et al., 1999; Sapolsky, 1999; Gust et al., 2000; Bjorntorp, 2002).
Самый простой пример - термостат в доме. Когда температура
понижается, датчик на термостате, обнаруживая изменения, включает нагреватель, и как
только дом нагреется, нагреватель отключается. Говоря метафорически, у
молодого организма все термостаты очень чувствительны κ температурным
изменениям и не позволяют "дому" перегреться или остыть слишком сильно. С
возрастом чувствительность "датчиков термостата" понижается, н мы видим
различные отклонения физиологических функций от нормы.
Главные датчики, которые контролируют стабильность
внутренней среды организма, находятся в гипоталамусе. Согласно
В.М. Дильману, эти гипоталамические датчики теряют с возрастом
свою обостренную чувствительность, что ослабляет эффективность
контуров обратной связи и таким образом нарушает гомеостаз.
Более того, такой механизм постепенного изменения гомеостаза
"вмонтирован" в систему генетически и является движущей силой
развития организма. Действительно, если бы сохранялось
абсолютное постоянство параметров внутренней среды, то в организме не
смог бы разворачиваться ряд важнейших генетически
детерминированных процессов: рост тела, развитие и созревание репродуктивной
и иммунной систем и др. Следовательно, полагает Дильман,
стимулом для развития организма должно стать постепенное изменение
его гомеостаза, что достигается последовательным "загрублением"
гипоталамических датчиков. После того как организм полностью
созрел (у людей, это возраст 20-25 лет), центральные часы
продолжают функционировать - гипоталамус не прекращает понижать
чувствительность своих датчиков и далее нарушает гомеостаз.
В этой ситуации, однако, результат - уже не рост и созревание
организма, а ускоренное старение и развитие ряда дегенеративных
болезней, таких как атеросклероз, диабет II типа, гипертония,
подавление иммунной системы, повышенный риск заболевания раком и
ослабленная способность адаптироваться к стрессу (Дильман, 1986,
1987; Oilman, 1994).
114

Таблица 8
Возрастные изменения в уровне главных гормонов
Гормон
Возрастные
изменения
Гормон роста
Гормоны
щитовидной железы
Инсулин
(не диабетики)
Инсулин
(диабетики II типа)
U
Τ
Τ или i
Кортизол
Дегидроэпиандро-
стерон (ДГЭА)
U
Тестостерон
(у мужчин)
Дегидротестостерон
(у мужчин)
Эстрогены
(у женщин после
менопаузы)
Мелатонин
Гонадотропины
(ФСГ, ЛГ)
Пролактин
1
Τ
1
и
τ
Возможные последствия
(неполные данные)
Потеря мышечной массы тела,
понижение иммунитета и
устойчивости к стрессу; более
низкая интенсивность метаболизма;
брюшное ожирение; депрессия;
пониженная сексуальная активность
Пониженная интенсивность
метаболизма; повышение веса;
усталость
Атеросклероз; гипертония; брюшное
ожирение
Высокий сахар в крови, ведущий к
атеросклерозу; повреждение
капилляров, почек, нервов, глаз и
т.д.
Потеря мышечной массы тела;
понижение иммунитета;
устойчивость к инсулину;
повышенный сахар в крови,
холестерин и жирные кислоты в
свободном состоянии; прогрессия
атеросклероза и гипертонии;
брюшное ожирение
Потеря мышечной массы и
увеличение содержания жира в теле;
низкая устойчивость к стрессу;
депрессия или недостаток ощущения
благополучия; пониженная
сексуальная активность; сухая кожа;
ослабление некоторых сторон
иммунитета
Уменьшенное либидо; потеря массы
мышц
Гипертрофия простаты; мужское
облысение
Увеличенный риск
сердечнососудистых заболеваний (из-за
атеросклероза); остеопороз;
вагинальная сухость
Пониженный иммунитет; бессонница
или недостаток сна, приносящего
отдых; повышенный риск
заболевания раком
Приступообразные ощущения жара
(обычно у женщин)
Гипертрофия простаты; половое
бессилие; ослабленная функция
семенников
115

Имеет ли схематически описанный выше кибернетический
механизм развития и старения отношение к возрастным изменениям на
уровнях различных гормонов? Да, несомненно. Эти гормональные
изменения - главный инструмент, с помощью которого гипоталамус
осуществляет единую программу развития, которая затем (по
достижении репродуктивного возраста) продолжает разворачиваться,
невольно оборачиваясь теперь программой старения. Гипоталамус
не может управлять огромным количеством биохимических
реакций, постоянно протекающих в нашем теле, он - директивный, а не
исполнительный орган. Чтобы осуществлять свою "генеральную
стратегию" развития и старения, гипоталамус посылает приказы
гипофизу, который в ответ на эти стимулы выделяет множество своих
гормонов. Некоторые из них действуют на периферические
эндокринные железы, производящие свои собственные гормоны, другие -
непосредственно на органы и ткани. Главная задача центральных
часов гипоталамуса состоит в строгой детерминации определенных
гормональных изменений в организме. До достижения половой
зрелости эти изменения можно назвать вызывающими развитие,
позже, - способствующими старению.
Что можно сделать для нейтрализации возрастных
гормональных изменений и, таким образом, минимизировать результат
действия ЦЧС? Имеются две основные стратегии. Можно пытаться
замедлить или даже полностью обратить ход ЦЧС, удаляя главную
причину возрастных гормональных изменений. Действительно,
восстановление эффективности контуров обратной связи между гипо
таламусом и периферической частью эндокринной системы
нормализует уровень многих гормонов, присущих молодости, в частности
гормона роста, инсулина, кортизола и половых гормонов. Пути для
достижения этого - увеличение уровня нейромедиаторов в мозгу;
оптимизация стресс-ответа организма на действие стрессоров;
улучшение способности тканей отвечать на инсулин; сокращение уровня
свободных радикалов в мозгу и др. (см. часть III). Другая стратегия -
противодействовать возрастным гормональным изменениям, т.е.
восстановить уровень недостающих гормонов. Первая стратегия эф7
фективна при использовании ее сравнительно молодыми людьми и
во многих случаях может быть достаточной. Комбинация из двух
рассматриваемых стратегий, по-видимому, обеспечивает лучшие
результаты у пожилых людей, хотя различия в индивидуальных
реакциях могут быть значительными.
В следующих главах мы обсудим роль индивидуальных
гормонов в процессе старения, и пользу от восстановления их до уровня,
свойственного молодым индивидам.

Глава 5
"ГОРМОНЫ МОЛОДОСТИ"
5.1. ГОРМОН РОСТА
Магический эликсир
или проходящее увлечение?
Среди "волшебных эликсиров" продления жизни, широко
рекламируемых в последние годы, гормон роста (ГР), возможно, является
самым главным. Этот замечательный гормон не случайно достиг
своего высокого титула: он - один из ключевых факторов, управляющих
ростом тела. Пониженная продукция ГР ведет к карликовости, а
избыток - к гигантизму или, если гиперпродукция ГР возникла после
созревания - к акромегалии (состояние непропорционального роста
костной ткани). Когда тело прекращает свой рост, приблизительно в
возрасте 20-25 лет, ГР не теряет своей важной роли. У взрослых ГР
помогает поддерживать массу тела и его состав, облегчает заживление,
регенерацию и восстановление тканей, стимулирует иммунную и
другие системы организма. Непосредственно или косвенно ГР
воздействует на все ткани тела в течение всей нашей жизни (Wilson et al., 1985).
Старение связано с хроническим падением продукции ГР. С 20
до 60-десяти лет, уровень ГР падает примерно на 80% (Klatz et al.,
1997). Относительный дефицит ГР, замеченный у большинства
пожилых людей, по-видимому, вносит вклад в такие признаки
старения, как потеря мышечной массы, замедленный метаболизм,
брюшное ожирение, медленное заживление ран, слабый иммунитет,
пониженная устойчивость к стрессу, потеря полового влечения и др.
Многие из этих признаков, по-видимому, улучшаются в результате
заместительной ГР-терапии {Bouillanne et al., 1996; Johannsson et al.,
1997; Taqffe etal, 1997).
Широкий интерес и освещение в массовой печати ГР получил в
1991 г., когда Дэниел Радмэн и его коллеги опубликовали свое
исследование по заместительной ГР - терапии (Rudman et al., 1991). К
этому исследованию был привлечен 21 здоровый человека в
возрасте от 61 до 81 лет. Двенадцати из них вводили ежедневно примерно
по 0 03 мг ГР/кг веса тела в течение более шести месяцев; другие
девять пациентов не получили никакого лечения. Пациенты,
получавшие ГР, увеличили в среднем на 8.8% мышечную и на 14.4%
уменьшили жировую массу тела. Толщина кожи увеличилась на 7.1%;
плотность некоторых костей также была несколько увеличена.
117

Практически неограничнные возможности использования ГР в
здравоохранении появились только тогда, когда была решена проблема видовой
специфичности ГР. Дело в том, что ГР, получаемый из гипофизов крупных животных
(быки, свиньи) - весьма доступного сырья, неэффективен при введении его
человеку. Получение же ГР из гипофизов человека в сколько-нибудь заметных
масштабах (по понятным причинам) крайне затруднено. Проблема решилась
благодаря развитию техники рекомбинантных ДНК, которая позволила
сконструировать кольцевую ДНК, представлявшую собой гибрид бактериальной
плазмиды и гена человеческого гормона роста. Этот ген, помещенный в
составе рекомбинантной ДНК в бактериальную клетку, индуцирует синтез ГР
человека. Создание промышленной биотехнологии на основе этих
генно-инженерных достижений, естественно, уже не представляло серьезных трудностей.
Результаты Радмэна и других вызвали волну необузданного
энтузиазма, который был, очевидно, излишним, поскольку
исследование было проведено на сравнительно небольшой группе больных и
имело некоторые методические погрешности: ГР вводился гласно, а
пациентам контрольной группы не давали плацебо. В последние
годы, было проведено несколько других исследований по ГР-терапии
пожилых людей,что подтвердило или, наоборот, устранило
некоторые из первоначальных надежд. В настоящее время, ГР
представляется ценным инструментом антистарения, который способен
частично изменить некоторые, хотя и не все, аспекты этого процесса.
Нужно также помнить, что у людей могут быть значительные
индивидуальные колебания по их ответу на ГР (Lonn et al., 1996;
Johannsson et al., 1997)
Гормон роста - наиболее представительный гормон в
человеческом гипофизе, железе, в которой он вырабатывается. Это -
относительно небольшой белок, состоящий из 191 аминокислотного
остатка. Выделение и синтез ГР гипофизом регулируется
биохимическими сигналами, идущими из гипоталамуса (Harwood et al., 1984).
Максимум ГР продукции приходится на раннее детство, когда рост
тела наиболее интенсивен (Tepperman et al., 1987). Далее уровень ГР
непрерывно снижается. По достижении 20-летнего возраста падение
уровня ГР замедляется приблизительно до 14% в десятилетие.
Существуют сомнения относительно вклада, который вносит
перманентное падение содержания ГР в процесс старения, и степень этого
вклада активно обсуждается (Klatz et al., 1997).
Почему с возрастом уменьшается производство ГР?
Окончательный ответ на этот вопрос еще ждет своего часа. Старение, по-
видимому, существенно не вредит способности гипофиза продуциро-
ваить количество ГР на уровне, присущем молодости. Очевидно,
проблема заключается в способности гипоталамуса с помощью
специального гормона, регулирующего выделение гормона роста
(ГРРГ), стимулировать гипофиз к достаточному производству ГР.
Обычно низкий уровень ГР и особенно ИФР-1 (инсулиноподобный
фактор роста - гормон, вырабатываемый печенью в ответ на
действие ГР) сигнализируют системе гипоталамус-гипофиз о необходи-
118

мости выработки большего количества ГР. У пожилых людей этот
контур обратной связи, по всей вероятности, не может работать
должным образом. Возможная причина этого - возрастное
повышение уровня соматостатина, гормона, который ингибирует
секрецию ГР (Reichlin, 1983). Однако такое отрицательное влияние может
и не произойти, потому что гипоталамус с возрастом постепенно
теряет чувствительность к соматостатину. При такой ситуации
снижение продукции ГР зависит (хотя бы частично) не от повышенного
содержания соматостатина, а от состояния ЦЧС (см. гл. 2), т.е.
программы возрастного развития, основанной на постепенной потере
эффективности контура обратной связи между гипоталамусом и
лежащими ниже уровнями эндокринной системы (Oilman, 1994).
Многие из эффектов ГР на тканевом уровне - косвенные. Так, ГР
стимулирует печень вырабатывать гормоны, называемые соматоме-
динами, наиболее важные из них - ИФР-1 и ИФР-2 - действуют
непосредственно на большинство тканей и органов {Phillips et al., 1983).
Введение ИФР-1 животным с дефицитом ГР воспроизводит большинство
эффектов ГР, включая влияние на рост тела и тканей, а также
повышение белкового синтеза и утилизации жира. Уровень ИФР-1 в крови
может быть более надежным индикатором статуса гормона роста, чем
уровень непосредственно самого ГР. Причина этого в том, что ГР
выбрасывается в кровь порциями и находится там в течение
относительно короткого времени. ИФР-1, напротив, остается в крови в течение
многих часов, и его уровнь отражает общую сумму выделенного ГР.
Поэтому в большинстве клинических исследований уровни ИФР-1
измеряют чаще, чем непосредственно ГР (Tepperman et al., 1987).
Функциональная эффективность оси ГРРГ'- ГР- ИФР-1 -
ткани организма снижается с возрастом во всех ее звеньях, как было
показано прн исследовании пожилых женщин, однако с относительно
большим снижением на верхних ее участках (Arvat et al., 1999). Тем
не менее отмечается также и заметное возрастное падение
концентрации ИФР-1, что, в частности, обуславливает снижение
функциональной активности мышц (Boonen et al., 1998).
Клеточные и молекулярные механизмы действия ГР и ИФР-1 на различные
органы и ткани еще недостаточно ясны. Влияние ГР на рост хрящевой ткани
опосредуется соматомединами. Стимуляция роста других тканей, таких как
печень и мышцы, по-видимому, также осуществляется по аналогичному
механизму, хотя in vitro можно наблюдать и прямое действие ГР на мышцу. ГР
вызывает усиление трансмембранного транспорта глюкозы и аминокислот, что
сопряжено со снижением концентрации свободного цАМФ в мышечной клетке. В
печени по прошествии лаг-периода ГР стимулирует синтез белка и РНК (Тодо-
рое И., 1959в), а также в конце концов синтез ДНК и полиплоидизацию гепато-
цитов. В плазматических мембранах клеток печени обнаруживаются
специфически связывающие ГР рецепторы, но как это связывание приводит к
стимуляции синтеза белка и прилиферации - пока не вполне ясно. После связывания ГР
с рецепторами, индуцируется каскад субклеточных реакций, сходных в целом с
теми, которые стимулируются стероидными гормонами (Tepperman et al., 1987).
119

При исследовании хлоридных каналов скелетных мышц старых крыс (в
условиях хронической обработки ГР) было показано, что эти каналы снижают
свои функции при ослаблении ГР/ИФР-1 оси у старых животных. Острые и
хронические эффекты, индуцированные ГР, наблюдались при изучении
электропроводности мышечных волокон старых животных, и это позволяет полагать,
что ГР/ИФР-1 стимулы действовали путем модуляции уровня фосфорилирова-
ния канала, по-видимому, через треонин-сериновую протеин киназу и через
синтез каналов хлорида, подобных каналам молодых взрослых животных
(DeLuca et al., 1997).
Касаясь эволюционных аспектов старения, следует отметить, что срок
жизни нематоды Caenorhabditis elegans модулируется путем инсулин /ИФР-сиг-
нализации. Вопрос теперь в том, как этот путь контролирует старение
нематоды и как это относится к старению высших животных (Gems et al., 2001)
ГР изменяет состав тела и обмен веществ. Наиболее четкими
эффектами при ГР-заместительной терапии являются изменения в
составе тела. В возрасте 20 лет, тело состоит примерно на 80% из
мышц, костей и внутренних органов и на 20% из жира или жировой
ткани. По мере старения, ткани, лишенные жира, постепенно "им-
прегнируются" жиром в среднем по 5% в десятилетие. После 60-де-
сяти тело может состоять более чем на 40% из жировой ткани.
Физическая сила, выносливость и функциональная активность многих
органов, по-видимому, снижаются параллельно с потерей
нежировой массы тела. В нескольких исследованиях было показано, что ГР-
терапии приводит к обратимиости этого процесса: доля нежирной
массы тела увеличивалась, а жировой ткани - уменьшалась, при
этом восстанавливалось свойственное молодости худощавое и
мускулистое телосложение, и в некоторых случаях увеличивалась
работоспособность и выносливость. Важно, что наиболее резкое
уменьшение обычно отмечалось в количестве брюшного жира (Klatz et al.,
1997). (Брюшное ожирение - хорошо установленный фактор риска
для диабета II, гипертонии и сердечно-сосудистых болезней.)
Комплекс этих метаболических эффектов связан с тем, что
мобилизация липидов - стержень в действии ГР у особей различного
возраста.
Джоханнссон и его коллеги (Johannsson et al., 1997) исследовали
влияние ГР-терапии на брюшное ожирение и различные параметры
метаболизма. Тридцати пациентам с брюшным ожирением в
возрасте 48-66 лет ежедневно вводили по 0.01 мг ГР/кг веса тела в течение
девяти месяцев при соблюдении всех правил контроля, включая
анонимность процедур и плацебо-контроль. Тотальный жир тела
уменьшился на 9.2%, а жир висцеральный, т.е. полости тела, - на
18.1%. Тотальный холестерин и триглицериды уменьшались, а
чувствительность тканей к инсулину повышалась. Диастолическое
давление крови понижалось.
Острая липолитическая реакция на введенный ГР несколько
ниже у пожилых мужчин и женщин, что отчасти связано с изменением
в их образе жизни и пищевых привычках, а также с возрастным
120

сокращением чувствительности липидного метаболизма к ГР.
Взятые вместе, эти факторы инициируют накопление жира.
Увеличенная жировая масса в свою очередь ингибирует выделение ГР и про-
мотирует его клиренс. Так устанавливается порочный круг
(Jorgensen et al., 1997).
ГР воздействует на состав тела, изменяя некоторые другие
стороны метаболизма. ГР стимулирует клетки к производству
большего количества энергии и синтезу большего количества белка, что
ведет к росту нежировых тканей, особенно мышц. При этом запасы
жира используются как источник энергии для нового роста этих
тканей. В некоторых, но не во всех исследованиях, ГР уменьшал
уровень холестерина и ЛНП и увеличивал его у липопротеидов высокой
плотности (ЛВП). Другие положительные стороны влияния ГР на
метаболизм - это улучшение толерантности тканей к углеводам,
понижение уровня глюкозы крови и повышение чувствительности
тканей к инсулину (Daughaday, 1985).
В целом, правомерно заключить, что метаболические эффекты
ГР способны замедлить некоторые метаболические механизмы
старения (например, развитие устойчивости к инсулину) и уменьшить
риск атеросклероза и гипертонии.
ГР активирует тканевую регенерацию. Регенерация
атрофированных или поврежденных органов важна для здоровья и
долгой жизни, а иногда и непосредственно для выживания. ГР-те-
рапия, по-видимому, обещает значительные перспективы в
ускорении восстановления здоровья, по крайней мере при некоторых
типах тяжелых поражений. До настоящего времени, наиболее
внушительные результаты были получены при ГР-терапии
серьезных ожогов.
ГР-терапия была использована при лечении 54 пациентов с
обширными ожогами. Пострадавшие были разделены на две равных
группы, и одна из групп получила ГР. В контрольной группе
смертность была 37%, а в группе, получавшей ГР, соответственно - 11%
(примерно в три с половиной раза ниже!). Результаты были
статистически достоверны. Необходимы, конечно, более крупные и
лучше спланированные исследования, чтобы подтвердить этот
действительно замечательный результат. В другом исследовании у 40
пациентов с ожогами в возрасте от 2 до 18 лет ГР уменьшал время
пребывания в стационаре в среднем с 46 до 32 дней (более чем на 30%)
{Klatz et al., 1997).
С возрастом внутренние органы имеют тенденцию постепенно
атрофироваться, уменьшаться в размере и снижать
функциональные потенции. Может ли гормон роста изменить это?
Немногочисленные данные, которыми мы распологаем сегодня, указывают, что
это возможно. Стимуляция роста массы тела и печени старых
лабораторных животных под влиянием недельного курса инъекций ГР
наблюдалась И.Н. Топоровым еще в 1959 г. (см. табл. 9, рис. 11). Но
121

лишь в 1991 г. Д. Радмэн и коллеги воспроизвели и развили эти
результаты на пожилых людях, показав, что 12-месячная терапия с
использованием человеческого ГР увеличивала как размер печени,
селезенки и почек, так и толщину кожи и массу мышц. Даже больные
органы возможно было восстановить и излечить с помощью ГР-
терапии (Rudman et al., 1991).
Существенные результаты были полученны при ГР-терапии
расширенной кардиомиопатии. Это состояние, при котором сердце
не может адекватно адаптироваться к потребностям организма в
кровообращении, что приводит к расширению левого желудочка,
истончению сердечной мышцы и в конечном счете к остановке
сердца. Трехмесячная терапия ГР, который был произведен методами
генетической инженерии, увеличила массу миокарда, уменьшила
объем левого желудочка, что привело к улучшению функции
миокарда, кровообращения и общего клинического статуса. Несколько
других исследователей наблюдали улучшение сердечной
деятельности в результате ГР-терапии как у здоровых пожилых, так и у
пациентов с сердечными заболеваниями. Предварительные сообщения
указывают, что ГР может также помочь при эмфиземе и почечной
недостаточности (Klatz et al., 1997).
ГР и иммунитет. Вне всякого сомнения было доказано, что ГР
стимулирует иммунную функцию. Фактически хроническое падение
уровня ГР и мелатонина (см. следующий параграф) может быть
ответственно за возрастное ослабление многих сторон иммунитета. У
животных с удаленным гипофизом развивается серьезный
иммунный дефицит, который приписывают недостатку ГР и, возможно,
еще и другого гипофизарного гормона-пролактина (Wilson et al.,
1985). Как мы уже отмечали, наиболее важное и драматическое
возрастное изменение в иммунной системе - инволюция тимуса, этого
"учебного центра" для Т-лимфоцитов. Потеря тимусом
функциональной активности повышает восприимчивость организма к
инфекции и, возможно, раку (Пол У., 1987).
Первое волнующее свидетельство о том, что ГР способен
обратить вспять старение тимуса, поступило от Кейта Келли, который
вводил старым крысам клетки гипофизарной аденомы GH3,
производившие большое количество ГР. Подвергшиеся инволюции,
безжизненные тимусы старых животных при этом стали увеличиваться
в размере и начали проявлять такую же активность, как и у молодых
крыс (Kelly, 1985; цит. по Klatz et al., 1997). Позже, многие
исследования показали, что ГР-терапия восстанавливает деятельность
тимуса несколькими путями. Во-первых, ГР стимулирует рост
эпителиальных клеток тимуса (клетки, которые обеспечивают проведение
стимулирующих сигналов для еще несозревших Т-лимфоцитов). Во-
вторых, ГР стимулирует тимус к производству иммунотропных
гормонов, таких как тимулин, который необходим для нормальной
деятельности лимфоцитов. Наряду с этим ИФР-1, первичный медиа-
122

тор ГР-действия, непосредственно ускоряет созревание Т-лимфоци-
тов (Mocchegiani et al., 1990).
Существуют свидетельства, что и другие компоненты иммунной
системы также восстановливаются ГР, включая В-клетки, NK-клет-
ки и макрофаги.
ГР и депрессия. По-видимому, имеется важная связь между ГР и
депрессией. Индивиды с низким уровнем ГР и ИФР-1 склонны к
проявлению многих симптомов депрессии, таких как недостаток
энергии, апатия, плохое настроение, недостаток положительной
мотивации, социальная изоляция и беспричинное беспокойство. Напротив,
у людей примерно такого же возраста, но с нормальным уровнем ГР
и ИФР-1, указанные симптомы отсутствовали. В многих случаях ГР-
терапия вызывает резкое улучшение настроения, повышение
энергии, сексуальной активности и общего интереса к жизни (Klatz et al.,
1997). Не вполне ясно, каким образом это происходит. Возможно,
ГР повышает уровень эндорфинов (естественных модуляторов
настроения и болеутоляющих средств) и приводит уровень различных
нейромедиаторов к более юному балансу.
ГР и половая функция. Надежда улучшить сексуальную
активность часто является одной из причин, почему люди решаются на
ГР-терапию. Однако в действительности пока еще не существует
каких-либо обстоятельных клинических исследований,
непосредственно адресованных этой проблеме. В 1997 г. О. Хоррам и его коллеги
(Khorram et al., 1997) исследовали влияние ГР-РГ (гипоталамическо-
го гормона, который стимулирует гипофиз к синтезу и выделению
ГР) на различные метаболические индесы и индексы качества
жизни. Испытуемыми стали люди в возрасте 55-71 года, получавшие
ГР-РГ в течение пяти месяцев. Исследователи сообщили, что
повышение сексуальной активности наблюдалось статистически
достоверно только у мужчин, но не у женщин.
В своей книге "Как стать молодым, с человеческим ГР" Рональд
Клац и Кэрол Кан {Klatz, Kahn, 1997) рассматривают множество
отзывов пациентов, подвергавшихся ГР-терапии, также как и мнений
клиницистов, имевших большой опыт применения такой терапии.
Общее заключение авторов: ГР-терапия улучшает, по крайней мере
некоторые, аспекты сексуальной функции у большинства
пациентов, а также несколько оживляет их сексуальную активность.
Теоретически ГР может стимулировать половую деятельность у
мужчин, улучшая сердечно-сосудистые функции и увеличивая
производство тестостерона. ГР повышает либидо и у мужчин, и у женщин, по-
видимому, поднимая в мозгу уровень нейромедиаторов, особенно
норадреналина, который, как известно, является важным фактором
процессов возбуждения. В старости депрессия - существенная
причина снижения полового желания. В связи с этим положительное
влияние ГР на депрессивные состояния также может играть
определенную роль.
123

Восстановление продукции собственного ГР. Хотя секреция ГР
снижается с возрастом, гипофиз не теряет способности к
биосинтезу ГР и может быть стимулирован к продукцированию
достаточного количества гормона, чтобы достигнуть уровня, присущего
молодым (Ghigo et al., 1998).
Старые крысы, содержавшиеся на ограниченной по калориям
диете, постепенно восстанавливали свою способность
продуцировать ГР. Лекарственное средство L-дофа, предшественник нейроме-
диатора дофамина, резко увеличивает секрецию ГР и у животных, и
у людей, восстанавливая уровень ГР, характерный для молодого
возраста.
Секреция ГР также может быть повышена некоторыми
питательными веществами. Аминокислоты аргинин, орнитин, лизин и
глютамин, витамин ниацин, γ-гидроксибутират и несколько других
питательных веществ в различной степени стимулируют секрецию
ГР. Вообще, диета с высоким содержанием белка (25-30%
белковых калорий от всего рациона) благоприятно влияет на уровень ГР,
стимулируя, очевидно, синтез гормона добавочным количеством
аминокислот (Wilson, 1985; Tepperman et al., 1987). Физические
упражнения - другой способ стимулировать секрецию ГР. Даже
непродолжительные упражнения с высокой нагрузкой стимулируют
выделение ГР. Однако упражнения при меньших нагрузках,
например бег трусцой, несоревновательный теннис или ходьба, даже
если они и длительны, оказывают значительно меньшее влияние на
секрецию ГР. Существуют свидетельства, что способность
организма вырабатывать ГР в ответ на интенсивные физические
упражнения постепенно снижается после 30-ти, но некоторая
положительная реакция может сохраняться даже до 70 лет (Nicklas,
1995; цит. по: Bouillanne et al., 1996). Тем не менее потенциальная
способность гипофиза отвечать на пусковые механизмы секреции
ГР в значительной степени остается неповрежденной и в пожилом
возрасте. Итак, за исключением некоторых случаев, когда
существует риск побочных эффектов, комбинация способов повышения
продукции ГР - физические упражнения, организованные
надлежащим образом, и сбалансированная диета с высоким
содержанием белка представляются наиболее эффективной стратегией для
восстановления уровня ГР, типичного для молодости (см. гл. 26 с
конкретными практическими рекомендациями)
Чего не может делать ГР. Вопреки некоторым полным
энтузиазма публикациям недавних лет, ни ГР, ни любой другой гормон
не являются волшебным средством против всех бед старения
(Lamberts, 2000). Как постоянно подчеркивается в этой книге,
процесс старения необычайно сложен и требует всестороннего
подхода. ГР, очевидно, способен затормозить или полностью обратить
вспять некоторые признаки старения, такие как потеря нежировой
массы тела и снижение иммунитета, но существует много призна-
124

ков старения, на которые он не способен повлиять. Кроме того, по-
видимому, могут быть существенные различия в индивидуальном
ответе на ГР: от весьма существенных эффектов у одних до
минимальных - у других. Люди на восьмом десятилетии жизни или
старше, кажется, менее чувствительны к введению ГР, чем 50 или 60-
летние. Так, существуют данные, что ГР-терапия не улучшила
функцию Т-лимфоцитов у 24 женщин в возрасте 70 лет или
старше. В другом исследовании, проведенном на 52 здоровых людях в
возрасте 70 и более лет, 6-месячная терапия физиологическими
дозами ГР улучшила состав тела (увеличение нежировой массы и
соответственно уменьшение массы жира), но не прибавила
физической силы и выносливости. Анализ побочных эффектов
показывает, что неблагоприятная реакция пожилых пациентов на ГР даже
при физиологических дозах наблюдается чаще, чем у более
молодых. Изучалось также влияние различных способов лечения на
прочность костей у женщин после менопаузы. ГР вызывал
некоторое увеличение плотности костей, но эффект был более слабый,
чем при эстрогеновой терапии, и чаще наблюдались побочные
эффекты {Bouillanne et al., 1996; Klatz et al., 1997; Sugimoto et al., 1999).
Вся совокупность имеющихся данных позволяет полагать, что
поддержание концентрации гормона роста на уровне молодого
возраста может обеспечить некоторые положительные эффекты для
продления жизни. Для большинства людей, самый безопасный и
наиболее приемлемый способ повысить уровень ГР это активация
его собственной секреции (см. гл. 26). Однако некоторые индивиды,
тщательно отобранные компетентными врачами, могут извлечь
пользу и из инъекций ГР.
Дальнейшие исследования, однако, показали, что надежды на продление
жизни с помощью ГР не столь безоблачны. Так, оказалось, что линия мышей-
карликов, гомозиготная (особи, у которых определенные гены и/или их
мутации - одинаковы) по мутации (Pit 1), которая вызывает потерю некоторых
функций гипофиза, показывают более, чем на 40% увеличение средней и
максимальной продолжительности жизни по сравнению с контролем. У этих животных
отмечена задержка процессов перекрестного сшивания коллагена и замедление
депрессии шести зависимых от возраста индексов статуса иммунной системы
(Flurkey et al., 2001). Авторы этой работы полагают - полученные результаты
демонстрируют, что единичный ген может контролировать максимум
продолжительности жизни и отсчет времени как клеточного, так и внеклеточного старения
у млекопитающих. Важно отметить, что мутация (Pit 1), ведущая к
существенному продлению жизни, понижает уровень ГР в сыворотке их крови.
В другой работе, у мышей-мутантов с объединенным дефицитом ГР, пролак-
гина и тиреотропина и у линии мышей с пониженной чувствительностью к ГР
также наблюдались более длительные сроки жизни (до 65%), чем у их нормальных
сородичей. Эти результаты воспроизводились независимо от генетическго фона и
условий питания (Bartke et al., 2001). Эти авторы также считают, что гены,
контролирующие старение млекопитающих и стимулирующие рост действие ГР и
размер тела, могут играть важную роль в детерминировании продолжительности
жизни.
125

Механизмы, которые ответственны за продление жизни мышей с
ограниченным эффектом ГР неизвестны. Тем не менее у долгоживущих
мышей-лилипутов с ограниченным связыванием специфических рецепторов с ГР (GHR-KO)
концетрация глюкозы и инсулина в крови, внутренняя температура тела, а
также уровень гормонов щитовидной железы существенно ниже, чем у
нормальных мышей, а уровень кортикостерона у карликов-самцов, наоборот, выше.
Эти функциональные изменения подобны тем, которые наблюдались у
животных при ограничении калорийности питания, и это подобие в двух
наследственно несвязанных экспериментальных группах животных дает некоторое
понимание того, какие факторы могут быть необходимы для продления жизни (Наиск
et al., 2001).
Все эти недавно опубликованные результаты несмотря на то что они
получены на грызунах-мутантах, по-видимому, противоречат многим из
приведенных выше данным по влиянию человеческого ГР на людей. И вся эта проблема,
очевидно, требует дальнейшего настоятельного и всестороннего исследования
(Lamberts, 2000).
Гормон роста и стресс. Способность сопротивляться
стрессорам снижается с возрастом, так же как и уровень гормона роста. Но
какие-либо прямые доказательства, что дефицит ГР вносит вклад в
возрастную потерю устойчивости к стрессу, отсутствуют. Тем не
менее исследователи нашли множество важных связей между уровнем
секреции ГР и стрессом, и наоборот.
Вообще говоря, кортикостероиды (гормоны стресса) и ГР
противоположно действуют на нежировые ткани. Кортикостероиды
вызывают распад белков, стимулируя этим дополнительную
энергопродукцию, что приводит к потере нежировой массы тела
(катаболизм), а ГР, наоборот, активирует белковый синтез и увеличение
нежировой масса тела (анаболизм). ГР, по всей вероятности,
проявляет свое анаболическое действие косвенно, благодаря его
способности увеличивать уровень ИФР-1.
Многие вредные проявления стресса являются результатом
частичного распада нежировых тканей и понижения их способности
к регенерации под влиянием кортикостероидов. Некоторые
исследователи пытались противопоставить негативным эффектам
серьезного стресса ГР-терапию. Так, Вара-Торбек и его коллеги (Vara-
Thorbeck et al., 1996) исследовали способность ГР ускорить
восстановление пациентов после стресса, вызванного хирургическими
операциями, и в особенности уменьшить интенсивность и
продолжительность послеоперационной усталости. Исследователи
нашли, что низкая доза ГР (8 Ш/день) минимизировала
послеоперационную усталость и предотвращала потери в нежировых тканях,
которые обычно следует за хирургическим стрессом. Изучались
эффекты инъекций ГР овцам, подвергнутых метаболическому
стрессу, вызванному 70-часовым голоданием. У этих животных ГР-
терапия уменьшала использование белка для энергетических нужд
и частично предотвращала потерю веса нежировых тканей
(Todorov Я. et al., 2001).
126

Итак, создается впечатление, что ГР уменьшает некоторые
эффекты стресса, и такое впечатление может быть близко к истине,
поскольку стресс уменьшает секрецию ГР и особенно его
"партнера" гормона ИФР-1. С этим согласуется также и то обстоятельство,
что большие количества кортикостероидов могут останавливать
рост неполовозрелых животных. Одно из возможных объяснений -
кортикостероиды влияют на синтез ГР и ИФР-1. Такая возможность
прицельно не исследовалась, но по крайней мере одно исследование
на животных непосредственно показало подобный эффект. Было
найдено (Thompson et al., 1995), что после введения кортизола,
способность овец выделять ГР в ответ на ГР-РГ (гормон,
освобождающий ГР) была значительно ослаблена. В свете этих результатов,
логично предположить, что склонность старых людей выделять
большее, чем в молодости, количество кортикостероидов в ответ на
стрессогенные факторы (см. гл. 15) может вносить заметный вклад
в возрастное падение производства ГР и/или ИФР-1.
При некоторых типах интенсивного стресса, таких как сепсис,
критическая фаза болезней, голодание, развивается состояние так
называемой резистентности к гормону роста. При этих состояниях
уровень ГР часто поднимается, но этот фактор не предотвращает
повреждение нежировых тканей. Интерпретация этого феномена
основывается на различии между прямым и косвенным действием
ГР. При обсуждаемой резистентности ГР способен усилить свои
прямые эффекты, т.е. повышать уровень сахара в крови и
расщепление жира (до жирных кислот), но окажется неспособен
осуществлять свои косвенные действия, которые зависят от продукции со-
матомединов (главным образом ИФР-1 и ИФР-2). Действительно,
уровень ИФР-1 (ключевой соматомедин-посредник в способности
ГР увеличивать белковый синтез и стимулировать рост нежировой
ткани) заметно понижен при серьезном стрессе или голодании.
Имеются свидетельства, что низкий уровень ИФР-1 частично
определяет активацию катаболизма, наблюдемого при выраженном
и длительном стрессе. Резистентность к ГР, замеченная при
стрессе, однако, не абсолютна и может быть преодолена введением
ИФР-1 или высоких доз ГР.
Каково практическое значение связи между стрессом и ГР? ГР-
терапия при интенсивном стрессе, например операционной травме,
ожоге или тяжелой болезни, может предотвращать некоторые
вызванные стрессом повреждения, включая потерю веса нежировой
массы тела и, возможно, подавление иммунной функции. В
настоящее время оценке этого подхода посвящено много исследований
(Todorov Η. et al., 2001). У пожилых людей, имеющих пониженную
устойчивость к стрессу, а также тенденцию к уменьшению ГР и/или
ИФР-1 продукции, ГР-, ИФР-1-или ГР-РГ-терапия в течение
богатой стрессами ситуации оказывается весьма благоприятной, позво
ляя пережить тяжелые времена с минимальными потерями.
127

Об открытии анаболического эффекта ГР у старых
животных. Использование гормона роста для задержки или даже для
полного измения некоторых признаков старения стало "суперхитом"
90-х годов, проникая в научную и бульварную литературу, появляясь
на каждом рекламном углу. Это открытие, однако, не ново, и было
сделано одним из авторов этой книги (И.Н. Тодоровым) более
40 лет назад в ходе обширного исследования на крысах. В 50-х годах
гормон роста казался захватывающей тайной: было известно, что
он играет ключевую роль в росте млекопитающих до момента
полового созревания, но не более того. Никто точно не знал, как
осуществлялось его стимулирующее рост влияние, а идея относительно
связи между продукцией ГР в организме и старением даже не
возникала. И.Н. Тодоров был тогда аспирантом Государственного
университета в Харькове, Украина, и его диссертационное исследование
было посвящено авангардной проблеме - воздействует ли ГР на
метаболизм нуклеиновых кислот (ключевых информационных
молекул жизни - РНК и ДНК) вообще и существует ли специфика
подобного воздействия у животных разного возраста - в частности.
В середине 50-х такое исследование было непростой задачей. Одна из
трудностей заключалась в получении достаточно чистого и биологически
активного гормона роста. Сегодня, в эпоху генной инженерии, когда
специально выращенные бактерии, несущие рекомбинантные ДНК, могут
производить потенциально неограниченное количество человеческого или
любого другого ГР, получение необходимой для исследования партии ГР является
вопросом простого размещения заказа у биотехнологической компании.
Однако тогда, получить даже мизерное количество чистого и активного ГР
было почти подвигом. Автор был вынужден неоднократно ездить на
скотобойню, где должен был вручную извлекать крошечные гипофизы
(единственный источник ГР в теле) из сотен отрубленных бычих голов. Чтобы
получить 2-3 г очищенного ГР, который требовался для серии запланированных
экспериментов, автор должен был собрать около килограмма бычих
гипофизов, каждый из которых весил всего лишь 1.5-2.5 г. Когда длительная
биохимическая процедура очистки была выполнена и под микроскопом,
наконец, можно было увидеть красивые игольчатые кристаллы, стало ясно,
что в руках был чистый ГР и что его полное молекулярное строение было,
очевидно, сохранено. Но сохранили ли эти кристаллы свою биологическую
активность? В то время наиболее надежным способом проверки
биологической активности ГР было испытание его способности стимулировать рост
тела неполовозрелых крыс с удаленными гипофизами. Удаление гипофиза,
размер которого у 28-дневных крыс не превышал зернышка пшена (а сами
животные имели рамер 6-7 см и массу не более 50 г), - почти ювелирная
работа. Когда автору удалось удачно прооперировать около десятка крысят и
убедиться, что их рост практически прекратился, он смог, наконец,
приступить к испытанию биологической активности полученного гормона роста.
28-дневные крысы одного и того же выводка были разделены на две группы.
Одна группа состояла из животных с удаленными гипофизами, в другой
(контрольной) животные оставались нормальными. Последние росли
быстро и удвоили свой вес примерно за месяц, крысы без гипофизов практически
сохранили дорперационный вес и размер. Введеный им ГР дал удивительный
128

12 г
*ioh
I 8
η
l·
Ε 4
2/
6 9 12 15 18
Возраст животных, месяцы
21
Рис. П. Динамика прироста веса
тела и печени при многократных
инъекциях СТГ крысам
различных возрастных групп (Тодоров,
1959 в)
1 - прирост в весе тела; 2 -
прирост в весе печени
эффект - крысы без гипофизов
начали расти чрезвычайно
быстро и в течение двух недель
почти догнали в размере и весе
своих нормальных братьев.
Теперь было ясно, что очищенная
субстанция имела превосходную биологическую активность и могла
использоваться для изучения биологического действия ГР на животных различного
возраста.
Изучение влияния ГР на метаболизм животных разного
возраста продлилось примерно два года и принесло интригующие
результаты (Тодоров, 1959а, 19596,1959в). Единичная инъекция ГР
увеличивала анаболические процессы у молодых крыс, синтез РНК
(рибонуклеиновые кислоты - копии генов, используемые при синтезе
белков) и белков был заметно увеличен. У старых животных,
однако, однократная инъекция ГР не давала почти никакого эффекта. К
изумлению автора, многократные инъекции ГР в течение недели
вызывали противоположный эффект: чем старше были животные,
тем более сильным оказался их анаболический ответ на ГР Самое
большое увеличение массы тела и некоторых тканей {рис. 11), а
также синтеза белков и РНК (табл. 9) было замечено у самых старых
(20-месячных) крыс, тогда как у самых молодых животных
(месячных) многократные инъекции ГР практически не оказывали
никакого влияния на эти показатели. Эти результаты привели автора к
нескольким предположениям. Во-первых, повышенный
анаболический ответ на многократные инъекции ГР у старых животных
указал, что продукция их собственного ГР, по-видимому, снижается с
возрастом. Во-вторых, уровень собственного ГР у молодых
животных, очевидно, настолько высок, что анаболический ответ тканей
был уже максимальным, и поэтому дополнительный ГР не оказывал
никакого влияния. В-третьих, старые животные, очевидно,
производили очень мало ГР, поэтому их ответ на введение ГР был столь
выраженным. В 50-х годах такую гипотезу было трудно доказать,
потому что отсутствовали точные методы проверки уровня ГР в
крови. Позже, когда в практику вошли новые методики измерения,
было показано, что уровень ГР действительно снижается с
возрастом у всех млекопитающих.
Другое важное заключение, сделанное И.Н. Тодоровым,
состояло в том, что ткани и органы старых животных сохраняют способ-
129

Таблица 9
Прирост массы печени, РНК иа весь орган, РНК иа единицу веса
органа крыс за весь период инъекций ГР
(Тодоров, 1959)
Изучаемый параметр
Возраст, месяцы
12
20
Прирост печени за время
опыта в г
Прирост РНК в печени в мг
Прирост РНК в мг/г печени
0.377
0.496
0.053
0.546
1.377
0.125
1.300*
1.693*
0.163*
* Каждая величина в этом столбце, как и в других, является средней от 8-10
животных и статистически достоверно превышает соответствующие показатели
других возрастов.
ность полноценно реагировать на экзогенный ГР, увеличивая
синтез нуклеиновых кислот и белков. Более того, полученные
результаты указывали на уникальную возможность приблизить
метаболизм старого организма к состоянию, характерному для более
молодых животных, и таким образом задержать или полностью
изменить некоторые признаки старения. К сожалению, в 50-х годах
прошлого века отсутствовала фактическая возможность
проверить и осуществить этот подход на людях. Проблема заключалась
в видовой специфичности гормона роста. Бычий ГР проявлял
активность в организме крыс, но был неэффективен у людей,
возможно из-за слишком большого различия в их молекулярной
структуре. В то время не было рентабельного способа получить
существенные количества человеческого гормона роста (ИГР). Только в
эпоху генной инженерии это препятствие оказалось
преодоленным. Был выделен ген, кодирующий ЬГР, и "вмонтирован "в
бактерии с помощью техники рекомбинантных ДНК. Таким образом,
была создана микроскопическая машина, производящая ГР. Ре-
комбинантный ЬГР, полученный таким способом, почти идентичен
его аналогу, произведенному человеческим гипофизом, и
оказывает то же самое биологическое действие. В начале 90-х, тридцатью
годами позже исследований автора на крысах, другие
исследователи получили подобные результаты с ЬГР на людях. Сегодня
поставка ЬГР для исследований и ГР-терапии фактически
неограниченна. Как это ни странно, наши современные знания указывают,
что введение экзогенного ЬГР не всегда оказывается лучшим
способом для многих людей. Во многих случаях лучшая стратегия
состоит в повышении производства собственного ГР, интегрируя для
воздействия на пусковые механизмы синтеза ГР диету,
специфические пищевые добавки и физические упражнения.
130

5.2. МЕЛАТОНИН
Чудо современной науки
или чудо современной рекламы?
В последнее время мы видим, что мелатонин становится
одним из наиболее широко (и, порой, необоснованно) используемых
природных лечебных средств. Как удачно выразился немецкий
исследователь Г. Хуетер, *'... мелатонин сделал внушительную
карьеру от пасынка эндокринологии к бестселлеру рынка
лекарственных средств" (Huether, 1996). Своей популярности
мелатонин прежде всего обязан усердию средств массовой информации
США, изображавших его как истинно натуральное
"сверхлекарство", которое прекращает старение, предотвращает болезни,
абсолютно нетоксично, полезно для каждого, не требует рецепта и
может быть легально куплено примерно за шесть долларов на
любом углу в уличной аптеке в количестве, достаточном для
двухмесячного употребления.
Глядя на это море плохо обоснованного ажиотажа, разлившееся
вокруг мелатонина, некоторые разумные люди могли бы подумать,
что это - бесполезный трюк, полностью лишенный смысла. Однако
прежде чем обрести номинацию на титул "универсальная панацея",
мелатонин придирчиво изучался на животных в течение более чем
трех десятилетий, а в последнее время также во многих
кратковременных исследованиях на людях. Как и большинство других средств,
претендующих иа роль реставратора "фонтана молодости",
мелатонин не подвергался никаким долговременным исследованиям на
людях с тем, чтобы доказать или опровергнуть его потенциал
антистарения и другие выгоды для здоровья, и также определить, чревато
ли его долговременное использование какими-либо
неблагоприятными эффектами. Тем не менее многочисленные исследования на
животных и некоторые непродолжительные исследования на людях
показывают, что мелатонин действительно способен оказывать
значительное благотворное влияние на многие параметры нашего
здоровья, особенно у пожилых индивидов. Возможные недуги,
требующие применения мелатонина, включают плохой сон, упадок
иммунной системы, профилактику и лечение рака, гипертонии,
атеросклероза, диабета, нейродегенеративных болезней (подобных болезни
Альцгеймера) и некоторых других патологий (Reiter et al., 1996).
Мелатонин, по-видимому, уменьшает осложнения от острого и
хронического стресса, увеличивает продолжительность жизни мышей на
20% и является, как было доказано, потенциальным антиоксидан-
том (Huether, 1996). Широкое использование мелатонина людьми
только началось и, хотя существует совсем немного вещей, о
которых мы знаем достоверно, но, как это ни удивительно, некоторые
131

свойства этого гормона, раздуваемые масс-медиа, могут в конечном
счете превратиться в научные факты. В этом разделе мы дадим
краткий обзор текущего состояния далеко неполных (но
волнующих) знаний о мелатонйне. Для дальнейшей информации мы
рекомендуем весьма содержательную книгу Р. Рейтера и Дж. Робинсон
"Мелатонин" (Reiter, Robinson, 1996) , авторов, которые являются
лидерами в исследовании мелатонина.
Мелатонин - "древняя" молекула. Она обнаружена у всех ныне
живущих животных и у многих видов растений и, кажется,
появилась у организмов, живших приблизительно три миллиарда лет
назад. Структура мелатонина (рис. 12) не изменилась ни на йоту,
оставаясь той же самой как у людей, так и у морских водорослей. Такой
структурный консерватизм обычно наблюдается только у веществ,
весьма существенных для жизни. У высших животных мелатонин
синтезируется эпифизом, иначе - шишковидной железой,
локализованной в головном мозге.
После того как А. Лернер и другие (Lerner ei al., 1959) выяснили
структуру мелатонина, а Вейсбах и Аксельрод (Weisbach, Axelrod)
расшифровали путь биосинтеза мелатонина из его
предшественника - аминокислоты триптофана и доказали присутствие в эпифизе
всех необходимых для этого ферментов (см. рис. 12), началось
выяснение его функций. Помимо его роли при переохлаждении
организма и в регуляции сна, в последние два десятилетия благодаря новым
совершенным методам исследования стало доступным изучение
влияния мелатонина на многие системы организма, особенно на
нервную и иммунную систему, а также, возможно, на ЦЧС.
Подобно гормону роста и ДГЭА, уровень мелатонина
значительно снижается с возрастом. Пик его концентрации наступает
перед половой зрелостью и круто падает после этого. Недавние
исследования показали, что снижение уровня мелатонина у подростков -
один из ключевых факторов инициации полового созревания. У
ребят с задержанным половым созреванием была отмечена тенденция
к повышению уровня мелатонина и, наоборот, у детей с необычно
ранним созреванием (иногда уже в возрасте трех лет) часто уровень
мелатонина был почти в три раза ниже, чем у сверстников. После
наступления зрелости, уровень мелатонина продолжает понижаться
в течение всей жизни (до трети от уровня молодости - после 40, и
едва обнаруживается - после 60). Это крутое падение не может быть,
очевидно, следствием только старения, однако, по-видимому, также
вносит свой вклад в этот процесс. Компенсаторное введение
мелатонина мышам до уровня молодых продлевает их жизнь на 20%
{Maestroni, 1993). Как уже упоминалось, ограничение калорийности
питания - наиболее эффективный из известных методов продления
жизни животных (грызунам удавалось продлить жизнь почти в два
раза). Несколько исследований продемонстрировали, что
ограничение в питании сопряжено с повышением эндогенной продукции ме-
132

но
Η Η
—π С—С — ΝΗ2
u I Триптофан
._JH 4==o
N J
Η ОН
Триптофангидроксилаза
Η Η
—η С— С — ΝΗ2
JJ Η I п 5-ОН-триптофан
ОН
Декарбоксилаза L-аминокислот
Η Η
НО^^ п С—С—·ΝΗ2
I I Серотонин
Η
CepoTOHHH-N-ацетилтрансфераза
О
Η Η Η II
-с—сн3
N-ацетилсеротонин
Гидроксииндол-О -метилтрансфераза
О
Η Η Η ||
СН30^^ - С—С — Ν — С — СН3
11 Η Η Мелатонин
Рис. 12. Биосинтез мелатонина (TeppermanJ., Tepperman H.t 1987)
133

латонина. Нельзя исключить, что это - один из механиков, с
помощью которого ограниченное питание увеличивает
продолжительность жизни {Reiter et al., 1996). Категорический ответ, однако,
может быть получен только в исследовании, в котором шишковидные
железы у животных будут удалены (или продукция мелатонина
будет подавлена специфическим лекарственным средством), а самих
животных затем ограничат/ в диете. Если они будут не в состоянии
жить дольше, чем особи контрольной группы, то значение
мелатонина как фактора продления жизни при ограниченном питании
значительно укрепится.
Способность мелатонина влиять на темп полового созревания
животных и людей и увеличивать продолжительность жизни у
животных (и, возможно, у людей) представляет особый интерес в
свете теории центральных часов старения (см. гл. 2). Действительно,
было показано, что экстракты шишковидной железы, содержащие
мелатонин, могут повышать чувствительность гипоталамуса к кор-
тикостероирам, эстрогенам и другим сигналам с периферии.
Например, старые самки крыс, получавшие экстракты шишковидной
железы, возобновляли циклическую эстральную функцию. В
связи с этим способность мелатонина и, возможно, других веществ,
продуцируемых шишковидной железой, замедлять ход ЦЧС -
привлекательная и вероятная гипотеза {Дилъман, 1987). Однако для
категорического ответа на этот вопрос необходимы будущие
исследования.
Мелатонин - потенциальный антиоксид ант. Мелатонин -
весьма многогранная молекула, способная к одновременному
выполнению многих функций. Одна из важных его "профессий"
заключается в его свойствах мощного антиоксиданта. Большинство
антиоксидантов - водо- или жирорастворимы, и поэтому могут
защищать только "водные" или "жировые" области клетки.
Например, витамин Ε эффективен в защите клеточных мембран от ПОЛ,
но не может защищать ДНК, и, напротив, глутатион
(водорастворимый антиоксидант клетки) эффективно защищает ДНК, но не в
состоянии предотвратить СР - повреждение мембран. Мелатонин,
который растворим и в воде, и в жире, помогает защищать все
клеточные компоненты, включая ДНК, белки и липиды. Он, как было
показано, вдвое активнее витамина Ε в защите клеточных мембран и в
пять раз - в нейтрализации ОН*-радикалов (наиболее вредоносного
типа СР) {Reiter et al., 1996)
Некоторые антиоксиданты, в частности витамин С и β-каротин,
при некоторых обстоятельствах, могут способствовать
формированию СР. Так, в присутствии свободного железа, которое
встречается при различных видах тканевых повреждений (например, ранах,
инфекциях, радиационных повреждениях), витамин С может
фактически генерировать СР. Мелатонин никогда не удавалось уличить в
таком "предательстве"
134

Из всех антиоксидантных эффектов мелатонина, защита ДНК наиболее
важна с точки зрения продления жизни. Мы знаем, что поврежденные
мембраны могут быть восстановлены, поврежденные белки могут быть заменены, но
некоторые СР-повреждения ДНК полностью необратимы, и, как только
произошла подобная мутация ДНК, судьба клетки становится неопределенной.
Некоторые мутации ДНК угнетают или изменяют функцию жизненно важных
генов, вызывая рак или просто уменьшая жизнеспособность клетки. Мелатонии,
по-видимому, весьма эффективен в защите ДНК. Рейтер и его коллеги {Reiter et
aL, 1996) изучали его способность защитить крыс от повреждений ДНК,
которые вызывал сафрол, ядовитый химикат, генерирующий целый поток СР. У
большинства животных, которым вводился сафрол, развивался рак печени.
Исследователи нашли, что у животных, получавших сафрол и мелатонин
совместно, поражений ДНК было в сто раз меньше, чем у животных, получавших
только один сафрол. Тем не менее остаются сомнения - является ли мелатонин
мощным антиоксидантом сам по себе или, возвращая организм к более
"молодому" состоянию, стимулирует таким образом собственную
антиокислительную систему клеток? Другими словами, является ли мелатонин
физиологическим антиоксидантом или его способность удалять СР-мусор - всего лишь
результат его искусственно повышенного в лабораторных опытах уровня, однако
еще не замеченного в природе?
Количество мелатонина, вырабатываемое организмом, очень
мало, значительно меньше, чем один мг в день. Других антиоксидан-
тов, которые вырабатываются или поступают с пищей, несравненно
большие: десятки или даже сотни мг. И, несмотря на то что
мелатонин примерно в два-пять раз активнее, его количество
представляется лишь малой добавкой к деятельности других антиоксидантов. Тем
не менее показано, что мелатонин обеспечивает существенную АО-
защиту даже при низком его уровне в крови, что особенно очевидно
при защите ДНК. Это, по-видимому, связано с преимущественной
концентрацией мелатонина в ядрах клеток и в особенности вокруг
ДНК, что делает его "персональным телохранителем" этой важной
макромолекулы, экранирующим ее от повреждений свободными
радикалами.
Еще более интересный аспект заключается в том, что
мелатонин не только нейтрализует СР непосредственно, но также
стимулирует продукцию глутатион-пероксидазы, одного из ключевых
антиоксидантных ферментов (Pablos, 1995). Вообще, когда АО
поступает в клетку извне, производство собственных антиоксидантных
ферментов идет на убыль. Очевидно, некий контрольный механизм,
регистрируя общий повышенный уровень АО-защиты, способен
воздействовать на собственные внутриклеточные системы, понижая
уровень эндогенных АО. В результате, большинство АО-добавок
при нормальных условиях лишь немного улучшают суммарную ан-
тиоксидантную защиту организма (при стрессе, однако, их
положительные эффекты намного выше). Мелатонин — уникален в том, что
он обеспечивает как прямое экранирование от действия
окислителей, так и стимулирует внутренние системы нейтрализации
свободных радикалов клетки.
135

Как уже упоминалось, чем старше мы становимся, тем больше
свободных радикалов производят клетки стареющего организма,
теряя, наряду с этим, способность нейтрализовать их (см. гл. 2).
Нельзя исключить, что хроническое возрастное снижение уровня мела-
тонина может оказаться существенной причиной ускорения
процесса старения.
Мелатонин и мозг. Шишковидная железа, продуцирующая ме-
латонин, расположена в самом центре мозга. Произведенный ею
мелатонин быстро распределяется в пределах мозга и активно
воспринимается нейронами.
Одна из первых обнаруженных функций мелатонина -
регуляция цикла "сон-пробуждение". Как и у нескольких других
гормонов (например, кортизола или серотонина), концентрация
мелатонина резко меняется в течение суток. Шишковидная железа
начинает выделять мелатонин вечером, его уровень постепенно
повышается, пока не достигает максимума поздно вечером, понижаясь
затем к раннему утру. Ночью уровень гормона в несколько раз.
выше, чем днем. Естественный циркадный ритм мелатонина,
очевидно, делает его естественным индуктором общего расслабления и
успокоительного сна. Постоянную бессонницу или сон низкого
качества у пожилых людей, по-видимому, можно объяснить (хотя бы
частично) дефицитом продукции мелатонина. Миллионы людей
используют мелатонин в качестве пищевой добавки для
нормализации сна. В противоположность обычным лекарствам,
стимулирующим сон, мелатонин, как правило, не вызывает никаких
неблагоприятных побочных эффектов и не нарушает нормальную
структуру сна (состоящего из нескольких специфических фаз, наличие и
последовательность которых важна для оптимального здоровья).
Другое общепринятое использование мелатонина - ослаблять
эффекты сдвига биологических ритмов или ритмов трудовой
деятельности. Если принимать мелатонин, когда шишковидная
железа, как предполагается, не производит его (днем), это будет
дезориентировать организм, навязывая ему вхождение в ночной цикл, т.е
расслаблять, уменьшать частоту сердцебиений и общую
активность, заставляя засыпать. После нескольких дней подобного
фармакологического "обмана" естественных биологических ритмов,
привычный цикл "сон-пробуждение" окажется сдвинутым вопреки
распорядку, присущему нормальной жизни.
Упомянутые выше антиоксидантные свойства мелатонина
представляются особенно важными для защиты мозга от СР-поврежде-
ний (Lipartiti et aL, 1996). Мозг потребляет кислорода в несколько
раз больше в пересчете на единицу массы ткани, чем большинство
других органов, генерирующих "поток свободных радикалов".
Кроме того, мозговая ткань богата ненасыщенными липидами, которые
особенно подвержены перекисному окислению. В развитии многих
болезней мозга, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона,
136

СР-поражения, как полагают, играют чрезвычайную роль. В
старости уязвимость мозга СР столь высока, по-видимому, из-за низкого
уровня мелатонина, и наоборот, его высокий уровень может быть
полезным при лечении болезней центральной нервной системы.
Хотя в настоящее время не проводятся всесторонние клинические
исследования, тем не менее отдельные результаты все же указывают,
что мелатонин - мощный нейропротектор, защищающий клетки
мозга от различного типа повреждений. Р. Папполла и его коллеги
(Pappolla et al., 1994) нашли, что мелатонин может предотвращать
гибель клеток нейробластомы в культуре от повреждений
активными радикалами β-амилоида (ядовитого старческого пигмента,
связанного с развитием болезни Альцгеймера). В другом исследовании
мелатонин предотвратил смерть нейронов в одной из структур
мозга - гиппокампе, где высокими дозами глутамата был вызван окси-
дативный стресс (Lezoula'h, 1996). Как уже упоминалось,
нормальная функция гиппокампа состоит в смягчении стресс-ответа
организма, и напротив, резкое понижение его функции, вызванное
гибелью части его нейронов, увеличивает остроту стресса и даже может
инициировать состояние хронического стресса, часто наблюдаемого
в пожилом возрасте.
Мы еще только начинаем понимать сложные отношения между
мелатонином и мозгом. Современные исследования показывают,
что в дополнение к возможности регулировать сон и улучшать ней-
родегенеративные состояния, мелатониновая терапия оказывается
полезной при некоторых формах депрессии, хронической боли и
шизофрении (Reiter, 1995).
Мелатонин и иммунная система. И эффективность иммунной
системы, и содержание мелатонина резко падают с возрастом. Что
это - случайная корреляция или причинно-следственные
отношения? Недавние исследования ясно показывают, что мелатонин
обладает свойством повышать функции иммунной системы. Удаление
шишковидной железы или подавление фармакологическим путем
продукции ею мелатонина вызывает у животных состояние иммуно-
депрессии, характеризующееся высокой восприимчивостью к ин
фекции. Лечение мелатонином полностью снимает эти изменения.
Способность мелатонина стимулировать иммуногенез особенно
выражена, когда иммунная система ослаблена стрессом, болезнью или
старостью (Maestroni, 1993). В одном из исследований, старые мы
ши, получавшие мелатонин, были способны произвести вдвое
больше антител в ответ на экзогенные антигены, чем контрольные жи
вотные. В другой работе, Бен-Натан с коллегами (Ben-Nathan et al.,
1995) изучали эффекты мелатонина на мышах, инфицированных
вирусом энцефалита (смертельная болезнь мозга). У мышей,
зараженных этим вирусом, мелатонин уменьшал смертность со 100 до 44%.
В опытах с другой разновидностью вируса инъекции мелатонина
уменьшали смертность с 75 до 31%.
137

Механизмы, с помощью которых мелатонин повышает
иммунитет, понятны лишь отчасти. Было показано, что гормон
непосредственно активирует Т-хелперы (тип лимфоцитов, играющих
ключевую роль в "управлении" многими аспектами иммунной реакции). Т-
хелперы координируют действия других иммунных клеток, таких
как макрофаги, N-и Т-киллеры, которые выделяют специальные
сигнальные молекулы, называемые цитокинами.
Мелатонин, в частности, стимулирует Т-лимфоциты к
выделению интерлейкина-4 (ИЛ-4), ключевого цитокина, который
активирует несколько типов иммунных клеток, включая естественные N-
киллеры и фагоциты. N-киллеры - главные игроки в антираковой
защите и разрушении опухолей, а фагоциты помогают в борьбе с
заразными болезнями, захватывая и переваривая бактерии, паразитов
или инфицированные вирусом клетки. Сверх этого, мелатонин, по-
видимому, заставляет Т-хелперы выделять еще одно семейство
сигнальных молекул, опиоидные пептиды, которые также
увеличивают иммунную реакцию (Maestroni, 1991).
Определенную ясность в понимание сложных механизмов стимуляции
иммунных реакций мелатонином была внесена группой испанских исследователей
(Sainz, Mayo, Reiter et al., 1999). Обнаружив, что низкие дозы мелатонина инги-
бируют апоптоз как в культуре клеток, обработанных дексаметазоном
(эталонная модель для изучения апоптоза), так и на интактном тимусе, авторы
перешли к исследованию механизма, с помощью которого мелатонин
предохраняет тимоциты от клеточной смерти, вызванной кортикоидами. Как было далее
показано, мелатонин стимулирует синтез мРНК, кодирующих антиоксидантные
ферменты в тимоцитах. Наряду с этим, мелатонин не был включен ни в работу
генеральной "машины" апоптоза, ни в возможную регуляцию экспрессии генов
bcl-2 и р53, связанных с клеточной смертью. Эти результаты говорили о том,
что антиапоптозный эффект мелатонина связан не с прямым негативным
вмешательством в комплекс реакций, ведущих тимоциты к апоптозу, а с каким-то
иным механизмом. И авторы идентифицировали этот механизм. Оказалось, что
мелатонин негативно регулировал синтез мРНК, кодирующих рецепторы для
глюкокортикоидов, которые, как известно, вызывают апоптоз клеток тимуса
(см. гл. 13). Следовательно, подавляя биогенез рецепторов для
глюкокортикоидов, мелатонин служит защитником тимоцитов от индуцируемой глюкокорти-
коидами клеточной смерти. Этот эффект мелатонина, обусловленный
окислительными свойствами глюкокортикоидов, демонстрирует еще один механизм,
объясняющий его антиоксидантное действие.
В целом, мелатонин, очевидно, имеет будущее в качестве
усилителя иммунных реакций, особенно в условиях, когда иммунная
система подавлена хроническими болезнями, стрессом или
старостью, т.е. тогда, когда имеет место повышенный уровень
глюкокортикоидов.
Мелатонин и рак. О легендарных случаях излечения от рака с
помощью мелатонина сообщалось еще в 60-х. Однако косвенные, но
заслуживающие внимания свидетельства антираковой активности
мелатонина, появились в 80-е как результаты экспериментов на
культуре клеток тканей животных и человека. В ряде исследований
138

на грызунах, мелатонин полностью или частично блокировал
развитие опухолей после введения мощных канцерогенных веществ типа
ДМБА. Бласк и Хилл (Blask, Hill; цит. по: Reiter et al., 1996)
показали, что мелатонин подавлял на 75% рост линии раковых клеток
молочной железы (MCF-7-клетки, взятые из молочной железы
реальной пациентки и выращенные затем в культуре). Исследователи
обнаружили удивительный факт - мелатонин был эффективен
приблизительно в том же самом диапазоне концентраций, который
имеет место в человеческом теле - слишком малые или слишком
большие дозы гормона в этих экспериментах были неэффективны. Это
весьма отличалось от того, что можно было бы ожидать по
аналогии с принципами химиотерапии в онкологии: чем выше доза агента,
а следовательно, и его токсичность, тем выше его
противоопухолевый эффект. В другом исследовании, одна группа раковых клеток
MCF-7 инкубировалась в условиях постоянной концентрации мела-
тонина, а другая - с чередованием его уровней, которое грубо
моделировало естественный суточный ритм продукции мелатонина в
человеческом теле. Последний режим с чередующимися максимумами
и минимумами концентрации гормона был более эффективен с
терапевтической точки зрения {Cos, 1994). Очевидно, собственный
режим продукции мелатонина в организме оптимален для подавления
роста опухолевых клеток.
Может ли пополнение содержания мелатонина извне
предотвращать рак в человеческом теле? Мы пока не знаем этого.
Теоретически, у людей с низким уровнем мелатонина, дополнительные его
количества могут уменьшать вредоносное действие СР, обращать
функциональное ухудшение иммунной системы, т.е. влиять на два из всей
совокупности факторов, увеличивающих риск рака. Данные,
полученные на животных, указывают, что дополнительный мелатонин может
ограничивать активность канцерогенов в процессах канцерогенеза.
Единственный способ получить ясный ответ на вопрос - может ли
потребление мелатонина в "повседневной жизни" предотвращать у
людей развитие рака? - это провести обширные долговременные
исследования, и, мы надеемся, это произойдет в ближайшем будущем.
Тем не менее, как показано в нескольких клинических исследованиях,
мелатонин несомненно способствует успеху в лечении некоторых видов рака и
даже улучшает и продлевает жизнь неизлечимых онкологических больных.
Группа врачей из больницы Сан-Жирардо в Монзе, Италия, проверяли
комбинацию интерлейкина-2 (ИЛ-2) и мелатонина на нескольких типах рака. ИЛ-2 -
известный стимулятор иммунной системы, способный вызвать регресс
некоторых опухолей (см. гл. 6). К сожалению, ИЛ-2 активен только в высоких дозах,
которые являются токсичными. Однако, в комбинации с мелатонином даже
низкие дозы ИЛ-2 оказывались эффективными. У 100 пациентов с
неизлечимыми метасгазирующими опухолями низкие дозы ИЛ-2 совместно с 40 мг
мелатонина в день вызвали частичную регрессию опухоли у 17% пациентов (9 из
52), и ни у одного из пациентов, получавших заместительную терапию только
одним итерлейкином (Lissoni, 1995). 21% из группы комбинированной иммуно-
139

терапии (52 пациента) были живы в течение одного года, и только 10% (5 из 48;
в группе без лечения. У пациентов с метастазирующим раком прямой кишки,
невосприимчивых к стандартной химиотерапии, ИЛ-2 плюс мелатонин
вызывал частичную регрессию опухоли в 3 из 25 случаев (и ни у одного из 25
пациентов без лечения) (Barni, 1995). Выживание в течение года было значительно
выше в группе с иммунотерапией (9 из 25 против 3 из 25 в группе без терапии).
И в том, и другом случае ИЛ-2 плюс мелатонин улучшали дееспособность и
качество жизни. Итальянские исследователи также изучали влияние мелатонина
на результаты лучевой терапии при лечении мозговой глиобластомы (опухоли
с весьма неблагоприятным прогнозом и средним временем выживания
меньшим чем шесть месяцев). 30 пациентов с глиобластомой были анонимно
подвергнуты лучевой терапии плюс 20 мг мелатонина ежедневно и 30 только
одной лучевой терапии. Мелатонин, по-видимому, имеет значение для продления
жизни, поскольку 6 из 14 пациентов выжило в течение года в группе с
комбинированной терапией, и только 1 из 16 в группе - с одной лучевой терапией
{Conti et al., 1995). Еще в одном исследовании итальянские ученые нашли, что
мелатонин улучшил результаты лечения рака молочной железы тамоксифе-
ном, широко используемым противоопухолевым средством (Lissoni, 1995).
Мелатонин совместно с тамоксифеном не только способствовал выживанию
пациентов, но также уменьшал неблагоприятные побочные эффекты и снижал ν
них чувство беспокойства.
Ученые полагают, что мелатонин вызывает благоприятные
эффекты у раковых больных с помощью нескольких механизмов: (1)
снижение скорости роста раковых клеток; (2) стимуляция иммунной
системы, особенно N-киллеров, воздействующих на раковые
клетки, и (3) смягчение стресса, вызванного другими видами терапии и
непосредственно самой болезнью. В настоящее время
использование мелатонина в качестве элемента противораковой терапии
встречается довольно редко и в значительных масштабах имеет место
только в нескольких исследовательских центрах. В будущем,
однако, мелатонин вполне может стать важной частью многих
стандартных схем противоопухолевой терапии.
Некоторое представление о субклеточной природе действия мелатонина на
раковые клетки могут дать результаты работы Эк-Энрикеза и его коллег (Еск-
Enriquez et al., 2000). Эти авторы установили, что мелатонин и ретиноевая
кислота индивидуально ингибируют пролиферацию альфа-рецепторов эстрогена у
MCF-7 линии клеток грудного рака, что крайне важно для подавления роста
гормонозависимых опухолей. Было показано, что млатонин и ретиноевые
кислоты не только ингибируют пролиферации, но также и стимулируют апоптоз
MCF-7 клеток, когда используются в последовательном режиме. Подобный
режим обработки стимулирует апоптоз путем модуляции белков-членов
семейства Вс1-2, которые вовлечены в комплекс реакций, вызывающих апоптоз. Такой
подход может иметь большую терапевтическую ценность, приводя к регрессии
устойчивой грудной опухоли, активируя апоптоза ее клеток.
Мелатонин и стресс. Многие ученые полагают, что полезные
эффекты мелатонина, например способность активировать
иммунную систему и защищать мозг, в наибольшей степени выражены,
когда организм ослаблен стрессом или старостью (которую можно
рассматривать как форму хронического стресса). В сущности, влия-
140

ние мелатонина может быть сопряжено с естественными реакциями
организма, ограничивающими вредные последствия стресса. Модель
стресса, используемая в опытах на животных, - это ограничение
движений (иммобилизация), иногда объединяемое с содержанием
животных на холоде. Если такой стресс достаточно продолжителен,
у животных развиваются все классические признаки глубокого
истощения (см. II часть книги), включая глубокое подавление
иммунной системы, гипертрофию надпочечников и возникновение язв
желудка. Кан и коллеги (Khan et al., 1990) нашли, что мелатонин (от 1
до 10 мг/кг веса тела) значительно уменьшал образование
желудочных язв у крыс-самцов, подвергнутых иммобилизационному стрессу
в условиях низкой температуры. В некоторых других исследованиях
было показано, что мелатонин резко уменьшает смертность от
инфекционных болезней у стрессированных и старых животных
(MaestronU 1988; Ben-Nathan, 1995).
Хорошо известно, что стресс приводит к резкому
сокращению размера тимуса, который является ключевым игроком
иммунной системы. В старости, также как и при удалении
шишковидной железы, наблюдается инволюция тимуса. Не означает ли
это, что мелатонин является ведущим фактором в поддержании
размера и деятельности тимуса и поэтому может
противодействовать его инволюции при стрессе? Данные об
иммуностимулирующих эффектах мелатонина, представленные выше, показывают,
что мелатонин уменьшает или предотвращает стрессовый удар по
иммунной системе.
Помимо этого, мелатонин защищает или даже стимулирует
системы, которые ограничивают реакцию организма на сильный
стресс. Как уже упоминалось, мелатонин проявлял способность
защищать нейроны в гиппокампе от оксидативного стресса
(Lezoula'h, 1996). И поскольку гиппокампе важен для контроля
выделения стероидов стресса по типу обратной связи, мелатонин
может косвенно участвовать в этом стресс-лимитирующем
механизме. Другая недавняя находка - мелатонин побуждает Т-хелпе-
ры и, возможно, другие клетки иммунной системы выделять
опиоиЬные пептиды (естественная субстанция с
многочисленными свойствами, включая облегчение боли). Эти пептиды, как
полагают, являются частью другого механизма, который и
ограничивает эффекты стресса.
Названные ниже механизмы, по-видимому, играют роль в
антистрессовом эффекте мелатонина:
• Предотвращение индуцированной стрессом депрессии иммунной
системы путем ее стимуляции.
• Антиоксидантная защита от большого количества свободных
радикалов, продуцируемых при стрессе.
141

• Охрана структуры и функции нейронов в гиппокампе, который
важен для нормального торможения избыточного выделения корти-
костероидов при стрессе по типу обратной связи.
• Стимуляция выделения опиоидных пептидов, которые играют
роль в ограничении стрессового ответа.
5.3. ДБГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН
Еще один союзник в борьбе со старением
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - один из нескольких так
называемых гормонов молодости, широко разрекламированных в
последние годы. ДГЭА - стероид, продуцируемый надпочечниками
(рис. 13). Среди множества стероидов (включая кортизол - гормон
стресса) надпочечники продуцируют ДГЭА в наибольшем
количестве. Большая часть циркулирующего в крови ДГЭА (приблизительно
90%) находится в форме ДГЭА сульфата - ДГЭАф). ДГЭАф) и
ДГЭА взаимозаменяемы, и первый рассматривается как форма
хранения второго. ДГЭА подвергается метаболизму и удалению из
кровотока намного быстрее, чем его сульфат, поэтому колебаний
уровня ДГЭА(Б) в крови в течение суток намного меньше, чем таковых
у ДГЭА. По этой причине для оценки статуса ДГЭА исследователи
и клиницисты часто измеряют уровень обеих форм гормона или
даже только одного ДГЭА(Б) (Sahelian, 1996).
ДГЭА, по-видимому, выполняет много важных функций в
организме. Он используется как предшественник для синтеза мужских и
женских половых гормонов - андрогенов и эстрогенов,
соответственно (см. рис. 13). ДГЭА, как и половые гормоны, непосредственно
действует на многие, если не на большинство органов и тканей,
стоящих на страже физиологических функций. Уровень ДГЭА в крови
достигает максимума примерно к 25 годам и затем резко падает к
концу жизни, достигая к 70 примерно четверти (или даже ниже) от
уровня молодости {Regelson et aL, 1994).
Энтузиасты полагают, что восстановлением юношеского
уровня ДГЭА можно полностью изменить некоторые аспекты старения
и даже увеличить продолжительность жизни. Многое из этой веры
основано на результатах многочисленных исследований ДГЭА на
животных, проведенных в течение несколько последних
десятилетий- Действительно, у грызунов и некоторых других животных
ДГЭА увеличивал продолжительность жизни, улучшал иммунную
систему и давал некоторую защиту против сердечно-сосудистых
болезней, диабета, рака и других патологий {Regelson et al., 1994). В
отличие от людей, однако, грызуны имеют очень низкий уровень
142

-^iJLJ 1 Холестерол
н0>*чхЧ^
20,22-деало/шза
сн3
с=о
Н3С
JTJ_] + *£>СН2-СН2-С-0
jLl^jJlIperaeHCMiOH Изокапроальдегид
НО
СН2ОН 3^Р^^\ СН^^идроксшшза СН3
с=о \ с=о \. с=о
Г ι j 17см
гч-^ч/ч^ рока
П-гидрокаишза\
17а-гид-
роксипре-
гненолон
3$-ОН-дегидроге·
назаиА5-4-изо~ !
X]Tjl7a-rHflpo- Г^ГТДепщроэ-
0^si^4/ ксипрогес- НСг^^^ пиа1Ж^"||
терон
СН2ОН
0=0 геназа и Δ-5-
шомераза
рон,
Кортикосгерон "В"
I 21-гидроксилаза
i^^J Кортексолон "S"
р.8-гщдроксикор-
^^v^s^1 тикостерон f, ^
О ■ Г 11-гиороксилаза
0сн2он
* !jc =o
3$-ОН-дегидро-
да
HOv^k4oii
CH2QH
Voh
njX^(
Альдосгерон
JjijKopTmojiV 0^^ ТестостеР°н
Рыс. 13. Схема стероидогенеза в коре надпочечников (Tepperman J.,
Tepperman //., 1987)
ДГЭА (S), циркулирующего в кровеносной системе, и это означает,
что их ткани могут ответить совсем по-другому на высокие дозы
flT3A(S). Следовательно, данные о ДГЭА, полученные на
животных следует использовать главным образом для планирования
исследований, а не для оценки полноценности ДГЭА-заместительной
терапии для людей. По этой причине мы сосредоточимся главным
образом на результатах клинических испытаний ДГЭА у людей. Ни
одно из этих испытаний не продолжилось более года И если много-
143

летняя история эстрогеновой заместительной терапии связана с
определенными достижениями, то результатов длительной ДГЭА-те-
рапии мы вынуждены ждать в течение ближайших 20-30 лет.
Некоторое косвенное данные указывает, что ДГЭА, возможно,
играет роль в процессах старения людей. Г. Раваглия и его коллеги
из университета в Болоньи (Италия) изучали корреляцию между
уровнем ДГЭАф) и функциональным статусом,
антропометрическими параметрами, уровнем липидов и различных гормонов в
крови 75 здоровых индивидуумов в возрасте 90-106 лет. Они нашли, что
более высокий уровень ДГЭА у женщин коррелирует с более
высоким уровнем гормонов щитовидной железы (гормоны,
регулирующие скорость метаболизма) и с более низким уровнем триглицери-
дов. У мужчин более высокая концентрация ДГЭА строго
коррелировала с более высокой функциональной активностью. В целом, у
исследователей сложилось впечатление о "..ДГЭА(Б) как о
фаворите в процессах старения" (Ravaglia et al., 1996). В других
коррелятивных исследованиях было найдено, что у пациентов с болезнями
сердца, ревматоидным артритом, астмой, диабетом и другими
хроническими патологиями обнаруживают низкий уровень ДГЭА. Тем
не менее нужно иметь в виду, что корреляции не обязательно
свидетельствуют, что низкий уровень ДГЭА вносит определенный вклад
в болезни или старение, его дефицит может быть просто следствием
или совпадением.
ДГЭА и иммунитет. В 1997 г. Хоррам и его сотрудники
(Khorram et yal., 1997) из Калифорнийского университета оценили
влияние ДГЭА-терапии (50 мг в день в течение 20 недель) на
несколько показателей иммунитета у девяти здоровых людей со
средним возрастом 63 года. ДГЭА значительно увеличил количество
моноцитов (предшественников макрофагов, клеток, которые
захватывают и переваривают бактерии и другие микроорганизмы) и В-лим-
фоцитов. Также увеличивались митогенные ответы на иммунные
стимулы и повышалась функция В-и Т-клеток. Отмечалось
значительное увеличение количества N-киллеров, клеток, выполняющих
в организме антираковый надзор. Интересно, что при этом
наблюдалось повышение уровня ИФР-1, ключевого медиатора действия
гормона роста. Этот результат наводит на мысль, что некоторые из
эффектов действия ДГЭА и гормона роста могут реализоваться
посредством одних и тех же механизмов. Исследователи заключили,
что потенциально ДГЭА-терапия может быть полезной для людей с
иммунодефицитом.
Имеются свидетельства, что ДГЭА может повышать
эффективность вакцинации у людей пожилого возраста. Известно, что
прививка в этом возрасте иногда неэффективна, потому что иммунная
реакция на вакцину слишком слаба. Это серьезная ситуация,
поскольку пожилые люди имеют значительно больший шанс
погибнуть от инфекции, чем молодые. Группе людей старте 65 была при-
144

вита вакцина гриппа. Кроме того, пациенты получали но 50 мг
ДГЭАф) в течение двух последующих дней сразу же после
прививки (Агапео, 1995). Пациенты подобной группы были привиты без
ДГЭАф) (контроль). В ДГЭА(8)-группе наблюдалось
четырехкратное увеличение способности продуцировать антитела против вируса
гриппа. Дальнейшие исследования позволят всесторонне оценить
потенциал ДГЭА в качестве стимулятора иммунитета у пожилых
людей при других заразных болезнях.
Другой многообещающий путь использования ДГЭА - лечение
аутоиммунных заболеваний, т.е. патологий, при которых иммунная
система атакует собственные ткани организма. Риск аутоиммунных
болезней, как известно, увеличивается с возрастом, возможно, из-за
возрастных нарушений иммунной системы. По-видимому, ДГЭА
может помочь в восстановлении в этой системе нормального баланса
сил. До настоящего времени наиболее многообещающим было
исследование с двойным слепым контролем, проведенное Ван-Воллен-
ховеном и его коллегами (van-Vollenhoven et al.) на 28 женщинах с
SLE (системная красная волчанка). SLE - аутоиммунное
заболевание, которое встречается преимущественно у женщин и
характеризуется воспалением суставов, кожной сыпью и язвами рта.
Пациентам давали по 200 мг ДГЭА (или плацебо) в день в течение трех
месяцев. SLE-индекс, т.е. мера тяжести болезни, значительно падал в
группе, принимавшей ДГЭА, но не в группе принимавшей плацебо
(сходное падение имело место и при параллельном лечении корти-
костероидами - стандартной терапии при SLE). Исследователи
заключили, что "ДГЭА может быть полезен как терапевтическое
средство при лечении умеренных форм SLE". Другие исследователи
наблюдали тенденцию к снижению уровня ДГЭА при таких
аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и множественный
склероз. Остается, однако, неясным, сопряжено ли это снижение с
аутоиммунным процессом или с какими-либо другими факторами?
ДГЭА и мозг. ДГЭА, как показали исследования, оказывает
прямое влияние на мозг. Он легко преодолевает гематоэнцефалический
барьер, и, кроме того, некоторые мозговые клетки, например астро-
циты, фактически могут синтезировать ДГЭА (Akawa, 1993; Robel,
Baulieu, 1995).
В своей книге "ДГЭА. Практическое руководство" Рей Шахе-
лиан {Sahelian, 1996) рассмотрел мнения многих врачей, широко
использующих ДГЭА в своей практике. Большинство отмечало,
что ДГЭА улучшал у пациентов настроение и чувство комфорта.
Некоторые из них сообщали также об улучшении памяти и более
ясном рассудке. Небольшое исследование, проведенное Волкови-
цем и его коллегами (Wolkovitz et al., 1997) выявило благоприятное
влияние ДГЭА на состояние депрессии Шести пациентам среднего
пожилого возраста с низким уровнем ДГЭА(8) открыто, т.е. без
соблюдения анонимности, давали ДГЭА в таких дозах, чтобы
145

достичь уровня, обычно наблюдаемого у молодых людей.
Показатели депрессии и памяти были значительно улучшены.
Недостаток этого исследования - его небольшой объем и открытость:
пациенты знали, что принимали ДГЭА, кроме того, не было
никакой группы контроля, получавшей плацебо. Авторы, однако,
отдавали себе отчет в этих погрешностях.
В ряде экспериментов на мышах было показано, что ДГЭА и
его предшественник прегненолон улучшал память и обучаемость
животных при дозах в 10-100 раз меньших, чем любой другой
нейроактивный стероид {Flood, 1988; 1992). Уровень ДГЭА у
грызунов, однако, намного ниже, чем у людей, следовательно,
человеческий мозг, к сожалению, не может быть столь же
чувствительным к этому гормону.
ДГЭА и здоровье сердечно-сосудистой системы. Хорошо
известно, что некоторые стероидные гормоны, особенно эстрогены,
могут защищать от болезней сердца в то время, как некоторые
стероиды, например кортизол, - способствовать их развитию. После
менопаузы, когда производство эстрогенов останавливается, риск
сердечных заболеваний у женщин заметно повышается.
Заместительная эстрогеновая терапия, напротив, понижает у женщин риск
атеросклероза и сердечных болезней. Существуют свидетельства,
что и ДГЭА может вызывать подобные эффекты. Риск
преждевременного инфаркта миокарда у мужчин был обратно
пропорционален уровню ДГЭА независимо от других факторов риска. Большое
эпидемиологическое обследование 1000 старых мужчин и 942
старых женщин показало, что высокие дозы ДГЭА проявили
небольшой защитный эффект против сердечных болезней у мужчин, но не
имели эффекта у женщин {Barret-Connor, 1995). Мужчины в
возрасте до 50-ти с преждевременным атеросклерозом имели более низкий
уровень ДГЭАф), чем мужчины аналогичного возраста без
болезней коронарных артерий.
ДГЭА показал прямое влияние по крайней мере на один
механизм, вовлеченный в генезис сердечных болезней - формирование
тромбов крови. (Известно, что тромбы, прикрепляясь к
артериальным стенкам, могут блокировать кровоток, что чревато серьезными
сердечными приступами. Аспирин, предписываемый многими
врачами пациентам с болезнями сердца, вызывает "разбавление крови",
т.е. препятствует формированию тромбов.) В небольшом
исследовании пяти здоровым молодым людям в течение 14 дней три раза в
день давали по 300 мг ДГЭА; в другой группе пять человек
получили плацебо {Jesse, 1995). У людей, получавших гормон, время
агрегации тромбоцитов увеличилось, и это означало, что время
формирования тромбов было более продолжительным. В другом
исследовании (18 человек получали гормон и 16 - плацебо), прием 50 мг
ДГЭА в течение 12 дней три раза в день увеличивал способность
крови разрушать фибрин - белок, участвующий в формировании
146

тромба {Beer, 1996). Более быстрая деградация фиорина ведет к
лучшему растворению тромбов и может играть существенную роль в
предотвращении сердечных приступов.
Пока еще не вполне ясно, как ДГЭА влияет на содержание
холестерина и липидов в крови людей. Результаты, полученные на
животных, представляются спорными и зависят от вида животных:
ДГЭА понижал общий холестерин и ЛНП у обезьян и собак, но
вызывал противоположный эффект у кроликов.
ДГЭА и сексуальная активность. Может ли ДГЭА повысить
сексуальную активность? Вопрос этот все еще открыт.
Какие-либо клинические исследования, специально адресованные этой
проблеме, пока еще не проведены. В одном комплексном
исследовании, когда рассматривали различные эффекты ДГЭА (50 мг в день
в течение трех месяцев), не было найдено никаких изменений
либидо у пациентов. В другой работе Р. Сахелиан проанализировал
сотни клинических результатов, полученных при ДГЭА-терапии, и
пришел к выводу, что ДГЭА повышает либидо, особенно у
пациентов с низкими уровнем ДГЭА. Этот эффект, по-видимому, более
выражен у женщин (Sahelian, 1996). Теоретически ДГЭА может
увеличивать сексуальную активность, используя два механизма.
(1) будучи предшественником половых гормонов, ДГЭА может
стимулировать их производство; (2) являясь нейроактивным
стероидом, ДГЭА может активизировать центральные механизмы
полового возбуждения.
Углеводный обмен, диабет и ожирение. Как уже упоминалось
ранее, старение связано с прогрессирующей потерей
чувствительности тканей к действию инсулина, что ведет к повышению
концентрации сахара в крови. Умеренное повышение сахара в крови после
принятия пищи обычно называют отсутствием толерантности к
углеводам, или преддиабетом, а повышенный уровень сахара в крови
даже натощак - диабетом. У большой части пожилых людей
толерантность к углеводам заметно снижена, и у многих (от 5 до 30% в
зависимости от особенностей демографической группы) в конечном
счете развивается диабет II типа. В период преддиабста и на ранних
стадиях диабета II типа уровень инсулина в крови, как правило,
ненормально высок (см. табл. 4), потому что производящие инсулин
В-клетки поджелудочной железы стремятся преодолеть
пониженную чувствительность тканей к инсулину, выделяя большое его
количество до тех пор, пока в конечном счете они не истощатся до
такой степени, что наступит "полноценный" устойчивый диабет.
Мы уже обсуждали в главе 2, что резистентность тканей к
инсулину вносит свой вклад в некоторые механизмы старения,
увеличивая концентрацию сахара и инсулина в крови. В ряде
многообещающих исследований на людях было показано, что ДГЭА повышает
чувствительность тканей к инсулину. Так, у 11 женщин, после
менопаузы лечение ДГЭА (50 мг в день в течение трех недель) увеличи-
147

ло чувствительность клеток к инсулину и уменьшило уровень триг-
лицеридов (Casson, 1995). В другом исследовании, аналогичное
воздействие ДГЭА на 15 субъектов (средний возраст 62 года)
существенно улучшало чувствительность тканей к инсулину {Bates, 1995).
Эти результаты указывают на возможность использовать ДГЭА для
предотвращения и лечения диабета II типа.
Интересно, что обратные взаимоотношения между ДГЭА и
чувствительностью к инсулину также, по-видимому, имеют место. Так,
Нестлер и его коллеги (Nestleret al., 1995) изучали эффекты бенфлу-
ролекса (фармакологического средства, которое улучшает
чувствительность тканей к инсулину и уменьшает избыток инсулина) и
параллельно определяли уровень ДГЭА и ДГЭА(Б) в крови 29
пациентов среднего возраста (30-59 лет) и 28 пожилых людей (60-80 лет),
страдавших гипертонией. Сокращение избытка инсулина и глюкозы
в крови было сопряжено с почти двойным увеличением уровня
ДГЭА и ДГЭА(Б) у людей средних лет. У пожилых людей эффект
был даже большим - уровень ДГЭАф) повышался более чем в два с
половиной раза
Влияние ДГЭА на вес тела варьирует в зависимости от вида или
даже от породы животных. Немногочисленные данные
исследований на людях указывают, что ДГЭА не оказывает какое-либо
существенное влияние на вес тела. В исследовании, продолжавшемся год,
15 60-70-летних женщин пользовались раз в день кремом с 10%
ДГЭА. При этом наблюдалось небольшое, но статистически
значимое улучшение состава тела (Diamond, 1996).

Глава 6
СТАРЕНИЕ И ИММУНИТЕТ
Жизнь во всех ее проявлениях - постоянная война. Но войны
между государствами или нациями - малая часть этих сражений.
Каждую минуту каждого дня наш организм вступает в сражение с
миллионами невидимых микроскопических "оккупантов" - бактериями,
вирусами и паразитами. Стержень "оборонительной машины"
нашего тела - иммунная система, которая является сложным альянсом
специализированных клеток и органов. Воздух, которым мы
дышим, пища, которую мы едим, вещи, которых мы касаемся, и даже
наш собственный желудочно-кишечный тракт или кожа содержат
миллионы микроорганизмов, многие из которых потенциально
опасны для нашего здоровья. Обычно иммунная система настолько
эффективна, что может устранить любую угрозу еще до того, как
она становится реальной опасностью; в большинстве случаев мы
даже не осознаем, что очередная "небольшая война" только что
выиграна нашей системой защиты. Иногда захватчики все же
прорываются сквозь "передовые линии" и начинают размножаться в
пределах организма. Тогда иммунная система вводит в дело намного
более интенсивные и агрессивные иммунные реакции. В результате
развивается лихорадка, недомогание и отек пораженных тканей,
другими словами, обычная картина инфекции. Здоровая иммунная
система обычно гасит инфекцию в течение нескольких дней и
возвращается к состоянию умеренной интенсивности, осуществляя
практику "патрулирования границ". Если, однако, иммунная система
ослаблена болезнями, старением, стрессом, плохим питанием или
поражена патологиями (в особенности СПИДом), организм
фактически остается беззащитным. Человека с ослабленной иммунной
системой неподавленная инфекция может привести к смерти. Если
иммунитет экстремально подавлен, как это имеет место на последних
стадиях СПИДа или у некоторых хронически больных пожилых
людей, то даже интенсивное использование антибиотиков в конечном
счете терпит неудачу.
Недавние успехи клеточной биологии показали, что иммунная
система является исключительно сложной и тонко отрегулирован-
149

ной биологической "оборонительной машинной", с высоко
специализированными подразделениями, густо переплетенными
коммуникациями и иерархией (Ада и др., 1987; Грей и др., 1990). Вся эта
сложность привела к тому, что ее изучение породило отдельную
научную дисциплину, называемую иммунологией. Иммунная
система использует несколько типов специализированных клеток,
включая лимфоциты, макрофаги и гранулоциты, из которых
каждый имеет собственные функции и средства для борьбы (см.
табл. 10А). Ключевые органы, участвующие в создании или
размещении иммунных клеток - костный мозг, тимус, лимфатические
узлы и селезенка. Подобно любой хорошо организованной армии,
иммунная система полагается на сложную эффективную сеть
коммуникаций. Иммунные клетки могут производить специальные
сигнальные молекулы, называемые цитокинами, которые несут
сообщения иммунным клеткам или другим тканям. Некоторые ци-
токины, такие как итерлейкин-2 (ИЛ-2) и итерлейкин-4 (ИЛ-4),
могут стимулировать рост и размножение некоторых иммунных
клеток, другие цитокины, особенно интерфероны, обладают
противовирусным, антибактериальным и противоопухолевым действием,
еще одна группа сигнальных молекул может стимулировать или
ингибировать рост других тканей.
Главные защитные функции выполняют белые кровяные клетки -
лимфоциты, которые разделяются на две крупных группы: В- и Т-лимфоциты. В-лим-
фоциты отвечают на появление в организме антигена (чужеродного материала)
секрецией антител, связывающихся с ним. Согласно клонально-селекционной
теории образования антител, сформулированной Ф. Бернетом еще в 1957 г.
(Burnet, 1957), продуцирующие антитела В-клетки имеют на своей поверхности
специфические рецепторы, и каждая клетка производит только один вид
рецептора. Если антиген соответствует рецептору, он специфически связывается с
ним, что побуждает клетку к размножению и производству большого
количества молекул этого рецептора, т.е. антител, которые далее с клеточной
поверхности переходят в кровь, где, встречаясь с антигеном, нейтрализуют его.
Размножению В-клеток и производству антител способствуют Т-лимфоциты (Т-хелпе-
ры). Правило "одна клетка - одно антитело" предполагает, что для
нейтрализации гигантского количества возможных антигенов в организме предсуществу-
ет почти "бесконечное" количество В-клеток, потенциально способных
продуцировать нужные антитела. Эта весьма трудная для интерпретации ситуация
побудила Бернета рассматривать иммунный ответ как вариант дарвиновской
микроэволюции. Клетки, продуцирующие антитела, - как любой организм в
экосистеме, — подвержены изменчивости и отбору, который способствует
выживанию наиболее приспособленных. В данном случае "приспособленность"
означает соответствие произведенного клеткой антитела - антигену (Burnet, 1962).
Определенную ясность в эту трудную проблему внесли исследования генов,
кодирующих антитела (Jalmage, 1986). Оказалось, что антигенсвязывающий
участок антитела является продуктом не менее чем пяти генов, в каждом из
которых имеются вариабельные участки. В ходе дифференцировки лимфоцитов
эти гены интенсивно рекомбинируют, благодаря чему создается уникальное их
сочетание для каждой клетки. Это сочетание и определяет специфичность
антител, производимых данной клеткой
150

Основные клетки иммунной системы
Таблица 10А
Белые кровяные
клетки
Способы действия
Главные функции
Зернистые
лейкоциты
Макрофаги
Т-лимфоциты
(клеточный
иммунитет)
Помощники
(хелперы)
Индукторы
Убийцы
(киллеры)
Супрессоры
В-лимфоциты
(гуморальный
иммунитет)
Натуральные
клетки убийцы
(N-киллеры)
Фагоцитоз
Фагоцитоз
Выделение
цитокинов
Распознают
инородные антигены и
посылают химические
сообщения
Стимулируют
развитие Т-клеток
Выделяют вредные
химические
вещества
Производят
антитела
Подавление инородных
организмов
Подавление инородных
организмов, представление антигенов
на своей поверхности, что
помогает активизировать
лимфоциты
Активируют лимфоциты
Подавляют аппетит
Вызывают лихорадку и недуг
Стимулируют ответ в других
Т-клетках и В-клетках
Стимулируют незрелые
Т-клетки в тимусе для развития
в зрелые
Т-клетки
Уничтожают вторгшиеся
организмы
Подавляют иммунную реакцию
Делают инородные организмы
легкой целью для фагоцитоза
макрофагами или зернистыми
лейкоцитами
Непосредственно убивают
инородный организм
Уничтожают раковые и
инфицированные вирусом клетки
Другое громадное семейство лимфоцитов - Т-клетки, защищающие
организм не путем синтеза антител, а убивая зараженные клетки и способствуя
воспалительной реакции. Если В-лимфоциты распознают антигены сами, без
посредников взаимодействуя с антигенами, которые имеются на бактериях,
паразитических микроорганизмах и др., то Т-лимфоциты в одиночку не способны
распознать антигены, для этого им требуется помощь. За последние несколько
десятилетий стало ясно, что в распознавании антигенов Т-лимфоцитами
участвуют и другие клетки. Эти "помощники" подвергают антиген определенной хи-
151

мической переработке (процессингу) и "представляют" его Т-клеткам в
сочетании со специальными молекулами клеточной поверхности - белками МНС
(от англ. Mmajor Hhistocompatability Complex - главный комплекс тканевой
совместимости).
В-клетки и выделяемые ими антитела распознают антиген главным
образом по его форме, т.е. по его третичной структуре, тогда как для Т-клеток
важна последовательность аминокислотных остатков полипептидной цепи, а не то,
каким образом она уложена в пространстве. К "помощникам" относятся
макрофаги (клетки-"мусорщики" иммунной системы), дендритные клетки в
лимфоузлах и селезенке, а также и сами В-лимфоциты (Unanue, 1984). Вспомогательные
клетки, представляющие антиген, принято называть АРС (от англ. Antigen
Presenting Cell). Прежде чем представить антиген Т-клеткам АРС расщепляют
его так, что он теряет структуры высшего порядка и сохраняет только
характерную последовательность аминокислотных остатков. Этот процессинг
антигена происходит во внутриклеточных мембранных пузырьках, содержащих про-
теолитические ферменты. В результате образуются полипептиды длиной не
более 10-20 аминокислот, которые перемещаются на клеточную мембрану для
последующего распознавания их Т-лимфоцитами (Buus et al., 1987).
Параллельно этому указанный процесс приводит к активации особых клеток - хелперных
Т-лимфоцитов, которые способствуют производству антител В-лимфоцитами.
Клетки организма, подвергшиеся вирусному заражению или злокачественному
перерождению также экспонируют свои специфические вирусные или
опухолевые белки (или их фрагменты) на клеточных мембранах, что привлекает так
называемые цитотоксические Т-лимфоциты, которые, опознав эти
аномальные белки, уничтожают породившие их клетки. Таким образом, в организме
существует два разных пути борьбы с экзогенными и эндогенными антигенами.
Проблема, однако, усложняется еще и тем, что Т-клетки распознают не
только чужеродный (или аномальный) антиген, но и белки, кодируемые генами
главного комплекса тканевой совместимости (МНС) и локализованные на
поверхности вспомогательных клеток. Следовательно, для возникновения ответа
на антиген (или его фрагмент) Т-клетки должны узнать два элемента:
во-первых, антиген и, во-вторых, "свой" белок МНС, характерный для собственных
клеток данного организма. Этот двойной контроль распознавания антигена был
назван МНС-рестрикцией.
Почему распознавание антигенов Т-лимфоцитами идет столь сложным
путем, а не прямо, как В-лимфоцитами? Для чего необходимо расщепление
антигена и появление его в редуцированном виде на поверхности вспомогательных
клеток (АРС) в сочетании с молекулами МНС? Для цитотоксических
Т-лимфоцитов смысл МНС-рестрикции состоит в том, что она нацеливает их на ткани
собственного организма, где эти клетки и должны действовать в случае
злокачественного перерождения, заражения вирусом и т.п. {Braciale et al., 1987),
Поскольку цитотоксические Т-лимфоциты обладают сродством как к белкам МНС
собственного организма, так и к процессированным антигенам, они ищут
именно те клетки, где оба "сигнальных" фактора будут представлены одновременно,
что и позволит Т-лимфоциту безошибочно уничтожить собственную клетку,
подвергшуюся опасной для организма трансформации.
У всех млекопитающих, включая людей, иммунная система
теряет эффективность с возрастом, что является как результатом
падения активности некоторых из ее подразделений, так и нарушения
координации между ними. Инфекционные болезни - четвертая
ведущая причина смертности после болезней сердца, рака и кровоиз-
152

лияний в мозг в развитых странах. Слабая иммунная система также
увеличивает риск рака и, возможно, атеросклероза. И у животных,
и у людей здоровье иммунной системы положительно коррелирует
с продолжительностью жизни. Первое и наиболее резкое возрастное
изменение в иммунной системе, как было показано, проявляется в
инволюции тимуса. Тимус - это железа, расположенная позади
грудины, представляющая собой "учебный центр" для Т-лимфоцитов,
среди которых наиболее важны Т-хелперы и Т-киллеры. Т-хелпе-
ры - координаторы и менеджеры иммунного ответа, тогда как Т-
киллеры - солдаты, подготовленные для "рукопашного" боя с
противником. Следовательно, все виды Т-клеток необходимы для
выполнения защитной функции иммунной системы. При СПИДе Т-
клетки разрушаются или повреждаются вирусом, что ведет к
падению преград для угрожающих жизни инфекционных болезней и
рака. Возрастной упадок иммунитета также связан с уменьшением
активности именно Т-клеток.
Здоровый тимус - ключевой фактор в эффективном
иммунитете Т-клеток. Эта железа имеет наибольший размер в раннем
детстве; у подростков она начинает сокращаться и снижать свою актив
ность, и эта тенденция продолжается в течение всей жизни.
Фактически инволюция тимуса рассматривается в качестве одного из
наиболее определенных биомаркеров старения.
До сих пор остается во многом неясным, почему происходит
возрастная инволюция тимуса. Было отмечено, что этот процесс
коррелирует с перманентным падением содержания гормона роста и мела-
тонина. Удаление гипофиза или шишковидной железы, которые
производят ГР и мелатонин, соответственно, приводит к
сокращению тимуса. Более того, лечение старых животных ГР или мелато-
нином восстанавливает деятельность этой железы. Эти факты
почти не оставляют места для сомнений в том, что инволюция тимуса (и
потеря иммунитета, связанного с этим) - не неизбежное
"проклятие" старения, а, возможно, обратимые последствия возрастных
эндокринных и метаболических изменений. Восстановление уровня
гормона роста, мелатонина и ДГЭА, свойственного молодости,
может способствовать реставрации полноценных функций иммунной
системы.
Иммунная система в высокой степени зависит от адекватного
потребления питательных веществ, особенно аминокислот, витаминов и
микроэлементов. Комплекс витаминов А, С, Е, В, фолиевой и пантотеновой кислот
важны для проявления различных аспектов функционирования иммунной
системы (см. табл. 10В). Дефицит витаминов А, В12 и фолиевой кислоты
наиболее распространен, а дефицит цинка — вообще одна из наиболее
острых пищевых проблем в мире. Цинк — составная часть множества
ферментов, используемых иммунными клетками; даже умеренный его дефицит
может снижать активность иммунной системы. Пополнение цинка у людей с
выраженным его дефицитом, восстанавливает иммунную функцию в
течение двух недель. Напротив, чрезмерный и длительный прием экзогенного
153

Таблица 10В
Влияние дефицита витаминов на иммунные реакции
(из: Modern Nutrition and Disease, 8-th edition / Eds. Shils, Olson, Shike, 1994)
Витамин
Пиридоксин (В6)
Пантотеновая
кислота
Рибофлавин (В2)
Фолиевая кислота
Витамин (В 12)
Биотин
Тиамин (В П
Витамин С
Витамин А
Витамин Ε
Эффекты дефицита
Тормозится ответ лимфоцита на стимуляторы
деления клетки
Снижается производство антител
Ухудшаются функции Т-клетки
Ослабевает деятельность тимуса
Атрофия лимфоидной ткани
Снижается производство антител
Снижается производство антител
Инволюция тимуса
Ухудшается функция зернистых лейкоцитов
(нейтрофилов)
Тормозится ответ лимфоцита на стимуляторы
целения клетки
Ухудшается функция зернистых лейкоцитов
(нейтрофилов)
Тормозится ответ лимфоцита на стимуляторы
деления клетки
Ухудшается функция клеток Т-киллеров
Замедляется производство антител
Тормозится ответ лимфоцита на стимуляторы
деления клетки
Ухудшается функция зернистых лейкоцитов
(нейтрофилов)
Снижается производство антител
Ухудшается функция Т-клеток
Атрофия тимуса
Умеренное снижение производства антител
Тормозится ответы на воспаления
Ухудшается функция клеток Т-киллеров
Ухудшается фагоцитарная функция зернистых
лейкоцитов и макрофагов
Снижается производство антител
Тормозится ответ лимфоцита на стимуляторы
деления клетки
Возрастает восприимчивость к некоторым
опухолям
Снижается производство антител
Тормозится ответ лимфоцита на стимуляторы
деления клетки
Ухудшается фагоцитарная функция
154

цинка может окончиться дефицитом меди, что в свою очередь способно и ρ
дить иммунитету и другим функциям. В качестве пищевой добавки цинк не
должен приниматься более одного месяца. Если имеется клиническая
причина для более длительного приема цинка - необходимо одновременно
принимать и медь (в отношении Zn/Cu, как 15:1 по весу).
Дефицит железа, который характерен для младенцев, менструирующих
женщин и пожилых людей, также может вредить иммунитету. Так, младенцы,
получавшие необходимое количество железа и витаминов, в два раза реже
подвергались инфекции дыхательных путей, чем те, кто получил витамины, но
были лишены дополнительного железа. В пожилом возрасте полноценный
рацион не может быть достаточным для поддержания желательного уровня всех
витаминов и полезных микроэлементов из-за пониженной способности
переваривать пищу и абсорбировать питательные вещества. Многие пожилые люди
страдают атрофическим гастритом, который сопряжен с пониженной
продукцией кислоты желудочного сока, необходимой для связывания железа, и
пониженным содержанием белка, связывающего витамин В12. У таких индивидов
достаточное количество железа и В12 в диете не служит гарантией от их
дефицита во внутренней среде организма (Modem Nutrition in Health and Disease, 1994;
Casper. 1995V
Пополнение некоторых витаминов в количествах,
достаточных для устранения дефицита, является дополнительным
фактором повышения активности иммунной системы и частично
предотвращает ее хроническое возрастное угасание.
Дополнительный витамин А увеличивает способность лимфоцитов отвечать на
антигенные стимулы. Однако очень высокие дозы витамина А
приводят к противоположным результатам в активности
лимфоцитов и чреваты некоторыми токсическими эффектами для
организма. Беременные женщины и дети при риске токсичности,
связанной с избытком витамина А, должны обращаться за
консультацией к врачу. Прием витамина Ε существенно улучшает
различные аспекты иммунной функции, особенно деятельность
лимфоцитов и макрофагов. Во многих исследованиях на животных
показано, что высокие дозы витамина Ε заметно увеличивают
выживание после серьезных болезней, вызванных вирусными и
бактериальными инфекциями. Вопреки популярным представлениям
{Полит, 1974) сверхвысокие дозы витамина С (1-2 г в день или
больше) только слегка, если вообще повышают устойчивость к
заразным болезням. Несколько исследователей стремились
определить - уменьшает ли витамин С риск или продолжительность
простудных заболеваний? Результаты были противоречивыми. Если
эффект существует, то он, по-видимому, весьма скромен.
Дефицит витамина С, однако, вреден для заживления ран и
иммунитета. Стресс или какие-либо повреждения увеличивают потребность
в витамине С, так как в этих условиях развивается его дефицит.
Другие питательные вещества также могут затронуть
иммунитет. Аминокислота аргинин, если принимать ее в значительных
количествах, улучшает различные параметры иммунитета. Например,
155

дополнительный аргинин ингибировал рост и метастазы
экспериментальных опухолей у животных. Гипотетически аргинин может
стимулировать иммунитет, увеличивая выделение гормона роста, а
также непосредственно стимулируя синтез нуклеиновых кислот
(Klatz et al., 1997).
РНК (рибонуклеиновые кислоты, носители информации для
синтеза белков) состоят из химических единиц, называемых рибону-
клеотидами, которые синтезируются в организме, но скорость их
синтеза ограничена. Поэтому некоторые диетические добавки,
содержащие рибонуклеотиды, очевидно, важны как для нормальной
жизнедеятельности клеток организма, так и для здорового
иммунитета. У животных ограничение экзогенных нуклеотидов подавляет
функцию Т-клеток.
Потребление и состав пищевого жира также влияют на иммунную систему
Некоторые полиненасыщенные жирные кислоты - предшественники синтеза
простагландинов, химических медиаторов воспаления и некоторых других
иммунных реакций. Простагландины разделяются по их эффектам на иммунную и
другие системы, и их уровень в тканях зависит от доступности
предшественников, т.е. в конечном счете от поступления с пищей разнообразных жирных
кислот. Однако диета с высоким содержанием ω-6-полиненасыщенных жирных
кислот, в изобилии найденных у растений семейства сафлоровых и в
кукурузном масле, как было обнаружено, подавляют некоторые функции иммунной
системы и стимулируют рост опухолей. Эффект иммунодепрессии был
особенно выражен, когда ω-6-полиненасыщенные жирные кислоты частично
окислялись в процессе приготовления пищи. Это - с одной стороны. С другой
стороны, полиненасыщенные жиры, богатые со-3 жирными кислотами (рыбий
жир), улучшали множество параметров иммунитета, таких как продукция ин-
терлейкина-2, ключевого стимулятора иммуногенеза и пролиферативного
ответа Т-клеток на внешние антигены.
В последние годы, связь между мозгом и иммунной системой
была установлена и широко признана. Для изучения этой связи
возникла новая ветвь науки, называемая психонейроиммунологи-
ей. Было показано, что депрессия неблагоприятно сказывается на
иммунной системе, особенно на деятельности различных типов Т-
лимфоцитов. Этот эффект депрессии был тем большим, чем
старше были пациенты {Lechin et al., 1996). Лечение депрессии
обычно полностью снимало негативные иммунные изменения.
Оба фактора - и риск депрессии и ее воздействие на иммунную
систему - увеличиваются с возрастом, и улучшение настроения
(например, благодаря пищевым и поведенческим модификациям,
см. гл. 26, 28, 29) является одним из ключевых шагов к
восстановлению иммунитета у пожилых людей.
Психологический, так же как и серьезный физический стресс,
очевидно, вреден для иммунной системы. Мы обсуждаем это
подробно во II части этой книги.
156

6.1. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ИММУНОДЕПРЕССИЯ
В иммунной системе имеется несколько уровней регуляции: цен
тральный, гипоталамический, вегетативный, гормональный и
специфически-иммунологический, о котором достаточно подробно
говорилось выше. Однако наряду с перечисленными факторами
регуляции существует, как показали обширные исследования В.М. Диль-
мана, еще и метаболическая регуляция иммунитета (Дильман, 1976,
1978, 1983). Целый ряд данных позволил обосновать представление
о синдроме метаболической иммунодепресии (МИД), т.е. феномене
подавления активности клеточного иммунитета и функции
макрофагов, вызываемом определенными сдвигами метаболизма. Как в
экспериментах на животных, так и у человека обнаружена четкая
прямая корреляция между уровнем холестерина в крови и вязкостью
плазматических мембран лимфоцитов. В результате в их мембране
затрудняется перераспределение рецепторов, прежде всего
рецепторов ИЛ-2, что необходимо для их деления.
Таким образом, МИД как одно из проявлений нормального
старения, хотя бы частично, определяется накоплением свободного
холестерина в мембранах лимфоцитов, снижением их ответа на
действие ростовых факторов и, следовательно, снижением пролифера-
тивного потенциала {Phillips et al., 1984).
Вторым механизмом МИД является повышение с возрастом в
крови уровня ЛОНП и ЛНП. ЛОНП влияет через собственные
рецепторы, обнаруженные на лимфоцитах, а влияние ЛНП связано с их
функцией транспорта холестерина внутрь клетки {Голубев и др., 1983).
Третьим фактором в возрастном развитии МИД является гипер-
инсулинемия, так как при стойком повышении уровня инсулина в
крови, например при ожирении, уменьшается количество
рецепторов инсулина на иммунокомпетентных клетках, в частности на
моноцитах - макрофагах {Bar et al., 1976), а это, затрудняя транспорт
глюкозы, ухудшает функциональное состояние этих клеток, а
сопряженное с дефицитом глюкозы усиление потока жирных кислот
усиливает вероятность лизиса лимфоцитов {Turnell et al., 1973).
Наконец, возрастное повышение в крови уровня жирных кислот
и глюкозы вызывает подавление секреции ГР и функции
щитовидной железы, что уменьшает стимулирующие иммунную систему
гормональные влияния {Pierpaoli et al., 1972).
К этому следует добавить, что наблюдается отрицательная
корреляция между интенсивностью внепланового синтеза ДНК после
УФ-повреждения лимфоцитов (репарация ДНК) и содержанием
холестерина в сыворотке {рис. 14) {Дильман и др., 1981). Поскольку
повышение содержания холестерина в крови является одним из наи
более характерных признаков старения, падение репаративного
потенциала лимфоцитов с возрастом, несомненно, вносит свой вклад в
развитие МИД.
157

I5
10
9
8
7
6
5
4
3
2
ι
-
ι
о
о
L
о
1
о
о
•у
о ·
т
1
% ядер с
внеплановым синтезом ДНК
-L-
30 40 50 60 70 80 90
Рис. 14. Корреляция между интенсивностью репарации ДНК в лимфоцитах
(после ультрафиолетового повреждения) и содержанием холестерина в сыворотке
крови {Дилъман, 1987)
1 - больные атеросклерозом; 2 - здоровые лица
Совокупность приведенных выше и многих других данных
позволили В.М. Дильману (1987) квалифицировать влияние с возрастом
определенных метаболических изменений на состояние иммунной
системы как новую дегенеративную болезнь - метаболическую им-
нуиодепрессшо. Следует также подчеркнуть негативную роль МИД
для состояния здоровья стареющих людей - вообще, и для развития
ряда других дегенеративных болезней - в частности.
Существенную роль МИД играет во время беременности, когда в
организме матери происходит резкое изменение гормонального статуса. Секретируе-
мые системой "плацента-плод" гормоны не контролируются обычными
системами обратной связи, поэтому продукция плацентарных гормонов
увеличивается по мере роста плода. Хорионический соматомаммотропин (аналог ГР) и
кортизол снижают утилизацию глюкозы мышечной тканью материнского
организма. Избыток глюкозы используется плодом, однако у беременной
женщины гипергликемия вызывает увеличение концентрации инсулина в крови. Эти
два фактора ведут к накоплению жира, усилению спонтанного липолиза и
росту концентрации свободных жирных кислот в крови, что дополнительно инги-
бирует потребление глюкозы материнским организмом, в результате чего
глюкоза направляется на обеспечение нужд плода. В условиях роста концентрации
жирных кислот, глюкозы и инсулина в печени увеличивается синтез ЛОНП и
ЛНП и соответственно триглицеридов и холестерина. Все эти метаболические
изменения носят четко выраженный и закономерный характер. ЛНП снабжают
плод холестерином как для синтеза стероидных гормонов, так и, главным
образом, для достройки плазматических мембран интенсивно делящихся клеток
растущего эмбриона. В то же самое время указанные гормональные и
метаболические сдвиги вызывают метаболическую иммунодепрессию, т.е. подавление Т-
клеточного (трасплантационного) иммунитета, что крайне важно для
механизмов предотвращения отторжения плода как "инородного" трансплантанта.
Хотя все указанные изменения служат обеспечению программы развития плода,
они весьма напоминают главные болезни старения ~ ожирение, диабет II типа,
158

атеросклероз, падение иммунитета и др. После рождения ребенка все эти
изменения в организме матери постепенно возвращаются к норме. Однако
потенциальные механизмы развития главных дегенеративных болезней в организме
взрослого человека остаются и будут постепенно включаться по мере
отклонений гомеостаза, вызванных влиянием как статистических, так и системных
механизмов старения {Дильман, 1986, 1987).
6.2. ИММУНИТЕТ И РАК
Сегодня нет сомнений, что иммунная система играет решающую
роль в защите организма от рака. Предполагается, что раковые
клетки возникают и развиваются в теле перманентно, но
подавляющее их большинство разрушаются иммунной системой. Только те из
них, которым удается "ускользнуть" от иммунного наблюдения,
могут дать начало прогрессирующим злокачественным опухолям.
Предполагается, что в тех редких случаях, когда у очень малого
числа пациентов наблюдается спонтанный регресс опухолей, это
происходит из-за высокого уровня активации иммунных механизмов.
В настоящее время наметился некоторый успех в объединении
традиционных методов лечения рака (радиации, химиотерапии и
операционной хирургии) с иммунотерапией.
К одной из наиболее ярких иллюстраций роли иммунной системы в
борьбе с опухолями следует отнести результаты использования нового вида
терапии, разработанного в 1984 г. С. Розенбергом в Национальном
институте рака США, и названная им адоптивная иммунотерапия рака (Rosenberg,
1988; Rosenberg et al., 1988; 1989). Значение онкологических заболеваний в
семействе возрастных болезней столь велико, что мы считаем необходимым
подробнее обсудить этот интересный и перспективный подход. Открытие
лимфокинов и, в частности, интерлейкина-2 (стимулятора метаболизма и
деления лимфоцитов) и последующее его использование для выращивания
клонов Т-клеток открывало новые возможности в поисках эффективных
средств специфической терапии опухолей. Небольшое количество Т-клеток,
выделенных из кровотока больного и обладающих активностью против его
опухоли, размножалось в лабораторных условиях в присутствии ИЛ-2. В
результате образуются LAK-клетки (цитотоксические лимфоциты,
активированные лимфокином - от англ. limphokine - activated killer), которые
вводятся больному внутривенно в количестве примерно 50 млрд клеток вместе с
ИЛ-2. (Предварительные исследования показали, что регрессия опухоли
наступала также и при введении только Т-лимфоцитов или только одного
ИЛ-2. Однако при совместном их введении противоопухолевый эффект был
значительно выше, и регрессия наступала под действием меньшего числа
перенесенных клеток.) Такой способ лечения давал хорошие результаты при
раке почки и меланоме, достигая 25% успешных случаев. Хотя до сих пор
лечение LAK-клетками и ИЛ-2 или одним ИЛ-2 все еще считается
экспериментальным, тем не менее в 1987 г. FDA США разрешила федеральным
онкологическим центрам проводить такое лечение в случаях метастазировавшей
меланомы и рака почки. Следующий шаг был продиктован соображением,
что лимфоциты, выделенные не из крови больного, а из самой опухоли СП-
лимфоциты, от англ. Tumor-infiltrating - инфильтрующие опухоль), а следо-
159

вательно, уже находящиеся в состоянии борьбы с клетками опухоли, будут
еще более эффективным лечебным средством. У больного удаляли узел
опухолевой ткани, с помощью протеолитических ферментов разделяли его
на клетки, которые далее инкубировались с ИЛ-2. Под влиянием лимфоки-
на лимфоциты, содержавшиеся в опухлевой ткани, быстро размножаются,
убивают раковые клетки и через 30-45 суток культура целиком состоит из
ΤΙ-лимфоцитов. Пациентам вводили 200 млрд этих клеток вместе с ИЛ-2.
Эффективность лечения меланомы в этом случае достигала уже 55%. На
этом, однако, этот плодотворной подход не заканчивается. Авторы
приступили к исследованиям, целью которых является введение в Т1-лимфоциты
генов, способных усилить их противоопухолевую активность.
Предполагается интегрировать в геном лимфоцита гены фактора некроза опухоли -
α-интерферона и итерлейкина-2 {Розенберг С, 1990).
Риск заболеть раком значительно увеличивается с возрастом.
Неясно, однако, как велика роль вклада возрастного ослабления
иммунной системы в увеличении частоты заболеваний раком. Только
Т-клетки иммунной системы подвергаются действительно
серьезным возрастным изменениям, в то время как другие функции
иммунной систем могут остаться неповрежденными. У пациентов,
страдающих СПИДом и имеющих заметно пониженный Т-клеточный
иммунитет, значительно увеличивался риск возникновения некоторых
раковых образований, особенно саркомы Капоши. Однако раковые
образования, наиболее часто встречающиеся у пожилых людей
(например, рак ободочной кишки, легкого или молочной железы),
весьма редко наблюдаются у пациентов со СПИДом, и наоборот,
саркома Капоши чрезвычайно редка у здоровых пожилых людей.
Вероятно наиболее важный тип клеток "противоопухолевого
надзора" - натуральные киллеры (NK). N-киллеры представляют
тип лимфоцитов, способных непосредственно воздействовать на
раковые клетки, так же как на клетки, инфицированные вирусом.
У мышей NK играют ключевую роль в подавлении роста метастази-
рующих опухолей, разрушении инфицированных вирусом клеток и,
возможно, в некотором продлении жизни животных.
Общая картина уничтожения клетки-мишени N-киллером достаточно
хорошо известна {Юн и др., 1988). Процесс начинается с того, что NK распознает
клетку-мишень, на поверхности которой, как мы помним, располагается
антиген и белок МНС, и прикрепляется к ней {рис. 15(1)). По-видимому, в
результате взаимодействия рецепторов киллера и мишени в NK-лимфоците
наблюдается перемещение внутриклеточных гранул и аппаратов Гольджи (из которых и
образуются эти гранулы) в направлении клетки-мишени. Наряду с этим
увеличивается концентрация ионов кальция, что активирует экзоцитоз, т.е. слияние
гранул с клеточной мембраной и опорожнение их содержимого наружу (2,3).
При этом содержащийся в гранулах перфорин (специфический белок с
молекулярной массой 70 КД) оказывается в небольшом пространстве между клетками.
Присутствующие там ионы Са вызывают изменение конформации одиночных
молекул перфорина (4), после чего они связываются мембраной
клетки-мишени (5) и встраиваются в нее (6) {Young et al.f 1986). В мембране эти молекулы по-
лимеризуются (7) и формируют поры с диаметром 5-10 нм (8). При столь малой
160

Рис. 15. Схематическая картина воздействия Т-киллера на клетку-мишень
(объяснение в тексте) (Юн, Кон, 1988)
величине пор возникает так называемый эффект Доннана: крупные молекулы
не могут выйти из клетки (поры для них малы), а вода и соли из окружающего
раствора проникают сквозь мембрану внутрь (Young et ah, 1987). В результате
клетка-мишень (раковая или инфицированная вирусом) набухает и в конце
концов лопается (Podack, 1985).
Проводилось много исследований активности NK у пожилых
людей, но результаты были недостаточно четкими. По-видимому, у
здоровых пожилых людей активность NK может оставаться на
уровне молодости или даже превышать его. В частности, несколько
исследований здоровых долгожителей (см. гл. 9) показали хорошую
сохранность деятельности NK, которая может быть важным
фактором содействия их долголетию.
6.3. АУТОИММУНИТЕТ
Как мы уже отмечали, иммунная система - чрезвычайно
сложный комплекс, для которого не является сюрпризом возможная
встреча со всем многообразием биологического микромира,
который необходимо нейтрализовать. Самый большой вызов, однако,
состоит не только в том, чтобы уничтожить болезнетворный
организм, но также и в том, чтобы избежать при этом потенциальной
возможности нанести вред собственным клеткам. Иммунная
система имеет сложный механизм опознания и дискриминации между
инородными и "родными" клетками или даже молекулами, целена-
161

правленно уничтожая врага. Хотя эти механизмы обычно весьма
надежны, но и они иногда терпят неудачу, результатом которой
является так называемая аутоиммунная атака, при которой иммунная
система ошибочно принимает ткани своего тела за врага и пытается
уничтожать его. Наиболее распространенный тип аутоиммунной
атаки осуществляется с помощью аутоантител. Антитела -
специальные белки, вырабатываемые В-лимфоцитами и
предназначенные реагировать с посторонней субстанцией, в частности со
специфическими гликопротеидами на наружной мембране вражеской
клетки. Последние, таким образом, будут отмечены антителами и в
последствии поглощены макрофагами или разрушены другими
средствами, такими как система комплемента, т.е. иммунного
гемолиза. Антитела, которые связываются с собственными клетками
тела, называются аутоантителами и могут способствовать
саморазрушительным иммунным реакциям.
Огромное разнообразие молекул рецепторов (TCR - Τ cell receptor, состоит
из двух полипептидных цепей - α и β, кодируемых каждая отдельным геном) и
ограниченное количество главных комплексов тканевой совместимости -
МНС служат основой избирательной активности Т-клеток. Способность
распознавать "свое*' и "чужое" непосредственно связана с характером и причинами
такого разнообразия. Гены, кодирующие вариабельную часть TCR,
наследуются от родителей не как непрерывный блок генетических локусов, а в виде
отдельных "кусков" - сегментов, которые соединяются случайным образом в
процессе развития лимфоцита. Этот рекомбинационный механизм у каждого
индивида обеспечивает возникновение "новых" генов для 100 млн или более
различных TCR. Вариабельность МНС носит, однако, другой характер, У каждого
индивида имеется лишь по два гена для молекул МНС: МНС класса I (связанные с
пептидами самой клетки) и МНС класса II (связаны с пептидами из инородных
белков, поглощенных клеткой), хотя в популяции особей их может быть
множество (Boehmer, 1990). Столь высокая вариабельность при образовании
рецепторов может привести к тому, что некоторые из них окажутся полезными,
другие бесполезными, а третьи - вредоносными. Полезными будут те рецепторы,
которые защищают организм, связываясь с чужеродными пептидами из
вирусных или бактериальных белков и представленными "своими*' белками МНС.
Бесполезные рецепторы не способны к взаимодействию ни с одним из
пептидов, представляемых молекулами МНС. Вредоносные же рецепторы
связываются с собственными петидами организма, представленными его молекулами
МНС. Лимфоциты с такими рецепторами способны атаковать "свои"
ткани. Почему же в здоровом организме отсутствуют вредоносные Т-лимфоциты?
На этот вопрос пытались ответить Ф. Фернер и Ф. Бернет (1948), а также
Дж. Ледергерг (1963) с помощью гипотезы клональной делеции.
Предполагалось, что в организме всегда присутствуют пептиды, образующиеся из его
собственных белков, и лимфоциты, имеющие рецепторы к "своим" антигенам,
наверняка прореагируют с ними и тем самым элиминируются на ранних стадиях
развития. В результате останутся лишь те лимфоциты, которые несут
рецепторы к антигенам, отсутствующим у данного индивида. Эти клетки продолжат
свое созревание и в последствии будут стимулироваться чужеродными
антигенами, которые попадут в организм извне. Многочисленные исследования
молекулярных и клеточных механизмов клональной делеции (Бемер и др., 1991)
привели к открытию ключевой роли тимуса: судьба созревающих Т-лимфоцитов
162

определяется в этой железе. Вредоносные клетки, рецепторы которых им\н-
модействуют с антигенами и белками МНС собственного организма,
разрушаются. Бесполезные клетки, неспособные взаимодействовать со "своими" белки
ми МНС, погибают. Полезные клетки, взаимодействующие с чужеродными аи
гигенами в комплексе с белками МНС, созревают и накапливаются. В лшиси
мости от того, свяжется ли рецептор Т-лимфоцита с молекулой МНС класса I и
II, этот лимфоцит станет хелпером либо киллером. Вот так иммунная система
"обучается" отличать "свое" от "чужого" путем клонального отбора
лимфоцитов. Некоторые аутоиммунные явления, очевидно, обусловлены тем, что
иммунная система распознает как "чужое" собственные антигены организма,
которых нет в тимусе, и, следовательно, в нем не произошло делеции отвечающих
на них Т-лимфоцитов.
Существование аутоиммунных реакций говорит о несовершенстве делеци-
онного механизма распознавания "своего" и "чужого" и указывает, что,
по-видимому, здесь играют роль еще какие-то процессы.
Следует также отдавать себе отчет, что такой сложный механизм, как кло-
нальная делеция, не может не подвергаться постоянному воздействию
вредоносных эндогенных и экзогенных факторов (метаболизма, стресса, СР,
экологических влияний и т.п.), ущерб от которых, естественно, накапливается с
возрастом
Множество серьезных болезней вызвано саморазрушительным
поведением иммунной системы, включая ревматоидный,артрит,
системную красную волчанку, эритематоз, псориаз и многие другие.
У женщин аутоиммунные нарушения встречаются приблизительно
в четыре раза чаще, чем у мужчин. В настоящее время считается,
что тестостерон проявляет умеренное иммунодепрессантное
действие, уменьшая риск аутоиммунной атаки у мужчин, но при этом
также делает их иммунную систему несколько менее гибкой.
В то время как выраженные аутоиммунные патологии
относительно редки, умеренные аутоиммунные реакции весьма
распространены, и сфера их действия явно увеличивается с возрастом.
Фактически тестируемая степень аутоиммунитета рассматривается
некоторыми учеными как маркер старения. В частности, у пожилых
людей обнаруживается тенденция к увеличению количества аутоан-
гител, циркулирующих в кровотоке. Фигурально говоря, многие
пожилые люди испытывают умеренное отторжение своих собствен
ных тканей. Аутоиммунитет, следовательно, с возрастом может
стать фактором постепенной атрофии органов и тканей. Амилоид,
токсичный старческий пигмент, способный разрушать клетки
мозга, нервы и другие жизненно важные ткани, как полагают, является
побочным продуктом аутоиммунных реакций.
Почему происходит увеличение аутоиммунитета с возрастом/
Как это ни странно, это явление может быть косвенным следствием
возрастного снижения функции тимуса и активности Т-лимфоцитов.
Т-клетки, называемые Т-супрессорами, отвечают за контроль над
чрезмерными или саморазрушительными иммунными реакциями.
Снижение функций тимуса сопряжено с понижением способности Т-
супрессоров к регулированию деятельности других иммунных кле-
163

ток, особенно В-лимфоцитов, которые, потеряв контроль,
начинают производить аутоантитела. В то время как острые
аутоиммунные нарушения обычно требуют лекарств - иммунодепрессантов,
таких как кортикостероиды или цитотоксические агенты, для
пожилых людей с умеренным аутоиммунитетом может быть использован
несколько иной подход. Регенерация тимуса и стимуляцмя Т-клеток,
в частности Т-супрессоров, может улучшать регуляторный баланс в
иммунной системе и подавить чрезмерную активность В-клеток,
сокращая таким образом аутоиммунные реакции.
6.4. ИММУНИТЕТ И ФИЗИЧЕСКИЕ УПРАЖНЕНИЯ
Физические упражнения оказывают скромное, но заметное
влияние на иммунную систему. В частности, упражнения повышали
такие иммунные параметры, как активность N-киллеров, общее коли
чество лейкоцитов и уровень некоторых цитокинов, особенно ИЛ-1
и интерферонов. Напротив, длительный постельный режим или дру
гое сокращение физической активности вредит иммунитету,
вызывая общее падение лейкоцитов, так же как и способности к
продукции антител в ответ на посторонние субстанции.
Замечательным представляется то, что положительный ответ
иммунной системы на физические упражнения, особенно активация
N-киллеров, сохранены или даже увеличены с возрастом. Причины
этого пока неясны. Одна возможность состоит в том, что
упражнения повышают функции иммунной системы, стимулируя продукцию
гормона роста и ИФР-1. В молодом возрасте эти гормоны обильны
и воздействуют на иммунную систему настолько интенсивно, что
дополнительное повышение их уровня, возможно, не оказывает уже
никакого влияние на иммунную систему. У старых людей уровень
ГР и ИФР-1 низок, и возбуждение их продукции может существенно
повышать активность иммунной системы. Другая возможность
состоит в том, что упражнения улучшают толерантность к углеводам
и уменьшают избыток инсулина, что, как известно, приносит пользу
иммунитету (Дильман, 1987). Опять-таки, эти параметры обычно
нормальные у молодых половозрелых людей, ухудшены у старых
индивидов.

Глава 7
СТАРЕНИЕ И ДЕПРЕССИЯ
Ночь, улица, фонарь, аптека,
Бессмысленный и тусклый свет,
Живи еще хоть четверть века -
Все будет так. Исхода нет.
Умрешь - начнешь опять сначала,
И повторится все, как встарь:
Ночь, ледяная рябь канала,
Аптека, улица, фонарь.
Александр Блок
из цикла " Пляски смерти"
Независимо от того страдаете ли вы депрессией или нет, знания
о депрессии и способах ее устранения помогут сохранить здоровье и
даже продлить вашу жизнь. Типичные признаки и симптомы
депрессии таковы.
• Состояние подавленности, раздражительности или беспокойства;
физическая бездеятельность или повышенная активность.
Недостаток уверенности в себе; пониженное чувство собственного
достоинства; самобичевание; неоправданное чувство вины.
• Потеря интереса к обычной деятельности, потеря интереса к жизни.
• Социальная изоляция; потеря привязанности.
•Дурные предчувствия; безнадежность; беспомощность; чувство
преувеличенной зависимости от кого-либо или от чего-либо.
• Снижение внимания и способности концентрироваться.
• Приходящие в голову мысли о самоубийстве.
• Усталость; потеря аппетита; потеря веса или излишний вес.
• Бессонница или сонливость; потеря сексуального желания.
Наличие приблизительно половины этих признаков - явный
показатель депрессии. Необходимо подчеркнуть, что серьезная
депрессия требует профессиональной помощи. Информация, данная в
этой книге, не может использоваться как замена
профессионального клинического лечения (обычно психиатром или
психотерапевтом) любого существенного психического или умственного
расстройства.
Депрессия - наиболее распространенное психическое
заболевание в развитых странах. По оценкам специалистов приблизительно
15-25% популяции испытает клиническую депрессию в течение
жизни. Риск неклинической депрессии - вероятно значительно
выше. Влияние депрессии неуклонно и значительно увеличивается с
165

возрастом. При исследовании* группы из 880 европейцев, рожденных
с 1913 до 1918 г., Д. Халлер с коллегами (Mailer et al., 1996)
установили, что 12% мужчин и 28% женщин страдали депрессией. Другие
исследования показывают, что в некоторых других сообществах эти
показатели еще выше.
Взаимосвязь между старением и депрессией состоит в том, что
процесс старения вносит вклад в развитие депрессии, и наоборот,
депрессия, по-видимому, ускоряет старение. Прежде чем объяснить,
как это происходит, мы должны кратко рассмотреть причины и
механизмы депрессии.
Человеческий мозг является чрезвычайно сложной структурой,
содержащей миллиарды клеток. Эти клетки (среди которых
наиболее важны - нейроны), сами по себе - весьма сложны и способны к
изменению своего поведения в< зависимости от ситуации.
Надлежащая работа мозга зависит от эффективности связей между
нейронами, так же как современная экономика зависит от надежных и
быстродействующих коммуникаций. Природа нейронных связей -
двойственна, будучи и электрической и химической. Когда нейрон
"хочет" послать сигнал другому нейрону, он сначала посылает
электрохимическую волну по своему аксону (микроскопическому
удлиненному отростку клетки, работающему как линия связи). Сигнал,
достигая конца аксона, обуславливает выделение нейротрансмитте-
ров (нейрогоередатчиков) в синаптическую "щель" (пространство
между концом аксона и телом другого нейрона). Нейротрансмитте-
ры - это небольшие молекулы, требующиеся для передачи сигнала
сквозь синаптическую щель; наиболее важные из них - норэпинеф-
рин (норадреналин), ацетилхолин, серотонин и дофамин. Нейро-
трансмиттеры, выделенные одним нейроном действует на
специальные рецепторы, расположенные на мембране другого нейрона,
заставляя "воспринять" сигнал и ответить определенным действием.
После того как сигнал прошел, нейротрансмиттер, оставшийся в си-
наптической "щели" или разрушается ферментом моноамино окси-
дазой (МАО), или поглощается нейронами, и сигнал таким образом
обрывается (Fowler et al., 1980).
Согласно современным представлениям, депрессия,
независимо от ее основной причины, развивается, когда количество ней-
ротрансмиттеров в синаптической "щели" во время передачи
сигнала слишком мало, что в свою очередь приводит к
недостаточной связи между нейронами. Наиболее часто это связано с низким
уровнем содержания норадреналина и серотонина, и поэтому
подавляющее большинство способов лекарственного лечения
депрессии нацелено на повышение в мозге уровня одного или обоих
этих нейротрансмиттеров.
Многие факторы могут вызвать или ускорить депрессию.
Некоторые люди генетически предрасположены к депрессии (Баранов
и др., 2000). У этих людей депрессия обычно развиваются еще в мо-
166

лодости и требуют интенсивной профессиональной помощи. Н-шбо
лее частой причиной депрессии, однако, является острый или
хронический психологический стресс, такой как потеря близкого
человека, развод, увольнение с работы и т.д. Обычно стресс затихает
самопроизвольно за счет обратной связи. В начале стресс-ответа
гипоталамус посылает сигнал гипофизу выделить АКТГ, который
стимулирует надпочечники к выделению глюкокортикоидов
(стероидных гормонов, играющих главную роль в развитии стресс-ответа).
Повышение уровня глюкокортикоидов в крови заставляет
гипоталамус через отрицательную обратную связь, о которой говорилось
ранее, выключить свой начальный сигнал, и ответ на стрессовую
ситуацию постепенно спадает. (Мы подробно обсудим физиологию
стресса во II части книги.) При интенсивном или длительном
стрессе, организм стремится сделать гипоталамус менее чувствительным
к отрицательной обратной связи, т.е. глюкокортикоидам, пытаясь
продлить таким образом состояние стресс-ответа. Предполагается,
что этот эффект достигается путем уменьшения уровня мозговых
нейротрансмиттеров {Stokes, 1995). Действительно, хорошо
известно, что у наиболее угнетенных пациентов механизм, который
ограничивает стресс-ответ, ослаблен. Один из главных лабораторных
тестов на депрессию (дексаметазоновый тест) фактически
базируется на выявлении пониженной способности организма
ограничивать ответ на стресс (Feinberg et aL, 1984). В некотором роде,
депрессия — это состояние бесконечного стресса (Дилъман, 1987).
Наряду с нарушениями в адаптационном гомеостате при
психической депрессии нарушены и многие другие эндокринные функции,
в частности регуляция секреции ГР и пролактина, осуществляемая
системами, которые контролируются дофаминовыми, норадренали-
новыми, серотониновыми, опиоидными и холиннэргическими
медиаторами (Cameron et aL, 1984; Crapo, 1979). Вероятно, нарушения ь
гормонально-метаболическом гомеостазе обуславливают
увеличение заболеваемости и смертности у больных, страдающих
депрессией (Malzberg, 1937; Shekelle et aL, 1981). Дополнительный вклад в это
увеличение вносит и повышение уровня глюкокортикоидов, снижая
при этом активность иммунной системы (Schleifer et aL, 1985).
Болезни, связанные с хронической болью, иммунные или
гормональные нарушения могут также вызвать депрессию, и
большинство людей с этими недугами в некоторой степени страдают
депрессией. Дефицит питательных веществ также неблагоприятен в этом
отношении (см. гл. 28). В частности, дефицит витаминов С, Bl, B6, В12,
фолиевой, никотиновой и пантотеновой кислот может вызвать
депрессию наряду и со множеством других нарушений. Явный дефицит
этих питательных веществ в развитых странах встречается редко.
Однако незначительный дефицит может иметь место, особенно в
пожилом возрасте и при хронических заболеваниях, и способен
вносить заметный вклад в возникновение депрессии.
167

Имеет место существенное физиологическое сходство между
депрессией и процессом старения. Во-первых, уровень нейротрансмит-
теров в мозгу, включая норадреналин и серотонин, уменьшается с
возрастом. Как обсуждалось выше, низкий уровень этих
соединений - главная особенность депрессии. Во-вторых, в пожилом
возрасте отрицательная обратная связь, необходимая для ограничения
чрезмерного стресс-ответа, постепенно ослабевает, что в
результате приводит к состоянию хронического стресса. То же самое
наблюдается и у индивидуумов, находящихся в состоянии депрессии.
Кроме того, некоторые дегенеративные болезни, которые часто
сопровождают старение, в частности диабет или аутоиммунные
нарушения, значительно увеличивают риск депрессии. Таким образом,
старение, вероятно, вносит вклад в развитие депрессии, вследствие
изменений в биохимии организма. Но обратное влияние также
существует. Депрессия, по-видимому, ускоряет старение и увеличивает
риск болезней по нескольким механизмам.
(1) Депрессия ведет к чрезмерному стрессу. Как мы отмечали,
физиологические изменения при депрессии имеют сходство с
изменениями при хроническом стрессе. Кроме того, депрессия делает
человека более уязвимым по отношению ко всем видам сильного
стресса
(2) Другой механизм, по которому депрессия содействует
старению и болезни, - ее неблагоприятное воздействие на иммунную
систему. Не совсем ясно, как депрессия подавляет иммунную систему.
Так, некоторые нейротрансмиттеры способны стимулировать
иммунную систему, и поэтому недостаток этих молекул при депрессии,
по-видимому, может быть фактором риска. Избыток стероидов
стресса при депрессии также может внести свой вклад в подавление
иммунной системы. И так как последняя обеспечивает защиту
организма от инфекции, рака, атеросклероза и, возможно, многих других
заболеваний, ухудшение функций иммунной системы не может не
сказаться на состоянии здоровья и темпе старения организма.
(3) Как уже не раз отмечалось, работа ЦЧС сопряжена с
уменьшением чувствительности гипоталамуса к сигналам, идущим от
периферических тканей (отрицательная обратная связь). Часовой
"механизм", по-видимому, снижает концентрацию нейротрансмиттеров
в гипоталамусе и некоторых смежных мозговых структурах.
Депрессия также уменьшает этот показатель, что может ускорять
ЦЧС. В.М. Дильман (1987) предположил, что антидепрессанты,
поднимающие уровень нейротрансмиттеров в гипоталамусе, являются
также и потенциальными лекарствами против старения.
Действительно, некоторые исследователи обнаружили, что лекарства или
пищевые добавки, которые уменьшают депрессию, также изменяют
метаболические и адаптивные характеристики организма в сторону
"более молодого" состояния, а в некоторых случаях даже
продлевают жизнь лабораторных животных. В частности, было найдено, что
168

антидепрессант депренил увеличивает продолжительность жизни ν
крыс на 34%. Этот препарат также уменьшает накопление липофу(
цина и деградацию нейронов в мозге крысы (Дилъман, 1987)
(4) И - последнее (по порядку, но не по значению). Человек в
состоянии депрессии вряд ли будет иметь достаточную мотивацию для
активных действий, нацеленных на продление жизни или даже
просто на поддержание здорового образа жизни.
Лечение депрессии - обычно комбинация двух подходов. Один
из них - общение с психоаналитиком с целью изменить в лучшую
сторону взгляд пациента на его жизненную ситуацию, помочь в
разрешении проблем и поощрить положительные действия и
социальные контакты. Другой подход состоит в том, чтобы исправить
биохимическую неустойчивость, поднимая уровень нейротрансмитте-
ров в мозгу. Существует множество лекарств, предназначенных для
этой цели, но действие большинства из них базируется на двух
основных принципах. Многие лекарства блокируют способность
нейронов поглощать нейротрансмиттеры после того, как сигнал
прошел - тогда большее количество нейротрансмиттеров остается в си-
наптической "щели", что так или иначе улучшает межнейронную
связь и уменьшает депрессию. Лучшие известные лекарства этого
вида - Elavil и Prozac - блокируют поглощение норадреналина и се-
ротонина, а на более поздних этапах действия препаратов - только
одного серотонина. Другим важным классом антидепрессантов
являются ингибиторы моноамино оксидазы. Эти лекарства понижают
активность фермента, ответственного за разрушение нейротрансми-
теров в синаптической "щели*'. И снова результатом оказывается
увеличение количества нейротрансмиттеров в "шели". что в
конечном счете устраняет депрессию.
Большинство антидепрессантных препаратов обычно вызывают
существенные побочные эффекты, такие как сонливость, запоры, сухость во рту,
тошноту, расстройство желудка, импотенцию и др. По этой причине лечение
препаратами обычно допускается для клинически выраженных состояний депрессии.
Тем не менее некоторые питательные вещества могут также способствовать
увеличению уровня нейротрансмиттеров в мозгу и таким образом смягчать
депрессию. Многие исследования показали, что слабые и умеренные формы
депрессии можно лечить пищевыми добавками, которые содержат
аминокислоты - предшественники нейротрансмиттеров. Такое лечение часто столь же эф
фективно, как и лечение антидепрессантами, но дает значительно меньше
побочных эффектов. Кроме того, некоторые экстракты растений, как доказано,
обладают значительной антидепрессантной активностью в сочетании с
небольшими побочными эффектами (практические подробности см. в гл. 28).

Глава 8
СТАРЕНИЕ И ПОЛОВАЯ ФУНКЦИЯ
Люди - бесспорно существа с половой формой размножения.
В списке наших приоритетов нормальные, приятные половые
отношения занимают второе место после проблем физического
выживания, а иногда даже и первое. С эволюционной точки зрения это
вполне понятно - чтобы гарантировать выживание вида, функция
воспроизведения должна быть исключительно сильной.
Сознательно или подсознательно, многое из нашего поведения определяется
сексуальными мотивами. Не удивительно, что лучшие (и
наихудшие) кинофильмы и романы концентрируют внимание вокруг
романтических взаимоотношений; коммерческие радио- и
телепередачи насыщаются сексуальными мотивами, чтобы рекламировать
даже такие абсолютно несексуальные изделия, как стиральные
порошки и жевательные резинки.
С возрастом и половое влечение (либидо) и репродуктивная
функция постепенно угасают. Однако потеря половой функции - не
неизбежное следствие старения: некоторые люди сохраняют
здоровую половую активность даже в преклонном возрасте.
Современные представления многих ученых и клиницистов состоят в том, что
половые отношения могут и должны способствовать ощущению
радости жизни и чувству собственного достоинства в любом возрасте.
В своем обзоре проблем сексуальности в старости А. Комфорт
и другие (Comfort et al., 1991) заявляют, что "...эмоциональная
потребность пожилых индивидуумов в сексуальности практически
такая же, как и в более молодом возрасте, и идея о безболезненном
и постепенном падении сексуального статуса для них - почти
оскорбительна".
Провести надежные исследования состояния половой функции в
пожилом возрасте достаточно трудно, люди обычно отказываются в
них участвовать; получение объективной выборки почти
невозможно; и главный инструмент исследования все еще - печально
известный своей неточностью - метод анкетного опроса. Текущие
исследования указывают, что у многих старых людей сексуальность
хорошо сохранена. Д. Вилей и его коллеги (Wiley et al., 1996), познако-
170

мившись со 158 пожилыми посетителями образовательных
семинаров по сексологии, отметили "замечательно здоровую сексуальную
жизнь" как у мужчин, так и у женщин. (Это заключение, возможно,
не является общей характеристикой, поскольку участники
подобных семинаров могли иметь более высокую, чем
среднестатистическая, половую активность.) Другие исследования также указывают,
что многие здоровые люди остаются сексуально активными до
преклонного возраста (Kaplan, 1990). Нам сразу хотелось бы
подчеркнуть очень важный момент, который состоит в том, что
всестороннее сохранение здоровья и минимизация дегенеративных болезней
являются решающими для длительной и полноценной сексуальной
жизни. Многие возрастные патологии, особенно атеросклероз,
диабет, гипертрофия простаты и гипертония, являются вредными для
мужской половой функции, а депрессия может подавлять либидо
как у женщин, так и у мужчин. Это - с одной стороны. С другой
стороны, следует помнить, что многие лекарства, которыми обычно
лечат возрастные болезни, могут также приводить к импотенции и
подавлению либидо.
Другая важная причина понижения сексуальности - стресс,
"физиологическая роль" которого состоит в переключении потока
ресурсов организма от таких функций, как пищеварение,
воспроизводство, иммунная защита и другие, к совершенно необходимым для
непосредственного выживания в данной критической ситуации
(центральная нервная система - ЦНС, сердце, кровеносные сосуды и
скелетные мышцы) (см. гл. 10). Мы полагаем, что лучшая мера для
сохранения полноценной половой функции - многоплановая стратегия
продления жизни, а именно сокращение стресса и предотвращение
дегенеративных болезней
8.1. МЕНОПАУЗА И ЭСТРОГЕНОВАЯ ТЕРАПИЯ
Менопауза - прекращение ежемесячных менструальных циклов у
женщин, которое происходит, когда яичники прекращают
производство эстрогенов. В среднем, менопауза наступает примерно в
50-летнем возрасте, но она может "ударить" уже и после 30-ти. Когда
уровень эстрогенов резко падает, женские репродуктивные органы
теряют свою функцию. В частности, влагалище становится сухим, легко
раздражимым и часто инфицируется, что может делать сексуальное
общение болезненным и неприятным. Регулярное сексуальное
общение - самостоятельный фактор в поддержании нормального
состояния влагалища и его слизистой поверхности, поэтому уклоняться от
половых сношений - значит обострять в конечном счете эту проблему.
Некоторые женщины испытывают также и множество
системных признаков менопаузы. Чрезмерно высокий уровень гонадотро-
пинов вызывает примерно у 75% женщин "волнообразные ощуще-
171

ния жара" в течение 2-5 лет после менопаузы. Другие признаки,
возможно связанные с менопаузой, - нервозность, утомляемость и
бессонница (Bachmann, 1995)
Сегодня наиболее распространенный способ "лечения"
менопаузы - эстрогеновая терапия, которая восстанавливает
атрофированные репродуктивные органы и "снимает" другие симптомы
менопаузы, например волнообразные ощущения жара.
Эстрогены, однако, не только половые гормоны: большинство органов,
включая мозг, сердце, кровеносные сосуды, легкие и кости,
имеют на поверхности своих клеток рецепторы - специфические
структуры, связывающие эстрогены и способствующие их
проникновению внутрь клетки для осуществления гормонального
эффекта. Влияние эстрогенов на организм многосторонне, и это
порождает неоднозначные оценки ценности заместительной
терапии этим гормоном.
Обширные и длительные исследования, завершенные в
последние годы, показывают, что эстрогеновая терапия улучшает
качество жизни, а также немного увеличивает среднюю
продолжительность жизни у женщин. Наиболее крупное исследование
охватило 121 тыс. женщин, которые подвергались
заместительной гормональной терапии в течение 16 лет (с 1976 до 1992 г.).
Ф. Гродстейн и его коллеги {Grodstein et aL, 1992) нашли, что в
большой группе женщин, получавших заместительную эстроге-
новую терапию, смертность в течение десяти лет была на 37% (!).
а в течение более чем 10 лет - на 20% ниже, чем за такой же
период в контрольной группе. Этот впечатляющий результат
влияния эстрогенов на выживание пациенток был в значительной
степени обусловлен более низкой смертностью от
сердечно-сосудистых заболеваний, нежели в контрольной группе. Снижение
выживаемости (в %) при эстрогеновой терапии после десяти лет (от
начала менопаузы) было связано главным образом с 43%
увеличением риска смерти от рака молочной железы. Главное
заключение этого исследования состояло в том, что эстрогеновая
терапия в течение десяти лет после наступления менопаузы,
несомненно, приносит пользу большинству женщин. Хотя эти
женщины и могли иметь один или несколько факторов риска
заболеваний сердца, вместе с эстрогенами они получали явное
преимущество - значительное сокращение риска смерти по сравнению с
теми женщинами в менопаузе, которые не получали
заместительной эстрогеновой терапии. Факторы риска сердечно-сосудистых
болезней, рассматривавшиеся в этом исследовании, включили
генетические предпосылки, курение сигарет, гипертонию, высокий
уровень холестерина и ожирение. 69% участников исследования
имели по крайней мере один фактор риска сердечных болезней.
Однако женщины с низким риском сердечных заболеваний, но с
увеличенным риском рака молочной железы должны, очевидно.
172

избегать приема эстрогенов, особенно после десятитилетнего
периода от начала менопаузы.
Прием только эстрогенов не может моделировать естественный
эстральный цикл. Обычно, в течение нескольких дней в каждом
нормальном цикле яичники выделяют также и прогестины, стеро
идные гормоны, способствующие беременности (Wilson et al., 1985).
Непрерывный прием только одних эстрогенов увеличивает риск
внутриматочного рака. Этот риск не повышается, если прогестин
(прогестерон) дается женщинам в менопаузе в течение десяти (или
большего количества) дней условного "цикла" совместно с
эстрогенами (Murray et al., 1991).
Решение о применении заместительной эстрогеновой терапии
должно приниматься женщиной и ее врачом с учетом
индивидуальных особенностей, медицинской истории болезни, жалоб и ее
личных предпочтений. Согласно Ф. Гродстейн и его коллегам
(Grodstein et al., 1992) "...женщины и их врачи должны
пересматривать свои решения каждые пять лет, потому что и выгоды,
и риск гормональной терапии могут измениться со временем".
Те, кто решит воздержаться от эстрогеновой терапии, могут
поддерживать оптимальное состояние слизистой оболочки
влагалища, используя кремы, содержащие эстроген, а если необходимо
избегать даже маленьких доз гормона, использовать
водно-жировые эмульсии.
Сексуальная активность и способность испытывать
возбуждение хорошо сохраняются у многих, если не у большинства женщин,
после менопаузы, несмотря на потерю овариальной функции и
существенную атрофию органов размножения. Правда, некоторые
женщины в этот период значительно снижают свое либидо.
Причины такой вариабельности не совсем ясны. Не только яичники, но и
другие ткани, такие как надпочечники и жировая ткань, могут
производить небольшие, но существенные количества эстрогенов,
которые, очевидно, играют определенную роль в поддержании
сексуальной активности. Было также установлено, что тестостерон
важен для сексуальной активности не только мужчин, но и женщин.
Функционирующие яичники производят некоторое количество
тестостерона (приблизительно от 1 до 2 мг в день). После менопаузы,
единственный остающийся источник продуцирования
тестостерона - надпочечники, но в некоторых случаях этого недостаточно для
поддержания здоровой сексуальной активности. Действительно, у
некоторых женщин с уменьшенным либидо, эстрогеновая
заместительная терапия неэффективна для его восстановления, тогда как
даже небольшие количества тестостерона (дополнительно к
вышеуказанной терапии) часто позволяют преодолеть это затруднение.
Однако использование тестостерона у женщин после менопаузы
должно быть весьма осторожным из-за риска вирилизации
(появление вторичных мужских половых признаков: рост волос на теле и на
173

лице, понижение голоса и т.д.). При конкретном риске проявления
таких побочных эффектов - женщины должны отказаться от эстро-
геново-тестостероновой терапии, потому что эстрогены, которые
обычно противодействуют некоторым эффектам тестостерона,
используются при такой терапии в относительно низких количествах
(Murray et al., 1991).
8.2. МОЖНО ЛИ ОТСРОЧИТЬ МЕНОПАУЗУ?
Менопауза у людей - неизбежное следствие старения, и избежать
ее невозможно. Тем не менее имеются значительные вариации в
возрасте женщин, вступающих в менопаузу, от 35-40 до 55-60 лет.
Причины того, что некоторые женщины сохраняют способность к
деторождению до относительно позднего возраста, поняты лишь
частично. Одно из возможных объяснений - темп центральных
биологических часов, контролирующих функции яичников. А функции эти
таковы: (1) производить половые гормоны, главным образом
эстрогены, которые необходимы для поддержания функций женской
репродуктивной системы, и (2) готовить зрелые фолликулы (специальные
клетки, предназначенные для оплодотворения сперматозоидами) из
клеток-предшественников, называемых овоцитами. Каждая
женщина имеет ограниченный запас овоцитов и поэтому может производить
только ограниченное количество зрелых фолликулов. Когда
последовательные циклы овуляции исчерпают резерв овоцитов, теряется
способность к овогенезу и наступает менопауза. Предполагается, что
истощение резерва овоцитов так или иначе является причиной спада
в продукции эстрогенов и полной атрофии яичников. Их вес
уменьшается с примерно с 14 г в четвертом десятилетии примерно до 5 г в
шестом и седьмом десятилетиях жизни женщины (Дилъман, 1986).
Если-наступление менопаузы зависит только от исходного
количества овоцитов, то, очевидно, немногое можно сделать, чтобы
воздействовать на часы овогенеза и задержать менопаузу. Тем не менее
недавние исследования показывают, что эта ситуация не столь проста,
как это казалось прежде. В течение каждого цикла овуляции, многие
овоциты начинают свое развитие в зрелые фолликулы, но только
один из mm (редко несколько) заканчивает это путешествие, а
остальные деградируют и погибают. Если слишком много овоцитов в
каждом цикле "выставляется на состязание", то "овариальный капитал"
исчерпывается довольно быстро, и может следовать ранняя
менопауза. Наоборот, если относительно немного овоцитов будут заняты в
цикле, плодовитость женщины может быть сохранена в течение более
длительного срока. Некоторое свидетельства указывают, что
центральные часы старения в гипоталамусе (см. гл. 2) могут влиять на
возрастные изменения функции яичников и сроки наступления
менопаузы. Гипоталамус регулирует функцию яичников, "приказывая" гипо-
174

физу выделять так называемые гонадотропины, а именно лютеини-
зирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ),
которые стимулируют производство эстрогена и овуляцию.
Эстрогены в свою очередь блокируют гипоталамический сигнал на выделение
гонадотропинов, т.е. имеется петля отрицательной обратной связи,
которая предотвращает гиперстимуляцию яичников (Tepperman et al.,
1987). Есть основания полагать, что эффективность этой петли
уменьшается с возрастом, в результате чего постепенно повышается
уровень гонадотропинов. В период развития организма, это повышение
уровня гонадотропинов и эстрогенов (наряду с падением уровня мела-
тонина) играет основную роль в половом созревании и включении
репродуктивной функции. Позже уровень гонадотропинов продолжает
повышаться, вызывая чрезмерную активацию овогенеза, что
приводит к смерти все большее и большее количество овоцитов в
последовательных циклах. Этот темп истощения резерва овоцитов
увеличивается с возрастом, частично потому, что гипоталамус теряет
чувствительность к ингибирующему действию отрицательной обратной связи
(концентрация эстрогенов) и в результате - к гиперстимуляции
яичников из-за постоянно увеличивающегося уровня гонадотропинов.
Логическое заключение, к которому приходит В.Μ Дильман - замедление
темпа ЦЧС (т.е. восстановление чувствительности гипоталамуса к
тормозящему действию эстрогенов) может затормозить ход овариаль-
ных часов и продлить репродуктивную жизнь женщины (Дильман,
1987).
Некоторые косвенные данные указывают, что этот подход
может быть действенным. Один из путей "выправления" ЦЧС -
повышение уровня дофамина в гипоталамусе, что делает последний
более чувствительным к сигналам обратной связи. Дофаминэргиче-
ские стимулы, такие как L-дофа или бромокриптин, как было
показано, способны восстановить менструальные циклы у старых крыс и
у некоторых женщин в менопаузе (Дильман, 1981). В настоящее
время, проблема продления женской репродуктивной жизни в шестое
или даже седьмое десятилетия базируется лишь на скромном
количестве данных и многообещающей теории, и только будущие
целенаправленные исследования позволят оценить перспективность
предложенного подхода для практической медицины.
8.3. МУЖСКАЯ ПОЛОВАЯ ФУНКЦИЯ
Мужчины с возрастом испытывают устойчивое снижение
половой функции, которое становится более очевидным после 50-ти.
Возрастные изменения мужской сексуальности иногда называют
"мужской менопаузой", хотя у мужчин не замечено ничего столь же
резкого, как прекращение менструального цикла и атрофия
половых желез, наблюдаемых у пожилых женщин. Причины и содейст-
175

вующие факторы "мужской менопаузы" остаются предметом
горячей дискуссии (Jsitouras et al, 1995). Наиболее очевидный кандидата-
уменьшение уровня тестостерона, отмеченное во многих
исследованиях. Начинаясь после 40 лет, падение уровня тестостерона обычно
продолжается примерно по 1% в год, а хронические болезни, стресс
и некоторые медикаменты могут удваивать эту величину (Krause,
1995). Однако у наиболее здоровых пожилых мужчин уровень
тестостерона остается в нормальных пределах, и корреляции между
уровнем тестостерона и половой активностью - низка. Большинство
исследований указывают, что тестостероновая терапия, вероятно,
улучшит половую функцию мужчин с очень низким уровнем
гормона (ниже 300 нг/дл, т.е. нижней граница нормы) и будет иногда
приносить пользу пожилым мужчинам и с нормальным уровнем
тестостерона. Кроме того, введение тестостерона часто может
увеличивать массу мышц и уменьшать жировую массу тела. Возможной
отрицательной стороной применения экзогенного тестостерона может
быть подавление функции яичек (что сопряжено с понижением
эндогенной продукции тестостерона и сперматозоидов), появление
прыщей, задержка натрия, что может обострить болезни сердца или
гипертонию и даже умеренно подавить иммунную функцию {Comfort
et al., 1991). Последствия долговременной тестостероновой терапии
у старых мужчин - неизвестны. Наши современные знания
свидетельствуют, что у мужчин с колебаниями уровня тестостерона в
пределах возрастной нормы введение ДГЭ А может обеспечивать те же
самые эффекты, что и тестостерон в отношении состава тела и
либидо, но с меньшим числом побочных эффектов (Sahelian, 1996).
8.4. РАЗРЫВ МЕЖДУ ЛИБИДО И ПОТЕНЦИЕЙ
Большинство мужчин не теряет с возрастом интереса к сексу,
хотя чувство "полового нетерпения" обычно спадает. Способность к
исполнению, однако, часто страдает значительно больше.
Результат - ситуация глубокого эмоционального расстройства, иногда
называемая "разрывом либидо-потенция*', когда половое желание
превышает физические возможности. Распространенность
импотенции резко увеличивается с возрастом. Более чем 90% мужчин
моложе 50 физиологически полноценны, но только примерно половина
из них в таком состоянии - после 70 (Wiley et al., 1996).
До относительно недавнего времени считалось, что импотенция
вызывается главным образом психологическими факторами.
Теперь полагают, что примерно 75% случаев обусловлено
физическими причинами. У старых мужчин импотенция по органическим
причинам даже более распространена, составляя приблизительно 90%.
С медицинской точки зрения импотенция - это неспособность
достичь эрекции, достаточной для полового акта. Эрекция достига-
176

ется скоординированным усилием нескольких систем организма: со*
судистой, нервной, эндокринной (гормоны) и мочеполовой
(простата). Пояснить это просто: эрекция - главным образом проблема
"гидродинамики" и "реле-переключателей". Соответствующее
"реле", активированное нервными импульсами, заставляет артерии
полового члена расширяться, а вены - сжиматься. В результате,
приток крови к члену большее, чем отток, что и вызывает эрекцию.
Адекватный уровень тестостерона и некоторых нейромедиаторов,
таких как норадреналин, важен для поддержания чувствительности
"реле". Здоровая простата также важна, потому что ее заболевания
могут быть причиной сжатия артерий и нервов в основании
полового члена, что в свою очередь может вести к импотенции.
8.5. ПРИЧИНЫ ИМПОТЕНЦИИ
• Недостаточный поток артериальной крови. Это, вероятно,
наиболее частая причина импотенции, и обычно результат
атеросклероза, гипертонии или диабета. Существенный атеросклероз
(блокада артерий жировыми отложениями) чрезвычайно распространен у
мужчин после 35-40 лет, и может быть полностью
бессимптомным. Импотенция - только одно из многих страшных последствий
атеросклероза, таких как инфаркты, инсульты и т.д. Высокое
кровяное давление может механически повреждать артерии и
приводить к потере их эластичности, а также способствовать прогрессии
атеросклероза. Диабет может вызывать импотенцию, повреждая и
большие и малые кровеносные сосуды, а также и нервы (см. гл. 2,
параграф "Глюкоза и старение").
• Венозная утечка. Увеличение потока крови в половой член сквозь
артерии необходимо, но не достаточно для эрекции. Вены должны
быть способны поддержать эту ситуацию и помочь задержке
возможно большего количества крови в члене. Следовательно,
некоторые случаи импотенции вызваны чрезмерной утечкой венозной
крови во время эрекции.
• Ослабление нервной регуляции. Повреждения нервов, которые
регулируют ток крови к члену, могут быть вызваны диабетом
(наиболее распространенная причина), травмой костей таза и
некоторыми болезнями нервной системы.
• Лекарства, этиловый спирт. Многие медикаменты (лекарства от
высокого кровяного давления, антидепрессанты, седативные
средства и проч.) так же как этиловый спирт могут быть
причиной импотенции. Перерыв в приеме лекарственных средств,
если таковой возможен, обычно восстанавливает потенцию.
Иногда можно найти альтернативные средства с теми же самыми
положительными свойствами, но без неблагоприятных эффектов
для половой активности
177

• Болезни простаты. Две весьма обычных патологии -
доброкачественная опухоль простаты, наблюдаемое у мужчин после 40 лет, и
простатит - во всех возрастах, могут привести к импотенции,
сжимая артерии и нервы у основания полового члена, а иногда просто
вызывая боль в этой области. Радикальная простатэктомия
(хирургическое удаление простаты) также часто ведет к импотенции,
вероятно, за счет повреждения нервов, контролирующих эрекцию.
• Гормональный дисбаланс. Относительно малое число случаев им
потенции связано с гормональным дисбалансом, в частности с низ
ким уровнем тестостерона, и иногда с высоким - пролактина.
• Психогенные факторы. Согласно оценкам, примерно 25% случаев
импотенции вызываются психологическими причинами. Этот вид
импотенции чаще встречается у мужчин в молодом и среднем воз
расте. Если человек испытывает эрекции во сне или рано утром, то
импотенция, вероятно, имеет психогенную природу.
Психологический стресс и/или беспокойство может вызывать импотенцию, "на
кладываясь" на сигналы, которые мозг посылает периферическим
нервам в ситуации сексуального возбуждения. В результате
периферические нервы будут не в состоянии регулировать
кровообращение в половом органе. Долговременный психологический стресс
может также нарушать гормональный баланс организма, т.е.
понижать концентрацию тестостерона и повышать пролактин,
способствуя таким образом импотенции.
При всем различии причин, органическая импотенция -
обычно результат одной или нескольких возрастных болезней,
особенно атеросклероза, гипертонии, диабета и доброкачественной
опухоли простаты (ДОП). Стратегия продления жизни, описанная в
III части этой книги, нацелена, наряду с другими проблемами, на
предотвращение или коррекцию возрастных болезней. В
частности, атеросклероз - наиболее частая причина полового бессилия -
может быть замедлен или даже предотвращен, если удается
существенно понизить содержание холестерина и ЛНП. Это достижимо
при помощи диеты, физических упражнений, пищевых добавок и -
в случае особой устойчивости-лекарств, понижающих холестерин
(см. гл. 22, 23, 27). Лучшая стратегия против диабета -
предотвращение или своевременное лечение, направленное на повышение
реактивности тканей к инсулину (см. гл. 26, 29). Умеренная
гипертония может быть преодолена диетой, обогащенной калием,
кальцием и магнием, однако серьезные случаи обычно требуют
медикаментозного лечения. К сожалению, некоторые виды такого
лечения сами по себе могут стать причиной импотенции. ДОП
является, как полагают, результатом возрастных гормональных
изменений, особенно увеличения преобразования тестостерона в дегид-
ротеапостерон (ДГТ). Некоторая степень ДОП найдена у
большинства пожилых людей. Увеличенная простата может препятст-
178

вовать току мочи, провоцируя безотлагательность и частоту моче
испусканий, а также сжимать артерии и нервы в основании полоно-
го члена, приводя к импотенции (мы обсудим пути предотвращения
ДОП в гл. 30). Еще раз подчеркнем, что реализация всесторонней
стратегии продления жизни способна помочь как в предупрежде
нии и предотвращении возрастных болезней, так и в уменьшении
риска импотенции даже в преклонном возрасте.
Как уже отмечалось, психогенная импотенция составляет около
25 % всех случаев. По сравнению с пожилыми, эта величина
намного выше у молодых мужчин, поскольку органические болезни у них
менее вероятны, так же как и возможность иметь устойчивые
моногамные отношения, исключающие ряд возможных беспокойств при
отправлении сексуальной функции. В целом, различные формы
стресса - наиболее распространенная причина психогенной
импотенции. Повышение устойчивости к стрессовым ситуациям с
помощью адаптогенов, в частности экстрактов корней женьшеня или
элеутерококка, у некоторых мужчин было сопряжено с излечением
или улучшением психогенной импотенции (см. гл. 29).
В.6. ГЛАВНЫЙ СЕКСУАЛЬНЫЙ ОРГАН
Это стало почти банальностью - рассматривать мозг как
"главный сексуальный орган". Однако роль мозга в поддержании
и регуляции сексуальной активности не может быть завышена.
Половое возбуждение и оргазм управляются мозгом с помощью
сигналов, которые он посылает и получает по периферическим
нервам. Способность мозга поддерживать половую активность
зависит от удовлетворительного уровня ключевых нейромедиа-
торов. Почти любые серьезные психические нарушения могут
приводить к потере полового желания и потенции. Распростра-
ненный "враг" здоровой сексуальности - депрессия, особенно тип
депрессии с выраженным состоянием беспокойства. Депрессия
связана с разнообразными биохимическими изменениями,
которые подавляют половое желание и уменьшают возможности его
удовлетворения. Это состояние характеризуется низким уровнем
некоторых нейромедиаторов в мозгу, таких как норадреналин и
серотонин, так же как и избытком гормонов стресса. Как мы уже
отмечали, многие особенности депрессии напоминают состояние
хронического стресса. По мере старения, мы все более и более
страдаем от депрессии, часто даже не подозревая об этом. Разве
придет когда-либо в голову мысль, что "нормальная" возрастная
потеря полового желания может быть результатом скрытой
депрессии? А ведь когда с депрессией справляются, сексуальная
активность часто "чудесно" возрождается (более подробно мы
обсудим проблемы депрессии в гл. 28).
179

Среди функциональных нарушений и повреждений мозга,
связанных с возрастом, наиболее серьезными формами являются
инсульты, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Эти пато
логии также существенно ослабляют сексуальную активность
Мозг высоко чувствителен к повреждающему действию СР, а
масштабы этого действия велики из-за интенсивного
метаболизма и высокого содержания ненасыщенных жирных кислот,
которые легко реагируют со СР. Антиоксиданты, особенно те,
которые защищают мембраны нейронов, в частности витамин Ε и ли-
поиевая кислота, могут замедлить старение мозга и помочь в
сохранении здоровый сексуальный активности. "Модная" пищевая
добавка — диметилэтаноламин (ДМЭА), как известно, улучшает
функции мозга у людей. В экспериментах на животных было
показано, что ДМЭА увеличивал продолжительность жизни и
уменьшал отложения возрастных пигментов в мозговых клетках.
Основной механизм действия ДМЭА связан с увеличением в
мозгу уровня нейромедиатора ацетияхолина. Не затрагивая половую
активность у молодых людей, ДМЭА, как сообщалось,
увеличивает ее у многих людей после 40 лет. Будущие исследования,
очевидно, смогут выявить положительные эффекты и других нейро-
активных пищевых добавок или лекарств на сексуальную
деятельность пожилых людей.
8.7. СЕКСУАЛЬНОСТЬ И ГОРМОНЫ МОЛОДОСТИ
Три гормона, чей уровень резко падает с возрастом, снискали
особую похвалу масс-медиа за их предполагаемые многочисленные
свойства противостоять старению и дегенеративным болезням -
гормон роста (ГР), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и мелатонин.
Современные исследования показывают, что каждый из этих
гормонов, не будучи панацеей, может производить множество
положительных изменений у старых животных и людей.
Что могут сделать эти "гормоны молодости" для улучшения
нашей сексуальной жизни? К сожалению, всесторонние клинические
исследования прямого влияния ГР, ДГЭА и мелатонина на
сексуальную деятельность людей не проводились. Большинство
свидетельств этого носят косвенный или спекулятивный характер.
В своей книге "Стать молодым с человеческим ГР" Р. Клац и
К. Кан (ΛΓ/fl/z, Kahn, 1997) рассматривают мнения нескольких
клиницистов, которые инъецировали своим пациентам ГР. Согласно этим
авторам, ГР может резко усилить половое влечение и активность у
старых людей. Теоретически ГР может стимулировать половую
функцию, улучшая настроение, функцию мозга,
сердечно-сосудистую деятельность и изменяя уровень некоторых гормонов,
включая тестостерон.
180

Р. Шахелиан, проанализировав данные многих клиницистов,
заключил, что ДГЭА стимулирует либидо, особенно у женщин и
у мужчин с низким уровнем тестостерона (Sahelian, 1996). ДГЭА -
метаболический предшественник различных типов стероидов и
может теоретически увеличивать производство половых
гормонов. ДГЭА может также уменьшать депрессию и улучшать
мозговые функции, облегчая таким образом нормальную половую
деятельность. Однако, как показано в одном исследовании, 50 мг
ДГЭА в день в течение трехмесячного периода не оказал
никакого влияния на либидо пациентов.
Влияние мелатонина на половую функцию оценить еще
труднее. С одной стороны, очень высокий уровень мелатонина может
ингибировать половую функцию. Как уже обсуждалось в главе 5,
уровень мелатонина очень высок в детстве до полового созревания,
и его последующее резкое падение может действовать как пусковой
механизм полового созревания подростков. В литературе,
некоторые случаи отсроченного полового созревания у людей связывались
с чрезмерно высоким уровнем мелатонина. С другой стороны, очень
низкий уровень мелатонина, по-видимому, увеличивает риск
заболевания атеросклерозом, высоким кровяным давлением и некоторыми
возрастными нарушениями функций мозга, т.е. факторов
способствующих подавлению половой функции. Напротив, поддержание
молодого, т.е. умеренно высокого уровня мелатонина, может быть
фактором сохранения потенции и сексуальной активности. Более
того, гипотетически "высокий" мелатонин может замедлить или
даже полностью обратить ход ЦЧС в гипоталамусе (см. гл. 5),
восстанавливая "юный" гомеостаз и метаболизм и улучшая коммуникации
между мозгом и периферическими системами организма. Существуют
указания, что эта теория, по-видимому, справедлива относительно
омолаживания репродуктивной системы. Израильские
исследователи показали, что мелатонин предотвращает возрастное снижение
уровня тестостеронов у крыс (Oaknin-Bendahan, 1995). Животные,
получавшие мелатонин, продуцировали почти в три раза больше
тестостерона, чем животные контрольной группы (Reiter et al., 1996).
Ситуация, как мы видим, неоднозначна и требует, очевидно,
дальнейших исследований.
В главе 30 мы обсудим практические средства оживления
половой функции.

Глава 9
ДОЛГОЖИТЕЛИ
Рассказывая однажды о близком знакомстве с Понтием
Пилатом в Иерусалиме, он детально описал дворец наместника,
перечислил блюда, которые подавали к столу во время ужина.
Кардинал де Роган, полагая, что слушает какие-то фантазии,
обратился к камердинеру графа де Сен-Жермена, седовласому
старику с открытым лицом:
- Друг мой, мне трудно поверить в то, что говорит твой хозяин.
Что он чревовещатель - согласен, что делает золото - согласен,
но то, что ему две тысячи лет н он видел Понтия Пилата - это
уже слишком. Ты был с ним там?
- О нет, ваше преосвященство, - ответил простодушно
камердинер, — я всего четыреста лет на службе у господина графа.
Collin Plancy
(Dictionnaire internal. Pans. Mellier, 1844. P. 434)
Изучение старения людей имеет дополнительные трудности:
надежные данные о продолжительности жизни почти невозможно
получить из-за высокой степени вариабельности этого показателя
в пределах человеческой популяции. Большая часть наших знаний
о процессе старения получены из экспериментов на животных.
В этих экспериментах использовались однородные популяции
животных, имевших определенную диету и содержавшихся при
благоприятных и регулируемых внешних условиях. Результаты,
полученные таким образом, особенно на млекопитающих, имеют
значительную ценность по ряду причин. Генетические и
биохимические различия среди высших животных относительно малы по
сравнению с различиями в их анатомической организации или
поведении. Генетическое подобие между людьми и мышами, если
исходить из структуры ДНК, - более, чем 90%, а между людьми и
приматами - приблизительно 99%. При изучении специфических
тканей и органов или биохимических путей метаболизма ученые
обычно могут выбирать те виды животных, у которых эта система
или биохимический процесс являются в основном таким же, как и
у людей. Сотни медицинских работ продемонстрировали, что
хорошо проведенные и взвешенно интерпретированные исследования
на животных необходимы для успешного расширения наших
знаний о человеческом организме.
Тем не менее результаты, полученные на животных, дают нам
только косвенное и, вероятно, несколько неточное понимание
процесса человеческого старения. Хотя главные механизмы старения,
по-видимому, подобны у всех высших организмов, относительный
вклад каждого из них может значительно отличаться. Так, некото-
182

рые системы человеческого организма, в частности центральная
нервная система (ЦНС), значительно отличаются от таковых у
животных. Даже в системах, подобных по структуре и функции,
например в иммунной системе, тонкие различия могут оказать
значительное влияние на процесс старения. Наиболее яркий пример
ограниченной возможности перенесения наших знаний о старении
животных на этот процесс у человека - эксперименты на грызунах,
которые резко ограничены в калорийности питания. Когда крысы и
мыши содержались на такой диете еще до полового созревания,
продолжительность их жизни могла увеличиваться почти в два раза.
Известно, что животные, которые едят, сколько хотят, растут и стареют
быстрее, чем их недокормленные братья. В естественных природных условиях
жизнь животных, у которых нужда в питании удовлетворяется лишь время от
времени, представляет нормальное положение вещей. Поэтому дикая крыса,
никогда не реализовывавшая свой потенциал долгожительства, вероятно,
теоретически в естественных условиях могла бы пережить своих "сытых"
лабораторных сородичей. У животных, искусственно подвергнутых ограничению в
калорийности питания, что в какой-то мере является иммитацией жестких
условий дикой природы, долгая жизнь оказывается всего лишь реализацией их
естественного потенциала, а не экстраординарного замедления механизмов
старения {Хейфлик, 1999).
Было установлено, что животные, ограничиваемые в калориях, имеют
гораздо более низкую концентрацию глюкозы в крови, что, по мнению
некоторых ученых, полезно, поскольку ограничивает генерацию вредоносных
продуктов метаболизма глюкозы, в частности активных форм кислорода
(Masoro, 2000).
Тем не менее ограничение в пище - единственный эффективный
способ продления жизни грызунов и многих других животных в
лабораторных условиях. У обезьян, однако, резкое ограничение
калорийности пищи, начатое до полового созревания, вызывает
повреждение мозга и не в состоянии увеличить продолжительность жизни.
Столкнувшись с ограничениями, присущими геронтологии
животных, исследователи теперь концентрируют внимание на людях
самого преклонного возраста в надежде достигнуть нового
понимания проблем человеческого долголетия. Максимальная
продолжительность жизни у людей - приблизительно 115-120 лет, но лишь
немногим удается перешагнуть возрастной рубеж в сто лет. Люди,
которым уже за сто (их часто называют долгожителями) находятся
теперь в центре внимания исследователей во многих странах. Доля
долгожителей в человеческой популяции развитых стран устойчиво
росла в последние десятилетия. В 80-х численность "клуба"
долгожителей в США выросла на 160%. Согласно переписи 1980 г.,
приблизительно один из десяти тыс. населения США был в возрасте,
превышающем сто лет.
Каковы тайны такого замечательного долголетия? Какие
уникальные особенности присущи разным долгожителям?
Изучение этого вопроса - весьма сложная задача: это порой сильно раз-
183

личающиеся индивиды, живущие в различных регионах;
получение точной информации об их возрасте, истории жизни и т.п., как
правило, бывает затруднено. Все это отчасти служит причиной
значительных расхождений между учеными относительно
факторов, играющих роль в достижении максимально возможной
продолжительности жизни. Однако ясно, что никакой отдельный
фактор не может быть ключевым. Долголетие скорее всего
результат комплексного взаимодействия генетических,
физиологических, экологических (питание, образ жизни, и т.д.),
психологических и социальных факторов. К сожалению, почти
невозможно ясно определить роль каждого из этих факторов. Ниже
мы представим резюме современных представлений
относительно факторов человеческого долголетия, основанных на изучении
самых старых людей.
1. Генетические факторы. Ко времени написания этой книги,
данные о существовании какого-либо отдельного гена,
непосредственно связанного с длительностью человеческой жизни,
отсутствовали. Наиболее вероятные кандидаты скорее всего - гены,
осуществляющие репарацию ДНК, защиту от свободных радикалов,
регулирующие углеводно-жировой метаболизм и т.п. Долгожители, по-
видимому, имеют необычно высокий уровень экспрессии некоторых
из этих генов. Гены, которые управляют скоростью развития
организма (см. гл. 2) также могут влиять на продолжительность жизни.
Однако есть и другая возможность: у долгожителей понижена
активность вредных генов, т.е. генов, которые повышают
восприимчивость к некоторым болезням.
Пример такого сценария - ген, кодирующий аполипопротеин-Е (Аро-Е),
для которого была показана связь с повышенным риском болезни Альцгейме-
ра. Имеются три версии гена Аро-Е: Е2, ЕЗ и Е4 (последний локализован в
хромосоме 19). Люди, имеющие Е4, подвергаются самому высокому риску развития
болезни Альцгеймера, а с Е2 - самому низкому. В ряде исследований было
показано, что версия гена Αρο-ΈΑ имеется у 25% людей моложе 25, но только
14% - у тех, кто старше 85 лет (Pookaj et al., 1998; Motulsky, 1999; Баранов и др.,
2000). Очевидно, такая разница могла быть связана с более низким
содержанием версии гена Αρο-ΈΑ в данной выборке долгожителей.
Еще одним примером подобного подхода может служить возможность
существования изоформ гена липопротеина (а), который наследственно
определяет высокий риск атеросклероза (подробно об этом в гл. 2, в параграфе
"Генетические аспекты старения").
Вероятно, существует много других генов, имеющих несколько
вариантов, которые различаются по их способности повышать
восприимчивость к дегенеративным болезням или, наоборот,
обеспечивать защиту против них.
Отдельные исследования показывают, что долголетие имеет
тенденцию проявляться у многих членов одной семьи, что,
по-видимому, указывает на роль генетических корней.
184

Столетние - это люди, которые избежали возрастных болезней, главным
образом рака, и смогли достигнуть критических пределов человеческой жизни
Анализ демографических данных указывает, что сфера действия рака и
смертность проявляется в возрасте примерно в 85-90 лет, и, считают, что самые старые
люди и столетние оказались защищенными от атак рака и его прогрессии.
Группа итальянских авторов {Bonafe, Barbi, Storci et al., 2002) проанализировала
данные свежей литературы по распределению у столетних полиморфизма клеток
зародышевой линии, который, как предполагается, воздействует на индивидуаль
ную генетически предопределенную восприимчивость к раку (в частности,
полиморфизм р53, глутатион трасферазы, оксидазы цитохрома, стероид-5 альфа ре-
дуктазы и др.). Особый интерес представляют новые данные о тех вариантах
полиморфизма р53 и иммунной системы у долгожителей, которые повышают
противораковую активность р53 и/или уровень иммунитета, который создает
максимально агрессивную среду для роста раковых клеток. Продолжение
исследований в этом направлении, несомненно, будет иметь фундаментальное значение для
понимания базисных механизмов рака, старения и их сложных отношений.
2. Питание. Известно лишь несколько исследований
относительно питания долгожителей. Мимура и коллеги изучали
особенности диеты у 88 самых старых людей на японском острове Окинава,
который известен как мировой лидер по самой высокой
зарегистрированной средней продолжительности жизни (Mimura et al., 1992).
Диета долгожителей Окинавы состояла главным образом из риса и
картофеля в качестве углеводов, рыбы и обилия овощей. Диета
была хорошо сбалансирована по витаминам и минеральным
веществам, а случаи атеросклероза были сравнительно редки. Другие
исследователи нашли, что самые старые жители Окинавы потребляли
пищу с более высоким содержанием животного белка (включая
рыбу, молоко, яйца и мясо) в белке пищи, чем "средние*' японцы;
потребление кальция, железа, витаминов A, Bl, В2 и С было также
выше.
Джонсон и коллеги {Johnson et al., 1992) сравнивали диетические
привычки 24 долгожителей с таковыми "более молодых" пожилых
людей. Долгожители завтракали более регулярно, избегали широко
разрекламированных диет потери веса и вообще больших
изменений в весе тела, потребляли относительно большее количество
овощей. Обширное исследование приблизительно шести тыс.
долгожителей, проведенное в Италии, показало, что обследуемые субъекты
использовали сбалансированный рацион, основанный на
естественных пищевых продуктах, включая обилие плодов и овощей
(Receputo et al„ 1995).
Общая характеристика питания большинства долгожителей
заключается в обильном потреблении белковой пищи, в разнообразии
и обилии фруктов и овощей; они также стараются избегать
продуктов с избытком калорий, но в их диете - не обязательно резко
ограничивается потребление жиров.
3. Метаболизм. Данные об метаболических характеристиках
долгожителей немногочисленны. Как правило, отмечается высокая
185

толерантность к углеводам и чувствительность тканей к
инсулину. Г. Паолиссо и коллеги (Paolisso et al., 1995) установили, что
усвоение углеводов итальянскими долгожителями было столь же
хорошим, как и у 50-летних, и заметно лучше, чем у стариков в
возрасте 75-100 лет. Как мы уже обсуждали в главе 2, усвоение углеводов
у большинства людей снижается с возрастом, что, по-видимому,
активирует несколько механизмов старения. Недостаточная
чувствительность тканей к инсулину, которая часто развивается с
возрастом, приводит к избытку инсулина и высокой концентрации
глюкозы в крови, оба эти фактора способствуют процессу старения.
Высокий уровень глюкозы в крови способствует неферментативному
гликозилированию белков, их перекрестному сшиванию,
повреждению молекул ДНК и ослаблению иммунитета. Следствием избытка
инсулина является развитие атеросклероза, гипертонии, ожирения
и, возможно, других возрастных патологий. В свете приведенных
выше фактов, кажется неясным, почему долгожители
демонстрируют склонность к нормальному метаболизму углеводов. Одно из
возможных объяснений - более медленный, чем среднестатистический,
темп функционирования ЦЧС у долгожителей. Другие возможные
объяснения могут быть связаны с рациональной диетой и низким
уровнем стресса.
4. Психология и способность к преодолению трудностей.
Группа исследователей, изучавшая 96 долгожителей в штате
Джорджия, так охарактеризовала их: "...оптимистические,
мудрые личности, активно вовлеченные в каждодневную жизнь"
(Johnson et al., 1992). Геронтологи согласны в том, что
долгожители, как правило, имеют более высокую (чем средняя) способность
к преодолению трудностей и быстрому, и успешному
преодолению психологического стресса. Положительные настроения и
устойчивость к стрессу могут способствовать продлению жизни,
поддерживая активность иммунной системы, увеличивая
секрецию гормона роста и замедляя ЦЧС. Биохимическая природа
такого феномена, возможно, определяется связью между
положительными эмоциями и уровнем нейромедиаторов в мозгу, в
частности уровнем дофамина в гипоталамусе. Этот взгляд опирается
на массу свидетельств, что депрессивные состояния, сопряженные
с низкими уровнем нейромедиаторов, ускоряют старение и
стимулируют дегенеративные болезни (см. гл. 7).
5. Образ жизни. Кажется, не существует никакого
универсального образа жизни у самых старых людей. Долгожители есть во
многих культурах и социально-экономических группах, в городских
и сельских районах, в различных климатических условиях и
географических зонах. Наиболее непротиворечивые результаты
относительно образа жизни долгожителей заключаются в том, что они
должны иметь удобную и знакомую среду повседневной жизни,
хорошую сеть социальных контактов, активную работу с достаточным
186

заработком. Фундаментом такого образа жизни должен служить
низкий уровень стресса, который, как мы уверены, служит
магическим ключом к тайне долголетия.
Известные случаи достижения или превышения столетнего
возраста не могут ие производить впечатления и не вдохновлять. Но
даже более удивительно именно то, что вновь зарегистрированные и
известные долгожители выглядят вполне здоровыми или во всяком
случае более здоровыми, чем их 70-80-летние соотечественники.
Обстоятельное исследование шести тыс. долгожителей Италии
показало, что самые старые люди имеют хорошо сохраненную
иммунную систему, с активными N-киллерами, функция которых
особенно важна для предотвращения рака; нормальный профиль липидов,
включая низкий холестерин и ЛНП; нормальную или умеренно
пониженную толерантность к углеводам; хороший уровень
умственной самодостаточности (Receputo et al., 1995). Ε. Береги и А. Клингер
(Beregi, Klinger) изучали 280 венгерских долгожителей и нашли, что
они были здоровее, чем 60-80-летние старики, первые отличались
более низким потреблением лекарств и лучшей способностью к
адаптации.
Впечатляющие данные о долгожителях Италии заставляют вспомнить
распространенное в Европе представление о причинах здоровья и долголетия
жителей Средиземноморья, которые связанны с особенностями их питания и
образа жизни. Четыре фактора играют здесь решающую роль: изобилие рыбы,
оливкового масла и сухого красного вина (флавоноиды) в рационе, а также
сиеста - полуденный отдых в самые жаркие часы.
Доказательства хорошего здоровья у самых старых людей,
очевидно, не согласуются с идеей, что болезнь и немощь
увеличиваются с возрастом из-за ускорения механизмов старения. Но
это — не обязательно противоречие. Во-первых, долгожители не
типичны, хотя их количество имеет тенденцию повышаться, они
все еще составляют меньше 0.1% населения. Во-вторых, у
большей части людей и животных, механизмы старения ускоряются
со временем и конвертируются в причины, порождающие
дегенеративные болезни и прогрессирующую потерю способности к
адаптации и жизнеспособности. Долгожители могут быть
исключением в том смысле, что некоторые механизмы старения у них
разворачиваются существенно медленнее. Допустим, что это
соответствует действительности. Но, как могут знания
относительно самых старых помочь большинству людей, которые не
являются носителями удачных генов и замедленных механизмов
старения? Во-первых, долгожители убедительно демонстрируют,
что долголетие возможно, и преклонные года могут
действительно быть приятными и полными жизни. Другое важное
обстоятельство состоит в том, что наследственность, хотя и важна,
составляет только часть рассматриваемого явления. Питание, образ
187

жизни и "антистрессовая стратегия" - весьма важны и,
подчеркнем, находятся в наших собственных руках. Конечно, некоторые
люди с комбинацией удачных генов могут жить до ста лет и без
того, чтобы прилагать к этому дополнительные усилия.
Большинство же из нас, однако, так щедро не одарено природой, и мы
должны прилагать немало усилий, чтобы жить лучше и дольше.
Мы можем приобрести характеристики долгожителей, если
будем следовать стратегии продления жизни. Для менее удачливого
в отношении наследственности человека более важно как можно
раньше обратиться к стратегии активного вмешательства в
процессы старения (при этом желательно оценить вклад
наследственности в потенциальную продолжительность жизни и здоровье
данного индивида, что отчасти поможет сделать рассмотрение
его генеалогического древа),
Человек, обладающий средним ресурсом жизнеспособности,
имеет возможность приблизиться к физиологическим параметрам
долгожителей, если будет настойчиво стремиться к этому. И это
вполне реально. Так, у некоторых долгожителей отмечен низкий
уровень свободных радикалов, потому что их гены, кодирующие
ферменты, которые нейтрализуют СР, обладают высокой
активностью Щилъман, 1986, 1987; Ames et al., 1993; Oilman, 1994). Искатели
долголетия могут приблизиться к этой ситуации, принимая антиок-
сиданты или пищевые добавки, которые стимулируют активность
этих ферментов (см. гл. 23).
Как мы уже отмечали, долгожители имеют хорошую
толерантность к углеводам и восприимчивость тканей к инсулину. У многих
пожилых людей, однако, ситуация как раз противоположна и, по
существу, способствует всем механизмам старения. Большинство
людей может нормализовать усвоение углеводов и восприимчивость к
инсулину с помощью диеты, пищевых добавок, умеренных
физических упражнений и снижения стресса.
Некоторые из наиболее типичных черт личности
долгожителей - оптимизм, хорошее настроение и конструктивный взгляд на
жизнь. Почти полную противоположность этим чертам мы находим
в состоянии депрессии, которое свойственно очень многим людям и
особенно пожилым. Многие питательные вещества и естественные
растительные экстракты могут "настроить" биохимию вашего
мозга так, чтобы улучшить ваше настроение и способность к
преодолению трудностей, а также уменьшить симптомы депрессии (см.
гл. 28). Однако необходимо помнить, что глубокая депрессия
требует серьезной врачебной помощи.

Литература
Ада ГЛ., Носсал Г Клона л ьно-се лекционная теория // В мире науки. 1987.
№ Ш. С. 30-38,
Альберте Б., БрейД.,ЛъюисД. и др. Молекулярная биология клетки. М.: Мир,
1994. 3 т.
Арчаков A.M. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. 327 с.
Бапакин В.Е., Заичкина СМ., Розанова ОМ. и др. Малые дозы
ионизирующего излучения подавляют рост спонтанного уровня цитогенетических
повреждений, обусловленный старением организма: (Эффект стабилизации
генома) // Докл. РАН. 2000. Т. 374. № 2. С. 271-273.
Барабой В.Α., Брехман И.И., Голотин ВТ., Кудряшов Ю.Б. Перекисное
окисление и стресс. СПб.: Наука, 1992. 148 с.
Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев MS. Геном человека и
гены "предрасположенности". СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.
Бочков И.П. Генетические технологии в педиатрии // Педиатрия. 1995. № 4
С. 21-26.
Брехман М.М. Человек и биологически активные вещества. Л.: Наука, 1980.
120 с.
Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина ЕМ. и др. Биоантиоксиданты в
лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. 214 с.
Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисиое окисление липидов мембран и
природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. Т. 54, № 9. С 1540-1558.
Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК у эукариот - новый механизм регуляции
экспрессии генов и клеточной дифференцировки // Успехи биол. химии.
1983. Т. 24. С. 170-193.
Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г Д. Молекулярно-генетические механизмы
старения. М.: Медицина. 1977. 296 с.
Виленчик ММ. Биологические основы старения и долголетия. М.: Знание.
1987. 224 с
Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и ^запрограммированная смерть
клетки // Сорос образов, журн. 2000а. Т. 6, № 9. С 2-9.
Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Там же
20006. Т. 6, № 12. С. 13-19.
Владимиров Ю.А., Азызова О.Α., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых
системах // Итоги науки и техники. Биофизика. 1992. Т. 29. С 3-250.
Владимиров Ю.А., Арчаков A.M. Перекисное окисление липидов в
биологических мембранах. М.: Наука, 1972.
Войтенко В.П. Наследственность, старение и продолжительность жизни
человека // Цитология и генетика. 1983. № 2. С. 65-73.
Галкин А.П., Тодоров М.Н. О высокой радиочувствительности биосинтеза ми-
тохондриальной ДНК // Радиобиология. 1969. Т. 9, № 1. С. 21-25.
Голубев А.Г., Ревской С.Ю., Цырлина Е.В., Дильман ВМ. Роль возрастной ги-
перлипидемии в обусловленных внутренней средой организма нарушениях
функций лимфоцитов при старении у людей // Иммунология. 1983. М° 4.
С. 76-81.
Грей ГА., Cemme Α., Бюус С. Как Т-клетки узнают антигены // В мире науки
1990. № 1.С. 28-37.
Грин П., Cmaym У., Тейлор Д. Биология. Т. 2. М.: Мир, 1990. 327 с.
Гриневич Ю.А., Барабой В Α., Орел В.Э. Хемилюминесцентный метод в
иммунологии // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1986. № 1.
С 91-97.
189

Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк. М.: Наука, 1976. 184 с.
Дильман В.М. О возрастном повышении деятельности некоторых гипоталами-
ческих центров // Тр. Ин-та физиологии им. И.П. Павлова АН СССР. 1958;
Т. 7. С 326-336.
Дильман В.М. Клиническое применение половых гормонов и их аналогов.
Вильнюс: Госполитнаучиздат. 1961. 199 с.
Дильман В.М. Старение, климакс и рак. Л.: Медицина. 1968. 378 с.
Дильман В.М. Элевационный механизм старения и рак II Вопр. онкологии. 1970.
№ 6. С. 45-55.
Дильман В.М. Мутационно-метаболическая модель развития рака и прогрессии
опухолевого процесса // Там же. 1976. № 8. С. 3-16.
Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. 2-е изд. Л.: Медицина. 1983.
Дильман В.М. Большие биологические часы. М.: Знание. 1986. 255 с.
Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина. 1987. 287 с.
Докудоеская С.С., Петров А.В., Донцова О Α., Богданов А А. Теломераза -
необычный РНК-содержащий фермент // Биохимия. 1997. Т. 62. № 11.
С.1411-1422.
Цымшиц Г.М. Проблема репликации концов линейных молекул ДНК и
теломераза. Сорос, образов, журн. 2000. Т. 6, № 5. С. 8-13.
Егоров Е.Е. Теломераза, старение, рак // Молекуляр. биология. 1997. Т. 32, № 1.
С. 16-24.
Егоров Е.Е., Семенова И.В., Караченцев Д.И. и др. Корреляция выживаемости
эмбриональных фибробластов и их пролиферативного потенциала с
продолжительностью жизни мышей различных линий // Биол. мембраны. 2000.
Т. 17, №6. С. 685-688.
Зотин Α.Α., Владимирова И.Г. Интенсивность дыхания и видовая
продолжительность жизни пресноводных двустворчатых моллюсков семейств
Margaritiferridae и Unionidae // Изв. РАН. Сер. биол. (2001). № 3. С. 331-338.
Зотин A.M. Прогрессивная эволюция животных. 1. Константа Рубенса в
классе млекопитающих. М., 32 с. 1993. Деп. в ВИНИТИ.
Линхард Г.Э., Слот Я.У., Джеймс Д.Э., Мьюклер М.М. Как клетки поглощают
глюкозу. В мире науки. (1992). № 3. С. 22-29.
Лон P.M. Липопротеин (а) в заболеваниях сердца // Там же. 1992. № 8. С. 16-23.
Лупандин А.В. Общий механизм приспособления организма под влиянием поли-
фенольных адаптогенов // Успехи физиол. наук. 1991. Т. 22, № 1. С. 20-39.
Молодых О.П, Непомнящих Л.М.,Лушникова ЕЛ., Клинникова М.Г. Апоптоз:
снижение общей численности популяции гепатоцитов мышей после
гипертермии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. Т. 130, № 9. С. 346-350.
Нагорный А.В. Проблема старения и долголетия. Харьков: Изд-во ХГУ, 1940.
Нагорный А.В., Буланкин И.Н., Никитин В.Н. Проблема старения и
долголетия. М., 1963,755 с.
Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Апоптоз кардиомицитов как крайнее
проявление регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл.
эксперим. биологии и медицины. 2000. Т. 130, № 9. С. 336-341.
Обухова Л.К., Эмануэль Н.М. Молекулярные механизмы замедления старения
антиоксидантами // Биологические проблемы старения. М.: ВИНИТИ, 1984.
Т. 4. С. 44-81. (Итоги науки и техники; Т. 4).
Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеоти-
дов // Докл. АН СССР. 1971. Т. 201, № 6. С. 1496-1499.
Плешакова О.В., Рассказова Е.А., Сухарева С.А. и др. Расщепление
окислительно-модифицированных белков протеолитическими ферментами нейтро-
филов мышей разного возраста // Докл. РАН. 2000. Т. 374, № 2. С. 265-267.
190

Пол У. Иммунология. Т. 1. М.: Мир, 1987.
Полинг Л. Витамин С и здоровье. М.: Наука, 1974. 74 с.
Пономарева Н.В., Фокин В.Ф., Павлова О.А. и др. Анализ корреляции между
нейрофизиологическими параметрами и уровнем гормона стресса кортизола
при старении // Вестн. РАМН. 1999. № 3. С. 46-49.
Пригожий И. Проблема эволюции в термодинамике необратимых процессов //
Возникновение жизни на Земле: /Тр. Междунар. симпоз., 1957 г. М.: Изд-во
АН СССР, 1959. С. 408-416.
Пригожий И. Введение в термодинамику необратимых процессов. М.: Изд-во
иностр. лит., I960.
Радман М., Вагнер Р. Высокая точность репликации ДНК // В мире науки. 1988
№ 10. С. 16-23.
Растинг Р. Почему мы стареем? // Там же. 1993. № 2. С. 76-88
Розенберг С.А. Адаптивная иммунотерапия рака //Там же. 1990. № 7. С. 26-34
Рязанов А.Г. Рибосома и секрет долголетия// Молекуляр, биология. 2001. Т. 35,
№ 4. С. 727-730.
Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи
биол. химии. 1991. Т. 32. С. 146-175.
Селко ДДж. Амилоидный белок и болезнь Альцгеймера // В мире науки. 1992.
№ 1. С. 26-36.
Селье Г. Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 г. // Новое о
гормонах и механизме их действия. Киев: Наук, думка, 1977. С. 27-51.
Семенов Н.Н. Цепные реакции. Л., 1934.
Серами Э., Влассара Э., Браунли М. Глюкоза и старение // В мире науки. 1987.
№ 7. С. 42-49.
Скулачев В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а не ре
зультат поломки сложной живой системы: Биохимическое обоснование
гипотезы Вейсмана // Биохимия. 1997. Т. 62, № 11. С 1394-1399.
Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Сорос, образов, журн
1-999. № 9. С. 4-10.
Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма // Биохимия
1999. Т. 64, № 12. С. 1679-1688.
Скулачев В.П. Активные формы кислорода и явления запрограммированности
смерти: От органеллы до организма // VI Междунар. конф. "Биоантиокси-
дант". М., 2002. С 533-534.
Смирнов В.Н.. Восстановительная терапия будущего // Наука и жизнь. 2001.
№ 8. С. 28-32.
Стрелер Б. Время, клетки, старение. М.: Мир, 1964. 251 с.
Тарусов Б.Н. Основы биологического действия радиоактивных излучений. М/
Медгиз, 1954. 140 с.
Тодоров И.Н. Влияние соматотропного гормона (СТГ) на содержание
фосфорных фракций печени белых крыс в онтогенезе //Докл. АН УССР. 1959а. № 9.
С. 1037-1041.
Тодоров И.Н. Некоторые возрастные особенности воздействия
соматотропного гормона гипофиза (СТГ) на вес тела и состав мочи белых крыс // Там же.
19596. №11. С. 1283-1287.
Тодоров И.Н. Некоторые возрастные особенности в действии соматотропного
гормона гипофиза на обмен нуклеиновых кислот // Биохимия. 1959в. Т. 34,
№6. С. 1010-1019.
Тодоров И.Н. О синергетическом действии инсулина и соматотропного
гормона (СТГ) на обмен нуклеиновых кислот (НК) в связи с данными по
концентрации инсулина в крови в разные возрастные периоды // Материалы VII На-
191

учн. конф. по вопр. морфологии, физиологии и биохимии. М., 1965.
С. 463-464.
Тодоров И. И. Исследование субклеточных и молекулярных изменений
биосинтеза рибонуклеиновых кислот и белков на ранних этапах лучевого
поражения организма: Дис ... д-ра биол. наук. Киев, 1969.
Уманский СР. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекуляр.
биология. 1996. Т. 30, № 3. С. 487-502.
Хансон К.П. Молекулярные механизмы интерфазной гибели клеток //
Радиобиология. 1979. Т. 19, № 6. С. 814-819
Хансон К.П. Апоптоз: Современное состояние проблемы // Изв. РАН. Сер.
биол. 1998. № 2. С 134-141.
Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование. М.:
Медицина, 1984. С. 184-227.
Хейфлик Л. Смертность и бессмертие на клеточном уровне // Биохимия. 1997.
Т. 62, №11. С. 1380-1393.
Чумаков ПМ. Роль гена р53 в программированной клеточной смерти // Изв.
РАН. Сер. биол. 1998. № 2. С. 151-156.
ЭверлиДж.С, Розенфельд Р. Стресс: Природа и лечение. М.: Медицина, 1985.
Эмануэль ИМ. Роль свободных радикалов в радиобиологических процессах и
некоторые новые возможности разработки средств против лучевого
поражения //Первичные механизмы биологического действия ионизирующих
излучений. М., 1963. С. 73-83.
Эмануэль ИМ. Кинетика и механизм цепных реакций окисления органических
веществ в жидкой фазе // Химическая кинетика и цепные реакции. М., 1966
С. 375-408.
Эмануэль ИМ. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.:
Наука, 1977.419 с.
Эмануэль ИМ. Некоторые молекулярные механизмы и перспективы
профилактики старения // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1975. № 4. С. 503-511.
Эмануэль ИМ. Антиоксиданты в пролонгировании жизни // Биология
старения. Л.: Наука, 1982. С. 569-586.
Эмануэль ИМ., Кнорре Д.Г., Лясковская Ю.И. Кинетика окисления жиров //
Изв. АН СССР. ОХН. 1957. № 6. С 678-683.
Эмануэль ИМ., Лясковская Ю.И. Торможение процессов окисления жиров. М.:
Пищепромиздат, 1961. 359 с
Эмануэль ИМ., Обухова Л.К., Иайдич В.И. и др. Замедление старения
посредством активации системы микросомальных оксидаз фенобарбиталом //
Докл. АН СССР. 1977. Т. 235, № 4. С. 957-960.
Юн ДжД., Кон Ж.А. Как клетки-убийцы убивают // В мире науки. 1988. № 3.
С 14-21.
Alkon D.L., Rasmussen H. A spatial-temporal model of cell activation // Science. 1988.
Vol. 239, № 4843. P. 998-1005.
Ameisen J.С Between Charybde and Scylla: Is a premature ageing a price to pay for
avoiding, cancer? // Med. Sci. 2002. Vol. 18, N 4. P. 393-395.
Ames B.N., Shigenaga, M.K., Hagen T.M. Oxidants, antioxidants, and the degenerative
diseases of ageing // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 7915-7922.
Aoshiba K., Tamaoki J., Nagai A. Acute cigarette smoke exposure induces apoptosis of
alveolar macrophages // Amer. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. Vol. 281,
N 6. P. L1392-1401.
Appleman J.R., Leinhard G.E. Kinetics of the purified glucose transporter: Direct
measurement of the rates of interconversion of transporter conformers // Biochemistry.
1989. Vol. 28, N 20. P. 8221-8227.
192

Arvat E., Giordano R., Gianotti L. et al. Neuroendocrinology of the human growth hor
mone-insulin-like growth factor I axis during ageing // Growth Hormone and IDF
Res. Vol. 9, Suppl. A. P. 111-115.
Asher G., Lotem J., Sachs L. et al. Regulation of p53 stability and p53-dependent apop-
tosis by NADH quinine oxidoreductase I // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. Vol
98, N3. P. 1188-1193.
Atadja P., Wong H., Garkavtsev I. et al. Increasing activity of p53 in senescing
fibroblasts//Ibid. 1995. Vol. 92. P. 8348-8352.
Bachmann G.A. Influence of menopause on sexuality // Intern. J. Fertil. Menopausal
Stud. 1995. Vol. 40, suppl. 1. P. 16-22.
Bar R.S., Koren H., Roth J. Insulin and macrophage function // Diabetes. 1976. Vol. 25.
P. 348.
Bartke Α., Coschigano K., Kopchick J. et al. Genes that prolong life: Relationships of
growth hormone and growth to ageing and life span // J. Gerontol. A: Biol. Sci. Med.
Sci. 2001. Vol. 56, N 8. P. B340-349
Bell G. Sex and death in Protozoa. Cambridge: Univ. press, 1988.
Berenson G.S., RadhakrishnamurthyB., Srinivasan S.R. et al. Plasma glucose and insulin
levels in relation to cardiovascular risk factors in children from a biracial population //
J. Chron. Diseases. 1981. Vol. 34. P. 379-391.
Bjorntorp P. Neuroendocrine ageing: (Review) // J. Internal Med. 1995. Vol. 238, N 5.
P. 401-Ю4.
Bjorntorp P. Alterations in the ageing corticotropic stress-response axis // Novartis
Found. Symp. 2002. Vol. 242. P. 46-58.
Blair J.A., Parveen H., Barford PA., Leeming R. Aetiology of Parkinson's disease //
Lancet. 1984. Vol. 1. P. 167.
Bonafe M., Barbi C, Storci G. et al. What studies on human longevity tell us about the
risk for cancer in the oldest old: Data and hypotheses on the genetics and
immunology of centenarians // Exp. Gerontol. 2002. Vol. 37, N 10/11. P. 1263-1271.
Bond J Α., Wyllie F.S., Wynford-Thomas D. Escape from senescence in human
diploid fibroblasts induced directly by human p53. // Oncogene. 1994. Vol. 9
P.1885-1889.
Bond J A. et al. Evidence that transcriptional activation by p53 plays a direct role in the
induction of cellular senescence // Ibid. 1996. Vol. 13. P. 2097-2104.
Boonen S., Lysens /?., Verbeke G. et al. Relationship between age-associated endocrine
deficiencies and muscle function in elderly women: a cross-sectional study // Age and
Ageing. 1998. Vol. 27, N 4. P. 449-454
Bouillane O., Rainfray M., Tissandier O. et al. Growth hormone therapy in eldery
people: An age-delaying drug? // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996.
Braciale Τ J. et al. Antigen presentation pathways to class I and class II MHC-restricted
Τ lymphocytes // Immunol. Rev. 1987. Vol. 98, N 8. P. 95-114.
Bredesen D.E. Neuronal apoptosis: Genetic and biochemical modulation // Apoptosis:
The molecular basis of apoptosis in disease / Ed. L.D. Tomei, F.O. Cope Cold Spring
Harbor, 1994. P. 397-421.
Brooksbank B.W.L., Balazs R. Superoxide dismutase and lipoperoxidation in Down's
syndrome fetal brain // Lancet. 1983. Vol. 1. P. 881-882.
Brownlee M., Vlassara H., Kooney A. et al. Aminoguanidine prevents diabetes-induced
arterial wallschevosis //Science. 1986. Vol. 232, N 4758. P. 1629-1632.
Bucala R., Model R., Cerami A. Modification of DNA by reducting sugars: A possible
mechanism for nuclear acid aging and age-related dysfunction in gene expression //
Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81, N 1. P. 105-109.
Burnet F.M. A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept
of clonal selection // Austral. J. Sci. 1957. Vol. 20, N 3. P. 67-69.
193

Burnet FM. The integrity of the body. Cambridge: Harvard Univ. press, 1962. 183 p.
Burnet FM. Age-associated heredo-degenerative conditions of the central nervous
system // Handbook of diseases of ageing / Ed. by H.T. Blumenthal. N.Y., 1983.
P. 296-313.
Buus S., Sette Α., Grey ИМ. The interaction between protein-derived immunogenic
peptides // Immunol. Rev. 1987. Vol. 98, N 8. P. 115-141.
Cadenas E., Davies KJ. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and
aging // Free Radicals. Biol. Med. 2000. Vol. 29, N 3/4. P. 222-230.
Cameron O., Kronfol Z., Greden J., Carrol B. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical
activity in patients with diabetes mellitus // Arch. Gen. Psychiat. 1984. Vol. 41.
P. 1090-1095.
Campisi J. Aging and cancer: The double-edged sword of replicative senescence //
J. Amer. Geriatric Soc. 1997. Vol. 45. P. 482-488.
Chinnaiyan AM., Dixit VM. The cell-death machine // Curr. Biol. 1996. Vol. 6, N 5.
P. 555-562.
Collins F.S. Shattuck lecture medical and societal consequences of the human genome
project // New Engl. Med. J. 1999. Vol. 341, N 1. P. 28-37.
Comfort A. Measurement of the human aging rate // Mech. Ageing and Develop. 1972.
Vol. l.P. 101-110.
Comfort Α., Dial L.K. Sexuality and aging: An overview // Clin. Geriatr. Med. 1991.
Vol. 7, N 1. P. 1-7.
Compton MM., Codlowski J.A. Thymocite apoptosis: A model of programmed cell
death // ТЕМ. 1992. Vol. 3, N 1. P. 17-23.
Conti Α., Maestroni G.I. The clinical neuroimmunotherapeutic role of the melatonin in
oncology // J. Pineal Res. 1995. Vol. 19, N 3. P. 103-110.
Counter С Μ. The roles of telomeres and telomerase in cell life span // Mutat. Res. 1996.
Vol. 366, N l.P. 45-63.
Crapo L. Cushing's syndrome: A review of diagnostic tests // Metabolism. 1979.
Vol. 28. P. 955-977.
Curtsinger J.W., Fukui Н.И., Khazaeli A.A. et al. Genetic variation and aging // Annu.
Rev. Genet. 1995. Vol. 29. P. 553-675.
Cutler R.G. Nature of aging and life maintenance processes // Interdiscipl. Topics
Gerontol. 1976. Vol. 9. P. 83-133.
Cutler R.G. Evolutionary biology of senescence // Biology of aging / Ed. by J. Behnke
etal.N.Y., 1978. P. 311-350.
Cutler R.G. Evolution of human longevity // Ageing, cancer, and cell membranes /
Ed. by С Borek et al. Stuttgart, 1980. P. 43-79.
Cutler R.G. Evolutionary biology of aging and longevity in mammalian species // Aging
and cell function / Ed. by J.E. Johnson. N.Y.; L.: Plenum press, 1984. P. 1-147.
Daughaday W. Prolaction and growth hormone in health and disease // Contemporary
Endocrinology. N.Y.: Plenum press, 1985. Vol. 2. P. 27-86.
De Fronzo R.A. Glucose intolerance and ageing // Diabetes. 1979. Vol. 28.
P. 1095-1101.
De Luca Α., Pierno S., Cocchi D., Camerino D.C. Effects of chronic growth hormone
treatment in aged rats on the biophysical and pharmacological properties of skeletal
muscle chloride channels // Brit. J. Pharmacol. 1997. Vol. 121, N 3. P. 369-374.
Oilman VM. Age-associated elevation of hopothalamic threshold to feedback control
and its role in development, aging and disease // Lancet. 1971. Vol. 1. С 1211-1219.
Oilman VM. Ageing, metabolic immunodepression and carcinogenesis // Mech. Ageing
and Developm. 1978. N 8. P. 153-173
Oilman VM. Development, aging, and disease: A new rationale lor an intervention
strategy. Harwood Acad. Publ., 1994
194

/>onehower LA. et al. Mice deficient forp53 are developmentally normal bul susc pti-
ble to spontaneous tumors // Nature. 1992. Vol. 356. P. 215-221.
Drum P.t Bravard Α., Bouvard V. et al. Reciprocal down-regulation of the p53 und
SOD2 gene expression-implication in p53 mediated apoptosis // Oncogene. 2001.
Vol. 20, N4. P. 430-439.
Dunham L, Hunt A./?., Collins 3.E. et al. The DNA sequence of human chromosome 22 //
Nature. 2000. Vol. 402. P. 489-495.
/ ck-Enriquez K.> Kiefer T.L., Spriggs LL., Hill S.M. Pathways through which a regimen
of melatonin and retinoid acid induces apoptosis in MCF-7 human breast cancer
cells // Breast Cancer Res. Treat. 2000. Vol. 61, N 3. P. 229-239.
EspositoJL. Conceptual problems in theoretical gerontology // Perspect. Biol, and Med.
1983. Vol. 26. P. 522-546.
heinberg M., Carroll В J. Biological "markers" for endogenous depression // Arch. Gen.
Psychiat. 1984. Vol. 41. P. 1080-1085.
Ferbeyre G., Lowe S.W. Ageing - the price of tumor suppression? // Nature. 2002.
Vol. 415, N 6867. P. 26-27.
Ferrini M., Piroli G., Frontera M. et al. Estrogens normalize the hypothalamic-pituitary-
adrenal axis response to stress and increase glucocorticoid receptor immuno-reacti-
vity in hippocampus of aging male rats // Neuroendocrinology. 1999. Vol. 69, N 2.
P. 129-137.
l· ilipovichAM., Spector B.D., Kersey /. Immunodeficiency in human as risk factor in the
development of malignancy //Prevent Med. 1980. Vol. 9. P. 252-259.
Finch C.E. Longevity, senescence, and the genome. Chicago: Univ. of Chicago press,
1990.
Hurkey K., Papaconstantinou J., Miller R.A., Harrison D.E. Lifespan extension and
delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone
production //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 12. P. 6736-6741.
Fowler C.J., Wiberg Α., OrelandL. et al. The effect of age and molecular properties of
human brain monoamine oxidase // J. Neurol. Transm. 1980. Vol. 49, N 1/2. P. 1-20.
Fredrickson D.S., Goldsrein J.L., Brown M.S. The familial hyperlipoproteinemias / The
metabolic basis of inherited disease / Ed. by J.B. Stanbury et al. N.Y., 1978.
P. 604-655.
Freeman B.A. Biological sites and mechanisms of free radical production // Free radicals
in molecular biology, aging and disease / Ed. D. Armstrong et al. N.Y.: Raven press,
1984. P. 43-52.
Gems D., Patridge L. Insulin/IGF signaling and ageing: seeing the bigger picture // Curr.
Opin. Genet and Develop. 2001. Vol. 11, N 3. P. 287-292.
Gerich J.E. Assessment of insulin resistance and its role in non-insulin-dependent
diabetes mellitus // J. Lab. Clin. Med. 1984. Vol. 103. P. 497-505.
Ghigo E., Arvat E., Aimaretti G. et al. Diagnostic and therapeutic uses of growth
hormone-releasing substances in adult and elderly subjects // Baillieres Clin. Endocrinol,
and Metabolism. 1998. Vol. 12, N 2. P. 341-358.
Giaccia A.J., Kastan MB. The complexity of p53 modulation: Emerging patterns trom
divergent signals // Genes Develop. 1998. Vol. 12. P. 2973-2983.
Gire V., Wynford-Thomas D. Reinitiation of DNA synthesis and cell division in
senescent human fibroblasts by microinjection of anti-p53 antibodies // Mol. and Cell.
Biol. 1998. Vol. 18. P. 1611-1621.
Glueck C.J., Garstide P.S., Steiner P.M. et al. Hyperalpha- and hypobeta-lipoproteine-
mia in octogenarian kindreds // Atherosclerosis. 1997. Vol. 27, N 4. P. 387-406.
Gompertz B. On the nature of the function exposure of the law of human mortality and
on a new determining life contingencies // Philos. Trans. Roy. Soc. London A. 1825.
Vol. 115. P. 513-585.
195

Gould G.W., Bell G.I. Facultative glucose transporters: An expanding family // Trends
Biochem. Sci. 1990. Vol. 15, N 1. P. 18-23.
GraejfFJG., Guimares F.S., De Andrade T.G. et al. Role of 5-HT in stress, anxiety, and
depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. Vol. 54, N 1. P. 129-141.
Gust DA., Wilson M.E., Stocker T. et al. Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal
axis is altered by aging and exposure to social stress in female rhesus monkeys //
J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2000. Vol. 85, N 7. P. 2556-2563.
Harmon D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry // J. Gerontol.
1956. Vol. 11. P. 298-300.
Harman D. Free radical theory of aging: Prolongation of the normal lifespan by free
radical inhibitors // Biological aspects of aging. N.Y.; L., 1962. P. 279-285.
Harman D. The aging process // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. Vol. 78.
P. 7124-7128.
Harman D. Free radical theory of aging: the "free radical" diseases // Age. 1984. Vol. 7.
P. 114-131.
Harman D. Aging and disease: Extending functionsl lifespan // Ann. N.Y. Acad. Sci.
1996. Vol. 786. P. 321-336.
Hart R.W., Setlow R.B. Correlation between deoxyribonucleic acid excision-repair and
life-span in a number of mammalian species // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1974.
Vol. 71. P. 2169-2173.
Harwood J.P., Grewe C, Alguilera G. Actions of growth-hormone-releasing tactor and
somatostatin on adenylate cyclase and growth hormone release in rat anterior
pituitary // Mol. and Cell. Endocrinol. 1984. Vol. 37. P. 277.
Hattori M., Fujiyama Α., Taylor T.D. et al. The DNA sequence of human chromosome
21. The chromosome 21 mapping and sequencing consortium // Nature. 2000.
Vol. 405, N 6784. P. 311-319.
Hauck S.J., Hunter W.S., Danilovich N. et al. Reduced levels of thyroid hormones,
insulin, and glucose, and lower body core temperature in the growth hormone
receptor/binding protein knockout mouse // Exp. Biol. Med. 2001. Vol. 226, N 6.
P. 552-558.
Hayflick L. // Theoretical aspects of aging / Ed. M. Rockstein. N.Y.: Academ. press. 1974.
Henkart PA. Mechanism of lymphocyte-mediated cytotoxicity // Ann. Rev. Immunol.
1985. Vol. 3. P. 31-58.
Heydari A R., Takahashi R., Guismann A. et al. Hsp 70 and aging // Experientia. 1994.
Vol. 50, N 11/12. P. 1092-1098.
Huether G. Melatonin as an antiaging drug: Between facts and fantasy // Gerontology.
1996. Vol. 42, N 2. P. 87-96.
hahana K., Dimri G., Campisi J. Regulation of cellular senescence by p53 // Europ.
J. Biochem. 2001. Vol. 268. P. 2784-2791.
Jacobson L., Sapolsky R. The role of hyppocampus in feedback regulation of the hypo-
thalamic-pituitary-adrenocortical axis // Endocrinol. Rev. 1991. Vol. 12, N 2.
P. 118-134.
Jacs T. et al. Tumor spectrum analysis in p53-mutant mice /// Curr. Biol. 1994. Vol. 4.
P. 1-7.
Jensen G D., Polloi A.H. The very old of Palau: health and mental state // Age and
Ageing. 1988. Vol. 17, N 4. P. 220-226.
Johannsson G., Marin P., Lonn L. et al. Growth hormone treatment of abdominally obese
men reduces abdominal fat mass, improves glucose and lipoprotein metabolism, and
reduces diastolic blood pressure // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1997. Vol. 82,
N 3. P. 727-34.
Johnson MA., Brown MA., Poon L.W. et al. Nutritional patterns of centenarians //
Intern. J. Aging and Human Develop. 1992. Vol. 34, N 1, P. 57-76.
196

Jorgensen J.OL., Vahl Ν., Fisher S. et al. Somatopause and adiposity // Hormone R s.
1997. Vol. 48. P. 101-104, suppl. 5.
Katzman R. Alzheimer's Disease // New Engl. J. Med. 1986 Vol. 314, N 15
P. 964-973.
Kauffman S.H. Heat shock proteins in health and disease: (Review) // Intern. J. Clin, and
Lab. Res. 1992. Vol. 21, N 3. P. 221-226.
Kerr J.F.R. Shrinkage necrosis: A distinct mode of cellular death // J. Pathol. 1971.
Vol. 105, N 1. P. 13-20.
Kerr J.F.R., Searle J. Apoptosis: Its nature and kinetic role // Radiation biology in
cancer research / Ed. R.E. Meyn, H.R. Withers. N.Y.: Raven press, 1980. P. 367-384.
Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basic biological phenomenon with
wide-ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer. 1972. Vol. 26, N 1.
P. 239-257.
Khan R.t Daya S.t Potgieter B. Evidence for a modulation of the stress response by the
pineal gland // Experientia. 1990. Vol. 46, N 8. P. 860-862.
Khorram O., Vu L., Yen S.S. Activation of immune function by dehydroepiandrosterone
(DHEA) in age-advanced men //J, Gerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. 1997. Vol. 52,
N 1. P. 1-M7.
Kiningham K.K., Oberley T.D., Lin S. et al. Overexpression of manganese superoxide
dismutase protects against mitochondrial-initiated poly(ADP-ribose) polymerase-
mediated cell death // FASEB J. 1999. Vol. 13, N 12. P. 1601-1610.
Kirkwood T.B.L., Austad S.N. Why do we age? // Nature. 2000. Vol. 408. P. 233-238.
Kirkwood T.B.L. p53 and ageing: too much of a good thing? // BioEssays. 2002. Vol. 24.
P. 577-579.
Klatz R., Kahn C. Grow young with HGH. N.Y.: Harper Collins, 1997.
Ко L., Prives C. p53: puzzle and paradigm // Genes Develop/ 1996. Vol. Ю.
P. 1054-1072.
Kuida K., Zheng T.S., Na S. et al. Decreased apoptosis in the brain and premature
lethality in CPP32-deficient mice//Nature. 1996. Vol, 384. P. 36&-372.
Kuninaka S., Ichinose Y., Koja K., Toh Y. Suppression of manganese superoxide
dismutase augments sensitivity to radiation, hyperthermia and doxorubicin in colon cancer
cell lines by inducing apoptosis // Brit. J. Cancer. 2000. Vol. 83, N 7. P. 928-934.
Lamberts S.WJ. The somatopause: To treat or not to treat? // Hormone Res. 2000.
Vol. 53, suppl. 3. P. 42-43.
Lechin F., Van der Dijs В., Benaim M. Stress versus depression // Progr.
Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1996. Vol. 20, N 6. P. 899-950.
Lee Y.K., Manalo D., Liu A.Y. Heat shock response, heat shock transcription factor and
cell aging//Biol. Signals. 1996. Vol. 5, N 3. P. 180-191.
Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper from growth and division // Cell. 1997. Vol. 88.
P. 323-331.
Lipartiti M., Franceschini D.t Zanoni R. et al. Neuroprotective effects of melatonin //
Adv. Exp. Biol, and Med. 1996. Vol. 398. P. 315-321
Liu A.Y., Lee Y.K., Manalo D. et al. Attenuated heat shock transcriptional response in
aging: Molecular mechanism and implication in the biology of aging // EXS. 1996.
Vol. 77. P. 393-408.
LoebA., Kunkel T.A. Fidelity of DNA synthesis// Ann. Rev. of Biochem. 1982. Vol. 52.
P. 429-457.
Lonn L., Johansson G., Sjosirom L. et al. Body composition and tissue distribution in
growth hormone deficient adults before and after growth hormone treatment // Obes.
Res. 1996. Vol. 4, N 1. P. 45-54.
Lund-Johansen P. Hemodynamic concepts in essential hypertension // Triangle. 1984.
Vol. 23, N1. P. 13-23.
197

MacArtur R.H.r Wilson E.O. The theory of Island biogeography. Princeton: Princeton,
Univ. pressr 1967.
Maclaren N.K. How, when and why to predict IDDM // Diabetes. 1988. Vol. 37.
P.1591-1599
Maestroni GJ. The immunoneuroendocrine role of melatonin //J. Pineal Res. 1993. Vol.
14, N1. P. 1-10
Malzberg B. Mortality among patients with involutional melancholia // Amei. J.
Psychiat. 19/37. Vol. 93. P. 1231-1236.
Mandir AS., Simbulan-Rosenthal СМ., Poitras M.F. et al. A novel in vivo post-transla-
tional modification of p53 by PARP-1 in MPTP-induced parkinsonism //
J. Nerochem. 2002. Vol. 83, N 1, P. 186-192.
Martin G.M. Genetic syndromes in man with potential relevance to the pathobiology of
aging // Birth Defects. 1978. Vol. 14. P. 5-39.
Martin G.M., Oshima J. Lessons from human progeroid syndromes // Nature. 2000.
Vol.415. P.263-266.
Mayer J. Genetic factors in human obesity // Postgrad. Med. 1965. Vol. 37.
P. 103-108
McCordJM.., Stokes S.H., Wong K. Superoxide radical as a phagocyteproduced
chemical' mediator of inflammation // Advances in inflammation researches / Ed.
G. Weisman et al. N.Y.: Raven press, 1979. P. 273-280.
McFarland GA„ Holliday R. Retardation of the senescence of cultured human diploid
fibroblasts by carnosine // Exp. Cell. Res. 1994. Vol. 212, N 2. P. 167-175.
Medawar Ρ В. An unsolved problem of biology. L.: Lewis, 1952. 24 p.
MeitesJ., Hylka V.W., Sontag WE. Cellular-molecular versus neuroendocrine concepts
of aging: A need for integration // The molecular basis of aging / Ed. J. Meites. N.Y.,
1984, P. 187-207.
Melov S. Mitochondrial oxidative stress: Physiologic consequences and potential for a
role in aging // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. Vol. 908. P. 219-225
Mimura C, Murakami K., Gushiken M. Nutritional factors for longevity in Okinawa -
present and future // Nutrit Health. 1992. Vol. 8, N 2/3. P. 159-163.
Miquel J., de Juan E., Sevila L Oxygen-induced mitochondrial damage and aging //
EXS. 1992. Vol. 62. P. 47-57.
Mocchegiani E.f Paolucci P., Balsamo A. et аГ. Influence of growth hormone on thymic
endocrine activity in humans // Hormones Res. 1990. Vol 33, N 6. P. 248-255.
Modrich P. DNA mismatch correction // Annu. Rev. Biochem. 1987. Vol. 56.
P. 435-466
Monnier V.M., Kohn R.R., Cerami A. Accelerated age-related browning of human
collagen in diabetes mellitus //Proc. Nat Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81, N 2. P. 583-587.
Morgan Т.Н. The scientific basis of evolution. L.: Norton, 1932.
MorgenthalerJ., Joy D. Better sex through chemistry: A guide to new prosexual drugs.
Petaluma (CA): Smart publ., 1995.
Motulsky A. If I had a gene test, what would I have and who would I tell? // Lancet. 1999.
Vol. 354, suppl. P. 35-37.
Mueckler M. Family of glucose-transporter genes: Implications for glucose homeostatis
and diabetes // Diabetes. 1990. Vol. 39, N 1. P. 6-11.
Mueckler M. et al. Sequence and structure of a human glucose transporter // Science.
1985. Vol. 229. P. 941-945.
Murray M., Pizzorno J. Encyclopedia of natural medicine. Prima publ, 1991
Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. 1997. Vol. 88. P. 355-365.
OrelandL., Gottfries C.G. Brain and brain monoamine oxidase in aging and in demen
tia of Alzheimer's type // Progr Neuropsychopharmacol. and Biol. Psychiatry. 1986.
Vol. 19, N3/5. P. 533-540.
198

uwen Μ., Cardno A. Psychiatric genetics: Progress, problems, and potential // L nc I
1999. Vol. 354, suppl. 1. P. 1-4.
Packer L·, Tritschler HJ., Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxidant
alpha-lipoic acid // Free Radicalc Biol. Med., 1997. Vol. 22, N 1/2. P. 359-378.
Pani G., Bedogni В., Anzevino R. et al. Deregulated manganese superoxide dismutasc
expression and resistance to oxidative injury in p53-deficient cells // Cancer Res.
2000. Vol. 60, N 16. P. 4654-^660.
Parker R.C. Methods of tissue culture. N.Y.: Harper and Row, 1961.
Parsons P.A. The limit to human longevity: An approach through a stress theory of
ageing // Mech. Ageing and Develop. 1996. Vol. 87, N 3. P. 211-218.
Pearls T.T. The oldest old // Sci. Amer. 1995. Vol. 272, N 1. P. 70-75.
Pearson D., Show S. Life extension: A practical scientific approach. Warner Books,
1983.
Phillips L.S., Vassilopoulou-Sellin /?. Somatomedins: (two parts) // N. Engl. J. Med.
1980. Vol. 302. P. 371.
Phillips P.D., Kaji K., Cristofalo VJ. Progressive loss of the proliferative response of
senescing WI-38 cells to platelet derived growth factor, epidermal growth factor,
insulin, transferrin, and dexamethasone // J. Gerontol. 1984. Vol. 39. P. 11-17.
Pickens J.M., Burkenholder J.N., Womack W.N. Oral glucose tolerance test in normal
children//Diabetes. 1967. Vol. 16. P. 11.
Pierpaoli W.S, Sorkin E. Immunological blocade of adenohypophysis and its possible
application in prophylaxis and therapy of neoplasrna // Experientia. 1972. Vol. 28.
P. 336-339
Podack E.R. Molecular mechanism of lymphocyte mediated tumor lysis // Immunol.
Today, 1985. Vol. 6. P. 21-27.
Poorkaj P., Sharma V., Anderson L·, Nemens E. Missense mutations in the chromosome
14 familial Alzheimer's disease Presenilin-1 gene // Human. Mutat. 1998. Vol. 11.
P. 216-221.
Pulatova M.K., Sharygin V.L., Todorov I.N. The activation of ribonucleotide reductase
in animal organs as the cellular response against the treatment with DNA-damaging
factors and the influence of radioprotectors on this effect // Biochim. et biophys. acta.
1999. Vol. 1453. P. 321-329.
Purdue СЛ. et al. Tumor incidence, spectrum and ploidy in mice with a large deletion
in the p53 gene // Oncogene. 1994. Vol. 9. P. 603-609.
Ravaglia G., Forti P., Maioli F. et al. The relationship of dehydroepiandrosterone
sulfate (DHEAS) to endocrine-metabolic parameters and functional status in the oldest-
old: Results from in Italian study on healthy tree-living over-ninety-year-olds // J.
Clin. Endocrinol. Metabol. 1996. Vol. 81, N 3. P. 1173-1178.
Ravid M. Incidence and origin of non-systemic microdeposits of amyloid // J. Clin.
Pathol. 1967. Vol. 20. P. 15-20.
Receputo G., Rapisarda R., Motta L. Centenarians: health status and life conditions //
Ann. Ital. Med Int. 1995. Vol. 10, N 1. P. 41-45.
Regelson W., Kalimi M. Dehydroepiandrosterone (DHEA) - the multifunctional steroid.
II. Effects on the CNS, cell proliferation, metabolic and vascular, clinical and other
effects. Mechanism of action? // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. Vol. 719. P. 564-575.
Reichlin S. Somatostatin: (two parts) // N. Engl. J. Med. 1983. Vol. 309. P. 1495.
Reiter R J., Robinson J. Melatonin. Bantam Books. 1996.
Reznikov K., Kolesnikova L., Pramanik A. et al. Clustering of apoptotic cells via
bystander killing by peroxides // FASEB J. 2000. Vol, 14, № 12. P. 1754-1764
Rose M.R. Evolutionary biology of aging. Oxford: Univ. press, 1991.
Rosenberg SA. The development of new immunotherapies for the treatment of cancer
using interleukin-2 // Ann. Surgery. 1988. Vol. 208, N 2. P. 121-135.
199

Rosenberg S.A., Lotze Μ.Т., Yang J.С. Experience with the use of high-dose inter-
leukin-2 in the treatment of 652 cancer patients // Ibid. 1989. Vol. 210, N 4.
P. 474-485.
Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M. et al. Use of tumor-infiltrating
lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma//
N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 319, N 25. P. 1676-1680
Rothuizen J., ReulJ.M., RijnberkA. et al. Aging and the hypothalamus-pituitary-adreno-
cortical axis, with special reference to the dog // Acta endocrinol. 1991. Vol. 125,
suppl. l.P.73-76.
Rubner M. Das Problem des Lebensdauer und seine Beziehungen zu Wachstum und
Ernahrung. Milenchen, 1908.
Rudman D„ Feller A.G., Cohn L. et al. Effects of human growth hormone on body
composition in eldery men // Hormone Res. 1991. Vol. 36, suppl. 1. P. 73-81.
Sager R. Senescence as a mode of tumor suppression // Environ. Health Perspect. 1991.
Vol. 93. P. 59-62.
Sahelian R. DHEA: A practical guide. Garden City Park, 1996.
Sainz R.M., Mayo J.C„ Reiter /?./., et al. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an
answer to its antiapoptotic action in thymus // FASEB J. 1999. Vol. 13, N 12.
P. 1547-1556.
Sapolsky R M. Glucocorticoids, stress, and their adverse neurological effects: relevance
to aging // Exp. Gerontol. 1999. Vol. 34, N 6. P. 721-732.
Sardesai V M. Role of antioxidants in health maintenance // Nutrit Clin. Pract. 1995.
Vol. 10, N l.P. 19-25.
Saretzki G„ Von Zglinicki T. Replicative senescence as a model of aging: the role of
oxidative stress and telomere shortening - an overview // Ztschr. Gerontol. Geriatr.
1999. Bd. 32, N 2. P. 69-75. In German.
SastreJ., Pallardo F.V., Vina J. Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging
and apoptosis // ШВМВ Life. 2000. Vol. 49, N 5. P. 427-435.
Scanu A.M. (ed). Lipoprotein (a). N.Y. Acad, press, 1990.
Scanu Α., Lawn R., Berg K. Lipoprotein (a) and atherosclerosis // Ann. Internal Med.
1991. Vol. 115, N 3. P. 209-218.
Schleifer S.J., Keller St.E., Siris S.G. et al. Depression and immunity // Arch. Gen.
Psychiat. 1985. Vol. 42. P. 129-133.
Seiliev Α Α., Zvonareva N.B., Zhivotovsky B.D., Hanson K.P. Determination of some
nuclear deoxiribonucleases in rat thymocytes // Radiat. Environ. Biophys. 1992.
Vol. 31, №2. P. 123-132.
Selkoe DJ. The molecular pathology of Alzheimer's disease // Neuron. 1991. Vol. 6,
N 4. P. 487-498.
Selkoe DJ., Podlisny MB., Joachim C.L. ei al. β-Amiloid precursor protein of
Alzheimer's disease occurs as 110- to 135-kilodalton membrane-associated proteins
in neural and nonneural tissues // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85, N 19.
P. 7341-7345.
Serrano M„ Lin A.W., McCurrach ME. et al. Oncogenic ras provokes premature cell
senescence associated with accumulation of p53 and pl6INK4a //Cell. 1997. Vol. 88,
N 5. P. 593-602
ShayJ.W., Pereira-Smith O.M., Wright W.E. A role for both RB and p53 in the
regulation of human cellular senescence//Exp. Cell Res. 1991. Vol. 196. P. 33-39.
Shekelle R.B., Raynor WJ., OstfeldAM. et al. Psychological depression and 17 year risk
of death from cancer // Psychosom. Med. 1981. Vol. 43. P. 117-125.
Siervogel R.M., Roche A.F., Morris H.G., Glueck С J. Blood pressure and its
relationship to plasma lipids and lipoproteins in children // Prevent. Med. 1981. Vol. 10.
P. 555-564.
200

Skalka M., Matyasova J., Cejkova M. DNA in chromatin of irradiated lympoid tissue»
degrades in vivo into regular fragments // FEBS Lett. 1976. Vol. 72, N 2. P. 271-
274.
Slot JW. Immuno-localization of the insulin regulatable glucose transporter in brown
adipose tissue of the rat // J. Cell Biol. 1991. Vol. 113, N 1. P. 123-135
Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. 1996.
Vol. 273, N5271. P. 59-63.
Sohal RS. Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging process // Free
Radicals Biol. Med. 2002. Vol. 33, N 1. P. 37-44.
Spencer R.L., Hutchinson K.E. Alcohol, aging, and the stress response // Alcohol Re».
Health. 1999. Vol. 23, N 4. P. 272-283.
Sc/uier T.C. Oxidative stress and protein aggregation during biological agmg // Exp.
Gerontol. 2001. Vol. 36, N 9. P. 1539-1550
Migimoto Т., Nakaoka D., Nasu M. et al. Effect of recombinant human growth hormone
in elderly osteoporotic women // Clin. Endocrinol. 1999. Vol. 51, N 6. P. 715-
724.
Svendsen L·, Rattan S.I., Clark B.F. Testing garlic for possible anti-ageing effects on
long-term growth characteristics, morphology and macromolecular synthesis of
human fibroblasts in culture // J. Ethnopharmacol. 1994. Vol. 43, N 2. P. 125-
133.
iaaffe D.R., Marcus R. Dynamic muscle strength alterations to detraining and retraining
in elderly men // Clin. Physiol. 1997. Vol. 17, N 3. P. 311-324.
Talmage D.W. The acceptance and rejection of immunologic concepts // Annu. Rev.
Immunol. 1986. Vol. 4. P. 1-11.
Tanaka //., Arakawa //., Yamaguchi Т., Shiraishi K. et al. A ribonucleotide reductase
gene involved in a p53-dependent cell-cycle checkpoint for DNA damage // Nature.
2000. Vol. 404. P. 42-49.
lepperman M.D., Tepperman ИМ. Metabolic and endocrine physiology: An
introductory text. 5th ed. Chicago; L.: Year Book Med. Publ., 1987.
rhompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995.
Vol. 267. P. 1456-1462.
Todd J A. Genetic control of autoimmunity in type I diabetes // Immunol. Today. 1990.
Vol. 11, N4. P. 122-129.
Todorov LN. Mechanism of antistress and anabolic actions of eleutherococcus sentico-
sus maximum extracts // Bioactive compounds: Biotransformation and biological
action / Ed. by I.N.Todorov et al. Nova Sci. publ., 1993.
lolmasojfJM., Ono Т., Cutler R.G. Superoxide dismutase: Correlation with life span
and specific metabolic rate in primate species // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1980.
Vol. 77. P. 2777-2780.
Toussaint O., Remade J.f Dierick J. et al. From the Hay flick mosaic to the mosaics of
ageing: Role of stress-induced premature senescence in human ageing // Intern.
J. Biochem. Cell Biol. 2002. Vol. 34, N 11. P. 1415.
Tsitouras P.D., Bulat T. The aging male reproductive system // Endocrinol. Mecabol.
Clin. North Amer. 1995. Vol. 24, N 2. P. 297-315.
Turnell R.W., Clarke L.H., Burton A.F. Studies on the mechanism of corticosteroid-
induced lymphocytolysis // Cancer Res. 1973. Vol. 33. P. 203.
Tyner S.D., Venkatachalam S., Choi J. et al. p53 mutant mice that display early ageing-
associated phenotypes // Nature. 2002. Vol. 415. P. 45-53.
Unanue E.R. Antigen presenting function of the macrophage // Annu. Rev. Immunol.
1984. Vol. 2. P. 395-428.
Van Remmen //., Ward W.F., Salia R.V. et al. Handbook of psychology. Section 11.
Aging/Ed. E.J. Masoro. N.Y., 1995. P. 171-234.
201

Vijg J., Wei J.Y. Understanding the biology of aging: The key to prevention and
therapy // J. Amer. Geriatr. Soc. 1995. Vol. 43, N 4. P. 426-^34.
Villareal D.T., Mortley J.E. Trophic factors in aging: Should older people receive
hormonal replacement therapy? // Drugs Aging. 1994. Vol. 4, N 6. P. 492-509.
Vlassara H., Brownlee M., Cerami A. High-affinity reception-mediated uptake
and degradation of glucose-modified proteins: Mechanism for the removal of
senescent macromolecules // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82, N 17.
P. 5588-5592.
Von Boehmer H. Developmental biology of Τ cells in Τ cell-receptor transgenic mice //
Annu. Rev. Immunol. 1990. Vol. 8. P. 531-556.
Wang H., Ma L·, Li Y., Cho CM. Exposure to cigarette smoke increases apoptosis in the
rat gastric mucosa through a reactive oxygen species-mediated and p53-independent
pathway // Free Radicals Biol. Med. 2000. Vol. 28, N 7. P. 1125-1131.
Wang J., Shen L., Najafi H. et al. Regulation of insulin preRNA splicing by glucose //
Proc. Nat Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 4360-4365.
Webley K. et al. Postlranslational modifications of p53 in replicative senescence
overlapping but distinct from those induced by DNA damage // Mol. and Cell. Biol. 2000.
Vol 20. P. 2803-2808.
Wei Y.H., Ma YS., Lee H.C. et al. Mitochondrial theory of aging matures - roles of
mtDNA mutation and oxidative stress in human aging // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.
Taipei, 2001. Vol. 64, N 5. P. 259-270.
Weindruch R., WalfordR.L. Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect
on life-span and spontaneous cancer incidence // Science. 1982. Vol. 215.
P. 1415-1418.
Weismann A. Essays upon heredity and kindred biological problems. 2nd Ed. Oxford:
Clarendon press, 1891.
Weismann A. Ueberdie Dauer des Lebens. Jena: Fischer, 1892.
Weissman MM., Gershon E.S., Kidd K.K. et al. Psychiatric disorders in the relatives
of probands with affective disorders: The Yale University - National Institute of
Mental Health collaborative study // Arch. Gen. Psychiat. 1984. Vol. 41, N 1.
P. 13-21.
Weissman Μ Μ., Wickramaratne P., Merikangas K.R. Onset of major depression in early
adulthood. Increased familial loading and specificity // Ibid. 1984. Vol. 41, N 12.
P. 1136-1143.
Welborn ТА., Brockenkidge Α., Rubinstein А.И. et al. Serum-insulin in essential
hypertension and in peripheral vascular disease // Lancet. 1966. Vol. 1. P. 1336-1337.
Wexler B.C. Comparative aspects of hyperadrenocorticism and aging // Hypothalamus,
pituitary and aging / Ed. by A.V. Everiitt, J.A. Burgess. Springfield, 1976. P. 333-
361.
Wiley D„ BortzWM. Sexuality and aging - usual and successful //J. Gerontol. A: Biol.
Sci. 19%. Vol. 51, N 3. P. M142-M146.
Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution.
1957. Vol. 11. P. 398-411.
Wilson J.D., Foster D.W. Textbook of endocrinology. 7th ed. Saunders, 1985.
Wolkovitz O.M., Reus V.I., Roberts E. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment
of depression // Biol. Psychiatry. 1997. Vol. 41, N 3. P. 311-318.
WyllieA.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous
endonucleases activation//Nature. 1980. Vol. 284. P. 555-556.
Wyllie A.H. Apoptosis: cell death in tissue regulation // J. Pathol. 1987. Vol. 153, N 2.
P. 313-316.
Wyllie A.H., KerrJ.F.R., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Intern.
Rev. Cytol. 1980. Vol. 68. P. 251-306.
202

Wyllie A.H., Morris R.G., Smith A.L., Dunlop D. Chromation cleavage in apoptosis:
Association with condensed chromatin morphology and dependence on macromole-
cular synthesis //J. Pathol. 1984. Vol. 142. P. 67-77.
Yamada Т., Okayama H., Kinio Y., Watanabe H. Evidence for the internucleosomal
bread kage of chromatin in rat thymocytes irradiated in vitro // Radiat. Res. 1981.
Vol. 85, N 2. P. 544-553.
Yen 5.5., Morales A.J., Khorram O. Replacement of DHEA in aging men and women.
Potential remedial effects // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. Vol. 774. P. 128-142.
Yin D. Biomedical basis of lipofuscin, ceroid, and age pigment-like fluorophores // Free
Radials Biol. Med. 19%. Vol. 21, N 6. P. 871-888.
Yin D. Studies on age pigments evolving into a new theory of biological aging //
Gerontology. 1995. Vol. 41, suppl. 2. P. 159-172.
Young J.D.-E, Clark W.R., Liu C.-C. et al. A calcium- and perfonn-independent pathway
of killing mediated by murine cytolytic lymphocytes //J. Exp. Med. 1987. Vol. 166,
N 6. P. 1894-1899.
Young J.D.-E, Hengartner H., Podack E.R. et al. Purification and characterization of a
cytolytic роге-forming protein from granules of cloned lymphocytes with natural
killer activity // Cell. 1986. VoL 44, N 6. P. 849-859.
Yu B.P. Aging and oxidative stress: modulation by dietary restriction // Free Radicals
Biol. Med. 1996. Vol. 21, N 5. P. 651-668.
Yukawa O., Nakazawa T. Radiation-induced lipid peroxidation and membrane-bound
enzymes in liver-microsomes // Intern. J. Radiat. Biol. 1980. Vol. 37. P. 621-631.
Zglinicki Т., Burkle Α., Kirkwood T.B. Stress, DNA damage and ageing - an integrative
approach //Exp. Gerontol. 2001. Vol. 36, N 7. P. 1049-1062.
Zhivotovsky B.D., Zvonareva N.B., Hanson K.P. Characteristics of rat thymus chromatin
degradation products after whole body X-irradiation // Intern J. Radiat. Biol. (1981).
Vol. 39. P. 437-440.
Zvonareva N.B., Zhivotovsky B.D., Hanson K.P. Distribution of nucleases attack sites
and complexity of DNA in the products of post-irradiation degradation of rat thymus
chromatin // Ibid. 1983. VoL 44, N 3. P. 261-266.

Часть II
СТРЕСС
Стресс отражает саму сущность
взаимодействия психического
и соматического.
Дж. Эверли, Р. Розенфельд, 1985

Глава Ю
СТРЕСС, ЕГО МЕСТО
И РОЛЬ В НАШЕЙ ЖИЗНИ
Стрессом называется
неспецифическая реакция организма
на любое предъявляемое к нему требование.
ГансСелье, 1977.
Слово "стресс" (букв. пер. с англ. - "напряжение") стало одним
из самых модных слов XX столетия. Мы испытываем стресс на
рабочем месте, мы входим в напряженные отношения, мы
подвергаемся финансовому давлению, необходимости что-то выполнить к
определенному сроку, соблюдать общественные приличия, волнению
при публичных выступлениях, в семейных спорах, словом,
подвергаемся многочисленным стрессам или оказываемся в состоянии
стресса просто без каких-либо видимых причин.
Тем не менее многие из нас действительно не знают точно, что
такое стресс, другие полагают, что это нечто такое, что имеет
отношение к напряженности, беспокойству, дискомфорту, и чего
нужно избегать. Это, разумеется, верно, однако стресс прежде всего -
научная концепция, проливающая свет на то, как организм
взаимодействует с окружающей средой. Чтобы понимать роль стресса в
старении и болезнях, мы должны рассмотреть природу стресса как
сложного биологического явления.
Весь комплекс наших знаний об устройстве и функционировании живых
систем - от простейших одноклеточных до высших многоклеточных
организмов - позволяет понять не только основы жизнедеятельности организмов на
молекулярном уровне, где достигнуты поразительные успехи, но также и на
более сложном системном уровне и, в частности, представить общую стратегию
поведения этих систем в меняющихся условиях окружающей среды. Одной из
наиболее важных сторон такого поведения является стремление к постоянству
внутренней среды (гомеостазу), которое обеспечивается механизмами
контроля и сохранения стабильности физических, физико-химических и химических
параметров, а также оптимальных концентраций веществ, вовлеченных в
метаболизм живых систем. Эти регуляторные механизмы эволюционно
совершенствовались как в отношении точности и эффективности, так и достаточного
"запаса прочности" для надежной защиты от влияния экстремальных факторов,
постоянно возникающих во внешней и внутренней среде организма. При
интенсивном и длительном действии этих факторов вся сложная иерархическая
система механизмов сохранения гомеостаза (см. рис. 10) активируется и переходит
η форсированный режим работы, в состояние напряжения, которое длится до
тех пор, пока не будут ликвидированы нарушения, вызвавшие это напряжение,
и система не возвратится в состояние динамического равновесия. Наконец, в тех
207

случаях, когда даже крайнее напряжение регуляторно-приспособительных
механизмов не обеспечивает поддержания и сохранения гомеостаза, организм
погибает
Каждый действующий на организм фактор среды вызывает
соответственно своей природе ответную специфическую реакцию, адекватную качеству и
силе раздражителя, но в любой такой реакции обязательно присутствует и
неспецифический компонент, характеризующий состояние напряжения как
таковое, степень активации механизмов поддержания гомеостаза. Именно этот
неспецифический компонент физиологических и патологических реакций и
принято в настоящее время обозначать термином "стресс "
Идея о том, что здоровье и сама жизнь как тонкое равновесие,
зависят от эффективной адаптации к различным угрожающим
силам, не нова. Гиппократ, основоположник современной медицины,
полагал, что здоровье зависит от баланса между разрушающими и
адаптивными силами. В годы Ренессанса, эту концепцию развивал
Томас Сиденхэм (Thomas Sydenham), который утверждал, что
адаптивный ответ на дисгармонии, вызванные разрушающими силами,
может самостоятельно служить причиной болезни. В начале XX
столетия Уолтер Кэннон (Walter Cannon) описал реакцию
"чрезвычайной адаптации", которую назвал ответом "борьбы или бегства".
Однако наиболее глубоко понять биологическую природу
стресса удалось выдающемуся канадскому физиологу Гансу Селье.
Согласно Селье, стресс - это специфический набор физиологических
реакций (адаптационный стресс-ответ), которые являются по
существу одними и теми же независимо от характера (природы) стрессо-
генного фактора. Другими словами, подвергаетесь ли вы действию
жары, холода, травмам, болезням, переутомлению, испугу,
отравлены ли или приведены в бешенство, ваше тело реагирует давая, по
существу, один и тот же стресс-ответ, пробуя приспособиться к
ситуации. Это - подобно звонку в службу спасения в любом критическом
положении, неважно пожар ли это, нападение или какая-то
случайность. Но чрезмерный или разбалансированный стресс-ответ
способен самостоятельно вызывать серьезные повреждения в организме,
приводя к болезням и ускоряя старение. - и в этом заключается
парадокс ситуации.
Эти специфические реакции, открытые Г. Селье и описанные в
журнале "Nature" еще в 1936 г. (Selye, 1936), вызвали огромный интерес ученых и
индуцировали многочисленные исследования, раскрывшие биохимическую,
физиологическую и кибернетическую природу стресса, а также развитие
целой индустрии производства препаратов, ингибирующих, стимулирующих,
модулирующих, модифицирующих, пролонгирующих и т.п. состояние
стресса. Эти препараты используются в различных областях медицины,
лечебного питания, нетрадиционной медицины, медицины, использующей
природные соединения из растений, и т.п. Наиболее полно состояние стресса
изучено у человека и высших животных, хотя в настоящее время интенсивно
изучается так называемый клеточный стресс, который, естественно, имеет
несколько иную физиологическую и молекулярную природу, нежели стресс
более сложных систем.
208

10.1. СТРЕСС В НАШЕЙ ЖИЗНИ
Серьезный и длительный стресс - физиологический экий на
лент ситуации военного времени - может привести к глубокому
истощению, болезни или даже смерти. Большинство из нас, одн ι-
ко, никогда не проходит через такие крайности. Стрессы,
которые мы испытываем, обычно слабые или умеренные, а
случайные серьезные стрессы, например хирургические операции или
обширные травмы, смягчены условиями клинического
стационара. Тем не менее даже мягкий или умеренный стресс, особенно
если он продолжителен, обычно оказывается для организма
разрушительным фактором - он не может быть непосредственной
причиной болезни или смерти, однако способен ускорить все
аспекты старения и увеличить риск болезни.
10.2. ФИЗИЧЕСКИЙ И ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕССЫ
Теория стресса подразделяет его на две главных категории -
физический (телесный) и эмоциональный (психологический).
Телесный стресс вызывается материальными физическими факторами,
такими как инфекции, радиация, травмы, серьезная простуда или
высокая температура. Высокоразвитые организмы способны
инициировать стресс-ответ, не перенося реального физического
воздействия. Центральная нервная система анализирует ситуацию и, если
имеется осознанная потребность в чрезвычайных мерах,
стимулирует стресс-ответ заранее. Действительно, когда вы вдруг заметили
ягуара, скрывающегося на ближайшем дереве, способность
"включить" стресс-ответ прежде, чем хищник нападет на вас, верное
спасение. Эмоциональный стресс может быть столь же мощным, как и
физический. У грызунов высокая скученность или, наоборот,
длительная изоляции вызывает очень сильный стресс-ответ. У людей
стресс может быть вызван почти бесконечным разнообразием
эмоциональных и социальных конфликтов или напряженных
отношений. Чтобы действовать как стрессор, эмоционально насыщенное
событие даже может не иметь прямого отношения к индивидууму
Например, у зрителей спортивных состязаний часто развивается
некоторая степень стресс-ответа.
Механизмы включения физического и эмоционального
стресса — различны, между тем, и это следует подчеркнуть, сам ответ - в
значительной степени один и тот же. Оба типа стресса ускоряют
старение и снижают сопротивляемость к болезням.
В XX столетии относительное воздействие различных типов
стресса на нашу жизнь сместилось в сторону психологического
стресса. Мы тонем в избытке новой информации, меняем рабочие
места, многие из нас переживают распад семьи, наши детишки по-
209

Таблица 11
Оценочная шкала социальной приспособленности
Факторы, вызывающие стресс, оцениваются по их потенциальной
способности вызывать болезни. (Счет 200 единиц в год рассматривается
как предсказание серьезного заболевания)
1 Смерть спутника жизни
(супруги или супруга)
2. Развод
3. Раздел имущества
4 Тюремное заключение
5. Смерть близкого
родственника
6. Ранение или болезнь
7. Брак
8. Потеря работы
9 Супружеское
примирение
10. Выход в отставку или
на пенсию
11. Заболевание членов
семьи
12. Беременность
13. Проблемы с сексом
14. Новый член семьи
15. Налаживание бизнеса
16. Изменение финансового
положения
17. Смерть близкого друга
18. Смена сферы
деятельности
19. Изменение количества
споров с супругом(ой)
20. Большой заклад
21. Лишение права выкупа
закладной или ссуды
22. Повышение
ответственности на работе
23. Дети уезжают из дома
24. Беспокойство за
родственников
73
65
63
63
53
50
47
45
45
44
40
39
39
39
38
37
36
35
31
30
29
29
29
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32
33.
34.
35.
36.
37
38.
39.
40.
41.
42.
43.
Выдающийся личный
успех
Жена начала или
перестала работать
Поступление или
окончание школы
Изменение в условиях
жизни
Изменение в личных:
привычках
Неприятности с
руководством
Изменение в условиях
или времени работы
Смена
местожительства
Смена школы
Смена места отдыха
Изменение в церковной
деятельности
Изменение в социальной
деятельности
Небольшой заклад
Изменения в режиме
сна
Увеличение (или
уменьшение) количества
членов семьи, проживающих
вместе
Изменение режима
питания
Отпуск
Праздник
Рождества
Незначительное
нарушение закона
28
26
26
25
24
23
20
20
20
19
19
18
17
16
15
15
13
12
210

стоянно оказываются без присмотра - совершенно ясно, что пина
жизнь более беспокойна, наполнена конкуренцией, требует нош ι-
шенной активности, чем в добрые старые времена. Т.Холмес и
Р. Рае (Holmes, Rahe) разработали масштаб социальной
приспособленности, популярный метод для оценки уровня психологически! о
стресса {табл. 11). Суммарная величина 200 или более за год, как
полагают, указывает на высокий риск развития серьезных болезней.
10.3. "ХОРОШИЙ" И "ПЛОХОЙ" СТРЕССЫ
Не все стрессы равноценны. Длительный или чрезмерный стресс,
чреватый перегрузками жизненно важных систем тела и исчерпанием
ресурсов, явно плохой и ведет к сокращению жизни или увеличивает
риск заболеть. Но может ли он быть безопасным или даже
полезным? Да, определенно может. Как это нередко случается, слабый или
умеренный и кратковременный физический стресс может быть
полезным. С одной стороны, такой не слишком интенсивный или
продолжительный стресс не вызывает каких-либо заметных
повреждений в организме, но, с другой стороны, стимулирует многие
адаптивные системы тела и позволяет лучше противостоять серьезным
стрессорным напряжениям в будущем. В исследованиях на животных
периодическая экспозиция грызунов с умеренными дозами радиации
или токсинов сделала их более стойкими к большим дозам, а также к
разнообразным другим стрессорам. По очевидным причинам такой
подход для повышения устойчивости к стрессорам применительно к
людям - нежелателен. Однако имеется значительно более
совершенный (мягкий или умеренный) периодический стрессор для улучшения
общей адаптивной способности и устойчивости организма -
физические упражнения. Польза для здоровья от физических упражнений
известна и связана с улучшением сердечно-сосудистой функции, более
низким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности
(ЛНП), повышением уровня липопротеидов высокой плотности
(ЛВП), снижая кровяное давление и снимая беспокойство,
свойственное депрессии. Важно, что физические упражнения улучшают как
психологическую, так и физическую способность справляться со
стрессом. Механизм антистрессового действия упражнений включает:
(1) кратковременное увеличение свободных радикалов во время
физических упражнений стимулирует длительное повышение
активности собственных антиоксидантных систем организма;
(2) повышает чувствительность ткани к инсулину и улучшает
метаболизм углеводов и жиров;
(3) у молодых людей и людей среднего возраста физические
упражнения могут стимулировать выделение гормона роста, который
имеет большие возможности противодействовать стрессу и
старению;
211

(4) уменьшает интенсивность реакции "борьбы и бегства" в ответ на
психологический стрессор;
(5) улучшает эффективность системы обратных связей между
гипоталамусом и периферическими эндокринными железами,
улучшая таким образом эффективность систем, которые
ограничивают стресс-ответ организма.
В те времена, когда формировались наши механизмы
стресс-ответа, энергичное физическое действие было обычным ответом на
эмоциональные стрессогенные факторы: например, опасение, что враг нем-
пременно нападает, вызывало ярость и заканчивалось битвой. В
дополнение к разрешению стрессогенных ситуаций, физическая активность
также играет роль механизма обратной связи, который ограничивает
интенсивность стресс-ответа, приводя к эффектам успокоения и
расслабления. Хотя наша физиология с тех пор не изменилась, у
современных людей эмоциональный стресс обычно не ведет к физическим
эскападам или борьбе, поэтому стресс-ответ оказывается более
интенсивным и длительным, чем это необходимо. По этой причине физические
упражнения особенно полезны в психологическом отношении для
индивидуумов в периоды, когда вероятность стрессов высока.
Как почти во всем, можно переусердствовать и с физическими
упражнениями и фактически достичь результата, противоположного
желаемому. Чрезмерные физические упражнения, особенно без
достаточного отдыха и адекватного питания, могут стать серьезным стрес-
согенным фактором, который исчерпает резервы антиоксидантов,
приведет к перегрузке сердечно-сосудистой системы (особенно у
людей с проблемами сердца) и к истощению. Любая программа
физических упражнений высокой интенсивности должна быть соединена с
полноценным рационом, содержащим достаточно калорий и белка для
предотвращения потери в нежировых тканях, а также достаточное
количество антиоксидантов, чтобы нейтрализовать возрастающий
уровень формирования свободных радикалов. Некоторые люди,
склонные к полноте, предаются чрезмерным физическим упражнениям,
оставаясь в то же время на диете с низким содержанием калорий, белка,
витаминов и антиоксидантов. Этот подход редко достигает цели, т.е.
длительной потери в весе, но часто вызывает глубокое истощение
жизненно важных тканей, недоедание и другие проблемы.
В то время как умеренный ттриодический и кратковременный
физический стресс часто полезен, однако то же самое, по-видимому,
несправедливо для эмоционального стресса, хотя общая картина
стресс-ответа подобна в обоих случаях. Случайное
кратковременное, эмоциональное напряжение, например экзамен или публичное
выступление, очевидно безопасно. Напротив, частые
эмоциональные напряжения, в частности каждодневные семейные ссоры или
высокое напряжение на работе, имеют тенденцию сливаться в
состояние хронического стресса, ведущего к ускоренному старению и
болезням.
212

10.4. ЭВОЛЮЦИЯ СТРЕССА
Наши физиологические ответы были сформированы, и это су
щественно, в окружающей среде, весьма отличной от современного
мира. Жизнь доисторических людей была полна непосредственных
опасностей и трудностей, таких как хищники, голод, раны,
инфекции и экстремальные погодные условия. Такой беспокойный образ
жизни требовал мощного и быстрого стресс-ответа, который был
нацелен на выживание индивидуума в данной конкретной ситуации
за счет перегрузок, изнашивающих организм.
Окружающая среда сегодня также интенсивно воздействует на
нас, хотя и другими способами: информационной перегрузкой,
социальным давлением и быстро изменяющимся миром. Мы постоянно
должны приспосабливаться и подстраиваться, но проблема, однако,
состоит в том, что наши машины адаптации все еще остаются теми
же самыми, как и десятки тысяч лет назад. Наш стресс-ответ все
еще лучше всего приспособлен для бегства от диких животных,
преодоления высокой температуры, простуды и ран. Конечно, стресс-
ответ все еще эффективен, если вы, например, врезались на
автомобиле в дерево или упали с третьего этажа, стресс-ответ вашего тела,
наряду с медработниками и условиями лечения в стационаре, служат
лучшими инструментами для выживания. То же самое справедливо
для любой травмы, инфекции, хирургической операции или других
чрезвычайных ситуаций. Однако в огромном большинстве случаев
стресс-ответ возникает и тогда, когда нет никакой реальной угрозы
ни выживанию, ни даже здоровью. У человека, произносящего
публичную речь, например, развиваются почти те же самые
физиологические реакции, как и у пещерного человека, убегающего от тигра.
Говоря метафорически, стресс-ответ - "избыточный способ"
для преодоления неблагоприятных ситуаций. Организм платит за
него слишком высокую цену, но в жизненно важных ситуациях
такой способ определенно стоит того. К сожалению, эволюционный
стереотип часто заставит наши тела генерировать интенсивный
стресс-ответ, когда в нем нет или немного реальной потребности,
т.е. когда практически отсутствует какая-либо угроза жизни или
здоровью. Это ведет к ускоренному изнашиванию тела и
увеличению риска болезней, другими словами, к ухудшению здоровья и
более быстрому старению. Идеально было бы обладать обоими
вариантами, т.е. иметь адекватный стресс-ответ в критическом
положении, но избегать его активации, когда нет никакой реальной
опасности или затруднений.

Глава 11
ДИНАМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА СТРЕССА
Пути развития стресс-реакции включают реакцию различных
иерархических уровней нервной и эндокринной систем, изменения
кровообращения, иммуногенеза, энергетического метаболизма и
т.п. Однако не существует каких-либо особых систем организма,
функционирующих только для осуществления стресс-реакции.
В действительности стресс-реакция реализуется теми же
физиологическими и биохимическими механизмами, которые обеспечивают
стабильность внутренней среды организма (гомеостаз) в
меняющихся условиях среды обитания, и разворачивается в соответствии с эво-
люционно выработанной и генетически закрепленной программой.
Лучше всего явление стресса во всей его совокупности
определяется понятием "процесс".
Психосоматический импульс последовательно активирует одну
(или более) из трех основных групп "осей стресса": 1) нейрогенные
механизмы - стрессовая реакция через прямую нейронную
иннервацию "концевых" органов, 2) нейроэндокринные механизмы -
реакция "борьбы и бегства", 3) эндокринные механизмы - реализуют
общий адаптационный синдром, вовлекая адренокортикотропную,
соматотропную и тиреотропную функции гипоталамо-гипофизар-
ной системы (Эверли. Розенфельд, 1985).
11.1. НЕЙРОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Хотя сигналы для запуска стресс-реакции поступают по разным
каналам (через рецепторный аппарат, различные этажи нервной
системы или изменения во внутренней среде организма), центром, где
эти стимулы сходятся и где формируется сложный координирован
ный ответ организма, является центральная нервная система (ЦНС -
головной и спинной мозг).
Структуры головного мозга играют исключительно важную роль в
развитии всех видов стресса и особенно стресса, вызванного психосоциальными
раздражителями (Levi, 1972; Mason, 1972). В мозгу человека различают три основ-
214

Неокортикальный
уровень
Лимбическая
система
Вегетативный
уровень
Неокортекс
Лобная доля
Область
перегородки!
Гипоталамус
Гипофиз
Миндалевидное
тело
Гиппокамп
Ретикулярная
формация
С
Поясная извилина
Таламус
Спинной мозг
Рис. 16. Мозг человека (Эверли, Розенфельд, 1985)
ных функциональных уровня, что позволяет называть его "тройным мозгом"
(MacLean, 1975). Неокортекс - высший уровень тройного мозга. Он
осуществляет декодирование и интерпретацию сенсорных сигналов и сообщений,
высшее управление поведением в моторно-двигательной (скелетно-мышечной)
сфере. Неокортекс управляет процессами воображения, логического
мышления, построения умозаключений, памяти, решения проблем и прогнозирования.
Лимбическая система - второй уровень тройного мозга. Для понимания
механизмов стресса важна ее роль как центра эмоционального (аффективного)
контроля. В лимбической системе локализованы, в частности, такие
важнейшие для поддержания гомеостаза и развития стресса структуры, как
гипоталамус, гипокамп, миндалевидное тело и гипофиз. Ретикулярная формация и
ствол мозга - низший уровень тройного мозга. Этот уровень управляет
вегетативными функциями (сердцебиение, дыхание, вазомоторная активность) и
участвует в проведении импульсов через ретикулярную формацию и передаточные
центры таламуса к высшим уровням тройного мозга. Схематическое
расположение морфологических структур в "тройном мозге" представлено на рис. 16
Первым "шагом" стресс-реакции, который раньше других
сказывается на соматическом уровне, является активация симпатического и
парасимпатического отделов автономной нервной системы. Эти
отделы воздействуют на внутренние органы через самые
быстродействующие нервные механизмы и служат наиболее эффективными
стимуляторами стресс-реакции. После того как в неокортексе и
лимбической системе произошла интерпретация стимула как "угрожающего",
нервный импульс нисходит к заднему (при симпатической активации)
и к переднему (при парасимпатической активации) отделам
гипоталамуса. От задних областей гипоталамуса симпатические пути
спускаются через грудной и поясничный отделы спинного мозга и, пройдя
цепочку симпатических ганглиев, иннервируют соответствующие ог>
215

ганы. Роль нейротрасмиттера в этом случае играет норадреналин.
Парасимпатические пути спускаются от переднего гипоталамуса
через черепной или крестцовый отделы спинного мозга к концевым
органам. Здесь, при постганглиозной передаче нервного импульса
используется ацетилхолин (Guyton, 1976).
Важнейшие эффекты активации автономной нервной системы
на "концевые" органы при стрессе проявляются очень быстро и не
носят потенциально хронического характера. Это связано с
ограниченной способностью пара- и симпатических нервных окончаний
осуществлять постоянный выброс медиаторов в условиях сильного и
длительного раздражения {Le Blanc, 1976).
Однако для поддержания высокого уровня стресс-реакции в
течение более длительного времени должна быть активирована
дополнительная психофизилогическая ось этой реакции, т.е. ось
"борьбы и бегства".
11.2. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Эта реакция носит нейроэндокринный характер, благодаря
участию как автономной нервной системы, так и мозгового слоя
надпочечников. Включение этой реакции в ответ на воспринятую угрозу
мобилизует ресурсы организма и подготавливает нервную и
мышечную системы к действию, что позволяет индивиду либо бороться с
угрозой, либо бежать от нее {Cannon, 1914; 1953). Реакция возникает в
Раздражитель
Сенсорная рецепция
*
Через сенсорные пути
Когнитивная ^ ^Аффективная
интерпретация интеграция
посредством посредством
неокортекса ·*. ^лимоической
• ν системы
Восприятие Нет восприятия угрозы
угрозы | {
Ответ на стресс Нет стрессовой
через гипоталамус реакции
Ч
Прямая иннервация через
симпатическую и парасимпатическую
нервные системы
Реакция "битва-бегство" (Cannon)
Общий адаптационный синдром (Selye)
Концевой орган
Раздражитель
От
сенсорных
путей Направление
стрессовой
реакции к
концевым
органам
Рис. 17. Схема стрессовой реакции (Эверли, Розенфельд, 1985)
216

миндалевидном теле лимбической системы. Далее, нисходя иди й
поток нервных импульсов поступает к латеральной и задней гипо1ала-
мическим областям. Отсюда возбуждение распространяется череч
грудной отдел спинного мозга, сходясь в чревном ганглии, иннервируя
затем мозговой слой надпочечников (Guyton, 1976). Стимуляция этого
слоя приводит к выделению адреналина и норадреналина в систему
кровообращения. Физиологические и биохимические изменения,
вызванные активацией нейрогенных и нейроэндокринных осей стресса,
изменения, характерные для "фазы тревоги", подробно описаны в
следующей главе. Схема вовлечения нервных и нейроэндокринных
механизмов в стрессовую реакцию представлена на рис. 17
Хотя действие катехоламинов мозгового слоя надпочечников
гораздо продолжительнее влияния "осей" автономной нервной
системы, существует еще более длительная фаза стрессовой реакции.
Активация эндокринной оси обеспечивает участие таких
механизмов, которые значительно увеличивают время стрессовой реакции.
11.3. ЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Наиболее длительные соматические реакции на стрессоры
являются результатом активации эндокринных механизмов.
Существуют три основных эндокринных оси, с которыми связана
стресс-реакция человека: арено-кортикальная, соматотропная и тиреотропная.
Эти оси активируются в результате более интенсивной стимуляции
и, естественно, определяют самые продолжительные фазы
стрессовой реакции (Lev/, 1972).
Адрено-кортикальная ось. Возбуждающий стимул, поступая в
срединный бугор гипоталамуса, активирует его нейросекреторные
клетки, которые выделяют кортикотропин - регулирующий гормон
(КРГ) в гипоталамо-гипофизарную воротную систему. КРГ проходит
через область воронки к клеткам передней доли гипофиза, его хемо-
фобные клетки чувствительны к присутствию КРГ и под его
влиянием выделяют адренокортикотропный гормон (АКТГ) в систему
кровообращения, через которую он и поступает в кору надпочечников.
АКТГ стимулирует клетки ретикулярного и трубчатого слоев коры к
выделению глюкокортикоидов - кортизола и кортикостерона - в
систему кровообращения. Аналогично АКТГ вызывает выделение
минералокортикоидов - алъдостерона и деоксикортикостерона -
гломерулярной зоной коры надпочечников. Эти гормоны регулируют
уровень электролитов и артериального давления, влияя на объем
крови посредством первичной реабсорбции натрия (Guyton, 1976).
Чрезмерная секреция минералокортикоидов вызывает у
человека развитие синдрома Кушинга (гиперальдостеронизм), а также
повышение артериального давления и развитие некроза миокарда
(Selye, 1976).
217

Гипоталамус

Парасимпатическая нервная
система
Гипофиз J
"Ί
Симпатическая
нервная система
Тироидстимулирующий
гормон, АКТГ, гормон роста
через систему
кровообращения
Прямая
иннервация органа
Быстродействующие
эффекты
Эффекты средней
продолжительности
Долговременные_
эффекты
Общий
адаптационный -
синдром
Рис. 18. Временные соотношения между стрессовыми путями (Эверли, Розен
фельд. 1985)
Соматотропная ось. Возбуждающий импульс поступает от ком
плекса перегородка-гиппокамп в гипоталамус и стимулирует
выделение гормон роста-регулирующий гормон (ГР-РГ), который через
воротную гипоталамо-гипофизарную систему поступает в аденогипофиз
и стимулирует выделение гормона роста (соматотропного гормона) в
систему кровообращения. ГР выделяется у человека в ответ на
психосоциальные раздражители и, возможно, как и АКТГ, стимулирует
выделение минералокортикоидов (Selye, 1956; 1976). Предполагается,
что ГР повышает резистентность тканей к инсулину, а также
ускоряет мобилизацию накопленных в организме жиров (Yuwiler, 1976), что
приводит к повышению уровня жирных кислот и глюкозы в крови -
энергоносителей, необходимых для развития стресс-реакции.
218

Тиреотропная ось. Как и две упомянутые выше оси, данная
ось связана с комплексом перегородка-гиппокамп и срединным
бугром гипоталамуса. По тому же пути, что и другие регулятор-
ные гормоны, тиреотропин регулирующий гормон (ТРГ)
поступает в переднюю долю гипофиза и стимулирует там выделение ти-
реотропного гормона (ТТГ), который стимулирует щитовидную
железу к выделению в кровь гормона тироксина. У человека
экстремальные физические воздействия и психосоциальные стимулы
приводят к повышению тиреоидной активности: общего уровня
метаболизма, частоты сердечных сокращений, мощности
сокращений сердечной мышцы, сопротивлению периферических сосудов
(повышение артериального давления), а также чувствительности
некоторых тканей к катехоламинам (Lev/, 1972; Yuwiler, 1976). Все
это показывает, что тиреотропная ось играет значительную роль в
стресс-реакции организма.
Временная последовательность "включения" различных
механизмов ("осей") стресса представлены на рис. 18.
Активация каждой оси может взаимно перекрываться
эффектами других осей. Наиболее часто отмечается активация нейроэндок-
ринной и эндокринной осей. Однако при интенсивном и длительном
воздействии на организм стрессогенного фактора наибольшую
нагрузку по его защите несут эндокринные оси и в особенности адре-
но-кортикальная ось. Г. Селье разработал фундаментальную
концепцию, раскрывающую роль эндокринных осей при хроническом
стрессе. Эта концепция получила название "Общего
адаптационного синдрома - ОАС" (Selye, 1956).

Глава 12
ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ
Стрессоры и стресс. Триада Селье. Согласно положениям,
развитым Г. Селье (Selye, 1936; 1950; 1956), стресс-реакции организма,
возникающие как в физиологических условиях, так и при
разнообразной патологии, отличаются (наряду с конкретной спецификой
данного воздействия) проявлением некоего общего симптомокомп-
лекса, характеризующего состояние напряжения как таковое,
независимо от его природы, и названного Г. Селье "общий
адаптационный синдром" - General adaptation syndrome (OAQ. Иначе говоря,
такие несхожие друг с другом воздействия, как холод и жара, апатия
и переутомление, голод, кровопотери, ожоги, инфекционные
заболевания, прогрессирующий рак, лучевая болезнь, болевые травмы,
страх и радость и т.п., могут при повышенной их интенсивности
давать очень сходную реакцию организма. Все эти разнообразные
воздействия, которые впоследствии были обозначены Г. Селье
термином "стрессоры", вызывали характерные морфологические изме
нения в организме, получившие в научной литературе название
"триада Селье", и сводящиеся к следующему.
1. Гипертрофия коры надпочечников при незначительном
количестве липидных секреторных гранул.
2. Сильная инволюция тимуса, селезенки, лимфатических узлов и
других лимфатических структур.
3. Возникновение глубоких кровоточащих язв в желудке и
двенадцатиперстной кшике.
Тесная взаимосвязь этих трех типов изменений указывала на на
личие определенного синдрома. В зависимости от силы и
длительности неспецифического воздействия стрессоров эти изменения варьи
ровали от незначительных до ярко выраженных. Концептуальное
разграничение специфических и неспецифических последствий дей
ствия любого стрессора было важной ступенью в научном анализе
стресса, который позволил в дальнейшем раскрыть его
физиологические и биохимические механизмы.
«Мы назвали этот синдром "общим", - пишет Селье, - по
тому, что он вызывается лишь теми агентами, которые при-
220

водят к общему состоянию "стресс" (поскольку они
воздействуют на большие участки тела), и в свою очередь вызывают
генерализованное, т.е. системное защитное явление. Мы назвали
его "адаптационным" потому, что он способствует
приобретению состояния привычки и поддерживает это состояние
Мы назвали его "синдромом" потому, что его отдельные
проявления координированы и даже отчасти взаимозависимы» (Се-
лъе, I960).
12.1. ФАЗЫ РАЗВИТИЯ ОАС
Реакция тревоги. Уже в первой своей работе Г. Селье (Selye,
1936) назвал начальную стадию ОАС, во время которой
объявляется экстренная мобилизация защитных сил организма,
"реакцией тревоги" ("alarm reaction'*). В этой стадии происходит
перестройка систем жизнеобеспечения на работу в экстремальных
условиях: активируется система контроля и сохранения гомеостаза,
мобилизуются резервы, повышается работоспособность органов,
тканей, клеток, вовлеченных в стресс-ответ организма на
чрезвычайный раздражитель за счет преимущественной доставки им
энергетических и пластических ресурсов. Параллельно с этим
наблюдается остановка клеточных делений, подавление аппетита,
сексуальных реакций и т.д.
Иногда эта реакция оправданно называется реакцией
"борьбы и бегства" — так она была названа еще У. Кенноном (Cannon,
1932). Фаза тревоги начинается в мозгу, активируя
симпатическую нервную систему, которая стимулирует выделение наиболее
важных катехоламинов - адреналина и норадреналина - из
мозгового вещества надпочечников. Гипоталамус посылает гипофизу
сигнал повысить выделение АКТГ, который заставляет кору
надпочечников выбрасывать кортикостероиды в кровяное русло.
Ниже представлены изменения наиболее важных
физиологических и биохимических параметров организма во время реакции
тревоги.
12.1.1. Реакция тревоги ("борьбы или бегства").
• Симпатическая нервная система активирована; адреналин и норад-
реналин выделяются из мозгового вещества надпочечников,
• Частота и сила сердечных сокращений увеличиваются, чтобы
обеспечить доставку большего количества крови к органам,
которые важны для непосредственного выживания в данный момент,
таких как мозг и мышцы; кровоснабжение кожи и внутренних
органов уменьшено, исключая легкие и сердце.
221

• Интенсивность дыхания повышена, чтобы обеспечить большее
количество кислорода для мозга сердца и мышц.
• Уровень глюкозы крови заметно увеличен, поскольку в печени
гликоген (форма хранения глюкозы) расщепляется до глюкозы,
которая переходит в кровообращение.
• Пищеварительная деятельность приостановлена как
несущественная для данного критического момента.
• Мышечный тонус и умственная настороженность увеличены, что
повышает готовность к действию.
• Потоотделение повышено для понижения температуры тела.
• Начата стимуляция коры надпочечников для массированного
выделения кортикостероидов.
Стадия сопротивления. Реакция тревоги обычно относительно
коротка, но произошедшие изменения подготавливают наступление
второй, основной фазы стресса - "стадии сопротивления" (stage of
resistence) (рис. 19). Проявления этой второй фазы отличны и
зачастую даже противоположны проявлениям, характерным для реакции
тревоги. Например, во время "реакции тревоги" клетки коры
надпочечников выделяют секреторные гранулы в кровь, и в надпочечниках
снижается содержание липидов, содержащих кортикостероиды, тогда
как в состоянии устойчивости кора надпочечников особенно богата
секреторными гранулами. Последнее обстоятельство обусловливает
интенсивное выделенные кортикостероидов - главных игроков
реакции сопротивления. Глюкокортикоиды стимулируют преобразование
белков тканей в энергию, повышение уровня глюкозы в крови и
подавление реакций воспаления, функций иммунной системы, деления
клеток и других несущественных в данный критический момент
функций организма. Минералокортикоиды заставляют почки сохранять
натрий, чтобы держать повышенным кровяное давление. В организме
преобладают катаболические процессы, т.е. распад в тканях
преобладает над синтезом; нежировая масса тела постепенно снижается. Если
в стадии тревоги наблюдается гемоконцентрация, гипохлоремия, то в
стадии устойчивости имеют место гемодилюция и гиперхлоремия.
Если действие стрессогенного фактора продолжается, сопротивление
развиваемое организмом, в конечном счете заканчивается.
12.1.2. Реакция сопротивления
• Реакции "борьба и бегства" затухает; организм развивает
сопротивление стрессогенному фактору.
• Уровень кортикостероидов в крови высок, и кора надпочечников
продолжает производить кортикостероиды в значительных количествах.
222

Уровень нормальной
сопротивляемости
Реакция
тревоги
В организме
наблюдаются изменения,
характерные для первого
контакта со стрессором. В
это же время
сопротивляемость снижается, и
если стрессор
достаточно сильный (большие
ожоги), экстремальные
температуры) - может
наступить смерть.
Наблюдается эта стадия
в том случае, если
продолжающееся влияние
стрессора соизмеримо с
адаптацией. Признаки,
характерные для
реакции тревоги, уже
исчезают и сопротивляемость
выше нормы.
После долговременного
воздействия того же
стрессора, к которому
приспосабливается
организм, в конечном счете
адаптационная энергия
исчерпывается. Вновь
появляются признаки
реакции тревоги, но
теперь они необратимы, и
организм умирает.
Рис. 19. Три стадии общего адаптационного синдрома (Селъе, 1977)
• Общий объем крови увеличен из-за задержки натрия и выделения
калия; кровяное давление может быть повышено, и имеет место
избыточная рабочая нагрузка на сердце и кровеносные сосуды.
• Глюкоза крови и жирные кислоты в свободном состоянии
повышены, обеспечивая дополнительное количество энергоносителей для
систем жизнеобеспечения.
• Белки из нежировых тканей, особенно мышц, кожи и костей,
частично разрушаются в пользу энергетических нужд; мобилизация
свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани повышена -
СЖК служат в качестве альтернативного топлива для
большинства тканей, увеличивая доступность глюкозы для нервной системы
• Печень производит большое количество глюкозы из аминокислот,
полученных в результате деградации нежировых тканей (глюконео
генез).
• Деление клеток, белковый синтез и регенерация тканей
подавлены повсеместно как несущественные в данной ситуации.
• Иммунная система и воспалительные реакции подавлены.
• Повышена потеря кальция из костей.
223

Достаточно интенсивное или длительное действие стрессора
неизбежно ведет к третьей фазе - истощению.
Фаза истощения. В некоторых ситуациях организм может
успешно адаптироваться к стрессогенному фактору без того, чтобы
развивать заметный стресс-ответ. В подобных случаях стрессор
фактически не является стрессором. Например, у человека,
путешествующего по высоким горам, первоначально из-за гипоксии (т.е.
низкого уровеня кислорода) был бы индуцирован стресс-ответ. Тем
не менее в течение нескольких дней такого испытания организм
обычно производит достаточное количество новых эритроцитов для
увеличения объема переносимого с кровью кислорода, и состояние
гипоксии полностью снимается. Стрессогенный фактор таким
образом устранен, и стресс-ответ "угаснет" без серьезных последствий.
Но не всегда, однако, организм способен успешно приспособиться к
стрессогенному фактору и вынужден продолжать стресс-ответ.
Способность организма поддерживать функциональную устойчивость на
высоком уровне - ограничена, и в конечном счете реакция сопротивления
уступает место истощению, т.е. заключительной фазе стресс-ответа.
Жизненно важные функции организма снижаются; сопротивляемость
организма - ниже его изначального уровня; многие важные белки ряда
тканей подверглись распаду; резервы антиоксидантов - исчерпаны;
иммунная система (в особенности тимус) и заживление ран заметно
угнетены; наблюдается снижение массы тела и нежировой ткани. Потеря
калия может стать причиной серьезных нарушений нервной системы и
сердечной функции. Уровень кортикостероидов может быть очень
высок, или, наоборот, кора надпочечников может оказаться слишком
перегружена, чтобы продолжать выработку кортикостероидов -
последний сценарий может вызвать глубокую гипотонию, низкий уровень
глюкозы крови и общий коллапс. Уровень адреналина и норадреналина
в крови, если он ста