Author: Старкова Н.Т.
Tags: патология клиническая медицина болезни эндокринной системы и обмена веществ медицина эндокринология
ISBN: 5-272-00314-4
Year: 2002
Text
КЛИНИЧЕСКАЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
РУКОВОДСТВО
Под редакцией
Н. Т. Старковой
3-е издание
пзаАтельскпп лом
СЕЛИГЕР
В СЕРИИ «СПУТНИК ВРАЧА» ИЗДАНЫ:
Под ред. К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вилсон и др.
(пер. с англ, под ред. В. П. Медведева)
Справочник Харрисона
по внутренним болезням
Под ред. С. Шварца, Дж. Шайерса, Ф. Спенсера
(пер. с англ, под ред. И. А. Ерюхина)
Справочник по хирургии
Н. П. Блинов, Э. Г. Громова
Современные лекарственные препараты:
справочник с рецептурой
А. Н. Родионов
Справочник по кожным
и венерическим заболеваниям
А. Г. Рахманова, В. А. Неверов, В. К. Пригожина
Инфекционные болезни:
руководство для врачей общей практики
Под ред. А. А. Курыгина, Ю. М. Стойко, С. Ф. Багненко
Неотложная хирургическая гастроэнтерология:
руководство для врачей
КЛИНИЧЕСКАЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
РУКОВОДСТВО
Под редакцией
заслуженного деятеля науки РФ,
профессора Н. Т. Старковой
Издание третье,
переработанное и дополненное
СОЛИТЕР'
Санкт-Петербург
Москва Харьков • Минск
2002
Фундаментальг".я
E/'ibJiiiC1 |£КЛ
ТашГосМИ 1
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Руководство
Под редакцией Н. Т. Старковой
3-е издание, переработанное и дополненное
Серия «Спутник врача»
Главный редактор
Заведующий редакцией
Редактор
Художественные редакторы
Корректоры
Дизайн и верстка
Е. В. Строганова
П. В. Алесов
Т. П. Ульянова
К. Ф. Радзевич, В. Б. Шимкевич
Т В. Дудова, А. В. Аверина
М. И. Прохорцов
Рецензент:
А. С. Аметов, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндо-
кринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного обра-
зования.
ББК 54.15я7
УДК 616(075)
Р85 Клиническая эндокринология; руководство (3-е изд.) / Под ред. Н. Т. Старковой. — СПб: Питер,
2002. — 576 с. — (Серия «Спутник врача»),
ISBN 5-272-00314-4
В третьем издании руководства (предыдущие вышли в 1991, 1996 гг.) отражены
современные достижения практической и теоретической эндокринологии. Даны сведения об
анатомии, физиологии желез внутренней секреции, биосинтезе, секреции гормонов, их
регуляции и механизме действия. Подробно описана клиника эндокринных заболеваний,
особенности их течения, осложнения, диагностика и лечение. Освещены вопросы диспансе-
ризации больных.
Для эндокринологов, врачей общей практики и студентов старших курсов медицин-
ских вузов.
© Коллектив авторов, 2002
© Издательский дом «Питер», 2002
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то нм было форме без письменного
разрешения владельцев авторских прав.
ISBN 5-272-00314-4
ЗАО «Питер Бук». 196105, Санкт-Петербург, ул. Благодатная, 67.
Лицензия ИД№ 01940 от 05.06.00.
Налоговая льгота - общероссийский классификатор продукции ОК 005-93,
том 2; 953000 - книги и брошюры.
Подписано в печать 21.11.01. Формат 70х100’/|в. Усл. п. л. 46,44. Тираж4000 экз. Заказ№2185.
Отпечатано с готовых диапозитивов в ФГУП «Печатный двор» им. А. М. Горького
Министерства РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.
197110, Санкт-Петербург» Чкаловский пр., 15.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список авторов................................................... 7
Предисловие......................................................8
Глава I. Причины и механизмы развития эндокринных заболева-
ний (Н. Т. Старкова, В. И. Кандрор) ...........................9
Первичное поражение функции желез внутренней секреции.........9
Расстройство регуляции секреции и метаболизма гормонов........ 11
Нарушения механизма действия гормонов .......................13
Глава II. Гипоталамо-гипофизарная система...................... 17
Анатомия и физиология гипофиза и гипоталамуса (В. Н. Бабичев). 17
Биосинтез, секреция, регуляция и механизм действия гормонов гипофи-
за и гипоталамуса (В. Н. Бабичев)...........................25
Гипофизарный нанизм (Н. А. Зарубина) ........................30
Акромегалия и гигантизм (В. С. Пронин).......................46
Болезнь Иценко—Кушинга (Е. И. Марова).........................62
Синдром Нельсона (Е. И. Марова)..............................81
Синдром персистирующей галактореи-аменореи (Г. А. Мельниченко,
Т. И. Романцова) ......... ........... ................88
Синдром неадекватной продукции вазопрессина (СНПВ) (Ф. М. Эгарт). 101
Несахарный диабет (Ф. М. Эгарт).............................103
Пангипопитуитаризм (Ф. М. Эгарт)............................111
Синдром «пустого турецкого седла» (Ф. М. Эгарт).............119
Глава III. Заболевания щитовидной железы (В. И. Кандрор).........122
Анатомия и физиология щитовидной железы (В. И. Кандрор).....122
Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов (В. И. Кандрор) .. 122
Физиологические эффекты тиреоидных гормонов и механизм их дейст-
вия (В. И. Кандрор) .................................... 127
Диффузный токсический зоб (Г. А. Котова) 131
Гипотиреоз (Ф. М. Эгарт)....................................150
Тиреоидиты (Г. Ф. Александрова).............................165
Йоддефицитные заболевания (эндемический зоб) (Г. А. Котова)...176
Глава IV. Заболевания околощитовидных желез (Н. А. Зарубина) ... 182
Анатомия и физиология околощитовидных желез.................182
Гиперпаратиреоз........................................... 187
Гипопаратиреоз ................. ..... ........... .. 200
Глава V. Заболевания островкового аппарата поджелудочной
железы.......................................................208
Анатомия и физиология островкового аппарата поджелудочной железы
(Г. С. Зефирова)...........................................208
Сахарный диабет (Г. С. Зефирова)............................213
Островково-клеточные опухоли поджелудочной железы (А. В. Антонов). 289
Глава VI. Заболевания надпочечников............................306
6
ОГЛАВЛЕНИЕ
Анатомия и физиология надпочечников (В. И. Канд pop)........306
Гормонально-активные опухоли коры надпочечников (Э. Н. Базарова) .. 325
Острая надпочечниковая недостаточность (Е. И. Марова).......335
Хроническая надпочечниковая недостаточность (Е. И. Марова) .343
Первичный гиперальдостеронизм (Ф. М. Эгарт).................354
Гипоальдостеронизм (Ф. М. Эгарт)............................364
Врожденная дисфункция коры надпочечников (Г. И. Козлов).....367
Хромаффинома (К. Н. Казеев, А. В. Антонов)..................376
Глава VII. Синдром эктопической продукции АКТГ (Е. И. Марова) .. 388
Глава VIII. Заболевания шишковидной железы (В. И. Кандрор).....399
Анатомия и физиология шишковидной железы ...................399
Клинические синдромы при патологии эпифиза..................404
Глава IX. Заболевания вилочковой железы (В. И. Кандрор)........406
Анатомия и физиология вилочковой железы ....................406
Клинические синдромы при патологии тимуса...................409
Глава X. Заболевания женских половых желез (А. А. Пищулин) . 411
Анатомия и физиология яичников (В. Н. Бабичев) ... .........411
Гипофункция яичников........................................416
Синдром Штейна—Левенталя (синдром овариальной гиперандрогении
неопухолевого генеза)....................................423
Вирилизирующие опухоли яичников (синдром овариальной гиперандро-
гении опухолевого генеза)................................441
Глава XI. Заболевания мужских половых желез (Г. И. Козлов).....448
Анатомия и физиология яичек (В. И. Кандрор).................448
Гипофункция мужских половых желез ..........................456
Крипторхизм.................................................467
Опухоли яичка...............................................471
Глава XII. Нарушения половой дифференцировки (Н. А. Зарубина,
И. В. Голубева).............................................473
Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии по-
лового развития..........................................477
Диагностика различных форм врожденной патологии полового развития . 489
Дифференциальная диагностика................................491
Лечение патологии полового развития.........................492
Глава XIII. Ожирение (С. А. Бутрова)...........................497
Глава XIV. Нервная анорексия (Т. Е. Чазова) ............ ... 511
Глава XV. Полиэндокринопатии (М. И. Бронштейн, Н. Т. Старкова) . 517
Множественные эндокринопатии аутоиммунной природы...........517
Синдром множественных эндокринных опухолей .................519
Глава XVI. Синдром генерализованной липодистрофии
(Н. Т. Старкова, Е. К. Летова) .............................525
Глава XVII. Синдром первичной резистентности рецепторов к глю-
кокортикоидам (Г. С. Зефирова, В. Н. Закутняя) ...... ..... 535
Библиографический список.......................................538
Список авторов
Александрова Галина Федоровна, канд. мед. наук
Антонов Александр Владимирович, канд. мед. наук
Бабичев Василий Николаевич, доктор биол. наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ
Базарова Эмилия Николаевна, канд. мед. наук
Бронштейн Мария Ильинична, канд. биол. наук
Бутрова Светлана Александровна, канд. мед. наук
Голубева Ирина Вячеславовна, канд мед. наук
Закутняя Валентина Николаевна, врач-эндокринолог
Зарубина Надежда Абрамовна, канд. мед. наук
Зефирова Галина Сергеевна, канд. мед. наук, доцент
[Казеев Константин Николаевич, доктор мед. наук, профессор
Кандрор Виллен Иосифович, доктор мед. наук, профессор
Козлов Геннадий Ильич, доктор мед. наук, профессор
Котова Галина Алексеевна, канд. мед. наук
Лётова Екатерина Кимовна, канд. мед. наук
Марова Евгения Ивановна, доктор мед. наук, профессор,
лауреат Государственной премии СССР
Мельниченко Галина Афанасьевна, доктор мед. наук,
профессор
Пищулин Александр Алексеевич, канд. мед. наук
Пронин Вячеслав Сергеевич, канд. мед. наук
Романцова Татьяна Ивановна, канд. мед. наук, доцент
Спесивцева Вера Георгиевна, доктор мед. наук, профессор
Старкова Нинелла Трофимовна, доктор мед. наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ
Цициашвили Борис Шалвович, канд. мед. наук
Чазова Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, доцент
Эгарт Фрида Марковна, канд. мед. наук
Юденич Олег Николаевич, канд. мед. наук
ПРЕДИСЛОВИЕ
Эндокринология — одна из наиболее молодых и бурно развивающихся отраслей
медицины. По общебиологическому и общемедицинскому значению она занимает
важное место среди других медицинских дисциплин. Эндокринология тесно связа-
на с кардиологией, онкологией, офтальмологией, гастроэнтерологией, гинеколо-
гией. Ее проблемы, особенно проблемы гормонотерапии, затрагивают в той или
иной степени все области медицины.
В экономически развитых странах постоянно увеличивается число эндокрин-
ных больных главным образом за счет роста числа больных сахарным диабетом —
этим массовым заболеванием, приводящим к тяжелым медико-социальным послед-
ствиям, поэтому в системе здравоохранения эндокринологии уделяется особое
внимание.
В представленном руководстве по клинической эндокринологии подробно опи-
сываются причины возникновения эндокринных заболеваний, их патогенез, рас-
сматриваются их клинические проявления, методы диагностики и лечения.
В последнее время в диагностике стали шире применяться функциональные
тесты. В руководстве перечислены методы их проведения, даны рекомендации по
исполнению полученных результатов для лечения эндокринных заболеваний, а
также охарактеризованы применяемые лекарственные препараты. Все это помо-
жет специалистам при постановке диагноза эндокринным больным и оценке роли
эндокринной системы в возникновении заболеваний.
При анализе клинической картины эндокринных заболеваний большое внима-
ние уделено патогенезу симптомов, что позволит врачам выбирать методы лечения
с учетом индивидуальных особенностей организма.
Проблемы эндокринологии в настоящее время все больше привлекают внима-
ние различных специалистов: терапевтов, кардиологов, ревматологов, онкологов,
гинекологов в связи с тем, что гормональные препараты все шире стали использо-
ваться в клинической практике, а также потому, что знание эндокринных механиз-
мов метаболических нарушений, лежащих в основе патогенеза многих заболева-
ний, может помочь в выборе более эффективного метода лечения.
Только при широкой осведомленнности врачей любого профиля о симптомати-
ке эндокринных заболеваний возможна ранняя диагностика эндокринных заболе-
ваний и своевременное назначение необходимой терапии.
В руководство включены все основные и редко описываемые эндокринные за-
болевания. По сравнению с 2-м изданием многие разделы дополнены. Внесены
новые данные по классификации эндокринных заболеваний, клинике, патогенезу
и методам лечения.
Н. Т. Старкова
Глава I
ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
За последние годы современная эндокринология достигла значительных успехов в
познании многообразных проявлений влияния гормонов на процессы жизнедея-
тельности организма. Особая роль придается эндокринной системе в механизмах
воспроизводства, обмена информации, иммунологического контроля. Структурно-
организационный период организма также тесно связан с эндокринными фактора-
ми. Например, недостаток андрогенов в период развития мозга у мужчин может
быть причиной его женской организации, возникновения гомосексуализма. Избы-
ток этих гормонов у женщин в фазе дифференциации мозга приводит к его муж-
ской организации, что может вызвать ациклическую секрецию гонадотропинов,
поведенческие особенности организма.
Рамки клинической эндокринологии значительно расширились. Выявляются
эндокринные заболевания, генез которых связан с нарушением функции или вза-
имодействия различных систем и органов. Стал известен целый ряд эндокринных
синдромов, при которых первичное звено патогенеза связано с поражением желу-
дочно-кишечного тракта, нарушением функции печени или других внутренних ор-
ганов. Известно, что раковые клетки при опухолях легких, печени и других органов
могут секретировать адренокортикотропный гормон (АКГТ), p-эндорфины, гормон
роста, вазопрессин и другие гормонально-активные соединения, что приводит к
развитию эндокринных синдромов, близких по клиническим проявлениям с пато-
логией функции желез внутренней секреции.
В основе патогенеза эндокринных заболеваний лежат нарушения сложных вза-
имодействий эндокринной, нервной и иммунологической систем на определенном
генетическом фоне. Эндокринные заболевания могут возникать в результате пер-
вичного поражения функции железы внутренней секреции, расстройства регуля-
ции секреции и метаболизма гормонов, а также дефекта в механизме действия
гормонов. Выявлены клинические формы эндокринных заболеваний, при которых
нарушения гормонрецепторного взаимодействия являются причиной возникнове-
ния патологии [1,4, 7].
ПЕРВИЧНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ
Эндокринная система является химической системой, обеспечивающей регуля-
цию активности отдельных клеток и органов. Выделяемые в кровь гормоны контак-
тируют практически с любой клеткой организма, но действуют только на клетки-
«мишени», обладающие генетически детерминированной способностью узнавания
отдельных химических веществ с помощью соответствующих рецепторов. Нервная
регуляция имеет особое значение при необходимости очень быстрого изменения
физиологической функции, например, для начала и координации произвольных
движений. Гормоны же, по-видимому, лучше отвечают потребности длительного
приспособления к окружающим условиям, поддержания гомеостаза и реализации
генетической программы различных клеток. Такое деление двух систем достаточ-
10
ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
но относительно, поскольку накапливается все больше данных об их взаимодейст-
вии в регуляции отдельных физиологических процессов. Это предъявляет особые
требования к определению понятия «гормон», которым в настоящее время объеди-
няют вещества, выделяемые под влиянием специфических сигналов эндокринны-
ми клетками и оказывающие, как правило, дистантное действие на функцию и
обмен веществ других клеток. Характерным свойством гормонов является их вы-
сокая биологическая активность. Физиологические концентрации большинства из
них в крови колеблются в пределах 10-7-10~12М. Специфичность гормональных
эффектов определяется присутствием в клетках белков-дискриминаторов, способ-
ных узнавать и связывать только определенный гормон или близкие к нему веще-
ства. Любая функция клеток и организма регулируется комплексом гормонов, хотя
главная роль принадлежит одному из них [3].
Гормоны чаще всего классифицируют по химической структуре или по выраба-
тывающим их железам (гипофизарные, кортикостероидные, половые и др.). Тре-
тий подход к классификации гормонов базируется на их функции (гормоны, регу-
лирующие водно-электролитный обмен, гликемию и т. д.). По этому принципу
выделяют гормональные системы (или подсистемы), включающие соединения раз-
ной химической природы.
Эндокринные заболевания могут определяться дефицитом или избытком того
или иного гормона. Гипосекреция гормонов может зависеть от генетических
(врожденное отсутствие фермента, участвующего в синтезе данного гормона), ди-
етических (например, гипотиреоз из-за недостатка йода в диете), токсических (не-
кроз коры надпочечников под действием производных инсектицидов), иммуноло-
гических (появление антител, разрушающих ту или иную железу). Так, при сахар-
ном диабете I типа имеется нарушение клеточно-опосредованного и гуморального
иммунитета, проявлением которого является наличие иммунных комплексов в
крови. Антигены HLA DR обнаружены на тиреоидных клетках больных диффуз-
ным токсическим зобом и тиреоидитом Хашимото. Они отсутствуют в норме, их
экспрессия индуцировалась лейцином и у-интерфероном. Антигены DR обнаруже-
ны и на Р-клетках при сахарном диабете II типа.
В некоторых случаях гипосекреция гормонов бывает ятрогенной, т. е. вызван-
ной действиями врача (например, гипопаратиреоз вследствие тиреоидэктомии по
поводу зоба). Наиболее общим принципом лечения гипосекреции гормонов явля-
ется заместительная гормонотерапия (введение недостающего гормона извне).
При этом важно учитывать видовую специфичность вводимого гормона. В опти-
мальном варианте схема введения и дозы гормона должны имитировать его эндо-
генную секрецию. Необходимо помнить, что введение гормона приводит к подав-
лению остаточной эндогенной секреции собственного гормона, поэтому резкая
отмена заместительной гормонотерапии полностью лишает организм данного гор-
мона. Особый вид заместительной гормонотерапии заключается в пересадке желез
внутренней секреции или их фрагментов.
К снижению секреции гормонов могут приводить инфекции, опухоли, туберку-
лез. Когда причина заболевания неясна, говорят об идиопатической форме эндо-
кринного заболевания.
Среди причин гиперсекреции гормонов первое место занимают гормонально-
активные опухоли (акромегалия при опухоли гипофиза), а также аутоиммунные
процессы (тиреостимулирующие аутоантитела при тиреотоксикозе). Клиничес-
РАССТРОЙСТВО РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА ГОРМОНОВ
11
кую картину гормональной гиперсекреции может обусловливать и прием гормонов
с лечебной целью.
Для лечения гиперсекреции используют хирургические методы, а также сред-
ства, блокирующие синтез, секрецию или периферическое действие гормонов —
антигормоны. Последние сами практически не обладают гормональной активнос-
тью, но препятствуют связыванию гормона с рецептором, занимая его место (на-
пример, адреноблокаторы). Антигормоны нельзя путать с гормонами-антагониста-
ми. В первом случае речь идет обычно о синтетических препаратах, тогда как во
втором имеют в виду природные вещества, обладающие собственной гормональ-
ной активностью, но дающие противоположный эффект (например, инсулин и
адреналин оказывают на липолиз противоположное действие). Будучи антагонис-
тами в отношении одной функции, те же гормоны могут являться синергистами в
отношении другой.
РАССТРОЙСТВО РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА ГОРМОНОВ
Гормоны филогенетически являются очень древней формой межклеточного взаи-
модействия. Они могут вырабатываться в любом организме: многоклеточном и
простейшем и даже клетками растений. В процессе эволюции появилась отчетливо
выраженная клеточная дифференциация, сформировались железы внутренней
секреции, возникла система гормональной регуляции, нарушение которой может
быть одной из причин возникновения эндокринных заболеваний.
Синтез и секреция гормонов регулируются нервной системой либо непосредст-
венно, либо через выделение других гормонов или гуморальных факторов. Роль
«эндокринного мозга», которую долгое время приписывали гипофизу с его тропны-
ми гормонами, регулирующими деятельность периферических желез внутренней
секреции, в наст оящее время отводят особой «гипофизиотропной» области гипота-
ламуса. Именно здесь многочисленные и разнообразные нервные сигналы чаще
всего трансформируются в гуморальные. В гипоталамусе концентрируются нейро-
ны, выделяющие в ответ на приходящие извне импульсы или нейромедиаторы
особые рилизинг-гормоны в кровь портальной системы гипофиза. Эти рилизинг-
гормоны действуют на специфические клеточные популяции передней доли гипо-
физа, стимулируя или тормозя выделение гипофизарных гормонов [6].
Под строгим контролем гипоталамуса функционируют гипофизарно-надпочеч-
никовая, гипофизарно-тиреоидная и гипофизарно-гонадная системы. Роль гипота-
ламических факторов не ограничивается только влиянием на функции перифери-
ческих желез внутренней секреции. Известно, что кортикотропин-рилизинг-гор-
мон в эксперименте активирует и координирует адаптивные метаболические и
поведенческие реакции при стрессовых ситуациях, т. е. его активность имеет оп-
ределенное значение в поведенческих реакциях. Нарушение секреции этого ней-
ропептида отмечено при депрессии.
Изменение секреции гипоталамусом нейропептидов в определенных условиях
приводит к патологии функции гипофиза. При этом возможна секреция гипофи-
зарных гормонов с пониженной биологической активностью. Особую роль в симп-
томатике заболеваний играют и аномальные структуры гипофизарных гормонов.
Известно, что, например, пептидные фрагменты соматотропина оказывают вполне
определенное биологическое действие: фрагмент 31-44 обладает высокой жи-
ромобилизующей активностью, 77-107 проявляет большую ростовую актив-
12
ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ность, 44-77 приводит к понижению толерантности к глюкозе, вызывает гипергли-
кемию [2].
Важнейшую роль в регуляции гормональной секреции играет механизм обрат-
ной связи, заключающийся в том, что при избыточном содержании данного гормо-
на в крови тормозится секреция его физиологических стимуляторов, а при его
недостатке она усиливается. Частным проявлением механизма обратной связи
является регуляция выделения гормона изменением самого систематизируемого
параметра. Например, повышение уровня сахара в крови усиливает секрецию ин-
сулина, который снижает содержание сахара. Выделение многих гормонов подчи-
няется определенным ритмам (суточным, сезонным, возрастным) или связано с
некоторыми физиологическими состояниями (беременность, лактация, адаптация
к новым условиям среды).
Ряд желез внутренней секреции получает и прямую секреторную иннервацию
(например, мозговой слой надпочечника, эпифиз). В других случаях (например,
для щитовидной железы) такая иннервация играет второстепенную роль, посколь-
ку основным регулятором активности железы оказывается тропный гормон гипо-
физа (в данном случае тиреотропин).
Сложной системе регуляции подчиняется секреция инсулина. Ее скорость, как
и клеточный цикл Р-клеток, помимо глюкозы, регулируется и другими факторами:
глюкагоном, соматостатином, панкреатическим полипептидом. Недавно изолиро-
ван из поджелудочной железы новый нейропептид — галанин, который угнетает
секрецию инсулина, ингибирует высвобождение соматостатина при одновремен-
ном стимулировании секреции глюкагона. Его выделение происходит в нервных
волокнах островков поджелудочной железы. Истощение секреции инсулина вслед-
ствие периферической резистентности и длительной гиперинсулинемии может
возникнуть только в островках, генетически предрасположенных к нарушению
функции.
На примере описания механизмов регуляции секреции инсулина можно про-
следить сложный путь взаимодействия целого ряда факторов на уровне поджелу-
дочной железы и их возможное участие в патогенезе нарушений [5].
Гуморальные факторы также являются важным звеном патогенеза многих эн-
докринных заболеваний. Так, рост и развитие ребенка зависят не только от секре-
ции гипофизом гормона роста, но и от состояния посреднических механизмов —
в частности от уровня в крови инсулиноподобного фактора роста (соматомеди-
на С). Соматомедины — биологически активные полипептиды, вырабатываемые в
печени и почках в ответ на стимуляцию соматотропного гормона (СТГ) и обладаю-
щие ростовым и инсулиноподобным действием. Они являются мощнейшими сти-
муляторами хрящевого роста, активно реагируют с рецепторами и вытесняют
инсулин с поверхности хрящевых клеток, по строению близки к проинсулину,
качественно и количественно отличаются от действия инсулина. Содержание со-
матомединов в плазме снижается в условиях голодания и при субкалорийной,
бедной белками диете.
В зависимости от своей гидро- или липофильности гормоны циркулируют в
крови либо в свободном, либо в связанном со специфическими белками виде. Связь
с белками замедляет метаболизм и инактивацию гормонов.
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
13
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
Изменение реакций тканей на тот или иной гормон может быть связано с продук-
цией аномальной гормональной молекулы, дефицитом рецепторов или ферментов,
реагирующих на гормональную стимуляцию. Выявлены клинические формы эндо-
кринных заболеваний, при которых сдвиги гормонрецепторного взаимодействия
являются причиной возникновения патологии (липоатрофический диабет, некото-
рые формы инсулинорезистентности, тестикулярная феминизация, нейрогенная
форма несахарного диабета).
Общими чертами действия любых гормонов являются каскадное усиление эф-
фекта в клетке-«мишени»; регулирование скорости предсуществующих реакций, а
не инициация новых; сравнительно длительное (от минуты до суток) сохранение
эффекта нервной регуляции (быстрое — от миллисекунды до секунды).
Для всех гормонов начальный этап действия заключается в связывании со
специфическим клеточным рецептором, которое запускает каскад реакций, приво-
дящих к изменению количества или активности ряда ферментов, что и формирует
физиологический ответ клетки. Все гормональные рецепторы представляют собой
белки, нековалентно связывающие гормоны. Поскольку любая попытка более или
менее подробного изложения этой проблемы предполагает необходимость глубо-
кого освещения фундаментальных вопросов биохимии и молекулярной биологии,
здесь будет дано лишь краткое изложение соответствующих вопросов.
Прежде всего необходимо отметить, что гормоны способны влиять на функцию
отдельных групп клеток (тканей и органов) не только за счет специального дейст-
вия на клеточную активность, но и более общим путем, стимулируя увеличение
числа клеток (что часто называют трофическим эффектом), а также изменяя кро-
воток через орган (адренокортикотропный гормон — АКГГ, например, не только
стимулирует биосинтетическую и секреторную активность клеток коры надпочеч-
ников, но и повышает кровоток в стероидпродуцирующих железах).
На уровне отдельной клетки гормоны, как правило, контролируют один или
несколько скоростьограничивающих этапов реакций клеточного метаболизма.
Почти всегда такой контроль предполагает усиление синтеза или активацию спе-
цифических белков-ферментов. Конкретный механизм этого влияния зависит от
химической природы гормона (рис. 1).
Рис. 1. Схема регуляции синтеза специфических белков и функций клетки:
а — гормонами, являющимися производными аминов, и пептидными гормонами; б — стероидными
и тиреоидными гормонами.
14
ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Считают, что гидрофильные гормоны (пептидные или амины) не проникают в
клетку. Их контакт ограничивается рецепторами, расположенными на наружной
поверхности клеточной мембраны. Хотя в последние годы получены убедительные
доказательства «интернализации» пептидных гормонов (в частности, инсулина),
связь этого процесса с индукцией гормонального эффекта остается неясной Свя-
зывание гормона рецептором запускает серию внутримембранных процессов, при-
водящих к отщеплению от расположенного на внутренней поверхности клеточной
мембраны фермента аденилатциклазы активной каталитической единицы. В при-
сутствии ионов магния активный фермент превращает аденозинтрифосфорную
кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Последний активи-
рует одну или несколько присутствующих в цитозоле клетки цАМФ-зависимых
протеинкиназ, которые способствуют фосфорилированию ряда ферментов, что
обусловливает их активацию или (иногда) инактивацию, а также может изменять
конфигурацию и свойства других специфических белков (например, структурных
и мембранных), вследствие чего усиливается белковый синтез на уровне рибосом,
изменяются процессы трансмембранного переноса и т. д., т. е. проявляются кле-
точные эффекты гормона. Ключевую роль в этом каскаде реакций играет цАМФ,
уровень которого в клетке и определяет интенсивность развивающегося эффекта.
Ферментом, разрушающим внутриклеточный цАМФ, т. е. переводящим его в не-
активное соединение (5‘-АМФ), служит фосфодиэстераза. Приведенная схема и
составляет суть так называемой концепции второго посредника, впервые предло-
женной в 1961 г. Е. V. Sutherland и соавт. на основании анализа действия гормо-
нов на распад гликогена в клетках печени. Первым посредником считается сам
гормон, подходящий к клетке снаружи. Эффекты некоторых соединений могут
быть связаны и со снижением уровня цАМФ в клетке (через торможение актив-
ности аденилатциклазы или повышение активности фосфодиэстеразы). Необходи-
мо подчеркнуть, что цАМФ не является единственным известным на сегодня вто-
рым посредником. Эту роль могут выполнять также и другие циклические нукле-
отиды, например циклический гуанозин монофосфат (цГМФ), ионы кальция,
метаболиты фосфатидилинозитола и, возможно, простагландины, образующиеся
в результате действия гормона на фосфолипиды клеточной мембраны. В любом
случае важнейшим механизмом действия вторых посредников является фосфори-
лирование внутриклеточных белков.
Иной механизм постулируется в отношении действия липофильных гормонов
(стероидных и тиреоидных), рецепторы которых локализованы не на клеточной
поверхности, а внутри клеток. Хотя вопрос о способах проникновения этих гормо-
нов в клетку в настоящее время остается дискуссионным, классическая схема
строится на их свободном проникновении как липофильных соединений. Однако,
попав в клетку, стероидные и тиреоидные гормоны поступают к объекту своего
действия — клеточному ядру — по-разному. Первые взаимодействуют с цитозоль-
ными белками (рецепторами), и образующийся комплекс — стероид-рецептор —
транслоцируется в ядро, где он обратимо связывается с ДНК, выступая в роли
активатора генов и меняя процессы транскрипции. В результате возникает специ-
фическая мРНК, которая покидает ядро и обусловливает синтез специфических
белков и ферментов на рибосомах (трансляция) По-другому ведут себя попавшие
в клетку тиреоидные гормоны, непосредственно связывающиеся с хроматином
клеточного ядра, тогда как цитозольное связывание не только не способствует, но
даже препятствует ядерному взаимодействию этих гормонов. В последние годы
появляются данные о принципиальном сходстве механизмов клеточного действия
стероидных и тиреоидных гормонов и о том, что описанные расхождения между
ними могут быть связаны с погрешностями методики исследования.
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
15
Особое внимание уделяется также возможной роли специфического кальций-
связывающего белка (кальмодулин) в модуляции клеточного метаболизма после
воздействия гормонов. Концентрация ионов кальция в клетке регулирует множе-
ство клеточных функций, включая метаболизм самих циклических нуклеотидов,
подвижность клетки и отдельных ее органелл, эндо- и экзоцитоз, аксональный ток
и выделение нейромедиаторов. Присутствие в цитоплазме практически всех кле-
ток кальмодулина позволяет предполагать его существенную роль в регуляции
многих клеточных активностей. Имеющиеся данные указывают на то, что кальмо-
дулин может играть роль рецептора ионов кальция, т. е. последние приобретают
физиологическую активность только после связывания их кальмодулином (или
аналогичными белками).
Резистентность к гормону зависит от состояния сложного комплекса гор-
мон—рецептор или от путей пострецепторного его действия. Клеточная резистент-
ность к гормонам может быть обусловлена изменениями рецепторов клеточных
мембран или нарушением соединения с внутриклеточными белками. Эти наруше-
ния обусловлены образованием аномальных рецепторов и ферментов (чаще —
врожденная патология). Приобретенная резистентность связана с возникновени-
ем антител к рецепторам. Возможна селективная резистентность отдельных орга-
нов по отношению к тиреоидным гормонам. При селективной резистентности ги-
пофиза развиваются, например, гипертиреоз и зоб, рецидивирующий после хирур-
гического лечения. Резистентность к кортизону впервые была описана
А. С. М. Vingerhoeds и соавт. в 1976 г. Несмотря на повышение содержания кор-
тизола в крови, симптомы болезни Иценко—Кушинга у больных отсутствовали,
отмечались гипертония и гипокалиемия.
К редким наследственным заболеваниям относят случаи псевдогипопаратирео-
за, клинически проявляющегося признаками недостаточности околощитовидных
желез (тетания, гипокальциемия, гиперфосфатемия) при повышенном или нор-
мальном содержании в крови паратгормона.
Инсулинорезистентность — одно из важных звеньев патогенеза сахарного диа-
бета II типа. В основе этого процесса — нарушение связывания инсулина с рецеп-
тором и передачи сигнала через мембрану в клетку. Существенная роль при этом
отводится киназе инсулинового рецептора.
В основе инсулинорезистентности лежит снижение усвоения глюкозы тканями
и, следовательно, гипергликемия, которая приводит к гиперинсулинемии. Повы-
шенное содержание инсулина усиливает усвоение глюкозы периферическими тка-
нями, уменьшает образование глюкозы печенью, что может приводить и к нормаль-
ному содержанию глюкозы в крови. При снижении функции 0-клеток поджелудоч-
ной железы нарушается толерантность к глюкозе, развивается сахарный диабет.
Как выяснилось в последние годы, инсулинорезистентность в сочетании с ги-
перлипидемией, артериальной гипертензией является важным фактором патогене-
за не только сахарного диабета, но и многих других заболеваний, таких как атеро-
склероз, гипертоническая болезнь, ожирение. На это впервые указал Y. Reaven
[Diabetes — 1988, 37-Р. 1595-1607] и назвал этот симптомокомплекс метаболи-
ческим синдромом «X».
Сложные эндокринно-метаболические расстройства в тканях могут зависеть от
локальных процессов.
Клеточные гормоны и нейротрансмиттеры выступали вначале в качестве тка-
невых факторов, веществ, стимулирующих рост клеток, их перемещение в про-
16
ГЛАВА I. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
странстве, усиление или замедление определенных биохимических и физиологи-
ческих процессов в организме. Только после формирования желез внутренней
секреции возникла тонкая гормональная регуляция. Многие гормоны млекопита-
ющих являются одновременно и тканевыми факторами. Так, инсулин и глюкагон
действуют местно в качестве тканевых факторов на клетки внутри островков.
Следовательно, система гормональной регуляции в определенных условиях играет
ведущую роль в процессах жизнедеятельности для поддержания гомеостаза в ор-
ганизме на нормальном уровне.
В 1968 г. крупным английским патологом и гистохимиком Е. Пирсом была
выдвинута теория о существовании в организме специализированной высокоорга-
низованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим
свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке
биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в
APUD-систему клетки получили название апудоцитов. По характеру функции био-
логически активные вещества системы можно разделить на две группы: соедине-
ния, выполняющие строго определенные конкретные функции (инсулин, глюка-
гон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.), и соединения с многообразными функциями
(серотонин, катехоламины и др.).
Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты высту-
пают на уровне тканей в роли регуляторов гомеостаза и контролируют метаболи-
ческие процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или
иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответст-
вующая профилю секретируемых гормонов. Диагностика апудом представляет
значительные трудности и основывается в целом на определении содержания в
крови гормонов.
Измерение концентраций гормонов в крови и моче — важнейшее средство
оценки эндокринных функций. Анализы мочи в ряде случаев более практичны,
однако уровень гормонов в крови точнее отражает скорость их секреции. Сущест-
вуют биологические, химические и сатурационные методы определения гормонов.
Биологические методы, как правило, трудоемки и малоспецифичны. Эти же недо-
статки присущи многим химическим методам. Наибольшее распространение полу-
чили сатурационные методы, основанные на вытеснении меченого гормона из спе-
цифической связи с белками-носителями, рецепторами или антителами природ-
ным гормоном, содержащимся в анализируемой пробе. Однако такие определения
отражают лишь физико-химические или антигенные свойства гормонов, а не их
биологическую активность, что не всегда совпадает. В ряде случаев определения
гормонов проводят в условиях специфических нагрузок, что позволяет оценить
резервные возможности той или иной железы или сохранность механизмов обрат-
ной связи. Обязательной предпосылкой исследования гормона должно быть зна-
ние физиологических ритмов его секреции. Важным принципом оценки содержа-
ния гормона является одновременное определение регулируемого параметра (на-
пример, инсулина и гликемии). В других случаях уровень гормона сопоставляют с
содержанием его физиологического регулятора (например, при определении ти-
роксина и тиреотропного гормона — ТТГ). Это способствует дифференциальной
диагностике близких патологических состояний (первичный и вторичный гипоти-
реоз).
Современные методы диагностики позволяют не только выявить эндокринное
заболевание, но и определить первичное звено его патогенеза, а следовательно, и
истоки формирования эндокринной патологии.
Глава II
ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
Единство нервной и гормональной регуляции в организме обеспечивается тесной
анатомической и функциональной связью гипофиза и гипоталамуса. Этот ком-
плекс определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы
(рис. 2).
Главная железа внутренней секреции, вырабатывающая ряд пептидных гормо-
нов, непосредственно регулирующих функцию периферических желез, — гипо-
физ. Это красновато-серое образование бобовидной формы, покрытое фиброзной
капсулой массой 0,5-0,6 г. Он незначительно меняется в зависимости от пола и
возраста человека. Общепринятым остается деление гипофиза на две доли, раз-
личные по развитию, строению и функциям: переднюю дистальную — аденогипо-
физ и заднюю — нейрогипофиз. Первый составляет около 70 % от общей массы
железы и условно делится на дистальную, воронковую и промежуточную части,
второй — на заднюю часть, или долю, и гипофизарную ножку. Железа расположе-
на в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости и через ножку связана
с мозгом. Верхняя часть передней доли прикрыта зрительным перекрестом и зри-
тельными трактами. Кровоснабжение гипофиза весьма обильно и осуществляется
ветвями внутренней сонной артерии (верхней и нижней гипофизарными артерия-
ми), а также ветвями артериального круга большого мозга. Верхние гипофизарные
артерии участвуют в кровоснабжении аденогипофиза, а нижние — нейрогипофи-
за, контактируя при этом с нейросекреторными окончаниями аксонов крупнокле-
точных ядер гипоталамуса. Первые входят в срединное возвышение гипоталамуса,
где рассыпаются в капиллярную сеть (первичное капиллярное сплетение). Эти
капилляры (с которыми контактируют терминали аксонов мелких нейросекретор-
ных клеток медиобазального гипоталамуса) собираются в портальные вены, спус-
кающиеся вдоль гипофизарной ножки в паренхиму аденогипофиза, где вновь раз-
деляются на сеть синусоидных капилляров (вторичное капиллярное сплетение).
Так, кровь, предварительно пройдя через срединное возвышение гипоталамуса, где
обогащается гипоталамическими аденогипофизотропными гормонами (рилизинг-
гормонами), попадает к аденогипофизу.
Отток крови, насыщенной аденогипофизарными гормонами, из многочислен-
ных капилляров вторичного сплетения осуществляется по системе вен, которые в
свою очередь впадают в венозные синусы твердой мозговой оболочки и далее в
общий кровоток. Таким образом, портальная система гипофиза с нисходящим на-
правлением тока крови от гипоталамуса является морфофункциональным компо-
нентом сложного механизма нейрогуморального контроля тропных функций аде-
ногипофиза.
Иннервация гипофиза осуществляется симпатическими волокнами, следующи-
ми по гипофизарным артериям. Начало им дают постганглионарные волокна, иду-
щие через внутреннее сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами.
Прямой иннервации аденогипофиза от гипоталамуса нет. В заднюю долю поступа-
ют нервные волокна нейросекреторных ядер гипоталамуса.-’’" е ---
bJiIufEKA51
! ТашГосМИ-1
18
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ система
Рис. 2. Схема гормональной регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
19
Аденогипофиз по гистологической архитектонике представляет собой весьма
сложное образование. В нем различают два вида железистых клеток — хромофоб-
ные и хромофильные. Последние в свою очередь делятся на ацидофильные и базо-
фильные (детальное гистологическое описание гипофиза дано в соответствующем
разделе руководства). Однако следует отметить, что гормоны, продуцируемые же-
лезистыми клетками, входящими в состав паренхимы аденогипофиза, из-за много-
образия последних в какой-то степени различны по своей химической природе, а
тонкая структура секретизирующих клеток должна соответствовать особенностям
биосинтеза каждого из них. Но иногда в аденогипофизе можно наблюдать и пере-
ходные формы железистых клеток, которые способны вырабатывать несколько
гормонов. Имеются сведения о том, что разновидность железистых клеток адено-
гипофиза не всегда определяется генетически.
Под диафрагмой турецкого седла находится воронковая часть передней доли.
Она охватывает ножку гипофиза, контактируя с серым бугром. Эта часть аденоги-
пофиза характеризуется наличием в ней эпителиальных клеток и обильным кро-
воснабжением. Она также гормонально-активна.
Промежуточная (средняя) часть гипофиза состоит из нескольких слоев круп-
ных секреторно-активных базофильных клеток.
Гипофиз через свои гормоны осуществляет разнообразные функции. В его пе-
редней доле вырабатываются адренокортикотропный (АКТГ), тиреотропный
(ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), липотропные
гормоны, а также гормон роста — соматотропный (СТГ) и пролактин. В промеж-
уточной доле синтезируется меланоцитостимулирующий гормон (МСГ), а в задней
накапливается вазопрессин и окситоцин.
Гипофизарные гормоны представляют группу белковых и пептидных гормонов
и гликопротеидов. Из гормонов передней доли гипофиза наиболее изучен АКТГ.
Он вырабатывается базофильными клетками. Основная его физиологическая
функция — стимуляция биосинтеза и секреция стероидных гормонов корой над-
почечников. АКТГ также проявляет меланоцитостимулирующую и липотропную
активность. В 1953 г. он был выделен в чистом виде. В дальнейшем была установ-
лена его химическая структура, состоящая у человека и ряда млекопитающих из
39 аминокислотных остатков. АКТГ не обладает видовой специфичностью В на-
стоящее время осуществлен химический синтез как самого гормона, так и различ-
ных, более активных, чем природные гормоны, фрагментов его молекулы. В струк-
туре гормона два участка пептидной цепи, один из которых обеспечивает обнару-
жение и связывание АКТГ с рецептором, а другой — дает биологический эффект.
С рецептором АКТГ, по-видимому, связывается за счет взаимодействия электри-
ческих зарядов гормона и рецептора. Роль биологического эффектора АКТГ выпол-
няет фрагмент молекулы 4-10 (Мет-Глу-Гис-Фен-Арг-Три-Три).
Меланоцитостимулирующая активность АКТГ обусловлена присутствием в мо-
лекуле N-концевого участка, состоящего из 13 аминокислотных остатков и повто-
ряющего структуру а-меланоцитостимулирующего гормона. Этот же участок со-
держит гептапептид, присутствующий в других гормонах гипофиза и обладающий
некоторой адренокортикотропной, меланоцитостимулирующей и липотропной ак-
тивностями.
Ключевым моментом в действии АКТГ следует считать активацию фермента
протеинкиназы в цитоплазме с участием цАМФ. Фосфорилированная протеинки-
наза активирует фермент эстеразу, превращающий эфиры холестерина в свобод-
20
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ное вещество в жировых каплях. Белок, синтезированный в цитоплазме в резуль-
тате фосфорилирования рибосом, стимулирует связывание свободного холестери-
на с цитохромом Р-450 и перенос его из липидных капель в митохондрии, где
присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в корти-
костероиды.
Тиреотропный гормон (ТТГ) — тиреотропин — основной регулятор развития
и функционирования щитовидной железы, процессов синтеза и секреции тирео-
идных гормонов. Этот сложный белок — гликопротеид — состоит из а- и [3-субъ-
единиц. Структура первой субъединицы совпадает с а-субъединицей лютеинизи-
рующего гормона. Более того, она в значительной степени совпадает у разных
видов животных. Последовательность аминокислотных остатков в [3-субъединице
ТТГ человека расшифрована и состоит из 119 аминокислотных остатков. Можно
отметить, что [3-субъединицы ТТГ человека и крупного рогатого скота во многом
сходны. Биологические свойства и характер биологической активности гликопро-
теидных гормонов определяются [3-субъединицей. Она также обеспечивает взаи-
модействие гормона с рецепторами в различных органах-«мишенях». Однако
[3-субъединица у большинства животных проявляет специфическую активность
только после соединения ее с а-субъединицей, выступающей в роли своеобразного
активатора гормона. При этом последняя с одинаковой вероятностью индуцирует
лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активности, оп-
ределяемые свойствами [3-субъединицы. Обнаруженное сходство позволяет сде-
лать заключение о возникновении этих гормонов в процессе эволюции из одного
общего предшественника. [3-субъединица обусловливает и иммунологические
свойства гормонов. Есть предположение, что а-субъединица защищает [3-субъеди-
ницу от действия протеолитических ферментов, а также облегчает транспортиров-
ку ее из гипофиза к периферическим органам-«мишеням».
Гонадотропные гормоны (гонадотропины) представлены в организме в виде ЛГ
и ФСГ. Функциональное предназначение этих гормонов в целом сводится к обес-
печению репродуктивных процессов у особей обоего пола. Они, как и ТТГ, явля-
ются сложными белками — гликопротеидами. ФСГ индуцирует созревание фол-
ликулов в яичниках у самок и стимулирует сперматогенез у самцов. ЛГ вызывает
у самок разрыв фолликула с образованием желтого тела и стимулирует секрецию
эстрогенов и прогестерона. У самцов этот же гормон ускоряет развитие интерсти-
циальной ткани и секрецию андрогенов. Эффекты действия гонадотропинов зави-
симы друг от друга и протекают синхронно.
Динамика секреции гонадотропинов у женщин меняется в ходе менструального
цикла и достаточно подробно изучена. В преовуляторную (фолликулярную) фазу
цикла содержание ЛГ находится на довольно низком уровне, а ФСГ — увеличено.
По мере созревания фолликула секреция эстрадиола повышается, что способству-
ет повышению продуцирования гипофизом гонадотропинов и возникновению цик-
лов как ЛГ, так и ФСГ, т. е. половые стероиды стимулируют секрецию гонадотро-
пинов.
В настоящее время структура ЛГ определена. Как и ТТГ, он состоит из 2 субъ-
единиц: аир. Структура а-субъединицы ЛГ у разных видов животных в значи-
тельной степени совпадает, она соответствует строению а-субъединицы ТТГ.
Структура Р-субъединицы ЛГ заметно отличается от строения Р-субъедини-
цы ТТГ, хотя имеет четыре одинаковых участка пептидной цепи, состоящих из
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
21
4-5 аминокислотных остатков. В ТТГ они локализуются в положениях 27-31,
51-54, 65-68 и 78-83. Так как Р-субъединица ЛГ и ТТГ определяет специфиче-
скую биологическую активность гормонов, то можно предположить, что гомоло-
гичные участки в структуре ЛГ и ТТГ должны обеспечивать соединение Р-субъеди-
ниц с ос-субъединицей, а разные по структуре участки — отвечать за специфич-
ность биологической активности гормонов.
Нативный ЛГ очень стабилен к действию протеолитических ферментов, однако
Р-субъединица быстро расщепляется химотрипсином, а ос-субъединица трудно гид-
ролизуется ферментом, т. е. она выполняет защитную роль, предотвращая доступ
химотрипсина к пептидным связям.
Что касается химической структуры ФСГ, то в настоящее время исследователи
не получили окончательных результатов. Так же, как и ЛГ, ФСГ состоит из двух
субъединиц, однако Р-субъединица ФСГ отличается от р-субъединицы ЛГ.
В процессах репродукции активное участие принимает еще один гормон —
пролактин (лактогенный гормон). Основные физиологические свойства пролакти-
на у млекопитающих проявляются в виде стимуляции развития молочных желез и
лактации, роста сальных желез и внутренних органов. Он способствует проявле-
нию эффекта стероидов на вторичные половые признаки у самцов, стимулирует
секреторную активность желтого тела у мышей и крыс и участвует в регуляции
жирового обмена. Много внимания уделяется пролактину в последние годы как к
регулятору материнского поведения, такая полифункциональность объясняется
его эволюционным развитием. Он один из древних гипофизарных гормонов и об-
наруживается даже у амфибий. В настоящее время полностью расшифрована
структура пролактина некоторых видов млекопитающих. Однако до последнего
времени ученые высказывали сомнения в существовании такого гормона у челове-
ка. Многие считали, что его функцию выполняет гормон роста. Сейчас получены
убедительные доказательства наличия пролактина у человека и частично расшиф-
рована его структура. Рецепторы пролактина активно связывают гормон роста и
плацентарный лактоген, что свидетельствует о едином механизме действия трех
гормонов.
Еще более широким спектром действия, чем пролактин, обладает гормон рос-
та — соматотропин. Как и пролактин, он вырабатывается ацидофильными клетка-
ми аденогипофиза. СТГ стимулирует рост скелета, активирует биосинтез белка,
дает жиромобилизующий эффект, способствует увеличению размеров тела. Кроме
того, он координирует обменные процессы.
Участие гормона в последних подтверждается фактом резкого увеличения его
секреции гипофизом, например, при снижении содержания сахара в крови.
Химическая структура этого гормона человека в настоящее время полностью
установлена — 191 аминокислотный остаток. Первичная структура его аналогич-
на строению хорионического соматомаммотропина или плацентарного лактогена.
Эти данные указывают на значительную эволюционную близость двух гормонов,
хотя они проявляют различия в биологической активности.
Необходимо подчеркнуть большую видовую специфичность рассматриваемого
гормона — например, СТГ животного происхождения неактивен у человека. Это
объясняется как реакцией между рецепторами СТГ человека и животных, так и
строением самого гормона. В настоящее время ведутся исследования по выявле-
нию активных центров в сложной структуре СТГ, проявляющих биологическую
активность. Изучаются отдельные фрагменты молекулы, проявляющие иные свой-
22
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ства. Например, после гидролиза СТГ человека пепсином был выделен пептид,
состоящий из 14 аминокислотных остатков и соответствующий участку молекулы
31-44. Он не обладал эффектом роста, но по липотропной активности значительно
превосходил нативный гормон. Гормон роста человека, в отличие от аналогичного
гормона животных, обладает значительной лактогенной активностью.
В аденогипофизе синтезируется много как пептидных, так и белковых веществ,
обладающих жиромобилизующим действием, а тропные гормоны гипофиза —
АКТГ, СТГ, ТТГ и другие — оказывают липотропное действие. В последние годы
особо выделены р- и у-липотропные гормоны (ЛПГ). Наиболее подробно изучены
биологические свойства £-ЛПГ, который, помимо липотропной активности, оказы-
вает также меланоцитостимулирующее, кортикотропинстимулирующее и гипо-
кальциемическое действие, а также дает инсулиноподобный эффект.
В настоящее время расшифрована первичная структура овечьего ЛПГ (90 ами-
нокислотных остатков), липотропных гормонов свиньи и крупного рогатого скота.
Этот гормон имеет видовую специфичность, хотя структура центрального участка
Р-ЛПГ у разных видов одинакова. Она определяет биологические свойства гормо-
на. Один из фрагментов этого участка обнаруживается в структуре ос-МСГ, Р-МСГ,
АКТГ и Р-ЛПГ. Высказывается предположение, что эти гормоны в процессе эво-
люции возникли из одного и того же предшественника. у-ЛПГ обладает более
слабой липотропной активностью, чем Р-ЛПГ.
Меланоцитостимулирующий гормон, синтезирующийся в промежуточной доле
гипофиза, по своей биологической функции стимулирует биосинтез кожного пиг-
мента меланина, способствует увеличению размеров и количества пигментных
клеток меланоцитов в кожных покровах земноводных. Эти качества МСГ исполь-
зуются при биологическом тестировании гормона. Различают два типа гормона:
а- и р-МСГ. Показано, что ос-МСГ не обладает видовой специфичностью и имеет
одинаковое химическое строение у всех млекопитающих. Молекула его представ-
ляет собой пептидную цепь, состоящую из 13 аминокислотных остатков. Р-МСГ,
напротив, обладает видовой специфичностью, и структура его различается у раз-
ных животных. У большинства млекопитающих молекула Р-МСГ состоит из 18
аминокислотных остатков, и только у человека она удлинена с аминного конца на
четыре аминокислотных остатка. Следует отметить, что ос-МСГ обладает некото-
рой адренокортикотропной активностью, и в настоящее время доказано его влия-
ние на поведение животных и человека.
В задней доле гипофиза скапливаются вазопрессин и окситоцин, которые син-
тезируются в гипоталамусе: вазопрессин — в нейронах супраоптического ядра, а
окситоцин — паравентрикуляторного. Далее они переносятся в гипофиз. Следует
подчеркнуть, что в гипоталамусе вначале синтезируется предшественник гормона
вазопрессина. Одновременно там же продуцируется белок-нейрофизин 1-го и 2-го
типов. Первый связывает окситоцин, а второй — вазопрессин. Эти комплексы
мигрируют в виде нейросекреторных гранул в цитоплазме вдоль аксона и достига-
ют задней доли гипофиза, где нервные волокна заканчиваются в стенке сосудов и
содержимое гранул поступает в кровь. Вазопрессин и окситоцин — первые гипо-
физарные гормоны с полностью установленной аминокислотной последователь-
ностью. По своей химической структуре они представляют собой нонапептиды с
одним дисульфидным мостиком.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
23
Рассматриваемые гормоны дают разнообразные биологические эффекты: сти-
мулируют транспорт воды и солей через мембраны, оказывают вазопрессорное
действие, усиливают сокращения гладкой мускулатуры матки при родах, повыша-
ют секрецию молочных желез. Следует отметить, что вазопрессин обладает более
высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, тогда как последний
сильнее действует на матку и молочную железу. Основным регулятором секреции
вазопрессина является потребление воды, в почечных канальцах он связывается с
рецепторами в цитоплазматических мембранах с последующей активацией в них
фермента аденилатциклазы. За связывание гормона с рецептором и за биологиче-
ский эффект отвечают разные участки молекулы.
Гипофиз, связанный через гипоталамус со всей НС, объединяет в функциональ-
ное целое эндокринную систему, участвующую в обеспечении постоянства внут-
ренней среды организма (гомеостаз). Внутри эндокринной системы гомеостати-
ческая регуляция осуществляется на основе принципа обратной связи между
передней долей гипофиза и железами-«мишенями» (щитовидная железа, кора над-
почечников, гонады). Избыток гормона, вырабатываемого железой-«мишенью»,
тормозит, а его недостаток стимулирует секрецию и выделение соответствующего
тропного гормона. В систему обратной связи включается гипоталамус. Именно в
нем находятся чувствительные к гормонам желез-«мишеней» рецепторные зоны.
Специфически связываясь с циркулирующими в крови гормонами и меняя ответ-
ную реакцию в зависимости от концентрации гормонов, рецепторы гипоталамуса
передают свой эффект в соответствующие гипоталамические центры, которые ко-
ординируют работу аденогипофиза, выделяя гипоталамические аденогипофизо-
тропные гормоны. Таким образом, гипоталамус следует рассматривать как нейро-
эндокринный мозг.
Гипоталамус определяется как подбугорье, которое занимает часть промеж-
уточного мозга, расположенного книзу от таламуса под гипоталамической бороз-
дой, и представляет собой скопление нервных клеток с многочисленными аффе-
рентными и эфферентными связями. Гипоталамус — высший вегетативный центр,
координирующий функции различных внутренних систем, адаптируя их к целост-
ной деятельности организма. Он имеет существенное значение в поддержании
оптимального уровня обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, водного
и минерального) и энергии, в регуляции температурного баланса организма, дея-
тельности пищеварительной, сердечно-сосудистой, выделительной, дыхательной и
эндокринной систем. Под контролем гипоталамуса находятся такие железы внут-
ренней секреции, как гипофиз, щитовидная железа, половые железы, надпочечни-
ки, поджелудочная железа.
Регуляция тропных функций гипофиза осуществляется путем выделения гипо-
таламических нейрогормонов, поступающих в железу через портальную систему
сосудов. Между гипоталамусом и гипофизом существует обратная связь, с помо-
щью которой регулируются их секреторные функции. Эту связь принято называть
короткой в отличие от длинной, соединяющей железы-«мишени» и гипоталамус
или гипофиз, и ультракороткой обратной связи, замыкающейся в той же струк-
туре, в которой идет выделение гормона. Процесс секреции тропных гормонов
гипофиза контролируется как со стороны периферических гормонов, так и гипота-
ламических рилизинг-гормонов. В гипоталамусе обнаружено семь гипоталамиче-
ских нейрогормонов, активирующих, и три — ингибирующих выделение тропных
гормонов гипофиза. Классификация гипоталамических нейрогормонов основана
на их способности стимулировать или угнетать выделение соответствующего гор-
24
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
мона гипофиза. К первой группе относятся кортиколиберин — рилизинг-гормон
АКТГ, или кортикотропные (КРГ); тиреолиберин — тиреотропин-рилизинг-гормон
(ТРГ); люлиберин — рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ);
фоллиберин — рилизинг-гормон фолликулостимулирующего гормона (ФСГ-РГ);
соматолиберин — соматотропин-рилизинг-гормон (СРГ); пролактолиберин —
пролактин-рилизинг-гормон (ПРГ); меланолиберин — рилизинг-гормон меланоци-
тостимулирующего гормона (МРГ); ко второй — пролактостатин — пролактинин-
гибирующий гормон (ПИФ); меланостатин — ингибирующий гормон меланоци-
тостимулирующего гормона (МИФ); соматостатин — соматотропин-ингибирую-
щий фактор (СИФ). К гипоталамическим нейрогормонам следует отнести также
вазопрессин (ВП) и окситоцин, продуцируемые нервными клетками крупноклеточ-
ных ядер гипоталамуса, которые транспортируются по собственным аксонам в
заднюю долю гипофиза. Все гипоталамические нейрогормоны представляют собой
вещества пептидной природы. Исследования химической структуры нейрогормо-
нов, начатые более 25 лет назад, установили строение только пяти гормонов этой
группы пептидов: ТРГ, ЛГ-РГ, СИФ, СРГ и КРГ. Эти соединения состоят соответ-
ственно из 3, 10, 14, 44, 41 аминокислоты. Химическая природа остальных гипо-
таламических рилизинг-гормонов полностью не установлена. Содержание нейро-
гормонов в гипоталамусе очень незначительно и выражается в нанограммах. Син-
тез пяти указанных нейропептидов в больших количествах позволил отработать
радиоиммунологические методы их определения и уточнить их локализацию в
гипоталамических ядрах. Данные последних лет свидетельствуют о широком рас-
пространении нейрогормонов за пределами гипоталамуса, в других структурах
центральной нервной системы, а также в желудочно-кишечном тракте. Есть все
основания считать, что эти гипоталамические нейрогормоны выполняют эндо-
кринную и нейромедиаторную или нейромодуляторную функции, являясь одним
из компонентов физиологически активных веществ, определяющих ряд системных
реакций, таких как сон, память, половое поведение и другие.
Гипоталамические нейрогормоны синтезируются в перикарионах нейронов
мелкоклеточных структур гипоталамуса, откуда они поступают по аксонам в нерв-
ные окончания, где накапливаются в отдельных синаптических пузырьках. Пред-
полагается, что в перикарионах хранится прогормон с большей относительной
молекулярной массой, чем истинный гормон, выделяемый в синаптическую щель.
Следует отметить некоторую дискретность локализации мест синтеза в гипотала-
мусе люлиберина (передний гипоталамус) и диффузность тиролиберина и сомато-
статина. Например, содержание тиреолиберина в гипоталамусе составляет только
25 % от общего содержания его в ЦНС. Дискретность локализации нейрогормонов
определяет причастность той или иной области гипоталамуса к регуляции опреде-
ленной тропной функции гипофиза. Полагают, что передняя область гипоталамуса
принимает непосредственное участие в регуляции выделения гонадотропинов.
Большинство исследователей считают центром регуляции тиреоидной функции
гипофиза область, расположенную в переднебазальной части гипоталамуса, ниже
околожелудочного ядра, простирающуюся от надзрительных ядер спереди до ар-
куатных ядер кзади. Локализация областей, избирательно контролирующих адре-
нокортикотропную функцию гипофиза, изучена недостаточно. Ряд ученых связы-
вают регуляцию выделения АКТГ с задней областью гипоталамуса. Локализация
областей гипоталамуса, участвующих в регуляции секреции остальных тропных
гормонов гипофиза, остается неясной. Следует отметить, что максимальная кон-
центрация всех известных гипоталамических нейрогормонов обнаруживается
БИОСИНТЕЗ. СЕКРЕЦИЯ. РЕГУЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
25
в срединном возвышении, т. е. на конечном этапе поступления их в портальную
систему. Функциональное обособление и разграничение гипоталамических зон по
их участию в контролировании тропных функций гипофиза невозможно провести
достаточно четко. Многочисленные исследования показали, что передняя область
гипоталамуса оказывает стимулирующее влияние на половое развитие, а задняя
область — тормозящее. У больных с патологией гипоталамической области на-
блюдается нарушение функций половой системы — половая слабость, нарушение
менструального цикла. Известно много случаев ускоренного полового созревания
в результате чрезмерного раздражения опухолью области серого бугра. При ади-
позогенитальном синдроме, связанном с поражением туберальной области гипота-
ламуса, также наблюдаются нарушения половой функции. Снижение или даже
полная потеря обоняния при гипогенитализме также сопряжены со снижением
содержания люлиберина в обонятельных луковицах.
Гипоталамус участвует в регуляции углеводного обмена — повреждение зад-
них его отделов вызывает гипергликемию. В некоторых случаях при изменениях
гипоталамуса наблюдают ожирение, кахексию. Она развивается обычно при пора-
жении верхнемедиального ядра и серобугровой области гипоталамуса. Показана
роль надзрительного и околожелудочкового ядер в механизме возникновения не-
сахарного диабета.
Тесные связи гипоталамуса с другими структурами ЦНС обусловливают его
участие во многих других физиологических процессах жизнедеятельности орга-
низма — терморегуляции, пищеварении и регуляции кровяного давления, чередо-
вании сна и бодрствования. Ему принадлежит главная роль в формировании ос-
новных влечений организма — мотиваций. В основе этого лежит способность ги-
поталамических нейронов специфически реагировать на изменение pH крови,
напряжение углекислоты и кислорода, содержание ионов, особенно калия и на-
трия. Иначе говоря, клетки гипоталамуса выполняют функцию рецепторов, вос-
принимающих изменение гомеостаза, и обладают способностью трансформиро-
вать гуморальные изменения внутренней среды в нервный процесс. Возникающее
в клетках гипоталамуса возбуждение распространяется на соседние структуры
головного мозга. Это ведет к мотивационному возбуждению, сопровождающемуся
качественным биологическим своеобразием поведения.
Гипоталамические нейрогормоны являются высокоактивными физиологиче-
скими соединениями, занимающими ведущее место в системе обратных связей
между гипоталамусом, гипофизом и железами-«мишенями». Физиологическое
действие нейрогормонов сводится к увеличению или снижению концентрации со-
ответствующих тропных гормонов в крови. Следует обратить внимание на отсут-
ствие видовой специфичности у гипоталамических нейрогормонов, что очень важ-
но для медицинской практики.
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, РЕГУЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
Гормональная регуляция начинается с процесса синтеза и секреции гормонов в
железах внутренней секреции. Они функционально взаимосвязаны и представля-
ют единое целое. Процесс биосинтеза гормонов, осуществляемый в специализиро-
ванных клетках, протекает спонтанно и закреплен генетически. Генетический кон-
троль биосинтеза большинства белково-пептидных гормонов, в частности аденоги-
26
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
пофизотропных, осуществляется чаще всего непосредственно в полисомах гормо-
нов-предшественников или на уровне образования мРНК самого гормона, тогда
как биосинтез гормонов гипоталамуса осуществляется путем образования мРНК
белков-ферментов, регулирующих различные этапы образования гормона, т. е.
происходит внерибосомальный синтез. Формирование первичной структуры гор-
монов белково-пептидной природы — результат прямой трансляции нуклеотид-
ных последовательностей соответствующих мРНК, синтезируемых на активных
участках генома гормонпродуцирующих клеток. Структура большинства белковых
гормонов или их предшественников формируется в полисомах по общей схеме
биосинтеза белка. Отметим, что возможность синтеза и трансляции мРНК данного
гормона или его предшественников специфична для ядерного аппарата и полисом
определенного типа клеток. Так, СТГ синтезируется в малых эозинофилах адено-
гипофиза, пролактин — в больших эозинофильных, а гонадотропины — в особых
базофильных клетках. Несколько иначе происходит биосинтез ТРГ и ЛГ-РГ в клет-
ках гипоталамуса. Эти пептиды образуются не в полисомах на матрице мРНК,
а в растворимой части цитоплазмы под влиянием соответствующих синтетазных
систем.
Прямая трансляция генетического материала в случаях выделения большинст-
ва полипептидных гормонов часто приводит к образованию малоактивных предше-
ственников — полипептидных препрогормонов (прегормонов). Биосинтез поли-
пептидного гормона складывается из двух различных этапов: рибосомального син-
теза неактивного предшественника на матрице мРНК и посттрансляционного
образования активного гормона. Первый этап протекает обязательно в клетках
аденогипофиза, второй же может осуществляться и вне его.
Посттрансляционная активация гормональных предшественников возможна
двумя способами: путем многоступенчатой ферментативной деградации молекул
транслируемых крупномолекулярных предшественников с уменьшением размеров
молекулы активируемого гормона и за счет неферментативной ассоциации про-
гормональных субъединиц с укрупнением размеров молекулы активируемого
гормона.
В первом случае посттрансляционная активация характерна для АКТГ, Р-липо-
тропина, а во втором — для гликопротеидных гормонов, в частности гонадотропи-
нов и ТТГ.
Последовательная активация белково-пептидных гормонов имеет прямой био-
логический смысл. Во-первых, при этом ограничиваются гормональные эффекты в
месте образования; во-вторых, обеспечиваются оптимальные условия для прояв-
ления полифункциональных регуляторных эффектов при минимальном использо-
вании генетического и строительного материала, а также облегчается клеточный
транспорт гормонов.
Выделение гормонов происходит, как правило, спонтанно, причем не непрерыв-
но и равномерно, а импульсивно, отдельными дискретными порциями. Это обу-
словлено, по-видимому, циклическим характером процессов биосинтеза, внутри-
клеточного депонирования и транспорта гормонов. В условиях физиологической
нормы секреторный процесс должен обеспечить определенный базальный уровень
гормонов в циркулирующих жидкостях. Этот- процесс, как и биосинтез, находится
под контролем специфических факторов. Секреция гипофизарных гормонов в пер-
вую очередь определяется соответствующими рилизинг-гормонами гипоталамуса
и уровнем циркулирующих гормонов в крови. Образование же самих гипоталами-
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, Pbi УЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
27
ческих рилизинг-гормонов зависит от влияния нейромедиаторов адренергической
или холинергической природы, а также концентрации гормонов желез-«мишеней»
в крови.
Биосинтез и секреция тесно взаимосвязаны. Химическая природа гормона и
особенности механизмов его секреции обусловливают степень сопряженности
этих процессов. Так, этот показатель максимален в случае секреции стероидных
гормонов, которые относительно свободно диффундируют через клеточные мем-
браны. Величина сопряженности биосинтеза и секреции белково-пептидных гор-
монов и катехоламинов минимальна. Эти гормоны освобождаются из клеточных
секреторных гранул. Промежуточное положение по этому показателю занимают
тиреоидные гормоны, которые секретируются путем освобождения их из белково-
связанной формы.
Таким образом, следует подчеркнуть, что синтез и секреция гормонов гипофиза
и гипоталамуса осуществляются в определенной степени раздельно.
Главным структурно-функциональным элементом секреторного процесса бел-
ково-пептидных гормонов являются секреторные гранулы или везикулы. Это осо-
бые морфологические образования овоидной формы различного размера (100-
600 нм), окруженные тонкой липопротеидной мембраной. Секреторные гранулы
гормонпродуцирующих клеток возникают из комплекса Гольджи. Его элементы
окружают прогормон или гормон, постепенно формируя гранулы, которые выпол-
няют ряд взаимосвязанных функций в системе процессов, обусловливающих сек-
рецию гормонов. Они могут быть местом активации пептидных прогормонов. Вто-
рая функция, которую выполняют гранулы, — хранение гормонов в клетке до
момента воздействия специфического секреторного стимула. Мембрана гранул
ограничивает выход гормонов в цитоплазму и защищает гормоны от действия ци-
топлазматических ферментов, способных их инактивировать. Определенное зна-
чение в механизмах депонирования имеют особые вещества и ионы, содержащиеся
внутри гранул. К ним относятся белки, нуклеотиды, ионы, главное назначение
которых — образование нековалентных комплексов с гормонами и предотвраще-
ние проникновения их через мембрану. Секреторные гранулы обладают еще одним
очень важным качеством — способностью перемещаться к периферии клетки и
транспортировать депонированные в них гормоны к плазматическим мембранам.
Движение гранул осуществляется внутри клеток при участии органелл клетки —
микрофиламентов (их диаметр 5 нм), построенных из белка актина, и полых мик-
ротрубок (диаметр 25 нм), состоящих из комплекса сократительных белков тубу-
лина и динеина. В случае необходимости блокады секреторных процессов обычно
применяют препараты, разрушающие микрофиламенты или диссоциацию микро-
трубок (цитохалазин В, колхицин, винбластин). Внутриклеточный транспорт гра-
нул требует затрат энергии и присутствия ионов кальция. Мембраны гранул и
плазматические мембраны при участии кальция вступают между собой в контакт,
и секрет выделяется во внеклеточное пространство через «поры», образующиеся
в клеточной мембране. Этот процесс называется экзоцитозом. Опустошенные гра-
нулы способны в некоторых случаях реконструироваться и возвращаться в цито-
плазму.
Пусковым моментом в процессе секреции белково-пептидных гормонов являет-
ся повышенное образование АМФ (цАМФ) и увеличение внутриклеточной кон-
центрации ионов кальция, которые проникают через плазматическую мембрану и
стимулируют переход гормональных гранул к клеточной мембране. Описанные
выше процессы регулируются как внутриклеточно, так и внеклеточно. Если внут-
28
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
риклеточная регуляция и саморегуляция гормонпродуцируюгцей функции клеток
гипофиза и гипоталамуса в значительной степени ограничены, то системные меха-
низмы контроля обеспечивают функциональную активность гипофиза и гипотала-
муса в соответствии с физиологическим состоянием организма. Нарушение регу-
ляторных процессов может привести к серьезной патологии функций желез и,
следовательно, всего организма.
Регуляторные влияния можно подразделить на стимулирующие и тормозящие.
В основе всех регуляторных процессов лежит принцип обратных связей. Ведущее
место в упорядочивании гормональных функций гипофиза принадлежит структу-
рам ЦНС, и в первую очередь гипоталамусу. Таким образом, физиологические
механизмы контроля деятельности гипофиза можно подразделить на нервные и
гормональные.
Рассматривая процессы регуляции синтеза и секреции гипофизарных гормо-
нов, следует прежде всего указать на гипоталамус с его способностью синтези-
ровать и секретировать нейрогормоны — рилизинг-гормоны. Как указывалось,
регуляция аденогипофизарных гормонов осуществляется с помощью рилизинг-гор-
монов, синтезируемых в определенных ядрах гипоталамуса. Мелкоклеточные эле-
менты этих структур гипоталамуса имеют проводящие пути, контактирующие с
сосудами первичной капиллярной сети, через которые и поступают рилизинг-гор-
моны, достигая аденогипофизарных клеток.
Рассматривая гипоталамус как нейроэндокринный центр, т. е. как место транс-
формации нервного импульса в специфический гормональный сигнал, носителем
которого являются рилизинг-гормоны, ученые исследуют возможность влияния
различных медиаторных систем непосредственно на процессы синтеза и секреции
аденогипофизарных гормонов. С помощью усовершенствованных методических
приемов исследователи выявили, например, роль дофамина в регуляции секреции
ряда тропных гормонов аденогипофиза. В данном случае дофамин выступает не
только как нейромедиатор, упорядочивающий функцию гипоталамуса, но и в каче-
стве рилизинг-гормона, принимающего участие в регуляции функции аденогипо-
физа. Аналогичные данные получены и в отношении норадреналина, участвующе-
го в.контроле секреции АКТГ. Факт двойного контроля синтеза и секреции адено-
гипофизотропных гормонов в настоящее время установлен. Основной же точкой
приложения различных нейромедиаторов в системе регуляции гипоталамических
рилизинг-гормонов являются структуры гипоталамуса, в которых они синтезиру-
ются. В настоящее время спектр физиологически активных веществ, причастных
к регуляции гипоталамических нейрогормонов, достаточно широк. Это классиче-
ские нейромедиаторы адренергической и холинергической природы, ряда амино-
кислот, вещества с морфиноподобным действием — эндорфины и энкефалины.
Эти вещества являются основным связующим звеном между ЦНС и эндокринной
системой, что в конечном итоге обеспечивает их единство в организме. Функцио-
нальная активность гипоталамических нейроэндокринных клеток может непосред-
ственно контролироваться различными отделами головного мозга с помощью нерв-
ных импульсов, поступающих по различным афферентным путям.
В последнее время в нейроэндокринологии возникла еще одна проблема —
изучение функциональной роли рилизинг-гормонов, локализованных в других
структурах ЦНС, за пределами гипоталамуса и не имеющих прямого отношения к
гормональной регуляции аденогипофизарных функций. Экспериментально под-
тверждено, что они могут рассматриваться и как нейромедиаторы, и как нейромо-
дуляторы ряда системных процессов.
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ. РЕГУЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
29
В гипоталамусе рилизинг-гормоны локализованы в определенных областях или
ядрах. Так, например, ЛГ-РГ локализован в переднем и медиобазальном гипотала-
мусе, ТРГ — в области среднего гипоталамуса, КРГ — в основном в его задних
отделах. Это не исключает также и диффузного распределения в железе нейрогор-
монов.
Основная функция аденогипофизарных гормонов сводится к активации ряда
периферических эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы,
гонад). Тропные гормоны гипофиза — АКТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ, СТГ — вызывают
специфические ответные реакции. Так, первый вызывает разрастание (гипертро-
фию и гиперплазию) пучковой зоны адреналовой коры и усиление в ее клетках
синтеза глюкокортикоидов; второй — главный регулятор морфогенеза фоллику-
лярного аппарата щитовидной железы, различных стадий синтеза и секреции ти-
реоидных гормонов; ЛГ — основной стимулятор овуляции и образования желтого
тела в яичниках, роста интерстициальных клеток в семенниках, синтеза эстроге-
нов, прогестинов и гонадальных андрогенов; ФСГ вызывает ускорение роста ова-
риальных фолликулов, сенсибилизирует их к действию ЛГ, а также активирует
сперматогенез; СТГ, действуя стимулирующим образом на выделение печенью
соматомединов, определяет линейный рост организма и анаболических процессов;
ЛТГ способствует проявлению действия гонадотропинов.
Следует также отметить, что тропные гормоны гипофиза, проявляя свое дейст-
вие как регуляторы функций периферических эндокринных желез, часто способны
оказать прямой эффект. Так, например, АКТГ как главный регулятор синтеза глю-
кокортикоидов дает ряд экстраадреналовых эффектов, в частности липолитиче-
ский и меланоцитостимулирующий.
Гормоны гипоталамо-гипофизарного происхождения, т. е. белково-пептидные,
очень быстро исчезают из крови. Период их полураспада не превышает 20 мин и
в большинстве случаев продолжается 1—3 мин. Белково-пептидные гормоны бы-
стро накапливаются в печени, где происходит их интенсивная деградация и инак-
тивация под действием специфических пептидаз. Этот процесс может наблюдаться
и в других тканях, а также в крови. Метаболиты белково-пептидных гормонов
выводятся, по-видимому, преимущественно в форме свободных аминокислот, их
солей и небольших пептидов. Они экскретируются в первую очередь с мочой и
желчью.
Гормоны чаще всего обладают достаточно выраженной тропностью физиологи-
ческого действия. Например, АКТГ действует на клетки коры надпочечников, жи-
ровой ткани, нервной ткани; гонадотропины — на клетки гонад, гипоталамуса и
ряд других структур, т е. на органы-, ткани-, клетки-«мишени». Гормоны гипофиза
и гипоталамуса обладают широким спектром физиологического действия на клет-
ки разного типа и на различные обменные реакции в одних и тех же клетках.
Структуры организма по степени зависимости их функций от действия тех или
иных гормонов подразделяются на гормонзависимые и гормончувствительные. Ес-
ли первые полностью обусловлены наличием гормонов в процессе полноценной
дифференцировки и функционирования, то гормончувствительные клетки отчет-
ливо проявляют свои фенотипические признаки и без соответствующего гормона,
степень проявления которых модулируется им в разном диапазоне и определяется
за счет наличия особых рецепторов у клетки.
Взаимодействие гормонов с соответствующими рецепторными белками сводит-
ся к нековалентному, обратимому связыванию гормональных и рецепторных моле-
кул, в результате чего образуются специфические белок-лигандные комплексы,
30
ГЛАВА II. ГИПОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
способные включать множественные гормональные эффекты в клетке. Если рецеп-
торный белок в ней отсутствует, то она резистентна к действию физиологических
концентраций гормона. Рецепторы являются необходимыми периферическими
представителями соответствующей эндокринной функции, обусловливающими
исходную физиологическую чувствительность реагирующей клетки к гормону,
т. е. возможность и интенсивность приема, проведения и реализации гормональ-
ного синтеза в клетке.
Эффективность гормональной регуляции клеточного метаболизма определяет-
ся как количеством активного гормона, поступающего в клетку-«мишень», так и
уровнем содержания рецепторов в ней.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
Термин «гипофизарный нанизм» (от греч. nanos — карлик; син.: карликовость,
наносомия, микросомия) в абсолютном смысле означает заболевание, основным
проявлением которого является резкое отставание в росте, связанное с нарушени-
ем секреции гормона роста передней долей гипофиза.
В более широком плане нанизм — это нарушение роста и физического разви-
тия, возникновение которого может быть обусловлено не только абсолютным или
относительным дефицитом СТГ в связи с патологией самого гипофиза, но и с
нарушением гипоталамической (церебральной) регуляции его функций, дефекта-
ми биосинтеза СТГ, нарушениями тканевой чувствительности к этому гормону.
У большинства больных гипофизарным нанизмом изменения не ограничивают-
ся только патологией секреции СТГ и чувствительности к нему, но распространя-
ются на другие тропные гормоны гипофиза, что вызывает различные сочетания
эндокринных и обменных нарушений. По данным разных авторов, нанизм встре-
чается с частотой от 1:3000-5000 до 1:30000. Частота заболеваемости не зависит
от пола.
Этиология и патогенез. Большинство форм гипофизарного нанизма относит-
ся к генетическим заболеваниям (табл. 1). Наиболее распространенной является
пангипопитуитарная карликовость, которая наследуется преимущественно по ре-
цессивному типу. Предполагают, что имеется 2 типа передачи этой формы патоло-
гии — аутосомным путем и через Х-хромосому. При этой форме нанизма наряду с
дефектом секреции СТГ чаще всего расстраивается секреция гонадотропинов и
тиреотропного гормона. Секреция АКТГ нарушается реже и в меньшей степени.
Функциональные исследования с рилизинг-гормонами, в том числе с синтетиче-
ским соматотропин-рилизинг-гормоном (состоящим из 29, 40 и 44 аминокислот-
ных остатков), подобным панкреатическому полипептиду, показали, что у боль-
шинства таких больных имеется патология на уровне гипоталамуса, а недо-
статочность передней доли гипофиза имеет вторичный характер [56, 66, 75, 76].
Первичная патология самого гипофиза бывает реже.
Генетический нанизм с изолированной недостаточностью гормона роста, с на-
рушением его биологической активности и чувствительности к нему в России и
странах ближнего зарубежья встречается эпизодически Более распространен он
на американском континенте, в странах Ближнего и Среднего Востока и в Африке.
На основании результатов исследования содержания в крови СТГ и чувствитель-
ности больных к экзогенному СТГ, уровня иммунореактивного инсулина (ПРИ),
инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) I типа (соматомедин С) и II типа и
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
31
реакции ИРФ-I на лечение препаратами СТГ выделены различные варианты кли-
нически однотипных видов нанизма.
Таблица 1. Генетические формы нанизма
Тип нанизма Дефект Наследование Содержание в крови Реак- ция на лече- ние СТГ
СТГ ИРФ-1 до и пос- ле СТГ инсулина
Изолированная недоста- точность
I Делеция гена СТГ АР 0 Г/Н г +
II На уровне гипотала- муса АР г Г/Н г +
III На уровне гипофиза АД г г/н т +
IV Пангипопитуитаризм Сцепленное с Х-хромосомой г г/н г +
I На уровне гипотала- муса или гипофиза АР 1 1/н г +
II ? Сцепленное с Х-хромосомой г г/н г +
Биологическая неактив- ность СТГ Мутация гена СТГ ? н г/н г +
Нанизм Ларона Дефицит ИРФ-I и II АР т г/г г -
Африканские пигмеи Дефицит ИРФ-1 АД Н или Т г/г Н или Г —
Резистентность к ИРФ-1 Дефект рецепторов к ИРФ-1 ? Н или Т т/т г —
Примечание. АР — аутосомно-рецессивное; АД — аутосомно-доминантное; ИРФ — инсулино-
подобный ростовой фактор; Н — нормальное; (Г) — снижено; (Т) — повышено; (+) — положительно;
(—) — отрицательно.
Недавно расшифрован патогенез нанизма Ларона, который обусловлен дефи-
цитом ИРФ-I и ИРФ-И, а также патогенез карликовости у африканских пигмеев,
связанный с недостаточностью первого.
В 1984 г. описан новый вариант псевдогипофизарного нанизма с высоким уров-
нем СТГ и ИРФ-I; генез нанизма объясняют дефектом рецепторов к нему, что
доказано резким снижением связывания кожных фибробластов с ИРФ-1 [31].
Следует подчеркнуть, что в современных условиях при наличии малодетных
семей многие единичные («идиопатические», спорадические) случаи заболевания
тоже могут являться генетическими.
При анализе 350 историй болезни этиология нанизма оказалась неясной у
228 больных (65,2 %) [11]. В эту группу вошли больные из 57 семей с повторной
заболеваемостью нанизмом (по 2-4 случая в семье), которые составили 28 % из
всех больных. В 77 % семей с этиологически неясными (в большинстве своем
генетическими) формами нанизма установлена несомненная связь с наследовани-
ем отсутствия резус-фактора. Распределение резус-фактора в семьях больных на-
низмом отличается от наблюдаемого при резус-конфликте между матерью и пло-
дом и, как правило, не сопровождается гемолитической болезнью новорожденных
(резус-отрицательным может быть отец, а при гетерозиготности родителей по ре-
зус-принадлежности — дети и т. д.). Можно предположить связь активности ге-
32
ГЛАВА II. ГИПОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
нов, ответственных за синтез СТГ (или соматотропин-рилизинг-гормона), и генов,
определяющих резус-принадлежность, тем более, что большинство форм нанизма
и отсутствие резус-фактора — аутосомно-рецессивные признаки. Это не объясня-
ет относительную редкость заболеваемости нанизмом по сравнению с частотой
резус-отрицательных лиц в популяции. Вероятно, имеют значение какие-то еще не
известные дополнительные факторы, однако особенности распределения резус-
фактора в семьях больных семейным и спорадическим нанизмом вряд ли являются
случайными.
Большую группу больных нанизмом (первично-церебральным, церебрально-ги-
пофизарным) составляют больные с различными видами органической патологии
ЦНС, возникшими внутриутробно или в раннем детском возрасте. Анатомическим
субстратом, вызывающим эту патологию, могут являться недоразвитие или отсут-
ствие гипофиза, его дистопия при патологии формирования турецкого седла, кис-
тозная дегенерация гипофиза, его атрофия вследствие сдавливания опухолью (кра-
ниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой). Нанизм может
быть вызван травматическими повреждениями гипоталамо-гипофизарной области
(внутриутробным, родовым или постнатальным), что часто возникает при много-
плодной беременности, а также при родах в ягодичном, ножном предлежании или
в поперечном положении с поворотом на ножку (таков механизм родов более чем
у % больных нанизмом). Имеют значение инфекционные и токсические поврежде-
ния (внутриутробные вирусные инфекции, туберкулез, сифилис, малярия, токсо-
плазмоз; заболевания в раннем возрасте, сепсис новорожденных, менинго- и арах-
ноэнцефалит и пр.). Эти процессы могут повреждать сам гипофиз, регулирующие
его функцию гипоталамические центры, нарушать нормальные функциональные
связи в ЦНС.
Внутриутробные поражения плода могут привести к рождению больных с «на-
низмом с рождения» при нормальной секреции гормона роста (церебральный при-
мордиальный нанизм, микроцефалия, нанизм Сильвера—Рассела с гемиасиммет-
рией тела и высоким уровнем гонадотропинов и др.).
Дополнительными факторами, усугубляющими нарушение физического разви-
тия при нанизме, могут быть неполноценное, несбалансированное по основным
ингредиентам (белковая недостаточность) и микроэлементам (дефицит цинка) пи-
тание и неблагоприятные условия внешней среды, а также различные хронические
заболевания, например гломерулонефрит, при котором азотемия воздействует на
активность рецепторов печени или прямо влияет на метаболизм печеночных кле-
ток, вызывая снижение синтеза соматомедина или цирроз печени, когда нарушено
образование соматомедина.
Патанатомия. При изолированной недостаточности СТГ морфологические изменения в гипо-
физе изучены мало. В исследованных случаях патологические нарушения найдены редко (кранио-
фарингиома или гиперостоз костей черепа). При этом типе нанизма может наблюдаться врожденное
недоразвитие пептидэргических клеток или дефект системы нейротрансмиттеров в гипоталамусе.
В таких случаях возможно сочетание нанизма с дисплазией или гипоплазией зрительных нервов.
К СТГ-недостаточности ведут интраселлярные кисты, опухоли гипофиза и гипоталамуса, вызываю-
щие сдавление гипофизарной ткани, в частности соматотрофов.
При карликовости отмечается истончение костей, главным образом за счет кортикального слоя,
задержка дифференцировки и окостенения скелета. Внутренние органы гипопластичны, иногдг ат-
рофичны, мышцы развиты слабо.
Клиническая картина. Резкое отставание в росте и физическом развитии —
это основные проявления гипофизарного нанизма. Больные рождаются с нормаль-
ной массой и длиной тела и начинают отставать в росте с 2-4-летнего возраста.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
33
До появления средств активной терапии нанизма карликовым считали рост жен-
щин менее 120 см и мужчин 130 см. В настоящее время рост карлика отличается
не менее чем на 2-3 сигмальных отклонения от средней табличной нормы для
данного пола, возраста, популяции. Существует также метод графической оценки
роста на основании кривой распределения Гаусса. При этом карлики по росту
попадают в группу, включающую минимальное число лиц соответствующей попу-
ляции с наибольшим отставанием от средней нормы роста.
Для гипофизарного нанизма характерны не только малые абсолютные размеры
тела, но и малая годовая динамика роста и физического развития. Телосложение
пропорциональное, но пропорции тела больных свойственны детскому возрасту
(рис. 3). Кожа бледная, часто с желтоватым оттенком, сухая, что обусловлено
абсолютной или относительной тиреоидной недостаточностью, иногда наблюдает-
ся цианоз — «мраморность» кожи. У нелеченных больных рано появляется старо-
образность и морщинистость кожи (геродерма). Это связано с недостаточностью
анаболического действия СТГ и медленной сменой клеточных генераций.
Рис. 3. Генетические формы нанизма:
а — с пангипопитуитаризмом, сестры в возрасте 12 и 6 лет, брат — 10 лет; б — с высоким уровнем
эндогенного СТГ и нечувствительностью тканей к нему, больной К. в возрасте 20 лет.
Волосы на голове могут быть как нормальными, так и сухими, тонкими, ломки-
ми; характерны длинные ресницы. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Раз-
меры турецкого седла у большинства больных нанизмом (70-75 %) не изменены,
но седло часто сохраняет детскую форму «стоячего овала», имеет широкую «юве-
нильную» спинку, пазуха основной кости отстает в сроках пневматизации. Однако
34
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
встречаются больные с увеличением турецкого седла, что является признаком
опухоли; с участками обызвествления на его фоне или в области входа (при кра-
ниофарингиоме, остаточных явлениях нейроинфекции) или его уменьшением
(признаки недоразвития, малые размеры гипофиза). Встречаются симптомы внут-
ричерепной гипертензии: истончение костей свода черепа, усиление сосудистого
рисунка, наличие пальцевых вдавлений и т. д. (рис. 4). Важнейшим признаком
гипофизарного нанизма является задержка сроков дифференцировки и окостене-
ния скелета (рис. 5). В тесной связи с дифференцировкой скелета находятся и
Рис. 4. Рентгенограммы турецкого седла больных нанизмом:
а — больной Г., 15 лет, диагноз: гипофизарный нанизм, краниофарингиома, турецкое седло резко
увеличено с участком обызвествления на его фоне; б — больной А., 13 лет, диагноз тот же, но
турецкое седло малых размеров, наблюдается отставание в сроках пневматизации пазухи основной
кости.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
35
Рис. 4. Продолжение.
в — больной X., 23 лет, с церебральным нанизмом; врожденный токсоплазмоз, множественные
участки обызвествления твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отделе и за спинкой турец-
кого седла.
Рис. 5. Рентгенограммы кистей больных гипофизарным нанизмом:
а — больной А., 14 лет, дифференцировка скелета кисти соответствует 3,5 года; б — больной А.,
14 лет, дифференцировка скелета кисти соответствует 7 годам.
36
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
особенности зубочелюстной системы: отмечается поздняя смена молочных зубов.
Наибольшее отставание в развитии костной системы наблюдается у больных на-
низмом с половой недостаточностью и гипотиреозом.
Половые органы у большинства больных резко недоразвиты, хотя пороки раз-
вития встречаются редко. Крипторхизм мы наблюдали у 5,8 % больных мужского
пола. Половая недостаточность сопровождается недоразвитием вторичных поло-
вых признаков и снижением полового влечения, отсутствием менструаций. Нор-
мальное спонтанное половое развитие наблюдается только у больных с изолиро-
ванной недостаточностью гормона роста и у части больных церебральным наниз-
мом.
Тиреоидная недостаточность — довольно частый признак нанизма. Следует
отметить, что внешние проявления гипотиреоза не всегда отражают истинное
функциональное состояние щитовидной железы. Это обусловлено относительным
гипотиреозом из-за нарушения перехода тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) и
образованием неактивного (реверсивного) Т3, что характерно для соматотропной
недостаточности.
Адренокортикотропная функция при гипо-
физарном нанизме снижается реже и в мень-
шей мере, чем половая и тиреотропная, и у
большинства больных специальной коррекции
не требует.
В большинстве случаев интеллект не на-
рушен. Встречаются эмоциональные измене-
ния в форме психического инфантилизма; у
больных старшего возраста без нарушения
интеллекта иногда отмечаются реактивные
неврозы.
При органической церебральной патоло-
гии, особенно опухолевого характера, нанизм
может протекать с явлениями несахарного
диабета, битемпоральной гемианопсией и с на-
рушениями интеллекта (рис. 6).
Исследование становления биоэлектриче-
ской активности головного мозга у больных
без органической симптоматики со стороны
ЦНС показало, что ЭЭГ у них характеризуется
чертами незрелости, длительным сохранени-
ем высокого «детского» вольтажа ЭЭГ; нерав-
номерностью ос-ритма по амплитуде и частоте;
резким повышением содержания медленных
6- и 8-ритмов, особенно в лобных и централь-
ных отведениях; четкой реакцией на гипер-
вентиляцию; сдвигом диапазона следования
ритмов ЭЭГ ритмам светового раздражения в
сторону низких частот (свидетельство сниже-
ния функциональной подвижности нервных
структур головного мозга). Выявлено, что у
больных старшего возраста незрелый ха-
рактер электроактивности головного мозга
Рис. 6. Церебральный нанизм.
Больной С., 13 лет, состояние послеро-
довой травмы, снижение интеллекта,
косоглазие.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
37
обусловлен половым недоразвитием, а у больных всех возрастных групп — гипоти-
реозом.
Для углеводного обмена больных нанизмом характерна тенденция к снижению
уровня глюкозы крови натощак, подъем его при физической нагрузке, недостаточ-
ность эндогенного инсулина, повышенная чувствительность к экзогенному иксу
лину с частым развитием гипогликемических состояний. Последнее объясняется
преимущественно недостаточным содержанием в организме больных контринсу-
лярных гормонов.
Со стороны внутренних органов отмечается спланхномикрия — уменьшение
их размеров. Специфических для нанизма функциональных изменений внутрек
них органов не описано. Часто наблюдается артериальная гипотония со снижени-
ем систолического и диастолического давления, уменьшением пульсовой амплиту-
ды. Тоны сердца приглушены, выслушиваются функциональные шумы разной
топики в связи с трофическими изменениями миокарда и вегетативными наруше-
ниями. Для ЭКГ характерны низкий вольтаж (особенно при наличии гипотиреоза),
синусовая брадикардия или брадиаритмия; для ФКГ — уменьшение амплитуды
тонов, добавочные тоны, функциональные шумы. Данные оксигемометрии указы-
вают на гипоксемию (исходную и при физической нагрузке), кислородную задол-
женность. У больных старшего возраста иногда развивается гипертония.
Диагноз и дифференциальный диагноз нанизма основывается на данных
анамнеза и комплексного клинико-рентгенологического, лабораторного и гормо-
нального обследования (табл. 2). Кроме абсолютных размеров тела, для оценки
роста больных определяют дефицит роста — разницу между ростом больного и его
средней нормой для соответствующего пола и возраста; ростовой возраст — соот-
ветствие роста больного определенным нормативам; показатель нормированного
м — м
отклонения И =-----EL, где М — рост больного, Mq, — средний нормальный рост
для данного пола и возраста, о — квадратичное отклонение от МсР; И менее 3 —
характерно для нанизма, И более 3 — для гигантизма. Этот показатель можно
использовать для оценки динамики развития.
Рентгенологическое исследование больных нанизмом позволяет выявить нали-
чие признаков внутричерепной гипертензии, остаточных явлений нейроинфекции,
кальцинатов, краниостеноза. Изучение размеров, формы и структуры турецкого
седла рассматривается как косвенный показатель, характеризующий размеры ги-
пофиза. Одним из наиболее важных проявлений патологической задержки роста
является нарушение дифференцировки скелета. Для оценки степени зрелости ске-
лета определяют костный (рентгенологический) возраст, которому соответствует
дифференцировка костной ткани; дефицит окостенения (оссификации) — степень
отставания окостенения от нормы (в годах), коэффициент окостенения — частное
от деления костного возраста на хронологический и другие параметры.
Современная диагностика нанизма невозможна без изучения секреции СТГ,
его базального уровня, циркадного ритма, выброса в условиях стимуляции. Для
большинства больных гипофизарным нанизмом характерно сниженное содержа-
ние СТГ в сыворотке крови. При определении радиоиммунологическим методом
оно составляет (по данным разных авторов) от (0,87±0,09) до (1,50±0,64) нг/мл,
при средней норме — (3,81±0,29) нг/мл. Исследование суточных (циркадных)
ритмов секреции СТГ показало, что его уровень у здоровых людей максимален в
38
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Таблица 2. Дифференциально-диагностический анализ клинических данных
Вид низкорослости Степень низко- рослости Турецкое седло Дифференци- ровка скелета Нарушения развития скелета Половое развитие
Генетическая («идиопати- ческая») Гипофизарная:
с явлениями пангипопи- туитаризма Резкая Нормальное или умень- шенное Значительно отстает Отсутствуют Резко отстает
с изолированной недо- статочностью СТГ Нормальное Соответству- ет возрасту » Нормальное
с биологической недо- статочностью » » То же » »
С нечувствительностью тка- ней к СТГ («истинный» пре- морбидный нанизм, тип пигмеев, нанизм Ларона) » » » » Нормальное или несколь- ко отстает
Церебральная (поражения головного мозга) Умеренная Нормальное или дефор- мированное Несколько от- стает Иногда встречаются Чаще отста- ет, иногда нормальное
Примордиальная (тип Силь- вера—Рассела, микроцефа- лический нанизм) Крайне резкая Уменьшен- ное, дефор- мированное Соответству- ет возрасту Очень часто Нормальное, иногда раннее
Синдром Шерешевского— Тернера Умеренная Чаще нор- мальное Отстает незна- чительно, с пубертатного возраста соот- ветствует ему » Резко отста- ет, часто име- ются дефек- ты развития гениталий
Врожденный гипо- и атиреоз » Нормальное Резко отстает Встречаются Несколько от- стает
Ферментативные дефекты биосинтеза тиреоидных гор- монов » » » » То же
Функциональная задержка развития Слабая » Несколько от- стает Отсутствуют Позднее раз- витие
Семейная низкорослость » » Соответству- ет возрасту » Нормальное
течение первых 2 ч сна и в 4-6 ч. При нанизме и в эти часы содержание СТГ
снижено.
Для изучения резервов соматотропной функции используют различные стиму-
ляторы, исследуя содержание СТГ до и после их введения. Кровь для исследования
берут в течение 2-3 ч каждые 30 мин Нормальным считается выброс СТГ после
стимуляции не менее чем до 7-10 нг/мл, иногда он достигает 20-40 нг/мл. При
отсутствии реакции в одной из проб проводят повторные пробы с другими стиму-
ляторами. Недостаточность СТГ считают доказанной при отсутствии выброса СТГ
в 2-3 различных пробах.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
39
при различных видах нарушений роста
Функция щито- видной железы СТГ в сыво- ротке крови Чувстви- тельность к препара- там СТГ Уровень АКТГ Содержание гонадотро- пинов Неса- харный диабет Интеллект Хромо- сомные наруше- ния
Снижена Снижен Высокая Снижен Снижено Отсутст- вует Хороший, с яв- лениями эмо- ционального инфантилизма Нет
Нормаль- ная Отсутству- ет или рез- ко снижен >> Нормаль- ный Нормальное То же Хороший »
То же Нормаль- ный или по- вышенный » То же » >> » »
>> Нормаль- ный Отсутст- вует » » » >>
Бывает снижен- ной Снижен Высокая Снижен или нор- мальный Снижено или нормаль- ное Часто Часто снижен
Нормаль- ная Нормаль- ный Отсутст- вует Нормаль- ный Нормальное или повы- шенное Отсутст- вует » Встре- чаются
Нормаль- ная или повышен- ная Обычно нормальный Резко сни- жена Нормаль- ный Повышено То же Особенности психического развития Посто- янны
Снижена Нормаль- ный или снижен Не изуче- на Не изучен Нормальное или несколь- ко снижено >> Резко отстает Нет
» То же Тоже » Нормальное » » »
Нормаль- ная » » Нормаль- ный Часто сни- жено » Хороший »
То же Нормаль- ный » То же Нормальное >> » »
Наиболее употребительны следующие стимулирующие пробы: при внутривенном введении
0,1 ЕД (0,75-1,5 ЕД) инсулина на 1 кг массы тела больного и достижении гипогликемии (снижении
уровня глюкозы крови на 50 % к исходному уровню) определяют СТГ сыворотки по приведенной
выше схеме. При развитии выраженной гипогликемии пробу прерывают, больному вводят глюкозу
внутривенно. Это наиболее распространенный, классический метод диагностики [70].
ТРГ в дозе 200-500 мкг внутривенно. Эффективно выявляет резервы гормона, не дает осложне-
ний. В комбинации с инсулиновым тестом позволяет судить об уровне поражения гипоталамо-гипо-
физарной системы. Положительная реакция на ТРГ при ее отсутствии на инсулиновую гипоглике-
мию свидетельствует об интактности гипофиза и поражении на гипоталамическом уровне, отрица-
тельные реакции на ТРГ и гипогликемию — о поражении самого гипофиза.
ТРГ, ЛГ-РГ в дозе 300 мкг внутривенно аналогична предыдущей.
40
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
СРГ человека — синтетический аналог биологически активного соединения, выделенного из
опухоли поджелудочной железы. В настоящее время существуют 3 вида синтетического СРГ: с 29,
40 и 44 аминокислотными остатками. Применяют внутривенно в дозах от 1 до 3 мкг/кг массы тела
больного. Выброс СТГ наблюдается через 15—20 мин после введения, проба эффективнее других
выявляет резервы эндогенного гормона роста. Положительная реакция СТГ свидетельствует о гипо-
таламическом уровне поражения соматотропной функции и об интактности гипофиза [75]; с амино-
кислотами (L-аргинином-монохлоридом, орнитином, триптофаном, глицином, лейцином) внутривен-
но в дозе 0,25-0,5 г на 1 кг массы тела больного. Эффективны для изучения резервов СТГ. Могут
вызывать аллергические реакции.
L-дофа перорально в дозе 250-500 мкг. Эффективна, хорошо переносится больными.
Применяют также пробы с глюкагоном, бромэргокриптином (парлоделом), лизин-вазопресси-
ном, клонидином, с дозированной велоэргометрической нагрузкой [67].
Изучение состояния соматотропной функции необходимо не только для диа-
гностики нанизма, но и для обоснованного выбора метода терапии, поскольку
лечение соматотропином рационально только при недостаточности эндогенного
гормона роста [68].
Для диагностики формы нанизма очень важно изучение содержания инсулин-
подобных ростовых факторов, или соматомединов (особенно ИРФ-I, или сомато-
медина С) — посредников действия СТГ на тканевом уровне. Известно, что содер-
жание соматомедина С при нанизме снижено, а при акромегалии — повышено по
сравнению с нормой. Форма нанизма, описанная Лароном, — разновидность забо-
левания с нормальной продукцией СТГ, но с нарушением образования ИРФ-I и
ИРФ-П. Лечение таких больных соматотропином бесперспективно.
Косвенными показателями соматотропной функции гипофиза являются актив-
ность щелочной фосфатазы и содержание неорганического фосфора сыворотки.
При гипосоматотропных состояниях эти показатели снижены. При пангипопитуи-
тарной форме карликовости сокращена секреция гонадотропинов, часто ТТГ, что
сопровождается соответствующим понижением функций половых желез (недоста-
точность андрогенов или эстрогенов), щитовидной железы (падение уровней Т3,
Т4, белковосвязанного йода — СБИ, накопления |311 щитовидной железой), надпо-
чечников (уменьшение количества кортизола и 17-ОКС в плазме, экскреции 17-КС
и 17-ОКС с мочой, лимфоцитоз).
Для всех видов гипофизарного (гипоталамо-гипофизарного) генетическо-
го нанизма характерно повторное заболевание детей в семье с наследованием по
аутосомно-рецессивному (чаще) или аутосомно-доминантному типу, задержка
роста и физического развития с 2-4 лет с отставанием не менее чем на 2-3 о от
средних норм роста для данного пола, возраста, популяции, с низкой спонтанной
годовой динамикой роста, задержкой окостенения. При низком уровне СТГ (в 2-3
стимулирующих тестах ниже 7 нг/мл) терапия СТГ высокоэффективна (дает уве-
личение роста не менее 7 см в год). При нормальном или высоком уровне СТГ (при
его биологической неактивности) чувствительность к гормону может быть сохра-
нена. Изменений интеллекта не наблюдается
При генетическом нанизме с нечувствительностью тканей к СТГ клини-
ческая картина аналогична изолированной недостаточности гормона роста, но те-
рапия соматотропином неэффективна. В этой группе по уровню ИРФ можно выде-
лить следующие основные формы: с нормальным их содержанием (дефект рецеп-
торов к ИРФ) и сниженным — нанизм типа Ларона (дефицит ИРФ-I и ИРФ-И) и
тип, выявленный у африканских пигмеев (дефицит ИРФ-1).
Для церебрального нанизма характерны единичные заболевания в семье, свя-
занные с внутриутробными или постнатальными повреждениями ЦНС, с наличием
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
41
явных органических изменений ЦНС, нередко сочетающихся с патологией органа
зрения, наличием несахарного диабета, сохранностью гонадотропных функций,
изменениями интеллекта.
Выраженной низкорослостью сопровождаются некоторые виды дисгенезий и
агенезий гонад, в частности синдром Шерешевского—Тернера и «тернероидная»
(мозаичная) форма синдрома дисгенезии тестикулов. В дифференциальной диа-
гностике помогают цитогенетические исследования (половой хроматин, карио-
тип), выявляющие хромосомные дефекты, а также характерные пороки соматиче-
ского и полового развития, нормальный или повышенный уровень эндогенного СТГ
и нечувствительность к лечению соматотропином.
Среди эндокринных нарушений, протекающих с низкорослостью, следует вы-
делить первичный гипотиреоз, обусловленный врожденной гипоплазией или ап-
лазией щитовидной железы, ее дистопией, ферментными дефектами биосинтеза
тиреоидных гормонов, ранним аутоиммунным поражением щитовидной железы.
При всех этих состояниях доминируют признаки гипотиреоза с высоким уровнем
ТТГ, снижением Т4 и Тз в сыворотке крови. При микседеме аутоиммунного генеза
в крови обнаруживаются антитела к тиреоглобулину, микросомальной и ядерной
фракциям ткани щитовидной железы, уровень СТГ нормальный или сниженный.
Клинический эффект может быть достигнут компенсацией только гипотиреоза.
Низкорослостью сопровождаются преждевременное половое развитие и ад-
реногенитальный синдром в связи с ранним закрытием зон роста; болезнь Ицен-
ко—Кушинга, возникшая в детском возрасте в связи с тормозящим действием
глюкокортикоидов на секрецию СТГ и их катаболическим эффектом; синдром Мо-
риака — низкорослость и инфантилизм больных с сахарным диабетом инсулино-
зависимого типа тяжелой формы.
Гипофизарный нанизм следует дифференцировать с соматогенной задержкой
физического развития, обусловленной хроническими нарушениями обмена (при
заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта), хронической гипок-
сией (при заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, при анемиях);
с системными заболеваниями опорно-двигательного аппарата (хондродистро-
фией, несовершенным остеогенезом, экзостозной болезнью) и др.
Функциональная (конституциональная) задержка роста иногда наблюда-
ется при позднем наступлении пубертатного периода у практически здоровых под-
ростков; нами установлено, что она связана в первую очередь с транзиторной
недостаточностью гонадотропной активности. Секреция СТГ при этом обычно не
нарушена или снижена незначительно. Стимуляцией гонадотропинов можно вы-
звать ускорение и полового развития, и роста.
Низкорослость семейного характера следует рассматривать как вариант фи-
зиологического развития.
Лечение карликовости —длительный процесс. Это заставляет врача распред-
елять средства воздействия на рост во времени так, чтобы получить наибольший
клинический эффект при соблюдении 2 основных принципов:
— максимальное приближение индуцированного лечением развития к физио-
логическим условиям;
— щажение эпифизарных зон роста.
Многолетний опыт лечения карликовости позволяет считать целесообразной
следующую схему этапной терапии. Диагноз нанизма у взрослых больных обычно
не вызывает сомнений. У маленьких детей при неясности клинической картины
необходим диагностический период: 6-12 мес под наблюдением без гормонотера-
42
ГЛАВА II. ГИГ1ОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
пии. На это время назначаются комплексное общеукрепляющее лечение; полно-
ценное питание с увеличением содержания животного белка, овощей и фруктов в
рационе, витамины А и D, препараты кальция и фосфора. Отсутствие на этом фоне
достаточных сдвигов в росте и физическом развитии и выявление эндокринных
нарушений при обследовании — основание для начала гормонотерапии.
Основным видом патогенетической терапии гипофизарного нанизма является
применение гормона роста человека, поскольку несомненна зависимость возник-
новения большинства случаев карликовости от той или иной формы его недоста-
точности. В связи с присущей этому гормону видовой специфичностью активен
для человека только соматотропин человека и приматов. Широко используют в
клинике препарат, выделяемый из гипофиза людей, умерших от неинфекционных
и неопухолевых заболеваний. Получен соматотропин человека путем бактериаль-
ного синтеза с использованием Escherichia coli методом генной инженерии. Сома-
тотропин человека синтезирован также химическим путем, но он чрезвычайно
дорог и в клинике практически не используется Для лечения соматотропином
подбирают больных с доказанной недостаточностью эндогенного гормона роста, с
дифференцировкой скелета, не превышающей уровня, свойственного 13-14 го-
дам. Возрастных ограничений для лечения не установлено.
Минимальные эффективные дозы, которые можно использовать в первый пе-
риод лечения, составляют 0,03-0,06 мг/кг массы тела. Наиболее эффективны
дозы — 2-4 мг 3 раза в неделю. Увеличение разовой дозы до 10 мг не сопровож-
далось адекватным нарастанием ростового эффекта, но вызывало быстрое образо-
вание антител к соматотропину [66].
В нашей стране работа по изучению гормона роста человека проводится с
1960 г. [11, 12, 17]. Апробированы 2 схемы лечения: непрерывная и прерывистая
с курсами по 2-3 мес и такими же интервалами между ними. Среднее увеличение
роста больных за 1-й год лечения составило 9,52±0,39 см, увеличение массы те-
ла — 4,4±0,14 кг. При длительном непрерывном лечении среднее увеличение рос-
та — 0,82 см/мес, массы тела — 0,38 кг/мес; при прерывистом — 0,75 см/мес и
0,4 кг/мес соответственно. Непрерывное лечение давало более быстрое увеличе-
ние роста с резким снижением эффекта через 1-1,5 года, при прерывистом лече-
нии эффективность сохранялась в течение 3-4 лет, что позволяет считать курсо-
вую схему лечения более целесообразной. Определение уровня ИРФ-1 (соматоме-
дина С) может служить достоверным показателем чувствительности больного к
лечению препаратами соматотропина. Повышение содержания ИРФ-1 после вве-
дения СТГ позволяет прогнозировать положительный эффект терапии. Важным
преимуществом лечения соматотропином является отсутствие на его фоне ускоре-
ния окостенения скелета.
Важнейшим средством терапии карликовости следует считать применение
анаболических стероидов, которые стимулируют рост, усиливая синтез белка и
повышая уровень эндогенного СТГ [11]. Лечение проводится в течение нескольких
лет, с постепенной заменой одних препаратов другими, от менее активных к более
активным соединениям. Смена анаболических препаратов показана при снижении
ростового эффекта через 2-3 года, что приводит к дополнительному усилению
роста. Лечение проводится курсами (период отдыха должен составлять половину
срока лечения). При привыкании показаны и более длительные перерывы (до 4-
6 мес). Одномоментно назначают только один из анаболических стероидов. Ком-
бинировать 2 и более препаратов нецелесообразно, так как это не усиливает их
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
43
обменного и ростового действия. Последнее зависит прежде всего от возраста
больных и степени дифференцировки костей скелета к началу лечения. Лучший
эффект наблюдается у больных до 16-18 лет при окостенении скелета, не превы-
шающем уровня, свойственного 14-летнему возрасту. Целесообразно начинать
лечение сразу по установлении диагноза, как правило, с 5-7 лет. До лечения
следует избегать назначения гонадотропинов и половых гормонов, которые, сти-
мулируя рост, одновременно ускоряют дифференцировку скелета. Принцип дози-
рования анаболических стероидов — от минимальных эффективных доз к посте-
пенно повышающимся. Рекомендуемые дозы наиболее распространенных препара-
тов: неробола (метандростенол, дианабол) — 0,1-0,15 мг на 1 кг массы тела в
сутки перорально; нероболила (дураболин) — 1 мг на 1 кг массы тела в месяц
внутримышечно, месячная доза вводится за 2-3 приема, соответственно через 15
или 10 дней; ретаболила (дека-дураболин) — 1 мг на 1 кг массы тела 1 раз в месяц
внутримышечно. Превышение указанных доз может привести к андрогенизации.
В физиологических дозах эти соединения существенно не влияют на состояние
половых органов и дифференцировку костей скелета, что позволяет применять их
длительно больным обоего пола. Девочки должны находиться под наблюдением
гинеколога, так как в случае передозировки или при повышенной индивидуальной
чувствительности у отдельных больных могут появиться признаки вирилизации,
которые при отмене лечения быстро регрессируют. Метилированные в этилиро-
ванные в 17-м положении препараты перорального применения иногда могут вы-
зывать холестатический эффект, поэтому при заболеваниях печени предпочтение
следует отдавать анаболическим соединениям парентерального применения, или
прием пероральных препаратов сочетать с желчегонными средствами. Крайне ред-
ко лечение анаболическими стероидами может вызывать аллергические явления
(зуд, сыпи). При отсутствии осложнений анаболические стероиды применяются
до тех пор, пока наблюдается ростовой эффект (до 16-18 лет, а иногда и более
длительно). Лечение проводится на фоне общеукрепляющей терапии.
При наличии у больных признаков гипотиреоза одновременно назначают ти-
реоидные препараты (тироксин, тиреоидин, тиреотом) в индивидуально подо-
бранных дозах.
При лечении мальчиков следующим этапом является назначение хориониче-
ского гонадотропина. Этот препарат применяют не ранее 15-16 лет, а часто в
еще более позднем возрасте с целью стимуляции клеток Лейдига, что ускоряет как
половое развитие, так и рост (за счет анаболической активности собственных
андрогенов). Применяют дозы от 1000 до 1500 ЕД 1-2 раза в неделю внутримы-
шечно курсами по 2 мес не более 2~3 раз в год. При неполном эффекте лечение
хорионическим гонадотропином у мальчиков в возрасте 16 лет и старше чередуют
с назначением малых доз андрогенов (метилтестостерон в дозе 5-10 мг/сут суб-
лингвально).
Девочкам старше 16 лет можно начать лечение малыми дозами эстрогенов,
при этом имитируется нормальный половой цикл. Лечение проводят в течение
3 нед каждого месяца с последующим перерывом. Во 2-ю фазу цикла с 3-й недели
можно назначать хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 3-5 раз в
неделю или препараты гестагенного действия (прегнин, прогестерон).
Заключительным этапом лечения (после закрытия зон роста) является посто-
янное назначение терапевтических доз половых гормонов, соответствующих полу
больного, с целью полноценного развития половых органов, вторичных половых
признаков, обеспечения либидо и половой потенции. Для лечения больных жен-
44
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ского пола удобны в применении комбинированные эстрогеногестагенные пре-
параты (нон-овлон, бисекурин, инфекундин, ригевидон), для больных мужского
пола — препараты андрогенов пролонгированного действия (тестэнат, сустанон-
250, омнадрен-250).
Проводится общеукрепляющее лечение (режим, белково-овощная диета, вита-
минотерапия, биостимуляторы). Показано использование препаратов цинка, в ме-
ханизме действия которого главную роль играет повышение активности ИФР-1
(инсулиноподобного фактора роста I).
При наличии органической патологии со стороны ЦНС проводят противовос-
палительную, рассасывающую, дегидратационную терапию. Целенаправленная
систематическая терапия дает обнадеживающий эффект. Из 175 больных наниз-
мом обоего пола в результате длительного этапного лечения у 148 (80,4 %) уда-
лось достигнуть роста более 130 см, у 92 (52,5 %) — более 140 см и у 32
(18,3 %) — 150-160 см и более. При этом на 30 см увеличился рост у 37 больных
(21,2 %), на 31-50 см — у 107 (61,1 %), на 51—60 см и более — у 31 (17,7 %)
(рис. 7).
Рис. 7. Динамика развития больного В. с диагнозом гипофизарный нанизм:
а — в возрасте 10 лет, до лечения, рост — 100 см, масса тела — 15,6 кг, костный возраст —
3,5-4 года; б — через 15 мес после начала лечения препаратом соматотропина человека.
ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ
45
Прогноз, диспансерное наблюдение. Прогноз зависит от формы нанизма.
При генетических видах карликовости прогноз для жизни благоприятный. При
наличии опухоли гипофиза и органического поражения ЦНС он определяется ди-
намикой развития основного патологического процесса. Современные методы те-
рапии значительно повысили физические возможности и трудоспособность боль-
ных, удлинили срок их жизни. В период активного лечения больные нуждаются в
осмотре врача каждые 2-3 мес, при поддерживающей терапии — каждые 6-
12 мес.
Соответствующее интеллектуальным и физическим возможностям трудоуст-
ройство больных имеет первостепенное значение для их социальной адаптации.
Целесообразен выбор профессий, не связанных с большими физическими на-
грузками, но позволяющих проявить интеллектуальные способности, способности
к точной работе, языкам.
Рис. 7. Продолжение.
в — через 2 года в возрасте 13 лет, на фоне лечения метиландростендиолом; г — в возрасте 20 лет,
после длительного лечения анаболическими стероидами, рост — 146 см, масса тела — 40,4 кг, кост-
ный возраст — 17-18 лет.
46
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
Акромегалия и гигантизм относятся к нейроэндокринным заболеваниям, в основе
которых лежит патологическое повышение ростовой активности.
Гигантизм (греч. gigantos — великан, гигант; син.: макросомия) — заболева-
ние, возникающее у детей и подростков с незакончившимся физиологическим рос-
том, характеризующееся превышающим физиологические границы сравнительно
пропорциональным эпифизарным и периостальным увеличением костей, мягких
тканей и органов. Патологическим считается рост выше 200 см у мужчин и 190 см
у женщин. После окостенения эпифизарных хрящей гигантизм, как правило, пере-
ходит в акромегалию. Ведущим признаком акромегалии (греч. akros — крайний,
самый отдаленный, и megas, megalu — большой) также является ускоренный рост
тела, но не в длину, а в ширину, что проявляется в диспропорциональном периос-
тальном увеличении костей скелета и внутренних органов, которое сочетается с
характерным нарушением обмена веществ. Заболевание, как правило, развивает-
ся у взрослых.
Впервые это заболевание было описано Р. Marie в 1886 г., а спустя год О. Min-
kowski (1887) доказал, что в основе болезни Р. Marie лежит повышение гормональ-
ной активности опухоли гипофиза, которая, как установил С. Benda (1903), пред-
ставляет собой «конгломерат сильно размножившихся эозинофильных клеток
передней доли придатка». В отечественной литературе первое сообщение об акро-
мегалии сделал в 1889 г. Б. М. Шапошников.
Этиология и патогенез. Подавляющее большинство случаев заболевания
спорадично, однако описаны случаи семейной акромегалии.
Еще в конце XIX века была выдвинута теория гипофизарного синдрома. В по-
следующем преимущественно отечественными исследователями на большом кли-
ническом материале была показана несостоятельность локалистических концеп-
ций об исключительной роли гипофиза в патогенезе болезни. Было доказано, что
существенную роль в ее развитии играют первичные патологические изменения в
межуточном и других отделах мозга [12, 21, 39].
Характерным признаком акромегалии является повышенная секреция гормона
роста. Однако не всегда прослеживается прямая зависимость между его содержа-
нием в крови и клиническими признаками активности заболевания. Примерно в
5-8 % случаев, при небольшом или даже нормальном уровне СТГ в сыворотке
крови, у больных наблюдается выраженная акромегалия, что объясняется либо
относительным увеличением содержания особой формы гормона роста, обладаю-
щей большой биологической активностью, либо изолированным повышением
уровня ИРФ.
Частичная, или парциальная акромегалия, проявляющаяся увеличением от-
дельных частей скелета или органов, как правило, не связана с избытком секреции
гормона роста и представляет собой врожденную локальную гиперчувствитель-
ность тканей.
В литературе описан широкий спектр патологических и физиологических со-
стояний, имеющих прямое или косвенное отношение к развитию акромегалии.
Сюда относятся психоэмоциональные нагрузки, частые беременности, роды, абор-
ты, климактерический и посткастрационный синдромы, внегипофизарные опухоли
головного мозга, травмы черепа с сотрясением мозга, влияние специфических и
неспецифических инфекционных процессов на ЦНС.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
47
Таким образом, причинами возникновения акромегалии как синдрома могут
быть первичная патология гипоталамуса или вышележащих отделов ЦНС, приво-
дящая к стимуляции соматотропной функции и гиперплазии клеток гипофиза; пер-
вичное развитие опухолевого процесса в гипофизе с автономной гиперсекрецией
СТГ или его активных форм; увеличение в крови содержания или активности ИРФ,
непосредственно влияющего на рост костно-суставного аппарата; повышение чув-
ствительности к действию СТГ или ИРФ периферических тканей; опухоли, секре-
тирующие СТГ или СТГ-рилизинг-фактор и эктопированные в другие органы и
ткани организма — легкие, желудок, кишечник, яичники.
Патанатомия. Основной причиной акромегалии и гигантизма являются аденомы гипофиза из
соматотрофов и соматотропин- и пролактинсекретирующих клеток, соотношение которых варьирует
от случая к случаю. Различают два типа аденом гипофиза, вырабатывающих СТГ: ацидофильно-кле-
точные аденомы (обильно гранулированные и слабогранулированные) и хромофобные аденомы.
Крайне редко соматотропиномы являются онкоцитарно-клеточными опухолями [71].
Ацидофильно-клеточная аденома — инкапсулированная или лишенная капсулы доброкачествен-
ная опухоль, состоящая обычно из ацидофильных, реже — с примесью крупных хромофобных кле-
ток или переходных форм. Опухолевые клетки формируют тяжи и поля, разделенные обильно вас-
куляризированной стромой. Они идентифицируются на уровне световой микроскопии, ультраструк-
турно и иммуноцитохимически как соматотрофы с многочисленными секреторными гранулами
диаметром 300-400 нм. Часть клеток содержит крупные ядрышки, интенсивно развитый эндоплаз-
матический ретикулум и небольшое число секреторных гранул, что отражает их высокую секретор-
ную активность [14].
Хромофобные аденомы гипофиза обусловливают развитие акромегалии или гигантизма в сред-
нем у 5 % больных. Они относятся к слабогранулированным опухолям. Формирующие их клетки
меньше ацидофильных, цитоплазма скудная с небольшим количеством электронно-плотных гранул
диаметром 80-200 нм с электронно-плотной оболочкой и перигранулярной ареолой. Клеточное ядро
компактное, содержит ядрышки. Наиболее крупные клетки включают в себя большое количество
секреторных гранул, хотя и меньше, чем в ацидофильных аденомах. Хромофобные аденомы солид-
ного или трабекулярного строения занимают нижнелатеральную часть гипофиза. Описаны случаи,
когда хромофобные аденомы с ультраструктурными особенностями ТТГ-продуцирующих клеток, но
секретирующих и СТГ, лежат в основе развития акромегалии [42, 53].
У части больных с акромегалией и гигантизмом вследствие гиперсекреции СТГ-РГ гипоталаму-
сом в гипофизе возникает диффузная или мультифокальная гиперплазия ацидофильных клеток.
Акромегалия может развиться и у больных с апудомами различной локализации, с островковокле-
точными опухолями, вырабатывающими либо СГГ, либо СТГ-РГ, который стимулирует соматотрофы
аденогипофиза. Иногда он оказывает паракринный эффект, стимулируя образование СТГ самими
опухолевыми клетками. СТГ-РГ продуцируется также ганглиоцитомами гипоталамуса, овсянокле-
точными и плоскоклеточными раками легких, бронхиальным карциноидом.
Около 50 % больных с акромегалией имеют увеличенную узловатую щитовидную железу, что
может быть обусловлено гиперпродукцией ТТГ опухолевыми клетками.
У больных акромегалией и гигантизмом обнаруживается спланхномегалия, обусловленная ги-
пертрофией паренхиматозных структур и избыточным ростом фиброзной ткани. Гипертрофия над-
почечников у ряда больных связана с гиперпродукцией АКТГ как опухолевыми клетками, так и
парааденоматозной гипофизарной тканью. Рост костей и патологические изменения в них обуслов-
лены высокой функциональной активностью остеобластов. В поздней стадии болезни они напоми-
нают изменения при болезни Педжета.
Больные акромегалией принадлежат к группе риска по полипам и раку кишечника. Они обнару-
живаются более чем у 50 % больных и сочетаются с кожными стигмами (папилломатозом), являю-
щимися внешними маркерами полипов толстой кишки.
Клиническая картина. К характерным жалобам при акромегалии относятся
головная боль, изменение внешности, увеличение в размерах кистей, стоп. Боль-
ных беспокоят онемение в руках, слабость, сухость во рту, жажда, боли в суставах,
ограничение и болезненность движений. В связи с прогрессирующим увеличением
размеров тела больные вынуждены часто менять обувь, перчатки, головные уборы,
белье и одежду. Почти у всех женщин нарушается менструальный цикл, у 30 %
мужчин развивается половая слабость. Галакторея отмечается у 25 % женщин с
48
ГЛАВА II. ГИПОТ А ЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
акромегалией. Эти отклонения обусловлены гиперсекрецией пролактина и/или
выпадением гонадотропной функции гипофиза. Нередки жалобы на раздражитель-
ность, нарушение сна, снижение работоспособности.
Головная боль может быть различной по своему характеру, локализации и
интенсивности. Изредка отмечаются упорные головные боли, сочетающиеся со
слезотечением, доводящие больного до исступления. Генез головных болей связы-
вают с повышением внутричерепного давления и/или компрессией диафрагмы
турецкого седла растущей опухолью.
Слабость (при отсутствии надпочечниковой недостаточности) объясняется
развитием миопатии, а также периферической нейропатии, возникающей в резуль-
тате отека мягких тканей и пери- или эндоневральной фиброзной пролиферации.
Изменение внешности связано с огрубением черт лица, увеличением надбров-
ных дуг, скуловых костей, нижней челюсти с нарушением прикуса (прогнатизм) и
расширением межзубных промежутков (диастема). Отмечается укрупнение стоп
и кистей (рис. 8), гипертрофия мягких тканей лица — носа, губ, ушей (рис. 9).
Язык увеличен (макроглоссия), с отпечатками зубов.
Рис. 8. Кисть больного акромегалией (а) и кисть здорового (б).
При акромегалии нередко отмечается гиперпигментация кожных покровов,
наиболее выраженная в области кожных складок и местах повышенного трения.
Кожа влажная и жирная (что связано с повышением функции потовых и сальных
желез, которые увеличены как в размерах, так и количестве), плотная, утолщен-
ная, с глубокими складками, которые больше выражены на волосистой части го-
ловы. Отмечается гипертрихоз. Кожные изменения при акромегалии являются
результатом пролиферации соединительной ткани и накопления внутриклеточно-
го матрикса. Увеличение содержания кислых мукополисахаридов приводит к ин-
терстициальному отеку.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
49
Рис. 9. Больной акромегалией:
а — до заболевания: б — на фоне заболевания.
Увеличение объема мышечной ткани происходит не столько за счет гипертро-
фии мышечных волокон, сколько благодаря разрастанию соединительнотканных
образований. В начале заболевания значительно повышается физическая сила и
работоспособность, но по мере его развития мышечные волокна склерозируются и
дегенерируют, а данные электромиографии и биопсии указывают на прогрессиро-
вание проксимальной миопатии. Развитие акромегалической артропатии является
результатом гипертрофии хрящевой ткани. Пролиферация хрящей гортани способ-
ствует формированию у больных низкого осиплого голоса.
Функциональное состояние увеличенных внутренних органов на начальных
этапах болезни практически не нарушено. Однако по мере прогрессирования за-
болевания развиваются признаки сердечной, легочной и печеночной недостаточ-
ности. У больных довольно рано развиваются атеросклеротические изменения в
сосудах, повышается артериальное давление. Сердце при акромегалии увеличено
за счет разрастания соединительной ткани и гипертрофии мышечных волокон,
однако клапанный аппарат при этом не увеличивается, что способствует развитию
недостаточности кровообращения. Развивается миокардиодистрофия, возможны
нарушения сердечной проводимости. Наблюдаются выраженные морфологиче-
ские изменения в органах дыхания, приводящие к респираторным нарушениям.
Нередко у больных в активной фазе заболевания отмечается синдром остановки
дыхания во время сна, что обусловлено нарушением проходимости дыхательных
путей.
У 30 % больных были замечены акропарестезии различной степени, возникаю-
щие в результате сдавления нервов костными структурами или гипертрофирован-
ными мягкими тканями. Наиболее распространен карпальный синдром — резуль-
тат компрессии срединного нерва в карпальном туннеле и проявляющийся онеме-
нием и потерей тактильной чувствительности пальцев рук [39].
50
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Нарушения обмена непосредственно связаны с патологическим влиянием ги-
персекреции СТГ. Установлено, что соматотропный гормон обладает рядом основ-
ных биологических свойств: анаболическим, липолитическим и антиинсулярным
(диабетогенным), а также регулирует ростовые, анаболические и адаптивные про-
цессы в организме. Влияние СТГ на белковый обмен первично проявляется в уси-
лении синтеза белков, увеличении задержки азота путем повышения включения
аминокислот в белки, ускорении синтеза всех видов РНК и активизации механиз-
мов трансляции. При акромегалии отмечается активация процессов липолиза,
уменьшение содержания депонируемых жиров в печени, увеличение их окисления
в периферических тканях. Эти изменения проявляются повышением содержания
в сыворотке крови неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), кетоновых
тел, холестерина, лецитина, Р-липопротеидов, и чем активней протекает заболева-
ние, тем выше уровень НЭЖК в крови.
В среднем у 50-60 % больных наблюдается нарушение толерантности к глю-
козе. Явный сахарный диабет встречается примерно в 20 % случаев. Диабетоген-
ное влияние СТГ обусловлено его контринсулярным действием, которое заключа-
ется в стимуляции гликогенолиза, торможении активности гексокиназы и утили-
зации глюкозы мышечной тканью, повышении активности инсулиназы печени.
Увеличение уровня свободных жирных кислот благодаря липолитическому дейст-
вию гормона действует угнетающе на активность гликолитических ферментов в
периферических тканях, препятствуя нормальной утилизации глюкозы. Островки
Лангерганса увеличены в размерах и даже при выраженном сахарном диабете
Р-клетки содержат гранулы инсулина. Нарушение со стороны инсулярного аппа-
рата характеризуется двумя доминирующими влияниями гормона роста: резис-
тентностью к гипогликемическому действию инсулина и ускорением инсулиновой
секреции, уровень которой коррелирует с активностью заболевания. Явления диа-
бетической ангиоретинопатии при акромегалии и сахарном диабете наблюдаются
редко.
Отмечаются нарушения и со стороны минерального обмена. СТГ непосредст-
венно влияет на функцию почек, способствуя повышенной экскреции с мочой
неорганического фосфора, натрия, калия, хлоридов. Характерным для акромега-
лии является нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Повышение при этом
уровня неорганического фосфора в крови и ускорение экскреции кальция с мочой
являются показателями активности заболевания. Потеря кальция с мочой компен-
сируется ускорением его всасывания через желудочно-кишечный тракт благодаря
повышению активности паратгормона. Описано сочетание акромегалии с третич-
ным гиперпаратиреозом и паратиреоидной аденомой.
Со стороны функциональной активности периферических эндокринных желез
при акромегалии отмечается двухфазная реакция, проявляющаяся в повышении и
последующем снижении функциональной активности. Первая фаза непосредст-
венно связана с анаболическим действием гормона роста, способствующего акти-
визации гипертрофических и гиперпластических процессов в эндокринных орга-
нах. Примерно в половине случаев при заболевании отмечается наличие диффуз-
ного или узлового эутиреоидного зоба, одной из причин развития которого
является повышение почечного клиренса для йода. В ряде случаев появление зоба
обусловлено сочетанной гиперсекрецией опухолевыми клетками соматотропного
и тиреотропного гормонов. Несмотря на повышение основного обмена, базальные
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
51
уровни тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови, как правило, в пределах
нормы.
При опухолевом генезе по мере роста опухоли за пределы турецкого седла к
клинической картине заболевания присоединяются симптомы нарушения функ-
ции черепно-мозговых нервов и межуточного мозга. Прогрессирующая компрессия
опухолью перекреста зрительных нервов проявляется битемпоральной гемианоп-
сией, снижением остроты и сужением полей зрения. Гемианопсия может быть
преимущественно односторонней, причем наиболее ранним признаком является
нарушение восприятия красного цвета. На глазном дне последовательно наблюда-
ются отек, стаз и атрофия зрительных нервов. При отсутствии адекватного лече-
ния эти нарушения неминуемо приводят к полной слепоте. При росте опухоли в
сторону гипоталамуса у больных отмечаются сонливость, жажда, полиурия, рез-
кие подъемы температуры; при фронтальном росте — эпилепсия, в случае пора-
жения обонятельного тракта — аносмия; при височном росте — эпилептические
припадки, гомонимная гемианопсия, гемипарез; при развитии опухоли в сторону
кавернозных синусов поражаются III, IV, V, VI пары черепно-мозговых нервов. Это
проявляется птозом, диплопией, офтальмоплегией, лицевой аналгезией, снижени-
ем слуха.
Развитие акромегалии включает в себя ряд стадий: преакромегалическую, ги-
пертрофическую, опухолевую и кахектическую [19]. Первая стадия характеризу-
ется наиболее ранними признаками заболевания, которые обычно трудно диагнос-
тируются. Гипертрофическая стадия регистрируется при наличии у больных ха-
рактерных для заболевания явлений гипертрофии и гиперплазии тканей и органов.
При опухолевой стадии в клинической картине доминируют признаки, опосредо-
ванные патологическим влиянием опухоли гипофиза на окружающие ткани (по-
вышение внутричерепного давления, глазные и неврологические нарушения). Ка-
хектическая стадия, вызванная, как правило, кровоизлиянием в опухоль гипофиза,
является логическим исходом заболевания с развитием пангипопитуитаризма.
По степени активности патологического процесса различают активную фазу
заболевания и фазу ремиссии. Для активной фазы характерно прогрессирующее
увеличение конечностей, ухудшение состояния глазного дна и сужение полей зре-
ния, наличие выраженного цефалгического синдрома, нарушение углеводного об-
мена, повышение содержания в крови СТГ, неорганического фосфора, НЭЖК,
снижение уровня соматостатина, увеличение экскреции кальция с мочой, наличие
парадоксальной чувствительности к острой гипер- и гипогликемии, действию цент-
ральных дофаминергических препаратов (L-дофа, парлодел).
По анатомо-физиологическому признаку центральные формы акромегалии ус-
ловно разделяются на гипофизарную и гипоталамическую. Установлено, что пато-
генез обеих форм связан с первичным поражением гипоталамуса и/или вышеле-
жащих отделов ЦНС. Гипофизарную форму отличает нарушение гипоталамо-гипо-
физарного взаимодействия, что приводит к высвобождению соматотрофов от
тормозного влияния гипоталамуса и способствует их бесконтрольной гиперпла-
зии. Гипофизарная форма характеризуется автономностью развития опухоли, при-
знаками которой являются резистентность секреции СТГ к искусственным коле-
баниям гликемии (гипер-, гипогликемии) и к влиянию препаратов, воздействую-
щих на ЦНС (тиреолиберину, парлоделу), а также отсутствие повышения СТГ в
начальной фазе сна. При данной форме заболевания в крови отмечается значитель-
ное повышение уровня СТГ. Для гипоталамической формы акромегалии характер-
ным является сохранение центральной регуляции соматотропной функции. Основ-
52
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ними критериями являются чувствительность СТГ на введение глюкозы, включая
и парадоксальную реакцию, наличие реакции на стимулирующий тест с инсулино-
вой гипогликемией, появление парадоксальной чувствительности к центрально
действующим препаратам и нейропептидам (тиролиберину, люлиберину, парлоде-
лу), сохранение ритмической секреции СТГ.
Большинство авторов различают два варианта течения акромегалии: доброка-
чественное и злокачественное. Первое чаще отмечается у больных старше 45 лет.
Заболевание развивается медленно, без выраженных клинико-лабораторных при-
знаков активности процесса (включая и уровень СТГ) и при сравнительно неболь-
шом увеличении размеров турецкого седла. Без лечения эта форма акромегалии
может продолжаться от 10 до 30 и более лет. При злокачественном течении акро-
мегалии заболевание возникает в более молодом возрасте, характеризуется бы-
стро прогрессирующим развитием клинических симптомов, значительной ригид-
ностью процесса, более выраженным увеличением размеров опухоли гипофиза с
выходом ее за пределы турецкого седла и нарушением зрения. При отсутствии
своевременного и адекватного лечения продолжительность жизни больных состав-
ляет 3-4 года. Возвращаясь к приведенной выше классификации форм акромега-
лии, следует подчеркнуть, что первый, доброкачественный вариант течения более
характерен для гипоталамической формы акромегалии, тогда как второй — для
гипофизарной формы с быстрым автономным ростом опухоли гипофиза и более
выраженной клинической картиной заболевания.
Диагноз. При диагностировании акромегалии следует учитывать стадию забо-
левания, фазу его активности, а также форму и особенности течения патологиче-
ского процесса. Целесообразно использовать данные рентгенологического иссле-
дования и методы функциональной диагностики.
При рентгенографии костей скелета отмечаются явления периостального ги-
перостоза с признаками остеопороза. Кости кистей и стоп утолщены, структура их
обычно сохранена. Ногтевые фаланги пальцев пагодообразно утолщены, ногти
имеют шероховатую, неровную поверхность. Из других костных изменений при
акромегалии постоянным является разрастание «шпор» на пяточных костях, не-
сколько реже на локтях.
Рентгенография черепа выявляет истинный прогнатизм, расхождение зубов,
увеличение затылочного бугра и утолщение свода черепа. Часто выявляется внут-
ренний гиперостоз лобной кости. Отмечается кальцификация твердой мозговой
оболочки. Придаточные полости носа, особенно лобные и клиновидные пазухи,
сильно пневматизированы, что наблюдается также в решетчатых и височных кос-
тях. Отмечается пролиферация воздушных ячеек сосцевидных отростков. В 70-
90 % случаев увеличиваются размеры турецкого седла (рис. 10). Величина опухо-
ли гипофиза при акромегалии зависит не столько от продолжительности заболева-
ния, сколько от характера и активности патологического процесса, а также
возраста, в котором началось заболевание. Отмечается прямая корреляция между
размерами турецкого седла и уровнем СТГ в крови и обратная — с возрастом
пациентов. Вследствие роста опухоли отмечается разрушение стенок турецкого
седла. Отсутствие рентгенологических и офтальмологических признаков опухоли
гипофиза еще не исключает ее наличия при акромегалии и требует применения
специальных томографических методов исследования (рис. 10.1).
Грудная клетка деформирована, имеет бочкообразную форму с расширенными
межреберными промежутками. Развивается кифосколиоз. Для позвоночника ха-
рактерным является исчезновение «талии» в вентральных отделах грудных позвон-
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
53
ков, наблюдаются множественные контуры с напластованием вновь образованной
кости на старую, клювовидные выступы и паравертебральные артрозы. Суставы
нередко деформированы с ограничением их функции. Явления деформирующего
артроза наиболее выражены в крупных суставах.
Толщина мягких тканей на подошвенной поверхности стоп у больных превы-
шает 22 мм и прямо коррелирует с уровнями СТГ и ИРФ-1. Этот тест может быть
использован в целях определения активности акромегалии и динамической оценки
адекватности проводимой терапии [6].
Рис. 10. Обзорная рентгенограмма черепа больного акромегалией.
Интраселлярная опухоль гипофиза.
Рис. 10.1. Томограммы больного акромегалией.
54
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Лабораторные методы исследования при акромегалии выявляют следующие
изменения соматотропной функции: нарушение физиологической секреции СТГ,
проявляющееся парадоксальным повышением содержания гормона роста в ответ
на нагрузку глюкозой, внутривенное введение тиреолиберина, люлиберина, не
отмечается повышения уровня СТГ во время сна; выявляется парадоксальное сни-
жение уровня СТГ при проведении теста с инсулиновой гипогликемией, введении
аргинина, L-дофа, дофамина, бромокриптина (парлодела), а также во время физи-
ческой нагрузки.
К наиболее распространенным тестам, позволяющим оценивать состояние гипоталамо-гипофи-
зарной системы при акромегалии и сохранность механизмов обратной связи, относятся оральный
глюкозо-толерантный и тест с инсулиновой гипогликемией. Если в норме прием 1,75 г глюкозы на
1 кг массы тела приводит к значительному снижению уровня СТГ в крови, то при акромегалии
отмечается или отсутствие реакции/снижения СТГ ниже 2 нг/мл в течение 2—3 ч, или парадок-
сальное повышение уровня гормона роста.
Введение инсулина в дозе 0,25 ЕД на 1 кг массы тела в норме, приводя к гипогликемии, способ-
ствует увеличению содержания гормона роста в сыворотке крови с максимумом на 30-60 мин. При
акромегалии в зависимости от величины исходного уровня СТГ выявляются гипореактивная, ареак-
тивная и парадоксальная реакции. Последняя проявляется снижением уровня СТГ в сыворотке
крови.
Наиболее характерные изменения, позволяющие использовать их с диагности-
ческой целью, проявляются на гипофизарном уровне. Формирование аденомы ги-
пофиза способствует образованию менее дифференцированных соматотрофов с
измененным рецепторным аппаратом. В результате этого опухолевые клетки при-
обретают способность реагировать повышением соматотропной секреции в ответ
на воздействие неспецифических для данного вида клеток стимулов. Так, гипота-
ламические рилизинг-факторы (люлиберин, тиреолиберин), не влияя в норме на
продукцию СТГ, при акромегалии активизируют соматотропную секрецию пример-
но у 20-60 % больных.
Для установления этого феномена тиреолиберин вводится в/в в дозе 200 мкг с последующим
забором крови через каждые 15 мин в течение 90-120 мин. Наличие измененной чувствительности
к тиролиберину, определяемое при повышении уровня СТГ на 100 % и более от исходного, является
признаком, указывающим на нарушение рецепторной активности соматотрофов и патогномоничным
для опухоли гипофиза. Однако при окончательном установлении диагноза следует учесть, что сход-
ное неспецифическое повышение уровня СТГ в ответ на введение тиролиберина может наблюдаться
и при некоторых патологических состояниях (депрессивный синдром, нервная анорексия, первич-
ный гипотиреоз, почечная недостаточность) При диагностике опухолевого процесса в гипофизе
определенную ценность может иметь дополнительное исследование секреции пролактина и ТТГ в
ответ на введение тиролиберина. Блокированная или отсроченная реакция этих гормонов косвенно
может указывать на опухоль гипофиза.
В клинической практике получила распространение функциональная проба с L-дофа, стимулято-
ром дофаминергических рецепторов. Прием препарата в дозе 0,5 г перорально при активной фазе
акромегалии приводит не к повышению, как это отмечается в норме, а к парадоксальной активности
гипоталамо-гипофизарной системы. Нормализация этой реакции в процессе лечения является кри-
терием рациональности проводимой терапии.
Дифференциальный диагноз. Акромегалию следует дифференцировать с
пахидермопериостозом, болезнью Педжета и синдромом Бамбергера—Мари (см.
ниже).
Лечение акромегалии должно быть комплексным и проводиться с учетом фор-
мы, стадии и фазы активности заболевания. В первую очередь оно направлено на
снижение уровня гормона роста в сыворотке крови путем подавления, деструкции
или удаления активной СТГ-секретирующей опухоли, что достигается с помощью
радиологических, хирургических, фармакологических методов лечения и их ком-
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
55
бинацией. Правильность выбора метода лечения и его адекватность являются про-
филактикой развития последующих осложнений. При наличии осложнений, свя-
занных с выпадением тропных функций гипофиза, нарушением функциональной
активности различных органов и систем к лечению подключаются средства, кор-
ригирующие неврологические, эндокринные и обменные нарушения.
К наиболее распространенным методам лечения заболевания относятся раз-
личные виды внешнего облучения (рентгенотерапия, теле-у-терапия межуточно-
гипофизарной области, облучение гипофиза протонным пучком). Реже использу-
ется имплантация в гипофиз радиоактивных изотопов — золота (|98Аи) и иттрия
(9°[) — с целью разрушения опухолевых клеток, а также криодеструкция опухоли
с помощью жидкого азота. Облучение гипофиза вызывает периваскулярный гиа-
линоз, возникающий через 2 и более месяцев после облучения. Среди перечислен-
ных методов наиболее перспективным является облучение гипофиза протоновым
пучком (в дозе от 45 Гр до 150 Гр в зависимости от объема опухоли). Облучение
показано при активной фазе акромегалии и отсутствии быстрого развития зритель-
ных и неврологических нарушений, выраженного цефалгического синдрома, а так-
же при неэффективности предшествующего оперативного лечения или противопо-
казаниях к нему.
Показания к хирургическому лечению в настоящее время значительно расши-
рены. Если опухоль гипофиза небольшая и не выходит за пределы турецкого седла,
то методом выбора является селективная трансназальная транссфеноидальная
аденомэктомия, при которой обеспечивается непосредственное воздействие на
опухоль гипофиза с минимальной травматизацией окружающих тканей. Осложне-
ния, связанные с операцией (ликворея, менингит, геморрагия), возникают редко
(менее 1 % случаев). При значительных размерах опухоли гипофиза и экстрасел-
лярном ее росте аденомэктомия проводится трансфронтальным доступом. Показа-
нием к такой операции является прогрессирующее сужение полей зрения, невро-
логические нарушения, упорные головные боли, а также подозрение на злокачест-
венную опухоль.
К ранним признакам клинической ремиссии относится исчезновение потливос-
ти, уменьшение толщины кожной складки и размеров мягких тканей, снижение
отечности, нормализация артериального давления и показателей углеводного об-
мена. Объективным критерием адекватности проведенного лечения является сни-
жение уровня СТГ в сыворотке крови, потеря изначальной парадоксальной чувст-
вительности СТГ к тиреолиберину, L-дофа, парлоделу. Описанные методы являют-
ся единственно адекватными для контроля соматотропной секреции у больных
гипофизарной формой акромегалии. Положительный эффект облучения отмечает-
ся в 60 % случаев. Снижение уровня гормона роста в крови и ремиссия заболе-
вания обычно отмечаются спустя 1-2 года после облучения. В случае хирургиче-
ского вмешательства положительный эффект выявляется гораздо раньше. Опти-
мальным вариантом при этом является комбинация хирургического лечения с
последующей лучевой терапией.
Представление о центральном происхождении акромегалии способствовало
внедрению в клиническую практику препаратов, избирательно влияющих на
определенные моноаминергические системы мозга и корригирующих сомато-
тропную секрецию. Описано положительное влияние при акромегалии а-адрено-
блокаторов (фентоламин) и антисеротонинергических препаратов (ципрогепта-
дин, метисергид).
56
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Доказано положительное влияние при заболевании стимуляторов дофами-
нергических рецепторов (L-дофа, апоморфин, бромокриптин и его аналоги —
абергин, перголид, норпролак). Наиболее перспективным из препаратов этого ряда
является парлодел (2-бром-а-эргокриптин, бромокриптин) — полусинтетический
алкалоид спорыньи, который обладает избирательным, продолжительным дейст-
вием, блокирующим соматотропную секрецию. В норме препарат способствует
повышению уровня гормона роста в крови, в то время как при акромегалии, по
данным разных авторов, приблизительно в 40-60 % случаев отмечается парадок-
сальная реакция на введение препарата, выражающаяся в значительном снижении
уровня СТГ. Проявление указанного феномена связывают с изменением рецептор-
ной активности аденоматозных клеток, что является характерным для гипотала-
мической формы акромегалии. Применение парлодела способствует улучшению
клинического состояния, восстановлению нарушенных функций и коррелирует с
нормализацией биохимических и гормональных показателей. Под влиянием пар-
лодела, вызывающего обратимую блокаду гиперсекреции СТГ, наблюдается уве-
личение числа электронно-плотных гранул в цитоплазме опухолевых клеток и
нарушение экзоцитоза, что свидетельствует об изменениях в секреции гормона, а
не синтетических способностей опухолевых клеток.
До начала лечения следует установить степень чувствительности к препарату путем однократ-
ного введения 2,5 мг (1 таблетка) парлодела. Снижение уровня СТГ в сыворотке крови на 50 % и
более от исходного в течение 4 ч после приема препарата является критерием его эффективности
при последующем длительном применении Начальная доза препарата — 2,5 мг с постепенным уве-
личением. Парлодел вводится через 6 ч (4 раза в день) после еды. Оптимальная терапевтическая
доза составляет 20-30 мг препарата в сутки. На эффективность терапии не влияют исходный уро-
вень СТГ, предварительное лечение, а также половые и возрастные различия. При длительном
применении может отмечаться синдром «ускользания», т. е. потеря чувствительности к препарату,
что требует увеличения дозы или смены метода лечения.
Применение препарата при наличии к нему чувствительности показано в комбинации с рутин-
ными методами лечения. Парлодел рекомендуется применять как средство предоперационной под-
готовки, а также в период после завершения лучевого лечения до появления клинического эффекта
облучения. В качестве монотерапии его можно использовать при неэффективности или противопо-
казаниях к рутинным методам лечения акромегалии. В этом случае терапию парлоделом следует
проводить пожизненно, поскольку даже при многолетнем применении препарата его отмена приво-
дит к повторному повышению уровня СТГ и обострению заболевания.
Перспективным средством, позволяющим контролировать соматотропную сек-
рецию при акромегалии, является соматостатин, но непродолжительность его
действия ограничивает широкое клиническое использование препарата. В настоя-
щее время появились аналоги соматостатина с длительностью действия до 9 ч.
Внедрение пролонгированных форм соматостатина позволит проводить эффектив-
ную физиологическую коррекцию соматотропной функции при формах, связанных
с гиперсекрецией гормона роста. В настоящее время используются следующие
аналоги соматостатина: октреотид (200-300 мкг/сут), депо-октреотид — сандо-
статин-LAR (3-30 мг в/м 1 раз в 28 дней), интраназальная форма октреотида
(500 мкг/сут).
Симптоматическая терапия при акромегалии связана в первую очередь с
коррекцией имеющихся эндокринных и соматических нарушений. Поскольку са-
харный диабет при акромегалии характеризуется выраженной инсулинрезистент-
ностью, то предпочтительным является использование пероральных сахароснижа-
ющих препаратов, преимущественно из группы бигуанидов. При наличии вторич-
ной гипофункции щитовидной железы, надпочечников, половых желез проводится
компенсаторная заместительная гормональная терапия.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
57
Прогноз, профилактика. Прогноз при акромегалии определяется в первую
очередь выраженностью опухолевого синдрома и особенностью течения заболева-
ния. При доброкачественном течении прогноз в отношении жизни и работоспособ-
ности благоприятный. Адекватное лечение способствует длительной многолетней
ремиссии. При злокачественном течении прогноз определяется своевременностью
удаления опухоли. Летальный исход, как правило, является следствием сердечно-
сосудистой и легочной недостаточности, а также церебральных нарушений и са-
харного диабета. Трудоспособность больных зависит от стадии и течения заболе-
вания. При доброкачественном течении акромегалии трудоспособность сохраня-
ется длительное время. Стойкая утрата работоспособности связана с развитием
пангипопитуитаризма, зрительных и неврологических нарушений, выраженных
изменений костно-суставного аппарата, прогрессированием сердечно-легочной не-
достаточности, тяжелым течением сахарного диабета.
Больные акромегалией нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении у
эндокринолога, невропатолога, окулиста.
Относительно эффективности профилактики акромегалии четких данных нет.
Появление преходящих акромегалоидных изменений у женщин в пубертатный
период или во время беременности является относительным противопоказанием в
отношении последующих беременностей. Таким больным следует воздерживаться
от абортов, кастрации. С этих позиций правильное лечение гипергонадотропного
гипогонадизма, климактерического синдрома является профилактикой акромега-
лии. Предупреждение осложнений, связанных с заболеванием, сводится к свое-
временной диагностике акромегалии и адекватности проводимого лечения. В пла-
не дифференциальной диагностики с акромегалией даем краткую сводку о пахи-
дермопериостозе (Б. Ш. Цициашвили)
Пахидермопериостоз (греч. pachus — толстый, плотный; derma — кожа и
periostosis — невоспалительное изменение надкостницы) — заболевание, веду-
щим признаком которого является массивное утолщение кожи лица, черепа, кис-
тей рук, стоп и дистальных отделов длинных трубчатых костей. В 1935 г. француз-
ские врачи Н. Touraine, G. Solente и L. Gole [77] впервые выделили пахидермопе-
риостоз в качестве самостоятельной нозологической единицы.
Это заболевание встречается относительно редко. Его клиника, диагностика и
лечение мало знакомы широкому кругу эндокринологов. Значительной части боль-
ных пахидермопериостозом ошибочно ставят диагноз акромегалии, что приводит
к применению неадекватных лечебных мероприятий [79]. В связи с этим целесо-
образно представить клинику, современные методы диагностики и лечения пахи-
дермопериостоза.
Этиология и патогенез заболевания в настоящее время мало изучены. Из-
вестно, что пахидермопериостоз — наследственное заболевание с аутосомнодоми-
нантным типом наследования с вариабельной экспрессивностью, обычно прояв-
ляющееся в постпубертатном периоде. Описаны и семейные формы. Соотношение
больных среди мужчин и женщин составляет 8:1.
Патанатомия. Морфологически заболевание характеризуется прежде всего массивным разрас-
танием волокнистых структур дермы и подкожной клетчатки с выраженным врастанием фиброзной
соединительной ткани в подлежащие, что и обусловливает интимную спаянность кожи с ними.
Фиброзная гиперплазия имеет место и в стенке кровеносных и лимфатических сосудов дермы;
просветы таких сосудов обычно «зияют»; часть из них тромбирована. Наблюдается значительное
увеличение числа зрелых потовых и сальных желез, иногда гиперплазия и/или гипертрофия фор-
мирующих их железистых клеток. В коже встречаются и хронические воспалительные инфильтраты,
58
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
наблюдаются также вторичный гиперкератоз, акантоз. Явления фиброза наблюдаются и в апонев-
розе, и в фасциях.
В костях скелета, особенно трубчатых, больших и малых, имеет место периостальное окостене-
ние — диффузное наслоение остеоидной ткани на корковое вещество. Оно может достигать 2 см и
более в толщину или ограничено в виде остеомы. Распространяется этот процесс как эндостально,
так и периостально. Иногда наблюдается фиброзное утолщение надкостницы, нарушение архитек-
тоники кости. Нередко обнаруживается незрелое костное вещество. Отмечается запустевание сосу-
дов, питающих костную ткань. В суставах — гиперплазия покровных синовиальных клеток и выра-
женное утолщение стенок мелких субсиновиальных кровеносных сосудов за счет фиброза. Фибро-
зирование стенок сосудов, особенно кровеносных, может произойти и во внутренних органах.
Клинические проявления. Клинические симптомы у женщин выражены
значительно меньше, однако встречаются больные с полной формой и тяжелым
течением пахидермопериостоза. Начало заболевания постепенное. Клиническая
картина завершает свое развитие через 7-10 лет (активная стадия), после чего
остается в стабильном состоянии (неактивная стадия). Характерными жалобами
при пахидермопериостозе являются выраженное изменение внешности, повыше-
ние сальности и потливости кожи, резкое утолщение дистальных отделов конеч-
ностей, увеличение размеров пальцев кистей и стоп. Внешность меняется из-за
уродливого утолщения и сморщивания кожи лица. Выраженные горизонтальные
складки на лбу, глубокие борозды между ними, увеличение толщины век придают
лицу «старческое выражение» (рис. 11). Характерна складчатая пахидермия воло-
систой части головы с образованием в теменно-затылочной области умеренно бо-
лезненных, грубых кожных складок, напоминающих мозговые извилины — cutis
verticis gyrata. Кожа стоп и кистей рук также утолщена, грубая на ощупь, спаяна
с подлежащими тканями, не поддается смещению и сдавлению.
Продукция пота и кожного сала значительно повышается, особенно на лице,
ладонях и подошвенной поверхности стоп. Она носит постоянный характер, что
связано с увеличением числа потовых и сальных желез. При гистологическом
исследовании кожи выявляется ее хроническая воспалительная инфильтрация.
Рис. 11. Пахидермопериостоз:
а — больной в возрасте 20 лет, до заболевания; б — тот же больной через 5 лет, длительность
заболевания — 3 года.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
59
При пахидермопериостозе скелет изменен. Из-за наслоения остеоидной ткани
на корковое вещество диафизов длинных трубчатых костей, особенно дистальных
отделов, предплечья и голени больных увеличены в объеме и имеют цилиндриче-
скую форму. Аналогичный симметричный гиперостоз в метакарпальной и метатар-
зальной областях, фалангах пальцев рук и ног приводит к их росту, причем пальцы
кистей и стоп булавовидно утолщены, деформированы по типу «барабанных пало-
чек». Ногтевые пластинки имеют форму «часовых стекол».
У значительной части больных отмечаются артралгии, оссалгии, тазобедрен-
ные, коленные, реже голеностопные и лучезапястные артриты. Суставной синдром
связан с умеренной гиперплазией покровных синовиальных клеток и сильным
утолщением мелких субсиновиальных кровеносных сосудов и их фиброзом. Он не
отличается тяжестью, редко прогрессирует и ограничивает трудоспособность
больных только при выраженном суставном синдроме, что бывает нечасто.
В 1971 г. J. В. Harbison и С. М. Nice [49] выделили 3 формы пахидермопериос-
тоза: полную, неполную и усеченную. При полной форме выражены все основные
признаки заболевания. У больных с неполной формой нет кожных проявлений,
усеченной — симметричного периостального окостенения.
Гротескный вид, постоянные потливость и сальность кожи отрицательно ска-
зываются на психическом статусе больных. Они замкнуты, сосредоточены на сво-
их ощущениях, уединяются от окружающих.
Диагноз. При диагностике пахидермопериостоза необходимо учитывать фор-
му и стадию патологического процесса. Наряду с характерными жалобами и внеш-
ним видом больных наиболее информативным является рентгенологическое иссле-
дование. На рентгенограммах диафизов и метафизов трубчатых костей выявляют-
ся ассимилированные гиперостозы, достигающие 2 см и более (рис. 12). Наружная
поверхность гиперостозов имеет бахромчатый или игольчатый характер. Структу-
ра костей черепа не изменена. Турецкое седло не увеличено.
Сцинтисканирование костей метилен-дифосфонатом 99Тс выявляет линейную
перикортикальную концентрацию радионуклида вдоль больше- и малоберцовых,
лучевых и локтевых костей, а также в метакарпальной и метатарзальной областях,
фалангах пальцев кистей и стоп.
Результаты термографии, плетизмографии и капилляроскопии свидетельству-
ют об увеличении скорости кровотока и извилистости капиллярной сети, повыше-
нии температуры в утолщенных концевых фалангах пальцев. Сходство клиниче-
ских проявлений и анатомических находок при пахидермопериостозе и синдроме
Бамбергера—Мари предполагает общий патогенетический механизм. В ранней
(активной) стадии пахидермопериостоза васкуляризация и температура дисталь-
ных отделов пальцев повышены, т. е. имеет место локальная активация метаболиз-
ма [44]. Его аналогичное повышение отмечено при синдроме Бамбергера — Мари
в тех областях, где происходит видимый глазом избыточный тканевой рост. В позд-
ней (неактивной) стадии выявляются обструкция и недостаточность капиллярной
сети, неравномерность контуров капиллярных петель, что приводит к снижению
скорости кровотока в концевых фалангах пальцев и прекращению их дальнейшего
увеличения. Сходные изменения происходят и в периосте: максимальная васку-
ляризация в ранней стадии заболевания и относительная деваскуляризация —
в поздней.
Общие анализы крови, мочи, основные биохимические показатели у больных
пахидермопериостозом в пределах нормы. Уровень тропных гормонов гипофиза,
кортизола, тиреоидных и половых гормонов не изменен. Реакция соматотропного
60
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
гормона на нагрузку глюкозой и внутривенное введение тиролиберина отсутству-
ют. В некоторых работах упоминается о повышении в моче больных содержания
эстрогенов, что, по мнению авторов, связано с нарушением их метаболизма [35].
Дифференциальный диагноз. Пахидермопериостоз следует дифференциро-
вать от акромегалии, синдрома Бамбергера—Мари и болезни Педжета. При бо-
лезни Педжета (деформирующей остеодистрофии) избирательно утолщаются и
деформируются проксимальные отделы трубчатых костей с грубой трабекулярной
перестройкой кости. Для заболевания характерно уменьшение лицевого скелета и
значительное увеличение лобных и теменных костей, формирующих «башенный»
череп. Размеры турецкого седла не изменены, отсутствует разрастание и утолще-
ние мягких тканей [10].
Наибольшую актуальность представляет дифференциальная диагностика пахи-
дермопериостоза и акромегалии, поскольку при ошибочной постановке диагноза
акромегалии облучение интактной межуточно-гипофизарной области приводит к
выпадению ряда тропных функций аденогипофиза и еще более усугубляет течение
пахидермопериостоза.
Для исключения диагностических ошибок предлагается табл. 3.
Рис. 12. Пахидермопериостоз.
Ассимилированные гиперостозы диафизов и метафизов костей голени, наружная поверхность ги-
перостозов бахромчатая.
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
61
Таблица 3. Дифференциальная диагностика пахидермопериостоза
Нозологиче- ская форма Пахидермопериостоз (син, синдром Турена—Соланта— Голе и др.) Акромегалия Синдром Бамбергера—Ма ри (син.: гипертрофиче- ская пневматическая ос- теоартропатия и др.)
Этиология и Достоверно не известны. Гиперсоматотропине- Наследственное заболева-
патогенез Встречаются спорадические и семейные формы мия (чаще опухолевого генеза) ние. Разрешающие факто- ры; хронические нагноитель- ные заболевания легких, пе- чени и др.
Распределе- ние больных
пол, М;Ж 8:1 Чаще болеют женщины Чаще болеют мужчины
начало за- болевания Постпубертатный период Преимущественно за- болевают в 30-40 лет Любой возраст
Течение забо- левания Медленное: полное развитие симптомов через 7-10 лет, за- тем — плато Прогрессирующее Связано с тяжестью и дли- тельностью основного забо- левания
Симптоматика Утолщение и сморщивание ко- жи лица, волосистой части го- ловы. Кожа спаяна с подлежа- щими тканями. Продукция по- та и кожного сала повышена. Объем конечностей увеличен, пальцы деформированы по ти- пу «барабанных палочек», ног- ти в виде «часовых стекол». У 70 % больных — оссалгии, артралгии, артриты средних и крупных суставов Черты лица укрупнены, выражен затылочный бугор, макроглоссия, прогнатизм, тембр го- лоса снижен, грудная клетка бочкообразная, поперечные размеры кистей и стоп увеличе- ны. У 50 % — наруше- ние углеводного обме- на, у 40 % — артрал- гии. Функция половых желез нарушена На фоне основного заболе- вания утолщение пальцев кистей, стоп в виде «бара- банных палочек», ногти по типу «часовых стекол». Умеренный отек кистей, предплечий, голеней. Ток- сическая артропатия мел- ких суставов. Нейровегета- тивные расстройства; ги- пертермия, гипергидроз и т. п.
Методы иссле- дования
рентгеноло- Выраженные ассимилирован- Нерезкое утолщение Неассимилированные ги-
гические ные гиперостозы диафизов и метафизов трубчатых костей. Наружная поверхность гипер- остозов имеет бахромчатый или игольчатый контур кортикального слоя костей, экзостозы, ос- теосклероз, сочетаю- щийся с гипертрофи- ческим остеопорозом. Размеры турецкого сед- ла увеличены леростозы диафизов труб- чатых костей, имеющих вид «футляра». Демаркацион- ная линия между кортикаль- ным слоем кости и оссифи- цированными периосталь- ными наслоениями
гормональ- Гормональные нарушения не Повышение базального Гормональные нарушения
ные ВЫЯВЛЯЮТСЯ и стимулированного уровня СТГ. У 40 % больных — гиперпро- лактинемия не выявляются
Лечение Этиопатогенетической тера- пии нет. Эффективны космети- ческие операции. В некоторых случаях успешно применяют кортикостероиды, улучшаю- щие трофику тканей андекалин и компламин, лазертерапию. При артритах эффективны бру- фен, индометацин. Лучевая те- рапия на область гипофиза противопоказана Оперативное удаление аденомы гипофиза, лу- чевая терапия на меж- уточногипофизарную область; препараты, об- ладающие дофаминер- гическим действием (парлодел, ДОФА, ли- сенил и др.) Лечение основного заболе- вания
62
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Лечение. Этиопатогенетическое лечение пахидермопериостоза не разработа-
но. Косметические пластические операции позволяют заметно улучшить внешний
вид больных и тем самым их психический статус. В некоторых случаях хороший
эффект наблюдается при местном (фоно- или электрофорезе на поврежденную
кожу) и парентеральном применении кортикостероидов. В комплексную терапию
необходимо включать препараты, улучшающие трофику тканей (андекалин, ком-
пламин). В последние годы для лечения успешно применяют лазертерапию. При
наличии артритов высокоэффективны нестероидные противовоспалительные пре-
параты: индометацин, бруфен, вольтарен. Лучевая терапия на межуточно-гипофи-
зарную область больным пахидермопериостозом противопоказана.
Прогноз, профилактика. Прогноз в отношении выздоровления больных
пахидермопериостозом неблагоприятный. При рациональном лечении больные
длительное время могут сохранять трудоспособность и дожить до старости. В не-
которых случаях из-за тяжести суставного синдрома наступает стойкая утрата
трудоспособности. Специальные методы профилактики пахидермопериостоза от-
сутствуют. Их заменяет тщательное медико-генетическое консультирование се-
мей больных.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — одно из тяжелых нейроэндокринных заболе-
ваний, в основе патогенеза которого лежит нарушение регуляторных механизмов,
контролирующих гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Заболева-
ние чаще развивается в возрасте от 20 до 40 лет, но встречается и у детей и людей
старше 50 лет. Женщины болеют в 5 раз чаще мужчин.
Название болезнь получила по фамилии ученых. В 1924 г. советский невропа-
толог Н. М. Иценко из Воронежа сообщил о двух больных с поражением межуточ-
но-гипофизарной области. Американский хирург Гарвей Кушинг в 1932 г. описал
клинический синдром под названием «гипофизарный базофилизм».
От болезни Иценко—Кушинга следует отличать синдром Иценко—Кушинга.
Последний термин применяют в случаях опухоли надпочечника (доброкачествен-
ной или злокачественной) или эктопированной опухоли различных органов (брон-
хов, тимуса, поджелудочной железы, печени).
Этиология и патогенез. Этиология болезни не установлена. У женщин бо-
лезнь Иценко—Кушинга чаще возникает после родов. В анамнезе у больных обое-
го пола встречаются ушибы головы, сотрясение мозга, травмы черепа, энцефали-
ты, арахноидиты и другие поражения ЦНС.
Патогенетической основой болезни Иценко—Кушинга является изменение в
механизме контроля секреции АКТГ. Вследствие снижения дофаминовой актив-
ности [55], ответственной за ингибирующее влияние на секрецию КРГ и АКГГ и
повышение тонуса серотонинергической системы [54], нарушается механизм ре-
гуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и суточный
ритм секреции КРГ-АКГГ-кортизола; перестает действовать принцип «обратной
связи» с одновременным повышением уровня АКГГ и кортизола; пропадает реак-
ция на стресс — повышение кортизола под воздействием инсулиновой гипоглике-
мии.
В большинстве случаев обнаруживаются аденомы гипофиза. Макроаденомы
встречаются у 10 % больных, у остальных — микроаденомы, которые не выявля-
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
63
ются с помощью обычной рентгенографии турецкого седла и могут быть диагнос-
тированы только с помощью компьютерной томографии при хирургической диа-
гностической аденомэктомии (у небольшой части больных опухолей не находят, а
обнаруживают гиперплазию базофильных клеток гипофиза при гистологическом
исследовании).
Опухолевые клетки удаленных аденом гипофиза при болезни Иценко—Кушин-
га дают положительную иммуноцитохимическую реакцию на АК IT, Р-липотропин,
Р-эндорфин, ос-МСГ и мет-энкефалин.
В настоящее время окончательно не доказано, являются ли опухоли гипофиза
при болезни Иценко—Кушинга первичным поражением гипофиза или их развитие
связано с нарушением в вышележащих отделах ЦНС. О вероятности центрального
происхождения аденом говорит нарушение ритма секреции не только АКТГ и кор-
тизола, но и СТГ и пролактина, резистентность к экзогенным кортикостероидам,
а также отсутствие III и IV стадий в фазе медленного сна; против этого — восста-
новление суточной секреции АКТГ и кортизола после удаления опухоли гипофиза
у значительного числа больных. Большинство АКГГ-секретирующих аденом лока-
лизуется в передней доле гипофиза (60 %), остальные — в задней и средней ее
части.
В основе патогенеза болезни Иценко—Кушинга лежит как повышение секре-
ции АКТГ гипофизом, так и выделение кортизола, кортикостерона, альдостерона,
андрогенов корой надпочечников. Хроническая длительная кортизолемия приво-
дит к развитию симптомокомплекса гиперкортицизма — болезни Иценко—Ку-
шинга.
Нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений при
болезни сочетаются с изменением секреции других тропных гормонов гипофиза.
Значительно уменьшается секреция соматотропного гормона, снижается уровень
гонадотропинов и ТТГ, а пролактина повышается.
Атрофия мышечной ткани и появление красных полос на коже живота, бедер
связаны с нарушением белкового обмена. Атрофические процессы затрагивают
поперечнополосатую мускулатуру и особенно заметны в мышцах верхних и ниж-
них конечностей. При исследовании мышечной ткани обнаруживается выражен-
ное повреждение митохондрий.
Характерные для болезни Иценко—Кушинга покраснение, мраморность,
истончение и сухость кожных покровов связаны как с полицитемией, так и с атро-
фией кожи, вызванной повышенным катаболизмом и снижением синтеза коллаге-
на, что приводят к просвечиванию капилляров. Истончение кожи и быстрое отло-
жение жира приводят к появлению полос растяжений (стрий). Они обнаружива-
ются у 77 % больных и обычно возникают раньше или одновременно с другими
симптомами и являются весьма характерными для этого заболевания. Их отсутст-
вие не исключает болезни Иценко—Кушинга.
Действие в организме избытка основного кортикостероида — кортизола — за-
ключается в том, что с нарушением ферментных систем ускоряются процессы
диссимиляции и дезаминирования аминокислот. Результатом этих процессов яв-
ляются увеличение скорости распада белков и замедление их синтеза. Нарушение
белкового обмена приводит к увеличению выделения азота с мочой, снижению
уровня альбуминов.
Характерным симптомом болезни является мышечная слабость, которая объ-
ясняется дистрофическими изменениями мышц и гипокалиемией. Гипокалиемиче-
64
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ский алкалоз связан с действием глюкокортикоидов на электролитный обмен. Гор-
моны способствуют задержке натрия в организме, что приводит к выведению солей
калия. Содержание калия в плазме, эритроцитах, в мышечной ткани и мышце
сердца значительно снижается.
Патогенез артериальной гипертензии при болезни Иценко—Кушинга сложен
и недостаточно изучен. Несомненную роль играют нарушения центральных меха-
низмов регуляции сосудистого тонуса. Важное значение имеет также гиперсекре-
ция глюкокортикоидов с выраженной минералокортикоидной активностью, в част-
ности кортикостерона и альдостерона. Нарушение функции системы ренин—ан-
гиотензин приводит к развитию стойкой гипертонии. Длительная гиперпродукция
кортизола ведет к увеличению содержания ренина, участвующего в образовании
ангиотензина I и вызывающего повышение артериального давления. Потеря калия
мышечными клетками вызывает изменения сосудистой реактивности и повышение
сосудистого тонуса. Определенную роль в патогенезе гипертонии играет также
потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и биогенных ами-
нов, в частности серотонина.
В патогенезе остеопороза при болезни Иценко—Кушинга большое значение
принадлежит катаболическому действию глюкокортикоидов на костную ткань.
Масса собственно костной ткани, а также содержание в ней органического веще-
ства и его компонентов (коллагена и мукополисахароидов) уменьшается, актив-
ность щелочной фосфатазы падает. Вследствие сохранения массы и нарушения
структуры белковой матрицы снижается способность костной ткани фиксировать
кальций. Значительная роль в возникновении остеопороза принадлежит уменьше-
нию абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте, что связано с торможени-
ем процессов гидроксилирования кальциферола. Разрушение белковых компонен-
тов кости и вторичная деминерализация приводят к остеопорозу. Выведение боль-
шого количества кальция почками вызывает нефрокальциноз, образование камней
в почках, вторичный пиелонефрит и почечную недостаточность. Нарушения угле-
водного обмена при болезни Иценко—Кушинга сопровождаются повышением
функций а-, р- и S-клеток поджелудочной железы. В патогенезе стероидного диа-
бета большое значение имеет относительная недостаточность инсулина, инсулин-
резистентность и повышение уровня контринсулярных гормонов.
Патанатомия. При болезни Иценко—Кушинга нередко повреждения локализуются в паравент-
рикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса и приводят к диффузной или фокальной гипер-
плазии кортикотрофов (рис. 13) и/или их гиперфункции, о чем свидетельствует гипертрофия клеток
и их органелл. Это более чем в 50 % случаев приводит к формированию микроаденом из АКТГ-про-
дуцирующих клеток с полуавтономным характером функционирования. Часть из них — первичные
аденомы гипофиза. У 5-15 % больных аденомы базофильно-клеточные и представляют собой ма-
ленькие солитарные опухоли передней доли со специфическими нейросекреторными гранулами диа-
метром 250-700 нм, располагающимися вдоль клеточной мембраны [53], и пучками микрофиламен-
тов вокруг ядра. Основная масса аденом — смешанно-клеточные (из базофилов и хромофобов),
реже — хромофобно-клеточные. Опухолевые хромофобы являются, очевидно, вариантом базофилов
промежуточной доли гипофиза, специализирующейся на образовании АКТГ. Некоторые кортикотро-
пиномы являются опухолями промежуточной доли [42]. Они зачастую множественные, содержат и
нервную ткань. В ткани передней доли, окружающей опухоль, наблюдается гиалинизация базофи-
лов, характерная для избытка кортикостероидов любого происхождения. Часть клеток парааденома-
тозной ткани с дегенеративными изменениями, а строма нередко фиброзирована. Возможны злока-
чественные варианты кортикотропином с агрессивным ростом.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
65
Рис. 13. Гиперплазия базофилов, один из них указан стрелкой.
ШИК-реакция. х400.
Рис. 14. Диффузная гиперплазия коры надпочечника (резкое ее утолщение преимущест-
венно за счет элементов пучковой зоны).
Окраска гематоксилином и эозином. х160.
ьь
ГЛАВА II. гипоталамо-гипофизарная система
Рис. 15. Узелковый пролиферат, формирующий грибовидный вырост на поверхности над-
почечника.
Реакция на НАДФ-тетразолий редуктазу. х80.
Рис. 16. Узелок из псевдотубулярных структур.
Окраска гематоксилином и эозином. х80.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
67
Гиперпродукция АКТГ вызывает увеличение массы адреналовой ткани и усиление функциональ-
ной активности клеток за счет увеличения их числа (гиперплазии) и гипертрофии. Наиболее резко
эти явления выражены при эктопическом АКТГ-синдроме. У детей преобладают признаки повыше-
ния функциональной активности адреналовых клеток, у лиц старше 30 лет — гиперплазии и гипер-
трофии органа. Надпочечники, удаляемые на II этапе хирургического лечения, всегда больше уда-
ленных на I этапе. Масса надпочечника не зависит ни от возраста больных, ни от массы ранее
удаленного. Микроскопически для них характерно утолщение пучковой и в меньшей степени сетча-
той зон (рис. 14). Изменения в клубочковой зоне разнообразны: от атрофических до очаговых ги-
перпластических. У 30 % больных гиперплазия носит диффузно-узелковый характер. Формируются
узелки главным образом в пучковой зоне, нередко прорастают капсулу надпочечника и образуют
грибовидные выросты на поверхности (рис. 15). Функциональная активность их сопоставима с ак-
тивностью всей коры. У лиц старше 40 лет формируются узелки из псевдотубулярных структур с
низкой функциональной активностью, клетки которых переполнены липидами (рис. 16). Диффузно-
узелковая гиперплазия у */з больных развивается и в добавочной надпочечниковой ткани.
При пубертатно-юношеской, нередко семейной форме БИК с пигментированной мультинодуляр-
ной дисплазией коры надпочечников, последние нормальных размеров и массы. Они легко верифи-
цируются по наличию на поверхности разреза многочисленных узелковых включений темно-корич-
невого цвета (рис. 17); микроскопически характеризуются присутствием многочисленных узелко-
вых образований, окруженных атрофированной корой и сформированных крупными клетками с
гипертрофированными, нередко полиморфными ядрами, цитоплазма оксифильная, содержит бурый
пигмент. Последние обладают необычайно высокой функциональной активностью. Строма узелков
инфильтрирована лимфоидными элементами и жировыми клетками (рис. 18).
Нарушения менструальной и детородной функций при болезни Иценко—Кушинга вызваны рано
наступающими, но обратимыми атрофическими изменениями в эндометрии с истончением функци-
онального слоя, уменьшением числа желез и кистозным перерождением сохранившихся. Изменения
в яичниках наступают позднее. Сводятся они к атрофическим изменениям за счет гибели фоллику-
лярного аппарата, нарушениям созревания сохранившихся фолликулов, к атрофии межуточной тка-
ни, исчезновению хилюсных клеток и редукции элементов сети яичника.
Атрофические изменения со снижением функциональной активности развиваются и в других
эндокринных железах: яичках, околощитовидных железах и т. д.
Клиническая картина. У больных кожа тонкая, сухая, на лице, в области
груди и спины багрово-цианотичной окраски. Отчетливо вырисовывается веноз-
ный рисунок на груди и конечностях. Наблюдается акроцианоз. На коже живота,
внутренних поверхностях плеч, бедер, в области грудных желез появляются ши-
рокие стрии красно-фиолетового цвета. Нередко отмечается гиперпигментация
кожи, чаще в местах трения. На спине, груди и лице появляются гнойничковые
высыпания, гипертрихоз. Волосы на голове часто выпадают, причем облысение у
женщин отмечается по мужскому типу. Имеется повышенная наклонность к фу-
рункулезу и развитию рожистого воспаления.
Рис. 17. Узелковая дисплазия коры надпочечника.
Нативный препарат. Поперечный срез надпочечника.
68
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Рис. 18. Реакция на НАДФ-тетразолий редуктазу при узелковой дисплазии коры надпо-
чечников. х400.
Рис. 19. Рентгенограмма остеопороза со снижением высоты тел позвонков
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
69
Отмечается избыточное отложение жира в области шеи, туловища, живота и
лица, которое приобретает вид «полнолуния». В области верхних грудных позвон-
ков имеются жировые отложения в виде горбика. Конечности тонкие, теряют свою
нормальную форму.
Ожирение различной степени при болезни Иценко—Кушинга наблюдается бо-
лее чем в 92 % случаев. У больных с отсутствием ожирения выражено перерас-
пределение подкожно-жировой клетчатки с преимущественным расположением в
области груди и живота.
Артериальная гипертензия является одним из ранних и постоянных симптомов
при болезни Иценко—Кушинга. Повышается как систолическое, так и диастоли-
ческое давление. Часто повышение артериального давления в течение длительного
времени является единственным симптомом заболевания. Изменения сердечно-со-
судистой системы нередко являются ведущими в клинике основного заболевания
и являются причиной инвалидности и большинства летальных исходов.
Нередко синдром артериальной гипертензии осложняется поражением сосудов
сетчатки глаз, сердца, почек, как при гипертонической болезни. У больных с БИК,
как правило, наблюдаются явления сердечно-сосудистой недостаточности с тахи-
кардией, аритмией, одышкой, отеками, увеличением печени. Метаболические и
электролитные сдвиги, преобладание в сердечной мышце процессов распада белка
и гипокалиемия способствуют у больных с гипертензией быстрому развитию недо-
статочности кровообращения.
У большинства больных обнаруживаются различные ЭКГ-признаки метаболи-
ческих нарушений в сердечной мышце, отмечается электролитно-стероидная кар-
диопатия.
Остеопоротическое поражение скелета встречается более чем у 80 % больных
БИК и является одним из более поздних и тяжелых проявлений заболевания. Если
болезнь начинается в детском возрасте, то отмечается отставание в росте, так как
кортизол тормозит развитие эпифизарных хрящей. Степень развития остеопороза
в ряде случаев определяет тяжесть состояния больных, а переломы костей и выра-
женный болевой синдром нередко являются причиной мучительных страданий.
Аналогичные изменения костной системы в ряде случаев возникают и как ослож-
нение терапии глюкокортикоидами неэндокринных заболеваний. Чаще всего пора-
жаются грудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости чере-
па. В более тяжелых случаях остеопороз развивается в плоских и трубчатых кос-
тях. Выраженные остеопоротические изменения в позвоночнике сопровождаются
снижением высоты позвонков и их компрессионными переломами (рис. 19), кото-
рые могут возникать даже при незначительной физической нагрузке или травме и
нередко без видимых причин.
Образование трофических язв, гнойничковых поражений кожи, развитие хро-
нического пиелонефрита, сепсиса происходит потому, что кортикостероиды подав-
ляют специфический иммунитет. Это приводит к развитию вторичного иммуноде-
фицита. При заболевании уменьшается общее количество лимфоцитов, снижается
их интерфероновая активность, сокращается число Т- и В-клеток в крови и селе-
зенке, наблюдается инволюция лимфоидной ткани.
У больных нарушается углеводный обмен, часто проявляющийся понижением
толерантности к глюкозе; отмечаются глюкозурия, гипергликемия и сахарный диа-
бет. Диабетический тип кривой при пробе на толерантность к глюкозе выявляется
у половины больных, а явный сахарный диабет — в 10-20 % от общего числа
больных. Гипергликемия при болезни Иценко—Кушинга развивается на фоне по-
70
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
вишенного уровня кортизола, глюкагона, соматостатина и относительной недоста-
точности инсулина [1]. Гликозилированный гемоглобин А как показатель наруше-
ния углеводного обмена повышен у большинства больных с болезнью Иценко—Ку-
шинга и является одним из самых ранних тестов в диагностике диабета. Стероид-
ный диабет, вызванный избытком глюкокортикоидов, отличается от сахарного
диабета резистентностью к инсулину, очень редким проявлением кетоацидоза и
сравнительно легко регулируется диетой и назначением бигуанидов.
Половые расстройства — один из ранних и постоянных симптомов БИК. Они
связаны со снижением гонадотропной функции гипофиза и повышением секреции
тестостерона надпочечниками. У женщин наблюдаются нарушения менструально-
го цикла в виде опсоменореи и аменореи. Если начало заболевания относится к
периоду полового созревания, то менструация либо не наступает, либо наступает
позднее. Нередко возникает вторичное бесплодие. В то же время некоторые боль-
ные имеют овуляторный менструальный цикл, может возникать беременность.
К нарушениям половой функции часто присоединяются угревая сыпь, гирсутизм,
выражающийся в росте волос на верхней губе, подбородке, груди, спине, конеч-
ностях, по белой линии живота, иногда развивается вирильный тип телосложения.
Сочетание беременности и БИК является нежелательным как для здоровья мате-
ри, так и для плода. Часто возникают спонтанные прерывания беременности в
ранние сроки и преждевременные роды. После исчезновения признаков гиперкор-
тицизма беременность и роды протекают более благополучно. У больных с болез-
нью Иценко—Кушинга, которым удалены надпочечники, при адекватной замести-
тельной терапии беременность и роды не вызывают больших осложнений. Дети,
наблюдаемые в течение двух десятилетий, не имеют каких-либо отклонений. Бе-
ременность у больных, перенесших облучение гипофиза, рекомендуется не ранее
чем спустя 2 года. Довольно часто после беременности, абортов и родов возникают
рецидивы болезни. У мужчин нередко отмечаются импотенция и снижение поло-
вого влечения. Гиперпигментация кожных покровов на шее, локтях, животе встре-
чается при БИК в 10 % случаев. Избыточное отложение меланина в коже являет-
ся клиническим показателем повышения секреции адренокортикотропного и ме-
ланотропного гормона.
Это заболевание часто сопровождается эмоциональными сдвигами и наруше-
ниями психики. Они отличаются большим разнообразием — от нарушения настро-
ения до выраженных психозов. Иногда острый психоз требует специального лече-
ния в условиях психосоматических стационаров. Лечение основного заболевания
обычно приводит к нормализации психической деятельности.
Повышение секреции АКТГ и его фрагментов, уровня серотонина влияют на
процесс запоминания, участвуют в патогенезе некоторых нарушений поведения,
снижения познавательной функции. Были найдены корреляции между степенью
выраженности психических расстройств и содержанием в крови АКТГ и кортизо-
ла.
Болезнь Иценко—Кушинга может быть легкой, средней тяжести и тяжелой.
Легкая форма характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболева-
ния. Некоторые симптомы (остеопороз, нарушение менструальной функции) мо-
гут отсутствовать. Для заболевания средней тяжести характерна выраженность
всех симптомов, но отсутствие осложнений. При тяжелой форме наряду с разви-
тием всех симптомов заболевания наблюдаются различные осложнения: сердеч-
но-легочная недостаточность, гипертоническая почка, патологические переломы
костей, переход стероидного диабета в истинный, прогрессирующая мышечная
Ь< >ЛГЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
71
слабость, связанная с атрофией мышц, и гипокалиемией, тяжелые психические
расстройства.
Течение болезни Иценко—Кушинга может быть прогрессирующим и торпид-
ным. Прогрессирующее течение характеризуется быстрым (в течение нескольких
месяцев) развитием и дальнейшим нарастанием всех симптомов и их осложнений.
Больные быстро теряют трудоспособность. При торпидном течении происходит
постепенное развитие заболевания.
Диагноз болезни Иценко—Кушинга ставится на основании клинических, рент-
генологических и лабораторных данных.
Рентгенологические методы исследования имеют большое значение в диа-
гностике [5]. С их помощью выявляется остеопороз скелета различной степени
выраженности (у 95 % больных). Размеры турецкого седла могут косвенно харак-
теризовать морфологическое состояние гипофиза, его величину. При микроадено-
мах гипофиза (около 10 % всех случаев) седло увеличивается в размерах. Микро-
аденомы можно обнаружить при компьютерной (рис. 20) и магнитно-резонансной
томографии (60 % случаев) и при хирургической аденомэктомии (90 % случаев).
Рентгенологические исследования надпочечных желез производятся различ-
ными методами: оксигеносупрарентгенография, ангиография, компьютерная и
магнитно-резонансная томография. Супрарентгенография, проведенная в услови-
ях пневмоперитонеума, является наиболее доступным способом визуализации
надпочечников, однако нередко трудно судить об истинном их увеличении, так как
они окружены плотным слоем жировой ткани. Ангиографическое исследование
надпочечников с одновременным определением содержания гормонов в крови, взя-
той из надпочечниковых вен, дает достоверные сведения о функциональном состо-
янии этих желез. Но этот инвазивный метод не всегда безопасен для больных БИК.
Рис. 20. Компьютерная томография микроаденомы гипофиза.
72
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Рис. 21. Компьютерная томография над- Рис. 22. Компьютерная томография надпо-
почечников, указанных стрелками (при ги- чечников, указанных стрелками (при гипер-
перплазии). плазии и вторичной аденоме).
Рис. 23. Радиоизотопная визуализация надпочечников при болезни Иценко—Кушинга.
Визуализация надпочечных желез с помощью компьютерной томографии
(рис. 21) позволяет определить их форму, величину и структуру. Этот метод имеет
большие возможности и может быть применен без риска у тяжелых больных и в
тех случаях, когда другие методы противопоказаны При болезни Иценко—Кушин-
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
73
га гиперплазия надпочечников обнаруживается более чем в половине случаев.
Компьютерная томография дает возможность выявить в толще или на периферии
надпочечника одиночную или множественные аденомы (вторичный макроаденома-
тоз) размерами 0,3-1 см (рис. 22). В случаях, когда надпочечники не увеличены,
отмечается повышение плотности одного или обоих надпочечников.
Ультразвуковая томография — несложное, неинвазивное исследование
надпочечников, но достоверно обнаружить увеличение желез при их гиперфунк-
ции этим методом не всегда представляется возможным.
При радиоизотопной визуализации с целью получения радиоизотопного изоб-
ражения надпочечников применяется метод с использованием внутривенного вве-
дения 19-йод-холестерина, меченного |311. Радиоизотопная визуализация надпочеч-
ников позволяет уточнить их двустороннюю гиперплазию в случае болезни Ицен-
ко—Кушинга по повышенному накоплению ими изотопа (рис. 23). В случаях
опухолей (глюкостером) получают изображение только той железы, где имеется
опухоль, так как противоположный надпочечник атрофирован [58].
Для исследования функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе-
мы используются радиоиммунные методы определения содержания гормонов
в крови и моче. При болезни Иценко—Кушинга содержание кортизола и АКТГ
в крови повышено и отмечается нарушение ритма их секреции (отсутствуют ноч-
ные уровни снижения гормонов). Скорость продукции кортизола корой надпочеч-
никовых желез у больных увеличивается в 4-5 раз по сравнению со здоровыми
людьми [8].
Рис. 24. Содержание 17-ОКС в моче у больных с болезнью Иценко—Кушинга до (1) и
после (2) приема метопирона:
а — повышенный ответ; б — нормальный ответ; в — отсутствие ответа у 20 % из обследованных
больных и у всех больных с синдромом Иценко—Кушинга (глюкостеромой).
74
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
АКТГ
I I
40 ед 40 ед
Рис. 25. Содержание 17-ОКС в моче до и после введения АКТГ у больных с болезнью (I)
и с синдромом (И) Иценко—Кушинга.
Наиболее широкое распространение в клинике получило определение суточ-
ной экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) — кортизола, кор-
тизона и их метаболитов и нейтральных 17-кетостероидов (17-КС) — дегидро-
эпиандростерона, андростерона и этиохоланолона. Экскреция 17-ОКС с мочой при
болезни Иценко—Кушинга всегда повышена. Определение фракций 17-ОКС у
больных с БИК показало, что содержание свободного кортизола в моче значитель-
но выше, чем у здоровых. Содержание 17-КС при гиперплазии коры надпочечников
либо повышено, либо находится в пределах нормы, увеличивается уровень тесто-
стерона у женщин.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
75
Рис. 26. Содержание 17-ОКС в моче у больных с болезнью и с синдромом Иценко—Ку-
шинга до (1) и после (2) приема дексаметазона:
а — снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50 % от исходного уровня; б — снижение экскреции
менее чем на 50 %; в — отсутствие снижения с синдромом и у 10 % больных с болезнью Иценко—
Кушинга.
Содержание 17-ОКС в моче определяют до и после введения в организм АКТГ,
метопирона, дексаметазона и КРГ. У больных с болезнью Иценко—Кушинга вве-
дение АКТГ, метопирона и КРГ увеличивает экскрецию 17-ОКС в 2-3 раза по
сравнению с исходным уровнем в отличие от больных с опухолями коры надпочеч-
ников (рис. 24-26). Проба с дексаметазоном основана на торможении секреции
АКТГ высокими концентрациями кортикостероидов в крови по принципу механиз-
ма обратной связи. Дексаметазон назначается по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут.
В случае болезни Иценко—Кушинга наблюдается снижение экскреции 17-ОКС
более чем на 50 % и не изменяется при опухолях.
Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз следует про-
водить с синдромом Иценко—Кушинга, обусловленным опухолью коры надпочеч-
ников (кортикостеромой), или опухолями, продуцирующими АКТГ-подобные ве-
щества, либо дисплазией коры надпочечников, наблюдающейся в юношеском и
молодом возрасте; с функциональным гиперкортицизмом при диспитуитаризме
пубертатно-юношеского периода и с ожирением, протекающем с гипертонией,
стриями, нарушением углеводного обмена, и у женщин — с нарушением менстру-
ального цикла (табл. 4). Функциональный гиперкортицизм может наблюдаться
при алкоголизме и при беременности.
Синдром Иценко—Кушинга по клиническим проявлениям не отличается от
болезни, поэтому в диагностике этих заболеваний большое значение имеют рент-
генологические исследования и сканирование надпочечников, а также функцио-
нальные пробы с АКТГ, КРГ, метопироном и дексаметазоном. Рентгенологические
и радиоизотопные методы позволяют определить локализацию опухоли, что важно
76
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
для хирургического метода лечения. Пробы с АКТГ, метопироном, дексаметазоном
и КРГ не приводят к изменению содержания 17-ОКС в моче, так как продукция
гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений.
Наиболее трудной является диагностика синдрома, обусловленного опухолями
вненадпочечниковой и вне гипофизарной локализации. Иногда рентгенологиче-
ский метод позволяет выявить опухоль той или иной локализации, например сре-
достения и легких.
От болезни Иценко—Кушинга следует отличать гиперкортицизм, который
наблюдается в молодом возрасте. Описаны так называемые семейные формы, ха-
рактеризующиеся узелковой дисплазией надпочечников и снижением секреции
АКТГ. К ведущим проявлениям заболевания следует отнести резко выраженный
остеопороз, низкорослость, замедление полового развития, отставание костного
возраста от фактического. При исследовании функции гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы выявляется высокий уровень кортизола в плазме в те-
чение суток и сниженное содержание АКТГ, отсутствие реакции коры надпочеч-
ников на введение АКТГ, метопирона и дексаметазона, указывающие на автоном-
ность секреции гормонов корой надпочечников. Предполагают, что эта форма
синдрома связана с врожденным дефектом.
От болезни и синдрома Иценко—Кушинга также следует дифференцировать
функциональный гиперкортицизм, который развивается у больных ожирением,
юношеским диспитуитаризмом, у беременных женщин и у лиц, страдающих хро-
ническим алкоголизмом.
Таблица 4. Дифференциальная диагностика гиперкортицизма
Показатели Болезнь Иценко—Кушинга Синдром Иценко—Кушинга Юноше- ский диспи- туитаризм Гипотала- мический синдром
Скорость секреции кор- Т Т нт нт
тизола
Содержание в моче:
17-ОКС т Т нт н
17-КС НТ TH TH н
Содержание в крови
кортизола:
утром TH Т НТ НТ
ночью Т т НТ н
АКТГ:
утром TH Hi НТ н
ночью т Hi НТ н
Пробы с дексаметазоном:
малая, 2 мг за 2 сут — — + +
большая, 8 мг за 2 сут ± — + +
Проба с АКТГ + - + +
Сканирование надпочеч- Повышенное накоп- Повышенное накопление = =
НИКОВ ление изотопа в двух изотопа в надпочечнике,
надпочечниках пораженном опухолью
Примечание. Н — норма; (Т) — повышение; (X) — понижение; (+) — положительная; (-) —
отрицательная; (±) — сомнительная; (=) — нет накопления изотопа.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
77
От БИК отличается и пубертатно-юношеский диспитуитаризм, проявляю-
щийся дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Для него характерны рав-
номерное ожирение, розовые, тонкие стрии, артериальная гипертензия, чаще все-
го транзиторная. Стрии и гипертензия могут исчезать спонтанно или при похуда-
нии. В отличие от болезни Иценко—Кушинга больные всегда нормального или
высокого роста. При заболевании отсутствуют изменения костной структуры, диф-
ференцировка и рост скелета ускорены. Все это говорит о преобладании анаболи-
ческих процессов при диспитуитаризме, в то время как при болезни и синдроме
Иценко—Кушинга, развившихся в пубертатном возрасте, преобладают катаболи-
ческие процессы: задержка роста и развития скелета, замедление окостенения
«зон роста», атрофия мышечного аппарата. При диспитуитаризме наблюдаются
нормальная или незначительно повышенная скорость секреции кортизола, отсут-
ствие повышения в моче содержания неизмененного кортизола и снижение
17-ОКС после введения малых доз дексаметазона (8 мг препарата в течение 2 сут).
У взрослых от болезни Иценко—Кушинга необходимо дифференцировать
симптомокомплекс, характеризующийся ожирением и стриями. В результате зна-
чительного увеличения массы тела у больных нарушается углеводный обмен и
развивается гипертензионный синдром. Необходимо подчеркнуть, что при данном
заболевании в отличие от болезни Иценко—Кушинга никогда не обнаруживается
остеопороз. В постановке диагноза решающее значение придается определению
функции коры надпочечников. При ожирении у больных повышается суточная
скорость секреции кортизола корой надпочечников в 1,5-2 раза по сравнению со
здоровыми с нормальной массой тела людьми. Но отмечается нормальная реакция
на малую пробу с дексаметазоном, что в совокупности с другими признаками
исключает болезнь Иценко—Кушинга. Гиперкортицизм при ожирении называют
еще реактивным, так как при снижении массы тела функция надпочечников нор-
мализуется.
При беременности обычно усиливается функция гипофизарно-надпочечнико-
вой системы. Показано, что средняя доля гипофиза, малофункционирующая у
взрослых, при беременности увеличивается в объеме, повышается секреция АКТГ.
Симптомы гиперкортицизма у беременных не появляются, так как избыток корти-
зола депонируется в результате увеличения секреции белка транскортина, связы-
вающего глюкокортикоиды. Очень редко после родов можно наблюдать неполные
проявления гиперкортицизма, которые, как правило, могут регрессировать само-
стоятельно.
При хроническом алкоголизме развивается так называемый ложный гипер-
кортицизм с клиническими проявлениями болезни Иценко—Кушинга. Возникно-
вение гиперкортицизма в этих случаях связывают с нарушением функции печени
и извращенным метаболизмом гормонов. Кроме того, не исключено, что метаболи-
ты алкоголя могут вызывать стимуляцию функции коры надпочечников и изменять
концентрации биогенных аминов мозга, участвующих в регуляции секреции АКТГ
гипофизом. Отказ от алкоголя иногда сопровождается уменьшением симптомов
гиперкортицизма.
Лечение. Для лечения болезни применяются методы патогенетические и
симптоматические. Патогенетические методы направлены на нормализацию гипо-
физарно-надпочечниковых взаимоотношений, симптоматические — на компенса-
цию обменных нарушений.
Нормализации продукции АКТГ и кортизола добиваются, применяя облучение
гипофиза, хирургическую аденомэктомию или блокаторы гипоталамо-гипофизар-
78
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ной системы. Некоторым больным удаляют один или оба надпочечника, назначают
ингибиторы биосинтеза гормонов в коре надпочечных желез. Выбор метода зави-
сит от степени выраженности и тяжести клинических проявлений заболевания.
В настоящее время во всем мире при лечении болезни Иценко—Кушинга пред-
почтение отдается транссфеноидальной аденомэктомии с применением микрохи-
рургической техники. Этот метод считается одним из основных методов патогене-
тической терапии этого тяжелого заболевания, дает быстрый положительный кли-
нический результат, приводит к полной ремиссии заболевания у 90 % больных с
восстановлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых функций.
При болезни легкой и средней тяжести применяется облучение межуточно-
гипофизарной области — дистанционная лучевая терапия: гамма-терапия (доза
40-50 Гр) и протоновый пучок (доза 80-100 Гр на курс).
Применение для облучения гипофиза тяжелых частиц протонов дает возмож-
ность увеличить дозу, значительно снизить лучевую нагрузку на окружающие
ткани и провести один сеанс вместо 20-30 при гамма-терапии. Преимуществом
протонотерапии является более быстрое наступление ремиссии заболевания и
большой процент выздоровления (90 %) (рис. 27). Облучение межуточно-гипофи-
зарной области приводит либо к исчезновению большинства клинических прояв-
лений заболевания, либо части симптомов. Эти изменения наступают через 6-
12 мес после окончания курса лечения.
Оперативное удаление обоих надпочечников при тяжелой форме заболевания
проводят в два этапа. После удаления одного надпочечника и заживания операци-
онной раны приступают ко второму этапу — удалению второго надпочечника с
аутотрансплантацией участков коры надпочечника в подкожную клетчатку. Ауто-
трансплантация коры проводится в целях уменьшения дозы заместительной гор-
мональной терапии, которая является пожизненной у больных после двусторонней
тотальной адреналэктомии. Приблизительно у трети больных в разные сроки пос-
ле удаления надпочечников развивается синдром Нельсона, который характеризу-
ется ростом опухоли гипофиза, выраженной гиперпигментацией кожных покровов
и лабильной формой надпочечниковой недостаточности (рис. 28). За последние
годы в связи с разработкой новых методов лечения резко сократилось число боль-
ных, которым производилось удаление надпочечников.
В большинстве случаев при средней тяжести заболевания применяется комби-
нированное лечение: оперативное удаление одного надпочечника и лучевая тера-
пия межуточно-гипофизарной области (рис. 29).
Медикаментозный метод лечения включает терапию, направленную на сни-
жение функции гипофиза и надпочечников под воздействием препаратов, подав-
ляющих секрецию АКТГ, и веществ, блокирующих биосинтез кортикостероидов в
коре надпочечников. К первой группе относится резерпин, дифенин, ципрогепта-
дин, бромокриптин (парлодел), ко второй — элиптен, хлодитан.
Резерпин в дозе 1 мг/сут назначают в последующий период в течение 3-6 мес
для нормализации артериального давления, снижения активности гипофиза. Ре-
миссия заболевания при такой комбинированной терапии наступает в более ран-
ние сроки. В дополнение к лучевой терапии применяют также ципрогептадин по
80-100 мг или парлодел — 5 мг/сут в течение 6-12 мес. Блокаторы гипоталамо-
гипофизарной системы не рекомендуется назначать в виде монотерапии и перед
облучением гипофиза, так как эти препараты далеко не всегда вызывают стойкое
клиническое улучшение заболевания и снижают радиочувствительность аденом
гипофиза.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО—КУШИНГА
79
Рис. 27. Больной с болезнью Иценко—Кушинга:
а — в возрасте 15 лет до и б — в возрасте 17 лет после облучения гипофиза протонным пучком
Рис. 28. Больная с синдромом Нельсона.
Препараты, ингибирующие биосинтез гормонов в надпочечниках, элиптен и
хлодитан, применяют в дополнение к другим видам лечения. При неполной ремис-
сии после лучевой терапии или в сочетании ее с односторонней адреналэктомией
хлодитан назначают в дозе 3-5 г/сут до нормализации функции коры надпочеч-
ников, а затем оставляют поддерживающую дозу (1-2 г) на длительное время
(6-12 мес). Элиптен и хлодитан применяются и для временной нормализации
функции коры надпочечников при подготовке тяжелых больных к удалению одного
или двух надпочечников. Элиптен назначают в дозе 1-1,5 г/сут.
80
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМОТИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Рис. 29. Больная до удаления правого надпочечника и облучения протонным пучком (а)
и после операции и облучения (б).
При болезни Иценко—Кушинга необходима и симптоматическая терапия,
направленная на компенсацию и коррекцию белкового, электролитного и углевод-
ного обмена, артериального давления и сердечно-сосудистой недостаточности. Не-
обходимо проведение лечения остеопороза, гнойных осложнений, пиелонефрита и
психических нарушений. Широко применяются анаболические стероиды, чаще
используется ретаболил по 0,5 г в/м раз в 10-15 дней в зависимости от тяжести
дистрофических нарушений. Для лечения гипокалиемического алкалоза целесооб-
разно сочетать препараты калия и верошпирона. При стероидном диабете приме-
няют бигуаниды, иногда в сочетании с сульфаниламидами. Инсулин назначают
перед оперативными вмешательствами. Сердечно-сосудистая недостаточность
требует парентеральной терапии сердечными гликозидами или препаратами диги-
талиса. Применение мочегонных средств должно быть ограничено. При септиче-
ских проявлениях назначают антибиотики широкого спектра действия с учетом
чувствительности.
Симптоматическое лечение остеопороза представляет собой очень важную
проблему, так как изменения в костях поддаются обратному развитию медленно и
не у всех больных, особенно в юношеском возрасте и после 50 лет. К лечению
стероидного остеопороза необходимо подходить с трех позиций; добиться ускоре-
ния процессов всасывания солей кальция из кишечника, способствовать фиксации
их костной матрицей, а также восстановлению белкового компонента костной
ткани. Повышение всасывания кальция достигается назначением производных ви-
тамина D3, в частности оксидевита, или препарата альфа-П3-Тева.
Для лечения стероидного остеопороза применяются препараты, снижающие
костную резорбцию и стимулирующие костеобразование.
К первой группе относятся препараты кальцитонина и бифосфанаты.
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА
81
Кальцитонины, наряду с торможением костной резорбции, обладают также
выраженным анальгетическим действием. В настоящее время наибольшее распро-
странение получил препарат миакальцик, который применяется в двух лекарствен-
ных формах: в ампулах для в/м и п/к инъекций по 100 ед и флаконах в виде
назального спрея по 200 ед. Курсы лечения кальцитонинами проводят в течение
2-3 мес с такими же промежутками в лечении, затем вновь назначают препарат.
В перерывах лечения препаратом кальцитонина применяют бифосфанаты, чаще
отечественный кидофон, либо алендронат (фосамакс). Обязательно в том и другом
виде лечения добавляют препараты кальция (500-1000 мг в сутки).
К препаратам, стимулирующим костеобразование, относятся соединения, со-
держащие соли фтора (оссин, тридин), анаболические стероиды.
Одним из повреждающих механизмов действия избытка глюкокортикоидов на
костную ткань является подавление функции остеобластов и снижение костеобра-
зования. Применение фторидов, как и анаболических стероидов при стероидном
остеопорозе, основано на их способности усиливать костеобразование.
При иммунодефицитном состоянии, развившемся на фоне болезни Иценко—
Кушинга, рекомендуется проводить лечение тималином или Т-активином, которые
воздействуют на иммунитет, ускоряя дифференцировку и созревание Т-лимфоци-
тов. Как биостимулятор тималин улучшает репаративные процессы, активирует
кроветворение, усиливает выработку ос-интерферона сегментоядерными лейкоци-
тами и у-интерферона Т-лимфоцитами. Лечение проводят курсами по 20 дней 2 ра-
за в год.
Прогноз зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного.
При небольшой длительности заболевания, легкой форме и возрасте до 30 лет
прогноз благоприятный. После успешного лечения наблюдается выздоровление.
В случаях среднетяжелых, с длительным течением после нормализации функ-
ции коры надпочечников часто остаются необратимые нарушения со стороны сер-
дечно-сосудистой системы, гипертензия, нарушение функции почек, сахарный
диабет, остеопороз.
Вследствие двусторонней адреналэктомии развивается хроническая надпочеч-
никовая недостаточность, поэтому необходима постоянная заместительная тера-
пия и динамическое наблюдение, профилактика развития синдрома Нельсона.
При полном регрессе симптомов заболевания трудоспособность сохраняется.
Больным рекомендуется избегать ночных смен и тяжелой физической работы.
После адреналэктомии нередко трудоспособность утрачивается.
Профилактика. Предупреждение гипофизарной формы болезни Иценко—Ку-
шинга проблематично, так как окончательно не изучена ее причина. Предупреж-
дение функционального гиперкортицизма при ожирении и алкоголизме состоит в
профилактике основного заболевания.
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА
Синдром Нельсона — заболевание, характеризующееся хронической надпочечни-
ковой недостаточностью, гиперпигментацией кожных покровов, слизистых оболо-
чек и наличием опухоли гипофиза. Оно возникает после удаления надпочечников
при болезни Иценко—Кушинга.
Заболевание названо по имени ученого Нельсона, который впервые в 1958 г.
совместно с сотрудниками [62] описал больную, у которой через 3 года после
82
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Иценко—Кушинга развилась
большая хромофобная аденома гипофиза.
Этиология и патогенез. После удаления надпочечников выключение из па-
тогенетической цепи функции коры надпочечников создает условия для более глу-
боких нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе (суточного ритма секреции
гормонов и механизма обратной связи), в результате чего при синдроме Нельсона
уровень АКТГ всегда выше, чем у больных с болезнью Иценко—Кушинга, и носит
монотонный характер в течение суток, введение больших доз дексаметазона не
приводит к нормализации уровня АКТГ.
Необходимо подчеркнуть, что развитие синдрома возникает лишь у части боль-
ных, подвергнутых двусторонней тотальной адреналэктомии.
Большинство исследователей считают, что при болезни Иценко—Кушинга и
синдроме Нельсона существует единый патологический процесс в гипофизе, но с
различными стадиями нарушения гипоталамо-гипофизарной системы. После дву-
сторонней тотальной адреналэктомии прогрессивное увеличение секреции АКТГ
свидетельствует о гиперпластическом процессе в гипофизе и о формировании мик-
ро- и макрокортикотропином (или кортикомеланотропином). Показано, что рецеп-
торы опухолей гипофиза теряют свою специфичность, их функции не автономны
и зависят от гипоталамической или центральной регуляции. Это подтверждается
тем, что в ответ на неспецифические стимуляторы, такие как тиролиберин и ме-
токлопрамид, можно получить у больных с синдромом Нельсона гиперсекрецию
АКТГ [30]. Специфические стимуляторы секреции АКТГ, инсулиновая гипоглике-
мия и вазопрессин при синдроме Нельсона значительно увеличивают уровень
АКТГ, причем гипогликемия выявляет значительные резервы АКТГ — выше, чем
при болезни Иценко—Кушинга. Показано, что рецепторы, не функционирующие
в ткани нормального гипофиза, присутствуют в его АКТГ-продуцирующих опухо-
лях, и вследствие этого соматостатин, не влияющий на секрецию АКТГ у здорового
человека, уменьшает его секрецию у больных с синдромом Нельсона.
Патогенез синдрома непосредственно связан с повышением продукции АКТГ
гипофизом, его вненадпочечниковым действием на меланоциты, метаболизм кор-
тикостероидов и др. Например, при синдроме Нельсона АКТГ оказывает влияние
на пигментацию кожи и слизистых оболочек. Действие на меланоциты объясняет-
ся наличием в молекуле АКТГ аминокислотных остатков, последовательность ко-
торых является общей как для молекулы АКТГ, так и для молекулы ос-МСГ. Не-
маловажная роль в развитии гиперпигментации и распространении влияния на
меланоциты при синдроме Нельсона принадлежит также [3-липотропину и ос-МСГ.
Кроме способности влиять на пигментацию, АКТГ, как показано в эксперимен-
те, обладает липолитической активностью, гипогликемическим эффектом вследст-
вие повышения секреции инсулина. В экспериментальных работах также проде-
монстрировано, что от АКТГ или его фрагментов зависят память, поведение, про-
цессы выработки условных рефлексов и обучение экспериментальных животных.
К вненадпочечниковым действиям АКТГ относится и влияние его на перифери-
ческий обмен кортикостероидов. Назначение АКТГ здоровым людям сопровожда-
ется увеличением скорости метаболизма кортизола, альдостерона, дезоксикор-
тикостерона. У больных с синдромом Нельсона АКТГ уменьшает связывание кор-
тизола и его метаболитов, ускоряет период полураспада кортикостероидов и
участвует в перераспределении стероидов в организме. Под влиянием АКТГ сни-
жается скорость образования соединений метаболитов с глюкуроновой кислотой
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА
83
и увеличивается с серной. Повышается также скорость превращения кортизола в
6-|3-оксикортизол и уменьшается время полураспада кортизола. Таким образом,
вненадпочечниковый эффект АКТГ, вызывающий ускоренный метаболизм глюко-
кортикоидных и минералокортикоидных гормонов, объясняет повышенную по-
требность у больных с синдромом Нельсона в синтетических аналогах гормонов
для компенсации надпочечниковой недостаточности.
Образование тестикулярных, паратестикулярных и параовариальных опухолей
также непосредственно связано с вненадпочечниковым действием АКТГ при син-
дроме Нельсона. Развитие неопластического процесса происходит в результате
длительной стимуляции АКТГ на стероидосекретирующие клетки половых желез.
В паратестикулярной опухоли была обнаружена секреция кортизола, которая кон-
тролировалась АКТ1. Снижение его уровня ципрогиптацином приводило к сокра-
щению продукции кортизола. Параовариальная опухоль вызывала у больной вири-
альный синдром за счет синтезирования андрогенов, в основном тестостерона
Уровень тестостерона зависел от степени секреции АКТГ: при назначении декса-
метазона он снижался и увеличивался при экзогенном введении гормона. Опухоли
половых желез, яичек и яичников при синдроме Нельсона сходны по клиническим
проявлениям и синтезу гормонов с опухолями половых желез у больных с врож-
денной дисфункцией коры надпочечников вследствие длительной гиперсекреции
АКТГ.
Накопленные в настоящее время данные по воздействию различных веществ
на кортикотропные клетки говорят о том, что функциональная активность опухо-
лей гипофиза у больных с синдромом Нельсона обусловливается гипоталамически-
ми и центральными влияниями.
Патанатомия. При синдроме Нельсона у 90 % больных обнаруживают хромофобную аденому
гипофиза, которая почти не отличается по своему строению от опухолей, встречающихся при болез-
ни Иценко—Кушинга. Единственным различием является отсутствие в аденогипофизе круковских
клеток, характерных для гиперкортицизма. Описаны также недифференцированные аденомы с му-
коидными клетками. Использование современных методов — электронной микроскопии и иммуно-
гистохимии — показало, что оба типа опухолей состоят из кортикотропных клеток. При световой
микроскопии обнаруживаются в основном звездообразные клетки; их ядра хорошо выражены. Клет-
ки формируют тяжи, окруженные капиллярами. При электронной микроскопии обнаруживаются в
основном опухолевые кортикотрофы с ярко выраженным аппаратом Гольджи, многочисленными
маленькими митохондриями, чаще неправильной формы. Лизосомы определяются во многих клет-
ках. При синдроме Нельсона большинство кортикотропином доброкачественные, злокачественные
встречаются редко.
Клинические проявления синдрома Нельсона складываются из следующих
симптомов: прогрессирующей гиперпигментации кожных покровов, хронической
надпочечниковой недостаточности, АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза —
кортикотропиномы, офтальмологических и неврологических нарушений. Синдром
развивается у больных с БИК через разные промежутки времени после двусторон-
ней тотальной адреналэктомии, от нескольких месяцев до 20 лет. Как правило,
синдром возникает в молодом возрасте в течение 6 лет после операции.
Гиперпигментация кожных покровов является патогномоничным симптомом
синдрома Нельсона. Чаще всего это первый признак заболевания, и иногда он
долго остается единственным проявлением болезни (при медленно растущих мик-
роаденомах гипофиза). Распределение отложения пигмента в коже происходит так
же, как и при болезни Аддисона. Значительно окрашиваются кожные покровы в
цвет загара на открытых частях тела и местах трения: лице, шее, кистях рук, на
поясе, в подмышечных областях. Характерно окрашивание слизистых оболочек
84
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
полости рта и анального отверстия в виде пятен. Выраженная пигментация отме-
чается в послеоперационных швах. Развитие меланодермии при синдроме Нельсо-
на зависит от секреции АКТГ и £-липотропина. Существует корреляция между
степенью меланодермии и содержанием АКТГ в плазме. У больных с черным от-
тенком кожи и темно-фиолетовой окраской слизистых оболочек содержание АКТГ
составляло более 1000 нг/мл. Гиперпигментация, выраженная только в местах
трения и послеоперационных швах, сопровождается увеличением АКТГ до
300 мг/мл. Меланодермия при синдроме Нельсона может значительно умень-
шаться на фоне адекватной заместительной терапии кортикостероидами и усили-
ваться на фоне декомпенсации. Без лечения, направленного на снижение секре-
торной активности гипофиза и нормализации выделения им АКТГ, гиперпигмента-
ция не устраняется.
Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона отмечается лабиль-
ным течением. Больные нуждаются в больших дозах препаратов глюко- и минера-
локортикоидного действия. Потребность в больших дозах гормонов для компенса-
ции обменных процессов связана с повышенной деградацией введенных синтети-
ческих гормонов под влиянием гиперсекреции АКТГ кортикотропиномой.
Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона значительно чаще де-
компенсируется без видимых причин и сопровождается развитием малых и боль-
ших кризов. При малых кризах у больных отмечаются слабость, ухудшение аппе-
тита, боли в суставах, снижение артериального давления. Большие кризы могут
возникать внезапно: появляются тошнота, рвота, жидкий стул, боли в животе,
выраженная адинамия, усиливаются боли в мышцах, суставах. Артериальное дав-
ление снижается, температура тела иногда повышается до 39 °C, возникает тахи-
кардия.
При кризе надпочечниковой недостаточности у больных с синдромом Нельсона
артериальное давление может не снижаться, а повышаться. Если во время криза
преобладают абдоминальные симптомы, они могут быть расценены как развитие
«острого живота». Это приводит к диагностическим ошибкам и неправильной так-
тике лечения. Повышенное или нормальное артериальное давление, обнаружен-
ное во время криза у больных с синдромом Нельсона, также иногда приводит к
диагностической ошибке и неправильной врачебной тактике. Парентеральная за-
местительная терапия гидрокортизоном и дезоксикортикостероном ацетатом
(ДОКСА) быстро устраняет симптомы «острого живота», приводит к нормализа-
ции артериального давления и помогает избежать неоправданных оперативных
вмешательств.
При синдроме Нельсона наблюдаются нейроофтальмологические симптомы,
характерные для больных, у которых кортикотропинома обладает прогрессирую-
щим ростом и выходит за пределы турецкого седла. Наиболее характерным явля-
ется хиазмальный синдром. При этом развивается биотемпоральная гемианопсия
и первичная атрофия зрительных нервов разной степени выраженности. В некото-
рых случаях битемпоральная гемианопсия возникает и при эндоселлярных адено-
мах вследствие нарушения кровоснабжения в хиазме. Позднее развиваются изме-
нения на глазном дне, которые выражаются в виде атрофии сосков зрительных
нервов. В результате снижается острота зрения, а иногда наблюдается полная его
потеря.
Психоневрологические изменения, характерные для синдрома Нельсона, свя-
заны как с состоянием компенсации надпочечниковой недостаточности, так и
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА
85
с величиной и локализацией опухоли гипофиза и повышенным уровнем АКТГ.
Результаты неврологического обследования 25 больных с синдромом Нельсона в
клинике Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов
(ИИЭиХГ) РАМН доктором мед. наук В. М. Прихожаном позволили отметить ряд
клинических особенностей. В психоневрологическом статусе у больных с синдро-
мом Нельсона в отличие от контрольной группы больных после двусторонней то-
тальной адреналэктомии было обнаружено нарастание астенофобического и асте-
нодепрессивного синдромов, а также появление невротического синдрома. У мно-
гих больных на фоне синдрома Нельсона возникала выраженная эмоциональная
неустойчивость, снижение фона настроения, тревожность, мнительность.
При кортикотропиноме, вызывающей синдром Нельсона, возможны спонтан-
ные кровоизлияния в опухоль. В результате инфаркта опухоли обнаруживается
снижение или нормализация секреции АКТГ. Нарушений со стороны секреции
других тропных гормонов при этом не обнаруживалось [45]. При кровоизлиянии в
опухоль гипофиза у больных возникла неврологическая симптоматика по типу
офтальмоплегии (односторонний паралич глазодвигательного нерва) и тяжелая
форма надпочечниковой недостаточности. Увеличение дозы гидрокортизона и
ДОКСА приводило к нормализации функции глазодвигательного нерва, исчезно-
вению птоза и уменьшению меланодермии.
Когда опухоль достигает больших размеров, у больных отмечаются неврологи-
ческие симптомы заболевания, зависящие от направления роста опухоли. При
антеселлярном распространении выявляются нарушения обоняния и психические
расстройства, при параселлярном возникают поражения III, IV, V и VI пар череп-
но-мозговых нервов. При росте опухоли вверх, в полость III желудочка, появляют-
ся общемозговые симптомы.
Изучение электрической активности головного мозга у больных с синдромом
Нельсона проводилось в клинике ИЭЭиХГ РАМН старшим научным сотрудником
Г. М. Френкель. Динамику электроэнцефалограмм наблюдали в течение 6—10 лет
у 14 больных с болезнью Иценко—Кушинга до и после возникновения у них син-
дрома Нельсона. Опухоль гипофиза выявлялась у 11 больных. Синдром Нельсона
был диагностирован через 2-9 лет после удаления надпочечников. До операции
и через 0,5~2 года спустя на ЭЭГ наблюдалась выраженная ос-активность со сла-
бой реакцией на световые и звуковые раздражители. Прослеживание динамики
электроэнцефалограмм на протяжении 9 лет обнаружило, что у большинства боль-
ных с послеоперационным синдромом Нельсона на ЭЭГ появляются черты, свиде-
тельствующие о повышении активности гипоталамуса, до того, как рентгенологи-
чески выявляется опухоль гипофиза. В записи в этот период регистрируются вы-
сокоамплитудный ос-ритм, иррадиирующий по всем отведениям, иногда в виде
разрядов. При увеличении опухоли в размерах появляются специфические записи
в виде разрядов 6-волн, более выраженные в передних отведениях. Полученные
данные по повышению электроактивности головного мозга у больных с синдромом
Нельсона подтверждают тот факт, что прерывание «обратной связи», возникаю-
щее при удалении надпочечников у больных болезнью Иценко—Кушинга, приво-
дит к неконтролируемому повышению активности гипоталамо-гипофизарной сис-
темы. Диагноз синдрома Нельсона ставится на основании появления у больных
после двусторонней тотальной адреналэктомии гиперпигментации кожных покро-
вов, лабильного течения надпочечниковой недостаточности, изменения структуры
турецкого седла и обнаружения высокого содержания АКТГ в плазме крови. Дис-
86
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
пансерное динамическое наблюдение больных с болезнью Иценко—Кушинга,
перенесших удаление надпочечников, позволяет раньше распознавать синдром
Нельсона.
Ранним признаком меланодермии может быть усиление пигментации на шее в
виде «ожерелья» и симптом «грязных локтей», отложение пигмента в послеопера-
ционные швы.
Лабильное течение надпочечниковой недостаточности характерно для боль-
шинства больных с синдромом Нельсона. Требуются большие дозы глюко- и мине-
ралокортикоидов для компенсации обменных процессов. Период выздоровления от
разных интеркуррентных заболеваний протекает длительнее и тяжелее, чем у
больных после удаления надпочечников без синдрома Нельсона. Наличие труднос-
тей в компенсации надпочечниковой недостаточности, повышенная потребность в
минералокортикоидных гормонах также бывают признаками развития синдрома
Нельсона у больных после адреналэктомии по поводу болезни Иценко—Кушинга.
Важным критерием в диагностике синдрома Нельсона является определение
содержания АКТГ в плазме. Повышение его уровня утром и ночью выше чем на
200 пг/мл характерно для развития кортикотропиномы [27].
Диагностика опухоли гипофиза при синдроме Нельсона затруднена. Кортико-
тропиномы являются часто микроаденомами и длительное время, располагаясь
внутри турецкого седла, не нарушают его структуры [13]. При небольших аденомах
гипофиза при синдроме Нельсона турецкое седло по размерам находится на верх-
ней границе нормы или незначительно увеличивается. В этих случаях его деталь-
ное изучение на боковых краниограммах и рентгенограммах с прямым увеличени-
ем, а также томографическое исследование позволяют распознать ранние симпто-
мы развития опухоли гипофиза. Диагностика развившейся и большой аденомы
гипофиза не представляет сложности. Развившаяся аденома гипофиза обычно ха-
рактеризуется увеличением размеров турецкого седла, выпрямлением, истончени-
ем или разрушением стенок. Разрушение клиновидных отростков, углубление дна
седла свидетельствуют о растущей опухоли гипофиза. При большой опухоли на-
блюдается расширение входа в турецкое седло, укорочение клиновидных отрост-
ков, т. е. появляются симптомы, характерные для супра-, анте-, ретро- и интросел-
лярного расположения опухоли. При применении дополнительных методов иссле-
дования (томографии при пневмоэнцефалографии, флебографии кавернозного
синуса и компьютерной томографии) можно получить более точные данные о со-
стоянии турецкого седла и расположении опухоли гипофиза за его пределами.
В диагностике синдрома Нельсона большое значение имеет офтальмологиче-
ское, нейрофизиологическое и неврологическое исследования больных. Измене-
ние глазногодна, нарушение бокового зрения, снижение остроты вплоть до полной
потери, птоз верхнего века являются характерными для больных с синдромом
Нельсона. Степень нарушения органа зрения является важным фактором для вы-
бора адекватной терапии. Электроэнцефалографические исследования могут в не-
которых случаях помочь ранней диагностике синдрома Нельсона.
Дифференциальный диагноз. При синдроме Нельсона следует проводить
диагноз с синдромом Иценко—Кушинга, вызванным эктопированной опухолью,
секретирующей АКТГ. Эти опухоли, как неэндокринной системы, так и эндокрин-
ных желез, продуцируют АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников
и развитию синдрома Иценко—Кушинга. Часто эктопированные опухоли малы по
размерам, и их месторасположения трудно диагностировать. Синдром Иценко—
Кушинга при эктопированной опухоли сопровождается гиперпигментацией кож-
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА
87
ных покровов и протекает с тяжелой клиникой гиперкортицизма. Состояние боль-
ных после удаления надпочечников улучшается. Но рост опухоли, эктопированной
в каком-либо органе, прогрессирует, содержание АКТГ увеличивается, и гиперпиг-
ментация нарастает.
Особенно труден дифференциальный диагноз между синдромом Нельсона и
эктопированной опухолью после двусторонней адреналэктомии, если нет доста-
точных доказательств наличия опухоли гипофиза. В этих случаях должно быть
предпринято тщательное клиническое и компьютерное обследование, направлен-
ное на поиски расположения эктопированной опухоли. Наиболее часто эти опухо-
ли встречаются в бронхах, средостении (тимомы, хемодектомы), поджелудочной
и щитовидной железах.
Содержание АКТГ в плазме при эктопированных опухолях, возникающих при
синдроме Иценко—Кушинга, увеличено до таких же пределов, как и при синдроме
Нельсона.
Лечение синдрома Нельсона направлено на компенсацию хронической надпо-
чечниковой недостаточности и воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему.
Для лечения синдрома применяются различные методы, подавляющие секрецию
АКТГ и предотвращающие рост и развитие кортикотропиномы. Используются ме-
дикаментозное лечение, лучевое воздействие на гипофиз и хирургическое удале-
ние опухоли.
Из препаратов, применяемых при медикаментозном лечении, подавляющее
действие оказывают на секрецию АКТГ серотониновый блокатор — ципрогента-
дин, стимулятор дофаминовой секреции — бромокриптин, а также конвулекс
(вальпроат натрия), подавляющий продукцию АКТГ путем усиления синтеза гам-
ма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в гипоталамусе.
Из лучевых методов лечения в настоящее время используются как различные
виды дистанционного облучения, так и интерстициальные. К первым относится
облучение гамма-лучами, протонным пучком. Интерстициальным методом дости-
гают частичное разрушение гипофиза, для чего применяют различные радиоактив-
ные источники,90!! или 198Аи, которые вводят непосредственно в ткань гипофиза.
Медикаментозная и лучевая терапия используется при лечении больных с опу-
холью гипофиза, не выходящей за пределы турецкого седла, и не применяются при
более обширных опухолях. Кроме того, показанием к медикаментозной и лучевой
терапии являются рецидивы или частичный терапевтический эффект от хирурги-
ческого метода лечения. Проведение облучения протонным пучком приводило к
снижению пигментации и уменьшению секреции АКТГ [51]. Введение 9(it или 198Ап
в полость турецкого седла дало положительные результаты у всех больных кон-
трольной группы, состоящей из 8 человек [38].
В клинике ИЭЭиХГ РАМН 29 больным с синдромом Нельсона проводилось
облучение гамма-лучами в дозе 45-50 Гр Через 4-8 мес после этого у 23 из них
обнаружено снижение гиперпигментации кожных покровов, у 3 меланодермия
полностью исчезла. Важным отражением положительного эффекта от облучения
было устранение тяжелого лабильного течения надпочечниковой недостаточнос-
ти, характерной для нелеченного синдрома Нельсона. У остальных трех больных
при отсутствии эффекта от лечения наблюдался дальнейший прогрессирующий
рост опухоли гипофиза.
Оперативный метод удаления кортикотропином применяется как при микро-
аденомах, так и при больших опухолях. За последнее время широкое распростра-
нение получил метод микрохирургического вмешательства с транссфеноидальным
88
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
доступом. Этот метод применяется при опухолях, растущих вниз. При больших,
инвазивных, растущих вверх опухолях гипофиза у больных с синдромом Нельсона
используют трансфронтальный доступ. Результаты хирургического лечения при
небольших опухолях лучше, чем при аденомах с распространенным ростом. Не-
смотря на то, что микрохирургическая техника обеспечивает в большинстве слу-
чаев полное удаление патологической ткани, после применения оперативного ме-
тода имеются рецидивы заболевания.
Нередко при лечении синдрома Нельсона приходится прибегать к комбиниро-
ванной терапии. При отсутствии ремиссии заболевания после лучевого лечения
назначают ципрогептадин, парлодел, конвулекс. При невозможности полностью
удалить опухоль хирургическим путем применяют облучение гипофиза или пре-
параты, подавляющие секрецию АКТГ.
Прогноз заболевания зависит от динамики развития аденомы гипофиза и сте-
пени компенсации надпочечниковой недостаточности. При медленном развитии
опухолевого процесса и компенсации надпочечниковой недостаточности состоя
ние больных длительное время может оставаться удовлетворительным.
Трудоспособность почти у всех ограничена. Необходимо диспансерное наблю-
дение эндокринолога, невропатолога и окулиста.
Профилактика. Большинство авторов признают, что предупредить развитие
синдрома и больших опухолей легче, чем лечить синдром Нельсона с распростра-
ненными процессами за пределами турецкого седла. Предварительная лучевая
терапия на область гипофиза больных болезнью Иценко—Кушинга, по данным
большинства авторов, не предотвращает развитие синдрома. В целях профилакти-
ки независимо от предварительного облучения гипофиза при болезни Иценко—Ку-
шинга после двусторонней тотальной адреналэктомии необходимо ежегодно про-
водить рентгенографическое исследование турецкого седла, полей зрения и содер-
жания АКТГ в плазме крови.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
Синдром персистирующей галактореи-аменореи (СПГА) — характерный клиниче-
ский симптомокомплекс, развивающийся у женщин вследствие длительного по-
вышения секреции пролактина. В редких случаях аналогичный симптомокомплекс
развивается при нормальном сывороточном уровне пролактина, обладающего
чрезмерно высокой биологической активностью. У мужчин хроническая гиперсе-
креция пролактина встречается значительно реже, чем у женщин, и сопровожда-
ется развитием бесплодия, импотенции, гинекомастии, иногда с лактореей.
СПГА длительное время считался крайне редким заболеванием. Выделение
различных форм синдрома в зависимости от наличия или отсутствия рентгеноло-
гически обнаруживаемой аденомы или же от предшествующей беременности и
родов (синдромы Форбса—Олбрайта, Хиари—Фроммеля, Аюмады—Аргонса—
дель Кастильо) усугубляло ошибочное предположение о его редкости.
В начале 70-х годов, благодаря разработке радиоиммунного метода определе-
ния пролактина, а также внедрению политомографии турецкого седла, выясни-
лось, что хроническая гиперпродукция гипофизарного пролактина сопровождает
каждый третий случай женского бесплодия и может быть как основным патогене-
тическим звеном самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
89
следствием ряда эндокринных и неэндокринных заболеваний с вторичным вовле-
чением в процесс гипоталамуса и гипофиза.
Термин СПГА нельзя считать полностью отражающим суть заболевания Ста-
тистические данные о реальной частоте гиперпролактинемического синдрома и его
конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В последнее двадцатилетие число
диагностированных случаев значительно возросло. Предпринятый в 1986 г.
К. Miyai и соавт. массовый скрининг (обследовано 10550 жителей Японии, не
предъявляющих никаких жалоб) позволил выявить 5 больных с пролактиномой,
13 человек с медикаментозной гиперпролактинемией и 1 больного с синдромом
«пустого» турецкого седла. Можно предполагать, что частота пролактином, по
крайней мере, в японской популяции, превышает 1:2800 у мужчин и 1:1050 у
женщин [59]. Данные аутопсий выявляют еще большую частоту бессимптомных
пролактином, однако неясно, имеют ли эти образования какое-либо клиническое
значение [25].
СПГА — болезнь молодых женщин, крайне редко встречается в детском и
пожилом возрасте. Средний возраст больных 27-28 лет. Значительно реже забо-
левание диагностируется у мужчин, как правило, в возрасте 25—40 лет, хотя опи-
саны случаи гиперпролактинемии у подростков и у стариков.
Этиология. Патогенез. Генез патологической гиперпролактинемии неодно-
роден. Предполагается, что в основе СПГА, обусловленного первичным поражени-
ем гипоталамо-гипофизарной системы, лежит нарушение тонического дофаминер-
гического ингибирующего контроля секреции пролактина.
Концепция первично-гипоталамического генеза предполагает, что снижение
или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина
приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию про-
лактином гипофиза. Допускается возможность персистенции гиперплазии или
микропролактиномы, не трансформирующихся в последующую стадию заболева-
ния (т. е. в макропролактиному — опухоль, выходящую за пределы турецкого сед-
ла) [29]. В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного орга-
нического поражения (аденомы), не выявляемого на ранних стадиях обычными
методами. Эта аденома моноклональна и является результатом спонтанной либо
индуцированной мутации, в качестве промоторов опухолевого роста могут высту-
пать рилизинг-гормоны, многочисленные ростовые факторы (трансформирующий
ростовой фактор-альфа, ростовой фактор фибробластов и др.) нарушения баланса
между регуляторными влияниями. При этом избыток пролактина влечет за собой
продукцию излишков дофамина нейронами туберо-инфундибулярной системы.
Поскольку СПГА нередко развивается на фоне хронической внутричерепной
гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, нельзя исклю-
чить роль нейроинфекции или травмы черепа, в том числе в перинатальном перио-
де, как причины неполноценности гипоталамических структур.
Изучается роль эмоциональных факторов в формировании СПГА. Возможно,
что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причи-
ной стрессорной гиперпролактинемии и ановуляции.
Хотя описаны единичные случаи развития галактореи у сестер, нет убедитель-
ных данных в пользу существования наследственной предрасположенности.
Помимо СПГА как самостоятельного заболевания, гиперпролактинемия может
развиваться вторично при различных эндокринных и неэндокринных заболевани-
ях, а гипогонадизм при этом носит смешанный характер и обусловлен не только
гиперпролактинемией, но и сопутствующим заболеванием. Органические пораже-
90
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ния гипоталамуса (ксантоматоз, саркоидоз, гистиоцитоз X, гормонально-неактив-
ные опухоли и т. д.) могут быть причиной нарушения синтеза или выделения до-
фамина из тубероинфундибулярных нейронов. Любой процесс, нарушающий
транспорт дофамина по аксонам к портальным сосудам или прерывающий его
транспорт по капиллярам, приводит к гиперпролактинемии. Сдавление ножки ги-
пофиза опухолью, воспалительный процесс в этой области, перерезка ее и т. д.
являются этиологическими факторами развития гиперпролактинемии.
У некоторых больных выявляется синдром «пустого турецкого седла» или киста
в его области. Возможно сосуществование синдрома «пустого» турецкого седла и
микроаденомы гипофиза.
Вторичные симптоматические формы гиперпролактинемии наблюдаются при
состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией половых стероидов (син-
дром Штейна—Левенталя, врожденная дисфункция коры надпочечников), пер-
вичном гипотиреозе, приеме различных медикаментов, рефлекторных влияниях
(наличие внутриматочного контрацептива, ожоги и травмы грудной клетки), при
хронической почечной и печеночной недостаточности. До недавнего времени пред-
полагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе. Однако им-
муногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие про-
лактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эн-
дометрии, децидуальной оболочке, клетках гранулезы, проксимальных канальцах
почек, простате, надпочечниках (рис. 29.1). Предположительно, внегипофизар-
ный пролактин может действовать как цитокин, и его паракринное и аутокринное
действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности организма, чем
хорошо изученные эндокринные эффекты.
Установлено, что децидуальные клетки эндометрия продуцируют пролактин,
который по своим химическим, иммунологическим и биологическим свойствам
идентичен гипофизарному. Такой локальный синтез пролактина определяется с
инициации процесса децидуализации, нарастает после имплантации оплодотво-
ренной яйцеклетки, достигает пика к 20-25 нед беременности и снижается непо-
средственно перед родами. Главным стимулирующим фактором децидуальной сек-
реции является прогестерон, классические регуляторы гипофизарного пролакти-
на — дофамин, ВИП, тиролиберин — в данном случае реального влияния не
оказывают.
Практически все молекулярные формы пролактина обнаруживаются в амнио-
тической жидкости, источником его синтеза является децидуальная ткань. Гипо-
тетически, децидуальный пролактин предотвращает отторжение бластоцисты при
имплантации, подавляет сократительную активность матки во время беременнос-
ти, способствует развитию иммунной системы и образованию сурфактанта у пло-
да, участвует в осморегуляции.
Значение продукции пролактина клетками миометрия остается не ясным. Осо-
бый интерес вызывает тот факт, что прогестерон оказывает ингибирующий эффект
на пролактин-секретирующую активность клеток мышечного слоя.
Пролактин обнаружен в грудном молоке человека и ряда млекопитающих жи-
вотных. Накопление гормона в секрете грудных желез обусловлено как транспор-
том его из окружающих альвеолярные клетки капилляров, так и локальным син-
тезом. В настоящее время убедительной корреляции между уровнем циркулирую-
щего пролактина и заболеваемостью раком грудных желез не выявлено, однако
наличие местной продукции гормона не позволяет полностью исключить его роль
в развитии либо, напротив, торможении развития этих опухолей.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАГАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
91
Ткань/тип клеток
Биолог нчески е
жидкости
Головной мозг!нейрон
СМЖ
Гикофиз/лактотро ф
слезы
Тимус/тимоцит •
Лимфоузл ы/эпителш^
молоко
Миометрий/миоцим
Децидуал ьная
обопочка/строма
Потовая железа!_
эпителий
Молочная железа!_
эпителий
Селезенка!пим фоцип)
Кожа/ф иброблас т
моча
сыворотка
фолликулярная
жидкость
Слезная желеэа!эпителий
амниотическая
жидкость
Костный мозг/
лимфоидная кие
Рис. 29.1. Источники внегипофизарной продукции пролактина (по Ben-Jonathan et al.,
1996).
Наличие пролактина определяется в ликворе даже после гипофизактомии, что
указывает на возможность продукции пролактина нейронами головного мозга.
Предполагается, что в головном мозге гормон может выполнять множество функ-
ций, включая обеспечение постоянства состава ликвора, митогенное воздействие
на астроциты, контроль за выработкой различных рилизинговых и ингибирующих
факторов, регуляцию смены циклов сна и бодрствования, модификацию пищевого
поведения.
Пролактин продуцируется кожей и связанными с ней экзокринными железами;
потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соедини-
тельной ткани. В данном случае исследователи полагают, что пролактин может
регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать
пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос.
Установлено, что тимоциты и лимфоциты человека синтезируют и секретируют
пролактин Практически все иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецеп-
торы пролактина. Гиперпролактинемией нередко сопровождаются такие аутоим-
мунные заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ауто-
иммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, рассеянный склероз. Уровень
гормона превышает норму и у большинства больных с острым миелолейкозом. Эти
данные позволяют предполагать, что пролактин играет роль иммуномодулятора.
92
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Гиперпролактинемия, вероятно, внегипофизарного генеза, часто присутствует
при ряде онкологических заболеваний, в том числе, раке прямой кишки, языка,
шейки матки, легких.
Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадо-
тропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции ЛГ, ингибирует дей-
ствие гонадотропинов на половые железы, что приводит к формированию синдро-
ма гипогонадизма. Галакторея является частым, но не обязательным симптомом.
Патанатомия. Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о широком распро-
странении микроаденом в рентгенологически интактном или имеющем минимальные, не поддающие-
ся однозначной трактовке, изменения в турецком седле, ряд исследователей допускают возможность
существования так называемых идиопатических, функциональных форм гиперпролактинемии, обу-
словленных гиперплазией пролактотрофов вследствие гипоталамической стимуляции. Гиперплазию
пролактотрофов без образования микроаденом часто наблюдали в удаленных аденогипофизах боль-
ных СПГА. Известны случаи послеродовой лимфоцитарной инфильтрации аденогипофиза, приводя-
щей к возникновению СПГА. Вероятно, возможны различные по механизму варианты развития этого
синдрома.
По данным световой микроскопии большинство пролактином состоит из однотипных овальных
или полигональных клеток с большим овальным ядром и выпуклым ядрышком. При обычных методах
окрашивания, в том числе гематоксилином и эозином, пролактиномы часто выглядят хромофобны-
ми. При иммуногистохимическом исследовании отмечается положительная реакция на наличие
пролактина. В ряде случаев клетки опухоли позитивны для СТГ-, АКГГ- и ЛГ-антисывороток (при
нормальном уровне указанных гормонов в сыворотке крови). На основании электронно-микроско-
пических исследований выделяют два подтипа пролактином: наиболее характерные редко — грану-
лированные с диаметром гранул от 100 до 300 нм и плотно-гранулированные, содержащие гранулы
размерами до 600 нм. Эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи хорошо развиты. Нали-
чие кальциевых включений — микрокальциферитов — нередко позволяет уточнить диагноз, по-
скольку в других видах аденом эти компоненты встречаются чрезвычайно редко.
Истинные хромофобные аденомы (гормонально-неактивные опухоли гипофиза) могут сопровож-
даться СПГА вследствие гиперсекреции пролактина окружающими аденому пролактотрофами.
Иногда гиперпролактинемия наблюдается при гипоталамо- и гипофизарных заболеваниях, в част-
ности при акромегалии, болезни Иценко—Кушинга. При этом выявляются либо состоящие из двух
типов клеток, либо плюрипотентные аденомы, способные секретировать несколько гормонов. Реже
обнаруживается сосуществование двух и более аденом из клеток разного типа, или же источником
избыточной секреции пролактина является ткань, окружающая аденогипофиз.
Клиническая картина. Наиболее частой причиной обращения женщин с
СПГА к врачу является нарушение менструального цикла и/или бесплодие. Пер-
вое варьирует от опсо-олигоменореи до аменореи, чаще всего вторичной. Полиме-
норея нехарактерна для гиперпролактинемического синдрома, за исключением его
симптоматических форм, связанных с первичным гипотиреозом. Примерно каждая
пятая больная сообщает, что менструации были нерегулярные с момента гпепаг-
che, время наступления которого у многих больных несколько запаздывает. В даль-
нейшем особенно отчетливо нарушения менструального цикла выявляются в пе-
риод хронических стрессовых ситуаций (экзаменационная сессия, длительные
заболевания, конфликтные ситуации). Развитие аменореи часто совпадает по вре-
мени с началом половой жизни, отменой ранее использовавшихся пероральных
контрацептивов, прерыванием беременности, родами, введением внутриматочных
контрацептивов или оперативным вмешательством [9, 16]. Как правило, больных
СПГА больше беспокоят нарушения менструального цикла и/или бесплодие.
Галакторея редко бывает первым симптомом СПГА (не более чем у 20 % боль-
ных) и еще реже — основной жалобой. Иногда даже при значительно увеличенном
уровне пролактина она отсутствует.
Ее степень варьирует от обильной, спонтанной, до единичных капель при силь-
ном надавливании. В последнем случае больные сами, как правило, галактореи не
СИНДРОМ ПЕ ’СИСТИРУКУ И ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
93
отмечают, ее обнаруживает врач при целенаправленном осмотре. По мере увели-
чения длительности заболевания галакторея, как правило, уменьшается. Выра-
женность галактореи обычно оценивают по следующей шкале: непостоянная га-
лакторея — (±), лакторея (+) — единичные капли при сильном надавливании,
лакторея (++) — струйно или обильные капли при несильном надавливании, лак-
торея (+++) — спонтанное отделение молока.
Бесплодие, как первичное, так и вторичное, является одной из основных жалоб
при СПГА. Устранение бесплодия для многих женщин с СПГА является основной
целью лечения. Иногда в анамнезе у больных с СПГА выкидыши на ранних сроках
беременности (8-10 нед). Однако мертворожденность и преждевременные роды
нетипичны. У большинства больных снижено либидо, отсутствует оргазм, наблю-
дается фригидность, возможны явления диспареунии, но эти жалобы больные ак-
тивно не предъявляют, и необходимость коррекции этих расстройств для большин-
ства больных как бы отступает на задний план по сравнению с нарушением мен-
струального цикла и бесплодием. Некоторые женщины отмечают отчетливую
связь сексуальных расстройств с развитием заболевания.
Если классическое описание Chiari подчеркивало истощение больных СПГА на
фоне обильной галактореи («молочная сухотка»), то в современных условиях, на-
против, примерно у 60 % больных выявляется умеренное ожирение. Достаточно
часто женщин беспокоит избыточный рост волос на лице, вокруг сосков и по белой
линии живота.
Головные боли, в том числе по типу мигрени, головокружение возможны и при
отсутствии аденомы. Нейрохирурги, обладающие большим опытом наблюдения за
больными с макро- и микроаденомами, считают, что примерно половина женщин,
имеющих аденомы из пролактотрофов, жалуются на головные боли [43,46,48, 57].
Субъективные признаки нарушения функции зрительных нервов у женщин с про-
лактиномами достаточно редки.
У некоторых больных отмечаются эмоционально-личностные расстройства,
склонность к депрессивным состояниям. Эти изменения во многих случаях можно
считать ситуационно обусловленными (бесплодие и связанные с ним семейные
конфликты). Однако у больных, считающих основной целью лечения восстановле-
ние фертильности, указанные эмоционально-личностные расстройства наблюда-
ются реже. В то же время незамужние и нежелающие беременеть женщины, стре-
мящиеся быть «абсолютно здоровыми» и связывающие с галактореей все измене-
ния самочувствия, иногда представляют для врача серьезную проблему, так как
методы лечения эмоционально-личностных расстройств у этого контингента недо-
статочно разработаны.
Различные неспецифические жалобы — повышенная утомляемость, слабость,
тянущие боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации, также
нередки среди больных СПГА, в основном среди лиц с эмоциональными расстрой-
ствами. Ранее считавшееся характерным ощущение «шевеление плода» и боли в
пояснице в настоящее время почти не наблюдаются. Небольшая пастозность век,
лица, нижних конечностей нередко бывает при СПГА и может быть одной из
жалоб, с которой больные приходят к врачу.
Мужчины с гиперпролактинемией обращаются к врачу, как правило, в связи с
импотенцией и снижением либидо. Гинекомастия и галакторея встречаются отно-
сительно редко. Основной причиной гиперпролактинемии у мужчин являются мак-
роаденомы гипофиза, вследствие чего в клинической картине заболевания преоб-
94
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ладают симптомы выпадения тропных гормонов гипофиза и роста внутричерепной
опухоли: головные боли встречаются у 68 % мужчин с пролактиномами, наруше-
ния зрительных функций — у 65 % [34].
Клинические проявления гиперпролактинемии медикаментозного генеза ва-
рьируют от минимальной галактореи и/или нарушения менструального цикла до
типичного СПГА. Медикаментозная гиперпролактинемия длительное время про-
текает бессимптомно. При первичном гипотиреозе клинические проявления ги-
перпролактинемии могут быть различными в зависимости от времени возникнове-
ния гипотиреоза. Если первичный гипотиреоз развивается в допубертатный пери-
од, то у девочек развивается так называемый синдром Ван-Вика—Грамбаха
(преждевременное половое созревание, галакторея, менометроррагия). Первич-
ный гипотиреоз в зрелом возрасте влечет за собой нарушение менструального
цикла вплоть до аменореи, реже — полименорею. Даже субклинический первич-
ный гипотиреоз может быть причиной СПГА [22].
Гиперпролактинемия обнаруживается у 30-60 % больных с синдромом поли-
и склерокистозных яичников, при этом галакторея может отсутствовать. У боль-
ных с дисфункцией коры надпочечников галакторея наблюдается редко, обычно
выявляют лишь транзиторную гиперпролактинемию.
У лиц с соматической патологией, в частности с почечной и печеночной недо-
статочностью, клинические проявления гиперпролактинемии варьируют в значи-
тельной степени и не имеют прямой связи с уровнем пролактина в крови. Важно,
что у некоторых больных с соматической патологией именно дисфункция гонад
может явиться причиной обращения к врачу.
При объективном обследовании больных с эссенциальным СПГА можно под-
разделить на 4 группы: 1-я — практически здоровые («чистый» СПГА); 2-я —
СПГА с ожирением и гипоталамическими стигмами («грязными» локтями и шеей,
«перламутровыми» стриями), с нарушением водно-электролитного обмена; 3-я —
СПГА сочетается с симптомами гиперандрогении (у женщин) — гипертрихозом,
акне, сиалореей, себореей волосистой части головы, поредением волос на голове;
4-я — имеющие комбинацию симптомов.
Очень редко, несмотря на лабораторно определяемый нормальный уровень
СТГ, встречаются больные с СПГА и легкими акромегалоидными стигмами.
При обследовании сердечно-сосудистой системы при СПГА нередко регистри-
руется брадикардия и склонность к гипотонии. Все эти симптомы заставляют тща-
тельно обследовать больных для исключения у них гипотиреоза. Генез этих «гипо-
тиреоидных» симптомов остается неясным. Некоторые из них, например брадикар-
дию, пытались объяснить периферической дофаминергической недостаточностью.
При обследовании дыхательной системы, органов пищеварения, мочевыдели-
тельной системы каких-либо специфических для СПГА признаков выявить не уда-
ется, за исключением тех случаев, когда СПГА носит симптоматический характер
и связан с соматическими заболеваниями.
Функциональное состояние щитовидной железы при СПГА особенно привле-
кает внимание клиницистов, так как прежде всего аутоиммунный тиреоидит после-
родового периода нередко сопровождается СПГА, да и другие формы гипотиреоза
также могут приводить к гиперпролактинемии. Кроме того, диффузный токсиче-
ский зоб и связанная с ним мастопатия могут сопровождаться галактореей. Нако-
нец, известно, что в эксперименте на животных выявлено влияние пролактина на
обмен гормонов щитовидной железы. Достаточно часто у больных СПГА имеется
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛ АКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
95
гиперплазия этой железы I-П степени, но убедительных доказательств того, что
она встречается чаще, чем в среднем в популяции, нет.
Изменение оволосения при СПГА наблюдается нередко и, как показано в на-
стоящее время, обусловлено гиперпродукцией надпочечниками дегидроэпиандро-
стерона сульфата под влиянием избытка пролактина.
Молочные железы имеют мягкую консистенцию, нередко с несоответствующи-
ми возрасту инволютивными изменениями и признаками фиброзно-кистозной мас-
топатии. Рак молочной железы встречается при СПГА не чаще, чем в среднем в
популяции. Гигантомастия и макромастия крайне редки. Несмотря на галакторею,
маститоподобные изменения и воспалительные изменения околососковой области
встречаются редко, в основном у длительно (десятилетиями) болеющих. При пер-
вичной аменорее или раннем начале СПГА молочная железа ювенильного типа, с
бледными плоскими или втянутыми сосками.
Очень важны для диагностики СПГА данные гинекологического осмотра: вы-
явление гипоплазии матки, отсутствие симптомов «зрачка» и «натяжения» слизи.
Однако необходимо отметить, что в настоящее время при ранней диагностике
встречаются больные с СПГА без выраженной гипоплазии внутренних половых
органов, более того, у некоторых больных отмечают даже некоторое увеличение
размеров яичников.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Если диагностика типичных форм
СПГА на сегодняшний день представляется довольно простой, то дифференциаль-
ная диагностика «стертых», «неполных» форм от симптоматических форм СПГА,
а также от различных нечетко очерченных и малоизученных клинических синдро-
мов, при которых галакторея развивается на фоне нормального сывороточного
уровня пролактина и ее коррекция не изменяет течение основного заболевания и
не облегчает состояния больной, очень сложна.
Лабораторно-инструментальное обследование, необходимое для подтвержде-
ния наличия СПГА, состоит из 4 этапов: 1) подтверждения наличия гиперпролак-
тинемии путем определения сывороточного уровня пролактина; 2) исключение
симптоматических форм СПГА (определение функционального состояния щито-
видной железы, исключение синдрома Штейна—Левенталя, печеночной и почеч-
ной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний и др.);
3) уточнение состояния аденогипофиза и гипоталамуса (рентгенография черепа,
компьютерная или магнитно-резонансная томография головы, при необходимости
с дополнительным контрастированием), каротидная ангиография; 4) уточнение со-
стояния различных органов и систем на фоне хронической гиперпролактинемии
(определение уровня гонадотропинов, эстрогенов, ДЭА-сульфата, изучение состо-
яния углеводного и жирового обмена, костной системы и др.).
При оценке содержания пролактина в случае небольших отклонений от нормы
целесообразно проведение трех-пятикратных исследований во избежание ошибоч-
ных заключений, поскольку уже сама манипуляция по забору крови достаточно
часто является причиной умеренной гиперпролактинемии.
В особую группу необходимо выделить больных с галактореей на фоне нормаль-
ного овуляторного и менструального цикла, имеющих клинические проявления
астеноневротического синдрома, иногда с элементами канцерофобии, постоянно
проверяющих наличие отделяемого из грудных желез и этой самопальпацией реф-
лекторно поддерживающих галакторею. У этих больных, в отличие от больных
СПГА с высоким уровнем пролактина, галакторея — основная жалоба, настойчиво
предъявляемая врачу в сочетании с другими жалобами неврастенического харак-
96
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
тера. Прекращение самопальпации у многих из этих больных способствует ликви-
дации галактореи.
Определение сывороточного уровня пролактина имеет не только диагностиче-
ское, но и дифференциально-диагностическое значение. Умеренное повышение ча-
ще встречается при «идиопатических» формах, значительно увеличен уровень гор-
мона при пролактиномах. Принято считать, что пролактинемия более 200 мкг/л
достоверно указывает на наличие пролактиномы даже при рентгенологически ин-
тактном турецком седле. Для выявления «скрытой», «транзиторной», гиперпролак-
тинемии используют динамическое определение пролактина в течение суток и в
различные фазы менструального цикла. Типичен «утрированный», гиперергиче-
ский ночной подъем уровня пролактина, превышающий нормальный максимум, а
также периовуляторная гиперпролактинемия.
До недавнего времени у специалистов вызывало недоумение наблюдающееся
у ряда больных несоответствие между достаточно высокими показателями пролак-
тина в сыворотке крови и крайне скудно представленной клинической симптома-
тикой ГГ, в сочетании с резистентностью к проводимой терапии агонистами дофа-
мина. Работы последних лет, направленные на изучение изоформ пролактина,
позволили найти ответ на этот вопрос. Как выяснилось, общий пул иммунореак-
тивного пролактина включает в себя формы с различной молекулярной массой.
У больных с классической симптоматикой ГГ при исследовании сыворотки крови
с помощью гель-фильтрации обнаруживается пролактин с молекулярной массой
23 кДа, в то время как у женщин без типичного симптомокомплекса персистирую-
щей галактореи-аменореи преобладающей формой (80-90 % от общего пула) яв-
ляется пролактин с молекулярной массой более 100 кДа (big-big-пролактин), ко-
торый обладает низкой биологической активностью (феномен макропролактине-
мии). Предполагается, что происхождение высокомолекулярного пролактина
гетерогенно. Такая форма гормона может являться результатом агрегации моно-
мерного пролактина либо связи его с другими белками, например, иммуноглобу-
лином. Не исключено, что big-big-пролактин может непосредственно представлять
собой специфический иммуноглобулин, проявляющий в иммунохимических систе-
мах анализа способность имитировать присутствие пролактина. Макропролакти-
немия составляет до 20 % всех случаев гиперпролактинемии.
Предложен ряд тестов, позволяющих изучать секрецию пролактина в условиях
стимуляции (с тиреолиберином, хлорпромазином, инсулином, сульпиридом, церу-
калом, циметидином, домперидоном). Для микро- и макропролактином типично
снижение реакции на стимулирующие воздействия, прямо коррелирующие у боль-
шинства больных с размерами аденомы. Однако вероятность ложноположительно-
го или ложноотрицательного заключения о форме заболевания на основании ре-
зультатов стимуляционных проб у каждой отдельной пациентки составляет до
20 %.
Уровень других гормонов при СПГА достаточно типичен: неизмененный или
сниженный уровень ЛГ и ФСГ с хорошей реакцией на люлиберин, уменьшение
уровня эстрогенов и прогестерона, увеличение уровня дегидроэпиандростерона
(ДЭА) сульфата.
Специфичных для СПГА биохимических изменений, несмотря на многочислен-
ные экспериментальные сведения о влиянии пролактина на различные виды обме-
на веществ, не выявлено. Нередко имеются лишь признаки нарушения жирового
обмена, повышения уровня НЭЖК и триглицеридов.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
97
Уровень электролитов в сыворотке крови обычно нормален. На ЭКГ могут на-
блюдаться признаки миокардиодистрофии: отрицательный или двухфазный зубец
Т в грудных отведениях. Пробы с гипервентиляцией, ортостатическая и с нагруз-
кой калием или обзиданом выявляют некоронарогенный характер этих наруше-
ний. Хроническая некорригируемая гиперпролактинемия приводит к развитию ос-
теопороза. Ведущая роль в патогенезе остеопороза при СПГА принадлежит замед-
лению костеобразования, что подтверждается снижением уровня остеокальцина в
крови.
У больных с этим синдромом обнаруживают увеличенное содержание инсули-
на в сыворотке крови. С учетом нормального уровня глюкозы принято считать, что
у них имеется некоторая инсулинорезистентность.
Лечение. Медикаментозная терапия занимает основное место в лечении всех
форм СПГА гипоталамо-гипофизарного генеза [46, 47]. При аденомах она допол-
няется или конкурирует с нейрохирургическим вмешательством или с дистанци-
онной лучевой терапией. До 70-х годов СПГА считали неизлечимым. Однако это
представление изменилось после внедрения в медицинскую практику полусинте-
тического алкалоида спорыньи парлодела (бромокриптина), обладающего свойст-
вами гипоталамического и гипофизарного агониста дофамина (ДА-миметика), а
также способного у некоторых больных тормозить рост пролактином путем воз-
действия на генетический аппарат пролактотрофов.
Последовательность применения различных методов лечения и их выбор в каж-
дом конкретном случае до настоящего времени дискуссионны.
При «идиопатической» форме СПГА показано лечение парлоделом для восста-
новления фертильности, нормализации менструального цикла, устранения связан-
ных с гиперпролактинемией сексуальных, эндокринно-обменных и эмоционально-
личностных нарушений. Если верна концепция единого генеза заболевания с пере-
ходом «идиопатических» форм в микроаденому, применение парлодела может
иметь профилактическое значение.
Парлодел применяют по схеме, начиная с 1,25 мг (0,5 таблетки) препарата
1-3 раза в день во время еды с дальнейшим увеличением до 2,5 мг (1 таблетка)
2-4 раза в день. У рефрактерных больных допустимы и значительно большие дозы.
Однократная доза парлодела ингибирует секрецию пролактина в среднем на 12 ч.
Препарат снижает уровень пролактина до нормальной величины, уменьшает лак-
торею, восстанавливает двухфазный менструальный цикл. Овуляция наступает на
4-8-й неделе лечения. В тех случаях, когда бесплодие вызвано только гиперпро-
лактинемией, восстановление фертильности возможно в 75-90 % случаев [4, 9].
На фоне лечения у большинства больных уменьшается масса тела, реже беспокоит
головная боль; некоторые отмечают уменьшение сексуальных расстройств, улуч-
шение эмоционального фона, снижение акне, сиалореи, нормализацию роста
волос. Переносимость препарата сравнительно хорошая, возможны побочные яв-
ления: тошнота, запоры, ощущение заложенности носа, головокружение. Они
уменьшаются или прекращаются по мере лечения, иногда требуется временно
уменьшить дозу препарата. У больных с аденомами парлодел вызывает прежде
всего нарушение секреции пролактина и уменьшение размеров опухолевых кле-
ток, реже — дистрофические и дегенеративные изменения в опухолевых клетках,
вплоть до их некроза, и в конечном счете — инволюцию клеток и уменьшение
размеров, а иногда — полное исчезновение опухоли (рис. 30). Эффект от лечения
зависит от степени дифференцировки опухоли — чем она более дифференцирован-
ная, тем сильнее. Рефрактерность к препарату (т. е. отсутствие снижения уровня
у8
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
пролактина даже при увеличении дозы препарата до 25 мг/сут, 10 таблеток в
день) редка. В том случае, если лечение парлоделом, нормализуя уровень пролак-
тина, не сопровождается овуляцией, используют комбинированное лечение этим
препаратом в сочетании с гонадотропинами или кломифеном.
Отклонения в развитии у детей, рожденных от получавших парлодел матерей,
встречаются не чаще, чем в среднем в популяции. Абортивным действием препа-
рат не обладает. Некоторые исследователи отмечают преобладание мальчиков и
относительно ускоренное психическое развитие в группе «parlodel-ЬаЬу». Единого
мнения о продолжительности непрерывного использования парлодела у нежелаю-
щих беременеть женщин нет. Наиболее серьезным осложнением, связанным с
длительным приемом препарата, считается развитие альвеолярного фиброза, что
реально встречается чрезвычайно редко. Имеющиеся также экспериментальные
данные об активации пролиферативных процессов в эндометрии крыс при длитель-
ном приеме препарата хотя и не могут быть некритично перенесены в клиническую
практику (длительность и доза применения парлодела в эксперименте несопоста-
вимы с клиническими условиями), все же диктуют необходимость соблюдения
осторожности и периодических (на 3-4 мес, после 12-16 мес лечения) перерывов
в приеме парлодела с контролем за уровнем пролактина. При отсутствии эндо-
кринно-обменных расстройств и сексуальных нарушений у нежелающих береме-
неть больных с СПГА, вероятно, можно ограничиться наблюдением без лечения
парлоделом, поскольку существует возможность спонтанных ремиссий.
Рис. 30. МР — томограммы (сагиттальная и фронтальная проекции). Макропролактино-
ма с супра- и параселлярным ростом.
А, С — до лечения, В, D — после лечения агонистами дофамина; с — хиазма, s — воронка гипофиза,
ss — пазуха основной кости, t — опухоль.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ГАЛАКТОРЕИ-АМЕНОРЕИ
99
Микропролактиномы можно лечить как медикаментозным методом, так и пу-
тем щадящего оперативного вмешательства — трансфеноидальной микрохирурги-
ческой резекции или криодеструкции. Некоторые исследователи отдают предпо-
чтение нейрохирургическому вмешательству, другие, учитывая крайнюю редкость
прогрессирующего роста микроаденом в период беременности и антипролифера-
тивное влияние парлодела, а также не исключая при оперативном лечении воз-
можность гипофизарной недостаточности, считают, что желающих забеременеть
женщин с микропролактиномами следует лечить парлоделом до возникновения
беременности и в период беременности при появлении признаков прогрессирую-
щего роста опухоли.
При макроаденомах с тенденцией к быстрому росту предпочтение отдают ней-
рохирургическому вмешательству. При этом предоперативное лечение парлоде-
лом в случаях инвазивного роста неоперабельной опухоли может уменьшить ин-
вазию и сделать опухоль операбельной. Как правило, даже после оперативного
вмешательства больной с макроаденомой требуется длительная терапия парлоде-
лом. Высокая антимитотическая активность препарата при этих опухолях обеспе-
чивает замедление роста, уменьшение клеточного объема и фиброз пролактином.
При симптоматических формах СПГА парлодел применяют реже лишь при
недостаточной эффективности патогенетической терапии и в комбинации с пос-
ледней (тиреоидные гормоны при первичном гипотиреозе, кломифен при синдроме
Штейна—Левенталя). Показания к лечению препаратом симптоматического
СПГА на фоне соматических заболеваний не разработаны, однако его применение
допускается при недостаточности печени и почек, в частности для коррекции ме-
нометроррагий.
Из препаратов отечественного производства для лечения больных с СПГА ус-
пешно применяется абергин (2-бром-а-Р-эргокриптина мезилат) в средней суточ-
ной дозе 4-16 мг.
К новым препаратам для лечения гиперпролактинемических состояний отно-
сятся длительно действующие агонисты дофамина — квинаголид и каберголин.
Квинаголид (норпролак) — не эрготсодержащий дофаминомиметик, относя-
щийся к классу октабензохинолинов. Селективность препарата в отношении Д2-
рецепторов обусловлена наличием дофаминомиментического фармакофора пир-
ролэтиламина. С другими типами рецепторов ЦНС и сосудов (Д1-дофаминовыми,
серотониновыми и al-адренергическими) квинаголид практически не взаимодей-
ствует, благодаря чему частота и выраженность побочных эффектов при его ис-
пользовании заметно ниже, чем при лечении бромокриптином. Биологическая ак-
тивность квинаголида приблизительно в 35 раз превышает таковую бромокрипти-
на, он эффективен примерно у 50 % больных, резистентных к ранее проводимой
терапии. Средняя терапевтическая доза препарата в зависимости от индивидуаль-
ной чувствительности составляет от 50 до 150 мкг в день и назначается однократ-
но, преимущественно в вечернее время суток.
Каберголин (достинекс) — дериват эрголина, характеризующийся высокой аф-
финностью и селективностью в отношении Д2-рецепторов дофамина. После одно-
кратного приема пролактин-подавляющее действие сохраняется в течение 21 дня,
что позволяет назначать препарат 1-2 раза в неделю в дозе 0,25-2 мг, в сред-
нем — 1 мг, в редких случаях до 4,5 мг. По переносимости и эффективности ка-
берголин значительно превосходит бромокриптин, а в ряде случаев и квинаголид.
Каберголин и квинаголид, как и бромокриптин, вызывают регресс (вплоть до пол-
100
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ного исчезновения) пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Предваритель-
ные результаты, полученные при оценке состояния детей, рожденных благодаря
применению селективных дофаминомиметиков, показали, что эти препараты не
обладают тератогенным эффектом (рис. 30.1). Тем не менее, для лечения беспло-
дия, обусловленного гиперпролактинемией, в связи с дефицитом сведений о вли-
янии длительно действующих агонистов дофамина на плод, в настоящее время
предпочтение отдают бромокриптину.
Рис. 30.1. Здоровые дети пациентки С. с макропролактиномой, родившиеся благодаря
терапии парлоделом (девочка) и каберголином (мальчик).
Прогноз. Диспансерное наблюдение. При современных методах лечения
прогноз для жизни и сохранения фертильности благоприятный. Больные СПГА
должны постоянно находиться под наблюдением эндокринолога; при пролактино-
мах показано также наблюдение нейрохирурга. В зависимости от состояния гипо-
физа проводятся динамическая МР — томография (предпочтительно), либо ком-
пьютерная томография (через 1-3 года), определение уровня пролактина (1~2
раза в год), 1 раз в полгода осмотр окулиста и гинеколога.
Профилактика. Поскольку этиология и патогенез различных форм СПГА не-
достаточно изучены, до последнего времени профилактика этого заболевания не
СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ ВАЗОПРЕССИНА (СНПВ)
101
разрабатывалась. Когда стало известно о ведущей роли гиперпролактинемии в
генезе заболевания, в качестве профилактической меры стали рекомендовать от-
каз от приема препаратов, увеличивающих продукцию гипофизарного пролактина
у больных с нарушениями менструального цикла. Достаточная заместительная
или корригирующая терапия эндокринных и неэндокринных заболеваний, на фоне
которых может развиться гиперпролактинемия, также является профилактикой
СПГА.
СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ ВАЗОПРЕССИНА (СНПВ)
Избыточная продукция вазопрессина (ВП) может быть адекватной, т. е. возникать
в результате физиологической реакции задней доли гипофиза в ответ на соответ-
ствующие стимулы (кровопотеря, прием диуретиков, гиповолемия, гипотензия и
др.), и неадекватной.
Адекватная гиперсекреция вазопрессина самостоятельного клинического зна-
чения не имеет и направлена на сохранение водно-солевого гомеостаза при его
нарушениях.
Неадекватная, независимая от факторов физиологической регуляции, гиперсе-
креция вазопрессина как первопричина самостоятельного клинического синдрома,
имеющего ряд специфических черт, описана W. В. Schwartz и F. Bartter в 1967 г.
[72]. Однако еще в 1933 г. Пархон сообщил о редком клиническом синдроме, по
симптоматике противоположном несахарному диабету («несахарный антидиабет»,
«гипергидропексический синдром»), и связал его с первичным избытком антидиу-
ретического гормона (АДГ). В описании Пархона заболевание характеризовалось
олигурией, отсутствием жажды и появлением отеков. В результате сопоставления
клинической симптоматики синдрома Пархона и синдрома неадекватной продук-
ции вазопрессина (СНПВ) выявляется частое (но не абсолютное) совпадение по
двум симптомам: задержке мочеотделения и отсутствию жажды.
Этиология и патогенез. СНПВ может быть обусловлен патологией нейроги-
пофиза или быть эктопическим. Причина вазопрессорной гиперактивности самого
гипофиза во многом неясна. Она наблюдается при легочных заболеваниях, в том
числе и туберкулезе, при разнообразных поражениях ЦНС, травмах, в частности
головы, острой перемежающейся порфирии, психозах. СНПВ вызывает ряд лекар-
ственных и токсических веществ: винкристин, дихлофос, хлорпропамид, никотин,
тегретол и др. СНПВ может осложнять течение микседемы, хронической надпо-
чечниковой недостаточности, пангипопитуитаризма. Эктопированная неадекват-
ная продукция вазопрессина связана с онкологическими заболеваниями, главным
образом с мелкоклеточными бронхогенными карциномами, и значительно реже с
туберкулезом. В практических целях можно условно выделить и идиопатическую
НПВ, исходящую из гипофиза, которая, очевидно, и определяет патологическую
основу синдрома Пархона. Заболеванию могут предшествовать грипп, нейроин-
фекции, беременность, роды, аборт, перегревание на солнце, различные психо-
травматические ситуации и др.
Гиперпродукция вазопрессина ведет к задержке воды, снижению осмолярности
плазмы, почечной потере натрия и гипонатриемии. Однако низкий уровень натрия
в плазме и гиперволемия не вызывают компенсаторного, адекватного снижения
ВП. Гиперволемия подавляет продукцию альдостерона, усугубляя тем самым по-
терю натрия. Возможно, что натрийурез усиливается также активацией в услови-
102
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ях гиперволемии предсердного натрийуретического фактора. Таким образом, па-
тофизиологическую основу СНПВ составляют: потеря натрия с мочой; гипонат-
риемия, подавляющая центр жажды; гиперволемия, ведущая к водной интоксика-
ции.
Патанатомия. Морфологические изменения в гипоталамусе и нейрогипофизе изучены крайне
мало. В исследованных случаях изменения обнаруживаются редко, главным образом на уровне
субклеточных структур, свидетельствующих о повышении функциональной активности нейронов
супраоптического и паравентрикулярных ядер. В питуицитах задней доли гипофиза наблюдаются
признаки депонирования гормонов, например гипертрофия клеток.
Клиническая картина. Основные жалобы больных — на недостаточное мо-
чеотделение (олигурия) и нарастание массы тела. Периферические отеки могут
быть не выражены из-за потери натрия, а положительный водный баланс вызывает
гиперволемию и синдромы водной интоксикации: головные боли, головокружения,
анорексию, тошноту, рвоту, нарушения сна. Симптомы водной интоксикации по-
являются после снижения уровня натрия в плазме ниже 120 ммоль/л. При выра-
женной гипонатриемии (100-110 ммоль/л) на первый план выходят симптомы
поражения ЦНС — дезориентация, судороги, аритмия и коматозное состояние.
Идиопатическая НПВ {синдром Пархона) может протекать с постоянной
олигурией или с пароксизмальной, периодической. Периоды задержки жидкости
(количество мочи 100-300 мл/сут) длительностью в 5-10 дней сменяются спон-
танным диурезом, иногда до 10 л/сут. Во время олигурии иногда появляются по-
носы, несколько уменьшающие накопление жидкости в организме. В период поли-
урии — резкая общая слабость, тошнота, рвота, озноб, судороги, гипотония, арит-
мия, т. е. симптомы дегидратации.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз не сложен при наличии
конкретной причины (см. этиологию) НПВ и основывается на данных анамнеза,
клинических симптомов и лабораторного обследования — гипонатриемия, на-
трийурия, гиперволемия, гипоальдостеронемия.
Первичная дифференциация базируется на исключении патологии печени, по-
чек, сердца, недостаточности надпочечников, гипотиреоза. Сложность дифферен-
циальной диагностики заключается в том, что такие основные кардинальные при-
знаки, как гипонатриемия и низкий уровень альдостерона, могут быть не выраже-
ны из-за бесконтрольного приема больными диуретических средств, вызывающих
вторичный альдостеронизм, нивелирующий потерю натрия и устраняющий гипо-
волемию. Этот же механизм ведет к развитию жажды.
Для гипотиреоза (который сам по себе может индуцировать НПВ) характерно
снижение в плазме крови уровней Тз, Т4 и повышение ТТГ, а при невозможности
их быстрого определения решающим в дифференциальной диагностике может
быть отсутствие эффекта от терапии тиреоидными препаратами.
Наибольшие трудности дифференциальной диагностики возникают в связи с
синдромом идиопатических отеков — заболеванием, имеющим много клинически
сходных симптомов, но иную патофизиологическую природу [24]. Синдром идио-
патических отеков возникает преимущественно у женщин 20-50 лет. Его патоге-
нез связан с рядом нейрогенных, гемодинамических и гормональных нарушений,
ведущих к дисрегуляции водно-солевого гомеостаза. Этот синдром характеризует-
ся развитием периферических и повсеместных отеков, в легких случаях отмечают-
ся лишь небольшие локальные отеки, часто лица. Нередко наблюдаются лишь
предменструальные циклические отеки. У многих больных отмечен их ортостати-
ческий характер, четкая связь с эмоциональным стрессом («эмоциональные»,
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
103
«психические отеки»). Та или иная степень эмоционально-личностных рас-
стройств наблюдается у всех больных, в отдельных случаях отмечаются ипохонд-
рические и астенические проявления, шизоидные и психастенические черты. Ха-
рактерны такие истерические симптомы, как «ком в горле», преходящие потери
голоса и зрения. Ряд вегетативных изменений: нарушение терморегуляции, ла-
бильность пульса и артериального давления, онемение конечностей, мигрени, об-
мороки, иногда повышение аппетита и склонность к ожирению. Жажда — частый
симптом при идиопатических отеках. У женщин нередко выявляются ановулятор-
ные нарушения менструального цикла.
ВП повышен у всех больных с СНПВ, в том числе и при синдроме Пархона, но
далеко не всегда при идиопатических отеках. Альдостерон снижен при СНПВ и
повышен у значительного большинства больных с идиопатическими отеками.
Именно поэтому такого рода отеки часто рассматриваются как вариант вторично-
го, часто ортостатического, альдостеронизма и вазопрессинизма [64]. Гипонатрие-
мия и гиперволемия, характерные для НПВ, никогда не наблюдаются при идиопа-
тических отеках.
Лечение. Индуцированная НПВ корригируется лечением основного заболева-
ния. По аналогии с тем, что возмещение водных потерь является первым звеном
лечения несахарного диабета, при синдроме НПВ независимо от ее этиологии
лечение начинается с уменьшения приема жидкости в пределах 800-1000 мл/сут.
Ограниченный питьевой режим ведет к устранению гиперволемии, к снижению
натрийуреза и повышению концентрации натрия в крови. При НПВ в отличие от
синдрома идиопатических отеков не следует ограничивать потребление соли.
Идиопатическая форма НПВ трудна для терапии, так как в настоящее время
отсутствуют специфические средства, блокирующие синтез ВП в гипофизе. Име-
ются единичные наблюдения о благоприятном влиянии парлодела и при НПВ, и
при синдроме идиопатических отеков. Механизм диуретического эффекта этого
препарата предположительно связывается с усилением активности дофамина, по-
вышающего почечную гемодинамику и / или уменьшающего потенцирующее вли-
яние пролактина на АДГ. В зарубежной литературе сообщается о препарате де-
меклоциклине, блокирующем влияние вазопрессина на почки и вызывающим неф-
рогенный диабет.
Прогноз. В целом благоприятный, но зависит от характера основного заболе-
вания и причины, вызвавшей СНПВ. Тяжелые формы идиопатической НПВ могут
приводить к летальному исходу в результате тяжелой водной интоксикации.
Профилактика. Полиэтиологичность синдрома затрудняет его профилакти-
ку, однако низкое потребление жидкости является общим фактором, тормозящим
появление клинической симптоматики.
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Несахарный диабет (НСД) — заболевание, характеризующееся мочеизнурением,
повышением осмолярности плазмы, возбуждающим механизм жажды, и компен-
саторным потреблением большого количества жидкости.
Этиология и патогенез. Заболевание вызывается недостаточностью вазо-
прессина (ВП), контролирующего реабсорбцию воды в дистальных канальцах по-
чечного нефрона, где в физиологических условиях обеспечивается отрицательный
104
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
клиренс «свободной» воды в масштабах, необходимых для гомеостаза, и заверша-
ется концентрация мочи.
Существует ряд этиологических классификаций несахарного диабета. Чаще
других используют разделение на центральный (нейрогенный, гипоталамический)
несахарный диабет с недостаточной продукцией вазопрессина (полной или частич-
ной) и периферической. К центральным формам относят истинный, симптоматиче-
ский и идиопатический (семейный или приобретенный) несахарный диабет. При
периферическом несахарном диабете сохраняется нормальная продукция ВП, но
снижена или отсутствует чувствительность к гормону рецепторов почечных ка-
нальцев (нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет) или вазо-
прессин усиленно инактивируется в печени, почках, плаценте.
Причиной центральных форм несахарного диабета могут быть воспалительные,
дегенеративные, травматические, опухолевые и др. поражения различных участ-
ков гипоталамо-нейрогипофизарной системы (передние ядра гипоталамуса, супра-
оптикогипофизарный тракт, задняя доля гипофиза). Конкретные причины заболе-
вания весьма разнообразны. Истинному несахарному диабету предшествует ряд
острых и хронических инфекций и заболеваний: грипп, менингоэнцефалит (диэн-
цефалит), ангина, скарлатина, коклюш, все виды тифов, септические состояния,
туберкулез, сифилис, малярия, бруцеллез, ревматизм. Грипп с его нейротропным
влиянием встречается чаще других инфекций. По мере снижения общей заболева-
емости туберкулезом, сифилисом и другими хроническими инфекциями их при-
чинная роль в возникновении несахарного диабета значительно уменьшилась. За-
болевание может возникать после черепно-мозговой (случайной или хирургиче-
ской), психической травм, поражения электрическим током, переохлаждения, во
время беременности, вскоре после родов, аборта. Причиной несахарного диабета
у детей может быть родовая травма. Симптоматический несахарный диабет вызы-
вается первичной и метастатической опухолью гипоталамуса и гипофиза, адено-
мой, тератомой, глиомой и особенно часто краниофарингиомой, саркоидозом. Ме-
тастазирует в гипофиз чаще рак молочной и щитовидной желез, бронхов. Известен
также ряд гемобластозов — лейкоз, эритромиелоз, лимфогранулематоз, при кото-
рых инфильтрация патологическими элементами крови гипоталамуса или гипофи-
за вызывала несахарный диабет. Несахарный диабет сопровождает генерализован-
ный ксантоматоз (болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена) и может быть одним из
симптомов эндокринных заболеваний или врожденных синдромов с нарушением
гипоталамо-гипофизарных функций: синдромов Симмондса, Шиена и Лоуренса—
Муна—Бидля, гипофизарного нанизма, акромегалии, гигантизма, адипозогени-
тальной дистрофии.
Вместе с тем у значительного числа больных (у 60-70 %) этиология заболе-
вания остается неизвестной — идиопатический несахарный диабет. Среди идио-
патических форм следует выделить генетические, наследственные, наблюдаемые
иногда в трех, пяти и даже семи последующих поколениях. Тип наследования как
аутосомно-доминантный, так и рецессивный.
Сочетание сахарного и несахарного диабета также встречается чаще среди
семейных форм. В настоящее время предполагают, что у части больных с идио-
патическим несахарным диабетом возможна аутоиммунная природа заболевания
с поражением ядер гипоталамуса подобно деструкции других эндокринных орга-
нов при аутоиммунных синдромах. Нефрогенный несахарный диабет чаще наблю-
дается у детей и обусловлен либо анатомической неполноценностью почечного
нефрона (врожденные уродства, кистозно-дегенеративные и инфекционно-дистро-
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
105
фические процессы): амилоидоз, саркоидоз, отравления метоксифлюраном, ли-
тием, либо функциональным ферментативным дефектом: нарушением продукции
цАМФ в клетках почечных канальцев или снижением чувствительности к его
эффектам [63].
Гипоталамо-гипофизарные формы несахарного диабета с недостаточностью
секреции вазопрессина могут быть связаны с поражением любого отдела гипота-
ламо-нейрогипофизарной системы. Парность нейросекреторных ядер гипоталаму-
са и тот факт, что для клинической манифестации должно быть поражено не менее
80 % клеток, секретирующих ВП, обеспечивают большие возможности внутрен-
ней компенсации. Наибольшая вероятность возникновения несахарного диабе-
та — при поражениях в области воронки гипофиза, где соединяются нейросекре-
торные пути, идущие от ядер гипоталамуса.
Недостаточность ВП снижает реабсорбцию жидкости в дистальном отделе по-
чечного нефрона и способствует выделению большого количества гипоосмолярной
неконцентрированной мочи. Первично возникающая полиурия влечет за собой
общую дегидратацию с потерей внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости с
гиперосмолярностью (выше 290 мосм/кг) плазмы и жаждой, свидетельствующей
о нарушении водного гомеостаза. В настоящее время установлено, что ВП вызы-
вает не только антидиурез, но и натрийурез. При недостаточности гормона, осо-
бенно в период обезвоженности, когда стимулируется также натрийзадерживаю-
щий эффект альдостерона, натрий задерживается в организме, вызывая гипернат-
риемию и гипертоническую (гиперосмолярную) дегидратацию.
Усиленная ферментативная инактивация ВП в печени, почках, плаценте (во
время беременности) вызывает относительную недостаточность гормона. Неса-
харный диабет при беременности (транзиторный или в дальнейшем стабильный)
может быть также связан со снижением осмолярного порога жажды, что усилива-
ет потребление воды, «разводит» плазму и снижает уровень ВП. Беременность
нередко ухудшает течение ранее существовавшего несахарного диабета и увели-
чивает потребность в лечебных препаратах. Врожденная или приобретенная реф-
рактерность почек к эндогенному и экзогенному ВП также создает относительную
недостаточность гормона в организме.
Патанатомия. Истинный несахарный диабет развивается вследствие повреждения гипоталаму-
са и/или нейрогипофиза, при этом деструкции любой части нейросекреторной системы, образован-
ной супраоптическим и паравентрикулярным ядрами гипоталамуса, волокнистым трактом ножки и
задней долей гипофиза, сопутствует атрофия остальных ее частей, а также повреждение воронки.
В ядрах гипоталамуса, главным образом в супраоптическом, наблюдается уменьшение числа круп-
ноклеточных нейронов и тяжелый глиоз. Первичные опухоли нейросекреторной системы обуслов-
ливают до 29 % случаев несахарного диабета, сифилис — до 6 %, а травмы черепа и метастазы в
различные звенья нейросекреторной системы — до 2-4 %. Опухоли передней доли гипофиза, осо-
бенно крупные, способствуют возникновению отеков в воронке и задней доле гипофиза, которые в
свою очередь приводят к развитию несахарного диабета. Причиной этого заболевания после опера-
тивного вмешательства в супраселлярной области является повреждение ножки гипофиза и его
сосудов с последующей атрофией и исчезновением больших нервных клеток в супраоптическом
и/или паравентрикулярном ядрах и атрофией задней доли. Эти явления в ряде случаев обратимы.
Послеродовые повреждения аденогипофиза (синдром Шиена) из-за тромбоза и кровоизлияния в
ножке гипофиза и прерывания вследствие этого нейросекреторного пути также ведут к несахарному
диабету.
Среди наследственных вариантов НСД имеются случаи с редукцией нервных клеток в супраоп-
тическом и реже в паравентрикулярном ядрах. Аналогичные изменения наблюдаются и в семейных
случаях заболевания. Редко обнаруживаются дефекты синтеза вазопрессина в паравентрикулярном
ядре [Nagai J. et al., 1984].
Приобретенный нефрогенный НСД может сочетаться с нефросклерозом, поликистозом почек и
врожденным гидронефрозом. При этом в гипоталамусе отмечается гипертрофия ядер и всех отделов
106
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
гипофиза, а в коре надпочечников — гиперплазия клубочковой зоны. При нефрогенном вазопрес-
синрезистентном НСД почки редко изменены. Иногда отмечается расширение почечных лоханок
или дилатация собирательных трубочек. Супраоптические ядра либо не изменены, либо несколько
гипертрофированы. Редким осложнением заболевания является массивная внутричерепная кальци-
фикация белого вещества коры мозга от лобных до затылочных долей [Kanzaki S. et al., 1985].
По данным последних лет, идиопатический несахарный диабет часто связан с аутоиммунными
заболеваниями и органоспецифическими антителами к вазопрессинсекретирующим и реже оксито-
цинсекретирующим клеткам. В соответствующих структурах нейросекреторной системы при этом
обнаруживается лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов и иногда
значительным замещением паренхимы этих структур лимфоидной тканью.
Клиническая картина. Частота несахарного диабета не уточнена. Л. В. Ни-
колайчук и соавт. [20] указывают на 0,5-0,7 % от общего числа больных с эндо-
кринной патологией. Заболевание возникает в равной мере у лиц обоего пола в
любом возрасте, но чаще в 20-40 лет. Врожденные формы могут быть у детей с
первых месяцев жизни, но иногда выявляются значительно позже.
Начало заболевания обычно острое, внезапное, реже симптомы появляются
постепенно и нарастают по интенсивности. Течение — хроническое.
Тяжесть заболевания, т. е. выраженность полиурии и полидипсии, зависит от
степени нейросекреторной недостаточности. При неполном дефиците ВП клини-
ческая симптоматика может быть не столь отчетлива, и именно эти формы требуют
тщательной диагностики. Количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до
15 л, но иногда мучительная жажда, не отпускающая больных ни днем, ни ночью,
требует для насыщения 20-40 и более литров воды. У детей учащенное ночное
мочеиспускание (никтурия) может быть начальным признаком болезни. Выделяе-
мая моча обесцвечена, не содержит никаких патологических элементов, относи-
тельная плотность всех порций очень низкая — 1000-1005.
Полиурии и полидипсии сопутствует физическая и психическая астенизация.
Аппетит обычно снижен, и больные теряют в массе тела, иногда при первично-ги-
поталамических нарушениях, наоборот, развивается ожирение.
Недостаток ВП и полиурия влияют на желудочную секрецию, желчеобразова-
ние и моторику желудочно-кишечного тракта и обусловливают появление запоров,
хронического и гипацидного гастрита, колита. В связи с постоянной перегрузкой
желудок нередко растягивается и опускается. Отмечается сухость кожи и слизис-
тых оболочек, уменьшение слюно- и потоотделения. У женщин возможны наруше-
ния менструальной и детородной функции, у мужчин — снижение либидо и потен-
ции. Дети нередко отстают в росте, физическом и половом созревании.
Сердечно-сосудистая система, легкие, печень обычно не страдают. При тяже-
лых формах истинного несахарного диабета (наследственных, постинфекционных,
идиопатических) при полиурии, достигающей 40-50 и более литров, почки в ре-
зультате перенапряжения становятся нечувствительными к вводимому извне ВП
и полностью теряют способность концентрировать мочу. Так, к первично-гипота-
ламическому несахарному диабету присоединяется нефрогенный.
Характерны психические и эмоциональные нарушения — головные боли, бес-
сонница, эмоциональная неуравновешенность вплоть до психозов, снижение ум-
ственной активности. У детей — раздражительность, плаксивость.
В случаях когда теряемая с мочой жидкость не восполняется (снижение чувст-
вительности центра «жажды», отсутствие воды, проведение дегидратационного
теста с «сухоядением»), возникают симптомы обезвоживания: резкая общая сла-
бость, головные боли, тошнота, рвота (усугубляющая дегидратацию), лихорадка,
сгущение крови (с повышением уровня натрия, эритроцитов, гемоглобина, оста-
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
107
точного азота), судороги, психомоторное возбуждение, тахикардия, гипотония,
коллапс. Указанные симптомы гиперосмолярной дегидратации особенно характер-
ны для врожденного нефрогенного несахарного диабета у детей. Наряду с этим при
нефрогенном НСД может быть частично сохранена чувствительность к вазопрес-
сину.
Во время дегидратации, несмотря на уменьшение объема циркулирующей кро-
ви и снижение клубочковой фильтрации, полиурия сохраняется, концентрация
мочи и ее осмолярность почти не возрастают (относительная плотность 1000-
1010).
Несахарный диабет после хирургического вмешательства на гипофизе или ги-
поталамусе может быть транзиторным или постоянным. После случайной травмы
течение заболевания непредсказуемо, так как спонтанные выздоровления наблю-
даются и через несколько (до 10) лет после травмы.
Несахарный диабет у некоторых больных сочетается с сахарным. Это объясня-
ется соседней локализацией центров гипоталамуса, регулирующих водный и угле-
водный объемы, и структурно-функциональной близостью нейронов гипоталами-
ческих ядер, продуцирующих ВП и В-клетки поджелудочной железы.
Диагноз и дифференциальный диагноз. В типичных случаях диагноз не
представляет трудности и основывается на выявлении полиурии, полидипсии,
гиперосмолярности плазмы (больше 290 моем/кг), гипернатриемии (больше
155 мэкв/л), гипоосмолярности мочи (100-200 моем/кг) с низкой относительной
плотностью. Одновременное определение осмолярности плазмы и мочи дает на-
дежную информацию о нарушении водного гомеостаза. Для выяснения природы
заболевания тщательно анализируют анамнез и результаты рентгенологического,
офтальмологического и неврологического обследований. При необходимости при-
бегают к компьютерной томографии. Решающее значение в диагностике могло бы
иметь определение базального и стимулируемого уровня ВП в плазме, однако это
исследование малодоступно клинической практике.
Несахарный диабет дифференцируют с рядом заболеваний, протекающих с
полиурией и полидипсией: сахарным диабетом, психогенной полидипсией, ком-
пенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулонефрита
и нефросклероза (табл. 5).
Нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет (врожденный и
приобретенный) дифференцируют с полиурией, возникающей при первичном аль-
достеронизме, гиперпаратиреозе с нефрокальцинозом, синдроме нарушенной ад-
сорбции в кишечнике.
Психогенная полидипсия — идиопатическая или в связи с психическим за-
болеванием — характеризуется первичной жаждой. Она обусловлена функцио-
нальным или органическими нарушениями в центре жажды, приводящими к бес-
контрольному приему большого количества жидкости. Увеличение объема цир-
кулирующей жидкости уменьшает ее осмотическое давление и через систему
осморегулирующих рецепторов снижает уровень ВП. Так (вторично) возникает
полиурия с низкой относительной плотностью мочи. Осмолярность плазмы и уро-
вень натрия в ней нормальные или несколько снижены. Ограничение приема жид-
кости и дегидратация, стимулирующая эндогенный ВП у больных с психогенной
полидипсией, в отличие от больных с несахарным диабетом, не нарушают общего
состояния, количество выделяемой мочи соответственно уменьшается, а ее осмо-
лярность и относительная плотность нормализуются. Однако при длительной по-
лиурии почки постепенно утрачивают способность реагировать на ВП максималь-
108
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
ним повышением осмолярности мочи (до 900-1200 моем/кг), и даже при пер-
вичной полидипсии нормализация относительной плотности может не произойти.
У больных несахарным диабетом при уменьшении количества принимаемой жид-
кости ухудшается общее состояние, жажда становится мучительной, развивается
обезвоживание, а количество выделяемой мочи, ее осмолярность и относительная
плотность существенно не меняются. В этой связи дегидратационный дифферен-
циально-диагностический тест с сухоядением следует проводить в условиях стаци-
онара, и его продолжительность не должна превышать 6-8 ч. Максимальная дли-
тельность пробы при хорошей переносимости — 14 ч. При проведении теста мочу
собирают каждый час. Ее относительную плотность и объем измеряют в каждой
часовой порции, а массу тела — после каждого литра выделенной мочи. Отсутст-
вие существенной динамики относительной плотности в двух последующих пор-
циях при потере 2 % массы тела свидетельствует об отсутствии стимуляции эндо-
генного ВП [69].
С целью дифференциальной диагностики с психогенной полидипсией иногда
используют пробу с внутривенным введением 2,5 % раствора натрия хлорида (вво-
дится 50 мл в течение 45 мин). У больных с психогенной полидипсией повышение
осмотической концентрации в плазме быстро стимулирует выброс эндогенного
ВП, количество выделяемой мочи уменьшается, а относительная плотность ее
повышается. При несахарном диабете объем и концентрация мочи существенно не
меняются. Следует отметить, что дети очень тяжело переносят пробу с солевой
нагрузкой.
Таблица 5. Некоторые дифференциально-диагностические критерии
у больных с выраженной и длительной полиурией
Показатели Психогенная полидипсия Формы несахарного диабета
центральная нефрогенная
Анамнез Постепенное на- Острое начало. Опера- Семейный; гипокалиемия,
Физикальные чало после стрес- са ция на мозге, опухоль и другая патология гипо- физа или гипоталамуса Лризнаки дегидра гиперкальциемия, прием карбоната лития, демекло- циклина, метоксифлюрана та ци и
Лабораторные Нет I Могут быть | Могут быть Величины осмолярности
исходные, моем/кг
плазмы 270-290 (J.N) 285-320 (N или ?N) 285-320 (N или TN)
мочи <200 (4) <200 (4N) <200 (4)
Через 6 ч после исключе- ния жидкости:
плазмы Без динамики Т Т
мочи При введении 5 ЕД ВП в/в или в/м осмолярность: плазмы Плохое самочув- ствие Без динамики Т Незначительно, меньше, чем при введе- нии экзогенного ВП Самочувствие улучша- ется 4 Без динамики Без динамики
мочи Т Т »
Примечание^ — норма; (Т) — повышение; (4) — понижение.
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
109
Введение препаратов ВП при истинном несахарном диабете уменьшает поли-
урию и соответственно полидипсию; при этом при психогенной полидипсии в связи
с введением ВП могут появиться головные боли и симптомы водной интоксикации.
При нефрогенном несахарном диабете введение препаратов ВП неэффективно. В
настоящее время с диагностической целью используют подавляющее влияние син-
тетического аналога ВП на фактор VIII свертывания крови. У больных со скрытыми
формами нефрогенного несахарного диабета и в семьях с риском заболевания
эффект подавления отсутствует [52].
При сахарном диабете полиурия не столь велика, как при несахарном, а мо-
ча — гипертоническая. В крови — гипергликемия. При сочетании сахарного и
несахарного диабета глюкозурия увеличивает концентрацию мочи, но даже при
большом содержании в ней сахара относительная ее плотность снижена (1012—
1020).
При компенсаторной азотемической полиурии диурез не превышает 3-4 л. На-
блюдается гипоизостенурия с колебаниями относительной плотности 1005-1012.
В крови повышен уровень креатинина, мочевины и остаточного азота, в моче —
эритроциты, белок, цилиндры. Ряд заболеваний с дистрофическими изменениями
в почках и вазопрессинрезистентной полиурией и полидипсией (первичный аль-
достеронизм, гиперпаратиреоз, синдром нарушенной адсорбции в кишечнике, неф-
ронофтиз Фанкони, тубулопатия) следует дифференцировать с нефрогенным не-
сахарным диабетом.
При первичном альдостеронизме отмечаются гипокалиемия, вызывающая дис-
трофию эпителия почечных канальцев, полиурия (2-4 л), гипоизостенурия.
Гиперпаратиреоз с гиперкальциемией и нефрокальцинозом, ингибирующий
связывание ВП рецепторами канальцев, вызывает умеренную полиурию и гипо-
изостенурию.
При синдроме нарушенной адсорбции в кишечнике («синдром мальабсорб-
ции») — истощающие поносы, нарушение всасывания в кишечнике электролитов,
белка, витаминов, гипоизостенурия, умеренная полиурия.
Нефронофтиз Фанкони — врожденное заболевание у детей — на ранних ста-
диях характеризуется только полиурией и полидипсией, в дальнейшем присоеди-
няются снижение уровня кальция и повышение фосфора в крови, анемия, остео-
патия, протеинурия и почечная недостаточность.
Лечение несахарного диабета прежде всего этиологическое. Симптоматиче-
ские формы требуют устранения основного заболевания.
При опухолях гипофиза или гипоталамуса — хирургическое вмешательство
или лучевая терапия, введение радиоактивного иттрия, криодеструкция. При вос-
палительной природе заболевания — антибиотики, специфические противовоспа-
лительные средства, дегидратация. При гемобластозах — терапия цитостатиче-
скими средствами.
Вне зависимости от природы первичного процесса при всех формах заболева-
ния с недостаточностью продукции вазопрессина необходима заместительная те-
рапия. До недавнего времени наиболее распространенным препаратом был поро-
шок адиурекрина для интраназального применения, содержащий вазопрессорную
активность экстракта задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней.
Вдыхание 0,03-0,05 г адиурекрина через 15-20 мин дает антидиуретический эф-
фект, который продолжается 6-8 ч. При хорошей чувствительности и переноси-
мости препарата 2-3-кратное вдыхание в течение суток уменьшает количество
мочи до 1,5-3 л и устраняет жажду. Детям препарат вводят в виде мази, однако
110
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
эффективность ее низкая. При воспалительных процессах в слизистой оболочке
носа нарушается всасывание адиурекрина, и эффективность препарата резко сни-
жается.
Подкожное введение питуитрина (водорастворимый экстракт задней доли ги-
пофиза убойного скота, содержащий вазопрессин и окситоцин) тяжелее перено-
сится больными, требует систематических инъекций (2-3 раза в сутки по 1 мл —
5 ЕД), чаще вызывает аллергические реакции и симптомы передозировки. При
избыточном поступлении в организм и адиурекрина, и питуитрина появляются
симптомы водной интоксикации: головные- боли, боли в животе, понос, задержка
жидкости.
Последние годы вместо адиурекрина чаще используется синтетический аналог
вазопрессина — адиуретин, препарат с выраженным антидиуретическим действи-
ем и полностью лишенный вазопрессорных свойств. По клинической переносимос-
ти и эффективности он значительно превосходит адиурекрин. Его вводят интрана-
зально — по 1-4 капли в каждую ноздрю 2-3 раза в день. Рекомендуется исполь-
зование минимально эффективных доз, так как передозировка вызывает задержку
жидкости и гипонатриемию, т. е. имитирует синдром неадекватной продукции ва-
зопрессина.
За рубежом с успехом используют интраназальный синтетический аналог ВП
(1-дезамино-8Д-аргининвазопрессин —ДДАВП). Однако имеются единичные со-
общения о возможности аллергических реакций при приеме ДДАПВ. Сообщается
об эффективном введении этого препарата или гидрохлортиазида в сочетании с
индометацином, блокирующим синтез простагландинов у детей с нефрогенным
несахарным диабетом [60]. Синтетические аналоги вазопрессина могут улучшать
состояние больных с нефрогенным диабетом, у которых частично сохранена чув-
ствительность к вазопрессину.
Парадоксальный симптоматический эффект при несахарном диабете, гипота-
ламическом и нефрогенном, дают мочегонные препараты тиазидной группы (на-
пример, гипотиазид — 100 мг в день), снижающие клубочковую фильтрацию и
экскрецию натрия с уменьшением количества выделяемой мочи на 50-60 %. При
этом экскреция калия усиливается, в связи с чем нужно постоянно контролировать
его уровень в крови. Эффект тиазидных препаратов наблюдается не у всех больных
и со временем ослабевает.
Пероральный сахароснижающий препарат хлорпропамид также оказывается
эффективным у ряда больных с несахарным диабетом, особенно при сочетании его
с сахарным диабетом, в суточной дозе 250 мг 2-3 раза в день. Механизм его
антидиуретического действия полностью не выяснен. Предполагается, что хлор-
пропамид действует только при наличии в организме хотя бы минимального ко-
личества собственного вазопрессина, эффект которого он потенцирует. Не исклю-
чается стимуляция синтеза эндогенного вазопрессина и повышение чувствитель-
ности почечных канальцев к нему. Терапевтический эффект проявляется после
3-4-го дня лечения. Во избежание гипогликемии и гипонатриемии во время при-
менения хлорпропамида необходимо контролировать уровень глюкозы и натрия в
крови.
Прогноз. Трудоспособность больных несахарным диабетом зависит от степени
компенсации нарушенного водного обмена, а при симптоматических формах — от
характера и течения основного заболевания. Использование адиуретина позволяет
у многих больных полностью восстановить водный гомеостаз и работоспособность.
ПАНГИПОПИТУИГАРИЗМ
111
В настоящее время неизвестно, как проводить профилактику «идиопатическо-
го» несахарного диабета. Профилактика симптоматических его форм основывает-
ся на своевременной диагностике и лечении острых и хронических инфекций,
черепно-мозговых травм, в том числе родовых и внутриутробных, опухолей мозга
и гипофиза (см. этиологию).
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ
В это понятие входят гипоталамо-гипофизарная недостаточность, послеродовой
гипопитуитаризм — синдром Шиена, гипофизарная кахексия — болезнь Сим-
мондса.
В 1974 г. М. Симмондс описал послеродовый, септико-эмболический некроз
передней доли гипофиза с летальным исходом в состоянии тяжелейшей кахексии
и катастрофически развившейся старческой инволюции органов и тканей. Заболе-
вание получило название гипофизарной кахексии или синдрома Симмондса. Од-
нако дальнейшие наблюдения показали, что крайняя степень истощения не обяза-
тельна для гипопитуитаризма, вызываемого частичным или полным некрозом пе-
редней доли гипофиза, а снижение продукции тропных гормонов наблюдается при
различных патологических состояниях и гипофиза, и ядер гипоталамуса, что не-
редко определяется как гипоталамо-гипофизарная недостаточность.
В 1973 г Н. Л. Шиен отметил своеобразие патогенеза и клиники послеродово-
го гипопитуитаризма в результате массивной кровопотери и коллапса. В этой свя-
зи синдром Шиена — наиболее распространенный вариант заболевания — обо-
соблен в самостоятельную клиническую форму.
Этиология и патогенез. Гормональная недостаточность гипоталамо-аденоги-
пофизарной системы развивается на почве инфекционных, токсических, сосудис-
тых (например, при системных коллагеновых болезнях), травматических, опухо-
левых и аллергических (аутоиммунных) поражений передней доли гипофиза
и/или гипоталамуса.
Аналогичный клинический синдром возникает также в результате лучевой и
хирургической гипофизэктомии. Любая инфекция и интоксикация может привес-
ти к нарушению функции гипоталамо-аденогипофизарной системы. Туберкулез,
малярия, сифилис в недалеком прошлом нередко вызывали деструктивные процес-
сы в гипоталамусе и гипофизе с последующим развитием синдрома Симмондса.
Снижение общей заболеваемости этими хроническими инфекциями снизило их
роль в возникновении гипоталамо-гипофизарной недостаточности.
Заболеванию могут предшествовать грипп, энцефалит, тифы, дизентерия, гной-
ные процессы в различных органах и тканях с тромбоэмболическими осложнения-
ми и некрозом гипофиза, черепно-мозговые травмы, сопровождающиеся внутри-
мозговыми кровоизлияниями в гипоталамус или гипофиз с образованием кист в
результате рассасывания гематомы. В основе развития гипопитуитаризма могут
быть грибковые поражения, гемохроматоз, саркоидоз, первичные и метастатиче-
ские опухоли.
Одной из наиболее частых причин заболевания у женщин являются аборт и
особенно роды, осложнившиеся эклампсией последних месяцев беременности,
сепсисом, тромбоэмболией, массивными (700-1000 мл) кровопотерями, которые
ведут к нарушению циркуляции в гипофизе, ангиоспазмам, гипоксии и некрозу.
Повторные и частые беременности и роды, как факторы функционального напря-
112
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
жения гипофиза, могут способствовать развитию гипопитуитаризма. В последние
годы гипоталамо-гипофизарная недостаточность у женщин с тяжелым токсикозом
второй половины беременности в ряде случаев связывается с развитием аутоим-
мунных процессов (аутоагрессии). Доказательством тому служит обнаружение
аутоантител к экстракту передней доли гипофиза.
Ишемические изменения в нем хотя и редко, но могут возникать и у мужчин
после желудочно-кишечных, носовых кровотечений и в результате систематиче-
ского, многолетнего донорства.
У ряда больных причины гипопитуитаризма обнаружить не удается (идиопати-
ческий гипопитуитаризм).
Вне зависимости от природы повреждающего фактора и характера деструктив-
ного процесса, приводящего в конечном итоге к атрофии, сморщиванию и склеро-
зированию гипофиза, патогенетической основой заболевания при всех клиниче-
ских вариантах гипоталамо-гипофизарной недостаточности является уменьшение
или полное подавление продукции аденогипофизарных тропных гормонов. В ре-
зультате наступает вторичная гипофункция надпочечников, щитовидной и поло-
вых желез. В редких случаях одновременного вовлечения в патологический про-
цесс задней доли или ножки гипофиза возможно снижение уровня вазопрессина с
развитием несахарного диабета. Следует учитывать, что одновременное снижение
АКТГ и кортикостероидов, антагонистичных вазопрессину в отношении водного
обмена, может нивелировать и смягчать клинические проявления недостаточнос-
ти ВП. Однако снижение его активности в ответ на осмолярную нагрузку отмеча-
ется у больных с синдромом Шиена и при отсутствии клинических признаков
несахарного диабета [28]. На фоне заместительной терапии кортикостероидами
вероятна манифестация несахарного диабета [73]. В зависимости от локализации,
обширности и интенсивности деструктивного процесса возможно равномерное,
полное (пангипопитуитаризм) или частичное, когда сохраняется продукция одного
или нескольких гормонов, выпадение или снижение гормонообразования в гипо-
физе. Очень редко, в частности при синдроме пустого турецкого седла, может быть
изолированная гипофункция одного из тропных гормонов.
Снижение продукции гормона роста, а следовательно, его универсального вли-
яния на белковый синтез, приводит к прогрессирующей атрофии гладкой и скелет-
ной мускулатуры и внутренних органов (спланхномикрия). Существует представ-
ление, что именно вовлечение в патологический процесс ядер гипоталамуса опре-
деляет быстроту развития и выраженность истощения.
Дефект синтеза пролактина приводит к агалактии. Наряду с этим посттравма-
тический гипоталамический пангипопитуитаризм с выпадением пролактинингиби-
рующего фактора может сочетаться с высоким уровнем пролактина. Гиперпролак-
тинемия и гипопитуитаризм отмечаются при злокачественных пролактиномах.
Преходящий или стойкий гипопитуитаризм, частичный или полный, может
осложнять оперативное или лучевое лечение опухолей гипофиза и гипоталамуса.
Операция гипофизэктомии предпринимается также иногда с целью подавления
контринсулярных гормонов у больных с тяжелой, прогрессирующей диабетиче-
ской ретинопатией при угрозе потери зрения.
Патанатомия. Пангипопитуитаризм развивается при повреждении не менее 90-95 % гипофи-
зарной ткани. Редко его причиной является аплазия гипофиза из-за врожденного отсутствия органа
или дефекта формирования кармана Ратке. Иногда нет только передней доли железы. Врожденная
ее атрофия чаще всего возникает на почве сдавления гипофиза кистой из кармана Ратке.
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ
113
Острое воспаление гипофиза (гнойный гипофизит) как причина пангипопитуитаризма возникает
вследствие септицемии или проникновения инфекции из соседних областей. В этих случаях могут
начаться абсцессы, разрушающие гипофиз. Одна из редких причин пангипопитуитаризма — лимфо-
идный гипофизит с массивной лимфоидной инфильтрацией железы и замещением гипофизарной
ткани лимфоидной, который может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями других эндокрин-
ных органов.
Гранулематозные поражения гипофиза различной этиологии нередко сопровождаются гипопиту-
итаризмом из-за разрушения гипофизарной ткани. Туберкулез этого эндокринного органа возникает
при диссеминации процесса, а патологические изменения в нем типичны для туберкулеза любой
локализации. Сифилис гипофиза развивается либо как процесс диффузного рубцевания, либо как
гуммозный процесс, разрушающий железистую ткань.
Гипоталамическая недостаточность вследствие сифилитического его повреждения, саркоидоза,
гигантоклеточных гранулем, супраселлярных метастазов (пинеальной герминомы и других опухо-
лей) — возможные причины пангипопитуитаризма.
При генерализованном гемохроматозе и гемосидерозе происходит отложение железа в паренхи-
матозные клетки гипоталамуса и гипофиза с последующим разрушением этих клеток и развитием
фиброза чаше всего в передней доле гипофиза. При гистиоцитозе Х-ксантомные отложения и гисти-
оцитарно-клеточные инфильтраты часто обнаруживаются в обеих долях гипофиза. Они вызывают
деструкцию железистых клеток.
Хроническая гипофизарная недостаточность может быть обусловлена функционально-неактив-
ной хромофобной аденомой гипофиза, интраселлярными и экстраселлярными кистами, опухолями:
краниофарингиомой, глиомой гипоталамуса или зрительного перекрестка, супраселлярной менин-
гиомой, ангиомой ножки гипофиза и др. Во всех этих случаях тромбоз портальных сосудов может
быть основной причиной уничтожения гипофизарной ткани. Разрушение воронки ведет к полному
отмиранию передней доли гипофиза. Причиной некроза аденогипофиза при синдроме Шиена явля-
ется окклюзивный спазм артериол в месте вхождения их в переднюю долю; длится он 2-3 ч, в
течение которых наступает некроз гипофиза. Возобновление кровотока через сосуды воронки не
восстанавливает циркуляцию через пострадавшие от ишемии портальные сосуды. Часто сопровож-
дающий послеродовые кровотечения синдром внутрисосудистого свертывания ведет к тромбозу
пассивно растянутых сосудов и к некрозу значительной части гипофиза, главным образом централь-
ной [Prech G. et al., 1985]. На этом месте возникает рубец, кальцифицирующийся и даже оссифици-
рующийся.
Синдром семейного гипопитуитаризма, сочетающийся с увеличенным турецким седлом и синдро-
мом «пустого турецкого седла», возникает вследствие имевшейся в детском возрасте опухоли гипо-
физа, подвергшейся со временем спонтанно обратному развитию, но вызвавшей необратимое сдав-
ливание и атрофию аденогипофиза [78].
У людей, умерших от гипофизарной недостаточности, обнаруживается от 1-2 до 10-12 % со-
хранной гипофизарной ткани. В нейрогипофизе отмечаются выраженная субкапсулярная атрофия
и рубцовые изменения. В гипоталамусе (в заднем, супраоптическом и паравентрикулярном ядрах)
со временем развиваются атрофические изменения, а в субвентрикулярных ядрах — гипертрофия
нейронов. Во внутренних органах (в сердце, печени, селезенке, почках, щитовидной железе, гонадах
и надпочечниках) происходят атрофические изменения, иногда с выраженным фиброзом.
Клиника. Клиническая симптоматика заболевания очень вариабельна и сла-
гается из специфических симптомов гормональной недостаточности и полиморф-
ных нейровегетативных проявлений.
Пангипопитуитаризм бывает значительно чаше у женщин молодого и среднего
возраста (20-40 лет), но известны отдельные случаи заболевания и в более ран-
нем, и в пожилом возрасте. Описано развитие синдрома Шиена у девочки 12 лет
после ювенильного маточного кровотечения [15].
При синдроме Симмондса в клинической картине доминирует неуклонно на-
растающая потеря массы тела, в среднем составляющая 2-6 кг в месяц, но при
тяжелом, галопирующем течении болезни достигающая 25-30 кг. В связи с ано-
рексией объем потребляемой пищи значительно снижается, однако степень и ин-
тенсивность потери массы тела в этих случаях не адекватны измененным условиям
питания и определяются первичными нарушениями гипоталамической регуляции
жирового обмена и снижением уровня СТГ в организме.
114
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
В редких случаях наряду с кахексией наблюдается не снижение аппетита, а его
патологическое повышение (булимия). Истощение обычно равномерное, так как
подкожно-жировой слой исчезает повсеместно, мышцы атрофируются, внутрен-
ние органы уменьшаются в объеме. Отеков, как правило, не бывает.
Характерны изменения кожных покровов: сухость, сморщивание, шелушение
в сочетании с бледно-желтушной, восковидной окраской. Иногда на фоне общей
бледности появляются участки грязно-землистой пигментации на лице и в естест-
венных складках кожи. Нередко наблюдается акроцианоз.
Нарушения трофических процессов приводят к ломкости и выпадению волос,
их раннему поседению, к атрофическим процессам в костной ткани с декальцина-
цией костей и развитием остеопороза. Атрофируется нижняя челюсть, разруша-
ются и выпадают зубы. Быстро нарастают явления маразма, старческой инфолю-
ции. Развивается резчайшая общая слабость, апатия, адинамия вплоть до полной
обездвиженности; гипотермия. Больные отмечают головокружения и частые обмо-
рочные состояния. Характерны ортостатические коллапсы и коматозные состоя-
ния, без специфической терапии приводящие к гибели.
Одно из ведущих мест в клинической симптоматике занимают половые рас-
стройства, вызываемые снижением или полным выпадением гонадотропной регу-
ляции половых желез. Эти нарушения нередко предшествуют появлению всех
других симптомов. Утрачивается половое влечение, снижается потенция, выпада-
ют волосы на лобке и в подмышечных впадинах. Наружные и внутренние половые
органы постепенно атрофируются. У женщин рано и быстро исчезают менструа-
ции, молочные железы уменьшаются в объеме, ареолы сосков депигментируются.
При развитии заболевания после родов лактация отсутствует, а менструации не
возобновляются. В редких случаях затяжного и стертого течения болезни менстру-
альный цикл хотя и нарушается, но возможна беременность. У мужчин исчезают
вторичные половые признаки (лобковое, подмышечное оволосение, усы, борода),
атрофируются яички, предстательная железа, семенные пузырьки, половой член.
Возникает олигоазооспермия. В редких случаях алопеция может быть универсаль-
ной, т. е. выпадают волосы на голове, брови, ресницы.
Уменьшение продукции тиреотропного гормона ведет к быстрому или посте-
пенному развитию гипотиреоза. Возникает сонливость, вялость, адинамия, снижа-
ется умственная и физическая активность. Тиреоидная гипофункция приводит к
•нарушению метаболических процессов в миокарде. Замедляются сокращения сер-
дечной мышцы, тоны сердца становятся глухими, артериальное давление снижа-
ется. Развиваются атония желудочно-кишечного тракта и запоры.
Нарушение водовыделительной функции, свойственное гипотиреозу, у боль-
ных с межуточно-гипофизарной недостаточностью проявляется по-разному. При
выраженном истощении отеков обычно нет, а у больных с синдромом Шиена и
преобладанием симптомов гипогонадизма и гипотиреоза большой потери массы
тела, как правило, не бывает, а задержка жидкости значительная. Лицо становит-
ся одутловатым, язык утолщается, на его боковых поверхностях образуются вмя-
тины от зубов, может быть осиплость и снижение голоса (отек голосовых связок).
Речь замедлена, дизартрична.
Тяжесть заболевания и характер его течения (быстрое или постепенное) в
значительной мере определяются степенью снижения функции надпочечников.
Тяжелый гипокортицизм снижает сопротивляемость больных к интеркуррентным
инфекциям и к различным стрессорным ситуациям. Гипокортицизм усугубляет
общую слабость, адинамию, гипотонию и способствует развитию гипогликемии.
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ
115
Последняя возникает в связи с уменьшением уровня и центральных, контринсу-
лярных гормонов (АКТГ, СТГ) и биосинтеза глюкокортикоидов в коре надпочечни-
ков. Снижение процессов глюконеогенеза, опосредованное глюкокортикоидами,
ведет к падению уровня сахара в крови до 1-2 ммоль/лик развитию относитель-
ного гиперинсулинизма, резко повышающего чувствительность больных к вводи-
мому извне инсулину. В некоторых случаях инъекции 4-5 ЕД препарата приводи-
ли к тяжелым гипогликемическим и даже коматозным состояниям.
Патогенез гипофизарной комы в финале кахексии Симмондса или тяжелого
пангипопитуитаризма другой этиологии определяется преимущественно прогрес-
сирующим гипокортицизмом и гипотиреозом. Коматозное состояние развивается,
как правило, постепенно, с нарастанием адинамии, переходящей в ступор, гипо-
натриемии, гипогликемии, судорог и гипотермии.
Гипокортицизм обусловливает также тяжелые диспепсические расстройства:
снижение аппетита, доходящее до полной анорексии, упорную тошноту и рвоту
после приема пищи или вне связи с пищеварением, абдоминальные боли в резуль-
тате спазма гладкой мускулатуры кишечника. Характерны и атрофические процес-
сы в слизистой оболочке с уменьшением желудочно-кишечной и панкреатической
секреции.
Гипоталамический компонент в клинической симптоматике может проявлять-
ся нарушением терморегуляции чаще с гипотермией, но иногда и с субфебрилите-
том и вегетативными кризами с гипогликемией, ознобом, тетаническим синдромом
и полиурией.
Нередко развивается декальцинация костей, остеопороз, нарушения перифери-
ческой нервной системы с полиневритами, полирадикулоневритами и выражен-
ным болевым синдромом.
Психические нарушения наблюдаются при всех вариантах гипоталамо-гипофи-
зарной недостаточности. Характерно снижение эмоциональной активности, без-
участность к окружающему, депрессия и другие психические отклонения вплоть
до шизофреноподобного галлюцинаторно-параноидного психоза. Гипоталамо-ги-
пофизарная недостаточность, обусловленная опухолью гипофиза или гипоталаму-
са, сочетается с рядом симптомов повышения внутричерепного давления: офталь-
мологических, рентгенологических и неврологических (головные боли, снижение
остроты и ограничение полей зрения).
Течение заболевания может быть различным. У больных с кахексией и преоб-
ладанием симптомов гипокортицизма наблюдается прогрессирование всех симп-
томов, приводящее в короткий срок к летальному исходу. При синдроме Шиена,
наоборот, заболевание развивается исподволь, постепенно, иногда оставаясь не
диагностированным в течение многих лет.
Диагноз и дифференциальный диагноз. В типичных случаях диагностика
проста. Появление после осложненных родов или в связи с другой причиной ком-
плекса симптомов гипокортицизма, гипотиреоза и гипогонадизма свидетельствует
в пользу гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Своевременная диагностика
задерживается у больных с вялотекущим синдромом Шиена, хотя отсутствие лак-
тации после родов, сопровождающихся геморрагией, длительное снижение трудо-
способности и нарушения менструальной функции должны наводить на мысль о
гипопитуитаризме.
Диагностическое значение имеет ряд лабораторных показателей. Может отме-
чаться гипохромная и нормохромная анемия, особенно при выраженном гипоти-
реозе, иногда лейкопения с эозинофилией и лимфоцитозом. При сочетании с неса-
116
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
харным диабетом гипопитуитаризм сопровождается низкой относительной плот-
ностью мочи. Уровень глюкозы в крови низкий, а гликемическая кривая с нагруз-
кой глюкозой уплощена (гиперинсулинизм). Содержание холестерина в крови по-
вышено. Доля аденогипофизарных гормонов (АКТГ, ТТГ, СТГ, ЛГ и ФСГ) умень-
шается в крови и моче.
При отсутствии возможности прямых определений гормонов можно пользо-
ваться косвенными тестами. Так, резерв АКТГ в гипофизе оценивается по пробе с
метопироном (Su=4885), блокирующим биосинтез кортизола в коре надпочечни-
ков, и по механизму отрицательной обратной связи, вызывающей повышение уров-
ня АКТГ в крови. В конечном итоге увеличивается продукция кортикостероидов,
предшественников кортизола, в основном 17-окси- и 11-дезоксикортизола. В моче
соответственно резко возрастает содержание 17-ОКС. При гипопитуитаризме су-
щественной реакции на введение метопирона не наступает. Проба производится
следующим образом: 750 мг препарата в гранулах вводится перорально через каж-
дые 6 ч в течение 2 дней. Содержание 17-ОКС в суточной моче исследуется до
пробы и на второй день приема метопирона.
Исходный уровень кортикостероидов в крови и в моче обычно снижен. При
введении АКТГ содержание кортикостероидов возрастает в отличие от больных с
болезнью Аддисона, т. е. первичным гипокортицизмом. Однако при большой дли-
тельности заболевания реактивность надпочечников на введение АКТГ постепен-
но снижается. О наличии гипогонадизма у женщин свидетельствует снижение
уровня эстрогенов, а у мужчин — тестостерона в крови и моче.
Низкий основной обмен, уменьшение содержания в крови йода, связанного с
белком, или бутанолэкстрагируемого йода, свободного тироксина, трийодтирони-
на, тиреотропного гормона и поглощения 1311 щитовидной железой указывают на
снижение ее функциональной активности. Вторичный характер гипотиреоза под-
тверждается повышением накопления 1311 в щитовидной железе и уровня тиреоид-
ных гормонов в крови после введения тиреотропного гормона.
Дифференциальный диагноз не всегда прост. Целый ряд заболеваний, приво-
дящих к похуданию (злокачественные опухоли, туберкулез, энтероколиты, спру и
спруподобные синдромы, порфирия), необходимо дифференцировать от гипота-
ламо-гипофизарной недостаточности. Однако истощение при указанных выше за-
болеваниях в отличие от гипоталамо-гипофизарного развивается постепенно, яв-
ляется исходом болезни, а не ее доминирующим проявлением; только при на-
рушенной абсорбции в кишечнике (спру, энтероколиты и др.) истощение может
сопровождаться вторичной эндокринной недостаточностью.
Выраженность анемии иногда дает основание для дифференциальной диагнос-
тики с заболеваниями крови, а тяжелые гипогликемии могут стимулировать опу-
холи поджелудочной железы — инсулиномы.
Первичный гипотиреоз исключается низким уровнем тиреотропного гормона в
крови и повышением функциональной активности щитовидной железы при введе-
нии экзогенного тиреотропного гормона.
Дифференциальная диагностика особенно трудна в тех случаях, когда первич-
ный гипотиреоз осложняется нарушениями в половой сфере и при перифериче-
ской полиэндокринной недостаточности (синдроме Шмидта), включающей пер-
вичное аутоиммунное поражение надпочечников, щитовидной железы и нередко
гонад.
В клинической практике наиболее актуальна дифференциация гипофизарной
кахексии от истощения в результате психогенной анорексии, возникающей у мо-
ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ
117
лодых девушек и очень редко у юношей в связи с психотравматической конфликт-
ной ситуацией или с активным стремлением к похуданию и насильственным отка-
зом от пищи. Снижение аппетита вплоть до полного отвращения к еде сопровож-
дается при психогенной анорексии нарушением или исчезновением менструаций
еще до развития выраженного истощения. Постепенно атрофируется половой ап-
парат, возникают функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного
тракта и множественные симптомы эндокринной недостаточности. Решающим в
дифференциальной диагностике является анамнез, сохранение физической, ин-
теллектуальной и иногда даже творческой активности при крайней степени исто-
щения, сохранность вторичных половых признаков в сочетании с глубокой атро-
фией половых органов.
Лечение гипоталамо-гипофизарной недостаточности должно быть направлено
на возмещение гормональной недостаточности, а там, где это возможно, на устра-
нение причины заболевания. В клинической практике используют преимущест-
венно гормональные препараты периферических эндокринных желез и в меньшей
степени недостающих тропных гормонов аденогипофиза (из-за отсутствия или не-
достаточности и дороговизны чистых препаратов человеческих гормонов). Значи-
тельным тормозом к использованию препаратов гипофизарных гормонов является
быстрое развитие рефрактерности к ним в связи с повышением уровня антител.
При заболевании с первичной деструкцией гипофиза и быстропрогрессирую-
щим исхуданием (гипофизарная кахексия Симмондса) терапия практически без-
успешна. Значительно эффективнее своевременное лечение послеродового гипо-
питуитаризма (синдром Шиена). Вне зависимости от природы заболевания при
всех формах органического гипопитуитаризма лечение должно быть упорным, сис-
тематическим и проводиться почти всегда в течение всей жизни.
Опухоль или киста, вызывающая деструкцию в гипофизе или гипоталамусе,
подлежат радикальному лечению (хирургическое, лучевое, введение радиоактив-
ного иттрия, криодеструкция).
Формы заболевания, вызываемые острой или хронической инфекцией, лечатся
специальными или противовоспалительными средствами.
Заместительная гормональная терапия начинается обычно с препаратов коры
надпочечников, половых и в последнюю очередь — тиреоидных. Для устранения
гипокортицизма используют лекарственные вещества перорального введения, но
в тяжелых случаях лечение начинают с парентерально вводимых средств. Назна-
чаются глюкокортикоиды: гидрокортизон (50-200 мг ежедневно), а при уменьше-
нии симптомов гипокортицизма переходят на преднизолон (5-15 мг) или кортизон
(25~75 мг/сут). Минералокортикоидная недостаточность устраняется 0,5 % дез-
оксикортикостероном ацетатом (ДОКСА) — по 0,5-1 мл внутримышечно еже-
дневно, через день или 1 -2 раза в неделю, в дальнейшем переходя на сублингваль-
ные таблетки по 5 мг 1-2 раза в день. Используется также 2,5 % суспензия дез-
оксикортикостерона триметилацетата двухнедельной пролонгации. При тяжелой
гипотонии эффективна подкожная имплантация кристалла ДОКСА, содержащего
100 мг гормона, продолжительностью действия 4-6 мес.
На фоне заместительной терапии кортикостероидами (через 10-15 дней от ее
начала) добавляют АКТГ (кортикотропин) короткого или (лучше) пролонгирован-
ного (24-30 ч) действия. Лечение начинают с малых доз — 0,3-0,5 мл в день
(7-10 ЕД), постепенно увеличивая дозу до 20 ЕД ежедневно. На курсы, повторяю-
щиеся через 6-12 мес, — 400-1000 ЕД. Большая эфективность и лучшая перено-
симость наблюдаются при использовании синтетического кортикотропина с уко-
118
ГЛАВА 11. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
роченной полипептидной цепью — «синактен-депо» для парентерального введения
(1 мл —100 ЕД — 1-3 раза в неделю).
Недостаточность половых желез компенсируется у женщин с помощью эстро-
генов и прогестинов, а у мужчин — препаратов андрогенного действия. Лечение
половыми гормонами сочетают с введением гонадотропинов. Заместительной те-
рапией у женщин искусственно воссоздается менструальный цикл. 15-20 дней
вводят эстрогены (например, микрофоллин по 0,05 мг в день) и в последующие
6 дней — гестагены (прегнин — по 10 мг 3 раза в день или 1-2,5 % прогестерон
по 1 мл ежедневно; туринал — по 1 таблетке 3 раза в день). После предваритель-
ного лечения половыми гормонами и уменьшения атрофических процессов в поло-
вых органах назначают гонадотропины, также желательно циклично первые 2 нед
применять фолликулостимулирующий менопаузальный гонадотропин по 300-
400 ЕД через день, а в последующие 2 нед лютеинизирующий (хорионический) —
по 1000-1500 ЕД. Для стимуляции гонадотропной функции при ее частичной или
функциональной недостаточности используют клостилбегит по 50 100 мг в тече-
ние 5-9 или 5-11 дней цикла. Иногда хорионический гонадотропин добавляют к
эстрогенам на 12-й, 14-й и 16-й день цикла, т. е. в период предполагаемой ову-
ляции. При синдроме Шиена с большой давностью заболевания, когда уже не
приходится рассчитывать на стимулирующий эффект от введения гонадотропинов,
используют с заместительной целью синтетические комбинированные прогестино-
эстрогенные препараты (инфекундин, бисекурин, нон-овлон, ригевидон, тризис-
тон). Помимо специфического влияния на половой аппарат, соответствующие гор-
моны оказывают положительное трофическое и анаболическое действие.
У мужчин с заместительной целью применяют метилтестостерон по 5 мг 3 раза
в день под язык, тестостерон-пропионат — по 25 мг 2-3 раза в неделю внутримы-
шечно или препараты пролонгированного действия: 10 % раствор тестената по
1 мл каждые 10-15 дней, сустанон-250 по 1 мл 1 раз в 3-4 нед. Заместительная
терапия андрогенами в молодом возрасте чередуется с введением хорионического
гонадотропина по 500-1500 ЕД 2-3 раза в неделю повторными курсами по 3-
4 нед. При олигоспермии различной степени используют клостилбегит по 50-
100 мг курсами по 30 дней.
Тиреоидная недостаточность устраняется тиреоидными гормонами, вводимы-
ми одновременно с кортикостероидными препаратами, поскольку усиление обмен-
ных процессов усугубляет гипокортицизм. Лечение начинается с тиреоидина по
0,025-0,05 мг и трийодтиронина по 3-5 мкг ежедневно с очень медленным по-
вышением дозы до 0,1-0,2 мг и 20-50 мкг соответственно под контролем частоты
сердечных сокращений и ЭКГ. В последние годы используют преимущественно
синтетические комбинированные препараты, содержащие тироксин и трийодтиро-
нин (тиреокомб, тиреотом). Осторожность при введении тиреоидных препаратов
определяется не только гипокортицизмом, но и повышенной чувствительностью к
ним миокарда больных гипотиреозом и с необходимостью в связи с этим постепен-
ной адаптации.
Лечение гипопитуитарной комы включает большие дозы кортикостероидов па-
рентерального действия, капельное внутривенное или подкожное введение 5 %
глюкозы (500-1000 мл/сут), сосудистые и сердечные средства.
Больным пангипопитуитаризмом необходимы витамины, анаболические гормо-
ны, высококалорийное, богатое белком питание. Целенаправленная гормональная
терапия — циклами или постоянно — проводится в течение всей жизни. Трудо-
способность больных, как правило, снижена.
СИНДРОМ «ПУСТОГО ТУРЕЦКОГО СЕДЛА.
119
СИНДРОМ «ПУСТОГО ТУРЕЦКОГО СЕДЛА»
Словосочетание «пустое турецкое седло» (ПТС) вошло в медицинскую практику в
1951 г. После анатомической работы его предложил С, Busch, изучивший ауто-
псийный материал 788 умерших от заболеваний, не связанных с патологией гипо-
физа. В 40 случаях (34 женщины) была обнаружена комбинация почти полного
отсутствия диафрагмы турецкого седла с распластыванием гипофиза в виде тонко-
го слоя ткани на его дне. При этом седло оказалось пустым. Сходная патология
описывалась ранее другими анатомами, однако Busch был первым, кто связал час-
тично пустое турецкое седло с недостаточностью диафрагмы. Его наблюдения бы-
ли подтверждены и более поздними исследованиями. В литературе этим словосо-
четанием обозначаются различные нозологические формы, общим признаком ко-
торых является расширение субарахноидального пространства в интраселлярную
область. Турецкое седло при этом, как правило, увеличено.
Этиология и патогенез до конца неясны. ПТС, развивающееся после лучево-
го или хирургического лечения, является вторичным, а возникающее без предва-
рительного вмешательства в области гипофиза — первичным. Клинические про-
явления вторичного ПТС обусловлены основным заболеванием и осложнениями
применявшейся терапии. Данная глава посвящена проблеме первичного ПТС. По-
лагают, что для развития «пустого турецкого седла» необходима недостаточность
его диафрагмы, т. е. утолщенного выпячивания твердой мозговой оболочки, обра-
зующего крышу турецкого седла и закрывающего выход из него. Диафрагма отде-
ляет полость седла от субарахноидального пространства, исключая лишь отверс-
тие, через которое проходит ножка гипофиза. Прикрепление диафрагмы, ее тол-
щина и характер отверстия в ней подвержены значительным анатомическим
вариациям.
Линия ее крепления к спинке седла и его бугорку, возможно, снижена, общая
поверхность равномерно истончена, а отверстие расширено из-за почти полной
редукции диафрагмы, сохраняющейся в виде тонкого (2 мм) ободка по периферии.
Возникающая при этом ее недостаточность приводит к распространению субарах-
ноидального пространства в интраселлярную область и к возникновению способ-
ности ликворной пульсации влиять непосредственно на гипофиз, что может при-
вести к уменьшению его объема.
Все варианты врожденной патологии строения диафрагмы обусловливают ее
абсолютную или относительную недостаточность, что и является необходимой
предпосылкой развития синдрома ПТС. Остальные факторы лишь предрасполага-
ют к следующим изменениям: 1) повышению давления в супраселлярном субарах-
ноидальном пространстве, которое через неполноценную диафрагму усиливает
воздействие на гипофиз (при внутричерепной гипертензии, гипертонической бо-
лезни, гидроцефалии, внутричерепных опухолях); 2) уменьшению размеров гипо-
физа и нарушению объемных соотношений между ним и турецким седлом, при
нарушении кровоснабжения и инфаркте гипофиза или аденоме (при сахарном диа-
бете, травмах головы, менингите, синустромбозе) в результате физиологической
инволюции гипофиза (при беременности — в этот период объем гипофиза может
удваиваться, причем у многорожавших женщин он становится еще больших раз-
меров, так как после родов не возвращается к исходному объему вслед за наступ-
лением менопаузы, когда объем гипофиза уменьшается, — подобная инволюция
может наблюдаться у больных с первичной гипофункцией периферических эндо-
кринных желез, при которой происходит повышение секреции тропных гормонов
120
ГЛАВА II. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
и гиперплазия гипофиза, а начало заместительной терапии приводит к инволюции
гипофиза и развитию ПТС; аналогичный механизм описан и после приема перо-
ральных контрацептивов); 3) к одному из редких вариантов развития ПТС — раз-
рыву внутриселлярной цистерны, содержащей жидкость.
Таким образом, ПТС — это полиэтиологический синдром, основной причиной
развития которого является неполноценная диафрагма турецкого седла.
Клиническая картина. ПТС нередко протекает бессимптомно и случайно
выявляется при рентгенологическом обследовании. «Пустое турецкое седло» на-
ходят преимущественно у женщин (80 %), чаще после 40 лет, многорожавших.
Около 75 % больных страдают ожирением. Клинические признаки разнообразны.
Головная боль бывает у 70 % больных, что является поводом для первоначальной
рентгенографии черепа, которая в 39 % случаев демонстрирует измененное турец-
кое седло и ведет к дальнейшему более детальному обследованию. Головная боль
широко варьирует по локализации и степени — от легкой, периодической, до не-
стерпимой, почти постоянной.
Возможны снижение остроты зрения, генерализованное сужение его перифе-
рических полей, битемпоральная гемианопсия. Отек соска зрительного нерва на-
блюдается редко, однако его описания в литературе встречаются.
Ринорея является редким осложнением, связанным с разрывом дна турецкого
седла под воздействием пульсации спинномозговой жидкости. Возникающая связь
между супраселлярным субарахноидальным пространством и сфеноидальным си-
нусом повышает риск развития менингита. Появление ринореи требует хирурги-
ческого вмешательства, например тампонады турецкого седла мышцей.
Эндокринные нарушения при ПТС проявляются в изменении тропных функций
гипофиза. Исследования с использованием чувствительных радиоиммунных мето-
дов и стимуляционных проб выявили высокий процент нарушения секреции гор-
монов (субклинические формы). Так, К. Brismer и соавт. [36] обнаружили, что у 8
из 13 пациентов снижен ответ секреции СТГ на стимуляцию инсулиновой гипогли-
кемией, а при исследовании оси гипофиз—кора надпочечников секреция кортизо-
ла после внутривенного введения у 2 из 16 пациентов АКТГ изменилась неадекват-
но; реакция на метирапон оказалась нормальной у всех обследованных. В отличие
от этих данных Faglia и соавт. (1973) наблюдали неадекватный выброс кортико-
тропина на различные стимулы (гипогликемия, лизин-вазопрессин) у всех обсле-
дованных пациентов. Изучали также резервы ТТГ и ГТ с помощью ТРГ и РГ соот-
ветственно. Пробы показали ряд изменений. Природа этих нарушений еще неясна.
Все больше появляется работ, описывающих гиперсекрецию тропных гормонов
в сочетании с ПТС. Первой из них была информация о пациенте с акромегалией и
повышенным уровнем СТГ. J. N. Dominique и соавт. [41] сообщили о ПТС у 10 %
больных с акромегалией. Обычно эти пациенты имеют и аденому гипофиза. Пер-
вичное ПТС развивается в результате некроза и инволюции аденом, а аденоматоз-
ные остатки продолжают гиперсекретировать СТГ.
Наиболее часто при синдроме «пустого турецкого седла» отмечается повыше-
ние пролактина. Сообщается о его росте у 12-17 % больных [36, 37, 41]. Как и в
случаях с СТГ-гиперсекрецией, гиперпролактинемия и ПТС часто связаны с нали-
чием аденом. Анализ наблюдений показывает, что у 73 % пациентов с ПТС и
гиперпролактинемией на операции найдены аденомы.
Имеется описание первичного «пустого турецкого седла» и у больных с гипер-
секрецией АКТГ. Чаще это случаи болезни Иценко—Кушинга с микроаденомой
гипофиза. Однако известно о пациенте с болезнью Аддисона, у которого длитель-
СИНДРОМ «ПУСТОГО ТУРЕЦКОГО СЕДЛА»
121
ная стимуляция кортикотрофов из-за недостаточности надпочечников привела к
АКТГ-секретирующей аденоме и ПТС. Представляет интерес описание 2 больных
с ПТС и гиперсекрецией АКТГ при нормальном уровне кортизола. Авторы выдви-
гают предположение о продукции АКТГ-пептида с низкой биологической активнос-
тью и последующем инфаркте гиперплазированных кортикотрофов с образовани-
ем ПТС [74]. Ряд авторов [61, 74] приводят примеры изолированной недостаточ-
ности АКТГ и ПТС, сочетания ПТС и карциномы надпочечников.
Таким образом, нарушения эндокринной функции при синдроме ПТС крайне
разнообразны. Встречаются как гипер-, так и гипосекреция тропных гормонов.
Нарушения лежат в диапазоне от субклинических форм, выявляемых с помощью
стимуляционных проб, до выраженного пангипопитуитаризма. Вариабельность из-
менений эндокринной функции соответствует широте этиологических факторов и
патогенеза образования первичного ПТС.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз синдрома ПТС устанав-
ливается обычно в процессе обследования на предмет выявления опухоли гипо-
физа. Следует подчеркнуть, что наличие нейрорентгенологических данных, сви-
детельствующих об увеличении и деструкции турецкого седла, необязательно ука-
зывает на опухоль гипофиза. Частота первичных интраселлярных опухолей
гипофиза и синдрома ПТС была в этих случаях одинаковой, 36 и 33 % соответст-
венно.
Наиболее надежными для диагностики ПТС являются пневмоэнцефалография
и компьютерная томография, особенно в сочетании с введением контрастных ве-
ществ внутривенно или непосредственно в спинномозговую жидкость. Однако уже
на обычных рентгене- и томограммах можно выявить признаки, характерные для
синдрома ПТС. Это локализация изменений ниже диафрагмы турецкого седла,
симметричное расположение его дна во фронтальной проекции, «замкнутая» фор-
ма седла, увеличение преимущественно в вертикальном размере, отсутствие при-
знаков истончения и эрозий кортикального слоя, двухконтурное дно на сагитталь-
ном снимке, причем нижняя из линий толстая и четкая, а верхняя — смазана [32].
Таким образом, наличие «пустого турецкого седла» с его характерным увели-
чением следует предполагать у больных при минимальной клинической симптома-
тике и неизмененной эндокринной функции. В этих случаях нет необходимости в
проведении пневмоэнцефалографии, за больным следует просто наблюдать. Сле-
дует подчеркнуть, что ПТС, сопровождаясь увеличением его размеров, нередко
наблюдается при ошибочном диагнозе аденомы гипофиза. Однако наличие «пусто-
го турецкого седла» не исключает опухоли гипофиза. При этом дифференциальная
диагностика направлена на определение гиперпродукции гормонов.
Из рентгенологических методов для установления диагноза наиболее информа-
тивно сочетание пневмоэнцефалографии и политомографических исследований.
Лечение. Специальной терапии по поводу ПТС не проводится. Хотя сочетание
с ПТС не влияет на план лечения опухоли, нейрохирургу важно знать о его сосу-
ществовании, так как в этих случаях возрастает риск развития послеоперацион-
ных менингитов.
Профилактика ПТС включает предупреждение травм, воспалительных заболе-
ваний, в том числе и внутриутробных, а также тромбозов и опухолей мозга и
гипофиза
Прогноз зависит от характера и течения сопутствующих заболеваний мозга и
гипофиза.
Глава 111
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа состоит из двух долей, располагающихся по обеим сторонам
трахеи. Доли связаны между собой тонким перешейком, лежащим на передней
поверхности трахеи под cartilage cricoidea. Иногда из перешейка исходит дополни-
тельная пирамидальная доля. Масса железы составляет в среднем 15-20 г и ва-
рьирует в зависимости от района проживания человека.
У зародыша щитовидная железа представляет собой выпячивание дна глоточ-
ного кармана. Удлиняясь книзу, она образует ductus thyreoglossus, преобретая
двудольную структуру. В редких случаях одна или обе доли щитовидной железы
не развиваются. При остановке миграции эмбриональной ткани возможно образо-
вание так называемой язычной щитовидной железы. Известны случаи, когда
участки тиреоидной ткани локализуются и в других местах по ходу трахеи. Иногда
они инфицируются или подвергаются злокачественному перерождению. Зароды-
шевая тиреоидная ткань обладает свойством перемещаться вслед за вилочковой
железой в грудную клетку, где спустя десятилетия способна дать начало загрудин-
ному зобу со сдавлением трахеи или возвратного гортанного нерва.
Микроскопически ткань щитовидной железы состоит преимущественно из
сферических тиреоидных фолликулов. В норме каждый фолликул представляет
собой один слой кубовидных клеток, окружающих полость, заполненную вязкой
гомогенной массой — коллоидом. В состоянии повышенной функции фолликуляр-
ные клетки приобретают цилиндрическую форму, а в условиях гипофункции упло-
щаются. Между фолликулами располагаются кровеносные капилляры и нервные
окончания, непосредственно контактирующие с наружной поверхностью фоллику-
лов. Апикальная (обращенная к заполненной коллоидом полости) поверхность
каждой фолликулярной клетки (тиреоцита) снабжена микроворсинками, проника-
ющими в коллоид.
Щитовидная железа взрослого человека содержит и парафолликулярные или
К-клетки в межфолликулярной соединительной ткани, которые вырабатывают
пептидный гормон — кальцитонин. Они отличаются от фолликулярного эпителия
большим числом митохондрий и присутствием электронно-плотных гранул.
СИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
На рис. 31 показана химическая структура тиреоидных гормонов — тироксина
(Т4) и трийодтиронина (Т3), а также ряда их основных метаболитов. Предшествен-
ником Т4 и Т3 является аминокислота L-тирозин. Присоединение йода к фенольно-
му кольцу тирозина обеспечивает образование моно- или дийодтирозинов. Если к
тирозину с помощью эфирной связи присоединяется второе фенольное кольцо, то
образуется тиронин. К каждому из двух или сразу к обоим фенольным кольцам
тиронина может примкнуть один или два атома йода в метаположении по отноше-
нию к аминокислотному остатку. Т4 представляет собой 3,5,3’,5’-тетрайодтиронин,
синтез, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
123
а Т3 — 3,5,3’-трийодтиронин, т. е. содержит меньше на один атом йода в «наруж-
ном» (лишенном аминокислотной группировки) кольце. При удалении атома йода
из «внутреннего» кольца Т4 превращается в 3,3’,5’-трийодтиронин или в обратный
(реверсивный) Т3 (рТ3). Дийодтиронин может существовать в трех формах
(3’,5’-Т2, 3,5-Т2 или 3,3’-Т2). При отщеплении от Т4 или Т3 аминогруппы образуются
соответственно тетрайод- и трийодтироуксусные кислоты. Значительная гибкость
пространственной структуры молекулы тиреоидных гормонов, определяемой пово-
ротом обоих колец тиронина по отношению к аланиновой части, играет существен-
ную роль во взаимодействии этих гормонов со связывающими белками плазмы
крови и клеточными рецепторами.
Основным природным источником йода служат морские продукты. Минималь-
ная суточная потребность в йоде (в пересчете на йодид) для человека — около
80 мкг, но в отдельных местностях, где с профилактической целью применяется
йодированная соль, потребление йодида может достигать 500 мкг/сут. Содержа-
ние йодида определяется не только тем его количеством, которое поступает из
желудочно-кишечного тракта, но и «утечкой» из щитовидной железы (в норме
около 100 мкг/сут), а также периферическим дейодированием йодтиронинов.
3,5,3',5'-тироксин
3,5-дийодтиронин
(3,5-Т2)
(обратный реверсивный Т3,рТ3 )
3,5,3', 5' -тетрайодтироуксусная
кислота
Рис. 31. Химическая структура тиреоидных гормонов.
I I
но^~~^—о—сн2- соон
I7
3,5,3' -три йодти роуксусная
кислота
124
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа обладает способностью концентрировать йодид из плазмы
крови. Аналогичной способностью обладают и другие ткани, например, слизистая
оболочка желудка и слюнные железы. Процесс переноса йодида в фолликулярный
эпителий энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряженно с обратной
транспортировкой натрия мембранной натрий-калий-аденозинтрифосфатазой
(АТФазой). Система перемещения йодида не строго специфична и обусловливает
доставку в клетку ряда других анионов (перхлорат, пертехнетат и тиоцианат),
которые являются конкурентными ингибиторами процесса накопления йодида в
щитовидной железе.
Как уже отмечалось, помимо йода составной частью тиреоидных гормонов яв-
ляется тиронин, образующийся в недрах молекулы белка — тиреоглобулина. Его
синтез происходит в тиреоцитах. На долю тиреоглобулина приходится 75 % всего
содержащегося и 50 % синтезирующегося в каждый данный момент белка в щи-
товидной железе.
Йодид, попавший внутрь клетки, окисляется и ковалентно присоединяется к
остаткам тирозина в молекуле тиреоглобулина. Как окисление, так и йодирование
тирозильных остатков катализируются присутствующей в клетке пероксидазой.
Хотя активная форма йода, йодирующая белок, точно неизвестна, но, прежде чем
произойдет такое йодирование (т. е. процесс органификации йода), должна обра-
зоваться перекись водорода. По всей вероятности, она продуцируется НАДН-ци-
тохромом В- или НАДФ-Н-цитохром С-редуктазой. Йодированию подвергаются
как тирозильные, так и монойодтирозильные остатки в молекуле тиреоглобулина.
На этот процесс влияет природа рядом расположенных аминокислот, а также тре-
тичная конформация тиреоглобулина. Пероксидаза представляет собой мембран-
но-связанный ферментный комплекс, простетическую группу которого образует
гем. Гематиновая группировка абсолютно необходима для проявления активности
фермента.
Йодирование аминокислот предшествует их конденсации, т. е. образованию
тирониновых структур. Последняя реакция требует присутствия кислорода и мо-
жет осуществляться через промежуточное образование активного метаболита
йодтирозина, например пировиноградной кислоты, которая затем присоединяется
к йодтирозильному остатку в составе тиреоглобулина. Независимо от того, какой
именно механизм конденсации существует, эта реакция также катализируется
тиреоидной пероксидазой.
Молекулярная масса зрелого тиреоглобулина 660000 дальтон (коэффициент
седиментации — 19). Он обладает, по-видимому, уникальной третичной структу-
рой, способствующей конденсации йодтирозильных остатков. Действительно, со-
держание тирозина в этом белке мало отличается от такового в других белках,
причем йодирование тирозильных остатков может происходить в любом из них.
Однако реакция конденсации осуществляется с достаточно высокой эффективнос-
тью, вероятно, только в тиреоглобулине.
Содержание йодаминокислот в нативном тиреоглобулине зависит от доступ-
ности йода. В норме тиреоглобулин содержит 0,5 % йода в составе 6 остатков
монойодтирозина (МИТ), 4 — дийодтирозина (ДИТ), 2 — Т4 и 0,2 — Тз на моле-
кулу белка. Обратный Т3 и дийодтиронины присутствуют в очень малых количест-
вах. Однако в условиях дефицита йода эти соотношения нарушаются: возрастают
отношения МЙТ/ДИТ и Т3/Т4, что рассматривают как активное приспособление
гормогенеза в щитовидной железе к дефициту йода, поскольку Т3 обладает боль-
шей метаболической активностью по сравнению с Т4.
СИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
125
Структура
Апикальная мембрана----
Пузырьки экзоцитоза —
Пластинчатый комплекс —
Шероховатая эндоплаз-
матическая сеть
Базальная мембрана
Рис. 32. Последовательность синтеза тиреоглобулина в щитовидной железе (схема)
Рис. 33. Схема образования свободных тиреоидных гормонов.
На рис. 32 схематически изображена последовательность синтеза тиреоглобу-
лина в фолликулярной клетке щитовидной железы. Весь процесс направлен в одну
сторону: от базальной мембраны к апикальной и далее — в коллоидное простран-
ство. Образование свободных тиреоидных гормонов и поступление их в кровь
предполагает существование и обратного процесса (рис. 33). Последний склады-
вается из ряда этапов. Вначале содержащийся в коллоиде тиреоглобулин захваты-
вается отростками микроворсинок апикальной мембраны, образующими пузырьки
пиноцитоза. Они перемещаются в цитоплазму фолликулярной клетки, где их на-
зывают коллоидными каплями. В свою очередь они сплавляются с микросомами,
образуя фаголизосомы, и в их составе мигрируют к базальной клеточной мембра-
не. В ходе этого процесса происходит протеолиз тиреоглобулина, во время которо-
го образуются Т4 и Т3. Последние диффундируют из фолликулярной клетки в
кровь. В самой клетке происходит также частичное дейодирование Т4 с образова-
126
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
нием Тз. В кровь попадает и некоторая часть йодтирозинов, йода и небольшое
количество тиреоглобулина. Последнее обстоятельство имеет существенное зна-
чение для осмысливания патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной же-
лезы, для которых характерно присутствие в крови антител к тиреоглобулину.
В отличие от прежних представлений, согласно которым образование таких ауто-
антител связывали с повреждением тиреоидной ткани и попаданием тиреоглобу-
лина в кровь, в настоящее время доказано, что тиреоглобулин поступает туда и
в норме.
В процессе внутриклеточного протеолиза тиреоглобулина в цитоплазму фолли-
кулярной клетки проникают не только йодтиронины, но и содержащиеся в белке
в большом количестве йодтирозины. Однако, в отличие от Т4 и Т3, они быстро
дейодируются ферментом, присутствующим в микросомной фракции, с образова-
нием йодида. Большая часть последнего подвергается в щитовидной железе реути-
лизации, но некоторое его количество все же выходит из клетки в кровь. Дейоди-
рование йодтирозинов обеспечивает в 2~3 раза больше йодида для нового синтеза
тиреоидных гормонов, чем транспортировка этого аниона из плазмы крови в щи-
товидную железу, и поэтому играет основную роль в поддержании синтеза йодт-
иронинов.
За сутки щитовидная железа продуцирует примерно 80-100 мкг Т4. Период
полужизни этого соединения в крови составляет 6~7 дней. Ежесуточно в организ-
ме распадается около 10 % секретируемого Т4. Скорость его деградации, как и Т3,
зависит от их связывания с белками сыворотки и тканей. В нормальных условиях
более 99,95 % присутствующего в крови Т4 и более 99,5 % Тз связано с белками
плазмы. Последние выступают в роли буфера уровня свободных тиреоидных гор-
монов и одновременно служат как бы местом их хранения. На распределение Т4 и
Тз среди различных связывающих белков влияют pH и ионный состав плазмы.
В плазме примерно 80 % Т4 скомплексировано с тироксинсвязывающим глобули-
ном (ТСГ), 15 % — с тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА), а остальная
часть — с альбумином сыворотки. ТСГ связывает и 90 % Тз, а ТСПА — 5 % этого
гормона. Принято считать, что метаболически активной является только та ни-
чтожная доля тиреоидных гормонов, которая не присоединена к белкам и способна
к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свобод-
ного Т4 в сыворотке составляет около 2 нг%, а Тз — 0,2 нг%. Однако в последнее
время получен ряд данных о возможной метаболической активности и той части
тиреоидных гормонов, которая связана с ТСПА. Не исключено, что ТСПА является
необходимым посредником в передаче гормонального сигнала из крови в клетки.
ТСГ имеет молекулярную массу 63 000 дальтон и представляет собой гликопро-
теин, синтезируемый в печени. Его сродство к Т4 примерно в 10 раз выше, чем к
Т3. Углеводный компонент ТСГ представлен сиаловой кислотой и играет сущест-
венную роль в комплексировании гормонов. Печеночная продукция ТСГ стимули-
руется эстрогенами и тормозится андрогенами и большими дозами глюкокортико-
идов. Кроме того, существуют врожденные аномалии продукции этого белка, ко-
торые могут сказаться на общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке
крови.
Молекулярная масса ТСПА 55000 дальтон. В настоящее время установлена
полная первичная структура этого белка. Его пространственная конфигурация
определяет существование проходящего через центр молекулы канала, в котором
расположены два одинаковых связывающих места. Комплексирование Т4 с одним
из них резко снижает сродство второго к гормону. Подобно ТСГ, ТСПА обладает
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ
127
гораздо большим сродством к Т4, чем к Т3. Интересно, что другие участки ТСПА
способны связывать небольшой по размеру (21 000) белок, специфически взаимо-
действующий с витамином А. Присоединение этого белка стабилизирует комплекс
ТСПА с Т4. Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также
голодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в
сыворотке.
Сывороточный альбумин имеет наименьшее из перечисленных белков сродство
к тиреоидным гормонам. Поскольку в норме с альбумином связано не более 5 %
общего количества присутствующих в сыворотке тиреоидных гормонов, измене-
ние его уровня лишь очень слабо влияет на концентрацию последних.
Как уже отмечалось, соединение гормонов с белками сыворотки крови не толь-
ко предотвращает биологические эффекты Т3 и Т4, но и в значительной степени
замедляет скорость их деградации. До 80 % Т4 метаболизируется путем моноде-
йодирования. В случае отщепления атома йода в 5’-м положении образуется Т3,
обладающий гораздо большей биологической активностью; при отщеплении йода
в положении 5 образуется рТ3, биологическая активность которого крайне незна-
чительна. Монодейодирование Т4 в том или ином положении является не случай-
ным процессом, а регулируется рядом факторов. Однако в норме дейодирование в
обоих положениях протекает обычно с равной скоростью. Небольшие количества
Т4 подвергаются дезаминированию и декарбоксилированию с образованием тет-
райодтироуксусной кислоты, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой
кислотами (в печени) с последующей экскрецией конъюгатов с желчью.
Монодейодирование Т4 вне щитовидной железы служит основным источником
Т3 в организме. Этот процесс обеспечивает почти 80 % из 20-30 мкг Т3, образую-
щегося за сутки. Таким образом на долю секреции Т3 щитовидной железой прихо-
дится не более 20 % его суточной потребности. Внетиреоидное образование Т3 из
Т4 катализируется Тгб’-дейодиназой. Фермент локализуется в клеточных микро-
сомах и требует в качестве кофактора восстановленных сульфгидрильных групп.
Считают, что основное превращение Т4 в Т3 происходит в тканях печени и почек.
Т3 слабее, чем Т4, связан с белками сыворотки, поэтому подвергается более бы-
строй деградации. Период его полужизни в крови составляет около 30 ч. Он пре-
вращается преимущественно в 3,3’-Т2 и 3,5-Т2; образуются и небольшие количест-
ва трийодтироуксусной и трийодтиропропионовой кислот, а также конъюгатов с
серной и глюкуроновой кислотами. Все эти соединения практически лишены био-
логической активности. Различные дийодтиронины превращаются затем в моной-
одтиронины и, наконец, в свободный тиронин, который обнаруживается в моче.
Концентрация различных йодтиронинов в сыворотке здорового человека со-
ставляет, мкг%: Т4 — 5-11; нг%: Т3 — 75-200, тетрайодтироуксусная кислота —
100-150, рТ3 — 20-60, 3,3’-Т2 — 4-20, 3,5-Т2 — 2-10, трийодтироуксусная кис-
лота — 5-15, 3’,5’-Т2 — 2-10, 3-Ti — 2,5.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ
Тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия, но больше всего их
влияние сказывается на клеточном ядре. Они могут непосредственно воздейство-
вать и на процессы, протекающие в митохондриях, а также в клеточной мембране.
128
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
У млекопитающих и человека тиреоидные гормоны особенно важны для развития
ЦНС и для роста организма в целом.
Давно известно стимулирующее действие этих гормонов на скорость потребле-
ния кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, а также отдельными тка-
нями и субклеточными фракциями. Существенную роль в механизме физиологи-
ческого калоригенного эффекта Т4 и Т3 может играть стимуляция синтеза таких
ферментных белков, которые в процессе своего функционирования используют
энергию аденозинтрифосфата (АТФ), например, чувствительной к оубаину мем-
бранной натрий-калий-АТФазы, препятствующей внутриклеточному накоплению
ионов натрия. Тиреоидные гормоны в сочетании с адреналином и инсулином спо-
собны непосредственно повышать захват кальция клетками и увеличивать кон-
центрацию в них циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также
транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану.
Особую роль играют тиреоидные гормоны в регуляции функции сердечно-сосу-
дистой системы. Тахикардия при тиреотоксикозе и брадикардия при гипотирео-
зе — характерные признаки нарушения тиреоидного статуса. Эти (равно как и
многие другие) проявления заболеваний щитовидной железы долгое время отно-
сили за счет повышения симпатического тонуса под действием тиреоидных гормо-
нов. Однако в настоящее время доказано, что избыточное содержание последних
в организме приводит к снижению синтеза адреналина и норадреналина в надпо-
чечниках и уменьшению концентрации катехоламинов в крови. При гипотиреозе
концентрация катехоламинов возрастает. Не получили подтверждения и данные о
замедлении деградации катехоламинов в условиях избыточного содержания ти-
реоидных гормонов в организме. Вероятнее всего, что за счет непосредственного
(без участия адренергических механизмов) действия тиреоидных гормонов на тка-
ни меняется чувствительность последних к катехоламинам и медиаторам парасим-
патических влияний. Действительно, при гипотиреозе описано увеличение числа
Р-адренорецепторов в ряде тканей (в том числе в сердце).
Механизмы проникновения тиреоидных гормонов в клетки изучены недоста-
точно. Независимо от того, имеет ли здесь место пассивная диффузия или актив-
ный транспорт, эти гормоны проникают в клетки-«мишени» достаточно быстро.
Связывающие места для Т3 и Т4 обнаружены не только в цитоплазме, митохондри-
ях и ядре, но и на клеточной мембране, однако именно в ядерном хроматине клеток
содержатся участки, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям гормо-
нальных рецепторов. Сродство соответствующих белков к различным аналогам Т4
обычно пропорционально биологической активности последних. Степень занятос-
ти таких участков в ряде случаев пропорциональна и величине клеточной реакции
на гормон. Связывание тиреоидных гормонов (преимущественно Т3) в ядре осу-
ществляется негистоновыми белками хроматина, молекулярная масса которых
после солюбилизации примерно 50000 дальтон. Для ядерного действия тиреоид-
ных гормонов, по всей вероятности, не требуется предварительного взаимодейст-
вия с белками цитозоля, как это описано для стероидных гормонов. Концентрация
ядерных рецепторов обычно особенно велика в тканях, известных своей чувстви-
тельностью к тиреоидным гормонам (передняя доля гипофиза, печень), и очень
низка в селезенке и семенниках, которые, по имеющимся данным, не реагируют
на Т4 и Т3.
После взаимодействия тиреоидных гормонов с рецепторами хроматина доста-
точно быстро возрастает активность РНК-полимеразы и увеличивается образова-
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ
129
ние высокомолекулярной РНК. Показано, что, помимо генерализованного влияния
на геном, Тз может избирательно стимулировать синтез РНК, кодирующих обра-
зование специфических белков, например, «2-макроглобулина в печени, гормона
роста в питуицитах и, возможно, митохондриального фермента а-глицерофосфат-
дегидрогеназы и цитоплазматического малик-фермента. При физиологической
концентрации гормонов ядерные рецепторы более чем на 90 % связаны с Т3, тогда
как Т4 присутствует в комплексе с рецепторами в очень небольшом количестве.
Это оправдывает мнение о Т4 как прогормоне и о Т3 как об истинном тиреоидном
гормоне.
Регуляция секреции. Т4 и Т3 может зависеть не только от ТТГ гипофиза, но
и от других факторов, в частности концентрации йодида. Однако главным регуля-
тором активности щитовидной железы служит все-таки ТТГ, секреция которого
находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического ТРГ и перифе-
рических тиреоидных гормонов. В случае повышения концентрации последних
реакция ТТГ на ТРГ подавляется. Секреция ТТГ тормозится не только Т3 и Т4, но
и гипоталамическими факторами — соматостатином и дофамином. Взаимодейст-
вие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиологическую регуляцию
тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями организма.
ТТГ представляет собой гликопептид с молекулярной массой 28 000 дальтон.
Он состоит из 2 пептидных цепей (субъединиц), связанных нековалентными сила-
ми, и содержит 15 % углеводов; а-субъединица ТТГ не отличается от таковой в
других полипептидных гормонах (ЛГ, ФСГ, хорионический гонадотропин). Биоло-
гическая активность и специфичность ТТГ обусловливается его Р-субъединицей,
которая отдельно синтезируется тиреотрофами гипофиза и впоследствии присо-
единяется к а-субъединице. Это взаимодействие происходит достаточно быстро
после синтеза, так как секреторные гранулы в тиреотрофах содержат в основном
готовый гормон. Однако небольшое количество отдельных субъединиц может вы-
деляться под действием ТРГ в неравновесном соотношении.
Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к изменениям концентрации
Т4 и Т3 в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на
15-20 % приводит к реципрокным сдвигам в секреции ТТГ и его реакции на экзо-
генный ТРГ. Активность Т4-5-дейодиназы в гипофизе особенно высока, поэтому
сывороточный Т4 в нем превращается в Т3 более активно, чем в других органах.
Вероятно, именно поэтому снижение уровня Т3 (при сохранении нормальной кон-
центрации Т4 в сыворотке), регистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболева-
ниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Тиреоидные гормоны снижают
число рецепторов ТРГ в гипофизе, причем их тормозящее влияние на секрецию
ТТГ лишь частично блокируется ингибиторами белкового синтеза. Максимальное
торможение секреции ТТГ возникает спустя длительное время после достижения
максимальной концентрации Т4 и Т3 в сыворотке. И наоборот, резкое падение
уровня тиреоидных гормонов после удаления щитовидной железы приводит к вос-
становлению базальной секреции ТТГ и его реакции на ТРГ лишь через несколько
месяцев или даже позднее. Это необходимо принимать во внимание при оценке
состояния гипофизарно-тиреоидной оси у больных, подвергающихся лечению по
поводу заболеваний щитовидной железы.
Гипоталамический стимулятор секреции ТТГ — тиреолиберин (трипептид пи-
роглютамилгистидилпролинамид) — в наибольшей концентрации присутствует в
срединном возвышении и аркуатном ядре. Однако он обнаруживается и в других
130
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
участках мозга, а также в желудочно-кишечном тракте и панкреатических остров-
ках, где его функция мало изучена. Подобно другим пептидным гормонам ТРГ
взаимодействует с мембранными рецепторами питуицитов. Их число уменьшается
не только под действием тиреоидных гормонов, но и при повышении уровня самого
ТРГ («снижающая регуляция»). Экзогенный ТРГ стимулирует секрецию не только
ТТГ, но и пролактина, а у некоторых больных акромегалией и хроническими нару-
шениями функций печени и почек — и образование гормона роста. Однако роль
ТРГ в физиологической регуляции секреции этих гормонов не установлена. Время
полужизни экзогенного ТРГ в сыворотке человека весьма невелико — 4-5 мин
Тиреоидные гормоны, вероятно, не влияют на его секрецию, но проблема регуля-
ции последней остается практически неизученной.
Помимо упоминавшегося тормозного влияния соматостатина и дофамина на
секрецию ТТГ, она модулируется рядом стероидных гормонов. Так, эстрогены и
оральные контрацептивы увеличивают реакцию ТТГ на ТРГ (возможно, за счет
повышения числа рецепторов ТРГ на мембране клеток передней доли гипофиза),
ограничивают тормозное действие дофаминергических средств и тиреоидных гор-
монов. Фармакологические дозы глюкокортикоидов снижают базальную секрецию
ТТГ, его реакцию на ТРГ и подъем его уровня в вечерние часы суток. Однако
физиологическое значение всех этих модуляторов секреции ТТГ неизвестно.
Таким образом, в системе регуляции функции щитовидной железы централь-
ное место занимают тиреотрофы передней доли гипофиза, секретирующие ТТГ.
Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной
паренхиме. Его основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и сек-
реции тиреоидных гормонов, а хронический — к гипертрофии и гиперплазии щи-
товидной железы.
На поверхности мембраны тиреоцитов присутствуют специфичные для а-субъ-
единицы ТТГ рецепторы. После взаимодействия гормона с ними разворачивается
более или менее стандартная для полипептидных гормонов последовательность
реакций. Гормон-рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, располо-
женную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Белок, связывающий
гуаниловые нуклеотиды, по всей вероятности, играет сопрягающую роль во взаи-
модействии гормонрецепторного комплекса и фермента. Фактором, определяю-
щим стимулирующее влияние рецептора на циклазу, может явиться Р-субъедини-
ца гормона. Многие эффекты ТТГ, по-видимому, опосредуются образованием
цАМФ из АТФ под действием аденилатциклазы. Хотя повторно введенный ТТГ
продолжает связываться с рецепторами тиреоцитов, щитовидная железа в течение
определенного периода оказывается рефрактерной к повторным введениям гормо-
на. Механизм этой ауторегуляции реакции цАМФ на ТТГ неизвестен.
Образующийся под действием ТТГ цАМФ взаимодействует в цитозоле с
цАМФ-связывающими субъединицами протеинкиназ, приводя к их отделению от
каталитических субъединиц и активации последних, т. е. к фосфорилированию
ряда белковых субстратов, что меняет их активность и тем самым метаболизм всей
клетки. В щитовидной железе присутствуют и фосфатазы фосфопротеинов, вос-
станавливающие состояние соответствующих белков. Хроническое действие ТТГ
приводит к увеличению объема и высоты тиреоидного эпителия; затем возрастает
и число фолликулярных клеток, что обусловливает их выпячивание в коллоидное
пространство. В культуре тиреоцитов ТТГ способствует формированию микрофол-
ликулярных структур.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
131
ТТГ вначале снижает йодидконцентрирующую способность щитовидной желе-
зы, вероятно, за счет опосредованного цАМФ увеличения мембранной проницае-
мости, сопровождающего деполяризацию мембраны. Однако хроническое дейст-
вие ТТГ резко повышает поглощение йодида, на что, по-видимому, косвенно влияет
усиление синтеза молекул переносчика. Большие дозы йодида не только сами по
себе ингибируют транспорт и органификацию последнего, но и снижают реакцию
цАМФ на ТТГ, хотя и не меняют его действия на синтез белка в щитовидной
железе.
ТТГ непосредственно стимулирует синтез и йодирование тиреоглобулина. Под
действием ТТГ быстро и резко возрастает потребление кислорода щитовидной
железой, что, вероятно, связано не столько с повышением активности окислитель-
ных ферментов, сколько с увеличением доступности адениндифосфорной кисло-
ты — АДФ. ТТГ увеличивает общий уровень пиридиннуклеотидов в ткани щито-
видной железы, ускоряет кругооборот и синтез фосфолипидов в ней, повышает
активность фосфолипазы Аг, что сказывается на количестве предшественника про-
стагландинов — арахидоновой кислоты.
Катехоламины стимулируют активность тиреоидных аденилатциклазы и проте-
инкиназ, но их специфические эффекты (стимуляция образования коллоидных
капель и секреции Т4 и Тз) наглядно проявляются лишь на фоне сниженного содер-
жания ТТГ. Помимо действия на тиреоциты, катехоламины влияют на кровоток в
щитовидной железе и изменяют обмен тиреоидных гормонов на периферии, что в
свою очерёдь может сказываться на ее секреторной функции.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
Диффузный токсический зоб (ДТЗ, базедова болезнь, базедов зоб, болезнь Грейв-
са) — наиболее распространенное заболевание щитовидной железы, возникаю-
щее вследствие повышенной продукции тиреоидных гормонов. При этом, как пра-
вило, отмечается диффузное увеличение ее размеров Заболевание чаще встреча-
ется среди городского населения в возрасте от 20 до 50 лет, в основном у женщин.
Этиология и патогенез. В настоящее время диффузный токсический зоб
(ДТЗ) рассматривается как органоспецифическое аутоиммунное заболевание. Его
наследственный характер подтверждается тем, что наблюдаются семейные случаи
зоба, выявляются тиреоидные антитела в крови родственников больных, отмеча-
ются высокая частота других аутоиммунных заболеваний среди членов семьи (са-
харный диабет I типа, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, myastenia gravis)
и наличие специфических HLA-антигенов (HLA В8, DR3) [42]. Развитие заболева-
ния нередко провоцирует и эмоциональное напряжение.
Патогенез ДТЗ обусловлен наследственным дефектом, по-видимому, дефици-
том супрессоров Т-лимфоцитов, что ведет к мутации запрещенных клонов хелпе-
ров Т-лимфоцитов. Иммунокомпетентные Т-лимфоциты, реагируя с аутоантигена-
ми щитовидной железы, стимулируют образование аутоантител [47]. Особенность
иммунных процессов при диффузном токсическом зобе состоит в том, что аутоан-
титела оказывают стимулирующее действие на клетки, ведут к гиперфункции и
гипертрофии железы, тогда как при других аутоиммунных заболеваниях аутоан-
титела оказывают блокирующее действие, либо связывают антиген [54].
Сенсибилизированные В-лимфоциты под действием соответствующих антиге-
нов образуют специфические иммуноглобулины, стимулирующие щитовидную же-
132
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
лезу и имитирующие действие ТТГ. Они объединены под общим названием TSI.
Предполагаемой причиной секреции иммуноглобулинов является дефицит или
снижение функциональной активности Т-супрессоров. TSI не являются строго спе-
цифичным признаком диффузного токсического зоба. Эти антитела обнаружены у
больных подострым тиреоидитом, тиреоидитом Хашимото.
Наряду с TSI-антителами к рецептору цитоплазматических мембран тиреоци-
тов (возможно, рецептору ТТГ) у больных диффузным токсическим зобом часто
обнаруживают антитела к другим тиреоидным антигенам (к тиреоглобулину, вто-
рому коллоидному компоненту, микросомальной фракции, нуклеарному компонен-
ту). Более высокая частота выявления антител к микросомальной фракции наблю-
дается у больных, получавших препараты йода. Учитывая тот факт, что именно
они оказывают повреждающее действие на фолликулярный эпителий щитовидной
железы, можно объяснить развитие синдрома Jod-Basedow (йодбазедов) при дли-
тельном применении йодистых препаратов у больных диффузным токсическим
зобом или эндемическим зобом. Повреждение фолликулярного эпителия ведет к
массивному поступлению в кровеносное русло тиреоидных гормонов и выявлению
клинической картины тиреотоксикоза или его обострения после предшествующей
ремиссии на фоне приема йодистых препаратов. Йодный базедовизм по клиничес-
кой картине не отличается от настоящей базедовой болезни. Отличительным при-
знаком гипертиреоза, обусловленного приемом йода, является отсутствие или низ-
кое поглощение изотопов йода щитовидной железой.
Ранее считали, что гипертиреоз развивается при повышении продукции тирео-
тропного гормона. Оказалось, что уровень ТТГ при этом заболевании не изменен
или чаще снижен вследствие подавления функции гипофиза высокими концентра-
циями тиреоидных гормонов. В редких случаях встречаются больные с ТТГ-проду-
цирующей аденомой гипофиза, при этом содержание ТТГ в плазме значительно
повышено, не отмечается реакции ТТГ на ТРГ. При некоторых формах заболевания
одновременно обнаруживается повышенное содержание в крови ТТГ и тиреоид-
ных гормонов. Полагают, что имеется частичная резистентность тиреотрофов к
тиреоидным гормонам, в результате чего развивается симптоматика тиреотокси-
коза.
Патанатомия. Диффузный токсический зоб классифицируется как первичная тиреоидная ги-
перплазия и гипертрофия. Поверхность железы гладкая, на разрезе ее вещество плотное, однород-
ного строения, серовато-розового цвета, иногда блестящее или коллоидного вида. Могут встречаться
мелкоточечные белесоватые включения (лимфоидные инфильтраты), очаги или прослойки фиброз-
ной ткани. Гистологически мы различаем три основных варианта ДТЗ: 1 — гиперпластические
изменения в сочетании с лимфоидной инфильтрацией; 2 — без лимфоидной инфильтрации; 3 —
коллоидный пролиферирующий зоб с морфологическими признаками повышения функции тиреоид-
ного эпителия.
Первый вариант — классический (рис. 34). Для него характерна усиленная пролиферация ти-
реоидного эпителия с образованием сосочковых выростов в фолликуле, что придает им звездчатый
вид. Фолликулярный эпителий обычно низкий, цилиндрический или кубический. Лимфоидная ин-
фильтрация стромы выражена в различной степени, носит очаговый характер. При ее слабой выра-
женности очажки лимфоидных клеток локализуются преимущественно под капсулой. Существует
прямая связь между степенью проявления лимфоидной инфильтрации и титром антитиреоидных
антител, а также выраженностью онкоцитарно-клеточной реакции. В таких железах иногда отмеча-
ется развитие фокального аутоиммунного тиреоидита. В ряде случаев наблюдается исход ДТЗ в
аутоиммунный тиреоидит.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
133
Рис. 34. Классический вариант ДТЗ, микроскопическая картина.
Окраска гематоксилином и эозином. х80.
Второй вариант болезни встречается преимущественно у лиц молодого возраста. Гиперплазия
тиреоидного эпителия выражена особенно сильно. Пролиферация тиреоидного эпителия сопровож-
дается новообразованием мелких фолликулов, выстланных цилиндрическим и реже кубическим
эпителием. Основная масса таких фолликулов содержит небольшие количества жидкого интенсивно
резорбирующегося коллоида или лишена его. Располагаются фолликулы вплотную друг к другу. Это
так называемый паренхиматозный тип строения железы (рис. 35).
Рис. 35. Паренхиматозный тип строения щитовидной железы при ДТЗ.
Окраска гематоксилином и эозином. х!60.
134
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕ31
Коллоидный пролиферирующий зоб в отличие от эндемического коллоидного зоба характеризу-
ется усиленной пролиферацией фолликулярного эпителия с образованием либо многочисленных
сосочковых выростов, либо сандерсоновских подушечек. Фолликулярный эпителий большей частью
кубический, с морфологическими признаками повышения его функциональной активности. Коллоид
в основной массе фолликулов жидкий, интенсивно резорбирующийся.
При рецидиве ДТЗ структура щитовидной железы часто повторяет строение впервые удаленной
тиреоидной ткани, но в ней нередко наблюдаются субкапсулярный и интерстициальный фиброз,
тенденция к узлообразованию.
В последние годы наблюдается увеличение частоты первичных раков щитовидной железы на
фоне ДТЗ. Обычно это микрораки, преимущественно высокодифференцированные: папиллярные,
типа аденокарциномы Грэхема, фолликулярные, или смешанные, удаление которых, как правило,
завершается выздоровлением. Мы не наблюдали ни рецидивов, ни метастазов в этих случаях.
У лиц с ДТЗ, умерших от сердечной недостаточности, умеренно увеличено сердце с дилатацией
предсердий и легкой гипертрофией и дилатацией обоих желудочков. В миокарде левого желудочка
обнаруживаются очаги некроза и фиброза. Часто отмечается увеличение тимуса, шейных лимфати-
ческих узлов и даже миндалин. В печени развивается жировая дистрофия. В костях иногда усилен-
ная активность остеокластов с явлениями резорбции костной ткани. Для тиреотоксической миопа-
тии характерна атрофия скелетных мышц с явлениями жировой инфильтрации.
Клиническая картина. Патогенез клинических симптомов обусловлен вли-
янием избытка тиреоидных гормонов на различные органы и системы организма.
Сложность и многочисленность факторов, участвующих в развитии патологии щи-
товидной железы, обусловливают и разнообразие клинических проявлений забо-
левания.
Помимо кардинальных симптомов, таких как зоб, пучеглазие, тремор и тахи-
кардия, у больных, с одной стороны, отмечаются повышенная нервная возбуди-
мость, плаксивость, суетливость, чрезмерная потливость, чувство жара, неболь-
шие колебания температуры, неустойчивый стул, припухлость верхних век, по-
вышение рефлексов. Они становятся неуживчивыми, мнительными, избыточно
деятельными, страдают нарушением сна. С другой стороны, часто наблюдаются
адинамия, внезапные приступы мышечной слабости.
Кожа становится эластичной, горячей на ощупь, волосы сухие, ломкие. Отме-
чается мелкое дрожание пальцев вытянутых рук, закрытых век, иногда всего тела
(симптом «телеграфного столба»). Тремор может достигать такой интенсивности,
что изменяется почерк больного, становится неровным и неразборчивым. Важным
признаком заболевания является наличие зоба. Обычно щитовидная железа мяг-
кая и увеличена диффузно и равномерно. Величина зоба может изменяться: при
волнении увеличивается, после начала лечения постепенно уменьшается, иногда
уплотняется. Над железой у отдельных больных ощущается пальпаторно и выслу-
шивается дующий систолический шум. Но величина зоба не определяет тяжесть
заболевания. Тяжелый тиреотоксикоз может наблюдаться и при небольших его
размерах.
В нашей стране принято выделять 5 степеней увеличения щитовидной железы:
I — железа, незаметная на глаз, прощупывается перешеек; II — хорошо прощупы-
ваются боковые доли, железа заметна при глотании; III — увеличение щитовидной
железы заметно при осмотре («толстая шея»); IV — зоб ясно виден, изменена
конфигурация шеи; V — зоб огромных размеров. Начиная с 1962 г. в мире исполь-
зуется классификация размеров зоба, рекомендованная ВОЗ. Согласно классифи-
кации ВОЗ 1994 г. различают следующие степени увеличения щитовидной желе-
зы: 0 степень — зоба нет, 1 — зоб пальпируется, но не виден, 2 — зоб пальпиру-
ется и виден при нормальном положении шеи.
Наиболее часто встречаемым симптомом при диффузном токсическом зобе яв-
ляется прогрессивное похудание при сохраненном или даже повышенном аппети-
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
135
те. Повышенная секреция тиреоидных гормонов приводит к усилению процессов
расхода энергетических ресурсов в организме, что обусловливает снижение массы
тела. При отсутствии жировой клетчатки энергетическое обеспечение организма
идет за счет повышенного катаболизма экзогенного и эндогенного белка. ДТЗ не
всегда сопровождается похуданием. Иногда отмечается увеличение массы тела,
так называемый «жирный Базедов», что связано с особенностями патогенеза забо-
левания и требует подбора метода лечения.
Многие годы считали, что изменения глаз у больных диффузным токсическим
зобом являются одним из симптомов заболевания и обусловлены избытком тирео-
идных гормонов. Однако выяснилось, что экзофтальм может возникать как при
гипертиреозе, так и при гипотиреозе, при тиреоидите Хашимото, а в некоторых
случаях может предшествовать появлению симптомов патологии щитовидной же-
лезы или развиваться на фоне эутиреоза.
Офтальмопатия — аутоиммунное заболевание, обусловленное образовани-
ем специфических иммуноглобулинов, вызывающих изменения в ретробульбар-
ной клетчатке и мышцах орбиты. Чаще офтальмопатия сочетается с аутоиммунны-
ми заболеваниями щитовидной железы, а именно диффузным токсическим зобом.
Патогенез заболевания связывался последовательно с избытком тиреоидных гор-
монов, ТТГ, LATS, LATS-протектора, экзофтальмпродуцирующих гормонов, мик-
росомальных антител, наличием экзофтальмпродуцирующих антител. По-видимо-
му, генетический дефект в системе иммунного контроля сопряжен со специфич-
ностью тканевого повреждения. Установлено, что поверхностные мембраны
некоторых мышц орбиты имеют рецепторы, способные фиксировать комплексы
антиген — антитело, возникающие при аутоиммунных заболеваниях щитовидной
железы.
Основные изменения происходят в экстраокулярных мышцах, зависят от дли-
тельности заболевания. В ранних стадиях наблюдается интерстициальный отек,
диффузная клеточная инфильтрация, приводящая к дегенерации и распаду мышеч-
ного волокна. Мышцы бледные, набухшие, резко увеличены в объеме. Следующая
фаза — активация эндомизиальных фибробластов, которые, продуцируя коллаген
и мукополисахариды, приводят к разрастанию соединительной -кани и фиброзу,
мышечные волокна теряют способность к расслаблению, что ведет к ограничению
подвижности. Нарушается процесс сокращения. Увеличение объема мышц приво-
дит к повышению внутриорбитального давления, нарушается удаление жидкости
из интерстициальных пространств. Развивается венозный стаз, обусловливая отек
век и орбитальной клетчатки. В поздних стадиях наблюдается жировое перерож-
дение мышц. А. Ф. Бровкина выделяет 2 формы офтальмопатии — отечный экзоф-
тальм и эндокринную миопатию. Зарубежные исследователи высказываются об
отечной и миопатической стадиях офтальмопатии как о стадиях единого процесса
с преимущественными нарушениями в ретроорбитальной клетчатке или мышцах
орбиты.
Больных беспокоят слезотечение, светобоязнь, чувство давления, «песка» в
глазах, отечность век. При тиреотоксическом экзофтальме важным диагностичес-
ким признаком является отсутствие двоения. Экзофтальм обычно бывает двусто-
ронним, реже односторонним (рис. 36). Степень экзофтальма можно определить с
помощью экзофтальмометра Гертеля. При диффузном токсическом зобе протрузия
глаза увеличивается иногда значительно. Экзофтальм сопровождается повышен-
ным блеском глаз, развивается постепенно, иногда в течение нескольких дней или
часов. Его выраженность обычно не соответствует степени тяжести тиреотоксикоза.
136
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рис. 36. Односторонний экзофтальм при офтальмопатии.
Помимо экзофтальма, у больных встречаются и другие глазные симптомы: ши-
рокое раскрытие глазных щелей (симптом Дельримпля), редкое мигание (симптом
Штельвага), повышенный блеск глаз (симптом Грефе), отставание верхнего века
от радужной оболочки при взгляде вниз, так что появляется белая полоска склеры
(симптом Кохера), слабость конвергенции (симптом Мебиуса). Иногда встречает-
ся симптом Еллинека — потемнение кожи на веках. Эти признаки, особенно вы-
пячивание глазных яблок и широкое раскрытие глазных щелей, придают лицу
характерное выражение испуга. При фиксации взора — так называемый гневный
взгляд.
При поражении глаз средней и тяжелой степени отмечается снижение остроты
зрения, двоение как постоянный симптом, инъецированность сосудов склер. Раз-
вивается лагофтальм — невозможность полностью сомкнуть веки, возможно изъ-
язвление роговицы и склер с последующим присоединением вторичной инфекции.
Усугубляются вышеприведенные глазные симптомы.
В зарубежной литературе используется классификация NOSPECS, впервые предложенная в
1969 г. Werner: 0 — отсутствие патологических изменений со стороны глаз; I — сокращение верх-
него века — «удивленный взгляд», широкая глазная щель и симптом Грефе; II — изменения мягких
тканей орбиты; III — выпячивание глазных яблок (увеличение превышает норму на 3 мм и более);
IV — поражение мышц орбиты, ограничение движения глазных яблок; V — изменения конъюнкти-
вы; VI — поражение зрительного нерва.
В. Г. Баранов считал целесообразным различать 3 степени тяжести экзофтальма: I — небольшой
экзофтальм — (15,9±0,2) мм, отек век; II — умеренный экзофтальм — (17,9±0,2) мм, со значитель-
ным отеком век и выраженными симптомами поражения глазных мышц; III — выраженный экзоф-
тальм — (22,8±1,1) мм, изъязвление роговицы, диплопия, резкое ограничение подвижности глазных
яблок.
У 3-4 % больных на передней поверхности голени развивается своеобразное
поражение кожи и подкожно-жировой клетчатки, называемое претибиальной
микседемой (рис. 37). Клинически претибиальная микседема характеризуется од-
но- или двусторонним четко очерченным уплотнением багрово-синюшного цвета
на переднемедиальных поверхностях голеней. Отек возникает в результате нару-
шения обмена глюкопротеидов, углеводные компоненты которых обнаруживаются
в отечном веществе — муцине. Долгое время причиной претибиальной микседемы
считали склероз сосудов и циркуляторный стаз, приводящий к трофическим нару-
шениям. В качестве этиологических факторов рассматривали диэнцефальные по-
ражения мозга, гиперсекрецию тиреотропина передней долей гипофиза у больных
после удаления щитовидной железы, изменение функции железы и гипофиза на
фоне нарушенных механизмов нейротропной регуляции. На сегодняшний день
наиболее вероятным механизмом развития претибиальной микседемы является
аутоиммунный. McKenzie [42] обнаружил в крови большинства больных претиби-
альной микседемой LATS-фактор.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
137
Рис. 37. Претибиальная микседема.
У мужчин иногда отмечается утолщение фаланг пальцев рук (тиреоидная
акропатия), обусловленное отеком плотных тканей фаланг и периостальным но-
вообразованием костной ткани.
В клинической картине тиреотоксикоза характерными являются также нару-
шения со стороны, сердечно-сосудистой системы. «Больные болезнью Базедова
страдают сердцем и умирают от сердца» (Мебиус). Сердечно-сосудистые расстрой-
ства при диффузном токсическом зобе обусловлены, с одной стороны, патоло-
гической чувствительностью сердечно-сосудистой системы к катехоламинам, с
другой — прямым воздействием избытка тироксина на миокард. Отмечается сум-
мирование действия избыточной секреции тиреоидных гормонов и эффекта повы-
шенной симпатической активности на сердце и периферическое кровообращение.
Возникающие при этом расстройства гемодинамики, несоответствие между уров-
нем доставки, потребления и утилизации кислорода сердечной мышцей приводят
к тяжелому обменно-дистрофическому повреждению и развитию тиреотоксичес-
кой кардиомиопатии, проявлениями которой в клинике являются нарушения рит-
ма (тахикардия, экстрасистолия, мерцание и трепетание предсердий) и сердечная
недостаточность. Процессы, лежащие в основе тиреотоксической кардиомиопа-
тии, обратимы. Почти постоянным симптомом тиреотоксикоза является тахикар-
дия, на фоне которой могут возникнуть приступы мерцательной аритмии. Для
тахикардии характерно то, что она не изменяется при перемене положения боль-
ного и не исчезает во время сна. Другой ее особенностью является слабая реакция
на терапию сердечными гликозидами. Частота пульса может достигать 120-
140 уд./мин, а при движении, физическом напряжении и волнении — 160 и бо-
лее. Больные ощущают биение пульса в области шеи, головы, живота.
Размеры сердца расширены влево, выслушивается систолический шум. Харак-
терно большое пульсовое давление вследствие чрезмерного повышения систоли-
ческого и низкого диастолического. На электрокардиограмме не обнаруживаются
какие-либо характерные особенности. Часто встречаются высокие заостренные
138
ГЛАВА III, ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
зубцы Р и Т, наблюдается мерцание предсердий, экстрасистолия. Иногда на
электрокардиограмме можно видеть депрессию сегмента ST и отрицательный зу-
бец Т. Изменения конечной части желудочкового комплекса могут наблюдаться
как при отсутствии ангинозных болей, так и при наличии стенокардии; обычно они
обратимы. По мере достижения компенсации тиреотоксикоза отмечается положи-
тельная динамика изменений ЭКГ.
Часто у больных с ДТЗ встречаются нарушения со стороны желудочно-ки-
шечного тракта. Больные жалуются на изменение аппетита, расстройство стула,
приступы болей в животе, рвоту. Иногда наблюдаются спастические запоры В тя-
желых случаях заболевания поражается печень. Отмечается увеличение ее раз-
меров, болезненность в области правого подреберья, иногда желтуха. При аде-
кватной терапии тиреотоксикоза нарушения функции печени обратимы. При диф-
фузном токсическом зобе также страдает и функция поджелудочной железы.
У больных нередко наблюдается повышение уровня гликемии, нарушена проба на
толерантность к глюкозе. При устранении симптомов тиреотоксикоза показатели
углеводного обмена нормализуются.
У женщин отмечаются нарушения менструального цикла вплоть до аменореи.
У мужчин, страдающих тиреотоксикозом, снижается либидо, потенция, иногда
отмечается нарушение гинекомастии. Под влиянием тиреоидных гормонов проис-
ходит быстрое разрушение кортизола, вследствие чего при выраженном тиреоток-
сикозе развивается гипокортицизм. При длительно существующем ДТЗ также
имеет место истощение коры надпочечников, обусловливающее относительную
надпочечниковую недостаточность.
Изучение клиники тиреотоксикоза показывает, что у больных далеко не всегда
наблюдаются отчетливые признаки заболевания. Часто не отмечается большого
увеличения щитовидной железы, постоянной тахикардии, характерной мимики,
глазных симптомов. Больных беспокоят периодически возникающие приступы
сердцебиения, сопровождающиеся неприятными ощущениями в области сердца,
одышкой. Вне приступов частота сердечных сокращений может быть в пределах
нормы, ЭКГ без каких-либо особенностей, уровень тиреоидных гормонов в крови
не изменен. В период приступа содержание трийодтиронина и тироксина в крови
резко повышено [10].
Трийодтирониновый токсикоз, протекающий на фоне нормального содержа-
ния в крови тироксина, но повышенного уровня трийодтиронина, встречается в
5 % случаев диффузного токсического зоба, а при автономных аденомах — до
50 %. Одной из причин нарушения соотношения тироксина и трийодтиронина в
щитовидной железе может быть недостаток йода, ведущий к компенсаторному
синтезу наиболее активного гормона.
Другой причиной изолированного повышения уровня Тз может быть ускорен-
ный периферический переход Т4 в Т3. Клиническая картина течения этой формы
тиреотоксикоза не имеет каких-либо особенностей.
В литературе описаны больные, у которых течение тиреотоксикоза ослож-
нялось приступами частичных или полных параличей проксимальных отделов
скелетных мышц в сочетании с вегетативными расстройствами: потливостью,
жаждой, тахикардией, повышением артериального давления, повышенной возбу-
димостью. Иногда отмечались нерезко выраженные проявления периодических
параличей в виде преходящей слабости в ногах.
Тиреотоксикоз у пожилых — явление нередкое. По данным Geffrys, его час-
тота среди них — 2,3 %. Заболевание разивается постепенно, на фоне соматичес-
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
139
кой патологии. На первый план выступают потеря массы тела, снижение аппетита,
мышечная слабость. Больные скорее спокойные, чем возбужденные. Характерным
отличием клинической картины является быстрое развитие сердечной недостаточ-
ности, нарушений сердечного ритма в виде мерцательной аритмии, рефрактерной
к обычным терапевтическим дозам сердечных гликозидов. При тиреотоксической
мерцательной аритмии риск развития эмболии так же высок, как при ревматичес-
ком митральном стенозе. Тиреотоксическая мерцательная аритмия развивается
при субклиническом гипертиреозе. Латентные формы ишемической или гипертен-
зивной кардиопатии, нередкие при гипертиреозе, у пожилых переходят в явные
формы (сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, грудная «жаба»).
Крайне редко у пожилых больных тиреотоксикозом отмечается экзофтальм, у них
часто отсутствует зоб. Иногда встречается так называемая апатичная форма ти-
реотоксикоза. К клиническим проявлениям относятся апатия, депрессия, выра-
женное похудание, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, прокси-
мальная миопатия. У больных апатичное лицо, морщинистая кожа, блефароптоз,
атрофия темпоральных мышц, что можно объяснить относительным дефицитом
катехоламинов или снижением на них ответа. Уровень тиреоидных гормонов у
пожилых может быть на верхней границе нормы или слегка повышен. Полагают,
что гипертиреоз у них развивается за счет повышения чувствительности перифе-
рических тканей к действию гормонов. Диагностике может помочь тест с тиреоли-
берином. Нормальный ответ на введение ТРГ исключает диагноз тиреотоксикоза,
за исключением форм, обусловленных селективной гипофизарной резистентнос-
тью к тиреоидным гормонам.
По тяжести течения тиреотоксикоза выделяют легкую, среднюю и тяжелую
формы заболевания. При легкой степени пульс не более 100 уд./мин, потеря мас-
сы тела — 3~5 кг, глазные симптомы отсутствуют или выражены незначительно,
повышение поглощения 1311 через 24 ч. Средняя степень тяжести характеризуется
усилением тахикардии до 100-120 уд./мин, выраженным тремором, потерей мас-
сы тела до 8-10 кг, повышением систолического и снижением диастолического
давления, повышением захвата изотопов щитовидной железой с первых часов.
Тяжелая форма (марантическая, висцеропатическая) развивается при относитель-
но длительном анамнезе заболевания, без лечения. Похудание достигает степени
кахексии, частота пульса превышает 120-140 уд./мин. К перечисленным симпто-
мам присоединяются нарушения функции печени, сердечно-сосудистой системы.
Наблюдаются мерцательная аритмия и миопатия, надпочечниковая недостаточ-
ность.
Тиреотоксический криз является наиболее тяжелым, угрожающим жизни
больного осложнением диффузного токсического зоба. Он развивается, когда вне-
запно обостряются все симптомы гипертиреоза, чаще спустя несколько часов пос-
ле нерадикально выполненной операции на фоне недостаточно компенсированного
тиреотоксикоза. Роль провоцирующих факторов могут играть стрессовые ситуа-
ции, физическое перенапряжение, инфекции, оперативные вмешательства,
экстракция зуба. В патогенезе тиреотоксического криза основную роль играет
внезапное освобождение в кровь больших количеств тиреоидных гормонов, усиле-
ние надпочечниковой недостаточности, активность высших отделов нервной сис-
темы, симпатико-адреналовой системы. Развивающиеся при тиреотоксическом
кризе функциональные и морфологические нарушения в различных органах и тка-
нях обусловлены, с одной стороны, резким повышением в крови уровня тиреоид-
ных гормонов, избыточной продукцией катехоламинов или ростом чувствитель-
140
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ности к ним периферических тканей, с другой — дефицитом гормонов коры над-
почечников, при дальнейшем истощении их резервных возможностей криз может
закончиться летальным исходом. Больные становятся беспокойными, значительно
повышается артериальное давление. Развивается значительное возбуждение, тре-
мор конечностей, выраженная мышечная слабость. Наблюдаются нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, абдоминальные
боли, желтуха. Происходит нарушение функции почек, снижение диуреза вплоть
до анурии. Может развиться сердечная недостаточность. Иногда к этому присо-
единяется острая атрофия печени. Дальнейшее возбуждение сменяется ступороз-
ным состоянием и потерей сознания, развитием клинической картины комы.
Прогноз определяется своевременностью диагностики и лечения.
Диагноз и дифференциальный диагноз. При достаточной выраженности
клинических симптомов диагноз не вызывает сомнений. Правильной и своевре-
менной диагностике помогают лабораторные исследования. Для диффузного ток-
сического зоба характерно повышение базального уровня тиреоидных гормонов и
снижение ТТГ. Обычно базальный уровень Т3 повышен в большей степени, чем
уровень Т4. Иногда встречаются формы заболевания, когда Т3 выше, а тироксин,
общий и свободный, в пределах нормальных колебаний.
В сомнительных случаях, когда Т3 и Т4 повышены незначительно и имеются
подозрения на тиреотоксикоз, полезно провести тест с рифатироином (ТРГ). От-
сутствие повышения ТТГ при введении ТРГ подтверждает диагноз диффузного
токсического зоба.
Повышение базального уровня ТТГ при диффузном токсическом зобе выявля-
ется в тех редких случаях, когда гипертиреоз вызван ТТГ-продуцирующей адено-
мой гипофиза. При этом на фоне повышенных уровней Т3 и Т4 будет определяться
высокий ТТГ.
При диагностике диффузного токсического зоба большое значение имеет опре-
деление титра антител к тиреоглобулину, микросомальной фракции.
В ЭНЦ РАМН разработан непрямой иммунофлюоресцентный метод определения антитиреоид-
ных антител [3], с помощью которого можно обнаруживать в крови больных диффузным токсическим
зобом четыре вида антитиреоидных антител (антитела к микросомальному антигену, тиреоглобули-
ну, ядерным антигенам и второму коллоидному антигену). В своих работах С Л. Внотченко и
Г. Ф. Александрова показали, что классические антитиреоидные антитела являются маркерами па-
тологического процесса в щитовидной железе.
Активность тиреостимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ) определяют био-
логическим методом по приросту цАМФ-срезов щитовидной железы челове-
ка [13].
Помимо биологического способа, применяется метод определения иммуногло-
булинов, ингибирующих связывание ТТГ. Наиболее достоверную информацию да-
ет их сочетание с одновременным определением ТТГ в крови. Как показали иссле-
дования, ТСИ обнаруживаются в 80-90 % случаев у нелеченных больных диф-
фузным токсическим зобом. Величина их процентного содержания не определяет
тяжести тиреотоксикоза, не коррелирует с уровнем тиреоидных гормонов, но мо-
жет служить критерием длительности медикаментозной терапии. Прекращение
лечения при уровне тиреостимулирующих иммуноглобулинов выше 35 % ведет к
рецидиву заболевания. Больным, получающим тиреостатическую терапию, по-ви-
димому, следует определять уровень ТСИ в начале терапии и перед предполагае-
мой отменой поддерживающей дозы препарата. При длительно повышенном его
уровне больных целесообразно направлять на оперативное лечение. Сохранение
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
141
высокого показателя ТСИ является фактором риска рецидива заболевания. После
адекватного лечения тиреотоксикоза тиреостатическими препаратами или радио-
активным йодом титр ТСИ снижается у половины больных, после субтотальной
резекции щитовидной железы — у 83 %. Учитывая трансплацентарное проникно-
вение ТСИ, определение показателя может иметь диагностическое значение у
беременных для определения риска врожденного гипертиреоза.
В последние годы радиоизотопное исследование функции щитовидной железы
используется значительно реже в связи с возможностью определения уровня ти-
реоидных гормонов и ТТГ. Метод основан на способности щитовидной железы
избирательно накапливать йод. Оценка ее функции проводится по скорости погло-
щения йода, максимального его накопления и скорости спада активности [12].
Радиоактивный йод (1311) вводят внутрь натощак в индикаторной дозе, равной
1 мкКи. Определение активности через 2 и 4 ч показывает скорость его поглоще-
ния, через 24-48 ч — максимальное накопление, через 72 ч — скорость спада
(табл. 6).
Таблица 6. Поглощение 1311 при нарушениях функции щитовидной железы, %
Время опреде- ления, ч Норма колеба- ния Легкий гипер- тиреоз Выраженный гипертиреоз Эутиреоидный зоб Гипотиреоз
2 4,6-13 11-37 15-69 4,4-19 1-5,8
4 5,3-22 14,3-40 30-75 7 3-27 1-5,6
24 10,0-34 25-57 31-80 11-37 0,6-9
У здоровых людей максимальный захват радиоактивного йода наступает к 24-
72 ч и составляет 20-40 % от индикаторной дозы При гипертиреозе цифры захва-
та обычно повышены в зависимости от степени активности щитовидной железы,
свыше 40 % через 24 ч. При гипотиреозе захват 1311, как правило, не превышает
15 % от индикаторной дозы. При оценке результатов этого теста необходимо по-
мнить, что многие лекарственные препараты могут в той или иной степени снизить
захват 1311 щитовидной железой (салицилаты, бромиды, тиреостатические средст-
ва, йодсодержащие соединения, такие как энтеросептол, миксаза, валокордин,
некоторые антибиотики, сульфаниламиды, ртутные мочегонные, производные ра-
увольфии, эстрогены, глюкокортикоиды, адреналин, многие сахароснижающие
препараты). Рентгеноконтрастные йодсодержащие препараты способны подавлять
захват 1311 до гипотиреоидного уровня на сроки от нескольких недель до нескольких
лет. В связи с вышеуказанным низкие цифры поглощения не имеют диагностичес-
кого значения без оценки клинических проявлений. Диагностическая ценность
описанного исследования повышается при использовании изотопа технеция —
"'Тс.
Радиоизотопное сканирование (сцинтиграфия) щитовидной железы позволяет
выявить в ней функционально активную ткань, определить форму и размеры, на-
личие узлов (рис. 38, а). Кроме того, этот метод может помочь обнаружить экто-
пические участки тиреоидной ткани, захватывающей изотопы (рис. 38, б). Скани-
рование проводится через 24 ч после приема 1-5 мкКи 1311 или 2-3 мкКи 99тГс. Для
ДТЗ характерным является увеличенное изображение щитовидной железы с по-
вышенным захватом изотопа (рис. 38, в).
142
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рис. 38. Радиоизотопное сканирование щитовидной железы:
а — функционально активная ткань, форма и размеры железы, узлы; б — эктопические участки
тиреоидной ткани; в — диффузный токсический зоб.
Ультразвуковое исследование позволяет определить размеры и объем щито-
видной железы, особенности ее эхоструктуры. При гипертиреозе, вызванном ауто-
иммунными процессами, выявляется диффузное снижение эхогенности тиреоид-
ной ткани.
Из неспецифических биохимических показателей крови следует отметить ги-
похолестеринемию, умеренную гипергликемию.
При наличии характерной симптоматологии тиреотоксикоза диагностика диф-
фузного токсического зоба не представляет больших затруднений. Сложнее поста-
вить правильный диагноз в случаях, когда преобладают симптомы нарушения ка-
кой-либо одной системы, например, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного
тракта или со стороны психики, и необходимо дифференцировать ДТЗ от соответ-
ствующих заболеваний. Затруднителен диагноз у пожилых больных, когда, поми-
мо симптомов тиреотоксикоза, обостряются сопутствующие хронические заболе-
вания.
При легких формах тиреотоксикоза врачу следует проводить дифференциаль-
ную диагностику с вегетососудистой дистонией. Стойкая тахикардия, не зави-
сящая от положения больного и в покое, повышенное содержание Т3, Т4, повышен-
ные цифры поглощения изотопов щитовидной железой свидетельствуют в пользу
гипертиреоза.
Тиреотоксикоз средней тяжести обычно не вызывает трудностей при диагнос-
тике. Однако при отсутствии увеличения щитовидной железы, глазных симптомов
и наличия преобладающих нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы
возникает необходимость дифференциальной диагностики с ревматическими ми-
окардитами, пороками сердца, tbc-интоксикацией. Диагноз подтверждается
ДИФФУЗНЫЙТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
143
ростом содержания тиреоидных гормонов, повышением поглощения 1311, увеличен-
ными размерами железы.
При тяжелой форме, когда в процесс вовлекаются практически все внутренние
органы и системы, необходим дифференциальный диагноз с гипофизарной кахек-
сией, органическими поражениями печени, почек, сердечно-сосудистой систе-
мы, miastenia gravis. Дополнительно к исследованиям, указанным выше, опреде-
ляются наличие тропных гормонов гипофиза, функция печени и почек; проводится
сканирование печени, а также проба с прозерином, позволяющая исключить ми-
астению.
Клиническая картина при токсической аденоме существенно не отличается
от таковой при ДТЗ, за исключением экзофтальма, который практически не встре-
чается при аденоме. На сцинтиграмме определяется поглощение изотопа в месте
пальпируемого уплотнения со сниженным поглощением или отсутствием его в
окружающей ткани. При введении экзогенного ТТГ происходит концентрация изо-
топа в ранее ненакапливающих его участках железы, что позволяет дифференци-
ровать токсическую аденому от аномалии развития щитовидной железы.
Гипертиреоз при тиреоидите де Кервена, или подостром тиреоидите харак-
теризуется низким поглощением изотопа. В этом случае целесообразно определить
уровень тиреоглобулина. Например, при повышении тиреоидных гормонов и низ-
ких цифрах поглощения 1311 щитовидной железой возросший уровень тиреоглобу-
лина характерен для подострого тиреоидита, а низкий —для тиреотоксикоза [36].
Гипертиреоз, обусловленный трофобластическими опухолями, может быть
заподозрен при наличии в анамнезе недавней беременности, опухоли и высокого
уровня хорионического гонадотропина.
Лечение. В настоящее время существуют три основных метода лечения диф-
фузного токсического зоба: медикаментозная терапия, хирургическое вмешатель-
ство — субтотальная резекция щитовидной железы, и лечение радиоактивным
йодом. Все имеющиеся методы терапии диффузного токсического зоба приводят к
снижению повышенного уровня циркулирующих тиреоидных гормонов до нор-
мальных цифр. Каждый из этих методов имеет свои показания и противопоказания
и должен определяться для больных индивидуально. Выбор метода зависит от
тяжести болезни, размеров щитовидной железы, возраста больных, сопутствую-
щих заболеваний.
Для медикаментозного лечения диффузного токсического зоба используют-
ся препараты тиомочевины — мерказолил (зарубежные аналоги methimazole и
thiamazole}, карбимазол и пропилтиоурацил, блокирующие синтез тиреоидных
гормонов на уровне перехода монойодтирозина в дийодтирозин. В последнее время
появились данные о воздействии тиреостатических препаратов на иммунную сис-
тему организма [42]. Иммунодепрессивное действие мерказолила наряду с непо-
средственным действием на синтез тиреоидных гормонов, по-видимому, обуслов-
ливает преимущество мерказолила для лечения диффузного токсического зоба
перед другими иммунодепрессантами, так как ни один из них не обладает способ-
ностью нарушать синтез тиреоидных гормонов и избирательно накапливаться в
щитовидной железе. Лечение мерказолилом может проводиться при любой тяжес-
ти заболевания. Однако условием для успешного медикаментозного лечения явля-
ется увеличение железы до III степени. В более тяжелых случаях больные после
предварительной подготовки тиреостатическими препаратами направляются на
хирургическое лечение или радиойодтерапию. Дозы мерказолила колеблются от
20 до 40 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Лечение проводят под
144
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
контролем частоты пульса, массы тела, клинического исследования крови. После
уменьшения симптомов тиреотоксикоза назначают поддерживающие дозы мерка-
золила (2,5-10 мг/сут). Общая продолжительность медикаментозной терапии
при диффузном токсическом зобе составляет 12-18 мес. При невозможности
снять мерказолил в связи с ухудшением состояния на поддерживающих дозах и
возникновением рецидивов заболевания больных следует направлять на хирурги-
ческое лечение либо радиойодтерапию. Больных со склонностью к рецидивам ле-
чить мерказолилом в течение многих лет не рекомендуется, так как существует
возможность на фоне усиления продукции тиреотропного гормона морфологиче-
ских изменений в щитовидной железе. На вероятность возникновения рака щи-
товидной железы в результате длительной, в течение ряда лет проводимой тирео-
статической терапии указывают многие авторы [9, 45]. До сих пор отсутствуют
надежные методы определения активности иммунных изменений в течение тире-
остатического лечения Целесообразным для прогноза ремиссии или ее отсутствия
является определение тиреостимулирующих антител. В тех случаях, когда дости-
гается эутиреоидное состояние, а содержание тиреостимулирующих антител не
снижается, как правило, возникают рецидивы. По последним данным, может быть
полезно определение гистосовместимости по системе HLA. У носителей опреде-
ленных антигенов (В8, DR3) после медикаментозной терапии наблюдалось значи-
тельно более частое рецидивирующее течение. При терапии тиреостатическими
препаратами могут наблюдаться осложнения в виде токсико-аллергических реак-
ций (зуд, крапивница, агранулоцитоз и т. д.), зобогенного эффекта, медикаментоз-
ного гипотиреоза. Наиболее серьезным осложнением является агранулоцитоз,
который возникает у 0,4-0,7 % больных. Одним из первых признаков этого состо-
яния является фарингит, поэтому жалобы больного на появление болей или непри-
ятных ощущений в горле не должны оставаться без внимания. Необходим тщатель-
ный контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови. К другим
побочным действиям мерказолила относятся дерматиты, артралгии, миалгии, ли-
хорадка. При появлении симптомов непереносимости тиреостатических препара-
тов лечение мерказолилом должно быть прекращено. Зобогенный эффект является
следствием чрезмерной блокады синтеза тиреоидных гормонов с последующим
выбросом ТТГ, что в свою очередь обусловливает гипертрофию и гиперплазию
щитовидной железы. Для предотвращения зобогенного эффекта при достижении
эутиреоза к лечению мерказолилом добавляют тироксин 25-50 мкг [50].
Лечебное применение препаратов йода в настоящее время строго ограничено.
У больных ДТЗ в результате длительной терапии этими лекарственными вещест-
вами увеличивается и уплотняется щитовидная железа при отсутствии достаточ-
ной компенсации тиреотоксикоза. Эффект препарата носит преходящий характер,
нередко наблюдается постепенный возврат симптомов тиреотоксикоза с развити-
ем рефрактерности к йоду и антитиреоидным препаратам. Применение первого не
влияет на уровень тиреостимулирующей активности крови больных с диффузным
токсическим зобом. Препараты йода лишь в редких случаях могут быть использо-
ваны как самостоятельный метод лечения.
Диффузный токсический зоб является медицинским показанием для искусст-
венного прерывания беременности в сроки до 12 нед. В настоящее время при со-
четании беременности и диффузного токсического зоба легкой и средней степени
тяжести и небольшого увеличения щитовидной железы назначают антитиреоид-
ные препараты [40]. При более тяжелом тиреотоксикозе больных направляют на
оперативное лечение. В период беременности доза тиреостатических препаратов
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
145
должна быть снижена до минимальной (не более 20 мг/сут). Тиреостатики (за
исключением пропицила) противопоказаны при кормлении ребенка грудью. До-
бавление тиреоидных препаратов к тиреостатическим средствам во время бе-
ременности противопоказано, так как антитиреоидные вещества в противопо-
ложность тироксину проходят через плаценту. Поэтому для достижения эутирео-
идного состояния у матери необходимо увеличение дозировки мерказолила, что
является нежелательным для плода.
К антитиреоидным препаратам, применяемым для лечения диффузного токси-
ческого зоба, относится перхлорат калия, блокирующий проникновение йода в
щитовидную железу. Дозы перхлората калия подбирают в зависимости от захвата
1311 щитовидной железой. При легких формах назначают 0,5-0,75 г/сут, при фор-
мах средней тяжести — 1-1,5 г/сут. Применение перхлората калия иногда вызы-
вает диспепсические явления и кожные аллергические реакции. К редким ослож-
нениям при приеме этого лекарственного вещества относятся апластическая ане-
мия и агранулоцитоз. Поэтому обязательным условием его применения является
систематический контроль за картиной периферической крови.
В качестве самостоятельной терапии при легкой и средней тяжести тиреоток-
сикоза в отдельных случаях используется карбонат лития. Существуют два воз-
можных пути воздействия лития на функцию щитовидной железы: непосредствен-
ное ингибирование синтеза гормонов в железе и влияние на периферический об-
мен тиронинов. Карбонат лития в таблетках по 300 мг назначают из расчета
900-1500 мг/сут в зависимости от выраженности симптомов. При этом эффек-
тивная терапевтическая концентрация иона лития в крови составляет 0,4-
0,8 мэкв/л, что редко приводит к нежелательным побочным реакциям.
Учитывая патогенетические механизмы формирования кардиоваскулярных на-
рушений при диффузном токсическом зобе, наряду с тиреотоксическими препара-
тами применяются 0-адреноблокаторы (индерал, обзидан, анаприлин). По нашим
данным, 3-блокаторы существенно расширяют возможности терапевтических ме-
роприятий при ДТЗ, а рациональное их применение способствует повышению эф-
фективности проводимой терапии. Показаниями для назначения этих препаратов
являются стойкая, не уступающая терапии тиреостатиками, тахикардия, наруше-
ние сердечного ритма в виде экстрасистолии, мерцательной аритмии. Назначение
лекарств проводится с учетом индивидуальной чувствительности и с предвари-
тельным проведением больным функциональных проб под контролем ЭКГ. Дозы
препаратов варьируют от 40 мг до 100-120 мг/сут Признаками адекватности до-
зы является уменьшение частоты сердечных сокращений, болевых ощущений в
области сердца, отсутствие побочных проявлений. На фоне комплексной терапии
Р-адреноблокаторами в течение 5-7 дней наступает отчетливый положительный
эффект, улучшается общее состояние больных, урежается частота сердечных со-
кращений, уменьшаются или исчезают экстрасистолы, тахисистолическая форма
мерцательной аритмии переходит в нормо- или брадисистолическую форму, а в
отдельных случаях восстанавливается сердечный ритм; уменьшаются или исчеза-
ют боли в области сердца. Назначение 3-блокаторов оказывает положительное
действие на больных, которые ранее лечились тиреостатическими препаратами
без особого эффекта, и, кроме того, позволяет в ряде случаев значительно умень-
шить дозу мерказолила. В клинике ЭНЦРАМН Р-блокаторы успешно применяют-
ся в предоперационной подготовке больных с непереносимостью даже малых доз
тиреостатических препаратов. Назначение в таких случаях обзидана или атеноло-
146
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ла в сочетании с преднизолоном (10-15 мг) или гидрокортизоном (50-75 мг) по-
зволяет добиться клинической компенсации тиреотоксикоза. (3-Блокаторы воздей-
ствуют на симпатическую нервную систему (симпатолическое действие) и непо-
средственно на сердечную мышцу, снижая ее потребность в кислороде. Кроме
того, эти препараты влияют на метаболизм тиреоидных гормонов, способствуя
превращению тироксина в неактивную форму трийодтиронина — реверсивный
(RT3) Т3. Уменьшение уровня Т3, увеличение RT3 считается специфическим дейст-
вием пропранолола на обмен тиреоидных гормонов на периферии.
В лечении диффузного токсического зоба широко используются кортикосте-
роиды. Положительный эффект применения кортикостероидов обусловлен ком-
пенсацией относительной надпочечниковой недостаточности при диффузном ток-
сическом зобе, влиянием на метаболизм тиреоидных гормонов (под действием
глюкокортикоидов тироксин превращается в RT3), а также иммунодепрессивным
действием. Для компенсации надпочечниковой недостаточности в зависимости от
степени тяжести ее используют преднизолон в физиологичных дозировках — 10-
15 мг/сут. В более тяжелых случаях рекомендовано парентеральное введение
глюкокортикоидов: гидрокортизона 50-75 мг, внутримышечно или внутривенно.
Лечение эндокринной офтальмопатии проводится совместно эндокринологом
и офтальмологом с учетом степени тяжести заболевания, активности иммуновос-
палительного процесса и наличия клинических признаков нарушения функции
щитовидной железы. Непременным условием успешного лечения офтальмопатии
при ДТЗ является достижение эутиреоидного состояния. Патогенетическим мето-
дом лечения ЭОП является терапия глюкокортикоидами, которые оказывают им-
муносупрессивное, противовоспалительное, противоотечное действие. Суточная
доза 40-80 мг преднизолона с постепенным снижением через 2-3 нед и полной
отменой через 3-4 мес. Ретробульбарное введение преднизолона нецелесообразно
в связи с образованием рубцовой ткани в ретробульбарной области, затрудняющей
отток крови и лимфы. Кроме того, эффект ГК при ЭОП связан с их системным, а
не местным действием.
В литературе существуют противоречивые сведения об эффективности лече-
ния экзофтальма и миопатии иммунодепрессантами (циклофосфаном, циклоспо-
рином, азатиаприном) [15]. Однако эти препараты имеют большое число побочных
эффектов, убедительных доказательств же в их эффективности до настоящего
времени не получено. В связи с чем рекомендовать их к широкому применению не
следует.
Одним из возможных медиаторов патологического процесса в орбитах являет-
ся инсулиноподобный фактор роста I, поэтому в качестве лечения офтальмопатии
предложен длительно действующий аналог соматостатина октреотид. Октреотид,
подавляя секрецию гормона роста, снижает активность инсулиноподобного факто-
ра роста I и тормозит его действие на периферии.
При стероидорезистентных формах офтальмопатии проводится плазмаферез
или гемосорбция. Плазмаферез — избирательное удаление плазмы из организма
с последующим замещением ее свежезамороженной донорской плазмой [7, 56].
Гемосорбция обладает широким спектром действия: иммунорегулирующим, деток-
сикационным, повышающим чувствительность клеток к глюкокортикоидам. Как
правило, гемосорбцию сочетают со стероидной терапией. Курс лечения состоит из
2-3 сеансов с интервалом 1 нед.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
147
При тяжелых формах офтальмопатии, проявляющихся резко выраженным эк-
зофтальмом, отеком и гиперемией конъюнктивы, ограничением взора, ослаблени-
ем конвергенции, появлением диплопии, выраженных болей в глазных яблоках,
проводится дистанционная рентгенотерапия на область орбит с прямых и бо-
ковых полей с защитой переднего отрезка глаза. Рентгенотерапия оказывает анти-
пролиферативное, противовоспалительное влияние, приводя к снижению выра-
ботки цитокинов и секреторной активности фибробластов. Отмечена эффектив-
ность и безопасность малых доз лучевой терапии (16-20 Гр на курс, ежедневно
или через день в разовой дозе 75-200 Р). Наилучший терапевтический эффект
отмечается при сочетании лучевой терапии с глюкокортикоидами. Эффективность
рентгенотерапии необходимо оценивать в течение 2 мес после окончания лечения.
Хирургическое лечение офтальмопатии проводят на стадии фиброза. Сущест-
вуют 3 категории хирургических вмешательств:
1. Операции на веках в связи с поражением роговицы;
2. Корригирующие операции на глазодвигательных мышцах при наличии дип-
лопии;
3. Декомпрессия орбит.
Лечение тиреотоксического криза направлено в первую очередь на сниже-
ние в крови уровня тиреоидных гормонов, купирование надпочечниковой недоста-
точности, профилактику обезвоживания и борьбу с ним, устранение сердечно-со-
судистых и нервно-вегетативных нарушений. При развитии тиреотоксических
реакций в виде повышения температуры, возбуждения, тахикардии необходимо
начинать мероприятия по ликвидации угрожающих симптомов.
Больным увеличивают дозы тиреостатических препаратов, назначают корти-
костероиды. При развитии криза внутривенно вводят 1 % раствор Люголя (заме-
няя йодид калия йодидом натрия).
Для купирования симптомов гипокортицизма используют большие дозы корти-
костероидов (гидрокортизон 400-600 мг/сут, преднизолон 200-300 мг), препа-
раты ДОКСА. Суточная доза гидрокортизона определяется тяжестью состояния
больного и в случае необходимости может быть увеличена.
Для уменьшения гемодинамических нарушений и проявлений симпатико-адре-
наловой гиперреактивности используют (3-адреноблокаторы. Пропранолол или ин-
дерал вводится внутривенно — 1 -5 мг 0,1 % раствора, но не более 10 мг в течение
1-х суток. Затем переходят на пероральные препараты (обзидан, анаприлин). При-
менять 0-блокаторы следует с осторожностью, под контролем пульса и артериаль-
ного давления, отменять их надо постепенно.
Для уменьшения симптомов нервного возбуждения показаны барбитураты, се-
дативные препараты. Необходимо принимать меры против возникновения сердеч-
ной недостаточности. Показано введение увлажненного кислорода. Проводится
борьба с обезвоживанием и гипертермией. При присоединении инфекции назнача-
ют антибиотики широкого спектра действия.
Появились сообщения, что для лечения больных с тиреотоксическим кризом
стали прибегать к плазмаферезу как методу, позволяющему быстрее выводить
большие количества тиреоидных гормонов и иммуноглобулинов, циркулирующих
в крови [47].
Хирургическое лечение. Показаниями к хирургическому лечению ДТЗ явля-
ются большие размеры зоба, сдавление или смещение трахеи, пищевода и крупных
сосудов, загрудинный зоб, тяжелые формы тиреотоксикоза, осложнившегося мер-
148
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
нательной аритмией, отсутствием стойкой компенсации на фоне проводимой ме-
дикаментозной терапии и наклонность к рецидивам, непереносимость тиреотокси-
ческих препаратов.
Больные направляются на хирургическое лечение после предварительной под-
готовки тиреотоксическими препаратами в комбинации с кортикостероидами и
(3-блокаторами. При появлении аллергических реакций и непереносимости мерка-
золила необходимая предоперационная подготовка проводится большими дозами
кортикостероидов и 0-блокаторов. Основными клиническими показателями готов-
ности больного к операции являются состояние, близкое к эутиреоидному, умень-
шение тахикардии, нормализация артериального давления, увеличение массы те-
ла, нормализация психоэмоционального состояния.
При диффузном токсическом зобе проводится субтотальная субфасциальная
резекция щитовидной железы по методике О. В. Николаева. Комплексная патоге-
нетически обоснованная предоперационная подготовка, соблюдение всех деталей
оперативного вмешательства гарантируют благоприятное течение послеопераци-
онного периода и хороший результат операции.
Лечебное применение 1311. {Раздел написан В. Г. Спесивцевой.) Примене-
ние радиоактивного 1311 с лечебной целью получило широкое признание как в оте-
чественной, так и в зарубежной медицинской практике.
Использованию 1311 с лечебной целью предшествовало большое число экспериментальных работ.
Было установлено, что введение предельно широких доз 1311 животным вызывает полное разрушение
щитовидной железы, но не повреждает другие органы и ткани. Радиоактивный йод, поступая в
щитовидную железу, распределяется в ней неравномерно, и лечебное действие в первую очередь
сказывается на центральных участках, а периферические зоны эпителия сохраняют способность
продуцировать гормоны. Такая избирательная концентрация и отсутствие выраженного побочного
влияния его на окружающие ткани зависят от физических свойств изотопа, образующегося при
распаде бета- и гамма-частиц, ведущих себя в тканях по-разному. Основную часть 1511 составляют
бета-частицы с максимальной энергией в 0,612 МэВ и длиной пробега не более 2,2 мм. Они пол-
ностью поглощаются центральными участками ткани щитовидной железы и разрушают их, тогда
как окружающие паращитовидные железы, трахея, гортань, возвратный нерв почти не подвер-
гаются действию лучей. В противоположность бета-лучам гамма-лучи с энергией от 0,089 до
0,367 МэВ обладают выраженной проникающей способностью. При этом отрицательное влияние
радиоизотопа на окружающие ткани возрастает пропорционально увеличению зоба. Установлено,
что начальный период лечения характеризуется более активной концентрацией радиоизотопа в
диффузной части железы в участках выраженной гиперплазии, затем он накапливается в оставшем-
ся узле. Поэтому эффект лечения при смешанных зобах значительно ниже и, по нашим данным, не
превышает 71 % [19].
Показания к терапии 1311: лечение должно проводиться в возрасте не моложе
40 лет; тяжелая сердечная недостаточность у больных, при которой хирургическое
лечение рискованно; сочетание ДТЗ с туберкулезом, тяжелой гипертонической
болезнью, перенесенным инфарктом миокарда, нейропсихическими расстройства-
ми, геморрагическим синдромом; рецидив тиреотоксикоза после субтотальной ти-
реоидэктомии, категорический отказ больного от оперативного вмешательства на
железе.
Противопоказания к лечению 1311: беременность, период лактации, детский,
юношеский и молодой возраст; большая степень увеличения щитовидной железы
или загрудинное расположение зоба; заболевания крови, почек и язвенная бо-
лезнь.
Предварительная подготовка в стационаре включает проведение мер против
сердечно-сосудистой недостаточности, лейкопении, нервной перевозбудимости.
В период лечения, связанного с повышенным поступлением гормонов в кровяное
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
149
русло, необходимо за несколько дней до и в течение 2-4 нед после введения 1311
назначать тиреостатические препараты. Однако данная комбинация естественно
в некоторой степени снижает лечебный эффект 1311, но не оказывает его выражен-
ных побочных действий. Так, Л. Г. Алексеев и соавт., применив комбинированное
лечение, отметили гипотиреоз всего лишь у 0,5-2,1 % больных, тогда как при
введении только одного 1311 процент гипотиреоза возрастает до 7,4 %.
Помимо такой комбинации, можно сочетать 1311 с (3-блокаторами, которые, как
известно, ослабляют многие симптомы тиреотоксикоза. В рациональной подготов-
ке больных к лечению 13|1 немалое значение придается витаминотерапии, особенно
применению комплекса витаминов группы В и аскорбиновой кислоты.
При выборе терапевтической дозы имеет значение тяжесть заболевания. Так, по нашим данным,
у больных среднетяжелым тиреотоксикозом средняя доза составила от 4 до 7,33 мКи, а у тяжелых
больных — 11,38 мКи. Не менее важным является и масса железы, для определения которой исполь-
зуют метод сканирования. Определенную роль в подборе дозы играют диагностические показатели
содержания |311 в железе. Замечено, что чем они выше, тем большие дозы приходится применять.
При их расчете учитывается и эффективный период полураспада. Он значительно убыстряется у
тяжелых больных с тиреотоксикозом. Для правильного подбора дозы следует принимать во внима-
ние и возраст больных. Известно, что чувствительность железы к радиации у пожилых возрастает.
В связи с многообразием причин, оказывающих влияние на выбор терапевтической дозы, предлага-
ется ряд формул, облегчающих эту задачу.
Не менее важное значение имеет и метод применения. Одни считают, что можно вводить одно-
кратно всю дозу, другие — дробно — через 5-6 дней и, наконец, дробно-протяженно. Сторонники
первого метода полагают, что применение таким образом 1311 позволяет быстро ликвидировать тире-
отоксикоз и исключить возможность развития резистентности щитовидной железы к |311. Защитники
дробного и дробно-протяженного методов утверждают, что такое введение позволяет учитывать
индивидуальные особенности организма и тем самым можно предупредить развитие гипотиреоза.
Интервал между первым и вторым курсами — 2-3 мес — позволяет восстановить функцию костного
мозга и других органов после лучевого воздействия первоначальной дозы йода, а также предупредить
быстрое разрушение щитовидной железы и максимальное наводнение организма тиреоидными гор-
монами. Для предупреждения гипотиреоза лучше вводить препарат дробно. Помимо того, больным
тяжелым тиреотоксикозом рекомендуется также вводить препарат курсами для предупреждения и
других осложнений (тиреотоксический криз, токсический гепатит и т. п.).
У больных со среднетяжелым течением заболевания можно ограничиться и разовым введением
1311. Повторный прием лучше проводить через 2-3 мес. Практическое значение имеет и величина
повторной дозы. Она должна увеличиваться на 25-50 % в сравнении с первоначальной при дробном
введении и уменьшаться вдвое при разовом.
При расчете терапевтической дозы, по нашим данным, на 1 г массы щитовид-
ной железы у больных со среднетяжелым течением тиреотоксикоза необходимо
вводить его от 60-70 мкКи, а при тяжелом течении и лицам более молодого воз-
раста до 100 мкКи, причем расчет первоначальной дозы при всех формах заболе-
вания не должен превышать 4-8 мкКи. Результаты лечения сказываются через
2-3 нед: уменьшаются потливость, тахикардия, падает температура, прекращает-
ся снижение массы тела. Через 2-3 мес полностью исчезают сердцебиение и сла-
бость, восстанавливается трудоспособность. Полная ремиссия после лечения на-
ступает в 90-95 % случаев. Рецидив тиреотоксикоза возможен не более чем в
2-5 % случаев. Чаще он бывает у больных со смешанным зобом, а при ДТЗ не
более чем у 1 % больных.
Критерием оценки лечебного эффекта 1311 является функциональное состояние
щитовидной железы, определяемое по содержанию тироксина, трийодтиронина,
тиреотропного гормона, тесту с тиреолиберином или включению в щитовидную
железу 99ггТс.
Ближайшие осложнения после лечения могут наступить уже в первые часы
после введения ,311 (головные боли, сердцебиение, чувство жара во всем теле,
150
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
головокружения, диарея и боли во всем теле). Они длятся недолго и не оставляют
последствий. Поздние осложнения наступают на 5-6-е сутки и характеризуются
более выраженными симптомами: появлением или усилением сердечно-сосуди-
стой недостаточности, болями в суставах и их припухлостью. Может несколько
увеличиться объем шеи, возникнуть покраснение в области щитовидной железы и
болезненность — начинается так называемый асептический тиреоидит, который
отмечается в 2-6 % случаев. Может развиться и желтуха, указывающая на ток-
сический гепатит. Наиболее серьезным осложнением является тиреотоксический
криз, но он отмечается не более чем в 0,88 % [23]. Одно из частых осложнений —
гипотиреоз, который наблюдается в 1-10 % случаев.
Е. Eriksson и соавт. [25] считают, что лечение этого осложнения заместитель-
ной терапией — тироксином — необходимо начать, если уровень ТТГ в крови
увеличивается вдвое вне зависимости от клинических проявлений. Стойкий гипо-
тиреоз может развиться как при применении больших, так и небольших доз 1311.
Прогноз и трудоспособность. Прогноз больных с диффузным токсическим
зобом определяется своевременностью диагностики и адекватностью проводимой
терапии. На ранней стадии заболевания больные, как правило, хорошо реагируют
на адекватно подобранную терапию, возможно практическое выздоровление.
Поздняя диагностика диффузного токсического зоба, равно как и неадекватное
лечение, способствуют дальнейшему развитию заболевания и потере трудоспособ-
ности. Появление у них выраженных симптомов недостаточности коры надпочеч-
ников, поражения печени, сердечной недостаточности осложняют течение и исход
заболевания, делают прогноз в отношении трудоспособности и жизни больных
неблагоприятным.
Прогноз офтальмопатии сложен и не всегда параллелен динамике симптомов
тиреотоксикоза. Даже при достижении эутиреоидного состояния офтальмопатия
нередко прогрессирует.
Правильное трудоустройство больных диффузным токсическим зобом способ-
ствует сохранению их работоспособности. По решению консультативно-эксперт-
ной комиссии (КЭК) больные должны быть освобождены от тяжелого физического
труда, ночных смен, сверхурочных работ. При тяжелых формах диффузного ток-
сического зоба у них резко падает физическая работоспособность. В этот период
они нетрудоспособны и по решению ВТЭК могут быть переведены на инвалид-
ность. При улучшении состояния возможно возвращение к умственному или лег-
кому физическому труду. В каждом конкретном случае вопрос трудоспособности
решается индивидуально.
ГИПОТИРЕОЗ
Недостаточный уровень тиреоидных гормонов в органах и тканях ведет к развитию
гипотиреоза — заболеванию, впервые описанному В. Галлом в 1873 г. Термин
«микседема», принадлежащий В. М. Орду (1878), означает лишь слизистый отек
кожи и подкожной клетчатки. Он традиционно используется для характеристики
наиболее тяжелых форм гипотиреоза, сопровождающихся своеобразным универ-
сальным слизистым отеком.
Этиология и патогенез. В подавляющем большинстве случаев (90-95 %)
заболевание обусловлено патологическим процессом в самой щитовидной железе,
снижающим уровень продукции гормонов (первичный гипотиреоз). Нарушение
ГИПОТИРЕОЗ
151
регулирующего и стимулирующего эффекта гипофизарного тиреотропина или ги-
поталамического рилизинг-фактора (тиреолиберина) ведет к вторичному гипоти-
реозу, по частоте значительно уступающему первичному. Во многом не решен
вопрос о периферическом гипотиреозе, возникающем либо в связи с нарушением
метаболизма тиреоидных гормонов на периферии, в частности образованием из Т4
не Т3, а неактивного, реверсивного Т3, либо в результате снижения чувствитель-
ности ядерных рецепторов органов и тканей к тиреоидным гормонам. Вопрос о
возрастной деградации уровня активных тиреоидных гормонов в результате нару-
шенного периферического метаболизма и об изменениях в самой щитовидной же-
лезе в процессе старения остается спорным. При скрининге популяций старше
60 лет в одних исследованиях явный гипотиреоз был обнаружен у 3,4 %, прекли-
нический у 5,2 % обследуемых, а в других частота выявления была значительно
ниже.
Оценка функции щитовидной железы и ее роли в различных клинических син-
дромах и заболеваниях может быть затруднена из-за изменения в периферическом
метаболизме тиреоидных гормонов, приводящего к снижению уровня Т3 при ряде
заболеваний и состояний, например, при нефротическом синдроме, при циррозе
печени, иногда при беременности.
Очевидно, значение синдрома периферической нечувствительности к тиреоид-
ным гормонам в генезе гипотиреоза недооценивается в реальной клинической
практике.
В настоящее время у взрослых наиболее распространен первичный гипотире-
оз, возникающий на основе хронического аутоиммунного тиреоидита. В связи с
этим представление о так называемом идиопатическом гипотиреозе как основном
варианте спонтанной тиреоидной недостаточности значительно трансформирова-
лось. При хроническом тиреоидите ткань щитовидной железы, пройдя стадию лим-
фоидной инфильтрации, постепенно атрофируется и заменяется фиброзной. Же-
леза при этом может и уменьшаться в размерах, и существенно не меняться, и ги-
пертрофироваться за счет компенсаторной гиперстимуляции ТТГ (зоб Хашимото).
Первичный гипотиреоз в различных сочетаниях с поражением надпочечников,
гонад, паращитовидных и поджелудочной желез, а в молодом возрасте и у детей с
грибковыми кожными заболеваниями, алопецией и витилиго известен как синдром
первичной полиэндокринной недостаточности, аутоиммунная природа которого
бесспорна. При этом наряду с поражением эндокринной системы у больных могут
быть и другие иммунные заболевания (бронхиальная астма, пернициозная анемия,
атрофический гастрит). Первичный гипотиреоз возникает по ряду причин.
1. Осложнения лечебных мероприятий после: а — оперативного лечения раз-
личных заболеваний щитовидной железы; б — лечения токсического зоба радио-
активным йодом; в — лучевой терапии при злокачественных заболеваниях орга-
нов, расположенных на шее (лимфома, карцинома гортани); г — плохо контро-
лируемого лечения тиреотоксическими средствами (мерказолил, литий); д —
использования йодсодержащих лекарственных препаратов, в том числе рентгено-
контрастных веществ; е — приема глюкокортикоидов, эстрогенов, андрогенов,
сульфаниламидных препаратов.
2. Деструктивные поражения щитовидной железы: опухоли, острые и хрони-
ческие инфекции (тиреоидит, абсцесс, туберкулез, актиномикоз и крайне редко
амилоидоз, саркоидоз, цистиноз).
3. Дисгенезия (аплазия или гипоплазия) щитовидной железы вследствие де-
фектов внутриутробного развития обычно у новорожденных и детей 1-2 лет,
152
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
нередко сочетающаяся с глухотой и кретинизмом. Иногда остаток тиреоидной
ткани находится в подъязычно-тиреоидной области и у корня языка. Порок разви-
тия щитовидной железы может быть вызван йодной недостаточностью в окружаю-
щей среде, нелеченным гипотиреозом матери, наследственной предрасположен-
ностью
Вторичный гипотиреоз развивается при воспалительных, деструктивных или
травматических поражениях гипофиза и/или гипоталамуса (опухоль, кровоизлия-
ние, некроз, хирургическая и лучевая гипофизэктомия) с недостаточным выделе-
нием ТРГ и ТТГ и последующим снижением функциональной активности щитовид-
ной железы. Изолированное нарушение синтеза ТТГ наблюдается очень редко.
Чаще вторичный гипотиреоз возникает в рамках общей гипофизарной патологии
(преимущественно передней доли) и сочетается с гипогонадизмом, гипокортициз-
мом, избытком СТГ.
Патогенез (особенно первичного) гипотиреоза определяется снижением уров-
ня тиреоидных гормонов, имеющих спектр влияния на физиологические функции
и метаболические процессы в организме. В результате угнетаются все виды обме-
нов, утилизация кислорода тканями, тормозятся окислительные реакции и снижа-
ется активность различных ферментных систем, газообмен и основной обмен. За-
медление синтеза и катаболизма белка и белковых фракций, а также процесса их
выведения из организма ведет к значительному увеличению продуктов белкового
распада во внесосудистых пространствах органов и тканей, в коже, в скелетной и
гладкой мускулатуре. В частности, в миокарде и в других мышечных группах на-
капливается креатинфосфат. Одновременно снижается содержание нуклеиновых
кислот (ДНК, РНК), меняется белковый спектр крови в сторону повышения гло-
булиновых фракций, а в интерстиции концентрируется значительное количество
альбумина, изменяется структура гемоглобина. Патогенез повышения мембран-
ной и транскапиллярной проницаемости для белка, характерного для гипотиреоза,
во многом не изучен. Предполагается возможное участие вазоактивных субстан-
ций (например, гистамина), более вероятна связь с замедлением лимфооттока,
уменьшающим возврат белка в сосудистое русло.
В сердце, легких, почках, серозных полостях и прежде всего во всех слоях кожи
избыточно депонируются кислые гликозоаминогликаны (ГАГ), преимущественно
глюкуроновая кислота и в меньшей степени — хондроитинсерная. Уровень ГАГ в
фибробластах крови, находящейся под прямым влиянием тиреоидных гормонов,
редко возрастает. В исследованиях, проведенных авторами совместно с А. Н. На-
заровым, показано [14], что уровень ГАГ нарастает по мере длительности заболе-
вания.
Избыток ГАГ меняет коллоидную структуру соединительной ткани, усиливает
ее гидрофильность и связывает натрий, что в условиях затрудненного лимфоотто-
ка формирует микседему.
На механизм задержки в тканях натрия и воды может также влиять избыток
вазопрессина, продукция которого тормозится тиреоидными гормонами, а также
снижение уровня предсердного натрийуретического фактора. Наряду с тенден-
цией к повышению уровня внутриклеточного и интерстициального натрия имеется
склонность к гипонатриемии и снижению степени концентрации внутриклеточно-
го калия. Уменьшается также насыщенность тканей свободными ионами кальция.
Замедляются утилизация и выведение продуктов липолиза, повышается уровень
холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов.
ГИПОТИРЕОЗ
153
Дефицит тиреоидных гормонов тормозит развитие ткани мозга и угнетает выс-
шую нервную деятельность, что особенно ощутимо в детском возрасте. Но и у
взрослых развивается гипотиреоидная энцефалопатия, которая характеризуется
снижением психической активности и интеллекта, ослаблением условной и безус-
ловной рефлекторной деятельности. Ограничивается физиологическая активность
других эндокринных желез и в первую очередь коры надпочечников, быстро сни-
жающих свою функцию в условиях гипотермии. Нарушается также периферичес-
кий метаболизм кортикостероидов и половых гормонов (последнее ведет к анову-
ляции). Однако компенсаторно повышается уровень катехоламинов, но в отсутст-
вие тиреоидных гормонов их физиологические эффекты не реализуются из-за
снижения чувствительности Р-адренорецепторов. Снижение уровня тиреоидных
гормонов в крови по механизму отрицательной обратной связи усиливает секре-
цию тиреотропного гормона и нередко пролактина. ТТГ стимулирует компенсатор-
ную гиперплазию тиреоидной ткани, образование кист, аденом и т. д.
В основе гипотиреоидной комы лежат угнетение дыхательного центра и про-
грессирующее снижение сердечного выброса, нарастающая гипоксия мозга и ги-
потермия как результат общего гипометаболизма в результате падения скорости
основных метаболических реакций и утилизация кислорода. Наряду с угнетением
дыхательного центра легочная вентиляция затрудняется из-за накопления бронхи-
ального секрета и снижения кашлевого рефлекса. Важнейшим звеном патогенеза,
определяющим тяжесть и прогноз, является гипокортицизм. Потере сознания
предшествует обычно предкоматозный период, когда концентрируются и утяжеля-
ются основные симптомы гипотиреоза. В условиях выраженной гипотермии (30 °C
и даже ниже) снижаются функции всех внутренних органов и прежде всего над-
почечников. Однако температура тела при гипотиреоидной коме в редких случаях
может быть и нормальной. Диагностика и дифференциальная диагностика могут
быть затруднены при отсутствии указания в анамнезе на гипотиреоз или лечение
радиоактивным йодом. Именно этот вид терапии приводит к отдаленному гипоти-
реозу, основные симптомы которого стимулируют возрастную инволюцию.
Патанатомия. Причиной снижения функции щитовидной железы чаше всего являются атрофи-
ческие ее изменения, выраженные в разной степени. При тяжелой атрофии железа имеет массу не
более 3-6 г и представлена утолщенной капсулой с хорошо развитыми соединительнотканными
прослойками и сосудами, между которыми располагаются немногочисленные островки тиреоидной
ткани из мелких фолликулов с густым коллоидом и плоскими фолликулярными клетками или клет-
ками Гюртле—Ашкенази. В строме имеются немногочисленные лимфоидные инфильтраты с приме-
сью макрофагов и других клеток. Иногда отмечается выраженная жировая инфильтрация. Такого
рода изменения обычно имеют место при гипотиреозе, обусловленном нарушением тиреотропной
функции гипоталамуса и/или гипофиза.
Если врожденный гипотиреоз обусловлен генетически и сопровождается неспособностью щито-
видной железы вырабатывать гормоны, отмечается формирование зоба. Железа при этом увеличи-
вается за счет гиперплазии и гипертрофии тиреоидного эпителия, формирующего тяжи, солидные
скопления, тубулярные и редко — фолликулярные структуры практически без содержимого. Тирео-
идный эпителий крупный, нередко со светлой вакуолизированной цитоплазмой. Особенно сильно
гипертрофированы ядра. Они могут быть гигантскими и уродливыми. Такой эпителий интенсивно
пролиферирует, что приводит к быстрому росту зоба. Производимая этим больным субтотальная
резекция щитовидной железы часто оказывается нерадикальной. Зоб быстро рецидивирует. Солиди-
зация и диспластические изменения тиреоидного эпителия становятся еще более выраженными.
Нередко эти случаи трактуются как раки щитовидной железы. Однако отсутствие явлений ангиоин-
вазии и прорастания капсулы железы не позволяет рассматривать эту патологию как злокачествен-
ные новообразования. Рецидивы и усиленная пролиферация тиреоидного эпителия в этих случаях
обусловлена гиперстимуляцией их ТТГ. В таких железах часто формируются многочисленные аде-
номы разнообразного строения, особенно эмбрионального типа.
154
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В скелетной мускулатуре при гипотиреозе отмечается гипертрофия части мышечных волокон с
исчезновением в них поперечной исчерченности, разрыв миофибрилл, нарушение целостности сар-
колеммы, отек отдельных волокон, увеличение числа ядер с их перераспределением по волокну.
Иногда наблюдается лимфоплазмоцитарная инфильтрация как при полимиозите. Все эти изменения
характерны для микседемы и рассматриваются как микседематозная миопатия.
В сердце у больных с микседемой часто обнаруживается перикардиальный отек, а в коронарных
артериях — множественные атеромы. Базальная мембрана капилляров миокарда обычно резко утол-
щена.
Гипофиз нередко увеличен, в нем могут обнаруживаться разнообразные изменения: резкое
уменьшение гранулированности ацидофилов, увеличение числа слабо гранулированных базофилов.
Кора надпочечников атрофирована. Аутоиммунный гипотиреоз может сочетаться с аутоиммун-
ным поражением коры надпочечников (синдром Шмидта).
Гипотиреоидная полинейропатия обусловлена прежде всего нейроаксональной дегенерацией,
которая в свою очередь усугубляет микседематозную миопатию.
Явления гипотиреоза могут сопровождать различные варианты узлового зоба, главным образом
коллоидного, а также генерализованный или изолированный амилоидоз щитовидной железы, при
которых возникает атрофия ее паренхимы вследствие массивного отложения амилоида в базальную
мембрану фолликулов и в строму железы.
Клиническая картина. Первичный гипотиреоз, представленный преимуще-
ственно его «идиопатической» формой, чаще наблюдается у женщин 40-60 лет. В
последние десятилетия отмечен рост всех аутоиммунных заболеваний, в том числе
и гипотиреоза. В связи с этим возрастные рамки значительно расширились (забо-
левание наблюдается и у детей, и у подростков, и у пожилых людей), а половая
принадлежность стала стираться. Особое значение и в плане диагностики, и в
плане лечения приобретал гипотиреоз у больных пожилого возраста, при котором
ряд общих неспецифических симптомов может быть ошибочно отнесен к естест-
венной возрастной инволюции или органной патологии.
Клиническая картина выраженного гипотиреоза очень полиморфна, и больные
предъявляют массу жалоб: на вялость, медлительность, быструю утомляемость и
снижение работоспособности, сонливость днем и нарушение ночного сна, ухудше-
ние памяти, сухость кожи, отечность лица и конечностей, ломкость и исчерчен-
ность ногтей, выпадение волос, увеличение массы тела, парестезию, нередко
обильные или скудные менструации, иногда аменорею. Многие отмечают упорные
боли в пояснице, однако этот симптом исчезает в результате эффективной тирео-
идной терапии, не привлекает внимания врачей и обычно расценивается как про-
явление остеохондроза.
Выраженность и быстрота развития симптомов гипотиреоза зависят от причи-
ны заболевания, степени тиреоидной недостаточности и индивидуальных особен-
ностей больного. Тотальная тиреоидэктомия ведет к быстрому развитию гипоти-
реоза. Однако и после субтотальной операции в первый год или в дальнейшем у
5-30 % оперированных развивается гипотиреоз. Наличие антитиреоидных анти-
тел может быть одной из его причин.
Начальные проявления заболевания характеризуются скудной и неспецифи-
ческой симптоматикой (слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособ-
ности, боли в сердце и др.), и больные могут длительно безуспешно наблюдаться
по поводу «церебрального склероза», «пиелонефрита», «анемии», «стенокардии»,
«депрессии», «остеохондроза» и др. При выраженном гипотиреозе вид больных
весьма характерен: периорбитальный отек, бледное, одутловатое и маскообразное
лицо. Отечные и укрупненные черты лица иногда напоминают акромегалоидные.
Больные зябнут и кутаются в теплую одежду и при высокой окружающей темпе-
ратуре, так как низкий основной обмен, нарушение терморегуляции с преоблада-
нием теплоотдачи над теплопродукцией снижают толерантность к холоду. Замед-
ГИПОТИРЕОЗ
155
ление периферического кровотока, нередко сопутствующая анемия и специфичес-
кий отек делают кожу бледной, тугоподвижной, холодной на ощупь. Наряду с этим
у отдельных больных (женщин) на фоне общей бледности появляется яркий, огра-
ниченный румянец на щеках. Кожа сухая, шелушащаяся, с участками ороговения,
особенно на стопах, передней поверхности голеней, коленях, локтях.
Отечность голосовых связок и языка приводит к замедленной, нечеткой речи,
тембр голоса снижается и грубеет. Язык увеличивается в объеме, на его боковых
поверхностях видны следы, вмятины от зубов. Увеличение языка и голосовых
связок вызывает эпизоды апноэ во сне. Из-за отека среднего уха нередко снижа-
ется слух. Отмечается ломкость и сухость волос, их поредение на голове, в подмы-
шечных впадинах, лобке, в наружной трети бровей. Снижается секреция сальных
и потовых желез, нередко наблюдается желтушность кожных покровов, чаще в
виде пятен на ладонной поверхности кистей из-за избытка циркулирующего Р-ка-
ротина, замедленно трансформирующегося в печени в витамин А. В связи с этим
иногда ставится ошибочный диагноз хронического гепатита. Отмечаются миалгии,
уменьшение мышечной силы и повышение мышечной утомляемости, особенно в
проксимальных группах. Мышечные боли, судороги и замедленная релаксация —
наиболее общие проявления гипотиреоидной миопатии, а ее выраженность про-
порциональна тяжести гипотиреоза. Мышечная масса увеличивается, мышцы ста-
новятся плотными, тугоподвижными, хорошо контурируются. Возникает так назы-
ваемая псевдогипертрофия мышц.
Костные поражения нехарактерны для гипотиреоза взрослых. Умеренный ос-
теопороз развивается лишь при длительном и тяжелом течении. Снижение содер-
жания минеральных веществ в костной ткани может быть после тотальной тирео-
идэктомии, очевидно, в связи с дефицитом кальцитонина. В юношеском возрасте
и у больных гипотиреозом с детских лет, но плохо леченных, может быть дефект
эпифизарного окостенения, отставание «костного» возраста от хронологического,
замедление линейного роста и укорочение конечностей. Нередко наблюдаются
артралгии, артропатии, синовиты и артрозы. Нарушения со стороны сердечно-со-
судистой системы очень разнообразны. Поражение миокарда с последующим раз-
витием гипотиреоидного сердца появляется уже на ранних стадиях заболевания.
Больных беспокоит одышка, усиливающаяся даже при незначительном физи-
ческом напряжении, неприятные ощущения и боли в области сердца и за грудиной.
В отличие от истинной стенокардии они часто не связаны с физической нагрузкой
и не всегда купируются нитроглицерином, однако это различие не может быть
надежным дифференциально-диагностическим критерием. Специфические изме-
нения в миокарде (отек, набухание, мышечная дегенерация и др.) ослабляют его
сократительную способность, вызывая уменьшение ударного объема, сердечного
выброса в целом, снижение кубатуры циркулирующей крови и удлинение времени
циркуляции. Поражение миокарда, перикарда и тоногенная дилатация полостей
увеличивают объем сердца, что клинически характеризуется перкуторными и
рентгенологическими признаками расширения его границ. Ослабляется сердечная
пульсация, приглушается звучность тонов.
Брадикардия с малым и мягким пульсом — типичный симптом гипотиреоза.
Она наблюдается в 30~60 % случаев. У значительной части больных частота пуль-
са в пределах нормы, а приблизительно у 10 % отмечается тахикардия. Низкий
метаболический баланс кислорода в органах и тканях и в этой связи относительная
сохранность артериовенозной разницы в содержании кислорода лимитируют ме-
156
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ханизмы сердечно-сосудистой недостаточности. Неадекватные лечебные дозы ти-
реоидных гормонов, усиливающие утилизацию кислорода, могут ее спровоциро-
вать, особенно у больных пожилого возраста. Нарушения ритма очень редки, но
могут появляться в связи с тиреоидной терапией. Артериальное давление может
быть низким, нормальным и повышенным. Артериальная гипертензия, по данным
разных авторов, отмечена у 10-50 % больных. Она может снижаться и даже ис-
чезать под влиянием эффективной тиреоидной терапии.
Широкие статистические исследования показали, что связанное с возрастом
постепенное повышение артериального давления более выражено у гипотиреоид-
ных пациентов, чем у лиц с нормальной функцией щитовидной железы. В связи с
этим гипотиреоз может быть отнесен к факторам риска для развития гипертензии.
Об этом же свидетельствует синдром посттиреотоксической гипертензии, воз-
никающий после операции по поводу ДТЗ. Однако традиционное представление
об атерогенном действии гипотиреоза, ускоряющего развитие атеросклероза,
гипертензии и ишемической болезни сердца, рассматривается сегодня неодно-
значно [18].
В наших наблюдениях гипертензия обнаружена у 14 из 47 больных (29 %).
Средний возраст больных 46-52 года. Большинство безуспешно лечились по по-
воду гипертонической болезни в терапевтических и кардиологических стациона-
рах. Гипертензия у отдельных больных была очень высокой (220/140 мм рт. ст.).
По мере уменьшения гипотиреоидной симптоматики в результате успешной тера-
пии снижалась или нормализовалась гипертензия у большинства больных. Обра-
щает на себя внимание тот факт, что гипотензивный эффект тиреоидной терапии
выявляется довольно быстро с момента ее начала и задолго до наступления полной
компенсации тиреоидной недостаточности. Последнее исключает связь гипотирео-
идной гипертензии с глубокими структурными изменениями в миокарде и сосудах.
Однако у лиц пожилого возраста с естественным развитием атеросклероза гипо-
тензивный эффект невелик и нестабилен. Выраженная гипертензия, маскирующая
и «отодвигающая» гипотиреоидную симптоматику, — одна из частых причин не-
своевременной диагностики гипотиреоза и назначения тиреоидных препаратов.
В процессе адекватной тиреоидной терапии у лиц различного возраста при
наличии гипертензии и без нее нередко исчезают боли за грудиной, которые дли-
тельно расцениваются как стенокардические. Очевидно, при гипотиреозе наблю-
даются два клинически трудно различимых вида болей: истинно коронарогенные
(особенно у лиц пожилого возраста), которые могут усиливаться и учащаться даже
при очень осторожной тиреоидной терапии, и метаболические, исчезающие в про-
цессе лечения.
Одним из характерных симптомов у 30-80 % больных является наличие жид-
кости в перикарде. Объем перикардиального выпота может быть небольшим (15-
20 мл) и значительным (100-150 мл). Жидкость накапливается медленно и посте-
пенно, и такой грозный симптом, как тампонада сердца, наблюдается крайне ред-
ко. Перикардит может сочетаться с другими проявлениями гипотиреоидного
полисерозита — гидротораксом, асцитом, характерным для аутоиммунного по-
ражения с тяжелой аутоагрессией. При выраженном полисерозите другая симпто-
матика гипотиреоза может быть не столь очевидна. Известны наблюдения, доку-
ментированные эффективным лечением, когда выпот в серозные оболочки был
единственным проявлением гипотиреоза [26]. Полагают, что имеется известный
параллелизм между тяжестью гипотиреоза, уровнем повышения креатинфосфоки-
назы в крови и наличием перикардиального выпота. Наиболее чувствительным и
ГИПОТИРЕОЗ
157
достоверным методом обнаружения жидкости в перикарде является эхокардиогра-
фия, которая также позволяет регистрировать ее уменьшение, наблюдаемое через
несколько месяцев, а иногда и лет адекватного лечения. Метаболические процессы
в миокарде, перикардиальная симптоматика, особенно при наличии выпота, и ги-
поксия формируют комплекс изменений ЭКГ в основном неспецифического харак-
тера. Низковольтная электрокардиограмма наблюдается приблизительно у одной
трети больных [18]. Часто отмечаемая деформация конечной части желудочного
комплекса (снижение, двуфазность и инверсия зубца Т) не имеют диагностичес-
кого значения, так как не в меньшей мере характерны для атеросклероза коронар-
ных сосудов. Именно эти изменения в сочетании с болевым синдромом, а иногда
и с артериальной гипертензией ведут к гипердиагностике ишемической болезни
сердца. Лучшим доказательством их метаболической природы является исчезно-
вение болей и положительная ЭКГ-динамика в процессе лечения.
Отклонения со стороны дыхательной системы характеризуются мышечной дис-
координацией, центральными регуляторными нарушениями, альвеолярной гипо-
вентиляцией, гипоксией, гиперкапнией и отеком слизистой оболочки дыхательных
путей. Больные склонны к бронхиту, пневмонии, которые отличаются вялым, за-
тяжным течением, иногда без температурных реакций.
Имеется ряд желудочно-кишечных расстройств: снижение аппетита, тошнота,
метеоризм, запоры. Снижение тонуса мускулатуры кишечника и желчных путей
ведет к застою желчи в пузыре и способствует образованию камней, развитию
мегаколон и иногда кишечной непроходимости с картиной «острого живота».
Выделение жидкости почками уменьшено и за счет низкой периферической
гемодинамики, и в результате повышенного уровня вазопрессина; атония мочевы-
водящих путей благоприятствует развитию инфекции. Иногда может быть легкая
протеинурия, снижение фильтрации и почечного кровотока. Тяжелых нарушений
почечной гемодинамики обычно не бывает.
Расстройства периферической нервной системы проявляются парестезиями,
невралгиями, замедлением сухожильных рефлексов; скорость прохождения им-
пульса по ахиллову сухожилию при гипотиреозе замедляется. Симптомы полинев-
ропатии могут быть не только при явном гипотиреозе, но и при скрытом.
Та или иная степень психических расстройств наблюдается у всех больных, а
иногда они доминируют в клинической симптоматике. Характерны вялость, апа-
тичность, ухудшение памяти, безразличие к окружающему; снижаются способ-
ность концентрировать внимание, острота восприятия и реакции. Извращается
сон, больных беспокоит сонливость днем и бессонница ночью. Наряду с психичес-
кой индифферентностью может быть повышенная раздражительность и нервоз-
ность. При длительно нелеченном заболевании развивается тяжелый гипотирео-
идный хронический психосиндром, вплоть до психозов, по своей структуре при-
ближающихся к эндогенным (шизофреноподобный, маниакально-депрессивный
психоз и др.).
Гипотиреозу могут сопутствовать те или иные проявления офтальмопатии, од-
нако они встречаются значительно реже, чем при тиреотоксикозе, и не имеют
тенденции к прогрессированию. Обычно наблюдаются периорбитальный отек,
птоз, аномалии рефракции. Изменения со стороны зрительного нерва и отеки сет-
чатки очень редки.
Нарушения в крови в той или иной степени обнаружены у 60-70 % больных.
Ахлоргидрия, уменьшение всасывания в желудочно-кишечном тракте железа, ви-
тамина В|2 и фолиевой кислоты, угнетение обменных процессов в костном мозге
158
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
лежат в основе «тиреогенных» анемий, которые могут быть гипохромными, нор-
мохромными и даже гиперхромными. Анемии аутоиммунного генеза сопутствуют
тяжелым аутоиммунным формам гипотиреоза; при этом может быть и диспротеи-
немия, и снижение общего белка в крови в связи с выходом его из сосудистого
русла в результате повышенной сосудистой проницаемости. Больные склонны к
гиперкоагуляционным процессам из-за повышения толерантности плазмы к гепа-
рину и увеличения уровня свободного фибриногена.
Содержание сахара в крови натощак обычно нормальное или несколько сниже-
но. В качестве редкого осложнения описаны даже гипогликемические комы. В свя-
зи с медленным всасыванием глюкозы в кишечнике и ее утилизацией гликемиче-
ская кривая с нагрузкой может быть уплощенной. Сочетание сахарного диабета и
гипотиреоза наблюдается редко, обычно при полиэндокринных аутоиммунных по-
ражениях. При декомпенсации гипотиреоза потребность в инсулине у больных
сахарным диабетом может снижаться, а в условиях полноценной заместительной
терапии — увеличиваться.
Гипотиреоз сопровождается повышением синтеза холестерина (его уровень
возрастает иногда до 12-14 ммоль/л) и снижением его катаболизма; угнетением
обмена и скорости клиренса хиломикронов, повышенным ростом количества об-
щих триглицеридов и триглицеридов липопротеидов низкой плотности. Вместе с
тем у ряда больных липидный спектр существенно не нарушается, и содержание
холестерина в крови остается нормальным.
В последние годы оживился интерес к синдрому первичного гипотиреоза
галактореи-аменореи. Повысился уровень диагностики этой патологии и ее
дифференциации от других, во многом сходных по клинике, но принципиально
отличающихся по патогенезу синдромов с первичным нарушением центральной
регуляции и секреции пролактина и гонадотропинов (синдром Киари—Фроммеля,
Форбса—Олбрайта и др.). Своеобразие синдрома позволило обособить его в кли-
ническую форму, известную под названием синдрома Ван-Вика—Хеннеса—Росса.
В 1960 г. J. J. Van Wyk и М. М. Grambah [52] сообщили о необычном течении первичного гипо-
тиреоза у 3 девочек (7, 8 и 12 лет), сочетающегося с макромастией, галактореей и половой дисфунк-
цией (преждевременное menarche и метроррагия при отсутствии полового оволосения) Отметив в
результате тиреоидной терапии нормализацию общего состояния и регресс симптомов преждевре-
менного полового развития с возвращением к допубертатному состоянию, прекращение галактореи
и восстановление структуры и размеров ранее увеличенного турецкого седла, авторы предложили
патогенетическую концепцию неспецифического гормонального «перекреста», не утратившую своей
значимости и поныне. Они также указали на вторичный механизм развития аденомы гипофиза при
длительно нелеченной микседеме. U. Hennes [31] и F. Ross [48] наблюдали послеродовое течение
первичного гипотиреоза с лактореей и аменореей, а иногда и метроррагиями, но без изменений
турецкого седла. Обсуждая механизмы гормонального «перекреста» на уровне гипофиза, когда сни-
жение периферического уровня тиреоидных гормонов через стимуляцию ТРГ увеличивает выброс
не только ТТГ, но и пролактина, авторы допускали, что, наряду с эффектом стимуляции, происходит
подавление и пролактинингибируюшего фактора (ПИФ), и ЛГ-рилизинг-фактора. Последнее нару-
шает секрецию гонадотропинов и половых гормонов. В «перекрест» могут вовлекаться и нетрадици-
онные связи, например, гиперпигментация за счет избытка меланинцитостимулирующего гормона и
метроррагии в результате избытка гонадотропинов.
Синдром Ван-Вика—Хеннеса—Росса (перечисление авторов в такой последовательности соот-
ветствует хронологии) есть сочетание первичного гипотиреоза, галактореи, аменореи или других
нарушений менструального цикла с аденомой гипофиза или без нее. В синдроме следует выделить
ювенильный вариант Ван-Вика (имеющий некоторые возрастные особенности, когда часть парамет-
ров созревания опережает возраст, а часть — отсутствует) и послеродовой — Хеннеса—Росса.
Синдром «перекреста» свидетельствует об отсутствии узкой специализации и гипоталамических, и
гипофизарных механизмов отрицательной обратной связи. В гипофизе может резко возрастать ре-
зерв не только ТТГ, но и пролактина (ПРЛ), а также СТГ, что наиболее демонстративно выявляется
ГИПОТИРЕОЗ
159
в пробе с тиролиберином. Очевидно, данный синдром развивается у больных первичным гипотире-
озом тогда, когда снижение уровня периферических тиреоидных гормонов приводит всю лактоген-
ную систему (ТРГ, ТТГ, ПРЛ) в состояние крайнего напряжения. Этот же механизм сочетанной
центральной гиперактивности тиреотрофов и лактотрофов путем их гиперплазии и аденоматозной
трансформации чаще, чем в общей группе больных первичным гипотиреозом, стимулирует вторич-
ную аденому гипофиза. У длительно нелеченных больных аденома гипофиза может приобрести
черты автономности и не реагировать ни на ТРГ, ни на уровень периферических гормонов. Рентге-
нологически и с помощью компьютерного сканирования обнаруживаются аденомы гипофиза, в от-
дельных случаях выходящие за пределы турецкого седла. Нередко наблюдаются дефекты полей
зрения, главным образом центрального (сдавление хиазмы). Коррекция дефектов полей зрения, а
иногда и регресс некоторых рентгенологических симптомов аденомы гипофиза наступает через не-
сколько месяцев или лет тиреоидной терапии. Провоцируют заболевание беременность и особенно
роды с их естественной физиологической гиперпролактинемией и угнетением цикличности гонадо-
тропинов. После родов суммируется патологическая галакторея, вызванная гипотиреозом, который
мог длительно протекать скрыто, и физиологическая, послеродовая. Подобная ситуация приводит к
манифестации гипотиреоза, а с другой стороны, маскирует истинную природу заболевания, затруд-
няя своевременную диагностику. Послеродовое течение и гипотиреоидная симптоматика симулиру-
ют пангипопитуитаризм, однако сам факт лактореи и гиперпролактинемии его исключает.
Мы наблюдали больную И., 29 лет, у которой классические симптомы (послеродовая аменорея-
лакторея, гипотиреоз, аденома гипофиза) сочетались с высокой стабильной гипертензией
(220/140 мм рт. ст.). Постепенное исчезновение всех симптомов, включая и значительное сниже-
ние гипертензии, отмечено через 4 мес лечения тиреокомбом (1,5-2 таблетки ежедневно). Резуль-
таты пробы с ТРГ (рис. 39) до лечения свидетельствовали об автономности аденомы гипофиза (вы-
сокий базальный уровень ТТГ и ПРЛ, отсутствие эффекта стимуляции ТТГ и слабая стимуляция
ПРЛ). Подобный эффект описан в литературе. Через 4 мес тиреоидной терапии (см. рис. 39) отме-
чено снижение базальных величин гормонов и нормализация эффекта стимуляции. Мы также на-
блюдали мальчика 15 лет с тяжелым, плохо леченным врожденным гипотиреозом, с типичной за-
держкой роста, замедленной дифференцировкой ядер окостенения, отсутствием полового оволосе-
ния и половозрелостью наружных половых органов. Диссоциация в половом развитии исчезла по
мере устранения гипотиреоза.
Рис. 39. Результаты пробы с ТРГ по реакции ТТГ больной И до и через 4 мес от начала
лечения:
1 — до лечения тиреоидными препаратами; 2 — контрольная группа; 3 — через 4 мес от начала
лечения.
160
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Нет существенных клинических отличий между выраженными формами пер-
вичного и вторичного гипотиреоза. Однако наличие в щитовидной железе базаль-
ной, нестимулируемой секреции тиреоидных гормонов несколько смягчает клини-
ческие проявления вторичного гипотиреоза. Классической формой вторичной
тиреоидной недостаточности является гипотиреоз у больных с послеродовым пан-
гипопитуитаризмом (синдром Шиена). Тиреоидная недостаточность при различ-
ных гипоталамо-гипофизарных заболеваниях (гипофизарный нанизм, акромега-
лия, адипозогенитальная дистрофия) сочетается с нарушением роста, полового
развития, патологией жирового обмена, несахарным диабетом.
Наиболее тяжелым, нередко смертельным осложнением гипотиреоза является
гипотиреоидная кома. Это осложнение возникает обычно у пожилых женщин с
недиагностированным или длительно не леченным, а также плохо леченным гипо-
тиреозом. Провоцирующие моменты: охлаждение, особенно в сочетании с гиподи-
намией, сердечно-сосудистая недостаточность, инфаркт миокарда, острые инфек-
ции, психоэмоциональные и мышечные перегрузки, различные заболевания и со-
стояния, способствующие гипотермии, а именно желудочно-кишечные и другие
кровотечения, интоксикация (алкоголь, наркоз, анестезирующие средства, барби-
тураты, опиаты, транквилизаторы и др.). Важнейшие клинические ориентиры: су-
хая, бледно-желтушная, холодная кожа, иногда с геморрагическими высыпаниями,
брадикардия, гипотония, резкое дыхание, олигурия, снижение и даже исчезнове-
ние сухожильных рефлексов. Гипотиреоидный полисерозит с накоплением жид-
кости в перикарде, плевре и брюшной полости, сопутствующий наиболее тяжелым
формам гипотериоза, в сочетании с истинной сердечно-сосудистой недостаточнос-
тью, редко наблюдаемой при гипотиреозе и чаще при коме, создают определенные
дифференциально-диагностические трудности. Лабораторные исследования выяв-
ляют гипоксию, гиперкапнию, гипогликемию, гипонатриемию, ацидоз (в том числе
за счет повышения уровней молочной кислоты), высокий уровень холестерина и
нарушения липидного спектра, увеличение гематокритного числа и вязкости кро-
ви. Решающее значение для диагностики могут иметь низкие уровни тиреоидных
гормонов (Т3, Т4) в крови и высокий — ТТГ, но срочное выполнение этих исследо-
ваний не всегда возможно.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика выраженных форм
гипотиреоза, тем более у лиц, перенесших операции на щитовидной железе, по-
лучавших лечение радиоактивным йодом, обусловившее аутоиммунные забо-
левания, не вызывает особых затруднений. Сложнее выявление легких форм со
скудной, не всегда типичной клинической симптоматикой, особенно у больных
пожилого возраста, где легко заподозрить сердечно-сосудистую недостаточность,
заболевания почек и др. У молодых и среднего возраста женщин ряд сходных с
гипотиреозом симптомов наблюдается при синдроме «идиопатических» отеков.
Диагноз первичного гипотиреоза уточняется рядом диагностических лабора-
торных исследований. Функциональная недостаточность щитовидной железы ха-
рактеризуется снижением в крови уровня йода, связанного с белком — СБЙ, бу-
танолэкстрагируемого йода и степени поглощения 1311 щитовидной железой, глав-
ным образом через 24-72 ч (при норме 25-50 % от введенной дозы). Однако эти
показатели не всегда адекватны клинической симптоматике и не имеют абсолют-
ной информативности. Использование теста поглощения 1311 щитовидной железой
практически более целесообразно для выявления гипер-, а не гипотиреоза.
В последние годы появилась возможность прямого определения в крови ТТГ, а
также Т3 и Т4 радиоиммунным методом с использованием коммерческих наборов.
ГИПОТИРЕОЗ
161
Наибольшую диагностическую ценность при гипотиреозе имеет определение ТТГ,
уровень которого значительно (иногда в десятки раз) возрастает, и вычисление
индекса свободного тироксина.
Тиреолиберин ТРГ был первым, выделенным из гипоталамуса, а затем синте-
зированным рилизинг-гормоном. Внутривенное введение 200 мкг препарата у здо-
ровых дает максимальное увеличение концентрации в крови ТТГ через 15-30 мин,
тиреоидных гормонов — через 90-120 мин. Наиболее достоверный подъем всех
величин происходит через 24 ч. Прирост концентрации ТТГ через 15-30 мин после
введения 200 мкг ТРГ свыше 25 мкед/мл свидетельствует о гиперергической ре-
акции, которая отмечается при выявлении скрытого «преклинического» гипоти-
реоза. При первичном гипотиреозе, особенно при синдроме Ван-Вика—Хеннеса—
Росса, повышается также содержание пролактина в крови, что заставляет прово-
дить дифференцированный диагноз с синдромами Киари—Фроммеля (возникает
после родов) и Форбса—Олбрайта (обусловлен аденомой гипофиза).
При вторичном гипотиреозе содержание СБЙ и поглощение 1311 снижены, од-
нако результаты пробы с внутримышечным введением ТТГ показывают, что они в
отличие от первичного гипотиреоза увеличиваются. Исходное содержание ТТГ
снижено, а при пробе с ТРГ у больных с гипофизарным генезом заболевания эф-
фекта не наблюдается. При гипоталамических формах, когда снижение ТТГ явля-
ется следствием недостаточности эндогенного тиреолиберина (третичный гипоти-
реоз), введение экзогенного тиреолиберина может дать увеличение концентрации
ТТГ в крови, но в меньшей степени, чем при первичном гипотиреозе.
Базальный уровень пролактина при гипофизарных формах вторичного гипоти-
реоза может быть нормальным или пониженным, а в ответ на введение тиреолибе-
рина изменения его незначительны. При гипоталамических формах базальный
уровень пролактина и его реакция на тиреолиберин находятся в пределах нормы.
Содержание тиреоидных гормонов в крови снижено, а в ответ на стимулирование
экзогенным ТТГ тиреолиберином — повышается. Достоверное увеличение Тз и Т4
наблюдается через 2-4 ч после внутривенного введения ТРГ.
Для практических целей используются такие дополнительные методы, как оп-
ределение времени ахиллова рефлекса, холестерина и Р-липопротеидов крови,
электрокардиографическое исследование.
Лечение. Основным методом лечения всех форм гипотиреоза является замес-
тительная терапия препаратами щитовидной железы. Препараты ТТГ обладают
аллергизирующими свойствами и не используются в качестве лечебного средства
при вторичном (гипофизарном) гипотиреозе. Последнее время появились работы
об эффективности интраназального (400-800-1000 мг) или внутривенного (200-
400 мг) введения ТРГ в течение 25-30 дней у больных с вторичным гипотиреозом,
вызванным дефектом эндогенной стимуляции и секрецией биологически малоак-
тивного ТТГ.
Наиболее распространенным отечественным препаратом является тиреоидин,
получаемый из высушенной щитовидной железы крупного рогатого скота в виде
драже по 0,1 или 0,05 г. Количество и соотношение йодтиронинов в тиреоидине
значительно колеблется в различных сериях препарата. Ориентировочно 0,1 г ти-
реоидина содержит 8—10 мкг Тз и 30-40 мкг Т4. Нестабильный состав препарата
затрудняет его использование и оценку его эффективности, особенно на первых
этапах лечения, когда нужны точные минимальные дозы. Действенность препара-
162
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
та снижается, а иногда и полностью нивелируется также из-за плохой его всасы-
ваемости слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта.
Помимо тиреоидина, в аптечной сети имеются таблетки тироксина по 100 мкг
Т4, трийодтиронина — по 20 и 50 мкг (Германия), а также комбинированные пре-
параты: тиреокомб (70 мкг Т4, 10 мкг Т3 и 150 мг калия йодида), тиреотом (40 мкг
Т4, 10 мкг Т3) и тиреотом форте (120 мкг Т4, 30 мкг Т3). Комбинированные препара-
ты эффективнее подавляют секрецию ТТГ. Заместительная терапия гипотиреоза
проводится в течение всей жизни, исключая преходящие формы заболевания,
например, при передозировке тиреостатических препаратов во время лечения ток-
сического зоба или в раннем послеоперационном периоде после хирургического
удаления щитовидной железы. В настоящее время тиреоидные препараты исполь-
зуются при лечении токсического зоба в комбинации с тиреостатиками для устра-
нения их зобогенного эффекта и передозировки, но последнее осуществляется не
всегда достаточно продуманно, часто тиреоидные гормоны назначают до устране-
ния токсических явлений и в неоправданно больших дозировках.
Основной принцип лечения гипотиреоза базируется на осторожном и посте-
пенном, особенно в начале лечения, подборе дозы с учетом возраста больных,
тяжести гипотиреоза, наличия сопутствующих заболеваний и характеристики пре-
парата. Ошибочным является представление о том, что молодой возраст больных
позволяет уже в самом начале лечения активно использовать тиреоидные препара-
ты. Определяющим и лимитирующим врачебную тактику является не столько воз-
раст (хотя и он тоже), сколько тяжесть и длительность заболевания без лечения.
Чем тяжелее гипотиреоз и чем дольше больные любого возраста были без замес-
тительной терапии, тем выше их общая чувствительность, особенно восприимчи-
вость миокарда к тиреоидным препаратам, и тем более постепенным должен быть
процесс адаптации. Исключение составляют коматозные состояния, когда необхо-
димы срочные меры.
Трийодтиронин обладает в 5-10 раз большей биологической активностью, чем
тироксин. Первые признаки его действия появляются через 4-8 ч, максимум на
2-3-й день, полное выведение — через 10 дней. При пероральном применении
всасывается 80-100 % принятой дозы. Быстрота эффекта позволяет использовать
препарат в таких критических ситуациях, как гипотиреоидная кома или угроза ее
развития. Напротив, трийодтиронин не подходит для монотерапии, так как для
создания стабильного уровня его в крови необходимы частые и дробные приемы.
При этом возрастает опасность отрицательного кардиотропного влияния, особен-
но у больных пожилого возраста. Целесообразнее использовать тироксин, а при
его отсутствии — комбинированные препараты или небольшие дозы Т3 в сочета-
нии с тиреоидином. Поскольку 80 % циркулирующего Т3 образуется в результате
периферического метаболизма тироксина и только 20 % имеет тиреоидное проис-
хождение, лечение тироксином дает большую вероятность приближения к истин-
но физиологическим соотношениям. Препарат, так же как и трийодтиронин, хоро-
шо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но, действуя медленнее (период
полувыведения — 6-7 дней), лишен многих отрицательных свойств Т3 и при перо-
ральном, и при внутривенном введении. Начальные дозы Т3 должны быть в пред-
елах 2-5 мкг, тиреоидина — 0,025-0,05 г. Дозы Т3 повышают первоначально каж-
дые 3-5 дней на 2-5 мкг и тиреоидина на 0,025-0,05 г каждые 7-10 дней. При
использовании комбинированных препаратов начальная доза — %-% таблетки
Дальнейшее повышение осуществляется еще медленней — 1 раз в 1-2 нед до
достижения оптимальной дозы.
ГИПОТИРЕОЗ
163
Зарубежные исследователи рекомендуют использовать тироксин, начиная с
10-25 мкг, увеличивая дозу на 25 мкг каждые 4 нед (до 100-200 мкг). При срав-
нительных исследованиях 25 мкг Тз оказывается эквивалентным 100 мкг Т4 пре-
имущественно по влиянию на висцеральные органы (миокард), но не на уровень
секреции ТТГ, менее зависимый от Т3. Устранение липидных нарушений под вли-
янием Т4 идет параллельно нормализации уровня ТТГ, а нередко и опережает его.
Предлагаемые схемы являются сугубо ориентировочными. При сочетании гипоти
реоза и беременности необходимо проводить полноценную заместительную тера-
пию для профилактики аборта и врожденных уродств у плода [33].
Как уже указывалось, тахикардия и/или артериальная гипертензия не должны
препятствовать назначению гормонов, однако с началом тиреоидной терапии воз-
растает чувствительность Р-адренорецепторов в миокарде к эндогенным катехол-
аминам, что вызывает или усиливает тахикардию. В связи с этим использование
наряду с тиреоидными гормонами Р-блокаторов в небольших дозах (10-
40 мг/сут) необходимо. Подобное сочетание препаратов снижает чувствитель-
ность сердечно-сосудистой системы к тиреоидной терапии и укорачивает время
адаптации. Р-блокаторы у больных с гипотиреозом применяются только в комби-
нации с тиреоидными гормонами.
При вторичном гипотиреозе, часто сочетанном с гипокортицизмом, быстрое
увеличение дозы тиреоидных гормонов может вызвать острую надпочечниковую
недостаточность. В этой связи заместительная терапия кортикостероидами долж-
на назначаться одновременно с тиреоидной или несколько предшествовать ей.
Небольшие дозы глюкокортикоидов (25-50 мг кортизона, 4 мг полькортолона, 5-
10 мг преднизолона) могут быть полезными при адаптации к тиреоидным гормонам
в первые 2-4 нед у больных с тяжелым гипотиреозом. Особенно благоприятное
действие кортикостероидов на общее состояние и иммунобиохимические показа-
тели отмечено у больных со спонтанным гипотиреозом. Интеркуррентные заболе-
вания не требуют прерывания тиреоидной терапии. В случае «свежего» инфаркта
миокарда тиреоидные гормоны отменяют за несколько дней и вновь назначают в
меньшей дозе. Целесообразнее использовать тироксин или тиреоидин, а не трий-
одтиронин. При этом следует учитывать способность тиреоидных гормонов усили-
вать действие антикоагулянтов.
Сложность лечения гипотиреоидной комы определяется не только критичес-
кой тяжестью больного и необходимостью сложных терапевтических мер, но и
нередко пожилым возрастом больных, у которых высокая чувствительность мио-
карда к тиреоидным препаратам лимитирует их использование в больших дозиров-
ках. При низком метаболическом балансе легко возникают передозировки сердеч-
ных гликозидов, диуретиков, транквилизаторов и др. Лечение гипотиреоидной ко-
мы базируется на сочетанном использовании больших доз тиреоидных гормонов и
глюкокортикоидов. Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения
тироксина по 250 мкг через каждые 6 ч, что приводит к повышению и насыщению
уровня гормона в периферических тканях в течение 24 ч. Затем переходить на
поддерживающие дозы (50-100 мкг/сут). Однако поскольку действие тироксина
проявляется позднее и более растянуто во времени, большинство авторов рекомен
дуют начинать лечение с трийодтиронина, который значительно быстрее проявля-
ет свой общий метаболический эффект и быстрее проникает в ЦНС через гемато-
энцефалический барьер. Начальную дозу Тз — 100 мкг вводят через желудочный
зонд, добавляя затем 100-50-25 мкг через каждые 12 ч, варьируя дозу в зависи-
164
ГЛАВА III, ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
мости от повышения температуры тела и динамики клинических симптомов. За-
медленная всасываемость через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта
диктует необходимость внутривенного введения трийодтиронина. При отсутствии
готовых препаратов их комбинируют из таблетированных. А. С. Ефимов и соавт.
[5] в обстоятельном описании гипотиреоидной комы, исходя из анализа литерату-
ры, приводят конкретные рекомендации приготовления трийодтиронина для па-
рентерального введения.
Одновременно с тиреоидными гормонами капельно или через желудочный зонд
каждые 2-3 ч вводят 10—15 мг преднизолона или 25 мг водорастворимого гидро-
кортизона, а внутримышечно — 50 мг гидрокортизона 3-4 раза в сутки. Через 2-4
дня дозу постепенно начинают снижать.
Комплекс противошоковых мероприятий включает введение 5 % глюкозы,
плазмозаменителей, ангиотензина. Не следует использовать норадреналин, кото-
рый в сочетании с тиреоидными препаратами усиливает коронарную недостаточ-
ность. Введение жидкости должно ограничиваться (не более 1000 мл/сут) для
предупреждения перегрузки сердца и из-за усугубления гипонатриемии. Однако
последняя корригируется достаточной дозой глюкокортикоидов. Показаны сердеч-
ные гликозиды, но из-за повышенной чувствительности миокарда легко возникают
симптомы их передозировки. Для устранения ацидоза и улучшения легочной вен-
тиляции показана оксигенация, а в тяжелых случаях — управляемое дыхание. Для
предотвращения дальнейшей потери тепла рекомендуется пассивное утепление за
счет обертывания одеялами, медленное повышение комнатной температуры (на
1 °C в час) не выше 25 °C. Активное поверхностное обогревание (грелки, рефлек-
торы) не рекомендуется, так как периферическая вазодилатация ухудшает гемоди-
намику внутренних органов. После восстановления сознания, улучшения общего
состояния, нормализации частоты сердечных сокращений и дыхания оставляют
необходимую дозу тиреоидных препаратов, а глюкокортикоиды постепенно отме-
няют.
У больных с атеросклерозом, гипертензией, стенокардией и перенесших ин-
фаркт миокарда не следует добиваться полной компенсации тиреоидной недоста-
точности: сохранение легкого гипотиреоза будет в определенной степени гаран-
тией от передозировки препаратов. Также не является самоцелью нормализация
уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов в крови, хотя быстрота и степень
снижения ТТГ может свидетельствовать о темпах компенсации и адекватности
дозы.
Ряд исследований свидетельствует о том, что рецепторы миокарда значительно
чувствительнее к тиреоидным гормонам, особенно к Т3, чем рецепторы гипофиза
[55]. Отсюда симптомы клинической передозировки возникают значительно рань-
ше нормализации уровня ТТГ в крови. При подборе адекватной дозы и оценке
эффективности следует ориентироваться на динамику клинических симптомов,
ЭКГ, улучшение липидного спектра, нормализацию времени ахиллова рефлекса.
До стабилизации дозы ЭКГ контроль проводится после каждого ее увеличения.
При показаниях используют коронарорасширяющие препараты, сердечные глико-
зиды. Однако следует помнить, что тиреоидные гормоны снижают чувствитель-
ность миокарда к сердечным гликозидам и что при гипотиреозе вследствие замед-
ленного метаболизма легко возникают симптомы их передозировки. Переоценка
компенсации должна проводиться не реже одного раза в год, особенно у пожилых
больных. Следует учитывать ряд моментов, меняющих стабильность компенсации.
Так, в зимнее время потребность в тиреоидных препаратах увеличивается, но с
ТИРЕОИДИТЫ
165
возрастом (старше 60 лет), наоборот, снижается. Для достижения компенсации
необходимо 3-6 мес. Суточная доза тироксина составляет 1-2 таблетки, тирео-
комба — 1,5-2,5 таблетки, тиреотома — 2-4 таблетки. У больных с периферичес-
кой резистентностью к тиреоидным гормонам суточная доза значительно выше
обычной.
Прогноз для жизни благоприятный. Первые симптомы эффективности тирео-
идной терапии появляются уже в конце 1-й недели в виде уменьшения зябкости,
иногда повышения диуреза. Однако задержка жидкости может сохраняться и пос-
ле восстановления эутиреоидного состояния и свидетельствовать о неадекватной
продукции вазопрессина. Восстановление на 50 % работоспособности и липоли-
тических эффектов на физическую нагрузку и внутривенное введение норадрена-
лина осуществляется в первые 6-9 нед при дозе тироксина 80-110 мкг, чаще всего
не окончательной.
Эти данные следует учитывать при оценке трудоспособности больных и не
форсировать в тяжелых случаях возвращение к трудовой деятельности. При ком-
пенсированном гипотиреозе трудоспособность, как правило, сохраняется.
ТИРЕОИДИТЫ
Термином «тиреоидиты» объединены заболевания щитовидной железы, различаю-
щиеся по этиологии, патогенезу, обязательным компонентом которых является
воспаление. При различном патогенезе заболевания имеют клинически сходную
симптоматику, что затрудняет в ряде случаев дифференциальную диагностику.
Существующие классификации тиреоидитов основаны либо на патоморфологи-
ческих изменениях, либо на данных клинических проявлений. И те, и другие име-
ют ряд недостатков. Нам кажется, что для практических врачей целесообразнее
пользоваться классификацией, учитывающей особенности патогенеза и клиничес-
кого течения, предложенной I. Herman [32] в 1980 г.:
1 — острый тиреоидит (диффузный или очаговый): а — гнойный; б — негной-
ный;
2 — подострый тиреоидит: а — диффузный; б — очаговый;
3 — хронические тиреоидиты: а — аутоиммунный тиреоидит (атрофическая
форма); б — фиброзно-инвазивный (Риделя); в — специфические тиреоидиты (ту-
беркулезный, сифилитический, септикомикозный).
Специфические тиреоидиты по другим классификациям относят к хроническим
гнойным.
Зоб Риделя в настоящий момент относят к системным заболеваниям соедини-
тельной ткани.
ОСТРЫЕ ТИРЕОИДИТЫ
Острый гнойный тиреоидит. Этиология. Заболевание вызывается кокковой
флорой, встречается редко. Применение антибиотиков для лечения кокковых
инфекций сделало эту форму тиреоидита очень редкой. Однако следует помнить,
что после пневмоний, острого тонзиллита, синусита или отита бактерии могут
быть гематогенно или лимфогенно занесены в щитовидную железу и вызвать вос-
паление.
166
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Патогенез. Как правило, воспаление захватывает участок доли или долю це-
ликом, проходит все характерные для воспаления стадии: пролиферации, экссуда-
ции, альтерации.
Патанатомия. Пиогенные изменения носят чаще локальный характер и поражают преимуще-
ственно левую долю (очень редко — всю железу). Иногда они спонтанно рассасываются, иногда
формируют абсцессы. При нагноении отмечается экспансивное разрушение щитовидной железы и
ее капсулы. Процесс распространяется по шее вплоть до средостения.
Клиническая картина заболевания характеризуется быстрым подъемом тем-
пературы тела до 38-39 °C, болями в области шеи с иррадиацией в ухо, в верхнюю
и нижнюю челюсть; интенсивность боли при гнойном тиреоидите чрезвычайно
выражена, иногда боль пульсирующая. Функция щитовидной железы обычно не
страдает, так как непораженная доля полностью обеспечивает потребность в ти-
реоидных гормонах. Имеющаяся у больных тахикардия, чувство жара, потли-
вость — это реакция вегетативной нервной системы на воспаление и подъем тем-
пературы. Региональные лимфатические узлы могут быть увеличены и болезнен-
ны. Больных больше всего беспокоит боль, усиливающаяся при движении или
глотании, чувство давления, распирания в области щитовидной железы, общее
недомогание. При спонтанном течении воспаление может окончиться абсцедиро-
ванием с последующим вскрытием абсцесса наружу или в средостение, что ухуд-
шает прогноз. Из осложнений чаще всего может наблюдаться тромбоз близраспо-
ложенных вен.
Диагноз ставится на основании анамнестических данных о наличии первич-
ного очага инфекции, быстрого нарастания температуры и болей, положительного
эффекта от лечения антибиотиками, отсутствия симптомов нарушения функции
щитовидной железы. В лабораторных методах исследования следует подчеркнуть
изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево,
умеренно увеличенная СОЭ до 20-25 мм/ч.
Сканирование железы в настоящее время проводится редко. На УЗИ определя-
ется участок эхонегативной зоны, в случае абсцесса — с жидким содержимым и
увеличенными регионарными лимфоузлами. Иммунологических нарушений при
этой форме тиреоидита не наблюдается. Дополнительные данные можно получить
путем аспирационной биопсии, к которой прибегают нечасто (обычно после этого
через ту же иглу производится инстилляция антибиотиков непосредственно в же-
лезу).
Дифференциальный диагноз. Заболевание необходимо дифференцировать
от подострого тиреоидита де Кервена, кровоизлияния в щитовидную железу, ост-
рого негнойного тиреоидита после лучевой терапии. Во втором и третьем случаях
боль менее выражена, нет воспалительных изменений со стороны крови; в послед-
нем — в анамнезе курс лучевой терапии (обычно лечение 1311).
Лечение. Если нет данных о чувствительности возбудителя к видам антибио-
тиков в первичном очаге, следует назначить пенициллин по 500000 ЕД каждые 4 ч
в течение 7-10 дней. Как правило, в этот период нормализуются температура,
показатели клинического анализа крови, исчезают боли. Следует предпочесть
именно тот антибиотик, к которому у возбудителя отмечается чувствительность.
Прогноз благоприятный. Как отмечено выше, заболевание не ведет к наруше-
нию функции щитовидной железы, диспансеризации эти больные не подлежат,
трудоспособность восстанавливается полностью по окончании острого воспаления.
Профилактика — своевременное лечение антибиотиками первичных очагов
инфекции.
ТИРЕОЦДИТЫ
167
Непюйные острые тиреоидиты. Этиология и патогенез. Заболевания
протекают по типу асептического воспаления вследствие травмы и кровоизлияния
в железу или после лучевой терапии. Применяемая в последнее время методика
лечения дробными дозами 1311 снизила число лучевых тиреоидитов. Ранее они
встречались примерно в 5 % случаев через 2-3 нед после приема препарата вслед-
ствие разрушения фолликулярного эпителия.
Клиническая картина. Больных беспокоят болезненность, чувство давления
в области железы, иногда умеренно выраженные симптомы тиреотоксикоза; тахи-
кардия, эмоциональная лабильность, потливость.
Лечение симптоматическое: анальгетики, Р-блокаторы. Обычно заболевание
проходит в течение 3-4 нед. Особое внимание следует обращать на возможность
развития постлучевых тиреоидитов при загрудинном расположении железы, так
как увеличение размеров железы вследствие воспаления может вызвать компрес-
сию органов средостения, что является одним из противопоказаний для примене-
ния радиоактивного йода (применяется лишь при наличии подозрения на малигни-
зацию зоба).
Прогноз благоприятный. Обычно трудоспособность восстанавливается пол-
ностью. Иногда развивается стойкий гипотиреоз.
ПОДОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ
Подострый тиреоидит де Кервена, или гранулематозный тиреоидит, — одна из
наиболее распространенных форм заболевания. Отмечается увеличение частоты
заболеваний в осенне-зимний период. Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин,
возраст больных может быть различным, однако наибольшее число случаев при-
ходится на 30-40 лет.
Этиология и патогенез. После кори, инфекционного паротита, аденовирус-
ных заболеваний число случаев подострого тиреоидита возрастает. Он развивает-
ся через 3_6 нед после перенесенных вирусных инфекций. Проникая внутрь клет-
ки, вирус вызывает образование атипичных белков, на которое организм реагирует
воспалительной реакцией.
Патанатомия подострого тиреоидита. Тиреоидит де Кервена сопровождается симметричным
или асимметричным увеличением железы. Ткань ее плотная, на разрезе тусклая, неоднородного
строения. Микроскопически обнаруживаются многочисленные гранулемы, образованные гигантски-
ми и псевдогигантскими клетками (скопления гистиоцитов, окружающие капли коллоида), излив-
шимся из фолликулов коллоидом, макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами. Фолликулы в участ-
ках формирования гранулемы разрушены, а эпителий десквамируется и некротизируется. В интер-
стициальной ткани вокруг и между гранулемами — мукоидный отек и лимфоидная инфильтрация,
в том числе плазматическими клетками; встречаются макрофаги, эозинофилы, тучные клетки. В со-
хранных фолликулах клетки с признаками повышения функциональной активности, базальная мем-
брана утолщена. Иногда гранулемы нагнаиваются с образованием микроабсцессов. Со временем
отмечаются выраженный фиброз стромы с отложением извести, а также регенераторные процессы:
новообразование фолликулов в островках из интерфолликулярного эпителия и клеток разрушенных
фолликулов.
Клиническая картина. Остро появляется чувство недомогания, боли в об-
ласти шеи с иррадиацией в ухо, усиливающиеся при глотании и движении. Темпе-
ратура тела поднимается до 38-39 °C, но может быть и субфебрильной. Железа
увеличивается в размерах (при диффузном поражении), появляется чувство дав-
ления на передней поверхности шеи, нарастают слабость, потливость, нервоз-
ность, общее недомогание. С первых дней заболевания в клиническом анализе
крови отмечается быстро нарастающая СОЭ — до 60-80 мм/ч (в отдельных слу-
168
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
чаях до 100 мм/ч) — при нормальном или чуть повышенном содержании лейко-
цитов без изменения в формуле крови. В течении заболевания можно выделить
несколько стадий, во время которых имеются различные показатели лабораторных
исследований. Так, в первой, острой, стадии (длительность 1-1,5 мес) наблюдает-
ся повышенное содержание сх2-глобулинов, фибриногена и тиреоидных гормонов в
крови при сниженном захвате изотопа йода железой. Клинически наблюдаются
симптомы тиреотоксикоза. Такой диссонанс между данными сканирования и кли-
ническими симптомами объясняется тем, что воспаленная железа утрачивает спо-
собность фиксировать йод; в кровь же поступают ранее синтезированные гормоны
и тиреоглобулин вследствие повышенной проницаемости сосудов на фоне воспа-
ления. Через 4-5 нед нарушение синтеза гормонов ведет к нормализации их уров-
ня в крови, а затем и к понижению. Болезненность в железе уменьшается, остается
лишь при пальпации. СОЭ по-прежнему увеличена, сохраняется повышенное со-
держание сх2-глобулинов и фибриногена. Понижение уровня тироксина и трийод-
тиронина активирует выброс тиреотропного гормона гипофизом и нарастание за-
хвата изотопа йода щитовидной железой. Примерно к концу 4-го месяца с момента
заболевания поглощение 1311 может быть повышенным при умеренно выраженных
клинических симптомах, сухости кожи. Эти явления проходят самостоятельно,
так как функция железы восстанавливается и наступает стадия выздоровления.
Нормализуются размеры железы, исчезает боль, снижается СОЭ, приходят к нор-
ме показатели Т4, Т3 и ТТГ. При спонтанном течении на это требуется 6~8 мес,
однако заболевание склонно к рецидивированию, особенно под воздействием не-
благоприятных факторов (переохлаждение, переутомление, повторные вирусные
инфекции).
Диагноз ставится на основании анамнестических данных, клинических симп-
томов, увеличенной СОЭ при нормальной формуле крови, низком поглощении 1311
щитовидной железой при одновременном высоком содержании тиреоидных гормо-
нов в крови, наличии гигантских многоядерных клеток при пункционной биопсии,
хорошем эффекте при лечении глюкокортикоидами. С применением УЗИ щитовид-
ной железы, когда наблюдаются специфические структурные изменения (эхонега-
тивные зоны без четких границ, исчезающие на фоне противовоспалительной те-
рапии через 4-6 нед), к пункционной биопсии прибегают редко. Сканирование
используют лишь при подозрении на малигнизацию.
Дифференциальный диагноз. В зависимости от стадии подострого тирео-
идита дифференциальный диагноз проводится с различными заболеваниями. Вна-
чале необходимо дифференцировать от острого гнойного тиреоидита, тщательно
выяснить у больного данные о предшествующих заболеваниях, имея в виду, что
вирусный тиреоидит встречается гораздо чаще гнойного. Чрезвычайно увеличен-
ная СОЭ при нормальном содержании лейкоцитов без изменения в формуле крови,
увеличение уровня «г-глобулинов и фибриногена характерны для подострого ти-
реоидита. Отсутствие эффекта от лечения антибиотиками в течение 5-7 дней
является дополнительным аргументом в пользу этого заболевания.
В случае сглаженного начала болезни, без выраженного подъема температуры
тела и боли в железе, больной может обратиться к врачу только в стадии гиперти-
реоза, и приходится дифференцировать тиреоидит от начальной формы диффузно-
го токсического зоба. При ДТЗ клиническая картина тиреотоксикоза совпадает с
повышенным поглощением железой изотопа, высоким уровнем тиреоидных гормо-
нов в крови и низким содержанием тиреотропного гормона. При тиреоидите высо-
ТИРЕОИДИТЫ
169
кий уровень гормонов в крови сопровождается низким захватом изотопа и нор-
мальным или сниженным уровнем ТТГ.
При клинических симптомах гипотиреоза необходимо исключить аутоиммун-
ный тиреоидит. Это помогает сделать определение классических антитиреоидных
тел, выявление которых в высоких титрах характерно для этого заболевания. При
подостром тиреоидите обнаруживаются иногда антитела к тиреоглобулину в тит-
рах, не превышающих нескольких сотен. Низкое содержание тиреоидных гормо-
нов в крови сопадает при аутоиммунном тиреоидите с высоким уровнем ТТГ и
низким поглощением железой изотопа. При подостром тиреоидите повышенный
уровень ТТГ сопровождается повышенным поглощением 13Ч (в стадии восстанов-
ления). Показана также пункционная биопсия: характерные морфологические из-
менения позволяют уточнить диагноз.
При очаговом и фокальном подостром тиреоидите поражается участок доли
железы, который при пальпации определяется как болезненное уплотнение. Эта
форма тиреоидита должна быть дифференцирована от карциномы. При обоих за-
болеваниях клинические симптомы (боль, точки иррадиации, размеры, плотность)
не позволяют даже ориентировочно остановиться на том или ином диагнозе (цен-
ным дополнением могут явиться анамнестические данные о перенесенной вирус-
ной инфекции). Из дополнительных методов исследования следует указать на не-
прямую лимфографию щитовидной железы, когда контрастное вещество вводится
в нижние полюсы долей при вертикальном положении больного. Через 60 мин
железа контрастируется. При рентгенографии для тиреоидита характерно изме-
нение структуры рисунка железы, который приобретает вид грубых гранул и ра-
зорванных трабекул. Регионарные лимфатические узлы при тиреоидите конт-
растируются через сутки, при карциноме лимфатические узлы блокированы. По
сообщению С. Ю. Серпуховитина, данные тиреоидолимфографии совпадают с ре-
зультатами гистологического исследования в 93 % случаев. Показана также пунк-
ционная биопсия, по поводу которой единого мнения нет. Однако большинство
авторов — сторонники этого метода диагностики. Специфическим маркером кар-
цином щитовидной железы является повышенный уровень тиреоглобулина в кро-
ви. Но метод его определения доступен не повсеместно (при медуллярной карци-
номе таким маркером является высокий уровень кальцитонина в крови). В случае
технических затруднений можно рекомендовать диагностическое лечение глюко-
кортикоидами: отсутствие эффекта в течение 2 нед при приеме 40-60 мг предни-
золона в сутки говорит против воспалительного генеза уплотнения в железе, боль-
ному показана пункционная биопсия.
Лечение подострого тиреоидита консервативное. Назначение антибиотиков
патогенетически необосновано. Наиболее быстрый эффект дает назначение глю-
кокортикоидов в дозах их оптимального противовоспалительного действия: 30-
40 мг преднизолона в сутки. Длительность лечения обусловлена сроками норма-
лизации СОЭ и устранением болевого синдрома. Как показала практика, назначе-
ние препарата через день менее эффективно, а относительно недолгий курс
лечения (1,5-2 мес) не нарушает нормальную взаимосвязь между гипофизом и
надпочечниками больного, и при постепенной отмене препарата никаких проявле-
ний надпочечниковой недостаточности не наблюдается. Дозы глюкокортикоидов
снижаются под контролем СОЭ. При ее ускорении необходимо возвращение к
предшествующей дозе. Вместо глюкокортикоидов показаны препараты салицило-
вого или пиразолидонового ряда. Назначение их вместе с глюкокортикоидами не
обосновано потому, что ульцерогенный эффект этих веществ на слизистую оболоч-
170
ГЛАВА III, заболевания щитовидной железы
ку желудка суммируется, а противовоспалительное действие глюкокортикоидов
больше, чем у салицилатов. Применение мерказолила в гипертиреоидную фазу
нецелесообразно, так как тиреотоксикоз обусловлен ускоренным поступлением в
кровь ранее синтезированных гормонов, а мерказолил снижает их образование.
Рекомендуется назначение p-блокаторов, устраняющих тахикардию и способству-
ющих периферическому переходу Т4 в неактивную, реверсивную форму Т3. Доза
Р-блокаторов обычно колеблется от 40 до 120 мг/сут, длительность лечения —
около месяца. Назначение тиреоидных гормонов при снижении их уровня в крови
показано только при наличии выраженных клинических симптомов гипотиреоза,
суточная доза обычно не превышает 0,1 г тиреоидина, длительность лечения —
3-4 нед.
Заболевание склонно к рецидивированию, и длительность лечения глюкокор-
тикоидами иногда достигает 4-6 мес. При этом у больных могут появиться симп-
томы передозировки глюкокортикоидов: нарастание массы тела, округление лица,
появление стрий, подъем артериального давления, гипергликемия. Если отказать-
ся от глюкокортикоидной терапии не удается в течение 6-8 мес, показано опера-
тивное лечение — резекция соответствующей доли железы.
Терапию можно проводить одними салицилатами в дозе 2,5-3 г/сут. Однако
эффект при этом достигается медленнее, чем при лечении глюкокортикоидами.
Обязательным условием применения салицилатов является равномерное распред-
еление их в течение суток.
В случае положительного результата доза глюкокортикоидов снижается до ми-
нимальной поддерживающей дозы (обычно 10 мг преднизолона в сутки), затем
подключаются напросин, аспирин или реопирин, а преднизолон уменьшается до */2
таблетки в три дня.
Прогноз благоприятный. Трудоспособность больных обычно восстанавливает-
ся в течение 1,5-2 мес. Диспансерное наблюдение в течение 2 лет с момента
возникновения заболевания. В редких случаях перехода болезни в гипотиреоз
больные наблюдаются по правилам, изложенным в соответствующем разделе.
ХРОНИЧЕСКИЕ ТИРЕОИДИТЫ
Среди них наиболее часто встречается аутоиммунный хронический тиреоидит. За
последние годы отмечается рост заболеваемости, что, очевидно, связано с повы-
шенной стимуляцией иммунной системы вновь создаваемыми искусственными
антигенами, контакта с которыми организм человека в процессе фотогенеза не
имел.
Впервые аутоиммунное поражение щитовидной железы (4 случая) было опи-
сано Хашимото в 1912 г., заболевание получило название — тиреоидит Хашимо-
то. Долгое время этот термин был идентичен термину хронический аутоиммунный
или лимфоцитарный тиреоидит. Однако клинические наблюдения показали, что
последний может протекать в различных вариантах, сопровождаться симптомами
гипо- и гипертиреоза, увеличением или атрофией железы, что сделало целесооб-
разным выделение нескольких форм аутоиммунного тиреоидита. Был предложен
ряд классификаций аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Наиболее
удачной нам кажется классификация, предложенная R. Volpe в 1984 г. [54]:
1 — болезнь Грейвса (базедова болезнь, аутоиммунный тиреотоксикоз);
2 — хронический аутоиммунный тиреоидит: а — тиреоидит Хашимото; б —
лимфоцитарный тиреоидит детей и подростков; в — послеродовой тиреоидит; г —
ТИРЕОИДИТЫ
171
идиопатическая микседема; д — хронический фиброзный вариант; е — атрофичес-
кая асимптоматическая форма.
Хронический аутоиммунный тиреоидит
Прежде чем приступить к характеристике отдельных видов этого заболевания,
следует сказать несколько слов о его общих чертах. Все формы хронического
тиреоидита соответствуют требованиям, предъявляемым Е. Witebsky (1956) к ау-
тоиммунным заболеваниям: наличие антигенов и антител, экспериментальная мо-
дель заболевания на животных, возможность переноса заболевания с помощью
антигенов, антител и иммунокомпетентных клеток от больных животных здоро-
вым.
Этиология и патогенез. Исследование системы HLA показало, что тиреоидит
Хашимото ассоциируется с локусами DR5, DR3, В8. Наследственный генез болез-
ни (тиреоидита) Хашимото подтверждается данными о частых случаях заболева-
ния среди близких родственников. Генетически ооусловленный дефект иммуно-
компетентных клеток ведет к срыву естественной толерантности и инфильтрации
щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками.
Данные о субпопуляциях лимфоцитов периферической крови больных с аутоим-
мунными заболеваниями щитовидной железы противоречивы. Однако большинст-
во авторов придерживаются точки зрения первичного качественного антигензави-
симого дефекта Т-супрессоров [54]. Но некоторые исследователи [40] не подтверж-
дают эту гипотезу и предполагают, что непосредственной причиной заболевания
является избыток йода и других лекарственных препаратов, которым отводится
роль разрешающего фактора в срыве естественной толерантности. Доказано, что
выработка антител происходит в щитовидной железе, осуществляется производ-
ными р-клеток, является Т-зависимым процессом. Образование антител к тирео-
глобулину (АТА), микросомальному антигену (АМА), рецептору ТТГ ведет к по-
явлению иммунных комплексов, выделению биологически активных веществ, что
в конечном итоге вызывает деструктивные изменения в тиреоцитах и ведет к сни-
жению функции щитовидной железы. Исходом хронического тиреоидита является
гипотиреоз. В дальнейшем патоморфологические изменения могут быть гипертро-
фическими или атрофическими.
Снижение концентрации в крови тиреоидных гормонов способствует увеличе-
нию выброса гипофизом тиреотропного гормона, провоцирующего усиление роста
сохранившегося тиреотропного эпителия (с последующей инфильтрацией лимфо-
цитами) путем образования комплексов антиген—антитело и деструкции фолли-
кулярного эпителия. Цитотоксический эффект зависит от воздействия К-клеток в
комплексе с аутоантителами. Таким образом, постепенное нарастание симптомов
гипотиреоза сопровождается увеличением размеров железы и в конечном итоге
образованием зоба.
Атрофическая форма характеризуется клиникой гипотиреоза без увеличения
железы даже при высоком уровне ТТГ в крови. Такая ситуация предполагает не-
чувствительность тиреоидного эпителия к гормону. В литературе имелись сообще-
ния, авторы которых объясняли этот феномен действием на мембранные рецепто-
ры ТТГ вышедшего в кровь тиреоглобулина. При этом отмечалась обратная зави-
симость между концентрацией тиреоглобулина и чувствительностью рецепторов.
Т. Feit и соавт. [27], пользуясь цитохимическим методом, продемонстрировали,
что у больных с атрофией щитовидной железы могут быть иммуноглобулины G,
\72
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
способные блокировать ТТГ-индуцированный рост тиреоидной ткани. Такие же
антитела были обнаружены при тиреотоксикозе без увеличения железы. Замече-
но, что у больных с тиреоидной атрофией иногда рождаются дети с семейной
формой врожденного гипотиреоза [28]. Другой особенностью редко встречающих-
ся видов тиреоидита Хашимото является атипичный вариант клинических прояв-
лений, когда гипертиреоидная фаза сменяется гипотиреоидной, а затем вновь раз-
вивается гипертиреоз. Однако до настоящего времени точно не известны причины
такого течения хронического тиреоидита. Но тот факт, что в крови больных с
хроническим тиреоидитом изредка определяются тиреостимулирующие иммуно-
глобулины, позволяет предположить, что гипо- и гипертиреоидные фазы отражают
соотношение тиреостимулирующих и тиреоблокирующих антител.
Патанатомия. При тиреоидите Хашимото щитовидная железа увеличена до 50—150 г и более;
плотная, иногда деревянистая, с бугристой поверхностью. На разрезе вещество ее часто бело-мра-
морного или белесовато-розового, иногда желтоватого цвета, крупнодольчатого строения. На таком
фоне часты узлы различного размера и вида. Железа не спаяна с окружающими тканями. Строма
железы обильно инфильтрована лимфоидными элементами, в том числе плазматическими клетками.
Наблюдается формирование типичных лимфоидных фолликулов различного размера со светлыми
центрами и четкой мантийной зоной. В редких случаях инфильтрация носит диффузный характер и
обусловлена либо накоплением малых лимфоцитов, либо преимущественно плазматическими клет-
ками. Инфильтраты вызывают разобщение тиреоидных фолликулов, иногда сохраняются крупные
дольки, в которых обнаруживают фолликулы с морфологическими признаками повышения функци-
ональной активности (явления хаситоксикоза). В других участках фолликулы мелкие, выстланы
либо уплотненными, либо гипертрофированными, трансформированными в клетки Гюртля—Ашке-
нази эпителиальными клетками. Коллоид густой или отсутствует. В дегенеративно-измененных фол-
ликулах обнаруживаются спущенные фолликулярные и гигантские многоядерные клетки, форми-
рующиеся из фолликулярного эпителия. Лимфоидные элементы иногда располагаются в стенке
фолликула, сдавливают фолликулярные клетки, но разрушают их мембрану и сохраняют собствен-
ную. Трансформация фолликулярного эпителия в клетки Гюртля—Ашкенази происходит и в уцелев-
ших фолликулах; клетки эти нередко с гигантскими уродливыми ядрами, двуядерные и т. д. Строма
железы нередко фиброзируется, особенно в междольковых септах. Степень выраженности фиброза
ранняя. Он может придавать железе плотную, иногда деревянистую консистенцию. Тогда железа
трудно отличима от тиреоидита Риделя. Это фиброзный вариант болезни Хашимото. Существует
точка зрения, что изменения в щитовидной железе при этой болезни во времени если и прогресси-
руют, то очень медленно.
При плазмоцитарно-клеточном варианте болезни инфильтрация носит диффузный характер пре-
имущественно плазматическими клетками. В этих случаях трансформация тиреоцитов в клетки
Гюртля—Ашкенази особенно интенсивна, как и деструкция паренхимы железы, но фиброзирование
стромы возникает редко.
При атрофической форме масса железы не превышает 5-12 г, в ее значительной части паренхима
замещена гиалинизированной соединительной тканью, содержащей лимфоидные элементы с приме-
сью плазматических клеток. В сохранившихся фолликулах отмечается либо трансформация тирео-
цитов в клетки Гюртля—Ашкенази, либо плоскоклеточная метаплазия.
Клиническая картина. Тиреоидитом Хашимото чаще начинают болеть в
возрасте 30-40 лет, и реже мужчины, чем женщины (1:4-1:6 соответственно).
Заболевание может иметь индивидуальные особенности.
Тиреоидит Хашимото развивается постепенно. Вначале нет признаков наруше-
ния функции, так как те деструктивные изменения, о которых говорилось выше,
компенсируются работой неповрежденных участков железы. По мере нарастания
процесса деструктивные изменения могут отразиться на функциональном состоя-
нии железы: спровоцировать развитие первой фазы гипертиреоза вследствие
поступления в кровь большого количества ранее синтезированного гормона или
симптомы нарастающего гипотиреоза.
Классические антитиреоидные антитела определяются при аутоиммунных ти-
реоидитах в 80-90 % случаев и, как правило, в очень высоких титрах. При этом
ТИРЕОИДИТЫ
173
частота обнаружения антимикросомальных антител выше, чем при ДТЗ. Провести
корреляцию между титром антитиреоидных антител и выраженностью клиничес-
ких симптомов не удается. Наличие антител к тироксину и трийодтиронину явля-
ется редкой находкой, поэтому трудно судить о их роли в клинической картине
гипотиреоза.
Сравнивая классификацию тиреоидитов R. Volpe [53] и приведенную класси-
фикацию тиреоидита Хашимото, можно сделать вывод, что атрофическая форма
последнего является одной из причин идиопатической микседемы. Выделяемый
R. Volpe атрофический асимптоматический вариант тиреоидита, который, по его
данным, диагностировался на основании пункции, очевидно, является начальной
формой идиопатической микседемы без выраженных клинических симптомов ги-
потиреоза.
Выделение из общей группы лимфоцитарного тиреоидита подростков обу-
словлено особенностями течения заболевания. Наиболее частый возраст начала
увеличения железы — 11-13 лет без признаков гипотиреоза. Железа умеренно
увеличена, безболезненна, с ровной поверхностью и четкими границами. АТА и
АМА либо не выявляются, либо определяются в очень низких титрах. Размеры
железы быстро нормализуются под действием тиреоидных гормонов. Отмена пре-
парата через 8-12 мес иногда не дает стойкого гипотиреоза.
Послеродовой тиреоидит развивается в послеродовом периоде у женщин,
ранее не отмечающих нарушений со стороны щитовидной железы. Она обычно
увеличена до II-III степени, безболезненна, признаки гипотиреоза выражены уме-
ренно: слабость, утомляемость, зябкость, склонность к запорам. Назначение ти-
реоидных гормонов ведет к нормализации состояния. Сочетание беременности й
аутоиммунных заболеваний щитовидной железы является одной из актуальных
проблем. Данные McGregor [40] свидетельствуют о том, что во время беременнос-
ти материнский иммунный ответ подавляется, увеличивается число Т-супрессоров
и снижается количество Т-хелперов. ТТГ-блокирующие антитела матери могут
проходить через плаценту к плоду и вызывать неонатальный гипотиреоз. Автор
отмечает, что спонтанное выздоровление новорожденного наступает, когда мате-
ринские антитела исчезают из крови ребенка, т. е. через 1,5-2 мес. Таким обра-
зом, наличие у матери хронического аутоиммунного тиреоидита не является абсо-
лютным противопоказанием к беременности, и ее наличие не усугубляет аутоим-
мунные нарушения в материнском организме. Однако необходимо помнить, что
нормальное развитие плода требует хорошей компенсации гипотиреоза у матери.
Для ведения таких беременных нужен достаточный клинический опыт, так как на
фоне беременности определение Т4 и Тз в сыворотке крови матери с использовани-
ем обычных наборов может давать неверные результаты [41].
Эндокринная офтальмопатия встречается при аутоиммунных тиреоидитах го-
раздо реже, чем при диффузном токсическом зобе. Она протекает мягче, чаще
наблюдаются спонтанные длительные ремиссии.
Таким образом, исходом аутоиммунного тиреоидита является развитие гипоти-
реоза со всеми характерными клиническими симптомами. Однако в начале забо-
левания может наблюдаться клиническая картина тиреотоксикоза. Продолжи-
тельность гипертиреоидной фазы обычно не превышает нескольких месяцев, что
может служить одним из дифференциально-диагностических признаков: длитель-
но существующий тиреотоксикоз наблюдается при диффузном или смешанном
токсическом зобе.
174
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Диагностика. До недавнего времени обнаружение антител к тиреоглобулину
(или микросомальному антигену), особенно при большом титре, служило диагнос-
тическим критерием аутоиммунного тиреоидита. Сейчас установлено, что анало-
гичные изменения наблюдаются при диффузном токсическом зобе и некоторых
формах рака. Поэтому эти исследования помогают провести дифференциальный
диагноз с внетиреоидными нарушениями и играют роль вспомогательных, а не
абсолютных. Исследование функции щитовидной железы с 1311 обычно дает пони-
женные цифры поглощения и накопления. Однако могут быть варианты с нормаль-
ным или даже повышенным накоплением (за счет увеличения массы железы) на
фоне клинических симптомов гипотиреоза.
Сканограмма гипертрофического аутоиммунного зоба характеризуется увели-
чением размеров железы, неравномерностью поглощения изотопа (участки с по-
вышенным поглощением чередуются с «холодными зонами»), что может давать
картину «многоузлового зоба», хотя пальпаторно узлы не определяются. Такая
«пестрая» сканограмма помогает дифференцировать гипертиреоидную фазу тирео-
идита от диффузного токсического зоба, где на сканограмме отмечается равномер-
но повышенное распределение изотопа.
Однако в настоящее время сканированием пользуются редко, так как ультра-
звуковое исследование в сопоставлении с наличием антител и данным пункцион-
ной биопсии позволяют практически в 100 % случаев верифицировать диагноз.
Характерная для УЗИ картина структурных изменений ничем не отличается от
изменений при ДТЗ, поэтому специалист не может по данным УЗИ выносить в
заключение диагноз. Он должен лишь отметить изменения, характерные для ауто-
иммунного заболевания железы.
Диагноз определяется врачом-клиницистом по сопоставлению всех данных об-
следования пациента.
Пункционная биопсия, как правило, позволяет на основании гистологических
особенностей уточнить диагноз аутоиммунного тиреоидита. Однако в отдельных
случаях приходится диагностировать с учетом всех клинических и лабораторных
методов.
Радиоиммунные способы выявления тиреоидных и тиреотропного гормонов в
крови, а также проведение пробы с тиреолиберином позволяют выявить наруше-
ния функции щитовидной железы на наиболее ранних стадиях. Из полученных
показателей при гипотиреозе наиболее ценными являются уровень ТТГ и Т4. Ис-
ходно высокий уровень ТТГ при пробе с внутривенным введением 200 мкг тирео-
либерина увеличивается на 30-й минуте свыше чем на 25 мкЕД/л. При диффуз-
ном токсическом зобе исходно нормальный и повышенный уровень ТГГ не дает
прироста после стимуляции тиреолиберином.
Лечение аутоиммунного тиреоидита следует начинать с назначения тиреоид-
ных гормонов. Повышение концентрации тироксина и трийодтиронина в крови
тормозит синтез и выброс тиреотропного гормона, тем самым прекращая дальней-
ший рост зоба. Так как в патогенезе аутоиммунного тиреоидита йод может играть
провоцирующую роль, следует предпочитать лекарственные формы с минималь-
ным содержанием йода. К ним относится тироксин, трийодтиронин, комбинации
этих двух препаратов — тиреотом и тиреотом форте, новотирол. Тиреокомб, со-
держащий 150 мкг йода в таблетке, предпочтителен для лечения гипотиреозов при
эндемическом зобе, так как восполняет недостаток йода и стимулирует работу
собственно железы. Несмотря на то что чувствительность к тиреоидным гормонам
строго индивидуальна, лицам старше 60 лет не следует назначать дозу тироксина
ТИРЕОИДИТЫ
175
свыше 50 мкг, а прием трийодтиронина начинать с 1 -2 мкг, увеличивая дозу под
контролем ЭКГ.
Назначение глюкокортикоидов при аутоиммунном тиреоидите проблематично
в отличие от терапии тиреоидными гормонами, так как их иммуносупрессивный
эффект проявляется только при относительно высоких дозах и длительном приме-
нении. При этом вероятны побочные действия (остеопороз, гипергликемия, ар-
териальная гипертензия, образование стероидных язв на слизистой оболочке же-
лудка). После отмены препарата иммуносупрессивный эффект прекращается. По-
этому назначение глюкокортикоидов при хроническом тиреоидите должно быть
строго обусловлено необходимостью: во-первых, если адекватная заместительная
терапия не ведет к уменьшению размеров зоба в течение 3-4 мес лечения; во-вто-
рых, когда наблюдается редкая форма хронического тиреоидита с болевым синдро-
мом. Препарат назначается в такой ситуации с противовоспалительной целью на
фоне приема тиреоидных гормонов. Начальная доза преднизолона составляет 40-
30 мг/сут и уменьшается на 5 мг каждые 10-12 дней.
Общая длительность лечения — 2,5-3 мес. Сокращение размеров железы, уст-
ранение боли достигаются там, где превалируют воспалительные изменения. Если
развился фиброз, эффекта не наблюдается. В случае продолжения роста зоба не-
обходима срочная пункционная биопсия с последующим оперативным вмешатель-
ством. Оперативное лечение при хроническом тиреоидите проводится по абсолют-
ным показаниям, к которым относятся, во-первых, быстрорастущие зобы (угроза
малигнизации); во-вторых — большие размеры зобов со сдавливанием трахеи и
магистральных сосудов; в-третьих — редкие болезненные формы зоба, не поддаю-
щиеся консервативной терапии. Проводится тотальная струмэктомия.
Прогноз при ранней диагностике и активном лечении благоприятный. Данные
о частоте малигнизации зоба при хроническом тиреоидите противоречивы. Однако
их достоверность выше (10-15 %), чем при эутиреоидных узловых зобах. Чаще
всего с хроническим тиреоидитом сочетаются аденокарциномы и лимфосаркомы.
Трудоспособность больных при аутоиммунном тиреоидите зависит от успехов
в компенсации гипотиреоза. Больные должны постоянно находиться на диспансер-
ном учете.
Фиброзно-инвазивный тиреоидит (зоб Риделя)
Очень редкая форма тиреоидита — 0,98 % случаев — впервые описана в 1986 г.
Риделем, отличается очаговым или диффузным увеличением железы с чрезвычай-
ной плотностью и склонностью к инвазивному росту, вследствие чего развиваются
парезы и симптомы сдавления сосудов шеи и трахеи.
Этиология и патогенез не ясны. Антитиреоидные антитела обнаруживаются
редко, в низких титрах и патогенетического значения не имеют.
Железа асимметрично или симметрично увеличена, деревянистой плотности,
интимно спаяна с окружающими органами и тканями. В ней происходит почти
тотальное замещение паренхимы гиалинизированной фиброзной тканью с неболь-
шой инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, реже — нейтро-
филами и эозинофилами. Тиреоидит Риделя может сочетаться с ретроперитоне-
альным, медиастинальным, орбитальным и легочным фибросклерозом, являясь час-
тью мультифокального фибросклероза или проявлением фиброзирующей болезни.
Эта форма тиреоидита прогрессирует годами, приводя к гипотиреозу. При ска-
нировании участки фиброза определяют как «холодные». Изменения чаще бывают
176
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
мультилокулярными, иногда поражается только одна доля, и тогда пациент оста-
ется эутиреоидным.
Диагноз ставится на основании пальпаторных данных (деревянистая плот-
ность, спаянность с окружающими тканями, плохая смещаемость железы), низко-
го титра антитиреоидных антител, пункционной биопсии. Дифференциальная диа-
гностика проводится с раком щитовидной железы. Заболевание может сочетаться
с фиброзом околоушной слюнной железы, ретробульбарным ретроперитонеаль-
ным фиброзом (синдром Ормонда). Лечение хирургическое. Прогноз благоприят-
ный. Трудоспособность зависит от компенсации гипотиреоза.
Хронические специфические тиреоидиты
Данные формы тиреоидитов возникают на фоне туберкулеза, лимфогранулемато-
за, амилоидоза, саркоидоза, актиномикоза. Вызывая деструкцию железы, специ-
фические изменения ведут к гипотиреозу, определяясь на сканограмме, как «хо-
лодные» участки. Наиболее информативной является пункционная биопсия с ха-
рактерными для того или иного заболевания гистологическими изменениями.
Как правило, лечение основного заболевания ведет к излечению специфичес-
кого тиреоидита. В редких случаях при наличии туберкулом, гум и свищей при
актиномикозе приходится удалять пораженную долю. Трудоспособность восста-
навливается полностью.
ЙОДДЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ)
Эндемический зоб — заболевание, встречающееся в определенных географичес-
ких районах с недостаточностью йода в окружающей среде и характеризующееся
увеличением щитовидной железы (спорадический зоб развивается у лиц, прожи-
вающих вне эндемичных по зобу районов). Эта форма зоба широко распространена
во всех странах. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 200 млн больных
эндемическим зобом. Заболевание распространено в горных (Альпы, Алтай, Гима-
лаи, Кавказ, Карпаты, Кордильеры, Тянь-Шань) и равнинных районах (Централь-
ная Африка, Южная Америка, Восточная Европа). Первые сведения об эндемичес-
ком зобе в России имеются в работе Лежнева «Зоб в России» (1904). Автор не
только привел данные о его распространенности в стране, но и высказал предпо-
ложение, что это заболевание всего организма. На территории бывшего СССР
эндемический зоб встречается в центральных областях России, в Западной Украи-
не, Белоруссии, Закавказье, Средней Азии, Забайкалье, в долинах больших сибир-
ских рек, на Урале, Дальнем Востоке. Местность считается эндемичной, если
более 10 % населения имеют клинические признаки зоба. Чаще им болеют жен-
щины, но в районах тяжелой эндемии нередко и мужчины.
Распространенность заболевания определяется количеством страдающих жен-
щин, степенью увеличения у больных щитовидной железы, частотой узловых форм
зоба и величиной соотношения имеющих зоб мужчин и женщин (индекс Ленца—
Бауэра). Эндемия считается тяжелой, если частота поражения населения свыше
60 %, индекс Ленца—Бауэра 1/3-1/1, а частота узловых зобов выше 15 %,
встречаются случаи кретинизма. Показателем ее тяжести может служить иссле-
дование содержания йода в моче. Его результаты рассчитываются в мкг%. Норма
10-20 мкг %. В районах выраженной эндемии уровень йода ниже 5 мкг %. При
ЙОДДЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ)
177
легкой эндемии частота поражения населения выше 10 %, индекс Ленца—Бауэра
1 /6, узловые формы встречаются в 5 % случаев.
Для оценки зобной эндемии используют также показатель, предложенный
М. Г Коломийцевой [11]. В его основе (коэффициент напряженности зобной энде-
мии) лежит соотношение количества начальных форм зоба (I-П степень) к числу
случаев последующих его форм (III-IV степень), выраженное в процентах. Полу-
чается кратная величина, показывающая, во сколько раз начальные степени уве-
личения щитовидной железы преобладают над последующими. Если коэффициент
Коломийцевой менее 2 — эндемия сильной напряженности, между 2 и 4 — сред-
ней, более 4 — слабой.
Международный совет по борьбе с йоддефицитными заболеваниями, используя
данные о распространенности и клинических проявлениях недостаточности йода,
рекомендует выделять три степени тяжести йодной недостаточности. При легкой
степени зоб встречается от 5 до 20 % в популяции, средний уровень экскреции
йода с мочой 5-9,9 мгк%, частота врожденного гипотиреоза от 3 до 20 %.
Средняя степень тяжести характеризуется частотой зоба 20-29 %, уровень
экскреции йода 2-4,9 %, частота врожденного гипотиреоза 20-40 %. При тяже-
лой форме частота зоба более 30 %, уровень экскреции йода с мочой ниже 2 мкг%,
частота врожденного гипотиреоза более 40 %. Кретинизм встречается с частотой
до 10 %
Этиология и патогенез. В середине XIX в. Chatin и Prevost выдвинули тео-
рию, согласно которой причиной развития эндемического зоба является йодная
недостаточность. В последующие годы благодаря исследованиям других ученых
теория йодной недостаточности получила дальнейшее подтверждение и в настоя-
щее время принята повсеместно.
Помимо йодной недостаточности, в развитии эндемического зоба существен-
ную роль играют поступление в организм зобогенных веществ (тиоцинаты и тио-
оксизолидоны, содержащиеся в отдельных видах овощей), йода в недоступной для
всасывания форме, генетические нарушения интратиреоидного обмена йода и био-
синтеза тиреоидных гормонов, аутоиммунные механизмы [28]. В возникновении
заболевания существенное значение имеют пониженное содержание в биосфере
микроэлементов, таких как кобальт, медь, цинк, молибден, что было детально
показано в исследованиях В. Н. Вернадского и А. П. Виноградова, а также бакте-
риальная и глистная загрязненность окружающей среды. Семейное поражение
зобом и высокая частота зоба у монозиготных близнецов по сравнению с дизигот-
ными предполагает наличие генетических факторов.
В качестве ответной реакции организма на длительную и тяжелую йодную
недостаточность развивается зоб, включается целый ряд механизмов адаптации,
главные из которых — повышение тиреоидного клиренса неорганического йода,
гиперплазия щитовидной железы, снижение синтеза тиреоглобулина, модифика-
ция йодсодержащих аминокислот в железе, увеличение синтеза щитовидной же-
лезой трийодтиронина, повышение превращения Т4 в Т3 в периферических тканях
и продукции тиреоидного гормона.
Увеличенный обмен йода в организме отражает стимуляцию щитовидной же-
лезы тиреотропным гормоном. Однако в основном механизмы регуляции синтеза
тиреоидных гормонов зависят от интратиреоидной концентрации йода. У гипофиз-
эктомированных крыс, которых держат на диете с недостаточным количеством
йода, наблюдалось повышение поглощения щитовидной железой 1311.
178
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
У новорожденных и детей в эндемичных районах отмечается эпителиальная
гиперплазия щитовидной железы без клеточной гипертрофии и относительного
уменьшения фолликулов. В регионах умеренной йодной недостаточности у взрос-
лых встречаются паренхиматозные зобы с образованием узлов на гиперпластичес-
кой основе. Выявляется прогрессивное снижение содержания йода, соответствен-
но повышение отношения монойодтирозина к дийодтирозину (МИТ/ДИТ) и сни-
жение йодтиронинов. Другим важным результатом снижения концентрации йода
является рост синтеза Т3 и поддержание его уровня в сыворотке, несмотря на
снижение уровня Т4. При этом уровень ТТГ может быть также повышен, иногда
очень значительно.
G. Stockigt [51 ] полагает, что существует прямая корреляция между размерами
зоба и содержанием ТТГ.
Патанатомия. При эндемическом зобе встречаются следующие морфологические варианты
зоба.
Диффузный паренхиматозный зоб бывает у детей. Увеличение железы выражено в разной
степени, но чаще ее масса в 1,5-2 раза превосходит массу тиреоидной ткани здорового ребенка
соответствующего возраста. На разрезе вещество железы однородного строения, мягкоэластической
консистенции. Железа образована мелкими тесно расположенными фолликулами, выстланными
кубическим или плоским эпителием; коллоид, как правило, не накапливается в полости фолликула.
В отдельных дольках встречаются интерфолликулярные островки. Железа обильно васкуляризиро-
вана.
Диффузный коллоидный зоб — железа массой 30-150 г и более с гладкой поверхностью. На
разрезе вещество ее янтарно-желтого цвета, блестящее. Легко различимы крупные, диаметром от
нескольких миллиметров до 1-1,5 см, коллоидные включения, окруженные тонкими фиброзными
тяжами. Микроскопически обнаруживаются большие растянутые фолликулы, выстланные плоским
эпителием. Их полости заполнены мало- или нерезорбирующимся оксифильным коллоидом. В участ-
ках резорбции эпителий большей частью кубический. Среди крупных фолликулов располагаются
очаги из мелких функционально активных фолликулов, выстланных кубическим, иногда пролифери-
рующим эпителием. В наиболее крупных фолликулах нарушено йодирование тиреоглобулина.
Узловой коллоидный зоб — может быть солитарным, многоузловым и конгломератным, когда
узлы интимно в отличие от многоузлового спаяны между собой. Такие зобы могут достигать 500 г и
более. Поверхность железы неровная, покрыта плотной фиброзной капсулой. Диаметр узлов колеб-
лется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Их число варьирует, иногда они
замещают собой всю железу. Располагаются обычно узлы в зобно измененной тиреоидной ткани.
Образованы они разнокалиберными фолликулами, выстланными эпителием различной высоты.
Крупные узлы вызывают сдавление окружающей их тиреоидной ткани и сосудистой сети с развитием
ишемического некроза, интерстициального фиброза и т д В очагах некроза и вне его часть фолли-
кулярных клеток нагружена гемосидерином. В участках отложения извести может наблюдаться
оссификация. В фолликулах нередко обнаруживаются свежие и старые кровоизлияния, атеромы.
Местное повреждение индуцирует в свою очередь гиперплазию фолликулов. Таким образом, осно-
вой патологического процесса при узловом коллоидном зобе являются процессы дегенерации и
регенерации. В последние годы частым явдением стала лимфоидная инфильтрация стромы узлов и
особенно окружающей их тиреоидной тк^ни с изменениями, наблюдающимися при аутоиммунном
тиреоидите.
На Лоне узлового зоба в самих узлах и/или в окружающей их ткани примерно в 17-22 %
случаев наблюдается формирование аденокарцином, чаще микроочагов высокодифференцирован-
ных раков. Таким образом, основными осложнениями узлового зоба являются острые кровоизлия-
ния, иногда с внезапным увеличением железы, лимфоидная инфильтрация с явлениями аутоиммун-
ного струмита, чаще фокального, и развитие раков.
Семейный зоб — один из вариантов эндемического зоба с аутосомно-рецессивным наследовани-
ем. Эта форма заболевания верифицируется гистологически. Для него характерны однотипные, чаще
среднего калибра фолликулы, выстланные кубическим эпителием, выраженной гигроскопической
вакуолизацией цитоплазмы, ядерным полиморфизмом; часто отмечается усиленное новообразова-
ние фолликулов. Коллоид жидкий со множеством пристеночных вакуолей. Нередки случаи с при-
знаками рака: участки железистой ткани из анаплазированных клеток, явления ангиоинвазии и
пенетрации капсулы железы, псаммомные тельца. Особенно выражены эти изменения при врожден-
ном зобе с нарушением органификации йода. Такая железа имеет мелкодольчатое строение. Дольки
ЙОДДЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ)
179
образованы тяжами и скоплениями крупных атипичных эпителиальных клеток с полиморфными,
зачастую уродливыми ядрами, эмбрионального и реже фетального или фолликулярного строения.
Фолликулярные клетки с выраженной гигроскопической вакуолизацией цитоплазмы, а ядра — поли-
морфны, зачастую гиперхромны. Эти зобы могут рецидивировать (при частичной тиреоидэктомии).
Клиническая картина при эндемическом зобе определяется формой, вели-
чиной зоба, функциональным состоянием щитовидной железы. Больных беспокоят
общая слабость, повышенная утомляемость, головные боли, неприятные ощуще-
ния в области сердца. При больших размерах зоба возникают симптомы давления
на близлежащие органы. При сдавлении трахеи могут наблюдаться приступы уду-
шья, сухой кашель. Иногда отмечаются затруднения при глотании вследствие
сдавления пищевода.
Различают диффузную, узловую и смешанную формы зоба. По консистенции
он может быть мягким, плотным, эластичным, кистозным. В областях тяжелой
эндемии узлы появляются рано и обнаруживаются у 20-30 % детей. Часто, осо-
бенно у женщин, щитовидная железа представлена множественными узлами и
отмечается явное снижение синтеза тиреоидных гормонов с появлением клиничес-
ких признаков гипотиреоза.
При эндемическом зобе наблюдается повышение поглощения щитовидной же-
лезой 1311. При проведении пробы с трийодтиронином выявляется подавление по-
глощения 1311, что свидетельствует об автономности узлов щитовидной железы.
В регионах умеренной эндемии при диффузных зобах обнаружено отсутствие от-
вета тиреотропного гормона на введение тиролиберина. Иногда в районах йодной
недостаточности встречаются больные с неувеличенной щитовидной железой, по-
вышенным тиреоидным клиренсом 13|1 и дальнейшим его ростом после введения
ТТГ. Механизм развития тиреоидной атрофии до сих пор остается неизвестным.
В регионах выраженной эндемии наиболее типичное проявление эндемическо-
го зоба — гипотиреоз. Внешний вид больных (одутловатое бледное лицо, выражен-
ная сухость кожных покровов, выпадение волос), вялость, брадикардия, глухость
сердечных тонов, гипотония, аменорея, замедленная речь — все свидетельствует
в пользу снижения функции щитовидной железы.
Одним из проявлений гипотиреоза при эндемическом зобе, особенно при тяже-
лом течении, является кретинизм, частота которого колеблется от 0,3 до 10 %.
Тесная взаимосвязь между эндемическим зобом, глухонемотой и кретинизмом в
одной местности наводит на мысль о том, что основная причина последнего —
йодная недостаточность. Проведение йодной профилактики в эндемических райо-
нах приводит к явному снижению его частоты. Кретинизм связан с глубокой пато-
логией, начинающейся во внутриутробном периоде с самого раннего детства. Ха-
рактерные его признаки: выраженная психическая и физическая отсталость, ма-
лый рост с непропорциональным развитием отдельных частей туловища, резкая
психическая неполноценность. Кретины вялы, малоподвижны, с расстройством
координации движений, они трудно вступают в контакт. McKarrison идентифици-
ровал две формы кретинизма: «микседематозный» кретинизм с выраженной кар-
тиной гипотиреоза и дефектом роста и менее распространенный «нервный» крети-
низм с патологией центральной нервной системы. Характерными признаками обо-
их типов являются умственная недостаточность и глухонемота. В эндемических
районах Центральной Африки чаще встречаются «микседематозный» и атиреоген-
ный кретинизм, в то время как в горных районах Америки и Гималаях более рас-
пространена форма «нервного» кретинизма.
180
ГЛАВА III. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
У «микседематозных» кретинов клиническая картина характеризуется выра-
женными признаками гипотиреоза, задержкой умственного развития, дефектом
роста и замедленным созреванием костей. Щитовидная железа обычно не пальпи-
руется, при сканировании — ее остаточная ткань в обычном месторасположении.
Отмечается низкое содержание в плазме Т3, Т4, значительно повышен уровень ТТГ.
Клинические проявления «нервного» кретинизма подробно описаны R. Ногпа-
brook [34]. Наблюдается исходное замедление нейромышечного созревания, за-
держка развития ядер окостенения, расстройство слуха и речи, косоглазие, интел-
лектуальная отсталость. У большинства имеются зобы, функциональное состоя-
ние щитовидной железы эутиреоидное. Больные с нормальной массой тела.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз эндемического зоба ста-
вится на основании клинического обследования лиц с увеличением щитовидной
железы, сведений о массовости заболевания и места жительства. Для определения
объема щитовидной железы, ее структуры проводится ультразвуковое исследо-
вание. Функциональное состояние щитовидной железы оценивают по данным
1311-диагностики, содержанию ТТГ и тиреоидных гормонов [29].
Дифференциальный диагноз следует проводить с аутоиммунным тиреоиди-
том, раком щитовидной железы. В диагностике с аутоиммунным тиреоидитом мо-
жет помочь повышенная плотность щитовидной железы, рост титра антитиреоид-
ных антител, «пестрая» картина на сканограмме, пункционная биопсия.
Быстрое и неравномерное развитие опухоли, неровные контуры узла, бугрис-
тость, ограничение подвижности, похудание могут быть подозрительны в отноше-
нии рака щитовидной железы. В далеко зашедших случаях наблюдается увеличе-
ние регионарных лимфатических узлов. Для правильной и своевременной диагнос-
тики имеют значение результаты пункционной биопсии, сканирования железы,
ультразвуковой эхографии.
Лечение. Для лечения эутиреоидного зоба у детей и подростков используются
препараты йода в физиологических дозах, 100-200 мкг в день. На фоне лечения
йодом происходит уменьшение и нормализация размеров щитовидной железы. У
взрослых существуют 3 метода лечения: монотерапия I-тироксином в дозе 75-
150 мкг в день, монотерапия йодом (калия йодид в дозе 200 мкг в день) и комби-
нированное лечение левотироксином с йодом (йодтирокс содержит 100 мкг Т4 и
100 мкг йода, 1 табл, в день; тиреокомб — 70 мкг Т4 и 150 мкг йода). Уменьшение
размеров щитовидной железы, как правило, происходит через 6-9 мес от начала
лечения. Длительность курса лечения должна составлять от 6 мес до 2 лет. В даль-
нейшем для профилактики рецидива назначают прием профилактических доз пре-
паратов йода 100-200 мкг. Контрольные осмотры проводятся с интервалами 3-
6 мес (измерение окружности шеи, пальпация зоба для выявления узлов, ультра-
звуковое исследование).
Больным с признаками снижения функции щитовидной железы проводят тера-
пию тиреоидными гормонами в дозах, адекватных для компенсации состояния.
Лечению подлежат также больные, у которых выявлено повышение уровня ТТГ,
снижение Т3, Т4, повышение титра антител к тиреоглобулину, т. е. наблюдаются
субклинические формы гипотиреоза и аутоиммунного тиреоидита.
При узловом зобе, больших его размерах и при симптомах сдавления окружа-
ющих органов больным показано хирургическое вмешательство.
Профилактика. С 30-х годов в нашей стране создана сеть противозобных
диспансеров, деятельность которых направлена на организацию мероприятий по
профилактике и лечению эндемического зоба. Наиболее удобным методом массо-
ЙОДДЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ)
181
вой йодной профилактики является применение йодированной соли. Научное
обоснование йодной профилактики впервые было предложено в 1921 г. D. Marine
и S. Kimball [39]. В СССР большой вклад в решение проблемы эндемического зоба
внесли О. В. Николаев, И. А. Асланишвили Б. В. Алешин, И. К. Ахунбаев,
Я. X. Туракулов и многие другие.
В 1998 г. в России принят новый стандарт на йодированную поваренную соль,
который предполагает внесение в нее 40± 15 мг йода на 1 кг соли в виде стабильной
соли — йодата калия. Контроль за содержанием калия йодида в йодированной
соли осуществляют санитарно-эпидемиологические станции. Организовано обяза-
тельное снабжение йодированной солью населения в пораженных зобом районах.
В последние годы в связи с недостаточным вниманием к йодной профилактике
в нашей стране наметилась тенденция к увеличению заболеваемости. Так, по дан-
ным В. В. Талантова, частота эндемического зоба 1-П степени составляет 20-
40 %, III-IV степени — 3-4 % [21].
Помимо массовой профилактики, в эндемичных районах проводится групповая
и индивидуальная йодная профилактика. Первая — антиструмином (1 его таблет-
ка содержит 0,001 г калия йодида) или препаратом калий йодид 200, 1 табл, еже-
дневно — проводится в организованных детских коллективах, беременным и кор-
мящим женщинам с учетом повышенной потребности растущего организма в ти-
реоидных гормонах под контролем определения экскреции йода с мочой, которое
достоверно отражает количество поступающего в организм йода. Индивидуальная
йодная профилактика проводится лицам, перенесшим операцию по поводу эндеми-
ческого зоба; больным, которые по каким-либо показаниям не могут быть подверг-
нуты лечению; лицам, временно проживающим в районах зобной эндемии.
В тропических странах земного шара широко используется профилактика за-
болевания введением йодированного масла. Применяют липиодол — препарат
йодированного масла в капсулах для приема per os или ампулах для внутримышеч-
ного введения.
В 1 мл йодированного масла (1 капсула) содержится 0,3 г йода, что обеспечи-
вает потребность организма в течение года.
Глава IV
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
В 1879 г. шведский ученый С. Sandstrom описал околощитовидные железы
(ОЩЖ) у человека и дал им название. ОЩЖ являются жизненно важными орга-
нами. Их функция состоит в продуцировании и секреции паратгормона (ШТ) —
одного из основных регуляторов обмена кальция и фосфора.
Обычно у человека две пары ОЩЖ (верхняя и нижняя), располагающиеся на
задней поверхности щитовидной железы, вне ее капсулы, около верхнего и ниж-
него полюсов. Однако число и локализация ОЩЖ могут варьировать; иногда об-
наруживают до 12 ОЩЖ. Они могут располагаться в ткани щитовидной и вилоч-
ковой желез, в переднем и заднем средостении, в перикарде, позади пищевода, в
области бифуркации сонной артерии Верхние ОЩЖ имеют форму уплощенного
овоида, нижние — шаровидную. Их размеры составляют примерно от 6x3 до
4x1,5 — 3 мм, общая масса от 0,05 до 0,5 г, цвет красноватый или желтовато-ко-
ричневый. Кровоснабжение ОЩЖ осуществляется в основном ветвями нижней
щитовидной арте_рци, венозный отток происходит через вены щитовидной железы,
пищевода и трахеиТ)4ннервируются ОЩЖ симпатическими волокнами возвратно-
го и верхнего гортанного нервов, парасимпатическая иннервация осуществляется
блуждающими нервами. Д1ЦЖ покрыты тонкой соединительнотканной капсулой;
отходящие от нее перегородки проникают внутрь желез. В них располагаются
кровеносные сосуды и нервные волокна. Паренхима ОЩЖ состоит из паратирео-
цитовлили главных клеток, среди которых по степени окрашиваемости различают
гормонально-активные светлые или блестящие, а также покоящиеся темные клет-
ки. Главные клетки формируют гроздья, тяжи и скопления, а у пожилых — и
фолликулы с коллоидом в полости. У взрослых людей появляются клетки, распо-
лагающиеся главным образом по периферии ОЩЖ, окрашивающиеся эозином,—
эозинофильные или оксифильные клетки, которые являются дегенерирующими
главными клетками. В ОЩЖ можно обнаружить и переходные формы между глав-
ными и оксифильными клетками.
Первые успехи в выяснении вопросов синтеза, расшифровке структуры, изуче-
ния обмена ПТГ были достигнуты после 1972 г. [8. Паратгормон — это одь ^цепо-
чечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков,’лишенный цис-
теина, с молекулярной массой примерно 9500 дальтон, образуется в ОЩЖ из
биопредшественника — пропаратгормона (проПТГ), имеющего 6 дополнительных
аминокислот на МН2-конце. ПроПТГ синтезируется в главных клетках ОЩЖ (в их
гранулярном эндоплазматическом ретикулуме) и в процессе протеолитического
расщепления в аппарате Гольджи превращается в ПТГ. Биологическая активность
его существенно ниже активности ПТ1 . По-видимому, проПТГ в крови здоровых
людей отсутствует, однако при патологических состояниях (при аденоме ОЩЖ)
он может секретировать в кровь наряду с ПТГ. Недавно был обнаружен предшест-
венник проПТГ — препроПТГ, содержащий дополнительно 25 аминокислотных
остатков на ЫН2-конце. Таким образом, препроПТГ содержит 115 аминокислотных
остатков, проПТГ — 90 и ПТГ — 84.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
183
Сейчас полностью установлена структура бычьего и свиного ПТГ. Выделен
паратгормон человека из аденом ОЩЖ, но структура его расшифрована лишь
частично. В структуре ПТГ имеются различия, однако ПТГ животных и человека
проявляют перекрестную иммунореактивность. Полипептид, состоящий из первых
34 аминокислотных остатков, практически сохраняет биологическую активность
природного гормона. Это позволяет допустить, что оставшиеся почти % молекулы
на карбоксильном конце не имеют прямого отношения к основным эффектам ПТГ.
Определенную биологическую и иммунологическую активность ПТГ проявляет
также его 1-29-й фрагмент. Иммунологическим действием обладает и биологиче-
ски неактивный фрагмент 53-84, т. е. эти свойства ПТГ проявляют не менее
2 участков его молекулы.
Циркулирующий в крови ПТГ гетерогенен, отличается от нативного гормона,
секретируемого околощитовидными железами. Выделяют по крайней мере три
различных вида паратгормона в крови: интактный ПТГ с молекулярной массой
9500 дальтон; биологически неактивные вещества из карбоксильной части моле-
кулы ПТГ с молекулярной массой 7000-7500 дальтон; биологически активные
вещества с молекулярной массой около 4000 дальтон.
В венозной крови обнаружены еще более мелкие фрагменты, что указывает на
их образование на периферии. Основными органами, в которых происходит обра-
зование фрагментов ПТГ, являются печень и почки. Фрагментирование ПТГ в этих
органах увеличено при патологии печени и хронической почечной недостаточнос-
ти (ХПН). В этих условиях фрагменты ПТГ сохраняются в кровотоке значительно
дольше, чем у здоровых людей. Печень поглощает преимущественно интактный
ПТГ, но не удаляет из крови ни карбоксилтерминальных, ни аминотерминальных
фрагментов ПТГ. Ведущую роль в метаболизме ПТГ играют почки. На их долю
приходится почти 60 % метаболического клиренса карбоксилтерминального им-
мунореактивного гормона и 45 % аминотерминального фрагмента ПТГ. Основной
областью метаболизма активного аминотерминального фрагмента ПТГ являются
кости.
L Обнаружена пульсирующая секреция паратгормона, наиболее интенсивная в
ночные часы. Через 3-4 ч от начала ночного сна его содержание в крови в 2,5-3
раза превышает средний дневной уровень.
' Главной функцией ПТГ является поддержание гомеостаза кальция. Вместе с
тем кальций сыворотки (общий и особенно ионизированный) является основным
регулятором секреции ПТГ (снижение уровня кальция стимулирует секрецию
ПТГ, повышение — подавляет), т. е. регуляция осуществляется по принципу об-
/ ратной связи. В условиях гипокальциемии усиливается превращение проПТГ в
* ПТГ. В высвобождении ПТГ важную роль играет и содержание магния в крови (его
’ повышенный уровень стимулирует, а пониженный — подавляет секрецию ПТГ).
! Основными мишенями паратгормона являются почки и кости скелета, однако
известно влияние ПТГ на адсорбцию кальция в кишечнике, толерантность к угле-
водам, уровень липидов в сыворотке крови, его роль в развитии импотенции, кож-
У ного зуда и т. д. [31, 33].
г '""Для характеристики воздействия ПТГ на кости необходимо привести крат-
кие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиологической резорб-
ции и ремоделирования.
Известно, что основная масса имеющегося в организме кальция (до 99 %) содержится в костной
ткани. Поскольку он находится в кости в виде фосфорно-кальциевых соединений, % суммарного
содержания фосфора также обнаруживается в костях. Их ткань, несмотря на кажущуюся статич-
184
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
ность, постоянно ремоделируется, активно васкуляризируется и обладает высокими механическими
свойствами. Кость — динамичное «депо» фосфора, магния и других соединений, необходимых для
поддержания гомеостаза в минеральном обмене. В ее структуру входят плотные минеральные ком-
поненты, находящиеся в тесной связи с органическим матриксом, который состоит на 90-95 % из
коллагена, небольших количеств мукополисахаридов и неколлагеновых белков. Минеральная часть
кости состоит из гидроксиапатита — его эмпирическая формула Сак{РО4)б(ОН)2 — и аморфного
фосфата кальция.
Кость формируется остеобластами, происходящими из недифференцированных клеток мезенхи-
мы. Это мононуклеары, участвующие в синтезе компонентов органического матрикса кости. Они
располагаются в монослое на костной поверхности и тесно контактируют с остеоидом. Остеобласты
ответственны за отложение остеоида и его последующую минерализацию. Продуктом их жизнедея-
тельности является щелочная фосфатаза, содержание которой в крови является косвенным показа-
телем их активности. Окруженные минерализованным остеидом, некоторые остеобласты превраща-
ются в остеоциты — мононуклеары, цитоплазма которых образует канальцы, связанные с канальца-
ми соседних остеоцитов. Они не участвуют в ремоделировании кости, но вовлекаются в процесс
перилакунарной деструкции, что имеет важное значение для быстрой регуляции уровня кальция в
сыворотке крови. Резорбция кости осуществляется остеокластами — гигантскими полинуклеарами,
образующимися, по-видимому, при слиянии мононуклеарных макрофагов. Предполагается также,
что предшественниками остеокластов могут быть юювет ворные стволовые клетки костного мозга.
Они подвижны, образуют в контакте с костью слой, располагающийся в участках ее наибольшей
резорбции. Благодаря выделению протеолитических ферментов и кислой фосфатазы остеокласты
вызывают деградацию коллагена, разрушение гидроксиапатита и выведение минералов из матрикса.
Вновь формирующаяся слабо минерализованная костная ткань (остеоид) резистентна к остеоклас-
тической резорбции. Функции остеобластов и остеокластов независимы, но согласованы между
собой, что приводит к нормальному ремоделированию скелета. Рост кости в длину зависит от эн-
хондрального окостенения, рост в ширину и толщина ее — от периостального окостенения. Клини-
ческие исследования с 47Са показали, что каждый год обновляется до 18 % от общего содержания
кальция в скелете. При повреждении костей (переломы, инфекционные процессы) измененная кость
резорбируется и формируется новая кость.
Комплексы клеток, участвующие в локальном процессе резорбции и формообразования кости,
называются основными многоклеточными единицами ремоделирования (ВМИ — Basic multicellular
unit). Они регулируют локальную концентрацию кальция, фосфора и других ионов, синтез органи-
ческих компонентов кости, в частности коллагена, его организацию и минерализацию.
Основным действием ПТГ в костях скелета является усиление процессов ре-
зорбции, затрагивающей и минеральные, и органические компоненты костной
структуры. ПТГ способствует росту остеокластов и их активности, что сопровож-
дается усиленным остеолитическим действием, и увеличению резорбции кости.
При этом растворяются кристаллы гидроксиапатита с выделением в кровь кальция
и фосфора. Именно этот процесс является основным механизмом повышения уров-
ня кальция в крови. Он слагается из трех компонентов [32]: мобилизация кальция
из перилакунарной кости (глубокие остеоциты); пролиферация остеопрогенера-
торных клеток в остеокласты; поддержание постоянного уровня кальция в крови
путем регуляции его выделения из кости (поверхностные остеоциты).
Таким образом £ПТГ первоначально повышает активность остеоцитов и остео-
кластов, усиливая остеолиз, вызывая повышение уровня кальция в крови и усиле-
ние выделения с мочой его и оксипролина. Это первый, качественный, быстрый
эффект ПТГ Второй эффект действия ПТГ на кости — количественный. Он связан
с увеличением пула остеокластов. При активном остеолизе возникает стимул к
усиленному размножению остеобластов, активируется и рассасывание, и формо-
образование кости с преобладанием резорбции. При избытке ПТГ наступает отри-
цательный костный баланс. Это сопровождается избыточным выделением окси-
пролина — продукта деградации коллагена и сиаловых кислот, входящих в струк-
туру мукополисахаридов. ПТГ активизирует циклический аденозинмонофосфат
(цАМФ). Повышенная экскреция цАМФ с мочой после введения ПТГ может слу-
жить показателем тканевой чувствительности к нему [36].
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
185
Наиболее важным воздействием паратгормона на почки является его спо-
собность уменьшать реабсорбцию фосфора, увеличивая фосфатурию Механизм
уменьшения в разных отделах нефрона различен; в проксимальном отделе этот
эффект ПТГ обусловлен увеличением проницаемости и происходит при участии
цАМФ, в дистальном — не зависит от цАМФ. Фосфатурический эффект ПТГ
изменяется при дефиците витамина D, метаболическом ацидозе и уменьшении
содержания фосфора. ПТГ несколько увеличивают суммарную канальцевую реаб-
сорбцию кальция. При этом он уменьшает ее в проксимальных и увеличивает в
дистальных отделах. Последнее имеет доминирующее значение — ПТГ снижает
клиренс кальция Паратгормон уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия и его
бикарбоната, чем может объясняться развитие ацидоза при гиперпаратиреозе Он
повышает образование в почках 1,25-диоксихолекальциферола 1,25(OH2)D3 — ак-
тивной формы витамина D3. Это соединение увеличивает реабсорбцию кальция в
тонкой кишке, стимулируя в ее стенке активность специфического кальцийсвязы-
вающего бе;жа (Ca-binding protein, СаВР)./
Нормальный уровень ПТГ составляет в среднем 0,15-0,6 нг/м.. Он варьирует
в зависимости от возраста и пола. Среднее содержание ПТГ в крови людей в
возрасте 20-29 лет (О,245±О,О17) нг/мл, 80~89 лет — (0,545±0,048) нг/мл; уро-
вень ПТГ у 70-летних женщин — (0,728±0,051) нг/мл, у мужчин того же возрас-
та — (0,466±0,40) нг/мл [20, 25]. Таким образом, содержание ПТГ с возрастом
увеличивается, но в большей мере у женщин.
Как правило, для дифференциальной диагностики гиперкальциемий следует
использовать несколько различных тестов.
Приводим разработанную нами клинико-патогенетическую классификацию,
основанную на классификации О. В. Николаева и В. Н. Таркаевой (1974).
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ,
СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ СЕКРЕЦИИ ПТГ
И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НЕМУ
I. Гиперпаратиреоз первичный
1. По патогенезу:
— гиперфункционирующая аденома (аденомы);
— гиперплазия ОЩЖ;
— гиперфункционирующая карцинома ОЩЖ;
— множественная эндокринная неоплазия I типа с гиперпаратиреозом (син-
дром Вермера);
— множественная эндокринная неоплазия II типа с гиперпаратиреозом (син-
дром Сиппла).
2. По клиническим особенностям:
а) костная форма:
— остеопоротическая,
— фиброзно-кистозный остеит,
— «педжетоидная»;
б) висцеропатическая форма:
— с преимущественным поражением почек,
-----желудочно-кишечного тракта,
-----нервно-психической сферы;
в) смешанная форма.
186
глава iv. заболевания околощитовидных желе;
3. По течению:
а) острый;
б) хронический.
II. Гиперпаратиреоз вторичный
(вторичная гиперфункция и гиперплазия ОЩЖ при длительной гипокальциемии
и гиперфосфатемии)
1. Почечная патология:
— хроническая почечная недостаточность;
— тубулопатия (типа Олбрайта—Фанкони);
— почечный рахит.
2. Кишечная патология:
— синдром нарушенного кишечного всасывания.
3. Костная патология:
— остеомаляция сенильная;
— пуэрперальная;
— идиопатическая;
— болезнь Педжета.
4. Недостаточность витамина D:
— заболевания почек;
— печени;
— наследственные ферментопатии.
5. Злокачественные заболевания: миеломная болезнь.
III. Гиперпаратиреоз третичный
Автономно функционирующая аденома (аденомы) ОЩЖ, развивающаяся на
фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.
IV. Псевдогиперпаратиреоз
Продукция ПТГ опухолями непаратиреоидного происхождения.
V. Гормонально-неактивные кистозные
и опухолевые образования ОЩЖ
1. Киста.
2. Гормонально-неактивные опухоли или карцинома.
VI. Гипопаратиреоз
1. Врожденное недоразвитие или отсутствие ОЩЖ.
2. Идиопатический, аутоиммунного генеза.
3. Послеоперационный, развившийся в связи с удалением ОЩЖ.
4. Послеоперационный в связи с нарушением кровоснабжения и иннервации.
5. Лучевые повреждения, экзогенные и эндогенные (дистанционная лучевая те-
рапия, лечение заболевания щитовидной железы радиоактивным йодом).
6. Повреждения ОЩЖ при кровоизлиянии, инфаркте.
7. Инфекционные повреждения.
VII. Псевдогипопаратиреоз
I тип — нечувствительность органов-«мишеней» к ПТГ, зависимая от адени-
латциклазы;
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
187
II тип — нечувствительность органов-«мишеней» к ПТГ, независимая от аде-
нилатциклазы, возможно, аутоиммунного генеза.
VIII. Псевдопсевдогипопаратиреоз
Наличие соматических признаков псевдогипопаратиреоза у здоровых родст-
венников в семьях больных псевдогипопаратиреозом без характерных биохи-
мических нарушений и без тетании.
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
Гиперпаратиреоз — ГПТ, фиброзно-кистозная остеодистрофия, болезнь Реклинг-
хаузена — заболевание, связанное с патологической гиперпродукцией паратирео-
идного гормона гиперплазированными или опухолево-измененными околощито-
видными железами.
По данным большинства авторов, ГПТ встречается с частотой 1 1000 человек,
женщины болеют в 2-3 раза чаще, чем мужчины. ГПТ бывает преимущественно
у людей 20-50 лет. Дети, юноши и старики болеют им редко. Однако имеются
случаи врожденного первичного ГПТ.
С целью скрининга на ГПТ исследовали уровень кальция сыворотки у 50000
людей; было обнаружено несколько десятков сывороток с повышенным содержа-
нием кальция [19]. Сравнительно недавно стало известно, что встречается первич-
ный гиперпаратиреоз и с нормокальциемией.
Этиология и патогенез. Выделяют первичный, вторичный и третичный ги-
перпаратиреоз (ГПТ).
При первичном ГПТ (I ГПТ) гиперпродукция ПТГ, как правило, связана с раз-
витием автономно-функционирующей аденомы ОЩЖ (паратиреоидаденомы), ре-
же — двух или нескольких аденом, с диффузной гиперплазией или раком ОЩЖ.
Вторичный гиперпаратиреоз (II ГПТ) — это реактивная гиперпродукция ПТГ
гиперфункционирующими и/или гиперплазированными ОЩЖ в условиях дли-
тельной гиперфосфатемии и недостаточности 1,25 (OH)2D3 при хронической по-
чечной недостаточности; хронической гипокальниемии при заболеваниях желу-
дочно-кишечного тракта с нарушением всасывания (синдром мальабсорбции).
Третичный гиперпаратиреоз (III ГПТ) — состояние, связанное с развитием аде-
номы ОЩЖ и ее автономным функционированием в условиях длительного II ГПТ
(по принципу «гиперфункция-гиперплазия-опухоль»). При I и III ГПТ происходит
нарушение обратной связи между уровнем кальция в сыворотке крови и избыточ-
ной секреции ПТГ. —
В 1891 г. патологоанатомом F. Recklinghausen дано классическое описание рас-
пространенной остеодистрофии, сопровождающейся образованием в костях кист
и бурых опухолей, и их гистологическая характеристика. Хотя F. Recklinghausen
ошибочно считал их результатом хронического воспалительного процесса, несо-
мненно, что из этих элементов складывается клиническая и морфологическая кар-
тина гиперпаратиреоидной остеодистрофии.
Значение гиперфункции ОЩЖ в развитии костных изменений обосновано
классическими исследованиями А. В. Русакова (1924-1959), в которых показано,
чтя при ГПТ резко ускоряется процесс разрушения костного вещества, который
сочетается с замещением жирового костного мозга фиброзной и гигантоклеточной
тканью и образованием новой костной ткани (остеобластическим путем). При этом
188
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
скорость ее восстановления отстает от скорости резорбции, что объясняет разви-
тие остеопороза[9, 10].
Гигантоклеточные разрастания (эпулиды) состоят из клеток, которые облада-
ют функцией остеобластов и остеокластов, поэтому их назвали остеокластомами
(G. Lievre), или остеобластокластомами (А. В. Русаков). Причины образования
кистозных элементов при ГПТ до конца неясны. Это полости, содержащие корич-
неватую жидкость и мукоидные вещества. Они могут быть одиночными или мно-
жественными, типа «мыльной пены». Их рассматривают как проявление кровоиз-
лияний или дегенеративных изменений в костной ткани. Известно, что существует
прямой переход кровеносных сосудов костей в губчатые пространства между клет-
ками костных опухолевых разрастаний, где образуется русло по типу первичного
кровоснабжения эмбриональной мезенхимы. Эта особенность питания обусловли-
вает отложение в них гемосидерина с образованием бурой окраски опухолей.
При ГПТ рассасывание кости идет нормальным (остеокластическим) путем.
Происходит новообразование (с появлением нормальных остеобластов и образо-
ванием остеоида) молодой, еще слабоминерализованной кости, в структуре кото-
рой имеется меньшее количество кальция, чем было в старой зрелой кости. Гипер-
кальциемия, столь характерная для ГПТ, с этой точки зрения — вторичное легко
уловимое биохимически явление. В обычных условиях перестройка костной ткани
совершается гармонично, с сохранением естественной структуры кости. При ГПТ
этот процесс является проявлением резчайшего ускорения нормально существую-
щей и постоянно действующей смены костных регенераций. Перестройка дезорга-
низуется, Вследствие обеднения кальцием кости делаются мягкими, гибкими; под
влиянием нагрузки легко возникают искривления и патологические переломы?/
Почечные изменения при ГПТ включают в качестве одного из ранних проявле-
ний полиурию с гипоизостенурией и жажду?) В патогенезе этих симптомов несо-
мненно влияние повышенного выведения кальция с мочой. Его избыток поврежда-
ет эпителий почечных канальцев, усиливая выделение воды. Следует помнить, что
идиопатическая гиперкальциурия (без гиперкальциемии) тоже протекает с поли-
урией. Также известно, что ГПТ усиливает выведение воды почками. Доказано,
что при ГПТ происходит снижение чувствительности почечных канальцев к анти-
диуретическому гормону (АДГ). (Механизм этого эффекта недостаточно ясен.
Причиной упорного рецидивирующего нефролитиаза с частым образованием
двусторонних множественных или коралловидных камней в 10-15 % случаев яв-
ляется ГПТ. Образование камней в почках связано с гиперкальциемией и гипер-
кальциурией, причем скорость развития и выраженность нефролитиаза не всегда
параллельны степени костной деструкции. При ГПТ камни бывают обычно окса-
латными, оксалатно-фосфатными и фосфатными, реже встречаются образования,
состоящие из уратов.
Важнейшим проявлением почечной патологии при ГПТ является импрегнация
почечной паренхимы солями кальция — нефрока„.ьциноз^По мнению О. В. Нико-
лаева и В. Н. Таркаевой (1974), это — проявление далеко зашедшего поражения
дистальных отделов почечных канальцев, когда конгломераты кальциевых солей
блокируют просвет канальцев и, увеличиваясь в размере, становятся видны в па-
ренхиме почек рентгенографически^ При этом возникает и прогрессирует хрони-
ческая почечная недостаточность, сопровождающаяся почечной артериальной ги-
пертензией, практически необратимой даже в условиях устранения ГПТ,
Для гиперпаратиреоза характерно развитие язвенной болезни с преимущест-
венным поражением двенадцатиперстной кишки, реже — пищевода, желудка и
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
189
тонкой кишки. Генез язвенной болезни при ГПТ не установлен. По-видимому,
важную роль в возникновении паратиреоидных язв играет гиперкальциемия с ар-
териосклерозом и кальцификации сосудов в широком плане и, в частности, сосудов
желудка, а также двенадцатиперстной кишки, с нарушением кровоснабжения и
трофики слизистой оболочки. Не исключается и непосредственное действие ПТГ
на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (в эксперименте при введе-
нии ПТГ отмечены геморрагии, некрозы, повышение секреции желудочного сока
с увеличением содержания пепсина и соляной кислоты), хотя предположение о
доминирующей роли гиперсекреции желудочного сока с повышенным содержани-
ем в нем соляной кислоты подтверждено не всеми авторами.
Патанатомия. Основной причиной первичного гиперпаратиреоза (I ГПТ) является аденома
чаще всего одной околощитовидной железы: солитарные аденомы встречаются у 78,1 % больных; в
13,5 % имеется гиперплазия одной или всех околощитовидных желез; множественные аденомы —
в 4,5 %; у 3 % больных — первичный рак околощитовидной железы [23]. В 0,7 % случаев I ГПТ
обусловлен гиперфункционирующими добавочными околощитовидными железами, чаще всего рас-
полагающимися в средостении. Масса аденом колеблется от 100 мг до 30—40 г. Существует прямая
зависимость между массой и функциональной активностью аденомы. Парааденомы — инкапсулиро-
ванные опухоли чаще всего из нижних околощитовидных желез. Поверхность разреза матовая,
красно-коричневого цвета; встречаются кровоизлияния и некрозы, где формируются кистозные по-
лости, заполненные жидкостью.
Аденомы из главных клеток образованы крупными полигональными клетками. Цитоплазма их
слегка базофильная, мелкозернистая. Ядра крупные полиморфные, бывают и гигантские, уродливые
формы. Строма нежная, обильно васкуляризирована (рис. 40). В стенках крупных кровеносных
сосудов иногда находятся известковые метастазы. Критерий наличия аденомы — атрофированная
паратиреоидная ткань под капсулой или за ней, а также невозможность обнаружения остальных
околощитовидных желез или атрофированных желез. Ультраструктура опухолевых клеток свиде-
тельствует о их высокой функциональной активности и об утрате нормального секреторного цикла.
В цитоплазме секреторные гранулы и гипертрофированный комплекс Гольджи. Практически во всех
клетках выявляется гликоген, но нормальные реципрокные отношения к секреторным гранулам
утрачены. В клетках аденом в отличие от обычных паратиреоцитов не выявляется цитоплазматиче-
ский жир.
Водянисто-клеточные аденомы чаще возникают в верхних околощитовидных железах. Образова-
ны они крупными «пустыми» клетками с мелкими гиперхромными ядрами. В них встречаются аци-
нарные и фолликулярные структуры. Электронно-микроскопически в цитоплазме выявляются вакуо-
ли — производные комплекса Гольджи с признаками усиленного синтеза и секреции гормона. В фи-
зиологических условиях «водянистые» клетки бывают только у новорожденных (рис. 41).
Оксифильно-клеточные аденомы — наиболее редкий вариант при I ГПТ. Они напоминают опу-
холи из главных клеток, но в них чаще всего формируются крупные солидные поля. Опухолевые
клетки богаты митохондриями. Для них также характерны признаки синтеза и секреции паратгор-
мона.
Парааденомы чаще всего смешанного строения, т. е. образованы всеми тремя типами клеток, но
с преобладанием того или иного типа клеток.
Рак околощитовидной железы — обычно первичная патология, хотя описаны случаи рака на
фоне III ГПТ. Масса опухолей колеблется от нескольких граммов до десятков граммов. Макроско-
пически они напоминают аденомы или представляют собой конгломерат узлов. Опухоли нередко
спаяны со щитовидной железой, трахеей и пищеводом, что затрудняет их удаление. Капсула плот-
ная, от нее отходят соединительнотканные тяжи, пронизывающие опухоль, придающие ей узловатый
или крупнодольчатый вид. Поверхность разреза серовато-белая, реже коричневая. Часты кровоиз-
лияния, очаги некроза и кальцификаты. Опухолевые клетки крупные, нередко цилиндрической фор-
мы с тенденцией к палисадному расположению вокруг сосудов. Их ядра полиморфны, умеренно
гиперхромны; в отдельных случаях они округлые, пузыревидные. Ультраструктурно, помимо секре-
торных гранул, для опухолей характерны внутриядерные включения, скопления тонофибрилл в
цитоплазме и интрамитохондриальные кристаллоиды. Фигуры митоза, явления ангиоинвазии и пе-
нетрации капсулы встречаются часто. Метастазы обычно возникают в шейных и медиастинальных
лимфатических узлах, в печени и костях. Причиной смерти больных раком околощитовидной желе-
зы является тяжелая гиперкальциемия. Возникновение рака околощитовидных желез может быть
связано с предшествующим облучением области головы и шеи.
190
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Рис. 40. Аденома околощитовидных желез из главных светлых клеток.
Окраска гематоксилином и эозином. х40.
Рис. 41. Водянисто-клеточная аденома околощитовидных желез.
Окраска гематоксилином и эозином. х40.
Первичная гиперплазия главных клеток околощитовидных желез бывает причиной развития
неонатального и I ГПТ примерно у 14 % больных, обычно молодого возраста. В 15—20 % случаев
она сочетается с патологическими изменениями в других эндокринных железах (множественная
эндокринная неоплазия МЭН I и II типа). Общая масса паратиреоидной ткани может достигать 150 г
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
191
и более. Нижние железы всегда больше верхних. На разрезе они дольчатого строения, красно-ко-
ричневого цвета, с узловатыми образованиями. Гистологически клетки обычного вида, формируют
тяжеподобные, трабекулярные или фолликулярные структуры. Узлы солидного строения, отделены
от окружающей ткани тонкими фиброзными прослойками. Наряду с главными клетками встречают-
ся группы оксифильных или промежуточных клеток. Гиперплазия первых всегда сопровождается
частичной или полной утратой жировых клеток в строме и отличается большей, чем в норме, моно-
морфностью клеток. При длительной гиперплазии возникает тенденция к аденоматозу.
Водянисто-клеточная гиперплазия — более редкая причина ГПТ, сочетающаяся с МЭН. Масса
паратиреоидной ткани может достигать 5-6 г, но гиперпластические процессы выражены больше в
верхних, чем в нижних околощитовидных железах. Обычно они шоколадного цвета с неровной
поверхностью за счет папилломатозных выростов. Поверхность разреза гладкая, гомогенная. Водя-
нисто-клеточная гиперплазия возникает чаще у больных старше 50 лет.
Причиной I ГПТ могут быть миксоидные липоаденомы, в которых миксоматозный стромальный
компонент преобладает над липоматозным, паратиреоидные липоаденомы с обильной «жировой»
стромой и небольшим количеством эпителиальных клеток, а также липоматозная гиперплазия,
функционально активные кисты этих желез.
У больных с I ГПТ часто наблюдается паратиреоидная остеодистрофия — генерализованное
поражение скелета, сопровождающееся утратой минеральных и коллагеновых веществ и заключаю-
щееся в интенсивной перестройке костных структур: замещении предсуществующей костной ткани
новообразованной. Основным проявлением заболевания является остеопороз. Прежде всего и в
наибольшей степени в длинных костях поражаются проксимальные метафизы и эпифизы; для них
характерно истончение компактного вещества и продольное его расслоение вследствие значитель-
ного расширения гаверсовых каналов. Основная масса плоских костей легко режется ножом. Из-за
активного замещения рассасывающейся костной ткани усиленно пролиферирующим эндостом чаще
возникают патологические переломы, которые срастаются чрезвычайно медленно, и деформация
скелета. В костях обнаруживаются остеобластокластомные разрастания — бурые опухоли и кисты,
заполненные кровянистой или серозной жидкостью.
Микроскопически для паратиреоидной остеодистрофии характерно усиленное остеокластиче-
ское рассасывание как предсуществующих, так и новообразованных костных структур. Для послед-
них характерна незрелость и незначительное содержание минерального компонента. Новообразо-
ванные структуры замещаются все более примитивными. Компактное вещество трубчатых костей
становится губчатым веществом. В межкостных пространствах интенсивно разрастается соедини-
тельная ткань, которая служит основой для новообразования костных структур. Перестройка кост-
ной ткани ведет к утрате ею функциональной архитектоники.
При I ГПТ наблюдается отложение солей извести в строму и в стенки крупных кровеносных
сосудов внутренних органов. В почках при этом развивается нефрокальциноз, часто осложняющийся
пиелонефритом и почечной недостаточностью, ведущей в свою очередь к развитию вторичной гипер-
плазии околощитовидных желез.
Клиническая картина. ШТ развивается, как правило, медленно и постепен-
но Клиническая картина ШТ многообразна. [Ранними симптомами (в зависимости
от преобладающего характера поражения) могут быть изменения терапевтическо-
го (преимущественно желудочно-кишечного), урологического, травматического,
ревматологического, стоматологического, нервно-психического характера. Неоп-
ределенность жалоб в начальном периоде ШТ приводит у абсолютного большин-
ства больных к неправильной или запоздалой диагностике.
/Первыми проявлениями заболевания обычно являются общая и мышечная сла-
бость, быстрая утомляемость. Появляются слабость и боли в отдельных группах
мышц, особенно нижних конечностей. Становится трудно ходить; [больные споты-
каются, падают), вставать со стула (необходима опора на руки), входить в трамвай,
автобус^развивается утиная походка и разболтанность в суставах, ощущаются
боли в стопах (плоскостопие) из-за мышечной релаксации. Все_этилроявления
связаны сгиперкальциемией, которая вызывает снижение нервно-мышечной воз-
будимости и мышечную гипотонию. Больные из-за резкой слабости прикованы к
постели иногда еще до появления переломов?Кожа землистого оттенка, сухая.
L Одними из ранних признаков ГПТ являются жажда и .полиурия со снижением
относительной плотности мочи}Эти явления часто расцениваются как лесахарный
192
ГЛАВА IV, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
диабет. Однако попытки лечения антидиуретическими препаратами (питуитрин,
адиурекрин, адиуретин) безуспешны. Этот инсипидарный синдром обусловлен на-
рушением почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных
канальцев к антидиуретическому гормону из-за повреждения канальцев массив-
ной кальциурией.
Часто развивается похудание, связанное с резкой потерей аппетита, тошнотой,
рвотой, полиурией, обезвоживанием, снижение массы тела может достигать 10-
15 кг за 3—6 мес болезниJ
Очень характерны для _ранних стадий ГПТ расшатывание и выпадение здоро-
вых зубовJ что объясняется остеопорозом челюстей и деструкцией lamina dura
альвеол, а также развитие эпулидов челюстей — кистозных образований парати-
реоидного происхождения, содержащих обычно гигантоклеточную или фиброре-
тикулярную ткань или бурую жидкость.
Одним из ранних признаков ГПТ является боль в пораженных участках скеле-
та, особенно в стопах, в области трубчатых костей, связанная с ходьбой, переме-
ной положения, пальпацией измененных участков. В более поздних стадиях ГПТ
доминируют деформация скелета, частые переломы, возникающие при минималь-
ной неадекватной травме (патологические переломы). Изменяется конфигурация
грудной клетки, таза, позвоночника, конечностей. Из-за деформаций конечностей
и компрессионных переломов позвонков больные уменьшаются в росте на 10-
15 см и более. Переломы при ГПТ менее болезненны, чем у здоровых людей. За-
живление происходит медленнее, с образованием крупных прочных мозолей, по-
этому повторных переломов в одном и том же месте не бывает. Деформации
скелета связаны с неправильным заживлением переломов, образованием ложных
суставов, а также с искривлениями в связи с недостаточной механической проч-
ностью костей [2].
При анализе 77 историй болезни лиц с костной и смешанной формами ГПТ
костные проявления наблюдались со следующей частотой: боли в костях — у 72
больных, патологические переломы — у 62, деформации костей — у 41, ложные
суставы — у 76, остеопороз — у 68, кисты в костях — у 49 (в том числе в своде
черепа — у 23), остеопороз (и кисты) в позвоночнике — у 43, субпериостальная
резорбция фаланг костей — у 35, других костей — у 8, выпадение зубов — у 29,
«педжетоидные» изменения черепа — у 8 больных [6].
В. В. Хворов (1940) выделяет 3 вида гиперпаратиреоидной остеодистрофии:
остеопоротический, «педжетоидный» типы и фиброзно-кистозную (классическую)
форму.
При гиперпаратиреоидной остеодистрофии остеопороз [2] распространенный,
рентгенологически характеризуется равномерной зернистостью, мелконоздре-
ватым «милиарным» рисунком. При его прогрессировании резко истончается кор-
тикальный слой костей, утрачивается рентгенологический рисунок костной струк-
туры, появляются костные кисты, которые, увеличиваясь, деформируют кость,
вызывая локальные вздутия, выпячивания. Встречаются также кисты с множест-
венными перемычками (типа «мыльных пузырей»). Они содержат гигантоклеточ-
ную или фиброретикулярную ткань, иногда импрегнированную гемосидерином.
Это — «бурые» опухоли. Кости деформированы, изогнуты, имеются патологиче-
ские переломы, нередко множественные. Наиболее часто переломы бывают в труб-
чатых костях, ребрах, позвонках. Резко деформируются кости таза, приобретая
форму «карточного сердца», бедренная кость — «пастушьей палки», грудная клет-
ка похожа на колокол, позвонки (чаще грудные и поясничные) — на «рыбьи»,
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
193
развиваются деформации позвоночника (кифозы, сколиозы, кифосколиозы). В сус-
тавах возникают изменения по типу деформирующего артроза.
Очень характерны явления субпериостальной резорбции — поднадкостнично-
го рассасывания костного вещества, чаще всего — в концевых фалангах костей,
реже — в области акромиального конца ключицы, верхних краев ребер. Исчезает
кортикальный слой зубных альвеол. Патогномоничны эпулиды верхней и нижней
челюстей. В области свода черепа на фоне остеопороза иногда встречаются участ-
ки перестройки с пятнистым склерозом («педжетоидного» типа). ГПТ вызывает
разнообразные изменения внутренних органов. В связи с этим, кроме костной
формы, выделяют также висцеропатическую и смешанную формы заболевания.
Однако такое разделение условно и отражает лишь наиболее яркие, преобладаю-
щие в период обследования у конкретных больных проявления болезни.
Среди почечных проявлений ГПТ, кроме полиурии с гипоизостенурией, часто
отмечается щелочная реакция мочи, что связано с вызываемой паратгормоном
относительной неспособностью почек выделять ионы водорода. Позднее домини-
руют нефрокальциноз, прогрессирующая хроническая почечная недостаточность
и уремия, которые являются следствием дальнейших стадий поражения нефрона
и, как правило, необратимы. Изменениями в почках обусловливается и нередко
сопровождающая ГПТ артериальная гипертензия. Камнеобразование в мочевых
путях — распространенное явление ГПТ и встречается почти у % больных. Оно
может быть следствием и гиперкальциурии. Камни бывают двусторонними, мно-
жественными, часто массивными, со склонностью к рецидивированию.
Камни при гиперпаратиреоидном нефрокалькулезе почти всегда рентгеноконт-
растны и выявляются при обзорных снимках мочевой системы. Они могут быть
различной формы, характерны «коралловые» камни, заполняющие всю чашечно-
лоханочную систему почки. Отложение солей кальция в канальцевой системе
(нефрокальциноз) имеет также характерную рентгенологическую картину — кор-
зиноподобную тень почек.
Распространенный нефрокальциноз — проявление тяжелого поражения по-
чек, сопровождающееся прогрессирующей почечной недостаточностью, часто с
неблагоприятным прогнозом.
Следует отметить, что почечная недостаточность и нефролитиаз могут прогрес-
сировать после удаления аденомы ОЩЖ, т. е. после устранения ГПТ.
Желудочно-кишечная симптоматика заболевания складывается из тошноты,
иногда рвоты, снижения аппетита, метеоризма, запоров. При острой гиперкаль-
циемии возникают боли в животе с различной иррадиацией. Характерны и ор-
ганические поражения желудочно-кишечного тракта: пептические язвы с лока-
лизацией в двенадцатиперстной кишке, реже — в других отделах кишечника, в
желудке, пищеводе, протекающие с высоким уровнем желудочной секреции, с
кровотечением, частыми обострениями и рецидивами. Встречаются множествен-
ные язвы различной локализации, глубокие каллезные язвы, эрозивные гастриты
и энтероколиты.
Нередки заболевания поджелудочной железы (панкреатит, панкреокалькулез,
панкреокальциноз), калькулезный холецистит. Течение этих заболеваний при ГПТ
не отличается от обычного. Интересно, что при панкреатите снижается уровень
кальция в сыворотке крови, возможно, в связи с действием глюкагона, выделяемо-
го при панкреатите в избыточном количестве.
Для ГПТ характерны изменения ЭКГ — укорочение интервала ST. Неврологи-
ческая симптоматика складывается из симптомов снижения нервно-мышечной
194
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
возбудимости, понижения сухожильных рефлексов и вторичных радикулярных
синдромов на фоне компрессионных изменений в позвоночнике. Психические на-
рушения при ГПТ многообразны: это быстрая психическая истощаемость, раздра-
жительность, плаксивость, сонливость днем. У одних больных наблюдается деп-
рессия, у других психическое возбуждение, особенно выраженные при гиперпара-
тиреоидном кризе.
Патогномоничны для ГПТ изменения обмена кальция и фосфора: гиперкаль-
циемия с гиперкальциурией, гипофосфатемия с непостоянным уровнем выделения
фосфора с мочой, высокая активность щелочной фосфатазы. Последнее отражает
активность остеобластического процесса в костях скелета. Прямым показателем
активности ОЩЖ является исследование в крови ПТГ.
Тяжелым осложнением ГПТ является гиперпаратиреоидный гиперкальцие-
мический криз — состояние резкого и быстрого повышения кальция в крови в
связи с гиперпродукцией ПТГ. Угрожающее жизни больного состояние возникает,
когда его уровень достигает 3,5-5 ммоль/л (14-20 мг%) [7]. Факторами, прово-
цирующими развитие гиперпаратиреоидного криза, являются спонтанные патоло-
гические переломы костей, инфекции, интоксикации, иммобилизация, беремен-
ность, дегидратация, богатая кальцием диета, прием антацидных и ощелачиваю-
щих препаратов. Гиперпаратиреоидный криз развивается внезапно. Появляются
тошнота, неукротимая рвота, жажда, боли в мышцах и суставах, острые боли в
животе неясной локализации («острый живот»), подъем температуры тела до
40 °C, нарушение сознания. Могут возникнуть кальциевые метастазы в мягкие
ткани, в легкие, в мозг и почки. В связи с резкими спазмами в органах брюшной
полости возможно возникновение кровотечения, перфорации язв, панкреатита и
т. п., что требует хирургического наблюдения.
Во время криза может усиливаться почечная недостаточность с переходом в
картину уремической комы (олигурия, повышение уровня мочевины, креатинина,
остаточного азота, резкая задержка фосфата). Прогрессируют нарушения психи-
ки, которые могут протекать двояко: с сонливостью, заторможенностью, развити-
ем ступора или, наоборот, с резким возбуждением, галлюцинациями, бредом, су-
дорогами. При гиперкальциемическом кризе может развиться сердечно-сосудис-
тая недостаточность, коллапс, отек легких, инфаркт легких и почек, тромбоз
магистральных сосудов. На ЭКГ — укорочение интервала ST, уплощение или ин-
версия зубца Г во II и III отведениях. В крови резко повышено содержание кальция,
снижено содержание фосфора, магния и калия. При развитии острой почечной
недостаточности содержание фосфора может повыситься.
Прогноз зависит от своевременности диагностики и лечения, однако леталь-
ность высока и составляет 50-60 %.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика гиперпаратиреоза,
особенно в ранних стадиях заболевания, трудна. Она основана на оценке анамне-
за, клинических, ренгенологических, биохимических и гормональных показате-
лей. Патогномоничными клиническими признаками являются изменения органов
зрения — обызвествления в области век,, кератопатия, со стороны ЭКГ — укоро-
чение интервала ST.
Важные сведения для диагностики ГПТ дает рентгенологический метод иссле-
дования. Для характеристики состояния скелета в динамике используется повтор-
ная рентгенография костей с рентгеноконтрастами стандартной плотности, скани-
рование скелета с 1311-дифосфонатами, а также у-фотонная абсорбциометрия.
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
195
Основу гиперпаратиреоза составляют нарушения фосфорно-кальциевого обме-
на. Изучение биохимических показателей выявляет повышение содержания каль-
ция в сыворотке крови; это важнейший признак для ГПТ. Нормальным считается
уровень кальция 2,25-2,75 ммоль/л (9-11,5 мг%). При ГПТ он повышен до 3-
4 ммоль/л, а в условиях гиперпаратиреоидного криза — до 5 ммоль/л и более.
Иногда встречаются больные с нормокальциемическим ГПТ. Однако у большинст-
ва из них снижение содержания кальция в сыворотке крови наступает в поздних
стадиях болезни и объясняется нарушением функции почек, прогрессирующим
уровнем фосфата в сыворотке (из-за снижения его клиренса), что является плохим
прогностическим признаком. Активной фракцией кальция сыворотки является
ионизированный кальций. Его уровень составляет 1,12—1,37 ммоль/л. Эта фрак-
ция наибольшего биологического значения; примерно столько же кальция нахо-
дится в связанном состоянии (преимущественно с альбумином, в меньшей степе-
ни — с глобулинами).
При оценке содержания общего кальция в сыворотке крови следует вносить поправку в зависи-
мости от уровня альбумина [25]: при содержании альбумина в сыворотке менее 40 г/л к определя-
емому уровню общего кальция (в ммоль/л) добавляют 0,1 ммоль/л на каждые недостающие 6 г/л
вещества. И наоборот, при его содержании более 40 г/л отнимают 0,1 ммоль/л кальция на каждые
избыточные 6 г/л альбумина.
Например, общий кальций в сыворотке 2,37 ммоль/л, альбумин 34 г/л, поправка — (2,37+0,1) =
= 2,47 ммоль/л; кальций в сыворотке 2,64 ммоль/л, альбумин 55 г/л, поправка — (2,64±0,25) =
= 2,39 ммоль/л; кальций в сыворотке 2,48 ммоль/л, альбумин 40 г/л, поправки не требуется.
Особенно важное значение это имеет в условиях дцспротеинемии. Активность связывания кальция
с белками сыворотки зависит от pH и снижается в условиях ацидоза. При первичном ГПТ повышение
концентрации хлоридов и ацидоз наблюдаются у 85-95 и 67 % больных соответственно [28].
Для гиперпаратиреоза характерна усиленная кальциурия (норма = 200-
400 мг/сут). Содержание фосфора в сыворотке при ГПТ снижено и возрастает
только при развитии хронической почечной недостаточности. Экскреция фосфора
с мочой — величина непостоянная (и у здоровых людей, и при ГПТ) и четкого
диагностического значения не имеет.
Важным биохимическим показателем при ГПТ является изучение активности
щелочной фосфатазы. Основная активность этого фермента характеризует интен-
сивность обменных процессов в костной ткани (костная фракция фермента). Наи-
более высокие показатели активности (до 16-20 ед. Боданского при норме 2-
4 ед.) определяются при фиброзно-кистозном остеите (по сравнению с остеопоро-
тической и тем более — висцеропатической формами). Показателями активности
деструктивного процесса в органической матрице кости являются содержание в
крови сиаловых кислот и оксипролина, а также интенсивность выделения послед-
него с мочой. Оксипролин является продуктом деградации коллагена, уровень
сиаловых кислот отражает интенсивность деструкции мукополисахаридов костной
матрицы.
Прямым и более информативным методом диагностики является определение
в крови уровня ПТГ, который при ГПТ всегда повышен. По нашим данным, I ГПТ
протекает с увеличением содержания ПТГ в 8-12 раз по сравнению с верхней
границей нормы и достигает 5-8 нг/мл и более.
Для диагностики ГПТ применяются функциональные тесты, позволяющие оце-
нить степень автономии функционирования ОЩЖ- Большинство из них у здоро-
вых людей и при отсутствии автономных аденом ОЩЖ вызывают повышение уров-
ня ПТГ в крови, а при наличии аденомы существенно не изменяют и без того
исходно повышенной активности секреции ГПТ:
196
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
а — с инсулиновой гипогликемией; инсулин в дозе 0,05 ЕД/кг (вводят внут-
ривенно) вызывает в течение 15 мин повышение уровня ПТГ до 130 % по сравне-
нию с базальным его содержанием;
б — с адреналином; в дозах 2,5-10 мкг/мин он повышает уровень ПТГ. Све-
дения об эффекте норадреналина на секрецию паратгормона противоречивы;
в — с секретином; у здоровых резко повышается уровень ПТГ, не изменяя
содержания кальция в крови, вероятно, в связи с кратковременностью действия;
г — с кальцитонином; повышает уровень ПТГ и снижает содержание кальция
у здоровых людей; повышает уровень первого и снижает (но не до нормы) содер-
жание второго при первичном ГПТ (уровень ПТГ не изменяется только при очень
резком его исходном повышении и наличии аденомы ОЩЖ с полной автономией).
При гиперкальциемии другой этиологии кальцитонин не влияет на содержание
ПТГ в крови, что позволяет дифференцировать ГПТ от других форм гиперкальцие-
мии [17];
д — определение остеокальцина — костного белка, содержащего у-карбокси-
глутаминовую кислоту (костный Глу-протеин) в сыворотке и у-карбоксиглутами-
новую кислоту (у-Глу) в моче, отражающих повышенную резорбцию костной ткани
и являющихся биохимическими маркерами I ГПТ [43].
С целью топической диагностики используют следующие виды исследования.
Неинвазивные методы:
а — рентгенография (томография) загрудинного пространства с контрастиро-
ванием пищевода бариевой взвесью (проба Рейнберга—Земцова), которая позво-
ляет обнаружить аденомы 0ЩЖ> прилегающие к пищеводу, диаметром не менее
1 -2 см;
б — радиоизотопное сканирование ОЩЖ с 755е-селен-метионином, обладаю-
щим способностью активно накапливаться в ОЩЖ. Для блокирования также до-
статочно высокого включения 753е-селен-метионина в щитовидную железу, меша-
ющего обнаружению паратиреоаденом; исследование проводят на фоне подавле-
ния функции щитовидной железы трийодтиронином. Для повышения активности
ОЩЖ до пробы назначают диету с пониженным содержанием кальция;
в — ультразвуковое исследование (эхотомография) — метод высокочувстви-
тельный и специфичный [30];
г — компьютерная томография (томоденситометрия);
д — термография.
Инвазивные методы:
а — селективная артериография с контрастными веществами и красителями.
Наиболее употребителен 1 % раствор толуидинового синего в 5 % растворе глю-
козы;
б — катетеризация вен с селективным забором крови для определения ПТГ.
Дифференциальный диагноз ГПТ. ГПТ — это заболевание с полиморфной
симптоматикой, вовлекающее различные органы и системы организма. Оно может
протекать под «масками» системных костных заболеваний генетического и обмен-
ного характера, имитировать хроническую почечную недостаточность, мочекамен-
ную болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреа-
тит, несахарный диабет и др. Наиболее сложна дифференциальная диагностика
ГПТ с костными заболеваниями [15, 27].
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
197
Фиброзная дисплазия — врожденное заболевание, проявляющееся с детства,
в то время как ГПТ чаще поражает людей среднего возраста. Протекает с измене-
ниями одной (монооссальная форма) или нескольких костей (полиоссальная фор-
ма), встречаются случаи с поражением костей одной половины тела. Очаги этого
заболевания рентгенологически напоминают паратиреоидные кисты, но распола-
гаются они на фоне неизмененного скелета. Нарушения общего состояния больно-
го, грубых изменений кальциево фосфорного обмена обычно не наблюдается.
Сочетание фиброзной дисплазии с ранним половым и физическим развитием и
«кофейного» цвета пятнами на коже (преимущественно у девочек) составляет кар-
тину синдрома F. Albright [13]. В 1978 г. S. Fankoni, S. Prader у больных с этим
синдромом обнаружили нечувствительность к ПТГ как при псевдогипопаратирео-
зе I типа.
Болезнь Педжета (деформирующий, «обезображивающий» остеит или остеоди-
строфия) представляет трудности в дифференциальной диагностике, особенно с
«педжетоидной» формой ГПТ. Это заболевание неясной природы, характерное для
людей пожилого и старческого возраста, приводящее к активной деструкции и
интенсивному преобладающему обновлению костной ткани. Начинается бессимп-
томно и с легких болей в костях на фоне хорошего общего состояния. Содержание
кальция и фосфора в крови не изменено, уровень щелочной фосфатазы повышен,
нет общего остеопороза. Наоборот, перестроенная кость имеет множественные
участки уплотнения с характерным «ватным» рисунком. Различна при этих забо-
леваниях и преобладающая локализация поражения. При болезни Педжета чаще
изменены череп и подвздошные кости, почечные функции не нарушены. Нет
склонности к нефрокалькулезу.
Несовершенный остеогенез — генетическое заболевание, выявляющееся в
детском возрасте. По характерному цвету склер его называют «синдромом голубых
склер». В большинстве случаев протекает с патологической ломкостью костей,
развитием на их месте пышных костных мозолей, низкорослостью. Встречаются
пороки развития костей, повышенная подвижность суставов, тугоухость. Общее
состояние больных существенно не изменяется. Биохимические сдвиги наблюда-
ются лишь эпизодически, однако функциональные тесты могут дать те же показа-
тели, что и при ГПТ [6].
При злокачественных опухолях разных органов с метастазами в кости метаста-
тический процесс в костях приводит к развитию патологических переломов и ком-
прессионных переломов позвонков. Рентгенологически выявляются четко очер-
ченные очаги просветления на фоне неизмененной костной структуры. Уровень
кальция и фосфора в сыворотке обычно нормальный, но содержание кальция мо-
жет быть и повышено. Следует учитывать способность некоторых видов опухолей
эктопически продуцировать ПТГ или пептиды с ПТГ-подобной активностью (псев-
догиперпаратиреоз) и простагландины, которые вызывают гиперкальциемию. Ги-
перкальциемическим действием обладают также некоторые цитостатические пре-
параты. Заболевания системы крови также могут протекать с гиперкальциемией
(например, хронические лейкозы).
Важным является дифференциальный диагноз с миеломной болезнью (плазмо-
цитомой, болезнью Калера—Рустицкого), которая имеет множество сходных при-
знаков с ГПТ: уменьшение костной массы, кистоподобные просветления в костях,
гиперкальциемия. Отличием является острота процесса при миеломной болезни,
увеличенная СОЭ, наличие белка Бенс-Джонса (при секретирующей миеломе лег-
ких цепей) в моче, парапротеинемия, наличие М-градиента при электрофорезе
198
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ околощитовидных желез
белков сыворотки, плазмоцитоидная инфильтрация костного мозга, быстрое раз-
витие амилоидоза, отсутствие поднадкостной резорбции костей скелета.
Необходим дифференциальный диагноз ГПТ с ретикулоэндотелиозами (эози-
нофильная гранулема, ксантоматоз), нейрофиброматозом, саркоидозом; идио-
патическими остеопорозами (постклимактерическими, сенильным, ювенильным),
остеомаляциями (пуэрперальной, сенильной), а также гиперкальциемией при ин-
токсикации витаминами группы D; синдроме Барнета, возникающем при преиму-
щественном питании ощелачивающей молочной пищей, при доброкачественной
семейной гипокальциурической гиперкальциемии — наследственном аутосомно-
доминантном заболевании.
Лечение. Основным видом лечения первичного и третичного ГПТ является
хирургическое вмешательство — удаление паратиреоаденомы или нескольких
аденом. Особенно необходима операция (по экстренным показаниям) при разви-
тии гиперпаратиреоидного криза. При вторичном ГПТ хирургическое вмешатель-
ство показано при сочетании стойкого повышения ПТГ и кальция крови, наруше-
нии соотношения кальция и фосфора, наличии нарушений обмена в костной ткани,
появлении кальцификации мягких тканей. При хирургическом лечении первично-
го гиперпаратиреоза, обусловленного раком ОЩЖ (4,5-5 % случаев), необходи-
мо удаление опухоли вместе с прилегающей долей щитовидной железы. При ГПТ,
связанном с гиперплазией ОЩЖ. показано субтотальное или полное их удаление
(в последнем случае желательна их внутримышечная имплантация). Типичным
послеоперационным осложнением является стойкий гипопаратиреоз (2-3 % на-
блюдений) и преходящий гипопаратиреоз [37].
Консервативное лечение до операции направлено на снижение уровня кальция
в крови. Больным ГПТ необходимо назначать диету с повышенным количеством
фосфатов и уменьшенным содержанием кальция. При остром ГПТ проводится ка-
пельное вливание изотонического раствора натрия хлорида (до 3-4 л /сут) для
повышения клубочковой экскреции кальция. При отсутствии почечной недоста-
точности и обезвоживании внутривенно, капельно вводят фуросемид (лазикс) по
80-100 мг через каждые 2-3 ч в сочетании с натрия и калия хлоридом и 5 %
раствором глюкозы для форсирования экскреции кальция. Следует помнить, что
для этих целей нельзя применять тиазидовые диуретики, так как они уменьшают
экскрецию кальция и усиливают гиперкальциемию. Лечение диуретиками прово-
дят под контролем уровня калия в крови (опасность гипокалиемии), других
электролитов, применяют антагонист кальция — магния сульфат по 10 мл 25 %
раствора внутримышечно. Для связывания кальция при отсутствии почечной не-
достаточности внутривенно вводят 2,5 % раствор натрия цитрата (до 250 мл ка-
пельно) или натрий-калий фосфатный буфер:
Na2HPC>4 — 81 ммоль (11,583 г);
КН2РО4 — 19 ммоль (2,622 г).
5 % раствор глюкозы — до 1000 мл (вместо раствора глюкозы можно добавить
1 л дистиллированной воды), pH 7,4.
В 1 л этого состава — 100 ммоль (3,18 г) атомарного фосфора, его вводят
внутривенно в течение 8-12 ч. При необходимости состав можно применять по-
вторно через 24 ч. Перорально дают:
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
199
Na2HPO4 — 3,6 г;
Na2PO4. 2Н2О — 1 г;
6 мл фруктового сиропа / 60 мл воды.
Эта пропись содержит 6,5 ммоль фосфора (0,203 г). Na2HPO4 можно применять
перорально, в капсулах по 1,5 г (до 12-14 г в сутки).
Для повышения фиксации кальция в костях при кризе применяют кальцитрин
по 10-15 ед. внутривенно, капельно или по 5 ед. внутримышечно каждые 8 ч —
под контролем уровня кальция в крови. Вводят глюкокортикоиды (гидрокорти-
зон — до 100-150 мг/сут) для уменьшения реакции организма на метаболиче-
ский стресс и подавления всасывания кальция в кишечнике; дифосфонаты. В ка-
честве антагониста ПТГ при отсутствии эффекта от других препаратов у больных
без почечной и печеночной недостаточности может быть использован митрамицин
в дозе 25 мкг/кг массы тела внутривенно. По показаниям проводят перитонеаль-
ный диализ или гемодиализ с бескальциевым диализатом. При остром ГПТ-кризе
назначают симптоматическую кардиальную терапию, ведут борьбу с дегидрата-
цией [Потемкин В. Н., 1984]. После удаления паратиреоаденомы или нескольких
аденом нередко развивается тетания, лечение которой проводится по общим прин-
ципам.
Для быстрейшего восстановления костной структуры после операции рекомен-
дуется обогащенная кальцием диета, препараты кальция (глюконат, лактат), вита-
мин D3, анаболические стероиды, лечебная физкультура, массаж, электрофорез с
кальция фосфатом на участки скелета с наибольшей декальцинацией.
В случае невозможности оперативного лечения в связи с наличием сопутству-
ющих заболеваний или при отказе больных от операции проводится длительное
консервативное лечение [21, 34].
Прогноз благоприятный при своевременной диагностике первичного ГПТ и
удалении аденомы. Восстановление костной структуры происходит в течение 1—2
лет, внутренних органов и их функций — за несколько недель. В далеко зашедших
случаях остаются костные деформации в местах переломов, ограничивающие тру-
доспособность.
При развитии нефрокальциноза и почечной недостаточности прогноз резко
ухудшается. Прогноз вторичного и третичного гиперпаратиреоза, особенно раз-
вившегося в связи с хронической почечной недостаточностью, как правило, небла-
гоприятный. Длительность жизни больных зависит от эффективности лечения ос-
новного заболевания. При кишечной форме вторичного ГПТ он улучшается при
терапии препаратами кальция и активными формами витамина D3 — 25ОНПз и
1,25(OH)2D3, усиливающими всасывание кальция в кишечнике.
Трудоспособность больных при своевременном радикальном лечении восста-
навливается. Сроки возвращения больных к нормальной жизни зависят от степени
поражения, характера и интенсивности послеоперационной терапии. Без ради-
кального лечения больные становятся инвалидами.
Диспансеризация. Все оперированные больные гиперпаратиреозом нужда-
ются в регулярном диспансерном наблюдении с клинико-лабораторным обсле-
дованием и рентгенологическим контролем состояния скелета до времени восста-
новления костной структуры (обычно в течение 1-2 лет), 1 раз в 4-6 мес. Необ-
ходимость наблюдения нефрологом, гастроэнтерологом, ортопедом и другими
специалистами определяется индивидуально. Неоперированные больные с вторич-
200
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
ним гиперпаратиреозом нуждаются в лечении основного заболевания и длитель-
ной консервативной терапии I ГПТ.
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
Гипопаратиреоз (гипоПТ), или недостаточность околощитовидных желез,— забо-
левание, связанное с изменением секреции паратиреоидного гормона, характери-
зующееся выраженными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена.
Этиология и патогенез. Можно выделить следующие основные этиологиче-
ские формы гипопаратиреоза (в порядке убывания по частоте): послеоперацион-
ный; связанный с лучевым, сосудистым, инфекционным повреждениями околощи-
товидных желез; идиопатический (при врожденном недоразвитии, отсутствии
ОЩЖ или аутоиммунного генеза).
Наиболее частой причиной гипоПТ являются удаление или повреждение ОЩЖ
(одной или нескольких) во время несовершенных операций на щитовидной желе-
зе, что связано с их анатомической близостью, а в ряде случаев — с необычным
расположением желез. Имеет значение их травма во время операции, нарушение
иннервации и кровоснабжения ОЩЖ. Частота заболевания после операции на
щитовидной железе колеблется, по данным разных авторов, от 0,2 до 5,8 %. Чаще
наблюдается послеоперационный гипоПТ у больных, перенесших экстирпацию
щитовидной железы по поводу злокачественных опухолей. Характерно развитие
болезни после операций на околощитовидных железах по поводу гиперпаратирео-
за. В этих случаях гипопаратиреоз связан с удалением наиболее активной ткани
при недостаточной (подавленной) активности оставшихся околощитовидных же-
лез, с резким перепадом гормональной активности и уровня кальция в сыворотке
крови и с уменьшением общих ресурсов кальция в организме в связи с костной
патологией.
ГипоПТ может быть вызван лучевым повреждением ОЩЖ при дистанционном
облучении органов головы и шеи, а также эндогенным облучением при лечении
диффузного токсического зоба или рака щитовидной железы радиоактивным
йодом (1311).
ОЩЖ могут повреждаться инфекционными факторами, воспалительными за-
болеваниями щитовидной железы и окружающих органов и тканей (тиреоидиты,
абсцессы, флегмоны области шеи и полости рта), при амилоидозе, кандидамикозе,
гормонально-неактивных опухолях околощитовидной железы, при кровоизлияни-
ях в опухоль ОЩЖ.
Латентный гипоПТ выявляется на фоне провоцирующих факторов, таких как
интеркуррентные инфекции, беременность, лактация, дефицит кальция и витами-
на D в питании, сдвиг кислотно-основного состояния в сторону алкалоза (при
рвоте, поносе, гипервентиляции), отравлениях (хлороформом, морфином; споры-
ньей, окисью углерода).
Встречается гипоПТ неясного генеза, который называют идиопатическим.
К этой группе относят больных с нарушением развития 3-4-й жаберной дуги (син-
дром Di George), врожденной дисплазией ОЩЖ, а также с аутоиммунными нару-
шениями, вызывающими изолированную недостаточность желез или множествен-
ную гормональную недостаточность, включающую это заболевание [38]. В генезе
идиопатического гипоПТ несомненно значение генетических семейных факторов,
а также некоторых врожденных нарушений обмена веществ. Относительный де-
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
201
фицит ПТГ может быть связан с секрецией паратгормона со сниженной биологи-
ческой активностью или нечувствительностью тканей-«мишеней» к его действию.
ГипоПТ может наблюдаться у детей, матери которых страдают гипомагнезиемией
и гипопаратиреозом.
В патогенезе заболевания главную роль играет абсолютный или относительный
дефицит ПТГ с гиперфосфатемией и гипокальциемией, развитие которых связано
с нарушением всасывания кальция в кишечнике, понижением его мобилизации из
костей и относительным уменьшением его канальцевой реабсорбции в почках.
Недостаток ПТГ приводит к снижению уровня кальция в крови и самостоятельно,
и опосредованно, в связи с уменьшением синтеза в почках активной формы вита-
мина D3 — 1,25(OH2)D3 (холекальциферола).
Отрицательный кальциевый и положительный фосфорный баланс нарушают
электролитное равновесие, изменяются соотношения кальций /фосфор и нат-
рий/калий. Это ведет к универсальному нарушению проницаемости клеточных
мембран, в частности и в нервных клетках, к изменению процессов поляризации
в области синапсов. Возникающее в результате этого повышение нервно-мышеч-
ной возбудимости и общей вегетативной реактивности приводит к повышению
судорожной готовности и тетаническим кризам. В генезе тетании значительная
роль принадлежит нарушению метаболизма магния и развитию гипомагнезиемии
[14]. Это способствует проникновению ионов натрия в клетку и выходу из клетки
ионов калия, что тоже способствует повышению нервно-мышечной возбудимости.
Такое же действие оказывает и возникающий при этом сдвиг кислотно-основного
состояния в сторону алкалоза.
Патанатомия. Анатомическим субстратом гипопаратиреоза является отсутствие околощито-
видных желез (врожденное или в связи с хирургическим удалением), недоразвитие и атрофические
процессы в связи с аутоиммунным повреждением, нарушением кровоснабжения или иннервации,
лучевым или токсическим воздействием. Во внутренних органах и стенках крупных сосудов при
гипоПТ возможно отложение солей кальция.
Клиническая картина. Больного гипопаратиреозом беспокоят парестезии,
похолодание и чувство ползания мурашек во всем теле, особенно в конечностях,
судорожные подергивания в мышцах, приступы болезненных тонических судорог,
нервозность. В поздних стадиях заболевания появляются изменения кожи, ката-
ракта, кальцинаты в различных органах и в подкожной клетчатке.
По течению и характеру клинических особенностей гипоПТ выделяют две его
формы: явную (манифестную), с острыми и хроническими проявлениями, и скры-
тую (латентную).
Клиническая симптоматика гипопаратиреоза складывается из нескольких
групп симптомов: повышения нервно-мышечной проводимости и судорожной го-
товности, висцерально-вегетативных и нервно-психических нарушений [42].
Относительная частота основных неврологических и психических нарушений
при гипоПТ следующая: тетания встречается у 90 % больных, судороги — у 50,7 %,
экстрапирамидная симптоматика — у 11 %, психические нарушения — у 16,9 %
больных [35]. Наиболее типичны для гипоПТ приступы тетании, начинающиеся с
парестезий, фибриллярных подергиваний мышц, переходящих в тонические судо-
роги, вовлекающие преимущественно симметричные группы сгибателей конечнос-
тей (чаще верхних), при тяжелых формах — также мышцы лица. Во время присту-
па руки согнуты в суставах, кисть — в форме «руки акушера»; ноги вытянуты,
сжаты между собой, стопа находится в состоянии резкого подошвенного сгибания
с согнутыми пальцами (педальный спазм, «конская стопа»). Судороги лицевой
202
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
мускулатуры вызывают «сардоническую» своеобразную форму рта («рыбий» рот),
наступает спазм жевательной мускулатуры (тризм), судороги век. Реже возникает
судорожное разгибание туловища кзади (опистотонус). Судороги дыхательных
мышц и диафрагмы могут вызывать затруднения дыхания. Особенно опасен неред-
ко наблюдающийся у детей ларингоспазм и бронхоспазм (возможно развитие ас-
фиксии) [16]. Из-за спазмов гладкой мускулатуры пищевода нарушается глотание.
В связи с пилороспазмом появляется рвота. Из-за изменения тонуса мускулатуры
кишечника и мочевого пузыря — поносы или запоры, дизурия, боли в животе.
Судороги при гипопаратиреозе очень болезненны. Сознание при тетании обыч-
но сохранено и нарушается редко, лишь при особенно тяжелых приступах. При-
ступы бывают разной длительности: от нескольких минут до нескольких часов,
возникают с разной частотой. При преобладании во время приступа тонуса симпа-
тической нервной системы приступ протекает с бледностью из-за спазма перифе-
рических сосудов, с тахикардией, повышением АД. При преобладании тонуса
парасимпатической вегетативной нервной системы типичны рвота, поносы, поли-
урия, брадикардия, гипотония. Вне приступов тетании вегетативные нарушения у
больных проявляются ощущением похолодания или жара, потливостью, стойким
дермографизмом, головокружением, обмороками, нарушениями зрительной акко-
модации, косоглазием, диплопией, мигренью, звоном в ушах, ощущением «закла-
дывания» ушей, неприятными ощущениями в области сердца с картиной корона-
роспазма и нарушениями ритма. На ЭКГ при этом выявляется удлинение интерва-
лов QT и ST без изменения зубца Т. Удлинение этих отрезков связано с тем, что
при гипокальциемии нарушается реполяризация клеток миокарда. Изменения ЭКГ
обратимы при достижении нормокальциемии. Во время тяжелых приступов тета-
нии возможно развитие отека мозга со стволовыми и экстрапирамидными симпто-
мами. Мозговые нарушения при гипоПТ могут проявляться и эпилептиформными
приступами, клинически и электроэнцефалографически сходными с генуинной
эпилепсией; отличием служит быстрая благоприятная динамика ЭЭГ при дости-
жении стойкой нормокальциемии, чего не бывает при классической эпилепсии.
При длительной гипокальциемии развиваются изменения психики, неврозы, эмо-
циональные нарушения (депрессия, приступы тоски), бессонница.
Наиболее тяжелые неврологические изменения наблюдаются у больных с внут-
ричерепной кальцификацией, в частности в области базальных ганглиев, а также
над турецким седлом, иногда — в области мозжечка. Проявления, связанные с
внутричерепной кальцификацией, полиморфны и зависят от их локализации и
степени повышения внутричерепного давления. Чаще других наблюдаются явле-
ния эпилептиформного типа и паркинсонизм. Эти изменения типичны также для
псевдогипопаратиреоза.
При длительном течении гипоПТ может возникнуть катаракта, обычно подкап-
сульная, двусторонняя, иногда наблюдается отек соска зрительного нерва. Возни-
кают изменения зубочелюстной системы: у детей — нарушения формирования
зубов; у больных всех возрастных групп — кариес, дефекты эмали. Характерны
нарушения роста волос, раннее поседение и поредение волос, ломкость ногтей,
изменения кожи: сухость, шелушение, экзема, эксфолиативный дерматит. Очень
часто развивается кандидамикоз. Острая форма заболевания протекает с частыми
и тяжелыми приступами тетании и трудно компенсируется. Хроническая форма
течет мягче, при адекватной терапии можно добиться длительных (многолетних)
бесприступных периодов. Латентный гипопаратиреоз протекает без видимых
внешних симптомов и выявляется только на фоне провоцирующих факторов или
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
203
при специальном обследовании. Провоцирующими факторами при латентном ги-
поПТ могут быть волнения, уменьшение поступления с пищей кальция и увеличе-
ние поступления фосфатов, физическая нагрузка, предменструальный период,
инфекции, интоксикации, переохлаждение или перегревание, беременность, лак-
тация. Как правило, судорожные явления и развернутая картина гипопаратирео-
идного криза возникают при снижении содержания кальция в крови до 1,9-
2,0 ммоль/л.
Рентгеносемиотика гипоПТ складывается из явлений остеосклероза, периосто-
за длинных трубчатых костей, лентовидных уплотнений метафизов, преждевре-
менного обызвествления реберных хрящей [2]. Склероз скелета обычно сочетается
с патологическими обызвествлениями в мягких тканях: в головном мозге (ствол,
базальные ганглии, сосуды и оболочки головного мозга), в стенках перифериче-
ских артерий, в подкожной клетчатке, в связках и сухожилиях.
При развитии заболевания в детском возрасте наблюдаются нарушения роста
и развития скелета: низкорослость, брахидактилия, изменения зубочелюстной
системы.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика явных форм гипопа-
ратиреоза нетрудна. Она основана на данных анамнеза (операция на щитовидной
или околощитовидной железах, лечение 1311); наличии повышенной нервно-мышеч-
ной возбудимости с приступами тонических судорог или готовностью к судорогам;
наличии гипокальциемии и гипокальциурии; гиперфосфатемии и гипофасфатурии;
на снижении уровня ПТГ сыворотки; на снижении экскреции цАМФ с мочой,
достигающей нормального значения после введения препаратов ПТГ; на наличии
удлинения интервалов QT и ST на ЭКГ; в более поздних стадиях болезни — на
наличии катаракты и других проявлений кальцификации тканей; на изменениях
эктодермальных производных — кожи, волос, ногтей, эмали зубов.
При гипопаратиреозе содержание общего кальция крови снижается ниже
2,25 ммоль/л, при уровне менее 4,75 ммоль/л кальций перестает определяться в
моче (в пробе Сулковича). Гиперпаратиреоидные кризы возникают при уровне
кальция в сыворотке крови менее 1,9-2 ммоль/л, а ионизированного — менее
1-1,1 ммоль/л.
Для выявления скрытой недостаточности ОЩЖ используют пробы, характери-
зующие повышение механической и электрической возбудимости нервномышеч-
ного аппарата. С их помощью выявляются следующие симптомы.
Симптом Хвостека — сокращение мышц лица при постукивании в месте вы-
хода лицевого нерва впереди наружного слухового прохода. Различают симптом
Хвостека I степени, когда сокращаются все мышцы лица на стороне постукивания;
II степени — сокращаются мышцы в области крыльев носа и угла рта; III степе-
ни — только в области угла рта. Следует помнить о неспецифичности этого симп-
тома. Он может быть положительным при неврозах и истерии.
Симптом Труссо — судороги в области кисти («рука акушера», «пишущая
рука») через 2—3 мин после перетягивания плеча жгутом или манжеткой аппарата
для измерения АД.
Симптом Вейса — сокращение круглой мышцы век и лобной мышцы при по-
колачивании у наружного края глазницы.
Симптом Гофмана — появление парестезий при надавливании в участках
разветвления нервов.
204
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Симптом Шлезингера — судороги в разгибательных мышцах бедра и стопы
при быстром пассивном сгибании ноги в тазобедренном суставе при выпрямлен-
ном коленном суставе.
Симптом Эрба — повышенная электровозбудимость нервов конечностей при
раздражении слабым гальваническим током (менее 0,5 мА).
Проба с гипервентиляцией является причиной усиления судорожной готов-
ности или развития приступа тетании при глубоком форсированном дыхании.
Следует помнить, что все эти пробы неспецифичны и выявляют не гипопарати-
реоз как таковой, а повышенную судорожную готовность. При наличии судорож-
ного симптомокомплекса требуется дифференциальная диагностика с заболева-
ниями, сопровождающимися судорогами и гипокальциемией [24].
По модифицированной классификации Klotz (1958), по клинико-этиопатогене-
тическим признакам тетании можно разделить следующим образом.
1. Симптоматические (около 20 % всех случаев):
а — гипокальциемические, при недостаточной мобилизации кальция (гипопа-
ратиреоз, псевдогипопаратиреоз); при неполном всасывании (синдром мальаб-
сорбции, поносы) или потерях кальция (рахит, гиповитаминоз D, остеомаляция,
лактация); при повышенной потребности в кальции (беременность); хронической
почечной недостаточности (недостаточный синтез 1,25(OH)2D3; гиперфосфате-
мия);
б — при алкалозе (гипервентиляционная, гастрогенная — при рвоте, гипока-
лиемическая при гиперальдостеронизме);
в — при органических поражениях ЦНС (сосудистые поражения, энцефалопа-
тии, менингиты).
2. Спазмофилия (около 80 % всех случаев) — наследственное заболевание,
усугубляющееся при наличии «тетаногенных» факторов (гипокальциемия, алка-
лоз).
Помимо метаболических тетаний, о которых идет речь в приводимой классифи-
кации, гипопаратиреоз необходимо дифференцировать от гипомагнезиемии и от
судорожных проявлений при гипогликемиях. От судорожных припадков неметабо-
лического происхождения надо отличать генуинную эпилепсию как таковую,
столбняк, бешенство, отравления и интоксикации.
В отличие от гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза при большинстве ви-
дов тетании (за исключением почечной и кишечной форм) нет нарушений фосфор-
но-кальциевого обмена.
ГипоПТ может быть компонентом синдрома множественной эндокринной не-
достаточности аутоиммунного генеза в сочетании с кандидозом, так называемого
синдрома MEDAC (Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidias) — гене-
тического аутосомно-рецессивного синдрома с картиной недостаточности ОЩЖ,
коры надпочечников и грибкового поражения кожи и слизистых оболочек, с час-
тым (50 % случаев) развитием кератоконъюнктивита.
Псевдогипопаратиреоз и псевдопсевдогипопаратиреоз — группа редких на-
следственных синдромов с клинико-лабораторными признаками недостаточности
ОЩЖ (тетания, гипокальциемия, гиперфосфатемия) с повышенным или нормаль-
ным содержанием в крови ПТГ, с низкорослостью, особенностями развития скеле-
та (остеодистрофия, укорочение трубчатых костей конечностей, дефекты зубоче-
люстной системы), с метастатической кальцинацией мягких тканей, нарушениями
психики [4]. Псевдогипопаратиреоз впервые описан в 1942 г. F. Albright и соавт.
[2] (синонимы: наследственная остеодистрофия F. Albright, синдром Albright—
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
205
Bantam). Развитие заболевания связано с рефрактерностью тканей (почек и кос-
тей) к эндогенному и экзогенному ПТГ при повышенной или нормальной его сек-
реции и гиперплазии ОЩЖ [26]. В 1980 г. Р. Papapoulos и соавт. установлено, что
тканевая нечувствительность к ПТГ зависит от снижения активности особого бел-
ка, так называемого гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка (GN, G,
N), обеспечивающего взаимодействие между рецептором и мембраной аденилат-
циклазой и участвующего в активации и реализации функций этого фермента. При
этом нарушается синтез цАМФ. Выделен псевдогипопаратиреоз I типа, при кото-
ром активность GN-белка снижена на 40-50 %. У таких больных нарушение гор-
мональной чувствительности не ограничивается только ПТГ, но распространяется
и на другие гормоны, зависимые от аденилатциклазной системы, в частности мо-
жет наблюдаться нечувствительность щитовидной железы к ТТГ с повышением
реакции ТТГ на ТРГ; резистентность половых желез к ЛГ и ФСГ с повышением
реакции этих гормонов на ЛГ-РГ при отсутствии клинических признаков первич-
ного гипотиреоза и гипогонадизма [26]. При псевдогипопаратиреозе, по-видимому,
часть иммунореактивного ПТГ не обладает биологической активностью. Данных
об образовании антител к ПТГ нет.
В патогенезе псевдогипопаратиреоза I типа определенную роль играет дефицит
эндогенного 1,25(OH)2D3 в связи с нарушением чувствительности к ПТГ и дефи-
цитом цАМФ. При введении дибутирил-3’,5’-цАМФ повышается содержание в
крови 1,25(OH)2D3, а в результате лечения препаратами витамина D3 увеличива-
ется чувствительность тканей к ПТГ [41], поддерживается нормокальциемии, уст-
раняется тетания и усиливается коррекция костных нарушений [3, 4].
При псевдогипопаратиреозе II типа рецепторная чувствительность к ПТГ не
нарушена. Активность GN-белка нормальна, ПТГ может стимулировать мембран-
ную аденилатциклазу, но предполагается нарушение способности транспортных
систем кальция и фосфора реагировать на нормально образующийся цАМФ. Вы-
сказано мнение [40] о существовании при псевдогипопаратиреозе II типа аутоан-
тител к плазматическим мембранам клеток почечных канальцев, блокирующих
индуцируемую ПТГ-фосфатурию, т. е. предполагается аутоиммунный генез псев-
догипопаратиреоза II типа. При этой форме заболевания нарушение гормональной
чувствительности ограничено тканями, реагирующими на паратгормон. Других
нарушений в этом плане не наблюдается.
При псевдогипопаратиреозе возможно возникновение различных сочетаний
изменений с разной степенью их выраженности, что определяется генетически.
У родственников больных псевдогипопаратиреозом нередко имеются отклонения
от нормы общего развития и дефекты скелета без нарушения секреции ПТГ, без
патологии фосфорно-кальциевого обмена и судорог. Это так называемый псевдо-
псевдогипопаратиреоз — метаболически нормальный вариант псевдогипопарати-
реоза. Из-за редкости патологии тип наследования этого заболевания точно не
установлен. Соотношение его частоты у женщин и мужчин — 1:1. Предполагают
связанное с Х-хромосомой доминантное наследование двух взаимосвязанных на-
рушений — псевдо- и псевдопсевдогипопаратиреоза, однако есть случаи прямой
передачи псевдогипопаратиреоза от отца к сыну [39], что свидетельствует о воз-
можности аутосомного наследования.
Лечение. Следует выделить его особенности в период острого приступа тета-
нии и подчеркнуть необходимость поддерживающей систематической терапии в
межприступном периоде [29]. Для лечения гипопаратиреозного криза внутривен-
но вводят 10 % раствор кальция хлорида или кальция глюконата. Доза определя-
206
ГЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
ется тяжестью приступа и составляет от 10 до 50 мл (чаще 10-20 мл). Эффект
должен наступить в конце вливания. В связи с возможностью интоксикации (опас-
ность коллапса, фибрилляции желудочков сердца) вводить препарат следует мед-
ленно. Поскольку кальций выделяется из организма в течение 6-8 ч, инъекции
целесообразно повторять 2-3 раза в сутки. В межприступный период его препара-
ты (глюконат, лактат, хлорид) применяют перорально в дозе 1-2 г/сут после еды.
При кризе применяют также паратиреоидин — экстракт ОЩЖ крупного рога-
того скота в дозе 40-100 ЕД (2-5 мл) внутримышечно. Эффект наступает через
2-3 ч и длится сутки с максимумом действия через 18 ч. Паратиреоидин для под-
держивающей терапии применяют ограниченно из-за возможности развития ре-
зистентности и возникновения аллергии. При необходимости проводят курсы ле-
чения по 1,5—2 мес с перерывами по 3-6 мес.
Важное значение в лечении имеют препараты витамина D, которые усиливают
кишечную абсорбцию и реабсорбцию кальция в почечных канальцах, стимулируют
его мобилизацию из костей. Наиболее эффективны препараты витамина D3:
1OHD3 — ЮН холекальциферол, оксидевит, альфакальцидиол, которые выпуска-
ют в масляном растворе в дозах 1, 0,5 и 0,25 мкг в капсулах для перорального
применения, и 1,25(OH)2D3— 1,25(ОН)2 холекальциферол, рокалтрол, выпускае-
мый в тех же дозах и форме и в виде масляного раствора, содержащего 2 мкг/мл
(0,1 мгк в 1 капле). В остром периоде суточная доза может составлять 2-4 мкг на
2 приема, поддерживающая —0,5-1 мкг/сут.
Сохраняет определенное значение лечение витамином D2 (эргокальциферол),
в спиртовом (200 тыс ЕД/мл) и масляном (200, 50, 25 тыс ЕД/мл) растворах.
В остром периоде назначают по 200-400 тыс ЕД/мл, поддерживающая доза —
25-50 тыс ЕД/мл.
Широко используется лечение 0,1 % масляным раствором дигидротахистерола
(тахистин, АТ-10 в капсулах), 1 мл которого содержит 1 мг дигидротахистерола.
В остром периоде назначают по 1 -2 мг каждые 6 ч, поддерживающая доза — 0,5-
2 мл в день (подбирается индивидуально).
Лечение проводят под контролем исследования уровня кальция в крови во
избежание передозировки и развития гиперкальциемии, которая сопровождается
полиурией, сухостью во рту, жаждой, слабостью, головной болью, тошнотой, бо-
лями в животе, запорами. При обнаружении гиперкальциемии необходимо отме-
нить прием препаратов кальция и уменьшить дозу или отменить препараты, повы-
шающие его содержание в крови, а также провести лечение как при гиперкальци-
емическом кризе.
Для лечения гипопаратиреоза применяется диета, богатая солями кальция и
магния (молоко, молочные продукты, овощи, фрукты), с ограничением фосфора
(мясо). Отказ от мясных продуктов необходим особенно в период тетании. Жела-
тельно введение с пищей эргокальциферола, который содержится в рыбьем жире,
сельди, печени, яичном желтке. Для купирования гипомагнезиемии при гипопара-
тиреозе назначают магния сульфат в 25 % растворе по 10-20 мл внутримышечно,
при алкалозе — аммония хлорид до 3-7 г/сут. Используют с целью симптомати-
ческой терапии седативные и противосудорожные препараты (хлоралгидрат в
клизме, люминал, бромиды). При наличии ларингоспазма прибегают к интубации
или трахеотомии.
Для создания «депо» кальция в организме делают подсадку в мышцу консерви-
рованной кости. Предпринимались попытки подсадки ОЩЖ, хотя эффективность
этих методов сомнительна.
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
207
При псевдогипопаратиреозе лечение паратиреоидином неэффективно из-за не-
чувствительности к нему тканей-«мишеней». Гипокальциемию приходится у таких
больных компенсировать введением препаратов кальция и витамина D, Обнадежи-
вающие результаты дает применение активных препаратов витамина D3. При этом
возможно возникновение гиперкальциемии при передозировке или индивидуаль-
ной повышенной чувствительности. В связи с редкостью псевдогипопаратиреоза и
малым опытом лечения витамином D3 вопрос о его влиянии на метастатическую
кальцификацию мягких тканей пока неясен.
Диспансеризация. Больные гипопаратиреозом должны находиться под регу-
лярным диспансерным наблюдением эндокринолога. При налаженной стабильной
терапии контроль уровня кальция и фосфора в крови необходим 1 раз в 4-6 мес.
При первичном назначении терапии, смене лекарственных препаратов или подбо-
ре доз — контроль кальция и фосфора 1 раз в 7-10 дней. Необходимо регулярное
офтальмологическое наблюдение (катаракта); рентгенологическое исследование
состояния черепа (кальцификация базальных ганглиев) и других костей по клини-
ческим показаниям.
Трудоспособность зависит от тяжести процесса и степени медикаментозной
компенсации. При латентной форме гипопаратиреоза и отсутствии явных тетано-
идных приступов она частично сохранена (с определенными ограничениями). Ре-
комендуется работа, не связанная со значительным механическим, термическим и
электрическим воздействием на нервно-мышечный аппарат, противопоказан труд
у движущихся механизмов, на транспорте. Необходимо исключение физического
и нервно-психического перенапряжения. Нетрудоспособны больные с частыми те-
таноидными приступами, а также при стойкой патологии со стороны I (ЧС и при
нарушениях зрения из-за катаракты.
Глава V
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Поджелудочная железа расположена на задней стенке брюшной полости, позади
желудка, на уровне Ц-Ьц и простирается от двенадцатиперстной кишки до ворот
селезенки. Длина ее составляет около 15 см, масса — около 100 г. В поджелудоч-
ной железе различают головку, располагающуюся в дуге двенадцатиперстной киш-
ки, тело и хвост, достигающий ворот селезенки и лежащий ретроперитонеально.
Кровоснабжение поджелудочной железы осуществляется селезеночной и верхней
мезентериальной артерией. Венозная кровь поступает в селезеночную и верхнюю
мезентериальную вены. Иннервируется поджелудочная железа симпатическими и
парасимпатическими нервами, терминальные волокна которых контактируют с
клеточной мембраной островковых клеток.
Поджелудочная железа обладает экзокринной и эндокринной функцией. Пос-
ледняя осуществляется островками Лангерганса, которые составляют около 1-
3 % массы железы (от 1 до 1,5 млн). Диаметр каждого — около 150 мкм. В одном
островке содержится от 80 до 200 клеток. Различают несколько их видов по спо-
собности секретировать полипептидные гормоны. А-клетки продуцируют глюка-
гон, В-клетки — инсулин, D-клетки — соматостатин. Обнаружен еще ряд остров-
ковых клеток, которые предположительно могут продуцировать вазоактивный
интерстициальный полипептид (ВИП), гастроинтестинальный пептид (ГИП) и
панкреатический полипептид. В-клетки локализуются в центре островка, а осталь-
ные — по его периферии. Основную массу — 60 % клеток — составляют В-клет-
ки, 25 % — А-клетки, 10 % — D-клетки, остальные — 5 % массы.
Инсулин образуется в В-клетках из его предшественника — проинсулина,
который синтезируется на рибосомах грубой эндоплазматической сети. Проинсу-
лин состоит из 3 пептидных цепей (А, В и С). А- и В-цепочки соединены дисуль-
фидными мостиками, С-пептид связывает А- и В-цепи (рис. 42). Молекулярная
масса проинсулина — 9000 дальтон. Синтезированный проинсулин поступает в
аппарат Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов расщепляется
на молекулу С-пептида с молекулярной массой 3000 дальтон и молекулу инсули-
на с молекулярной массой 6000 дальтон (рис. 43). A-цепь инсулина состоит из
21 аминокислотного остатка, В-цепь — из 30, а С-пептид — из 27-33. Предшест-
венником проинсулина в процессе его биосинтеза является препроинсулин, кото-
рый отличается от первого наличием еще одной пептидной цепочки, состоящей из
23 аминокислот и присоединяющейся к свободному концу В-цепи. Молекулярная
масса препроинсулина — 11 500 дальтон. Он быстро превращается в проинсулин
на полисомах. Из аппарата Гольджи (пластинчатый комплекс) инсулин, С-пептид
и частично проинсулин поступают в везикулы, где первый связывается с цинком
и депонируется в кристаллическом состоянии. Под влиянием различных стимулов
везикулы продвигаются к цитоплазматической мембране и путем эмиоцитоза ос-
вобождают инсулин в растворенном виде в прекапиллярное пространство.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
209
Рис. 43. Механизм синтеза и секреции инсулина и С-пептида.
210
ГЛАВА У, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОС ОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Самый мощный стимулятор его секреции — глюкоза, которая взаимодействует
с рецепторами цитоплазматической мембраны. Ответ инсулина на ее воздействие
является двухфазным: первая фаза — быстрая — соответствует выбросу запасов
синтезированного инсулина (1-й пул), вторая — медленная — характеризует ско-
рость его синтеза (2-й пул). Сигнал от цитоплазматического фермента — адени-
латциклазы — передается на систему цАМФ, мобилизующую из митохондрий
кальций, который принимает участие в освобождении инсулина. Кроме глюкозы,
стимулирующим влиянием на освобождение и секрецию инсулина обладают ами-
нокислоты (аргинин, лейцин), глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желу-
дочный ингибирующий полипептид, нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные
препараты, бета-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, СТГ, АКТГ. Подавляют
секрецию и освобождение инсулина гипогликемия, соматостатин, никотиновая
кислота, диазоксид, альфа-адреностимуляция, фенитоин, фенотиазины.
Инсулин в крови находится в свободном (иммунореактивный инсулин, ИРИ) и
связанном с белками плазмы состоянии. Деградация инсулина происходит в пече-
ни (до 80 %), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтрансферазы и
глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), протеолитических фер-
ментов (в жировой ткани). Проинсулин и С-пептид также подвергаются деграда-
ции в печени, но значительно медленнее.
Инсулин дает множественный эффект на инсулинзависимые ткани (печень,
мышцы, жировая ткань). На почечную и нервную ткани, хрусталик, эритроциты
он не оказывает непосредственного действия. Инсулин является анаболическим
гормоном, усиливающим синтез углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира.
Его влияние на углеводный обмен выражается в увеличении транспорта глюкозы
в клетки инсулинзависимых тканей, стимуляции синтеза гликогена в печени и
подавлении глюконеогенеза, и гликогенолиза, что вызывает понижение уровня
сахара в крови. Влияние инсулина на белковый обмен выражается в стимуляции
транспорта аминокислот через цитоплазматическую мембрану клеток, синтеза
белка и торможения его распада. Его участие в жировом обмене характеризуется
включением жирных кислот в триглицериды жировой ткани, стимуляцией синтеза
липидов и подавлением липолиза.
Биологический эффект инсулина обусловлен его способностью связываться со
специфическими рецепторами клеточной цитоплазматической мембраны. После
соединения с ними сигнал через встроенный в оболочку клетки фермент — адени-
латциклазу — передается на систему цАМФ, которая при участии кальция и маг-
ния регулирует синтез белка и утилизацию глюкозы (рис. 44).
Базальная концентрация инсулина, определяемая радиоиммунологически, со
ставляет у здоровых 15-20 мкЕД/мл. После пероральной нагрузки глюкозой
(100 г) уровень его через 1 ч повышается в 5-10 раз по сравнению с исходным.
Скорость секреции инсулина натощак составляет 0,5-1 ЕД/ч, а после приема
пищи увеличивается до 2,5-5 ЕД/ч. Секрецию инсулина увеличивает парасимпа-
тическая и уменьшает симпатическая стимуляция.
Глюкагон является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой
3485 дальтон. Он состоит из 29 аминокислотных остатков. Расщепляется в орга-
низме при помощи протеолитических ферментов. Секрецию глюкагона регулиру-
ют глюкоза, аминокислоты, гастроинтестинальные гормоны и симпатическая нерв-
ная система. Ее усиливают гипогликемия, аргинин, гастроинтестинальные гормо-
ны, особенно панкреозимин, факторы, стимулирующие симпатическую нервную
систему (физическая нагрузка и др.), уменьшение содержания в крови СЖК.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
211
Угнетают продукцию глюкагона соматостатин, гипергликемия, повышенный уро-
вень СЖК в крови. Содержание глюкагона в крови повышается при декомпенси-
рованном сахарном диабете, глюкагономе. Период полураспада глюкагона состав-
ляет 10 мин. Инактивируется он преимущественно в печени и почках путем рас-
щепления на неактивные фрагменты под влиянием ферментов карбоксипептидазы,
трипсина, хемотрипсина и др.
Основной механизм действия глюкагона характеризуется увеличением продук-
ции глюкозы печенью путем стимуляции его распада и активации глюконеогенеза.
Глюкагон связывается с рецепторами мембраны гепатоцитов и активирует фер-
мент аденилатциклазу, которая стимулирует образование цАМФ. При этом про-
исходит накопление активной формы фосфорилазы, участвующей в процессе глю-
конеогенеза. Кроме того, подавляется образование ключевых гликолитических
ферментов и стимулируется выделение энзимов, участвующих в процессе глюко-
неогенеза. Другая глюкагонзависимая ткань — жировая. Связываясь с рецептора-
ми адипоцитов, глюкагон способствует гидролизу триглицеридов с образованием
глицерина и СЖК. Этот эффект осуществляется путем стимуляции цАМФ и ак-
тивации гормоночувствительной липазы. Усиление липолиза сопровождается по-
вышением в крови СЖК, включением их в печень и образованием кетокислот.
Глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, что способствует уве-
личению сердечного выброса, расширению артериол и уменьшению общего пери-
ферического сопротивления, уменьшает агрегацию тромбоцитов, секрецию гастри-
на, панкреозимина и панкреатических ферментов. Образование инсулина, СТГ,
кальцитонина, катехоламинов, выделение жидкости и электролитов с мочой под
влиянием глюкагона увеличиваются. Его базальный уровень в плазме крови со-
ставляет 50-70 пг/мл. После приема белковой пищи, во время голодания, при
хронических заболеваниях печени, ХПН, глюкагономе содержание глюкагона уве-
личивается.
Соматостатин представляет собой тетрадекапептид с молекулярной массой
1600 дальтон, состоящий из 13 аминокислотных остатков с одним дисульфидным
мостиком. Впервые соматостатин был обнаружен в переднем гипоталамусе, а за-
тем — в нервных окончаниях, синаптических пузырьках, поджелудочной железе,
желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, сетчатке. Наибольшее количе-
ство гормона образуется в переднем гипоталамусе и D-клетках поджелудочной
железы. Биологическая роль соматостатина заключается в подавлении секреции
СТГ, АКТГ, ТТГ, гастрина, глюкагона, инсулина, ренина, секретина, вазоактивного
желудочного пептида (ВЖП), желудочного сока, панкреатических ферментов и
электролитов. Он понижает абсорбцию ксилозы, сократимость желчного пузыря,
кровоток внутренних органов (на 30-40 %), перистальтику кишечника, а также
уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных окончаний и электровозбуди-
мость нервов. Период полураспада парентерально введенного соматостатина со-
ставляет 1-2 мин, что позволяет рассматривать его как гормон и нейротрансмит-
тер. Многие эффекты соматостатина опосредуются через его влияние на выше-
перечисленные органы и ткани. Механизм же его действия на клеточном уровне
пока неясен. Содержание соматостатина в плазме крови здоровых лиц составляет
10-25 пг/л и повышается у больных сахарным диабетом I типа, акромегалией и
при D-клеточной опухоли поджелудочной железы (соматостатиноме).
Роль инсулина, глюкагона и соматостатина в гомеостазе. В энергетиче-
ском балансе организма основную роль играют инсулин и глюкагон, которые под-
держивают его на определенном уровне при различных состояниях организма. Во
212
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
время голодания уровень инсулина в крови понижается, а глюкагона — повыша-
ется, особенно на 3-5-й день голодания (примерно в 3-5 раз). Увеличение секре-
ции глюкагона вызывает повышенный распад белка в мышцах и увеличивает про-
цесс глюконеогенеза, что способствует пополнению запасов гликогена в печени.
Таким образом, постоянный уровень глюкозы в крови, необходимый для функцио-
нирования мозга, эритроцитов, мозгового слоя почек, поддерживается за счет уси-
ления глюконеогенеза, гликогенолиза, подавления утилизации глюкозы другими
тканями под влиянием увеличения секреции глюкагона и уменьшения потребле
ния глюкозы инсулинзависимыми тканями в результате снижения продукции ин-
сулина. В течение суток мозговая ткань поглощает от 100 до 150 г глюкозы. Гипер-
продукция глюкагона стимулирует липолиз, что повышает в крови уровень СЖК,
которые используются сердечной и другими мышцами, печенью, почками в каче-
стве энергетического материала. При длительном голодании источником энергии
становятся и кетокислоты, образующиеся в печени. При естественном голодании
(в течение ночи) или при длительных перерывах в приеме пищи (6-12 ч) энерге-
тические потребности инсулинзависимых тканей организма поддерживаются за
счет жирных кислот, образующихся во время липолиза.
После приема пищи (углеводистой) наблюдаются быстрое повышение уровня
инсулина и уменьшение содержания глюкагона в крови. Первый вызывает ускоре-
ние синтеза гликогена и утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями. Бел-
ковая пища (например, 200 г мяса) стимулирует резкий подъем концентрации в
крови глюкагона (на 50-100 %) и незначительный — инсулина, что способствует
усилению глюконеогенеза и увеличению продукции глюкозы печенью.
Рис. 44. Схема клеточного действия инсулина
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
213
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
^Сахарный диабет — это синдром хронической гипергликемии^развивающийся в
результате воздействия генетических и экзогенных факторов.
Эпидемиология. Распространенность заболевания составляет среди населе-
ния различных стран и этнических групп 1-3 %. Заболеваемость сахарным диа-
бетом у детей и подростков колеблется от 0,1 до 0,3 %. С учетом недиагностиро-
ванных форм распространенность его в отдельных странах достигает более 6 %.
К_настоящему времени на земном шаре сахарные диабетом страдают более
120 млн человек [7, 52] Ежегодно количество вновь диагностированных случаев
составляет 6-10 % по отношению к общему числу больных, что ведет к его удвое
нию каждые 10-15 дет. В экономически развитых странах сахарный диабет в
связи с этим стал не только медицинской, но и социальной проблемой.
Факторы риска. Частота возникновения заболевания в значительной мере
зависит от возраста. Количество больных до 15 лет составляет 5 % от всей попу-
ляции больных диабетом. Больные старше 40 лет составляют около 80 %, а старите
65 лет — 40 % от всего контингента больных. '
Влияние пола мало сказывается на частоте ювенильного диабета, а_с уролича:
кием возраста наблюдается преобладание больных женщин в странах Европы,_
США, Африке. В Японии, Индии, Малайзии диабет встречается несколько чаще у
"мужчин, а в Мексике, у американских индейцев — одинаково у лиц обоего пола.
Значительное влияние на распространенность диабета у взрослых оказывают ожи-
рение, гиперлипидемия, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия. Сочета-
ние нескольких факторов риска значительно (в 28,9 раз) увеличивает вероятность
развития клинического диабета [19].
Национальный и географический факторы также влияют на распространен-
ность заболевания. Так, в некоторых странах юго-восточной Азии, Океании, Се-
верной Африки, среди эскимосов он распространен значительно меньше, чем у
населения Европы и США.
Инсулинзависимый тип сахарного диабета коррелирует с различными вирус-
ными заболеваниями, сезонными факторами и частично возрастом, поскольку пик
заболеваемости детей приходится на 10-12 лет.
\ЗЭбщим фактором риска, особенно при наследовании сахарного диабета II типа,
является генетический фактор,- *
Имеются сведения о том, что избыточное поступление в организм цианидов с
пищей (в виде маниоки), а также недостаточность в ней белка могут способство-
вать развитию особого типа сахарного диабета в тропических странах.
Этиология сахарного диабета. Первые указания на наследственный харак-
тер диабета относятся к XVII в. Первую гипотезу о наследственном характере
болезни сформулировал Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследст-
венного характера сахарного диабета началось только в 20-30-х годах нашего
столетия, а к 60-м годам было доказано, что основным этиологическим фактором
этого заболевания является генетический. Доказательства его наследственной
обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над рас-
пространенностью сахарного диабета в популяции и преобладании частоты кон-
кордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.
В 1974 г. J. Nerup и соавт. [75], A. G. Gudworth и J. С. Woodrow [47] обнаружи-
ли ассоциацию В-локуса лейкоцитарных антигенов гистосовместимости с сахар-
ным диабетом I типа — инсулинзависимым (ИЗД) и отсутствие ее у больных с
214
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа. Данные авторов свидетельство-
вали о том, что распространенность HLA-антигена В8 составляла у больных диа-
бетом I типа 49 %, а у здоровых — 31 %, a HLA В15 — 21 % и 10 % соответст-
венно. Дальнейшие исследования подтвердили эти данные [4] и позволили устано-
вить преобладание у больных диабетом I типа и других HLA-антигенов, имеющих
отношение к D-, DR- и DQ-локусам [4, 10, 69, 88]. ТЬк, у больных ИЗД с большей
частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA-антиге-
ны — Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых гаплотипов В8 или В15
увеличивало риск заболеваемости диабетом в 2-3 раза, В8 и В15 одновременно —
приблизительно в 10 раз. Присутствие гаплотипов Dw3/DRw3 увеличивало отно-
сительный риск в 3,7 раза, Dw4/DRw4 — в 4,9, a Dw3/DRw4 — в 9,4 раза.
Исследования монозиготных близнецов в зависимости от типа сахарного диа-
бета [41 ] показали, что частота конкордантности при II типе диабета значительно
выше (48 из 55), чем среди близнецов с I типом (80 из 147). Результаты последу-
ющих наблюдений свидетельствуют о том, что конкордантность монозиготных
близнецов со II типом диабета достигает 100 % (с увеличением возраста), а с
I типом — 10-50 %. Процент конкордантности среди близнецов, больных ИЗД,
значительно выше, чем среди дизиготных или сибсов, что подтверждает генетиче-
ский генез болезни. Однако довольно высокий процент дискордантности является
веским аргументом в пользу других факторов.
Результаты исследования позволили выявить генетическую гетерогенность са-
харного диабета и маркер диабета I типа. Однако вопрос о генетическом маркере
(HLA-антигенах) нельзя пока считать полностью решенным, поскольку он должен
выявляться у 90-100 % пациентов, предрасположенных к диабету, и отсутство-
вать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетогенных» HLA-фенотипов за-
ключаются в том, что наряду с HLA-антигенами локусов В и D, часто встречающи-
мися при диабете I типа, обнаружены HLA-антигены, оказывающие протекторное
действие, препятствующее возникновению диабета. Так, HLA В7 среди больных
ИЗД выявлялся только у 13 %, а среди здоровых — у 27 %. Относительный риск
заболеть сахарным диабетом у носителей HLA В7 оказался в 14,5 раза ниже по
сравнению с лицами, у которых HLA В7 отсутствует. Протекторным действием
обладают и другие Н1А-антигены — АЗ, DW2 и DRw2. Продолжающиеся иссле-
дования связи HLA-антигенов с сахарным диабетом показали, что более часто, чем
в популяции, у больных диабетом I типа обнаруживаются HLA А2, В18 и Cw3.
Все вышеуказанное создает большие трудности в прогнозировании относитель-
ного риска возникновения сахарного диабета при различных вариантах HLA-фе-
нотипа, включающего как диабетогенные, так и протекторные варианты локусов
HLA-антигенов. Лейкоцитарные антигены гистосовместимости определяют инди-
видуальный иммунологический ответ организма на различные антигены и не име-
ют непосредственного отношения к углеводному обмену.
Набор HLA-антигенов у каждого человека контролируется комплексом генов,
локализованных в коротком плече хромосомы 6, так же как и редкий тип пропер-
дина (BfF-1), обнаруженный у 23 % больных ИЗД, по сравнению с 2 % в популя-
ции. Предполагают, что HLA-фенотип при сахарном диабете является генетиче-
ской детерминантой, определяющей чувствительность бета-клеток поджелудочной
железы к вирусным или другим антигенам, и отражает характер иммунологическо-
го ответа организма.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
215
В процессе изучения особенностей HLA-фенотипов у больных диабетом I типа
была обнаружена его генетическая неоднородность. Так, у носителей HLA В8 час-
то выявлялась связь с Dw3, которая коррелировала с конкордантностью у монози-
готных близнецов. Она характеризовалась «отсутствием антител к экзогенному
инсулину, увеличением частоты микроангиопатий, сочетанием с другими аутоим-
мунными заболеваниями, наличием антител к островковым клеткам поджелудоч-
ной железы и пониженной частотой встречаемости антигена В7. HLA В15 нередко
сочетается с Cw3. При этом отмечается присутствие антител к экзогенному инсу-
лину, обычная частота микроангиопатии, отсутствие сопутствующих аутоиммун-
ных заболеваний, нормальная частота встречаемости HLA В7 и выявление анти-
генов как у конкордантных, так и дискордантных по диабету монозиготных близ-
нецов.
Главными факторами, провоцирующими возникновение диабета I типа при ге-
нетической к нему предрасположенности, являются вирусные инфекции.
В основе сахарного диабета II типа также лежит генетическая предрасположен-
ность, что подтверждается 100 % конкордантностью монозиготных близнецов.
Однако генетический маркер его до настоящего времени не обнаружен, хотя име-
ются данные о локализации генов диабета II типа в хромосоме 11. Основным про-
воцирующим фактором в этом случае является ожирение.
Характер наследования сахарного диабета I и II типов не совсем ясен. Обсуж-
дается вопрос о полигенном наследовании, где генетические факторы (полигения)
и экзогенные (экзогения) взаимосвязаны и принимают участие в проявлении за-
болевания. К генетическим должны присоединяться определенные факторы окру-
жающей среды (реализаторы заболевания), чтобы полигенно детерминированные
признаки или предрасположенность к болезни осуществились.
Более определенные выводы о путях наследования сахарного диабета I типа
можно будет сделать после изучения характера HLA-фенотипов у родственников
пробандов (в большом числе родословных). С учетом имеющихся данных, получен-
ных на основании выявления клинических форм диабета, можно сделать вывод о
рецессивном пути наследования через поколение при наличии двух или более
мутантных генов с неполной их пенетрантностью.
Результаты систематических семейных обследований наилучшим образом со-
гласуются с многофакторной обусловленностью сахарного диабета II типа. Вели-
чины, характеризующие частоту заболевания среди родителей пробандов и сиб-
сов, значительно ниже, чем ожидаемые для рецессивного или доминантного путей
наследования. Диабет II типа характеризуется выявляемостью болезни из поколе-
ния в поколение, что характерно для доминантного пути наследования. Однако
частота клинических и латентных форм болезни значительно ниже (даже у детей
двух больных диабетом родителей), чем при моногенном аутосомно-доминантном
пути наследования. Это еще раз подтверждает гипотезу о многофакторной системе
наследования. Генетическая гетерогенность диабета обнаружена у животных со
спонтанным диабетом. Так, у домашних мышей описаны несколько типов наруше-
ния толерантности к глюкозе с различными способами наследования. Goldstein и
Motulsky (1975) предлагают для использования таблицу фактического риска воз-
никновения болезни, рассчитанную на основании статистической обработки на
ЭВМ различных литературных источников, содержащих сведения о частоте воз-
никновения диабета у родственников диабетических пробандов (табл. 7).
216
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Таблица 7. Абсолютный риск для возникновения клинического диабета
Обследуемые Больные диабетом родственники Абсолютный риск, %
родители сибсы
один оба один более одного
Ребенок + - — — 5
» — + — — 10-15
» + — + — 10
Сибс — — + — 5
» » » » 20
& — — — + 10
Патогенез. К настоящему времени полностью доказана не только генетиче-
ская, но и патофизиологическая гетерогенность сахарного диабета. В соответствии
с классификацией заболевания, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ (1981),
выделяют две основные патогенетические формы болезни: диабет I типа (инсулин-
зависимый) и диабет II типа (инсулиннезависимый). Патофизиологические, кли-
нические и генетические различия указанных типов диабета представлены в
табл. 8.
Таблица 8. Характеристика I и II типов сахарного диабета
Показатели Тип I Тип II
Возраст, в котором возникает болезнь Детский, юношеский Старший, средний
Семейные формы болезни Нечасто Часто
Влияние сезонных факторов на выявление болезни Осенне-зимний период Нет
Фенотип Худые Ожирение
Гаплотипы (HLA) В8, В15, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4 Связь не обнаружена
Возникновение болезни Быстрое Медленное
Симптомы болезни Тяжелые Слабые или отсутствуют
Моча Сахар и ацетон Сахар
Кетоацидоз Склонны Резистентны
Сывороточный инсулин (ПРИ) Низкий или отсутствует Нормальный или повышенный
Антитела к островковым клеткам Присутствуют Отсутствуют
Лечение (основное) Инсулин Диета
Конкордантность монозиготных близнецов, % 50 100
Помимо других признаков, значительные различия наблюдаются и в степени
конкордантности (обоюдной заболеваемости) однояйцевых близнецов. Конечно,
50 % степень конкордантности у монозиготных близнецов в группах больных ИЗД
значительно выше, чем среди дизиготных близнецов или сибсов, что свидетельст-
вует о том, что генетический фактор играет значительную роль в патогенезе бо-
лезни. Дискордантность у этой группы близнецов, составляющая 50 %, указывает
и на большую роль других факторов (помимо генетических), например, вирусных
заболеваний [47, 69]. Предполагают, что система HLA является генетической де-
терминантой, определяющей чувствительность 0-клеток поджелудочной железы к
вирусным антигенам, или отражает степень выраженности противовирусного им-
мунитета.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
217
Таким образом, диабет I типа обусловлен наличием мутантных диабетических
генов в хромосоме 6, имеющих отношение к системе HLA, которая определяет
индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма на различные анти-
гены. Мутантные гены, по-видимому, связаны с HLAD-сегментом. Кроме диабето-
генных гаплотипов HLA, обнаружены и протекторные лейкоцитарные антигены,
например, HLA В7 и АЗ, DR2, которые могут препятствовать развитию диабета,
несмотря на присутствие мутантных генов. Риск развития диабета значительно
больше у пациентов с наличием двух HLA. — В8 и В15, чем при наличии одного из
них.
Несмотря на то, что диабет I типа характеризуется ассоциацией с HLA-антиге-
нами и определенными клиническими и патофизиологическими параметрами, он
неоднороден. В зависимости от патогенетических особенностей диабет I типа под-
разделяется на два подтипа: 1а и It,. Подтип 1а связывают с дефектом противовирус-
ного иммунитета, поэтому патогенетическим фактором является вирусная инфек-
ция, вызывающая деструкцию бета-клеток островков поджелудочной железы. Счи-
тают, что вирусы оспы, Коксаки В, аденовирус обладают тропностью к островковой
ткани поджелудочной железы. Деструкция островков после вирусной инфекции
подтверждается своеобразными изменениями в поджелудочной железе в виде «ин-
сулитов», выражающихся в инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клет-
ками. При возникновении «вирусного» диабета в крови обнаруживаются циркули-
рующие аутоантитела к островковой ткани [12]. Как правило, через 1-3 года анти-
тела исчезают.
Диабет 1Ь составляет 1-2 % по отношению ко всем больным, страдающим
диабетом. Этот подтип диабета рассматривают как проявление аутоиммунного
заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета 1Ь типа с другими
аутоиммунными эндокринными и неэндокринными заболеваниями: первичным
хроническим гипокортицизмом, гипогонадизмом, аутоиммунным тиреоидитом,
токсическим зобом, гипопаратиреозом, витилиго, пернициозной анемией, гнезд-
ной плешивостью, ревматоидным артритом. Кроме того, циркулирующие в остров-
ковой ткани аутоантитела обнаруживаются до выявления клинического диабета и
присутствуют в крови больных в течение почти всего периода болезни. Патогенез
1Ь подтипа диабета связывают с частичным генетически обусловленным дефектом
системы иммунологического надзора, т. е. с неполноценностью Т-лимфоцитов-суп-
рессоров, которые в норме препятствуют развитию форбидных клонов Т-лимфоци-
тов, направленных против тканевых белков собственного организма.
Различия между 1а- и 1ь-подтипами диабета подтверждаются преобладанием
HLA В15, DR4 при 1а-подтипе и HLA. В8, DR3 — при 1ь-подтипе. Таким образом,
подтип 1а диабета обусловлен нарушением иммунного ответа организма на некото-
рые экзогенные антигены (вирусные), а подтип 1ь — органоспецифическое аутоим-
мунное заболевание [53](табл. 9).
Диабет II типа (инсулиннезависимый) характеризуется большой концентра-
цией семейных форм болезни, значительным влиянием на его манифестирование
факторов окружающей среды, главным из которых является ожирение. Поскольку
этот тип диабета сочетается с гиперинсулинемией, то у больных преобладают
процессы липогенеза, способствующие ожирению. Таким образом, с одной сторо-
ны, оно является фактором риска, а с другой — одним из ранних проявлений
диабета. Инсулиннезависимый тип диабета патогенетически также неоднороден.
Так, например, клинический синдром хронической гипергликемии, гиперинсули
немии и ожирения может наблюдаться при избыточной секреции кортизола (бо-
218
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
лезнь Иценко—Кушинга), гормона роста (акромегалия), глюкагона (глюкогоно-
ма), излишке продукции антител к эндогенному инсулину, при некоторых видах
гиперлипидемии и т. д. Клинические проявления диабета II типа выражаются в
хронической гипергликемии, которая хорошо поддается лечению диетой, способ-
ствующей уменьшению масццтела. Обычно кетоацидоза и диабетической комы у
больных не наблюдается. Поскольку II тип диабета возникает у людей старше
40 лет, то общее состояние больных и их трудоспособность часто зависят от сопут-
ствующих заболеваний: гипертонической болезни и осложнений атеросклероза,
которые встречаются у больных диабетом в несколько раз чаще, чем в общей
популяции соответствующей возрастнойдууппы. Удельный вес больных диабетом
II типа составляет, примерно, 80-90 %.^-
Таблица 9. Классификация I типа сахарного диабета [53]
Критерии Характеристика
Клинические проявления Ювенильный тип, возникает преимущественно у детей и подростков; инсулинзависимый
Этиологические факторы Ассоциация с HLA-системой, нарушение иммунного ответа на вирусы, обладающие тропностью к р-клеткам
Патогенез Деструкция р-клеток, недостаток р Тип 1а егенерации Тип 1b
Этиология Вирусы Нарушение органоспецифического иммунитета
Общая распространенность диабета, % 10 1
Инсулинзависимость Имеется Имеется
Пол Соотношение равное Преобладают женщины
Возраст До 30 лет Любой
Сочетание с аутоиммунными болезнями Не имеется Частое
Частота выявления антител к При возникновении — 85 %, че- При возникновении — неизвестна,
островковой ткани рез 1 год — 20 %, по мере увели- чения длительности болезни — тенденция к исчезновению через 1 год — 38 %, титр антител постоянен
Титр антител 1/250 1/250
Время первого выявления антител к островковой ткани Вирусная инфекция За несколько лет до возникновения диабета
Описана клиническая форма диабета II типа, обусловленная образованием в
организме аутоантител к рецепторам инсулина (диабет, сочетающийся с аканто-
зом или красной волчанкой). Однако патогенез эссенциального диабета II типа до
настоящего времени неясен. Предполагалась патология рецепторов инсулинзави-
симых тканей, которая могла бы объяснить снижение биологического эффекта
инсулина при нормальном или повышенном содержании его в крови. Но в резуль-
тате детального исследования этой проблемы в 70-х годах выявилось, что сущест-
венных количественных изменений тканевых рецепторов или превращений в про-
цессах связывания их с инсулином у больных диабетом нет. В настоящее время
считают, что недостаточный сахароснижающий эффект биологически активного
эндогенного инсулина при диабете II типа, по-видимому, обусловлен генетическим
дефектом пострецепторного аппарата инсулинзависимых тканей.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
219
В 1985 г., по рекомендации ВОЗ, кроме ранее выделенных типов диабета, в
классификацию была включена еще одна его клиническая форма. Она обусловлена
недостаточностью питания, главным образом в тропических странах у больных
10-50 лет.
КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ДРУГИХ КАТЕГОРИЙ
НАРУШЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ
А. Клинические классы
1. Сахарный диабет:
— инсулинзависимый — тип I;
— инсулиннезависимый — тип II:
а) у лиц с нормальной массой тела; р
б) с ожирением. _ \
2. Другие типы, включая сахарный диабет, сопутствующий определен-
ным состояниям или синдромам:
а) заболевания поджелудочной железы;
б) болезни гормональной этиологии;
в) состояния, вызванные лекарственными или химическими веществами;
г) изменение рецепторов инсулина;
д) определенные генетические синдромы;
е) смешанные состояния.
3. Диабет, обусловленный недостаточностью питания (тропический):
а) панкреатический;
б) панкреатогенный.
4. Нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) :
а) у лиц с нормальной массой тела;
б) с ожирением;
в) НТГ, обусловленное другими определенными состояниями и синдромами.
5. Диабет беременных.
Б. Достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью
к глюкозе, но со значительно увеличенным
риском развития диабета)
а) предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;
б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.
В свою очередь этот тип диабета разделен на два подтипа: панкреатический и
панкреатогенный. Патогенез тропических вариантов заболевания значительно от-
личается от всех других видов. В^его основе лежит недостаточность питания в
детском возрасте.
Панкреатический диабет в свою очередь подразделяется на фиброкалькулез-
ный и протеин-дефицитный. Первый распространен в Индии и Индонезии преиму-
щественно среди мужчин (3:1) и характеризуется отсутствием кетоза при наличии
I типа диабета. В протоках поджелудочной железы больных обнаруживаются каль-
цинаты и диффузный фиброз железы без воспалительных процессов. При этом
виде заболевания отмечаются низкая секреция инсулина и глюкагона и синдром
нарушения всасывания. Течение диабета часто осложняется тяжелой перифери-
220
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ческой соматической полинейропатией. Компенсация заболевания достигается
введением инсулина. Патогенез этой формы связывают с избыточным потреблени-
ем продуктов, содержащих цианиды (маниока, сорго, просо, бобы) на фоне дефи-
цита белковой пищи. Второй вариант панкреатического диабета называют проте-
ин-дефицитным (ямайским). Он обусловлен низким содержанием в диете белка и
насыщенных жиров, возникает в возрасте 20-35 лет и характеризуется абсолют-
ным дефицитом инсулина, инсулинрезистентностью (потребность в инсулине со-
ставляет 2 ЕД/кг) и отсутствием кетоза.
Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в ор-
ганизм и его отложением в поджелудочной железе, например, при лечении талас-
семии (частые переливания крови), употреблением алкоголя, хранящегося в же-
лезных емкостях (распространено среди народа банту в Южной Африке), а также
другими факторами, вызывающими вторичный гемахроматоз.
Резюмируя вышеизложенное, следует еще раз подчеркнуть, что сахарный диа-
бет (по аналогии с гипертонией) является синдромом, генетически, патофизио-
логически и клинически неоднородным. Этот факт требует дифференциального
подхода не только в изучении патогенеза, но также и при анализе клинических
проявлений, выборе методов лечения, оценке трудоспособности больных и профи-
лактике различных типов диабета.
Одними из самых тяжелых проявлений сахарного диабета независимо от его
типа являются диабетическая микроангиопатия и нейропатия. В их патогенезе
значительную роль играют метаболические нарушения, главным образом гипер-
гликемия, свойственные сахарному диабету. Определяющими процессами, раз-
вивающимися у больных и лежащими в основе патогенеза микроангиопатии, яв-
ляются гликозилирование белков организма, нарушение клеточной функции в
инсулиннезависимых тканях, изменения реологических свойств крови и гемоди-
намики. В 70-х годах нашего столетия обнаружено, что у больных с декомпенси-
рованным диабетом увеличивается содержание глюкозилированного гемоглобина
по сравнению со здоровыми. Глюкоза путем неферментного процесса реагирует с
N-концевой аминогруппой В-цепи молекулы гемоглобина А с образованием кетоа-
мина. Этот комплекс обнаруживается в эритроцитах в течение 2-3 мес (период
жизни эритроцита) в виде малых фракций гемоглобина Aic или А1аЬс. В настоящее
время доказана возможность присоединения глюкозы с образованием кетоамина
и к A-цепи молекулы гемоглобина [45]. Аналогичный процесс повышенного вклю-
чения глюкозы в белки сыворотки крови (с образованием фруктозамина), клеточ-
ных мембран, липопротеинов низкой плотности [95], белки периферических нер-
вов, коллагена, эластина и хрусталика обнаружен у большинства больных сахар-
ным диабетом и экспериментальных диабетических животных. Изменение белков
базальной мембраны, повышенное содержание их в эндотелиальных клетках, кол-
лагене аорты и базальной мембране почечных клубочков не только могут нарушать
функцию клеток, но и способствуют образованию антител к измененным белкам
сосудистой стенки (иммунные комплексы), которые могут принимать участие в
патогенезе диабетической микроангиопатии [42, 46].
В патогенезе нарушения клеточной функции инсулиннезависимых тканей иг-
рает роль усиленная стимуляция (на фоне гипергликемии) ферментного полиоло-
вого пути метаболизма глюкозы. Глюкоза пропорционально ее концентрации в
крови поступает в клетки инсулиннезависимых тканей, где она, не подвергаясь
фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдозредуктазы в
циклический спирт — сорбит. Последний при помощи другого фермента, сорбит-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
221
дегидрогеназы, преобразуется во фруктозу, которая утилизируется без участия
инсулина. Образование внутриклеточного сорбита происходит в клетках нервной
системы, перицитах сетчатки, поджелудочной железы, почек, хрусталика, стенках
сосудов, содержащих альдозредуктазу. Накопление избыточного количества со-
рбита в клетках увеличивает осмотическое давление, вызывая клеточный отек, и
создает условия для нарушения функции клеток различных органов, тканей, спо-
собствуя нарушению микроциркуляции.
Гипергликемия может нарушать метаболизм в нервной ткани различными спо-
собами понижением натрий-зависимого поглощения миоинозита и(или) увеличе-
нием полиолового пути окисления глюкозы (уменьшается содержание миоинозита
в нервной ткани) или нарушением метаболизма фосфоинозитида и активности
натрий-калий-АТФазы. В связи с расширением гликозилирования тубулина могут
нарушаться микротубулярная функция аксонов и транспорт миоинозита, его внут-
риклеточное связывание. Указанные явления способствуют уменьшению нервной
проводимости, аксонального транспорта, водного клеточного баланса и вызывают
структурные изменения нервных тканей. Клиническая вариабельность диабетиче-
ской нейропатии, не зависящая от степени тяжести и длительности диабета, по-
зволяет думать о возможности влияния и таких патогенетических факторов, как
генетические и внешние (сдавливание нервов, алкоголь и т. п.).
В патогенезе диабетической микроангиопатии, кроме ранее указанных факто-
ров, может также играть роль нарушение гемостаза. У больных сахарным диабетом
наблюдается рост агрегации тромбоцитов при увеличении продукции тромбоксана
А2, повышение метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах и уменьшение
их периода полураспада, нарушение синтеза простациклина в клетках эндотелия,
понижение фибринолитической активности и увеличение фактора Виллебранда,
что может способствовать образованию микротромбов в сосудах. Кроме этого, в
патогенезе заболевания могут принимать участие повышение вязкости крови, за-
медление кровотока в капиллярах сетчатки, а также тканевая гипоксия и сниже-
ние освобождения кислорода из гемоглобина Аь о чем свидетельствует уменьше-
ние 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах [83].
В дополнение к вышерассмотренным патогенетическим факторам в патогенезе
диабетической микроангиопатии и нефропатии могут играть роль и гемодинамиче-
ские сдвиги в виде нарушения микроциркуляции. Отмечено, что в начальной ста-
дии диабета растет капиллярный кровоток во многих органах и тканях (почка,
сетчатка, кожа, мышечная и жировая ткань). Это, например, сопровождается уве-
личением клубочковой фильтрации в почках при росте трансгломерулярного гра-
диента давления. Было сделано предположение, что указанный процесс может
вызывать поступление белка через капиллярную мембрану, накопление его в
мезангиуме с последующей пролиферацией мезангиума и приводить к интеркапил-
лярному гломерулосклерозу. Клинически при этом у больных возникает тран-
зиторная, а затем постоянная протеинурия [74]. Подтверждением указанной ги-
потезы авторы считают развитие гломерулосклероза у экспериментальных диабе-
тических животных после частичной нефрэктомии. Т. Н. Hostetter и соавт. [61]
предложили следующую схему последовательности развития поражения почек:
гипергликемия — увеличение почечного кровотока — повышение трансгломеру-
лярного гидростатического давления (с последующим отложением белка в стенке
сосудов и базальной мембране) — фильтрация белка (альбуминурия) — утолще-
ние мезангиума — гломерулосклероз — компенсаторное увеличение фильтрации
в оставшихся клубочках — почечная недостаточность.
222
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Диабетическая микроангиопатия и антигены гистосовместимости
(HLA). У 20-40 % больных с 40-летней длительностью диабета I типа отсутствует
диабетическая ретинопатия, что позволяет предположить значительную роль в
развитии микроангиопатии не только метаболических нарушений, но и генетиче-
ского фактора. В результате изучения ассоциации HLA-антигенов и наличия или
отсутствия диабетической пролиферирующей ретинопатии или нефропатии были
получены разноречивые данные. В большинстве исследований не отмечено связи
нейропатии с характером обнаруженных HLA-антигенов [40, 89]. С учетом обна-
руженной гетерогенности диабета I типа считают, что I lLA-фенотип DR3-B8 ха-
рактеризуется преобладанием постоянно циркулирующих антител к островкам
поджелудочной железы, увеличением образования циркулирующих иммунных
комплексов, слабым иммунным ответом на гетерологичный инсулин и нерезко
выраженными проявлениями ретинопатии [81]. Другая форма диабета I типа с
HLA-фенотипом B15-Cw3-DR4 не сочетается с аутоиммунными заболеваниями
или персистирующими циркулирующими антителами к островковым клеткам и
возникает в более раннем возрасте, часто сопровождаясь пролиферирующей рети-
нопатией. Анализ опубликованных работ, в которых изучали возможную ассоциа-
цию HLA-антигенов с диабетической ретинопатией более чем у 1000 больных диа-
бетом I типа [81], показал, что увеличение риска развития пролиферирующей
ретинопатии наблюдается у больных с HLA B15-DR4^eHOTHnoM, в то время как
HLA В 18-фенотип играет протекторную роль в отношении риска тяжелой рети-
нопатии. Это объясняют более длительной секрецией эндогенного инсулина (по
С-пептиду) у больных с HLA В18- и В7-фенотипами, а также частой ассоциацией
с Bf-аллелью пропердина, которая локализуется в коротком плече хромосомы 6 и
может иметь отношение к ретинопатии [41].
Патанатомия. Изменения островкового аппарата поджелудочной железы претерпевают
своеобразную эволюцию в зависимости от длительности сахарного диабета. По мере увеличения
сроков заболевания у больных диабетом I типа происходит уменьшение количества и дегенерации
В-клеток при неизменяющемся или даже увеличивающемся содержании А- и D- клеток. Этот процесс
является следствием инфильтрации островков лимфоцитами, т. е. процесса, называемого инсулитом
и имеющего отношение к первичному или вторичному (на фоне вирусных инфекций) аутоиммунному
поражению поджелудочной железы. Инсулинодефицитный тип диабета характеризуется также диф-
фузным фиброзом островкового аппарата (примерно в 25 % случаев), особенно часто при сочетании
диабета с другими аутоиммунными заболеваниями. В большинстве случаев при сахарном диабете
I типа развивается гиалиноз островков и накопление гиалиновых масс между клетками и вокруг
кровеносных сосудов. На ранних стадиях заболевания наблюдаются очаги регенерации В-клеток,
полностью исчезающих с увеличением длительности болезни. В значительном количестве случаев
замечена остаточная секреция инсулина, обусловленная частичной сохранностью В-клеток. Диабет
II типа характеризуется некоторым уменьшением количества В-клеток. В сосудах микроциркуля-
ции обнаруживают утолщение базальной мембраны за счет накопления ШИК-положительного ма-
териала, представленного гликопротеинами.
Сосуды сетчатки претерпевают различные изменения в зависимости от стадии ретинопатии: от
появления микроаневризм, микротромбозов, кровоизлияний и возникновения желтых экссудатов до
образования новых сосудов (неоваскуляризация), фиброза и отслойки сетчатки после кровоизлия-
ния в стекловидное тело с последующим формированием фиброзной ткани.
При диабетической периферической нейропатии наблюдается сегментарная демиелинизация,
дегенерация аксонов и соединительных нервов. В симпатических ганглиях обнаруживают большие
вакуоли, гигантские нейроны с явлениями дегенерации, набухание дендритов. В симпатических и
парасимпатических нейронах — утолщение, фрагментация, гипераргентофилия.
Наиболее характерна для сахарного диабета диабетическая нефропатия — узелковый гломе-
рулосклероз и канальцевый нефроз. Другие заболевания, такие как диффузный и экссудативный
гломерулосклероз, артериосклероз, пиелонефрит и некротический папиллит, не являются специфич-
ными для сахарного диабета, но сочетаются с ним значительно чаще, чем с другими болезнями.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
223
Узелковый гломерулосклероз (интеркапиллярный гломерулосклероз, синдром Киммельстиля—
Вильсона) отличается накоплением ПАС-позитивного материала в мезангиуме в виде узелков по
периферии ветвей клубочковых капиллярных петель и утолщением базальной мембраны капилля-
ров. Этот вид гломерулосклероза является специфичным для сахарного диабета и коррелирует с его
длительностью. Диффузный гломерулосклероз характеризуется утолщением базальной мембраны
капилляров всех отделов клубочков, уменьшением просвета капилляров и их окклюзией. Считают,
что диффузный гломерулосклероз может предшествовать узелковому. Исследование биоптатов по-
чек у больных сахарным диабетом, как правило, позволяет обнаружить сочетание изменений, свой-
ственных как узелковому, так и диффузному их поражению.
Экссудативный гломерулосклероз выражается в накоплении гомогенного эозинофильного ма-
териала, напоминающего фибриноид, между эндотелием и базальной мембраной боуменовой капсу-
лы в виде липогиалиновых чашечек. Указанный материал содержит триглицериды, холестерин и
ПАС позитивные полисахариды.
Типичным для канальцевого нефроза является накопление вакуолей, содержащих гликоген, в
эпителиальных клетках преимущественно проксимальных канальцев и отложение в их цитоплазма-
тических мембранах ПАС-позитивного материала. Степень выраженности указанных изменений
коррелирует с гипергликемией и не соответствует характеру нарушений функции канальцев.
Нефросклероз — результат атеросклеротического и артериолосклеротического поражения мел-
ких артерий и артериол почек и обнаруживается, по секционным данным, в 55—80 % случаев на
фоне сахарного диабета. Гиалиноз наблюдается в эфферентных и афферентных артериолах юкстаг-
ломерулярного аппарата. Характер патологического процесса не отличается от соответствующих
изменений в других органах.
Некротический папиллит является относительно редкой острой формой пиелонефрита, характе-
ризующегося ишемическим некрозом почечных сосочков и тромбозом вен на фоне бурно протекаю-
щей инфекции. У больных возникают лихорадка, гематурия, почечная колика и преходящая азоте-
мия. В моче часто обнаруживают обрывки почечных сосочков вследствие их деструкции. Некроти-
ческий папиллит значительно чаще развивается у больных сахарным диабетом.
Клиническая картина сахарного диабета проявляется двояко. Это обуслов-
лено острым или хроническим дефицитом инсулина, который в свою очередь мо-
жет быть абсолютным или относительным. Острый дефицит инсулина вызывает
состояние декомпенсации углеводного и других видов обмена, сопровождающееся
клинически значительной гипергликемией, глюкозурией, полиурией, полидип-
сией, похуданием на фоне гиперфагии, кетоацидозом, вплоть до диабетической
комы. Хронический дефицит инсулина на фоне субкомпенсированного и периоди-
чески компенсированного течения сахарного диабета сопровождается клиниче-
скими проявлениями, характеризующимися как. «поздний диабетический син-
дром» (диабетическая ретино-, нейро- и нефропатия), в основе которого лежат
диабетическая микроангиопатия и метаболические нарушения, типичные для хро-
нического течения заболевания.
Механизм развития клинических проявлений острой недостаточности инсули-
на включает нарушения углеводного, белкового и жирового обменов, которые вы-
зывают гипергликемию, гипераминоцидемию, гиперлипидемию и кетоацидоз. Де-
фицит инсулина стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз, а также подавляет
гликогенез в печени. Поступающие с пищей углеводы (глюкоза) в меньшей степе-
ни, чем у здоровых, метаболизируются в печени и инсулинзависимых тканях. Сти-
муляция глюкогенеза глюкагоном (при дефиците инсулина) приводит к использо-
ванию аминокислот (аланина) для синтеза глюкозы в печени. Источник аминокис-
лот — подвергающийся усиленному распаду тканевой белок. Поскольку в
процессе глюконеогенеза используется аминокислота аланин, то в крови повыша-
ется содержание аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин),
утилизация которых мышечной тканью для синтеза белка также снижается. Таким
образом, у больных возникают гипергликемия и аминоцидемия. Повышенный рас-
ход тканевого белка и аминокислот сопровождается отрицательным азотистым
балансом и является одной из причин похудания больных, а значительная гипер-
224
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
гликемия — глюкозурией и полиурией (как следствие осмотического диуреза).
Потеря жидкости с мочой, которая может достигать 3-6 л/сут, вызывает внутри-
клеточную дегидрацию и полидипсию. При уменьшении внутрисосудистого объе-
ма крови снижается АД и увеличивается гематокритное число. В условиях дефи-
цита инсулина основными энергетическими субстратами мышечной ткани являют-
ся свободные жирные кислоты, которые образуются в жировой ткани в результате
усиления липолиза — гидролиза триглицеридов (ТГ). Его стимуляция в результате
активации гормоночувствительной липазы вызывает повышенное поступление в
кровоток и печень СЖК и глицерина. Первые, окисляясь в печени, служат источ-
ником кетоновых тел (бета-оксимасляной и ацетоуксусной кислот, ацетона), кото-
рые накапливаются в крови (частично утилизируются мышцами и клетками ЦНС),
способствуя кетоацидозу, уменьшению pH и тканевой гипоксии. Частично СЖК в
печени используются для синтеза ТГ, которые вызывают жировую инфильтрацию
печени, а также поступают в кровь, чем объясняется часто наблюдаемые у больных
гиперглицеридемия и повышение СЖК (гиперлипидемия).
Метаболические нарушения, обусловленные дефицитом инсулина, представ-
лены на рис. 45. Их прогрессирование и нарастание кетоацидоза усиливают тка-
невую дегидратацию, гиповолемию, гемоконцентрацию с тенденцией к развитию
синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ухудшения крово-
снабжения, гипоксии и отеку коры головного мозга, к развитию диабетической
комы. Резкое уменьшение почечного кровотока может вызвать некроз почечных
канальцев и необратимую анурию. Механизм развития кетоацидоза и диабетиче-
ской комы представлен на рис. 46.
Г ипергли-
кемия
Осмотический
диурез
Г ипертоническая
дегидратация
Прогрессирование
дегидратации
- Дефицит Na, С, РО4
Гликолизация белка
Нв А1с, фруктозамин
Дефицит
инсулина
Повышение в плазме
СЖК и глицерина
Кетогенез
Кетоацидоз
Уменьшение утилизации
разветвленных
аминокислот мышцами.
Увеличение утилизации
Увеличение глюко-
неогенеза
Прогрессирование
осмотического
аланина в печени
диуреза
Рис. 45. Метаболические нарушения, обусловленные дефицитом инсулина.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
225
Инсулиновая
недостаточность
Усиление Подавление превраще-
распада белков ний глюкозы
Увеличение содержания
аминокислот в крови _
Гипергликемия
Повышение
глюконеогенеза
Глюкозурия, осмоти-
ческий диурез
Гликогенолиз в
печени и мышцах
Тошнота
и рвота
Повышение
липолиза
Подавление
~ синтеза
липидов
Гипергликемия
Повышенное
выведение азота
Внутриклеточная
“дегидратация
Потеря жидкости
и электролитов
Повышенный
кетоногенез
Потеря калия
Гипоксия
ткани “
Абсолютная
недостаточность
калия
Снижение крово-
тока в почках
Периферические
- нарушения
кровообращения
Гиповолемия
Дегидратация^-ГипеРвен^ет?боличес-
“ тиляция кии ацидоз
Кетонурия
Лактоацидоз
Гипоксия ткани
Стимуляция
надпочечников
Кетонемия
Снижение
мозгового
кровообращения
Анурия
Потеря
натрия
Снижение чувствительности
к инсулину
Кома или смерть
Рис. 46. Механизм развития диабетической комы.
Особенности течения сахарного диабета, как и клинические его проявле-
ния, в значительной степени зависят от его типа.
Диабет I типа, как правило, проявляется выраженной клинической симптома-
тикой, отражающей характерный для него дефицит инсулина в организме. Началу
заболевания свойственны значительные метаболические нарушения, вызывающие
клинические проявления декомпенсации сахарного диабета (полидипсию, поли-
урию, похудание, кетоацидоз), развивающиеся в течение нескольких месяцев или
дней. Нередко болезнь впервые проявляется диабетической комой или тяжелым
ацидозом. После проведения лечебных мероприятий, включающих в подавляющем
большинстве случаев инсулинотерапию, и компенсации диабета наблюдается
улучшение течения заболевания. Так, у больных даже после перенесенной диабе-
тической комы постепенно уменьшается суточная потребность в инсулине, иногда
вплоть до его полной отмены. Увеличение толерантности к глюкозе, приводящей
к возможности отмены инсулинотерапии после устранения выраженных метабо-
лических нарушений, свойственных начальному периоду болезни, наблюдается у
многих больных. В литературе описаны довольно частые случаи временного выздо-
ровления таких больных. Однако через несколько месяцев, а иногда спустя 2-3
года болезнь возобновлялась (особенно на фоне перенесенной вирусной инфек-
226
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ции), и инсулинотерапия становилась необходимой в течение всей жизни. Эта уже
давно отмеченная закономерность в зарубежной литературе получила название
«медовый месяц диабетика», когда наблюдаются ремиссия заболевания и отсутст-
вие необходимости в инсулинотерапии. Ее длительность зависит от двух факторов:
степени повреждения Р-клеток поджелудочной железы и ее способности к регене-
рации. В зависимости от преобладания одного из этих факторов заболевание мо-
жет сразу принять характер клинического диабета или произойдет ремиссия. На
длительность ремиссии дополнительно влияют такие внешние факторы, как час-
тота и тяжесть сопутствующих вирусных инфекций. Мы наблюдали больных, у
которых длительность ремиссии достигала 2-3 лет на фоне отсутствия вирусных
и интеркуррентных инфекций. При этом не только гликемический профиль, но и
показатели глюкозо-толерантного теста (ГТТ) у пациентов не представляли откло-
нений от нормы. Следует отметить, что в ряде работ случаи спонтанной ремиссии
диабета расценивались как результат терапевтического эффекта сульфаниламид-
ных сахароснижающих препаратов или бигуанидов, в то время как другие авторы
приписывали этот эффект диетотерапии.
После возникновения стойкого клинического диабета заболевание характе-
ризуется небольшой потребностью в инсулине, которая в течение 1 -2 лет увели-
чивается и остается стабильной. Клиническое течение в дальнейшем зависит от
остаточной секреции инсулина, которая в пределах субнормальных значений
С-пептида может значительно варьировать. При очень низкой остаточной секре-
ции эндогенного инсулина наблюдается лабильное течение диабета со склоннос-
тью к гипогликемии и кетоацидозу, ввиду большой зависимости обменных процес-
сов от вводимого инсулина, характера питания, стрессовых и других ситуаций.
Более высокая остаточная секреция инсулина обеспечивает более стабильное те-
чение диабета и меньшую потребность в экзогенном инсулине (при отсутствии
инсулинрезистентности).
Иногда сахарный диабет I типа сочетается с аутоиммунными эндокринными и
неэндокринными заболеваниями, что служит одним из проявлений аутоиммунного
полиэндокринного синдрома [13]. Поскольку аутоиммунный полиэндокринный
синдром может включать и поражение коры надпочечников, при снижении АД
необходимо уточнить их функциональное состояние для принятия адекватных мер.
По мере увеличения длительности заболевания (через 10-20 лет) появляются
клинические проявления позднего диабетического синдрома в виде ретино- и неф-
ропатии, которые прогрессируют медленнее при хорошей компенсации сахарного
диабета. Основной причиной летального исхода являются почечная недостаточ-
ность и значительно реже — осложнения атеросклероза.
По степени тяжести диабет I типа подразделяется на среднюю и тяжелую фор-
мы. Средняя степень тяжести характеризуется необходимостью в заместительной
инсулинотерапии (независимо от дозы) при неосложненном течении сахарного
диабета или наличии ретинопатии I, II стадий, нефропатии I стадии, перифериче-
ской нейропатии без выраженного болевого синдрома и трофических язв. К тяже-
лой степени относится инсулинодефицитный диабет в сочетании с ретинопатией
II и III стадий или нефропатией II и III стадий, периферической нейропатией с
выраженным болевым синдромом или трофическими язвами, нейродистрофиче-
ской слепотой, трудно поддающимися лечению, энцефалопатией, тяжелыми про-
явлениями вегетативной нейропатии, склонностью к кетоацидозу, повторным ко-
матозным состоянием, лабильным течением болезни. При наличии перечисленных
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
227
проявлений микроангиопатии потребность в инсулине и уровень гликемии не учи-
тываются.
Клиническое течение сахарного диабета II типа (инсулиннезависимого) харак-
теризуется постепенным его началом, без проявлений признаков декомпенсации.
Больные чаще обращаются к дерматологу, гинекологу, невропатологу по поводу
грибковых заболеваний, фурункулеза, эпидермофитии, зуда во влагалище, болей
в ногах, пародонтоза, нарушения зрения. При обследовании таких больных выяв-
ляют сахарный диабет. Нередко впервые диагноз диабета устанавливают во время
инфаркта миокарда или инсульта. Иногда заболевание дебютирует гиперосмоляр-
ной комой. В связи с незаметным у большинства пациентов началом заболевания
весьма затруднительным является определение его длительности. Этим, возмож-
но, объясняется сравнительно быстрое (через 5-8 лет) появление клинических
признаков ретинопатии или выявление ее даже во время первичной диагностики
сахарного диабета. Течение диабета II типа стабильное, без склонности к кетоаци-
дозу и гипогликемическим состояниям на фоне применения только диеты или в
сочетании с сахаропонижающими пероральными препаратами. Поскольку диабет
этого типа развивается обычно у пациентов старше 40 лет, наблюдается его частое
сочетание с атеросклерозом, который обладает склонностью к быстрому прогрес-
сированию в связи с наличием факторов риска в виде гиперинсулинемии и гипер-
тонической болезни. Осложнения атеросклероза чаще всего являются причиной
летального исхода у этой категории больных сахарным диабетом. Диабетическая
нефропатия развивается значительно реже, чем у больных диабетом I типа.
Сахарный диабет II типа по степени тяжести разделяют на 3 формы: легкую,
среднюю и тяжелую. Легкая форма характеризуется возможностью компенсации
диабета только диетой. Вероятно ее сочетание с ретинопатией I стадии, нефропа-
тией I стадии, преходящей нейропатией. Для диабета средней тяжести типична
компенсация заболевания при помощи сахаропонижающих пероральных препара-
тов. Возможно сочетание с ретинопатией I и II стадий, нефропатией I стадии,
преходящей невропатией. При тяжелой форме компенсация заболевания достига-
ется сахаропонижающими препаратами или периодическим введением инсулина.
На этой стадии отмечаются ретинопатии III стадии, нефропатия II и III стадий,
тяжелые проявления периферической или вегетативной нейропатии, энцефалопа-
тии. Иногда тяжелую форму диабета диагностируют у больных, компенсирующих-
ся диетой, при наличии вышеперечисленных проявлений микроангиопатии и ней-
ропатии.
Диабетическая нейропатия — характерное клиническое проявление сахар-
ного диабета; наблюдается у 12-70 % больных. Ее частота среди больных значи-
тельно увеличивается через ТлЕПгбЬлеё существования сахарного диабета неза-
висимо от его типа Однако корреляция нейропатии с длительностью диабета не
Является абсолютной, поэтому существует мнение, что в большей степени на час-
тоту нейропатии влияет характер компенсации сахарного диабета, независимо от
степени его тяжести и длительности. Отсутствие в литературе четких данных о
распространенности диабетической нейропатии в значительной мере объясняется
недостаточными сведениями о субклинических ее проявлениях. Диабетическая
нейропатия включает несколько клинических синдромов: радикулопатию, моно-
нейропатию, полннейропатпю, амиотрофию, вегетативную (автономную) нейропа-
тию и энцефалопатию.
Радикулопатия является довольно редкой формой соматической перифериче-
ской нейропатии, которая характеризуется острыми стреляющими болями в пре-
228
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
делах одного дерматома. В основе указанной патологии лежит демиелинизация
осевых цилиндров в задних корешках и столбах спинного мозга, что сопровожда-
ется нарушением глубокой мышечной чувствительности, исчезновением сухо-
жильных рефлексов, атаксией и неустойчивостью в позе Ромберга. В отдельных
случаях клиническая картина радикулопатии может сочетаться с неравномернос-
тью зрачков, расценивающейся как диабетический псевдотабес. Диабетическую
радикулопатию необходимо дифференцировать от остеохондроза и деформирую-
щего спондилеза позвоночника.
Мононейропатия — результат поражения отдельных периферических нервов,
в том числе и черепномозговых. Характерны спонтанные боли, парезы, нарушения
чувствительности, снижение и выпадение сухожильных рефлексов в зоне пора-
женного нерва. Патологический процесс может повреждать нервные стволы III, V,
VI—VIII пар черепно-мозговых нервов. Значительно чаще других страдают III и
VI пары: приблизительно у 1 % больных сахарным диабетом наблюдается паралич
экстраокулярных мышц, который сочетается с болями в верхней части головы,
диплопией и птозом. Поражение тройничного нерва (V пара) проявляется при-
ступами интенсивных болей в одной половине лица. Патология лицевого нерва
(VII пара) характеризуется односторонним парезом мышц лица, а .VIII пары —
понижением слуха. Мононейропатия выявляется как на фоне длительно сущест-
вующего сахарного диабета, так и нарушенной толерантности к глюкозе.
Полинейропатия является наиболее частой формой соматической перифери-
ческой диабетической нейропатии, которая характеризуется дистальными, сим-
метричными и преимущественно чувствительными нарушениями. Последние на-
блюдаются в виде «синдрома носков и перчаток», причем значительно раньше и
тяжелее указанная патология проявляется на ногах. Характерно уменьшение виб-
рационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности, снижение и
выпадение ахилловых и коленных рефлексов. Поражение верхних конечностей
встречается реже и коррелирует с длительностью сахарного диабета. Субъектив-
ные ощущения в виде парестезий и интенсивных ночных болей могут предшест-
вовать появлению объективных признаков неврологических нарушений. Выра-
женный болевой синдром и гипералгезия, усиливающиеся по ночам, вызывают
бессонницу, депрессию, снижение аппетита, а в тяжелых случаях — значительное
уменьшение массы тела. В 1974 г. М. Ellenberg [55] описал «диабетическую поли-
нейропатическую кахексию». Этот синдром развивается преимущественно у муж-
чин пожилого возраста и сочетается на фоне интенсивных болей с анорексией и
похуданием, достигающим 60 % общей массы тела. Корреляции со степенью тя-
жести и типом диабета при этом не отмечено. Аналогичный случай заболевания у
пожилой женщины с диабетом II типа опубликован в отечественной литературе
[14]. Дистальная полинейропатия часто вызывает трофические нарушения в виде
гипергидроза или ангидроза, истончение кожи, выпадение волос и значительно
реже трофические язвы, преимущественно на стопах (нейротрофические язвы).
Характерным их признаком является сохранность артериального кровотока в со-
судах нижних конечностей. Клинические проявления диабетической соматиче-
ской дистальной нейропатии обычно подвергаются обратному развитию под влия-
нием лечения в сроки от нескольких месяцев до 1 года.
Нейроартропатия является довольно редким осложнением достальной поли-
нейропатии и характеризуется прогрессирующей деструкцией одного или более
суставов стопы («диабетическая стопа»). Впервые этот синдром в 1868 г. описал
французский невропатолог Шарко у больного с третичным сифилисом. Это ослож-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
229
нение наблюдается при многих состояниях, но чаще всего у больных сахарным
диабетом. Распространенность нейропатии составляет примерно 1 случай на 680-
1000 больных. Значительно чаще синдром «диабетической стопы» развивается на
фоне длительно (более 15 лет) существующего сахарного диабета и преимущест-
венно у пожилых людей. У 60 % больных наблюдается поражение предплюсневых
и предплюсне-плюсневых суставов, у 30 % — плюснефаланговых и у 10 % —
голеностопных. В большинстве случаев процесс является односторонним и только
у 20 % больных — двусторонним. Появляются отечность, гиперемия области со-
ответствующих суставов, деформация стопы, голеностопного сустава, трофиче-
ские язвы подошвы при отсутствии практически болевого синдрома. Выявлению
клинической картины заболевания часто за 4-6 нед предшествуют травма, растя-
жение сухожилий, образование мозоли с последующим ее изъязвлением, а при
поражении голеностопного сустава — перелом нижней трети голени. Рентгеноло-
гически выявляются массивная костная деструкция с секвестрацией и резорбцией
костной ткани, грубое нарушение суставных поверхностей и периартикулярными
гипертрофическими изменениями мягких тканей, субхондральным склерозом, об-
разованием остеофитов, внутрисуставными переломами. Нередко выраженный
рентгенологический деструктивный процесс не сопровождается клинической
симптоматикой. В патогенезе нейроартропатии у пожилых людей, кроме полиней-
ропатии, принимает участие фактор ишемии, обусловленный поражением сосудов
микроциркуляции и магистральных (табл. 10). Присоединение инфекции может
сопровождаться флегмоной и остеомиелитом [85].
Таблица 10. Клинические проявления нейроартропатической и
ишемической стопы
Нейроартропатическая Ишемическая стопа
Хорошая пульсация сосудов Нормальные ткани стопы Мозоли в местах сдавления Снижение или отсутствие ахиллова рефлекса Тенденция к «молоткообразной» стопе «Падающая стопа» (стеипаж) Деформация Шарко Безболевые язвы Хейроартропатия (греч. cheir — рука) Отсутствие пульсации Атрофия мягких тканей Тонкая сухая кожа Нормальный ахиллов рефлекс Покраснение стоп Побледнение стоп при их подъеме лежа Болезненные язвы
Другим проявлением нейроартропатии является диабетическая хейропатия
(хейроартропатия), распространенность которой составляет 15-20 % у больных с
длительностью ИЗСД 10-20 лет. Первым признаком синдрома является измене-
ние кожи кистей. Она становится сухой, восковидной, уплотненной и утолщенной.
Затем затрудняется и становится невозможным разгибание мизинца, а в дальней-
шем и других пальцев из-за поражения суставов. Хейроартропатия обычно пред-
шествует появлению хронических осложнений СД (ретинопатии, нефропатии).
Риск этих осложнений при наличии хейроартропатии возрастает в 4-8 раз.
Амиотрофия — редкая форма диабетической нейропатии. Синдром характери-
зуется слабостью и атрофией мышц тазового пояса, болями в мышцах, снижением
и выпадением коленных рефлексов, нарушением чувствительности в зоне бедрен-
ных нервов, единичными фасцикуляциями. Процесс начинается асимметрично, а
затем становится двусторонним и возникает чаще у мужчин пожилого возраста с
230
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
легким течением диабета. Электромиографически выявляются первичная патоло-
гия мышц и повреждение нервов. Мышечная биопсия позволяет обнаружить атро-
фию отдельных мышечных волокон, сохранность поперечной исчерченности, от-
сутствие воспалительных и некротических изменений, скопление ядер под сарко-
леммой. Аналогичная картина мышечной биопсии наблюдается при алкогольной
миопатии. Диабетическую амиотрофию следует дифференцировать от полимиози-
та, амиотрофического бокового склероза, тиреотоксической миопатии и других
миопатий. Прогноз диабетической амиотрофии благоприятный: обычно через 1-2
года или раньше наступает выздоровление.
Вегетативная нервная система регулирует активность гладких мышц, желез
внутренней секреции, сердца и сосудов. Нарушение парасимпатической и симпа-
тической иннервации лежит в основе изменения функции внутренних органов и
сердечно-сосудистой системы. Клинические проявления вегетативной нейропатии
наблюдаются в 30-70 % случаев в зависимости от обследуемого контингента
больных сахарным диабетом [24, 60]. Гастроинтестинальная патология включает
нарушение функции пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечни-
ка. Нарушение функции пищевода выражается в уменьшении его перистальтики,
расширении и снижении тонуса нижнего сфинктера. Клинически у больных появ-
ляются дисфагия, изжога и изредка — изъязвление пищевода. Диабетическая га-
стропатия наблюдается у больных с большой длительностью заболевания и прояв-
ляется рвотой пищей, съеденной накануне. Рентгенологически обнаруживают
снижение и парез перистальтики, расширение желудка, замедление его опорож-
нения. У 25 % больных выявляются расширение и снижение тонуса двенадцати-
перстной кишки и ее луковицы. Секреция и кислотность желудочного сока по-
нижены. В биоптатах желудка обнаруживают признаки диабетической микроан-
гиопатии, которые сочетаются с наличием диабетической ретино- и нейропатии.
Диабетическая энтеропатия проявляется усиленной перистальтикой тонкой киш-
ки и периодически возникающей диареей, чаще в ночное время (частота дефека-
ции достигает 20-30 раз в сутки). Диабетическая диарея обычно не сопровожда-
ется похуданием. Корреляции с типом диабета и степенью его тяжести не наблю-
дается. В биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки воспалительных и других
изменений не выявлено. Диагноз затруднен в связи с необходимостью дифферен-
цирования от энтеритов различной этиологии, синдромов нарушения всасывания
и др.
Нейропатия (атония) мочевого пузыря характеризуется снижением его сокра-
тительной способности в виде замедления мочеиспускания, урежением его до 1-2
раз в сутки, наличием остаточной мочи в мочевом пузыре, что способствует его
инфицированию. Дифференциальный диагноз включает гипертрофию предста-
тельной железы, наличие опухолей в брюшной полости, асцит, множественный
склероз.
Импотенция — частый признак вегетативной нейропатии и может быть един-
ственным ее проявлением, наблюдавшимся у 40-50 % больных сахарным диабе-
том. Она может носить временный характер, например при декомпенсации сахар-
ного диабета, однако в дальнейшем становится перманентной. Наблюдается сни-
жение либидо, неадекватная реакция, ослабление оргазма. Бесплодие у мужчине
сахарным диабетом может быть связано с ретроградной эякуляцией, когда сла-
бость сфинктеров мочевого пузыря приводит к забросу в него спермы. У больных
сахарным диабетом при импотенции не отмечается нарушений гонадотропной
функции гипофиза, содержание тестостерона в плазме нормальное
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
231
Патология потоотделения в начальных стадиях сахарного диабета выражается
в его усилении. С увеличением длительности заболевания наблюдается его сниже-
ние, вплоть до ангидроза нижних конечностей. При этом у многих потливость
усиливается в верхних отделах туловища (голова, шея, грудь), особенно в ночное
время, что симулирует гипогликемию. При изучении кожной температуры выяв-
ляется нарушение оральнокаудальной и проксимальнодиетальной закономерности
и реакции на тепло и холод. Своеобразным видом вегетативной нейропатии явля-
ется вкусовая потливость, которая характеризуется профузным потоотделением в
области лица, шеи, верхней части грудной клетки через несколько секунд после
приема некоторых пищевых продуктов (сыра, маринада, уксуса, алкоголя). Она
встречается нечасто. Локальное усиление потоотделения обусловлено нарушени-
ем функции верхнего шейного симпатического ганглия.
{^Диабетическая вегетативная кардиальная нейропатия (ДВКН) характе-
ризу тся ортостатической гипотонией, постоянной тахикардией, слабым терапев-
тическим влиянием на нее, фиксированным сердечным ритмом, гиперчувствитель-
ностью к катехоламинам, безболевым инфарктом миокарда и иногда — внезапной
смертью больног^Постуральная (ортостатическая) гипотония — самый яркий
признак автономной нейропатии. Она выражается в появлении у больных в поло-
жении стоя головокружения, общей слабости, потемнения в глазах или ухудшения
зрения. Этот симптомокомплекс часто расценивают как гипогликемическое состо-
яние, но в сочетании с постуральным падением артериального давления происхож-
дение его не вызывает сомнения. В 1945 г. A. Rundles впервые связал постураль-
ную гипотонию с нейропатией при диабете. Проявления постуральной гипотонии
могут усиливаться после приема гипотензивных средств, диуретиков, трицикличе-
ских антидепрессантов, препаратов фенотиазинового ряда, сосудорасширяющих
средств, а также нитроглицерина. Введение инсулина также может усугублять
постуральную гипотонию, снижая венозный возврат или повреждая проницае-
мость эндотелия капилляров со снижением объема плазмы, в то время как разви-
тие сердечной недостаточности или нефротического синдрома уменьшает гипото-
нию. Предполагают, что ее возникновение объясняется притуплением реакции
плазменного ренина на вставание вследствие ухудшения симпатической иннерва-
ции юкстагломерулярного аппарата, а также снижения базального и стимулиро-
ванного (в положении стоя) уровней плазменного норадреналина или дефекта
барорецепторов [21].
У больных сахарным диабетом, осложненным ДВКН, в состоянии покоя наблю-
дается учащение сердечного ритма до 90-100, а иногда до 130 уд./мин. Персис-
тирующая тахикардия, не поддающаяся терапевтическим воздействиям у больных
сахарным диабетом, обусловлена парасимпатической недостаточностью и может
служить проявлением ранней стадии автономных сердечных нарушений. Вагусная
денервация сердца является причиной потери способности нормальной вариации
сердечного ритма при диабетической кардиопатии и, как правило, предшествует
симпатической денервации. Уменьшение вариации кардиоинтервалов в покое мо-
жет служить индикатором степени функциональных нарушений автономной нерв-
ной системы [5, 6, 60].
Тотальная денервация сердца встречается редко и характеризуется фиксиро-
ванным частым сердечным ритмом. Типичные боли при развитии инфаркта мио-
карда нехарактерны для больных, страдающих ДВКН. В большинстве случаев во
время его больные не чувствуют боли или они атипичны. Предполагается, что
232
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
причиной безболевых инфарктов у этих больных является повреждение висце-
ральных нервов, определяющих болевую чувствительность миокарда [24, 27, 56].
М. McPage и Р. J. Watkins [78] сообщили о 12 случаях внезапной «сердечно-
легочной остановки» у 8 молодых лиц, страдающих сахарным диабетом с тяжелой
автономной нейропатией. Клинико-анатомических данных об инфаркте миокарда,
аритмии сердца или гипогликемическом состоянии не было. В большинстве слу-
чаев причиной приступа явилось вдыхание наркотического средства при общем
обезболивании, применение других лекарств или бронхопневмония (5 приступов
произошли сразу после дачи наркоза). Таким образом, кардиореспираторная оста-
новка является специфическим признаком автономной нейропатии и может сопро-
вождаться летальным исходом.
Диабетическая энцефалопатия. Стойкие изменения со стороны центральной
нервной системы у молодых связаны обычно с перенесенными острыми метабо-
лическими нарушениями, а в пожилом возрасте определяются также выражен-
ностью атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга. Основными
клиническими проявлениями диабетической энцефалопатии являются нарушения
психической деятельности и органическая церебральная симптоматика. Наиболее
часто у больных сахарным диабетом нарушается память. Особенно выраженное
влияние на развитие мнестических расстройств оказывают перенесенные ги-
погликемические состояния. Нарушения психической деятельности могут прояв-
ляться также повышенной утомляемостью, раздражительностью, апатией, плак-
сивостью, нарушением сна. Тяжелые нарушения психической деятельности при
сахарном диабете наблюдаются редко. Органическая неврологическая симптома-
тика может проявляться рассеянной микросимптоматикой, свидетельствующей о
диффузном поражении головного мозга, или грубой органической симптоматикой,
указывающей на наличие очага поражения головного мозга. Развитие диабетиче-
ской энцефалопатии определяется развитием дегенеративных изменений нейро-
нов головного мозга, особенно во время гипогликемических состояний [24], и ише-
мических очагов в нем, связанных с наличием микроангиопатии и атеросклерозом.
Патология органа зрения. Различные нарушения функции органа зрения,
вплоть до слепоты, встречаются у больных сахарным диабетом в 25 раз чаще, чем
в общей популяции. Среди больных, страдающих слепотой, 7 % составляют боль-
ные сахарным диабетом. Нарушения функции органа зрения могут быть обуслов-
лены поражением сетчатки, радужки, роговицы: хрусталика, зрительного нерва,
экстраокулярных мышц, орбитальной ткани и др.
Диабетическая.ре.тинопатия является одной из главных причин ухудшения зре-
ния и слепоты у больных. Различные проявления (на фоне 20-летней длительности
сахарного диабета) обнаруживаются у 6Q-80 % больных. Среди больных диабе-
том I типа с длительностью болезни более 15 лет это осложнение наблюдается у
63-65 %, из них пролиферирующая ретинопатия — у 18-20 % и полная слепо-
та — у 2 % больных диабетом II типа ее признаки развиваются при меньшей
длительности диабета. Значительными нарушениями зрения страдают 7,5 % боль-
ных, а полная слепота наступает у половины из них)] 11, 19]. Фактором риска в
отношении развития и прогрессирования диабетической ретинопатии является
длительность сахарного диабета, поскольку имеется прямая корреляционная зави-
симость между частотой этого синдрома и длительностью диабета I типа. По дан-
ным В. Klein и соавт. [64], при обследовании 995 больных было обнаружено, что
частота нарушения зрения возрастает с 17 % у больных с длительностью диабета,
не превышающей 5 лет, до 97,5 % при его продолжительности до 10-15 лет. По
данным других авторов, случаи ретинопатии колеблются до 5 % в течение первых
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
233
5 лет болезни, до 80 % — при длительности диабета более 25 лет [11, 19]. У детей
независимо от продолжительности болезни и степени ее компенсации ретинопа-
тия выявляется значительно реже и только в постпубертатном периоде. Этот факт
позволяет предположить протекторную роль гормональных факторов (СТГ, сома-
томедин «С»), Вероятность отека диска зрительного нерва также увеличивается с
длительностью диабета: до 5 лет — его отсутствие и после 20 лет — 21 % случаев;
в среднем она составляет 9,5 %. Диабетическая ретинопатия характеризуется
расширением венул, появлением микроаневризм, экссудатов, кровоизлияний и
пролиферирующего ретинита [64]. Микроаневризмы капилляров и, особенно,
венул являются специфическими изменениями сетчатки при сахарном диабете.
Механизм их образования связывают с тканевой гипоксией, обусловленной мета-
болическими нарушениями. Характерной является тенденция к увеличению коли-
чества микроаневризм в премакулярной области. Длительно существующие мик-
роаневризмы могут исчезать, что обусловлено их разрывом (кровоизлияния) или
тромбозом и организацией за счет отложения в них протеинов гиалиноподобного
материала и липидов. Экссудаты в виде бело-желтых, восковидных очагов помут-
нения локализуются обычно в области кровоизлияний в различных отделах сет-
чатки. Приблизительно у 25 % больных с диабетической ретинопатией наблюда-
ются изменения в виде пролиферирующего ретинита. Обычно у них на фоне мик-
роаневризм, кровоизлияний в сетчатку и экссудатов появляются кровоизлияния в
стекловидное тело, что сопровождается формированием соединительнотканно-со-
судистых пролиферативных тяжей, проникающих из сетчатки в стекловидное те-
ло. Последующее сморщивание соединительной ткани вызывает отслоение сетчат-
ки и слепоту. Процесс образования новых сосудов идет и в сетчатке, обладая
тенденцией к повреждению зрительного диска, что вызывает понижение или пол-
ную потерю зрения. Пролиферирующий ретинит имеет прямую корреляцию с дли-
тельностью сахарного диабета. Его признаки обычно обнаруживают через 15 лет
после выявления сахарного диабета у молодых больных и через 6-10 лет — у
взрослых. Значительная частота этого осложнения наблюдается при большой дли-
тельности заболевания у больных, заболевших в молодом возрасте. У многих боль-
ных пролиферирующий ретинит сочетается с клиническими проявлениями диабе-
тической нефропатии.
В соответствии с современной классификацией (по Е. Kohner и М. Porta) раз-
личают три стадии диабетической ретинопатии.
I стадия — непролиферативная ретинопатия.
Характеризуется наличием в сетчатке микроаневризм, кровоизлияний, отека
сетчатки, экссудативных очагов.
II стадия — препролиферативная ретинопатия.
Характеризуется наличием венозных аномалий (четкообразность, извитость,
удвоение и /или выраженные колебания калибра сосудов), большим количест-
вом твердых и «ватных» экссудатов, интраретинальными микрососудистыми
аномалиями, множеством крупных ретинальных геморрагий.
III стадия — пролиферативная ретинопатия.
Характеризуется неоваскуляризацией диска зрительного нерва и/или других
отделов сетчатки, кровоизлияниями в стекловидное тело с образованием фиб-
розной ткани в области преретимальных кровоизлиянии.
Причиной слепоты у больных СД являются кровоизлияние в стекловидное те-
ло, макулопатия, отслойка сетчатки, глаукома и катаракта. На рис. 47 представле-
ны стадии диабетической ретинопатии.
234
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рис. 47. Нормальная сетчатка глаза и стадии диабетической ретинопатии:
1а — у светловолосого; 16 — у брюнета; 1в — в старческом возрасте; 2 — непролиферативная
ретинопатия сетчатки; 3—5 — препролиферативная ретинопатия (начальная и развитая стадии, с
преретинальным кровоизлиянием, соответственно); 6 — пролиферативная диабетическая ретинопа-
тия; 7 — она же, но с отслоением сетчатки; 8 — диабетосклеротическая ретинопатия.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
235
Для диабетической ретинопатии (в том числе и пролиферативной) характерно
волнообразное течение со склонностью к спонтанным ремиссиям и периодическо-
му обострению процесса. Прогрессированию ретинопатии способствуют деком-
пенсация сахарного диабета, артериальная гипертензия, почечная недостаточ-
ность и в значительной мере беременность, а также гипогликемия.
Заболевания век (блефарит, холазион, ячмени) не являются специфичными
для сахарного диабета, но часто с ним сочетаются и характеризуются упорным
рецидивирующим течением, обусловленным нарушением тканевого метаболизма
глюкозы и снижением иммунобиологических свойств организма.
Изменение сосудов конъюнктивы у больных диабетом выражается в наличии
флебопатии (удлинение и расширение венулярных концов капилляров, микро-
аневризм) и иногда — экссудатов.
Изменения роговицы выражаются в эпителиальной точечной кератодистро-
фии, волокнистом и увеальном кератите, рецидивирующих роговичных язвах, ко-
торые обычно не вызывают значительного снижения зрения.
При недостаточной компенсации сахарного диабета иногда наблюдается отло-
жение гликогеноподобного материала в пигментном эпителии задней поверхности
радужки, что вызывает дегенеративные изменения и депигментацию соответству-
ющих ее участков. На фоне пролиферативной ретинопатии у 4-6 % больных на-
блюдается рубеоз радужки, выражающийся в разрастании новообразованных со-
судов на передней ее поверхности и передней камере глаза, что может явиться
причиной геморрагической глаукомы.
Катаракта. Различают метаболическую (диабетическую) и сенильную разно-
видности. Первая развивается у плохо компенсированных инсулинзависимых
больных и локализуется в субкапсулярных слоях хрусталика. Вторая — у пожи-
лых людей, как у больных диабетом, так и здоровых, но созревает значительно
быстрее у первых, что объясняет необходимость у них более частого оперативного
вмешательства. Патогенез диабетической катаракты связывают с повышенным на
фоне гипергликемии превращением глюкозы в сорбит в тканях хрусталика. Избы-
точное их накопление вызывает клеточный отек, который прямо или косвенно
изменяет метаболизм мионозита, что приводит к развитию катаракты.
Глаукома встречается у 5 % больных сахарным диабетом по сравнению с 2 %
здоровых. Повышение внутриглазного давления более чем на 20 мм рт. ст. может
повреждать функцию зрительного нерва и вызвать нарушение зрения. Сахарный
диабет часто сочетается с различными видами глаукомы (открытоугольной, сужен-
ноугольной и обусловленной пролиферирующей ретинопатией). Типичной для
больных является открытоугольная форма, характеризующаяся затрудненным от-
током камерной влаги из-за облитерации дренажного аппарата глаза. Изменения
в нем (шлеммов канал) аналогичны проявлениям диабетической микроангиопа-
тии.
Нарушение функции глазодвигательных мышц (офтальмоплегия) обусловлено
повреждением III, IV и VI пар черепномозговых глазодвигательных нервов. Наибо-
лее характерными признаками являются диплопия и птоз, которые больше встре-
чаются у больных диабетом I типа. В отдельных случаях птоз и диплопия могут
быть первыми проявлениями клинического диабета. Причиной офтальмоплегии
является диабетическая мононейропатия.
Транзиторное нарушение остроты зрения наблюдается у больных сахарным
диабетом на фоне начального лечения инсулином в связи со значительными коле-
баниями гликемии, а также как один из признаков, предшествующих развитию
236
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
катаракты. Некомпенсированное течение диабета со значительно выраженной ги-
пергликемией сопровождается усилением рефракции, обусловленной увеличени-
ем преломляющей способности хрусталика. Как правило, перед возникновением
катаракты развивается близорукость. Вышеуказанные изменения остроты зрения
в значительной мере могут быть обусловлены накоплением сорбита и жидкости в
хрусталике. Известно, что гипергликемия усиливает в хрусталике превращения
глюкозы в сорбит, который обладает выраженной осмолярностью, способствую-
щей задержке жидкости. Это в свою очередь может вызвать изменения формы
хрусталика и его преломляющих свойств. Снижение гликемии, особенно на фоне
лечения инсулином, нередко способствует ослаблению рефракции. В патогенезе
указанных ее нарушений возможно и уменьшение секреции влаги передней каме-
ры, что способствует изменению положения хрусталика.
Поражение орбитальных тканей встречается редко и обусловлено бактериаль-
ной или грибковой инфекцией. При этом в процессе участвуют как орбитальные,
так и периорбитальные ткани. У больных появляются проптоз глазного яблока,
офтальмоплегия (вплоть до центральной фиксации взора), ухудшение зрения, бо-
левой синдром. Большую опасность для жизни представляет вовлечение в процесс
кавернозного синуса. Лечение консервативное — антибактериальными и проти-
вогрибковыми препаратами.
Артрофия зрительных нервов не является прямым следствием диабета, однако
наблюдается у больных с большой длительностью заболевания при наличии диа-
бетической пролиферативной ретинопатии и глаукомы.
Для диагностики патологии органа зрения необходимо определять его остроту
и поля, с помощью биомикроскопии переднего отдела глаза выявить сосудистые
изменения конъюнктивы, лимба, радужной оболочки и степень помутнения хрус-
талика. Прямая офтальмоскопия, флюоресцентная ангиография позволяют оце-
нить состояние сосудов сетчатки. Больные сахарным диабетом нуждаются в по-
вторных осмотрах офтальмологом 1 -2 раза в год.
Диабетическая нефропатия (синдром Киммельстила—Уилсона, интерка-
пиллярный гломерулосклероз) представляет собой проявление позднего диабети-
ческого синдрома. В основе ее лежат различные процессы, включающие узелко-
вый и диффузный гломерулосклероз, утолщение базальной мембраны капилляров
почечных клубочков, артерио- и артериолосклероз, а также канальцево-интерсти-
циальный фиброз. Это осложнение — одна из главных причин смертности среди
больных сахарным диабетом, в 17 раз повышая ее по сравнению с общей популя-
цией. Примерно в половине всех случаев диабетическая нефропатия развивается
у больных, заболевших сахарным диабетом до 20-летнего возраста. Ее клиниче-
ские проявления обнаруживаются после 12-20 лет болезни Однако некоторые
изменения функции почек и анатомические нарушения развиваются значительно
раньше. Так, уже при возникновении сахарного диабета наблюдается увеличение
размеров почек, просвета канальцев и скорости клубочковой фильтрации. После
компенсации диабета размеры почек нормализуются, но скорость клубочковой
фильтрации остается повышенной даже через 2-5 лет, когда при пункционной
биопсии обнаруживают утолщение базальной мембраны капилляров клубочков,
что свидетельствует о начальной (гистологической) стадии диабетической нефро-
патии. Клинически никаких других изменений в течение 12-18-летнего периода у
больных не наблюдается, несмотря на прогрессирование анатомических наруше-
ний. Первым клиническим проявлением диабетической нефропатии служит тран-
зиторная протеинурия, возникающая, как правило, при физической нагрузке или
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
237
ортостазе. Затем она становится постоянной при нормальной или слегка понижен-
ной скорости клубочковой фильтрации. Значительное увеличение протеинурии,
превышающей 3 г/сут и достигающей иногда 3 г/л, сопровождается диспротеи-
немией, характеризующейся гипоальбуминемией, уменьшением IgG, гипергамма-
глобулинемией и увеличением аг-макроглобулинов. Одновременно у 40-50 %
больных развивается нефротический синдром, появляется гиперлипидемия соот-
ветственно IV типу по Фридриксену. Через 2-3 года существования постоянной
протеинурии появляется азотемия, увеличивается содержание в крови мочевины,
креатинина, снижается клубочковая фильтрация. Дальнейшее прогрессирование
заболевания приводит еще через 2-3 года к развитию у половины больных кли-
нического синдрома почечной недостаточности, особенно быстрое нарастание ко-
торой наблюдается у больных с выраженной протеинурией в сочетании с нефро-
тическим синдромом. С развитием почечной недостаточности резко снижается
скорость клубочковой фильтрации, возрастают уровни остаточного азота (более
100 мг%) и креатинина (более 10 мг%), выявляется гипо- или нормохромная ане-
мия. У 80-90 % больных на этой стадии заболевания значительно повышается
артериальное давление. Генез артериальной гипертензии обусловлен главным об-
разом задержкой натрия и гиперволемией. Тяжелая артериальная гипертензия
может сочетаться с сердечной недостаточностью по правожелудочковому типу или
осложняться отеком легких.
Почечная недостаточность обычно сопровождается гиперкалиемией, которая
может достигать 6 ммоль/л и более, что проявляется характерными изменениями
ЭКГ. Ее патогенез может быть обусловлен внепочечными и почечными механиз-
мами. К первым относятся [49] уменьшение содержания инсулина, альдостерона,
норадреналина и гиперосмолярность, метаболический ацидоз, бета-адреноблока-
торы. Ко вторым — уменьшение клубочковой фильтрации, интерстициальный не-
фрит, гипоренинемический гипоальдостеронизм, ингибиторы простагландинов
(индометацин) и альдактон.
Клиническое течение диабетической нефропатии осложняется инфекцией мо-
чевыводящих путей, хроническим пиелонефритом, способствующим развитию ин-
терстициального нефрита. Хронический пиелонефрит часто бывает бессимптом-
ным и проявляется ухудшением клинического течения диабетической нефропатии
или декомпенсацией сахарного диабета. Последний (по секционным данным —
10 %) сочетается с некротическим папиллитом, который может проявляться в
тяжелой форме (1 %) с повышением температуры тела, макрогематурией, почеч-
ной коликой, а также в латентном виде, часто недиагностируемом, так как един-
ственным его проявлением является микрогематурия. У части больных с явления-
ми почечной недостаточности изменяется течение сахарного диабета, что выража-
ется в уменьшении суточной потребности в инсулине, обусловленном снижением
аппетита больных из-за возникающих тошноты и рвоты, а также в связи с умень-
шением деградации инсулина в почках и увеличением периода его полужизни.
Клиническое течение и проявление диабетической нефропатии у больных I и II
типами диабета имеют существенные различия. При II типе диабета нефропатия
прогрессирует значительно медленнее и не является основной причиной леталь-
ных исходов. Основные различия диабетической нефропатии в зависимости от
типа диабета представлены в табл. 11.
238
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Таблица 11. Поражение почек при I и II типах диабета [52]
Показатели Тип I Тип 11
Наличие протеинурии при выяв- лении сахарного диабета, % 5 48
В течение первых 10 лет, % 10-15 64
Прогрессирование протеинурии через 10 лет Значительное Незначительное
Ее степень Большая Малая
Нефротический синдром, % 30-40 5
Конечная стадия почечной недо- статочности, % 40 5
Гипертензия, % 46 5
Гистология почек Диффузный/узелковый гломерулосклероз с гиалинозом артериол
Особенности клинического проявления диабетической нефропатии при раз-
личных типах диабета обусловлены, по-видимому, различной степенью участия в
ее патогенезе обратимых или необратимых изменений в почечной ткани.
Патогенез диабетической нефропатии по D’Elia [51].
Обратимые изменения
1. Увеличение клубочковой фильтрации без увеличения почечного плазмотока.
2. Протеинурия с гипергликемией, дефицит инсулина, усиливающиеся при физической нагрузке и
ортостазе.
3. Аккумуляция в мезангии иммуноглобулинов, продуктов белкового распада, гиперплазия мезангия.
4. Понижение способности дистальных канальцев секретировать водородные ионы.
Необратимые изменения
1. Увеличение синтеза коллагена в базальной мембране.
2. Гиалиновый склероз артериол с поражением юкстагломерулярного аппарата.
3. Атеросклероз артерий с поражением почек.
4. Некроз сосочков.
По характеру клинического течения диабетическую нефропатию разделяют на
латентную, проявляющуюся клинически, и терминальную формы. Последняя ха-
рактеризуется уремией. При подразделении нефропатии на стадии используется
классификация Mogensen (1983), которая базируется на лабораторно-клиниче-
ских данных.
I. Стадия гиперфункции возникает при дебюте СД и характеризуется гипер-
фильтрацией, гиперперфузией, гипертрофией почек и нормоальбуминурией
(<30 мг/сут).
II. Стадия начальных изменений почек. Характеризуется утолщением базаль-
ной мембраны клубочков, экспансией мезангиума, гиперфильтрацией и нормоаль-
буминурией (<30 мг/сут). Эти изменения возникают при длительности СД более
5 лет.
III. Стадия начинающейся ДН развивается через 5 лет и более. Она характери-
зуется появлением микроальбуминурии (от 30 до 300 мг/сут), нормальной или
повышенной СКФ.
IV. Стадия выраженной ДН возникает через 10-15 лет существования СД.
Характерны протеинурия (более 0,5 г белка в сутки), артериальная гипертензия,
снижение СКФ. Эти признаки обусловлены склерозом 50-70 % клубочков.
V. Стадия хронической почечной недостаточности (уремии). При этом СКФ
снижается (< 10 мл/мин). Изменения в почках соответствуют тотальному гломе-
рулосклерозу, который развивается при длительности СД 15-20 лет.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
239
I-III стадии диабетической нефропатии представляют собой доклинические
формы заболевания. IV стадия характеризуется появлением протеинурии, сниже-
нием концентрационной способности почек, наличием гипоизостенурии, отеков,
стойкой гипопротеинемией, гиперлипидемией, повышением артериального давле-
ния. При этом азотовыделительная функция снижена.
V — нефросклеротическая стадия, выражающаяся в хронической почечной
недостаточности III степени (отеки, гипертония, гипоизостенурия, цилиндрурия,
эритроцитурия, креатинемия, азотемия, повышение уровня мочевины в крови, уре-
мия). Характерно «улучшение» течения сахарного диабета: уменьшаются глюкоз-
урия, гипергликемия, суточная потребность в инсулине, что обусловлено сниже-
нием активности фермента инсулиназы в почках, расщепляющей в норме инсулин.
Нефропатия (IV—V стадия), как правило, сочетается с диабетической ретинопа-
тией II, III стадий.
Патология кожи. Для больных сахарным диабетом более характерны диабе-
тическая дермопатия, липоидный некробиоз и диабетическая ксантома, но ни одно
из них не является абсолютно специфичным для диабета.
Дермопатия («атрофические пятна») выражается в появлении на передней по-
верхности голеней симметричных красновато-коричневых папул диаметром 5-
12 мм, которые превращаются затем в пигментированные атрофические пятна ко-
жи. Дермопатия чаще выявляется у мужчин с большой длительностью сахарного
диабета. Патогенез дермопатии связывают с диабетической микроангиопатией.
Липоидный некробиоз встречается значительно чаще у женщин и в 90 % слу-
чаев локализуется на одной или обеих голенях. В остальных случаях местом пора-
жения служит туловище, руки, лицо и голова. Частота липоидного некробиоза
составляет 0,1-0,3 % по отношению ко всем больным диабетом. Заболевание ха-
рактеризуется появлением участков кожи красно-коричневого или желтого цвета
размером от 0,5 до 25 см, чаще овальной формы. Участки поражения кожи окру-
жены эритематозной каймой из расширенных сосудов. Отложение липидов и ка-
ротина обусловливает желтый цвет пораженных участков кожи. Клинические при-
знаки липоидного некробиоза могут на несколько лет опережать развитие сахар-
ного диабета I типа или выявляться на его фоне. В результате обследования 171
больного с липоидным некробиозом у 90 % из них была выявлена связь этого
заболевания с сахарным диабетом: у части больных некробиоз развился до забо-
левания сахарным диабетом или на его фоне, другая часть больных имели наследг
ственную предрасположенность к нему [66]. Гистологически в коже обнаружива-
ют признаки облитерирующего эндартериита, диабетической микроангиопатии и
вторичные некробиотические изменения. Электронно-микроскопически наблюда-
ли разрушение эластичных волокон, элементы воспалительной реакции в участках
некроза и появление гигантских клеток. Одной из причин липоидного некробиоза
считают повышенную агрегацию тромбоцитов под влиянием различных стимулов,
что наряду с пролиферацией эндотелия вызывает тромбоз малых сосудов [79].
Диабетическая ксантома развивается в результате гиперлипидемии, причем
основную роль играет увеличение содержания в крови хиломикронов и триглице-
ридов. Желтоватые бляшки локализуются преимущественно на сгибальных по-
верхностях конечностей, груди, шее и лице и состоят из скопления гистиоцитов и
триглицеридов. В отличие от ксантом, наблюдавшихся при семейной гиперхолес-
теринемии, они окружены обычно эритематозной каймой. Устранение гиперли-
пидемии приводит к исчезновению диабетической ксантомы.
240
ГЛАВА У, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Диабетический пузырь относится к редким поражениям кожи при сахарном
диабете. Впервые эту патологию описали в 1963 г. R. Р. Rocca и Е. Регеуга. Пузы-
ри возникают внезапно, без покраснения, на пальцах рук и ног, а также на стопе.
Размеры их варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров.
Пузырь может увеличиваться в течение нескольких дней. Пузырная жидкость
прозрачна, иногда геморрагична и всегда стерильна. Диабетический пузырь исче-
зает самостоятельно (без вскрытия) в течение 4-6 нед. Отмечено более частое
появление диабетического пузыря у больных с признаками диабетической нейро-
патии и большой длительностью диабета, а также на фоне диабетического кето-
ацидоза. При гистологическом исследовании обнаружена интрадермальная, суб-
эпидермальная и суброговая локализация пузыря. Патогенез диабетического пу-
зыря неизвестен. Дифференцировать его необходимо от пузырчатки и нарушения
обмена порфирина.
Кольцевидная гранулема Дарье может возникать у больных сахарным диабетом
пожилого возраста, чаще у мужчин. На туловище и конечностях появляются вы-
сыпания в виде монетовидных отечных пятен розового или красновато-желтовато-
го цвета, склонных к быстрому периферическому росту, слиянию и формированию
колец и причудливых полициклических фигур, окаймленных плотноватым и при-
поднятым краем. Окраска центральной несколько западающей зоны не изменена.
Больные жалуются на небольшой зуд или жжение. Течение заболевания длитель-
ное, рецидивирующее. Обычно высыпания через 2-3 нед исчезают, а на смену им
появляются новые. Гистологически обнаруживают отек, расширение сосудов, пе-
риваскулярные инфильтраты из нейтрофилов, гистиоцитов, лимфоцитов. Патоге-
нез заболевания не установлен. Провоцирующими факторами могут служить ал-
лергические реакции на сульфаниламидные и другие препараты.
Вцуилиго (депигментированные симметричные участки кожи) выявляются у
больных сахарным диабетом в 4,8 % случаев по сравнению с 0,7 % среди общего
населения, причем у женщин в 2 раза чаще. Витилиго сочетается, как правило, с
сахарным диабетом I типа, что подтверждает аутоиммунный генез обоих заболе-
ваний [50].
Значительно чаще, чем при других болезнях, сахарный диабет сопровождается
фурункулами и карбункулами, которые обычно возникают на фоне декомпенсации
заболевания, но могут быть также проявлением латентного диабета или предше-
ствовать нарушению толерантности к глюкозе. Большая склонность больных диа-
бетом к грибковым заболеваниям выражается в проявлениях эпидермофитии, об-
наруживаемой главным образом в межпальцевых промежутках стоп. Чаще, чем у
лиц с ненарушенной толерантностью к глюкозе, выявляются зудящие дерматозы,
экзема, зуд в области половых органов. Патогенез указанной кожной патологии
связывают с нарушением внутриклеточного метаболизма глюкозы и снижением
устойчивости к инфекции. -•
Поражение сердца при сахарном <Э«а.бет<?\Кардиоваскулярная патология яв-
ляется основным фактором, вызывающим высокую летальность больных сахарным
диабетом. Поражение сердца при заболевании может быть обусловлено диабети-
ческой микроангиопатией, миокардиодистрофией, вегетативной диабетической
кардиальной нейропатией, а также коронарным атеросклерозом^Кроме того, у
больных сахарным диабетом значительно чаще, чем у больных без диабета, возни-
кают бактериальные эндокардиты, абсцессы миокарда на фоне сепсиса, перикар-
диты при хронической почечной недостаточности и гипокалиемические миокарди-
ты при кетоацидозе.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
241
Специфическое для сахарного диабета поражение сосудов микроциркулятор-
ного русла — диабетическая микроангиопатия — обнаружена и в сердечной мыш-
це. Этот процесс гистологически характеризуется утолщением базальной мем-
браны капилляров, венул и артериол, пролиферацией эндотелия, появлением
аневризм. В патогенезе утолщения базальной мембраны принимают участие избы-
точное отложение PAS-позитивных веществ, преждевременное старение перици-
тов, накопление коллагена. Диабетическая микроангиопатия, обнаруженная в ми-
окарде, способствует нарушению функциональной его активности [35].
Среди пациентов с идиопатической микрокардиопатией значительно увеличе-
на относительная частота больных сахарным диабетом. При этом обнаруживают
поражение малых сосудов (при неизмененных больших коронарных артериях),
экстраваскулярное накопление коллагена, триглицеридов и холестерина между
миофибриллами, что не сопровождается гиперлипидемией. Клинически миокар-
диопатия характеризуется укорочением периода изгнания левого желудочка, уд-
линением периода напряжения, повышением диастолического объема. Измене-
ния, свойственные миокардиопатии, могут способствовать частому возникнове-
нию сердечной недостаточности во время острого периода инфаркта миокарда и
высокой летальности [8]. Патогенез диабетической миокардиодистрофии обуслов-
лен метаболическими нарушениями, которые отсутствуют у здоровых лиц и хоро-
шо компенсированных больных сахарным диабетом. Абсолютный или относитель-
ный дефицит инсулина нарушает транспорт глюкозы через клеточную мембрану,
поэтому большая часть энергетических затрат миокарда восполняется за счет по-
вышенной утилизации свободных жирных кислот, которые образуются при повы-
шенном липолизе (в условиях дефицита инсулина). Недостаточное окисление
СЖК сопровождается повышенным накоплением триглицеридов. Увеличение тка-
невого уровня глюкозо-6-фосфата и фруктозо-6-фосфата вызывает накопление гли-
когена и полисахаридов в сердечной мышце. Компенсация диабета способствует
нормализации метаболических процессов в миокарде и улучшению показателей
его функции [8, 16, 83].
Диабетическая вегетативная кардиальная нейропатия является одним из кли-
нических проявлений диабетической вегетонейропатии, которое включает также
синдром гастропатии, энтеропатии, атонию мочевого пузыря, импотенцию и нару-
шение потоотделения. ДВКН характеризуется рядом специфических признаков,
включающих постоянную тахикардию, фиксированный сердечный ритм, ортоста-
тическую гипотонию, гиперчувствительность к катехоламинам, безболевой ин-
фаркт миокарда и синдром «сердечно-легочной остановки». Она обусловлена по-
ражением парасимпатического и симпатического отделов ЦНС. Вначале наруша-
ется парасимпатическая иннервация сердца, что проявляется в ранее упомянутой
тахикардии до 90-100 уд./мин, а в отдельных случаях до 130 уд./мин, которая
плохо поддается терапевтическим воздействиям. Ослабление функции вагуса —
также причина нарушения регуляции сердечного ритма, проявляющегося в отсут-
ствии дыхательной вариации сердечных интервалов. Поражением чувствительных
нервных волокон объясняют и сравнительно часто возникающие у этих больных
инфаркты миокарда с атипичной клиникой, характеризующейся отсутствием или
слабой выраженностью болевого синдрома. С увеличением длительности сахарно-
го диабета к парасимпатическим нарушениям присоединяются изменения симпа-
тической иннервации гладкомышечных волокон периферических сосудов, что вы-
ражается в появлении у больных ортостатической гипотонии. При этом больные
ощущают головокружение, потемнение в глазах и мелькание «мушек». Это состо-
242
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
яние проходит самостоятельно, либо больной вынужден принять исходное поло-
жение. По мнению A. R. Olshan и соавт. [77], ортостатическая гипотония у боль-
ных возникает по причине снижения чувствительности барорецепторов. N. Oi-
kawa и соавт. [76] считают, что в ответ на вставание происходит снижение уровня
плазменного адреналина.
Еще одним довольно редким проявлением нарушения парасимпатической не-
достаточности является сердечно-легочная недостаточность, описанная М. МсРа-
ge и Р. J. Watkins [78] у больных, страдающих сахарным диабетом I типа, и харак-
теризующаяся внезапным прекращением сердечной деятельности и дыхания. Из 8
описанных больных 3 погибли во время этого состояния. В большинстве случаев
причиной летального исхода служит вдыхание наркотического анальгетика при
обезболивании по поводу оперативного вмешательства. При аутопсии у погибших
его причина не была установлена. Сердечно-легочная остановка, по мнению авто-
ров, имеет первичное легочное происхождение за счет снижения чувствитель-
ности дыхательного центра и гипоксии у больных с автономной нейропатией, так
как каротидные тельца и хеморецепторы иннервируются глоссофарингеальными и
блуждающими нервами. В результате гипоксии возникает гипотония, снижается
церебральный кровоток и происходит остановка дыхания центрального генеза, что
подтверждается быстрым ответом пациентов на дыхательные стимуляторы. Про-
бы, выявляющие нарушения парасимпатической системы, базируются на умень-
шении вариации кардиоинтервалов (уменьшении дыхательной аритмии), вызывае-
мой ранее описанными изменениями нервной ткани. Наиболее часто для этой цели
применяются тесты с регистрацией изменений сердечного ритма при обычном и
глубоком дыхании, модифицированная проба Вальсальвы, проба Эвинга и некото-
рые другие [5, 6, 60]. Нарушения симпатической иннервации сердца выявляются
с помощью ортостатической пробы и других тестов. Все перечисленные методы
диагностики отличаются относительной простотой исполнения, неинвазивностью
и довольно высокой информативностью. Они могут быть рекомендованы к исполь-
зованию как в стационарах, так и в поликлинических условиях.
Атеросклероз коронарных артерий. Локализация коронарного атеросклеро-
за у больных сахарным диабетом такая же, как у больных без диабета, и прояв-
ляется преимущественным вовлечением проксимальных отделов коронарных
артерий. Единственным различием является возникновение коронарного атеро-
склероза у больных сахарным диабетом в молодом возрасте при более тяжелом
проявлении. По-видимому, при диабете значительно меньше коллатералей, так
как данные ангиографии основных коронарных артерий у больных с коронароскле-
розом при наличии и отсутствии диабета одинаковы. В соответствии с экспери-
ментальными исследованиями полагают, что ведущую роль в быстром прогресси-
ровании атеросклероза у больных диабетом играет эндогенная или экзогенная
гиперинсулинемия: инсулин, подавляя липолиз, усиливает синтез холестерина,
фосфолипидов и триглицеридов в стенках сосудов. Проницаемость эндотелиаль-
ных клеток, резистентных к инсулину, меняется под влиянием катехоламинов (на
фоне колебания гликемии), что способствует контакту инсулина с гладкомышеч-
ными клетками стенок артерий, который стимулирует пролиферацию этих клеток
и синтез соединительной ткани в сосудистой стенке. Липопротеиды захватывают-
ся гладкомышечными клетками и проникают во внеклеточное пространство, где
образуют атеросклеротические бляшки. Приведенная гипотеза объясняет порого-
вую взаимосвязь между уровнем глюкозы в крови и атеросклерозом, а также то
обстоятельство, что факторы риска одинаково влияют на развитие атеросклероза
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
243
у больных диабетом и у здоровых [31]. Известно, что II тип заболевания характе-
ризуется повышением базального уровня инсулина и увеличением частоты атеро-
склероза и ишемической болезни сердца (ИБС). При сравнении больных, страда-
ющих сахарным диабетом и ИБС, с больными диабетом без нее обнаружено по-
вышение ответа инсулина на пероральное введение глюкозы и более выраженное
повышение секреции инсулина после пероральной пробы с толбутамидом. При II
типе диабета в сочетании с атеросклерозом отношение инсулин/глюкоза повыше-
но. В результате исследования больных с атеросклерозом коронарных, мозговых
и периферических артерий без диабета также обнаружилось повышение инсулино-
вого ответа на пероральную нагрузку глюкозой. Ожирение сопровождается гипер-
инсулинемией как при отсутствии, так и при наличии сахарного диабета. Риск
ИБС значительно больше при наличии ожирения андроидного типа.
Инфаркт миокарда. По сравнению с^распространенностью его в популяции у
больных сахарным диабетом аналогичного возраста он возникает в 2 раза чаще
Поражение коронарных артерий является основной причиной летального исхода
у ботьных диабетом II типа. Смертность, обусловленная инфарктом миокарда, у
таких больных чрезвычайно высока и достигает в первые дни после его возникно-
вения 38 %, а в течение последующих 5 лет — 75 %. Клиническое течение ин-
фаркта у больных диабетом имеет следующие особенности: возникновение обшир-
ных инфаоктов, часто наблюдаемые тромбоэмболические осложцещш..и явления
сердечнс ч педостаточности; преобладание повторных инфарктов и увеличенный
процент летальности в остром периоде и часто — нетипичная клиника инфаокта
сослабовыраженным и отсутствующим болевым синдромом [24,27]. Часдота этого
осложнения прямо коррелирует с длительностью диабета (особенно у больных с
I типом), возрастом больных, наличием ожирения, гипертензии, гиперлипидемии
и в меньшей степени — со степенью тяжести диабета и характером его лечения.
Во многих случаях диабет II типа дебютирует инфарктом миокарда.
Наибольшие трудности в его диагностике представляют нетипичные проявле-
ния Около 42 % больных во время инфаркта миокарда не ощущают болевого
синдрома (по сравнению с 6 % больных без диабета) или он атипичен и слабовы-
ражен. Признаками инфаркта у больных диабетом могут быть внезапное возник-
новение общей недостаточности, отека легких, немотивированной тошноты и рво-
ты, декомпенсации сахарного диабета с увеличением гликемии и кетоацидозом
неясного генеза, нарушения сердечного ритма. Исследования больных диабетом,
погибших от инфаркта миокарда, показали, что 30 % из них ранее перенесли
^диагностированный инфаркт, а у 6,5 % были обнаружены изменения, указываю-
щие на 2 и более перенесенных ранее безболевых инфарктов. Данные Фремингем-
ского обследования свидетельствуют о том, что инфаркт, выявленный при случай-
ном ЭКГ-исследовании, наблюдался у 39 % больных диабетом и 22 % больных без
него [31]. Возникновение безболевых инфарктов миокарда при сахарном диабете
в настоящее время часто связывают с вегетативной кардиальной нейропатией и
поражением чувствительных волокон афферентных нервов. Эта гипотеза получи-
ла подтверждение при исследовании нервных волокон у больных, погибших во
время безболевого инфаркта. В контрольной группе умерших (больные с болевым
инфарктом и без него, с наличием или отсутствием диабета) аналогичных измене-
ний на аутопсии обнаружено не было [56].
В остром периоде инфаркта миокарда у 65-100 % больных выявляется базаль-
ная гипергликемия, которая может быть результатом выброса катехоламинов и
глюкокортикоидов в ответ на стрессовую ситуацию. Наблюдаемое при этом значи-
244
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
тельное увеличение секреции эндогенного инсулина не устраняет гипергликемию,
поскольку при этом возрастает содержание свободных жирных кислот в крови,
подавляющих биологический эффект инсулина. Нарушение толерантности к угле-
водам в остром периоде инфаркта миокарда часто имеет транзиторный характер,
однако почти всегда указывает на риск развития сахарного диабета. Последующее
обследование (через 1 -5 лет) больных с имеющей место транзиторной гиперглик-
емией в остром периоде инфаркта свидетельствует о том, что у 32-80 % из них в
дальнейшем выявлялись НТГ или клинический диабет.
Гиперкетонемическая (диабетическая) кома наблюдается у 1-6 % боль-
ных, госпитализированных по поводу сахарного диабета. Она может быть обуслов-
лена прекращением или уменьшением введения инсулина, несвоевременной диа-
гностикой заболевания, присоединением инфекционных болезней, хирургически-
ми вмешательствами при неадекватном лечении диабета, а также стрессовыми
состояниями.
Клиническому проявлению комы обычно предшествует период декомпенсации
сахарного диабета, выражающийся в полиурии, полидипсии, уменьшении массы
тела, анорексии, тошноте и рвоте. Период предвестников может продолжаться
несколько дней и даже недель. В некоторых случаях, особенно у детей и лиц
молодого возраста, прекоматозное и коматозное состояния могут развиться в те-
чение нескольких часов. При нарастании кетоацидоза усиливаются рвота (рвот-
ные массы имеют вид кофейной гущи из-за примеси крови), полиурия и полидип-
сия, появляется запах ацетона в выдыхаемом воздухе, более выражены явления
дегидратации. Нередко возникают генерализованные боли в животе, обусловлен-
ные дилатацией желудка или парезом подвздошной кишки.
При осмотре больного обращает на себя внимание редкое шумное дыхание типа
Куссмауля, ощущается запах ацетона в выдыхаемом воздухе, распространяющий-
ся по всему помещению, где находится больной. Отсутствие ацетона в моче не
исключает диагноза диабетической комы, поскольку оно может быть обусловлено
поражением почек. Больной может находиться в состоянии сопора или без созна-
ния. Язык обычно сухой, обложен коричневым налетом, кожа сухая, дряблая,
холодная на ощупь. Отмечается гипотония мышц. Тонус глазных яблок понижен.
Пульс частый, слабого наполнения. Артериальное давление пониженное или нор-
мальное. Возникают нарушения сердечного ритма — желудочковая экстрасисто-
лия, мерцание предсердий (на ЭКГ — изменения комплекса QRS и Т, характерные
для гипокалиемии). Необходимо помнить о возможном сочетании диабетической
комы и инфаркта миокарда [2, 17, 23]. Характерна полиурия. Моча имеет высокую
относительную плотность, содержит большое количество сахара, ацетон, белок,
гиалиновые цилиндры, эритроциты. Уровень сахара в крови обычно повышен до
28 ммоль/л и более, однако иногда кома развивается при относительно невысоком
его содержании (14-16 ммоль/л). Содержание кетоновых тел в крови превышает
норму, а натрия бикарбоната в плазме — уменьшено, pH крови понижен, уровни
натрия и хлора обычно не изменяются, а калия в плазме — нормальный или не-
сколько повышенный (за счет миграции клеточного калия и гиповолемии). Харак-
терно повышение содержания в крови остаточного азота, мочевины, креатинина,
общего белка, гемоглобина и количества лейкоцитов. Уровень иммунореактивного
инсулина в крови значительно понижен. Фибринолитическая активность крови
при диабетическом кетоацидозе усилена, особенно в фазе выхода из этого состоя-
ния [2, 10, 17, 23].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
245
Диагностика диабетической комы обычно не вызывает затруднений и основы-
вается на выявлении гипергликемии, глюкозурии и наличии признаков кетоацидо-
за и дегидратации.
Лечение диабетической комы включает устранение дефицита инсулина, дегид-
ратации и возмещение потери электролитов. В течение многих лет считали, что
диабетическая кома сопровождается остро возникающей резистентностью к инсу-
лину, требующей введения больших его доз. В начале 70-х годов появились сооб-
щения о том, что малые дозы инсулина (5-10 ЕД/ч), ввводимые внутримышечно
или внутривенно, эффективны при диабетической коме [36, 63, 71, 91]. Сравнение
режимов использования больших и малых доз инсулина при лечении тяжелого
кетоацидоза показало, что первые вызывают позднюю гипогликемию, риск гипоос-
молярности и отека мозга, гиперлактацидемию и быстрое снижение содержания
магния и фосфора в сыворотке крови. Для подавления липолиза, глюконеогенеза
и гликогенолиза достаточна концентрация инсулина в крови 10-20 мкЕД/мл, а
максимальный транспорт глюкозы и калия и подавление кетогенеза достигаются
при содержании инсулина в крови 120-200 мкЕД/мл. Введение экзогенного ин-
сулина в дозе 1 ЕД/ч создает концентрацию его в крови, соответствующую
20 мкЕД/мл. Следовательно, введение инсулина в дозе 6—10 ЕД/ч создает в кро-
ви уровень, необходимый для подавления кетогенеза. При введении больших доз
препарата концентрация его в крови достигает 500-3000 мкЕД/мл, значительно
превышая физиологическую. Такой высокий уровень инсулина в крови стимули-
рует липолитический эффект адреналина, что ослабляет биологический эффект
первого. Регидратация в большинстве случаев достигается введением физиологи-
ческого раствора натрия хлорида внутривенно. Однако у 30-50 % больных при
диабетической коме значительно увеличивается осмолярность плазмы за счет вы-
сокой гипергликемии и гипернатриемии. В этих случаях (осмолярность плазмы
более 320 моем/л или уровня натрия в сыворотке крови более 155 ммоль/л) де-
гидратацию осуществляют введением 0,45 % раствора натрия хлорида внутривен-
но. После нормализации осмолярности крови рекомендуется вводить физиологи-
ческий раствор натрия хлорида, который препятствует дальнейшему ее падению
при уменьшении гипергликемии и снижает риск отека мозга.
Осмолярность крови можно рассчитать по следующей формуле:
2 х (К+ + Na+ в ммоль/л + сахар крови в ммоль/л) = моем/л.
В норме осмолярность не превышает 320 моем/л.
Больным старше 60 лет, а также при наличии сердечной патологии вливание
следует проводить медленно, и общий объем внутривенно вводимой жидкости не
должен превышать 2-3 л. При олигурии и анурии внутривенное введение жидкос-
ти обычно восстанавливает почечный кровоток. Если регидратация не восстанав-
ливает диуреза (при остром некрозе канальцев), рекомендуется проводить гемоди-
ализ
У больного с диабетической комой до начала лечения потеря калия с мочой не
сопровождается понижением его уровня в плазме; после введения инсулина уро-
вень его падает пропорционально вводимому количеству инсулина. Вывод калия с
мочой при диабетической коме может достигать 1000 ммоль/л за сутки. Потреб-
ность в нем увеличивается при введении больших доз инсулина и составляет 225-
343 мэкв/сут, а при введении малых доз — 100-200 мэкв/сут. Гипокалиемию
можно предупредить, вводя внутривенно калия хлорид в дозе 8-14 мэкв/ч в те-
чение 24 ч. Общее суточное количество введенного калия может достигать 75-
246
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
280 мэкв [71]. При гипокалиемическом кризе вводят внутривенно 2 г (27 мэкв)
калия хлорида в течение 15 мин под контролем ЭКГ.
Тяжелый кетоацидоз вызывает дилатацию сосудов микроциркулярного русла,
гипотонию, коллапс, возбуждение функции дыхательного центра (при рН<7,0).
Применение натрия бикарбоната, с одной стороны, способствует устранению ке-
тоацидоза, с другой — усугубляет гипокалиемию, вызывает уменьшение pH спин-
номозговой жидкости, нарушает диссоциацию оксигемоглобина и увеличивает
риск развития отека мозга. Поэтому натрия бикарбонат рекомендуется применять
в виде изотонического 2,5 % раствора только при pH крови меньше 7 и прекращать
его введение при pH больше 7 [67]. Нормализация pH крови происходит и под
влиянием вводимого инсулина, способствующего утилизации кетоновых тел. При-
водим схему терапевтических мероприятий, необходимых для выведения больного
из диабетической комы. Основные принципы: регидратация, устранение кетоаци-
доза, дефицита инсулина и причинных факторов (комы).
Начальная терапия (в течение 6 ч):
1. Инсулинотерапия (используют инсулин короткого действия — actrapid):
16-20 ЕД инсулина внутримышечно, а затем по 6-10 ЕД/ч внутримышечно или
внутривенно капельно.* Если уровень сахара в крови через 2 ч не снижается, то
дозу увеличивают до 12-16 ЕД/ч. Детям вводят 0,1 ЕД на 1 кг массы тела, одно-
кратно, затем 0,1 ЕД на 1 кг/ч внутримышечно или внутривенно.
2. Регидратация. Если осмолярность крови нормальная, вводят внутривенно
физиологический раствор 0,5-1 л/ч до уменьшения признаков дегидратации, а
затем по 0,3 л/ч. При повышенной осмолярности крови вводят 0,45 % раствор
натрия хлорида в аналогичных количествах (объемах) до ее нормализации, после
чего гипотонический раствор натрия хлорида заменяют физиологическим.
3. Введение внутривенно капельно 2,5 % раствора натрия бикарбоната в дозе
100 ммоль/ч 340 мл/ч) при снижении рН<7 и прекращение ее введения при
pH 7. На каждые 100 мэкв вводимого натрия бикарбоната необходимо вводить
добавочно 13-20 мэкв (10-15 мл 10 % раствора) калия хлорида.
4. Для предупреждения гипокалиемии — введение внутривенно капельно ка-
лия хлорида. Начальная его доза составляет 20 ммоль/ч (1,5 г/ч) в течение 4-
5 ч, а затем по 0,5 г/ч. Если в процессе лечения содержание калия составляет
менее 3 ммоль/л, дозу увеличивают до 39 ммоль/ч (3 г КС1/ч). При уровнях
калия в крови 3-4 ммоль/л — уменьшают до 26 ммоль/ч (2 г КС1/ч), при 5-
6 ммоль/л —до 13 ммоль/ч (1 г КС1/ч).**
При увеличении уровня калия более чем до 6 ммоль/л или анурии — введение
калия хлорида прекращается.
5. Контроль за уровнем сахара крови каждые 2-3 ч.
Последующая терапия:
1. Продолжение лечения инсулином короткого действия в соответствии с ре-
жимом малых доз до понижения уровня гликемии до 14 ммоль/л.
* Для устранения адсорбции инсулина элементами системы, используемой для внутривенного вве-
дения (стекло, полиэфирные трубки), следует добавить 7 мл 10 % раствора альбумина к 500 мл
вводимого физиологического или гипотонического раствора.
** 1 г КО = 13,4 ммоль, 1 г NaO = 17 ммоль, 1 г ГМаНСОз =11,9 ммоль; 180 мг% глюкозы крови =
= 10 ммоль/л.
CAXAPH' in ДИАБЕТ
247
2. Продолжение внутривенного введения физиологического или гипотониче-
ского раствора натрия хлорида (под контролем осмолярности плазмы крови) в дозе
0,2-0,3 л/ч (4-6 л/сут).
3. Продолжение внутривенного введения 2,5 % раствора натрия бикарбоната
под контролем pH крови (или до исчезновения дыхания типа Куссмауля).
4. При наличии гиповолемии и снижении систолического АД до 80 мм рт. ст.
и менее — переливание плазмы, крови, реополиглкжина или декстрана. Для уст-
ранения стойкой гипотонии — введение внутривенно капельно 1 -2 мл норадрена-
лина.
5. При явлениях отека мозга — до 400 мг гидрокортизона внутривенно.
6. Введение сердечных средств — по показаниям. При возникновении анурии
показаны мочегонные препараты, при отсутствии эффекта — гемодиализ.
7. Устранение причины комы.
8. При снижении сахара в крови до 13,9-11,1 ммоль/л (250-200 мг%) необ-
ходимо уменьшить дозу вводимого инсулина наполовину и физиологический рас-
твор заменить глюкозой из расчета 5,0-8,0 г/ч. При дальнейшем снижении уров-
ня сахара в крови следует еще уменьшить дозу вводимого внутривенно инсулина
или перейти на внутримышечное введение.
После выведения больного из диабетической комы в течение 1-2 нед рекомен-
дуется дробное внутримышечное или подкожное введение инсулина в дозах, соот-
ветствующих уровню гликемии.
Гиперосмолярная кома встречается у 0,23 % больных сахарным диабетом, и,
несмотря на проводимую терапию, летальность при ней достигает 50 %. Возник-
новению этой комы способствует недостаточная компенсация сахарного диабета,
избыточное введение углеводов, интеркуррентные инфекции, гастроэнтериты,
панкреатиты, хирургические вмешательства, травмы, лечение иммунодепрессан-
тами, глюкокортикоидами, диуретиками, состояния, сопровождающиеся дегидра-
тацией (ожоги, рвота, диарея). Описаны случаи гиперосмолярной комы после ге-
модиализа, перитонеального диализа и реанимации при перегрузке растворами
натрия хлорида и глюкозы. Патогенез гиперосмолярной комы изучен недостаточ-
но. Общепризнано, что кома является результатом экстрацеллюлярной гиперос-
молярности, вызванной гипергликемией, гипернатриемией и клеточной дегидрата-
цией на фоне дефицита инсулина. Она развивается чаще у лиц старше 60 лет,
обычно страдающих легкой формой сахарного диабета без склонности к кетоаци-
дозу. Однако в последние годы она наблюдается также в детском и юношеском
возрасте. У 2/ этих больных сахарный диабет ранее не был диагностирован.
Гиперосмолярная кома обычно развивается постепенно. В течение нескольких
дней у больных наблюдаются полиурия, полидипсия, иногда — полифагия. Затем
присоединяются астения, признаки дегидратации, сонливость, спутанность созна-
ния. При госпитализации почти у всех больных отмечаются явления дегидратации,
а у % — лихорадка и шок. Коматозному состоянию часто сопутствуют различные
неврологические нарушения: патологические рефлексы, судороги, нистагм, пара-
личи, эпилептоидные припадки, что в большинстве случаев приводит к ошибочной
диагностике церебрально-васкулярных заболеваний с нарушением мозгового кро-
вообращения. Частым осложнением гиперосмолярной комы являются тромбозы
артерий и вен. Признаки дегидратации выражаются в сухости и понижении турго-
ра кожи, гипотонии мышц, уменьшении тонуса глазных яблок. Постоянным симп-
томом является одышка (дыхание Куссмауля нехарактерно). Нарушение функции
сердечно-сосудистой системы проявляется тахикардией, изменениями сердечного
248
ГЛАВА У, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ритма, гипотонией. Нередко наблюдаются отеки нижних конечностей и мошонки.
Один из ведущих признаков гиперосмолярной комы — гипергликемия (от 16 до
96 ммоль/л, в среднем — 56 ммоль/л). В большинстве случаев отмечается гипер-
натриемия, однако описаны случаи с нормальным уровнем натрия. Осмолярность
плазмы значительно повышена [67]. В крови увеличиваются уровень гемоглобина,
гематокритное число, количество лейкоцитов, содержание общего белка сыворот-
ки, остаточного азота (до 16 ммоль/л) и мочевины. У подавляющего большинства
больных кетоацидоз не обнаруживается, только у некоторых определяются следы
ацетона в моче. Уровни бикарбоната и pH в крови нормальные, а концентрация
калия у большинства больных — понижена. В моче обычно определяются значи-
тельная глюкозурия, гипонатрийурия. Диурез может быть уменьшен, вплоть до
анурии.
Основные принципы лечения гиперсмолярной комы: регидратация, устранение
гиперосмолярности и причинных факторов (заболеваний).
Начальная терапия (в течение 2 ч):
1. Введение внутривенно 2 л 0,45 % раствора натрия хлорида в течение 2 ч.
2. Введение калия хлорида в дозе 10-20 ммоль (7,5-15 мл 10 % раствора) на
1 л вводимого раствора натрия хлорида в час внутривенно (если уровень калия в
сыворотке крови менее 3, 5 ммоль/л и не нарушен диурез).
3. Инсулинотерапия: 20 ЕД инсулина внутримышечно, затем по 5-8 ЕД каж-
дый час внутримышечно или внутривенно.
Последующая терапия:
1. Продолжение внутривенного введения 0,45 % раствора натрия хлорида в
дозе 1 л/ч до нормализации венозного давления или осмолярности крови.
2. Регулярное (каждые 2-3 ч) исследование уровня глюкозы крови. При сни-
жении его до 250 мг% вместо 0,45 % раствора натрия хлорида — введение 2-3 %
раствора фруктозы или глюкозы.
3. При выраженном дефиците калия продолжение введения его хлорида в дозе
25 ммоль/ч (18 мл 10 % раствора) под контролем содержания калия в сыворотке
крови.
4. Инсулинотерапия: продолжение внутримышечного или внутривенного вве-
дения инсулина по 5-8 ЕД/ч до снижения гликемии.
После выведения из комы:
1. Продолжение введения препаратов калия перорально.
2. Инъекции инсулина короткого (продленного) действия или сахаропонижаю-
щие препараты перорально (при показаниях), за исключением бигуанидов.
3. Устранение провоцирующих кому состояний.
Летальный исход при диабетической (у молодых) и гиперосмолярной коме на
фоне лечения может быть обусловлен отеком мозга. Он развивается в результате
быстрого изменения осмотического градиента между кровью и спинномозговой
жидкостью и обычно наблюдается при быстром снижении уровня сахара в крови
под влиянием больших доз инсулина или избыточном введении гипотонического
раствора натрия хлорида (при гиперосмолярной коме).
Гипогликемическая кома представляет собой ответную реакцию организма на
быстрое понижение утилизации глюкозы мозговой тканью. Чаще всего она разви-
вается у больных сахарным диабетом при введении избыточной дозы инсулина или
сульфаниламидных препаратов (особенно в сочетании с салицилатами, этионами-
дом, алкоголем) на фоне недостаточного потребления углеводов с пищей. Возник-
новению гипогликемической комы у больных сахарным диабетом при лечении
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
249
указанными препаратами способствуют почечная, печеночная, сердечная недоста-
точность и интенсивная мышечная нагрузка.
Гипогликемическая кома может развиваться внезапно, но чаще ей предшест-
вуют вегетативные расстройства (тахикардия, потливость, бледность, тремор ко-
нечностей), чувство голода и неврологические нарушения (двигательное возбуж-
дение, дезориентация и др.). В начале комы возникают двигательное возбуждение,
клонические и тонические судороги, оглушенность, переходящая затем в сопор.
Артериальное давление имеет тенденцию к повышению. Характерны профузный
пот, тахикардия, повышение тонуса глазных яблок. Уровень глюкозы в крови обыч-
но снижен до 3-2,5 ммоль/л, кетоацидоз, как правило, отсутствует. Гипогликеми-
ческая кома может осложниться нарушением мозгового кровообращения, инсуль-
том, гемиплегией. В затянувшихся случаях возможен летальный исход. Лечение
гипогликемической комы заключается в быстром внутривенном введении 20-
40 % раствора глюкозы, показано введение 1 мг глюкагона внутримышечно или
1-2 мл адреналина подкожно. Основные усилия должны быть направлены на про-
филактику гипогликемических состояний, которые в большинстве случаев явля-
ются результатом неадекватной терапии сахарного диабета. >
Диагностика сахарного диабета. В соответствии с предложенным ВОЗ в
1981 г. определением сахарного диабета как синдрома хронической гиперглик-
емии, основным диагностическим тестом является определение уровня глюкозы
в крови.
Уровень гликемии у здоровых людей отражает состояние инсулярного аппара-
та поджелудочной железы и зависит от метода исследования сахара крови, харак-
тера пробы крови, взятой для исследования (капиллярная, венозная), возраста,
предшествующей диеты, времени приема пищи перед исследованием и влияния
некоторых гормональных и лекарственных препаратов.
С целью исследования сахара в крови метод Сомоджи—Нельсона, ортотолуидиновый, глюкозо-
оксидазный — позволяют определять в крови истинное содержание глюкозы без редуцирующих
веществ. Нормальные показатели гликемии при этом составляют 3,33-5,55 ммоль/л (60-
100 мг%).*
На уровень базальной гликемии оказывает влияние прием пищи в ночные часы или непосредст-
венно перед исследованием; некоторому повышению уровня сахара в крови могут способствовать
диета, богатая жирами, прием глюкокортикоидных препаратов, контрацептивов, эстрогенов, моче-
гонных групп дихлотиазида, салицилатов, адреналина, морфия, никотиновой кислоты, дилантина.
Гипергликемия может выявляться на фоне гипокалиемии, акромегалии, болезни Иценко—Ку-
шинга, глюкостеромы, альдостеромы, феохромоцитомы, глюкагономы, соматостатиномы, токсиче-
ского зоба, травм и опухолей головного мозга, лихорадочных заболеваний, хронической недостаточ-
ности печени и почек.
Для массового выявления гипергликемии используют индикаторную бумагу, импрегнированную
глюкозооксидазой, пероксидазой и окрашивающимися в присутствии глюкозы соединениями. При
помощи портативного аппарата — глюкометра, работающего по принципу фотокалориметра, и опи-
санной тест-бумаги можно определять содержание глюкозы в крови в пределах от 50 до 800 мг%.
Снижение уровня глюкозы в крови относительно нормы наблюдается при заболеваниях, обуслов-
ленных абсолютным или относительным гиперинсулинизмом, длительным голоданием и тяжелой
физической нагрузкой, алкоголизмом.
Пероральные тесты, используемые для определения толерантности к
глюкозе. Наибольшее распространение получили пероральный стандартный глю-
* Для пересчета значения сахара в крови, выраженного в мг% или в ммоль/л, используют формулы:
мг% х 0,05551=ммоль/л; ммоль/л х 18,02 = мг%.
250
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
козотолерантный тест с нагрузкой 75 г глюкозы и его модификация, а также тест
с пробным завтраком (постпрандиальная гипергликемия).
Стандратный глюкозотолерантный тест (СГТТ), в соответствии с рекомендацией ВОЗ (1980 г.),
представляет собой исследование гликемии натощак и через каждый час в течение 2 ч после одно-
кратной пероральной нагрузки 75 г глюкозы. Для обследуемых детей рекомендуется нагрузка глю-
козой, исходя из 1,75 г на 1 кг массы тела (но не более 75 г).
Необходимым условием теста является принятие больным с пищей в течение нескольких дней
накануне его проведения не менее 150-200 г углеводов в сутки, поскольку значительное уменьше-
ние количества углеводов (в том числе и легкоусвояемых) способствует нормализации сахарной
кривой, что затрудняет диагноз.
Изменение показателей крови у здоровых лиц, больных с нарушенной толе-
рантностью к глюкозе, а также сомнительные результаты при использовании СГТТ
представлены в табл. 12.
Таблица 12. Содержание глюкозы в крови при проведении
перорального (75 г) глюкозотолерантного теста, ммоль/л
Условия исследования Цельная кровь Плазма венозной крови
венозная капиллярная
Здоровые
Натощак <5,55 <5,55 <6,38
Через 2 ч после нагрузки <6,70 <7,80 <7,80
Нарушенная толерантность к глюкозе
Натощак <6,7 <6,7 <7,8
Через 2 ч после нагрузки >6,7-<10,0 >7,8-<11,1 >7,8-<11,1
Сахарный диабет
Натощак >6,7 >6,7 >7,8
Через 2 ч после нагрузки >10,0 >11,1 >11,1
Поскольку наибольшее значение при оценке показателей гликемии при прове-
дении перорального глюкозотолерантного теста имеет уровень сахара в крови че-
рез 2 ч после нагрузки глюкозой, Комитет экспертов по сахарному диабету ВОЗ
предложил для массовых исследований его укороченный вариант. Он проводится
аналогично обычному, однако исследование сахара в крови производится только
один раз через 2 ч после нагрузки глюкозой.
Для исследования толерантности к глюкозе в условиях клиники и амбулаторно
может быть использован тест с нагрузкой углеводами. При этом испытуемый дол-
жен съесть пробный завтрак, содержащий не менее 120 г углеводов, 30 г из кото-
рых должны составлять легкоусвояемые (сахара, варенье, джем). Исследование
сахара в крови производят через 2 ч после завтрака. Тест свидетельствует о на-
рушении толерантности к глюкозе в том случае, если гликемия превышает
8,33 ммоль/л (по чистой глюкозе).
Другие тесты с нагрузкой глюкозой диагностических преимуществ, по мнению
экспертов ВОЗ, не имеют.
При заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся наруше-
нием всасывания глюкозы (пострезекционный желудочный синдром, мальабсорб-
ция), используется тест с внутривенным введением глюкозы.
Методы диагностики глюкозурии. Моча здоровых людей содержит очень не-
большие количества глюкозы — 0,001-0,015 %, что составляет 0,01-0,15 г/л.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
251
При использовании большинства лабораторных методов вышеуказанное количе-
ство глюкозы в моче не определяется. Некоторое увеличение глюкозурии, дости-
гающее 0,025-0,070 % (0,25-0,7 г/л), наблюдается у новорожденных в течение
первых 2 нед и пожилых людей старше 60 лет. Выделение глюкозы с мочой у
здоровых людей мало зависит от количества углеводов в диете, однако может
увеличиваться в 2-3 раза по сравнению с нормой на фоне высокоуглеводной диеты
после продолжительного голодания или проведения глюкозотолерантного теста.
При массовом обследовании населения с целью выявления клинического диабета используют
методы, позволяющие быстро обнаружить глюкозурию. Высокой специфичностью и чувствительнос-
тью обладает индикаторная бумага «Глюкотест» (производство завода «Реагент», Рига). Аналогич-
ную индикаторную бумагу выпускают зарубежные фирмы под названием «тест-тайп», «клинистикс»,
«глюкотест», «биофан» и др. Индикаторная бумага пропитана составом, состоящим из глюкозоокси-
дазы, пероксидазы и ортолидина. Полоску бумаги (желтого цвета) опускают в мочу- при наличии
глюкозы бумага через 10 с меняет окраску от светло-голубой до синей вследствие окисления орто-
лидина в присутствии глюкозы. Чувствительность вышеуказанных типов индикаторной бумаги ко-
леблется от 0.015 до 0,1 % (0,15-1 г/л), при этом в моче определяется только глюкоза без редуци-
рующих веществ. Для выявления глюкозурии необходимо использовать суточную мочу или собран-
ную в течение 2-3 ч после пробного завтрака.
Обнаруженная одним из вышеуказанных методов глюкозурия не всегда явля-
ется признаком клинической формы сахарного диабета. Глюкозурия может быть
следствием почечного диабета, беременности, заболевания почек (пиелонефрит,
острый и хронический нефрит, нефроз), синдрома Фанкони.
Гликозилированный гемоглобин. К методам, позволяющим выявить транзи-
торную гипергликемию, относится определение гликозилированных белков, пери-
од присутствия которых в организме колеблется от 2 до 12 нед. Связываясь с
глюкозой, они как бы кумулируют ее, представляя собой своеобразное запоминаю-
щее устройство, хранящее информацию о содержании уровня глюкозы в крови
(«Blood glucose memory»). Гемоглобин А у здоровых людей содержит малую фрак-
цию гемоглобина Ащ, в состав которой входит глюкоза. Процентное содержание
гликозилированного гемоглобина (HbAu) составляет 4-6 % от общего количества
гемоглобина. У больных сахарным диабетом при постоянной гипергликемии и с
нарушенной толерантностью к глюкозе (при транзиторной гипергликемии) увели-
чивается процесс включения глюкозы в молекулу гемоглобина, что сопровождает-
ся увеличением фракции НЬА]С. В последнее время обнаружены и другие малые
фракции гемоглобина — А1а и А|Ь, которые также обладают способностью связы-
ваться с глюкозой. У больных сахарным диабетом суммарное содержание гемогло-
бина А] в крови превышает 9-10 % — величину, характерную для здоровых лиц.
Транзиторная гипергликемия сопровождается повышением уровней гемоглобина
Ai и А1с в течение 2-3 мес (в течение периода жизни эритроцита) и после норма-
лизации уровня сахара в крови. Для определения гликозилированного гемоглоби-
на используют методы колоночной хроматографии или калориметрии.
Определение фруктозаминов в сыворотке крови. Фруктозамины относятся
к группе гликозилированных белков крови и тканей. Они возникают в процессе
неферментного гликозилирования протеинов при образовании альдимина, а затем
кетоамина [58]. Увеличение содержания фруктозамина (кетоамина) в сыворотке
крови отражает постоянное или транзиторное повышение уровня глюкозы в крови
в течение 1 -3 нед. Конечным продуктом реакции является формазан, уровень ко-
торого определяют спектрографически. В сыворотке крови здоровых людей содер-
жится 2-2,8 ммоль/л фруктозаминов, а при нарушении толерантности к глюко-
зе — больше [60].
252
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Определение С-пептида. Его уровень в сыворотке крови позволяет оценить
функциональное состояние Р-клеточного аппарата поджелудочной железы. Опре-
деляют С-пептид при помощи радиоиммунологических тест-наборов. Нормальное
его содержание у здоровых лиц составляет 0,1-1,79 нмоль/л, по данным тест-на-
бора фирмы «Hoechst», или 0,17-0,99 нмоль/л, по данным фирмы «Byk-Mallin-
crodt» (1 нмоль/л=1 нг/млх0,33). У больных сахарным диабетом I типа уровень
С-пептида понижен, при сахарном диабете II типа нормален или повышен, а у
больных с инсулиномой — повышен. По уровню С-пептида можно судить об эндо-
генной секреции инсулина, в том числе и на фоне инсулинотерапии.
Определение ИРИ. Исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ) позво-
ляет судить о секреции эндогенного инсулина только у больных, не получающих
препаратов инсулина и не получавших их ранее, поскольку к экзогенному инсули-
ну образуются антитела, искажающие результат определения ИРИ. Содержание
ИРИ у здоровых людей в сыворотке составляет 0-0,29 мкЕД/мл. I тип сахарного
диабета характеризуется пониженным, а II тип — нормальным или повышенным
базальным уровнем инсулина.
Проба с толбутамидом (по Unger и Madison). После исследования сахара в
крови натощак пациенту внутривенно вводят 20 мл 5 % раствора толбутамида и
через 30 мин повторно исследуют сахар в крови. У здоровых лиц наблюдается
снижение сахара в крови более чем на 30 %, а у больных диабетом — менее 30 %
к исходному уровню. У больных с инсулиномой сахар в крови падает более чем на
50 %.
Глюкагон. Содержание этого гормона в крови определяют радиоиммунологи-
ческим методом. Нормальные значения — 0-60 нг/л. Уровень глюкагона в крови
повышается при декомпенсированном сахарном диабете, глюкагономе, голодании,
физической нагрузке, хронических заболеваниях печени и почек.
Если заболевание возникло в детском или юношеском возрасте и в течение
длительного периода компенсировалось введением инсулина, то вопрос о наличии
диабета I типа не вызывает сомнения. Аналогичная ситуация возникает и при
диагностике II типа диабета, если компенсация заболевания достигается диетой
или сахаропонижающими пероральными препаратами. Затруднения обычно воз-
никают в случае, когда больного, который квалифицировался ранее как страдаю-
щий диабетом II типа, необходимо перевести на инсулинотерапию. Примерно у
10 % больных диабетом II типа наблюдается аутоиммунное поражение островко-
вого аппарата поджелудочной железы, и вопрос о типе диабета решается только с
помощью специального обследования. Методом, позволяющим в данном случае
установить тип диабета, является исследование С-пептида. Нормальные или повы-
шенные его значения в сыворотке крови подтверждают диагноз II типа, а значи-
тельно пониженные — I типа.
Методы выявления потенциального нарушения толерантности к глюкозе
(НТГ). К контингенту лиц с потенциальной НТГ, как известно, относятся дети двух
больных диабетом родителей, здоровый близнец из пары однояйцевых, если второй
болен диабетом (особенно II типа) матери, родившие детей массой 4 кг и более, а
также пациенты с наличием генетического маркера сахарного диабета I типа. На-
личие у обследуемого диабетогенных HLA-антигенов гистосовместимости в раз-
личных комбинациях увеличивает риск заболеваемости сахарным диабетом I типа.
Предрасположенность к сахарному диабету II типа может выражаться в покраске-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
253
нии лица после приема 40-50 мл вина или водки, если ему предшествует (за
12 ч — утром) прием 0,25 г хлорпропамида. Считают, что у предрасположенных к
сахарному диабету людей под влиянием хлорпропамида и алкоголя происходит
активация энкефалинов и расширение сосудов кожи.
К потенциальному нарушению толерантности к глюкозе следует, по-видимому,
отнести и «синдром неадекватной секреции инсулина», выражающийся в периоди-
чески возникающих клинических проявлениях спонтанной гипогликемии, а также
увеличение массы тела больных, которое на несколько лет может предшествовать
развитию НТГ или клинического диабета. Показатели ГТТ у обследуемых на этой
стадии характеризуются гиперинсулинемическим типом сахарной кривой.
Для выявления диабетической микроангиопатии используют методы при-
жизненной биопсии кожи, мышц, десны, желудка, кишечника, почек. Световая
микроскопия позволяет обнаружить пролиферацию эндотелия и перителия, дис-
трофические изменения эластических и аргирофильных стенок артериол, венул и
капилляров. При помощи электронной микроскопии можно обнаруживать и изме-
рять утолщение базальной мембраны капилляров.
Для диагностики патологии органа зрения, согласно методическим рекоменда-
циям М3 РСФСР (1973), необходимо определять остроту и поля зрения. С помо-
щью биомикроскопии переднего отдела глаза можно выявить сосудистые измене-
ния конъюнктивы, лимба, радужной оболочки. Прямая офтальмоскопия, флюоре-
сцентная ангиография позволяют оценить состояние сосудов сетчатки и выявить
признаки и степень выраженности диабетической ретинопатии.
Ранняя диагностика диабетической нефропатии достигается путем выявления
микроальбуминурии и пункционной биопсии почек [93]. Проявления диабетиче-
ской нефропатии необходимо дифференцировать от хронического пиелонефрита.
Наиболее характерными признаками его являются: лейкоцитурия в сочетании с
бактериурией, асимметрия и изменение секреторного сегмента ренограммы, уве-
личение экскреции р2-микроглобулина с мочой. Для диабетической нефромикро-
ангиопатии без пиелонефрита повышение последней не отмечается.
Диагностика диабетической нейропатии основывается на данных обследова-
ния больного невропатологом с привлечением при необходимости инструменталь-
ных методов, включающих электромиографию. Вегетативную нейропатию диа-
гностируют путем измерения вариации кардиоинтервалов (которая снижена у
больных) и проведения ортостатической пробы [5], исследования вегетативного
индекса и др.
В табл. 13 даны критерии дифференциальной диагностики коматозных состоя-
ний у больных сахарным диабетом.
Лечение сахарного диабета имеет целью предупреждение или устранение
кетоацидоза, гипергликемии и глюкозурии, достижение и поддержание идеальной
массы тела, максимальное устранение нарушений липидного и белкового обменов
и предупреждение возникновения или прогрессирования диабетической микроан-
гиопатии, атеросклероза и свойственных сахарному диабету неврологических на-
рушений. Современные методы лечения, базирующиеся на правильной оценке па-
тофизиологической сущности болезни, состоят из диетотерапии, применении пе-
роральных гипогликемизирующих препаратов и инсулинотерапии.
254
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Таблица 13. Критерии дифференцальной диагностики коматозных
состояний, возникающих у больных сахарным диабетом
Вид комы Диабетическая Г иперосмолярная Г ипогликемическая
Возраст больных Моложе 40 лет Старше 40 лет Любой
Тонус глазных яблок Понижен N Повышен
Клинические признаки дегидратации + +++ —
Дыхание Куссмауля + - —
Глюкозурия + + —
Гипергликемия + +++ —
Гипогликемия — — +
Ацетонурия + — ±
Клинические признаки отека мозга — ± —
Осмолярность плазмы N или повышена Повышена значи- N
умеренно тельно
Резервная щелочность Понижена N N
pH Понижен N N
Содержание в плазме
натрия N или понижено N или повышено N
калия N или повышено N или понижено N
лактата N или повышено N N
лактата/ пирувата N или повышено N N
Примечание. (+) — слабая, (++) — средняя, (+++) — резкая выраженность признака, (-) —
отсутствие признака, (±) — наличие или отсутствие признака, N — нормальное значение.
( Лечение диетой является основным и обязательным компонентом лечебного
комплекса мероприятий при любых клинических и патогенетических формах са-
харного диабета
Независимо от используемых методов лечения, компенсация СД должна со-
ответствовать общепринятым критериям компенсации, представленным ниже
(табл. 14). При отсутствии достаточной компенсации углеводного обмена способ
лечения должен быть изменен.
Таблица 14. Уровень компенсации
Показатель Хороший Удовлетворительный Плохой
Гликемия (ммоль/л):
натощак 4,4-6,7 <7,8 >7,8
через 1 ч после еды 4,4-8,9 <10,0 >10,0
Глюкозурия (%) 0 <0,5 >0,5
НвА1с(%) <7 7-8 >8
Обший холестерин (ммоль/л) <5,2 5,2-6,5 >6,5
Триглицериды (ммоль/л) <1,7 1,7-2,2 >2,2
ЛПВП (ммоль/л) >1,1 0,9-1,1 <0,9
Индекс массы тела (кг/м2):
М <25 <27 >27
Ж <24 <26 >26
АД (мм рт. ст.) <140/90 <160/95 >160/95
-хДЭсновные принципы диетотерапии заключаются в ограничении или устране-
нии из диеты легкоусвояемых углеводов, обеспечении организма больного физио-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
255
логическими количествами белков, жиров, углеводов и витаминов для поддержа-
ния идеальной массы тела, максимальной компенсации углеводных и других видов
обмена и сохранения трудоспособности больных^Диетические мероприятия в со-
четании с инсулинотерапией характеризуются также принципом дробного введе-
ния углеводов в соответствии с моментами начального и максимального проявле-
ния сахаропонижающего действия различных препаратов инсулина или перораль-
ных антидиабетических средств [3]. Необходимый объем пищи для каждого
человека, в том числе и больного сахарным диабетом, определяется количеством
тепловой энергии, которую он расходует в течение суток. Расчет суточной кало-
рийности пищи производят индивидуально для каждого больного в зависимости от
идеальной массы его тела (рост в см — 100). Взрослым с нормальной массой тела
требуется для ее поддержания в условиях абсолютного покоя от 25 до 15 ккал/кг
идеальной массы тела. Необходимое количество энергии для поддержания основ-
ного обмена в организме — базального энергетического баланса (БЭБ) — зависит
от фенотипа больного, т. е. дефицита или избытка массы тела. Поэтому расчет
необходимой тепловой энергии в ккал или джоулях (1 ккал = 4,2 кДж) производят
с учетом фенотипических особенностей больного (табл. 15).
Таблица 15. Расчет энергетических потребностей организма
в зависимости от фенотипа больного [48]
Фенотип Количество жира в массе тела, % Необходимое количество энергии
ккал/(кг-сут) кДж/(кг-сут)
Худой 5-10 25 105
Нормальный 20-25 20 84
Ожирение I—II степени 30-35 17 71
Ожирение III-IV степени 40 15 63
В зависимости от характера выполняемой больным работы (умственный, физи-
ческий труд, степень его интенсивности) к БЭБ необходимо добавить определен-
ное количество килокалорий для возмещения дополнительных потерь энергии.
Один из вариантов расчета приводится в табл. 16.
Таблица 16. Расчет суточной калорийности пищи
в зависимости от характера выполняемой больным работы [48]
Характер работы Общее количество ккал за сутки J
Очень легкая Легкая Среднетяжелая Тяжелая Очень тяжелая БЭБ + % БЭБ БЭБ + % БЭБ БЭБ + */2 БЭБ БЭБ + 2/зБЭБ БЭБ + БЭБ
Кроме приведенного в табл. 15, предложены и другие варианты расчета суточ-
ной энергетической потребности. При этом разница между полученными резуль-
татами может составлять 200-500 ккал/сут. Поэтому их следует использовать
лишь в качестве исходных данных для назначения диеты. Так как одной из главных
целей диетотерапии является нормализация фактической массы тела, показанием
для внесения коррективов в расчеты служат отсутствие похудания при избыточ-
ной массе тела или ее увеличение при недостаточной. В детском и юношеском
256
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
возрасте при расчете суточной калорийности пищи исходят из потребности, со-
ставляющей 50-60 ккал/(кг-сут).
Основные принципы физиологической диеты были разработаны в нашей стране
советскими учеными С. Г. Генесом и Е А. Резницкой. Эта диета в настоящее вре-
мя широко применяется в лечебных учреждениях России. В указанной диете со-
отношение углеводов, жиров и белков в рамках суточной калорийности пищи со-
ставляет : 60, 24 и 16, соответственно. Однако в отдельных случаях количество
углеводов может быть уменьшено до 45 %, например, при индуцированной угле-
водами гиперлипидемии, сопровождающейся инсулинорезистентностью. При на-
личии заболеваний, требующих диетического режима, питание больного диабетом
рассчитывается с учетом сопутствующих болезней. Составление меню произво-
дится по соответствующим таблицам [30] с учетом суточной калорийности и выше-
указанного физиологического соотношения углеводов, белков и жиров. При состав-
лении набора продуктов следует иметь в виду, чтец! г белка в организме выделяет
4 ккал (16,8 нДж) тепловой энергии, 1 г жира — 9 ккал”{37,8 кДж), 1 г углево-
дов — 4 ккал (16,8 кДж). Приводим пример расчета. Допустим, что суточная энер-
гетическая потребность для больного составляет 2250 ккал; доля углеводов в обес-
печении этой потребности должна составлять 60 %, т. е. 2251°0^° = 1350 ккал. Так
как каждый усвоенный организмом грамм углеводов выделяет 4 ккал, общая масса
углеводов в суточной диете должна составлять 1350:4 = 337 г. Аналогичным обра-
зом рассчитывают количество (в граммах) жиров и белка.
В процессе метаболизма из 50 % введенного с пищей белка образуются угле-
воды (глюконеогенез), поэтому сахарную ценность пищи составляют полное коли-
чество углеводов плюс 50 % белка, введенных в составе суточного пищевого ра-
циона (в граммах). Следует иметь в виду.што %-1/ суточной потребности в угле-
водах должны покрываться овощами и фруктами — носителями витаминов
(особенно — С и А), микроэлементов и пищевой клетчатки^ В последнее десяти-
летие выявлена большая эффективность добавления ее (грубоволокнистые угле-
воды, плантикс) к ращюш’ бодьныхк Она содержится в продуктах растительного
происхождения. В состав клетчатки входят структурированные и неструктуриро-
ванные полисахариды, а также лигнин. К первым из них относятся гемицеллюлоза,
пектин, а ко вторым — гумми и слизи. Добавление к пище растительных продуктов
(20-40 г клетчатки в сутки) способствует понижению базальной и стимулирован-
ной приемом пищи гипергликемии и уменьшению содержания холестерина и три-
глицеридов в сыворотке крови. Их ценность заключается еще и в том, что они
обеспечивают адсорбирование и вывод из организма желчных кислот, нормализу-
ют функцию кишечника*[33]. В настоящее время в лечебных целях стали приме-
нять щ руби, а также отдельные ^омгрненты пищевой клетчатки в виде гуарема в
гранулах и акарбозу в таблетках, подавляющую расщепление углеводов в кишеч-
нике. Содержание клетчатки в продуктах растительного происхождения значи-
тельно варьирует и представлено в табл. 17.
Одним из необходимых условий диетотерапии больных сахарным диабетом
является дробное введение углеводов на фоне лечения инсулином или сахаропо-
нижающими препаратами. Количество приемов пищи — 5-6 раз в день, а рас-
пределение углеводов в течение дня (при 6-разовом питании) следующее, %: за-
втрак — 20, 2-й завтрак — 10, обед — 25, полдник — 10, ужин — 25, 2-й ужин —
10 При 5-разовом питании порция углеводов может быть увеличена в завтрак или
обед. Необходимо помнить о том, что приемы углеводистой пищи должны произ-
САХАРНЬ.Д ДИАБЕТ
257
водиться с учетом момента начала и максимального сахароснижающего действия
применяемых препаратов инсулина. При лечении пероральными сахароснижаю-
щими препаратами, действующими более равномерно, количество приемов пищи
можно сократить до 4 раз в день.
Таблица 17. Химический состав овощей, плодов, ягод и фруктов в 100 г
продуктов (по А. А. Покровскому) [30]
Наименование продукта Клетчатка, г Наименование продукта Клетчатка, г
Горошек зеленый 1 Земляника садовая 4
Кабачки 0,3 Клюква 2
Капуста белокочанная 0,7 Малина 5
Капуста цветная 0,9 Крыжовник 2
Картофель 1 Смородина красная 2,5
Лук зеленый (перо) 0,9 Томаты грунтовые 0,8
ъ порей 1,5 » парниковые 0,4
\ репчатый 0,7 Укроп 3,5
Морковь красная 1,2 Смородина черная 3
Огурцы грунтовые 0,7 Рябина садовая 3,2
» парниковые 0,5 » черная 2,7
Перец зеленый, сладкий 1,5 Терн 2,4
» красный, сладкий 1,4 Ежевика 2
Петрушка (зелень) 1,5 Курага 3,5
» (корень) 1,3 Урюк 3,5
Салат 0,5 Чернослив 1,6
Свекла 0,9 Шиповник свежий 4
Сельдерей (зелень) 0,9 » сухой 10
» (корень) 1 Грибы белые свежие 2,3
Фасоль (стручок) 1 о » сушеные 19,8
Арбуз 0,5 Подберезовики свежие 2,1
Дыня 0,6 Подосиновики свежие 2,5
Тыква 1,2 Сыроежки свежие 1,4
Абрикосы 0,8 Грибы сушеные 19,8-24,5
Алыча 0,5 Лисички » 0,7
Вишня 0,5 Маслята » 1,2
Груша 0,6 Опята » 2,3
Персики 0,9 Орехи 3-4
Слива(садовая) 0,5 Толокно 1,9
Черешня 0,3 Крупа овсяная 2,8
Яблоки 0,6 » гречневая 1,1
Апельсины 1,4 » перловая 1
Грейпфруты 0,7 Хлеб пшеничный из бел- 2,2
Лимоны 1,3 ково-отрубной муки
Мандарины 0,6 Чай черный байховый 4,5
Брусника 1,6 Кофе жареный в зернах 12,8
Виноград 0,6 Кофе растворимый 0
Из диеты больных желательно полностью исключить простые сахара или огра-
ничить их количеств(\По данным J. I. Mann [70], использование в дневном рацио-
не пищи до 50 г нерафинированного и рафинированного (тростникового) сахара
существенно не влияет на среднесуточную гликемию и содержание липидов в
258
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
крови. При полном исключении из диеты легкоусвояемых углеводов к пище реко-
мендуется добавлять сорбит, ксилит фруктозу или сластилин*, которые не влияют
на гликемию, но вызывают ощущение сладкого вкуса пищи. Количество ксилита,
сорбита и фруктозы ре должно превышать 30 г/сут**, их избыток дает побочгыи
эффект — диарею.
Наиболее полноценным продуктом питания являются белки. В зависимости от
содержания в них незаменимых аминокислот различают полноценные (содержат
заменимые и все незаменимые аминокислоты) и неполноценные (содержат заме-
нимые и часть незаменимых аминокислот) белки. Первые входят в состав продук-
тов животного происхождения (мясо, рыба), содержатся в молочных продуктах и
яйцах. Белки — пластический материал, поэтому их дефицит снижает сопротив-
ляемость организма, приводит к изменениям синтеза гормонов, ферментов и к
другим нарушениям. Чувствительны к нехватке белка костная ткань и система
гемопоэза.
Потребность в белке здорового человека и больного сахарным диабетом состав-
ляет 1-1,5 г на 1 кг массы тела. При этом доля животных белков должна состав-
лять % суточной нормы
Жиры являются основным источником энергии в организме. Как и белки, они
делятся на полноценные и неполноценные в зависимости от содержания незаме-
нимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевая, линоленовая, арахидоно-
вая), которые почти не синтезируются в организме. Потребность в них может быть
удовлетворена за счет экзогенных жиров [39]. Растительные масла — полноцен-
ные жиры, так как они богаты полиненасыщенными жирными кислотами, потреб-
ность в которых составляет 4-7 г/сут. Основным источником ненасыщенных
жирных кислот и фосфатидов (лецитин) являются нерафинированные раститель-
ные масла: подсолнечное, кукурузное, оливковое. Фосфатиды оказывают липо-
тропное действие, способствуют накоплению белка в организме. Жиры относятся
к высококалорийньп&лродуктам, медленно утилизируются, создают длительное
чувство насыщений Они необходимы как носители жирорастворимых витаминов
A, D, К, Е. Потребность в жире у взрослого человека — 1 г на 1 г белка. 3§_цожилом
возрасте норма жира снижается до 0,75-0,8 г на 1 г белка. При этом уменьшение
рациона осуществляется за счет насыщенных жирных кислот. Ненасыщенные
жирные-кислоты должны составлять в этом возрасте примерно 30-40 %, у детей
и молодых лиц — 15 % от суточного рациона жира,, Чрезмерное его употребление
приводит к ожирению, декомпенсации сахарного диабета, жировой дистрофии пе-
чени, кетоацидозу, развитию атеросклероза, желчнокаменной болезни и другим
нарушениям. Сокращение — к гиповитаминозу, энергетическим и другим метабо-
лическим нарушениям, ослаблению иммунобиологических процессов,,^
При назначении диеты следует учитывать суточную потребность в витаминах
Физиологическая диета обычно содержит достаточное их количество. Однако,
у , итывая повышенную потребность в витаминах при сахарном диабете и, как пра-
вило, нарушение всасываемости их в кишечнике, необходимо обогащать ими диету
больных Одновременно они нуждаются в получении витаминов в виде препара-
тов, так как только за счет пищевых продуктов невозможно устранить их дефицит
* Сластилин (аспартам) состоит из аспаргиновой аминокислоты и фенилаланина, в 200 раз слаще
сахара, не оказывает побочного эффекта и не обладает калорийностью. При кипячении разлагается.
Выпускается в таблетках по 20 мг.
** 1 г указанных сахарозаменителей соответствует 4 ккал.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
259
в организм^ Больным сахарным диабетом показаны напитки, отвары и настои из
плодов шиповника, черники, черной смородины, черной и красной рябины, ежеви-
ки, лимона. Много витаминов содержат также фрукты и овощи.
/Вольным сахарным диабетом II типа, а также имеющим избыточную массу тела
можтто назначать на фоне гипокалорийной диеты 2-3 раза в неделю разгрузочные
дни, когда калорийность продуктов должна составлять 300-800 ккал.
1. Творожно-кефирный день: творог жирный — 200 г, кефир — 400 г (690 ккал).
2. Мясной: говядина отварная — 400 г, столько же сырой или отварной белоко-
чанной капусты. Вместо нее (при плохой ее переносимости) можно назначить
в виде гарнира салат, морковь, огурцы, помидоры, зеленый горошек, цветную
капусту и др.
3. Яблочный: 1,5 кг яблок (690 ккал).
4. Огуречный: 2 кг огурцов и 3 г соли (300 ккал).
5. Смешанный овощной разгрузочный день: капуста, редис, салат, морковь, лук,
огурцы, помидоры, петрушка, укроп и др., в виде салата, всего до 2 кг; заправ-
лять лимонным соком (450-500 ккал).
6. Овсяный: 200 г овсяной крупы варят на воде и добавляют 25 г сливочного
масла (800 ккал).
7. Фруктово-яичный: 5 раз в день назначают по 1 яйцу и по 100 г яблок с чашкой
кофе или отвара шиповника без сахара (750 ккал). Проводится при нормаль-
ной функции печени.
8. Кефирный: 1,5 л кефира. Калорийность — 840 ккал. Показателем возможности
использования диеты в виде монотерапии является достижение суточных ко-
лебаний гликемии от 100 до 200 мг% при отсутствии глюкозурии. Если ее
колебания превышают указанные цифры, то необходимо сочетание диетотера-
пии с таблеточными сахаропонижающими препаратами или инсулином. *
Пероральные сахаропонижающие препараты по химическому составу
и механизму действия на организм делятся на 2 группы: сульфаниламидные и
бигуаниды.
Пероральные сахаропонижающие сульфаниламидные препараты (СП) явля-
ются производными сульфонил мочевины, отличающимися между собой видом
дополнительных соединений, введенных в основную структуру. Характеристика
производных сульфанилмочевины, используемых в лечебной практике, дана в
табл. 18.
Механизм сахаропонижающего действия СП связывают со стимуляцией секре-
ции эндогенного инсулина, подавлением продукции глюкагона и уменьшением
поступления глюкозы из печени в кровоток, а также с увеличением чувствитель-
ности инсулинзависимых тканей к эндогенному инсулину вследствие стимуляции
связывания с ним рецепторов или увеличения его пострецепторного механизма
действия. Существуют данные о том, что при одновременном применении несколь-
ких СП влияние на тот или иной из перечисленных патогенетических факторов
осуществляется более эффективно. Этим объясняется использование в клиниче-
ской практике комбинации различных сульфаниламидных препаратов. Большин-
ство СП метаболизируются в печени (кроме хлорпропамида) и выводятся почками.
Удлинение сахаропонижающего эффекта, присущее некоторым СП, обусловлено
либо дополнительным гипогликемизирующим влиянием их метаболитов (ацето-
гексамид), либо связыванием с белками плазмы (хлорпропамид). Препараты, дей-
ствующие в течение 6-8 ч, быстро метаболизируются в организме. Принципиаль-
но новыми СП являются гликлазид и глюренорм. Гликлазид. кроме сахаропонижа-
260
ГЛАВА У, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ющего действия, оказывает и ангиопротекторный эффект, определяемый снижс
нием накопления фибрина в аорте, уменьшением агрегации тромбоцитов и эрит-
роцитов, а также прессорного действия катехоламинов на периферические сосуды,
способствуя улучшению микроциркуляции. Препарат метаболизируется в печени
и выводится почками. Глюренорм отличается от всех СП тем, что 95 % его выво-
дится кишечником и лишь 5 % — почками.
Таблица 18. Характеристика сульфаниламидных препаратов
Название Содержание препарата в 1 таблетке, г Высшая суточ- ная до- за, г Длитель- ность дейст- вия, ч Страна- производи- тель
международное коммерческое
Толбутамид Препарат Бутамид, орабет ы первой генерац 0,5 и и 3,0 6-12 Латвия,
Карбутамид Букарбан, оранил 0,5 3,0 6-12 Германия Венгрия,
Хлорпропамид Хлорпропамид, апо- 0,1-0,25; 0,25 0,5 24 Германия Польша,
Глибе нкламид хлорпропамид Препараты втс Антибет, дианти, апо- рой и третьей rei 0,0025-0,005; 0,025- 1 е р а цит 0,02 8-12 Канада Индия, Ка-
Глипизад глибурид, ген-глиб, ги- лемал, глибамид, гли- бенкламид Тева Глибенкламид Глюкобене Даонил, манинил Эуглюкон Антидиаб 0,005; 0,005 0,005 0,005 0,00175-0,0035; 0,005; 0,00175-0,0035; 0,005 0,005 0,02 6-8 нада, Вен- грия, Изра- иль Россия, Эс- тония Австрия Германия Хорватия Словения
Гликлазид Глибенез Глипизид Минидиаб Глюкотрол ХЛ Диабетон 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005 0,005-0,01 0,08 0,32 8-12 Бельгия Италия Чехия, США Франция Франция
Гликвидон Медоклазид Предиан, глиорал Гликлазид, диабрезид Глюренорм 0,03 0,12 8-12 Кипр Югославия Бельгия, США Германия
Глимипирид Амарил от 0,001 до 0,006 0,008 16-24 Германия
Репаглинид Новонорм 0,0005; 0,001; 0,002 0,016 1-1,5 Дания
Новый препарат репаглинид (новонорм) отличается быстрым всасыванием и
коротким периодом сахароснижающего действия (1-1,5 ч), что позволяет исполь-
зовать его перед каждым приемом пищи для устранения посталиментарной гипер-
гликемии. Следует отметить, что малые дозы препарата оказывают выраженный
терапевтический эффект при начальных легких формах СД. Больным с длительно
существующим СД средней тяжести требуется значительное увеличение суточной
дозы или комбинации с другими СП.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
261
Сульфаниламидные препараты, как указывалось ранее, используют в лечении
больных диабетом II типа, но только в тех случаях, когда диетотерапия является
недостаточно эффективной. Назначение СП больным этого контингента обычно
вызывает снижение гликемии и увеличение толерантности к углеводам. Лечение
следует начинать с минимальных доз, увеличивая их под контролем гликемическо-
го профиля. При недостаточной эффективности выбранного СП его можно заме-
нить другим или назначить комплекс сульфаниламидных препаратов, включаю-
щий 2 или 3 лекарственных вещества. Учитывая ангиопротекторный эффект глик-
лазида (диамикрона, предиана, диабетона), желательно включать его в качестве
одного из компонентов в набор СП. Длительно действующее СП, особенно хлор-
пропамид, следует назначать с осторожностью при нефропатии I степени, и боль-
ным в пожилом и старческом возрасте из-за невозможности его кумуляции и воз-
никновения в связи с этим гипогликемических состояний. При наличии диабети-
ческой нефропатии используется глюренорм в виде монотерапии или в сочетании
с инсулином независимо от ее стадии. Длительное лечение СП (более 5 лет) у
25-40 % больных вызывает снижение к ним чувствительности (резистентность),
которое обусловлено уменьшением связывания СП с рецепторами инсулиночувст-
вительных тканей, нарушением пострецепторного механизма или снижением ак-
тивности В-клеток поджелудочной железы. Деструктивный процесс в В-клетках,
сопровождающийся уменьшением секреции эндогенного инсулина, чаще всего
имеет аутоиммунное происхождение и выявляется у 10-20 % больных. Наши
исследования содержания в крови С-пептида у 30 взрослых больных, переведен-
ных через несколько лет лечения СП на инсулин, обнаружили значительное по-
нижение уровня первого у 10 % больных. В остальных случаях его содержание
соответствовало норме или превышало ее, что позволило снова назначать больным
пероральные сахаропонижающие препараты. Во многих случаях резистентность к
СП устраняется через 1 -2 мес лечения инсулином, и чувствительность к СП пол-
ностью восстанавливается. Однако в ряде случаев, особенно после перенесенного
гепатита, на фоне выраженной гиперлипидемии, несмотря на высокий уровень
С-пептида, компенсировать течение сахарного диабета без применения препара-
тов инсулина не удается [1]. Дозировка СП не должна превышать 3-4 таблеток в
день в 2 приема (для хлорпропамида — не более 2 таблеток), поскольку повыше-
ние их дозы, не приводя к улучшению сахароснижающего эффекта*, лишь увели-
чивает риск побочного действия препаратов. В первую очередь нежелательный
эффект СП выражается в возникновении гипогликемических состояний при пере-
дозировке лекарства или на фоне несвоевременного приема пищи в сочетании с
физической нагрузкой или употреблением алкоголя; при комплексном использо-
вании СП с некоторыми лекарственными препаратами, усиливающими их сахаро-
понижающий эффект (салициловая кислота, фенилбутазол, ПАСК, этионамид,
сульфафеногол). Следствием применения СП могут быть и аллергические или
токсические реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейкопения, грану-
лоцитопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия), реже — диспепсические
явления (тошнота, боли в подложечной области, рвота). Иногда наблюдается на-
рушение функции печени в виде желтухи, обусловленной холестазом. На фоне
применения хлорпропамида вероятна задержка жидкости как следствие потенци-
* Большие дозы СП и многократный их прием в течение дня способствуют вторичной к ним резис-
тентности [73].
262
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
рования эффекта антидиуретического гормона. Абсолютным противопоказанием
для применения СП являются кетоацидоз, беременность, роды, лактация, диабе-
тическая нефропатия (кроме глюренорма), заболевания крови, сопровождающие-
ся лейкопенией и тромбоцитопенией, полостные операции, острые заболевания
печени.
Устранение посталиментарной гипергликемии. Несмотря на наличие боль-
шого набора СП, используемых в лечении СД, у большинства больных возникает
посталиментарная гипергликемия, возникающая через 1-2 ч после еды, что пре-
пятствует хорошей компенсации сахарного диабета.
Для устранения посталиментарной гипергликемии используют несколько спо-
собов: 1) прием препарата новонорм; 2) прием других СП за 1 ч до еды для созда-
ния достаточно высокой концентрации препарата, совпадающей по времени с по-
вышением сахара в крови; 3) прием перед едой акарбозы (глюкобай) или гуарема,
блокирующих всасывание глюкозы в кишечнике; 4) использование пищи, богатой
клетчаткой (в том числе отрубей).
Бигуаниды представляют собой производные гуанидина:
1) диметилбигуаниды (глюкофаг, метформин, глиформин, диформин);
2) бутилбигуаниды (адебит, силубин, буформин).
Длительность действия этих веществ — 6-8 ч, а ретардированных форм —
10-12 ч. Характеристика различных препаратов бигуанидов представлена в
табл. 19.
Таблица 19. Характеристикабигуанидов
Название Содержание препарата в 1 таблетке, мг Высшая суточ- ная до- за, мг Длитель- ность дейст- вия, ч Страна-производи- тель
междуна- родное коммерческое
Метформин Глиформин Гликон, метформин Глюкофаг, метформин БМС, сиофор-500, сиофор-850 250 500 500-850 3000 6-8 10-12 Россия Франция, Германия Канада, Польша, США
Буформин Адебит Силубин ретард 50 100 300 6-8 10-12 Венгрия Германия
Примечание. Список препаратов представлен в соответствии с Регистром лекарственных средств
России, 1999 г.
Их сахаропонижающее действие обусловлено повышением утилизации глюко-
зы мышечной тканью путем усиления анаэробного гликолиза в присутствии эндо-
генного или экзогенного инсулина. В отличие от СП бигуаниды не оказывают
стимулирующего действия на секрецию инсулина, но обладают способностью по-
тенцировать его эффект на рецепторном и пострецепторном уровнях [37]. Кроме
того, механизм их действия связывается с торможением глюконеогенеза и осво-
бождения глюкозы из печени и частично — с уменьшением абсорбции глюкозы в
кишечнике. Усиление анаэробного гликолиза вызывает избыточное накопление в
крови и тканях молочной кислоты, которая является конечным продуктом глико-
лиза. Снижение активности пируватдегидрогеназы уменьшает скорость превраще-
ния молочной кислоты в пировиноградную и метаболизм последней в цикле Креб-
са. Это приводит к накоплению молочной кислоты и сдвигу pH в кислую сторону,
что в свою очередь вызывает или усугубляет тканевую гипоксию. Меньшей спо-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
263
собностью вызывать молочно-кислый ацидоз обладают препараты группы бутил-
бигуанидов. Метформин и его аналоги практически не вызывают накопления мо-
лочной кислоты [37]. Бигуаниды, кроме сахароснижающего действия, обладают
анорексигенным (способствующим похуданию до 4 кг в год), гиполипидемическим
и фибринолитическим эффектом. Лечение начинают с малых доз, увеличивая их
при необходимости в зависимости от показателей гликемии и глюкозурии. Чаще
бигуаниды комбинируют с различными сульфаниламидными препаратами при не-
достаточной эффективности последних. Показанием к применению бигуанидов
служит сахарный диабет II типа в сочетании с ожирением. Учитывая возможность
молочно-кислого ацидоза, следует с осторожностью применять их больным с со-
путствующими изменениями печени, миокарда, легких и других органов, посколь-
ку при этих заболеваниях наблюдается увеличение концентрации молочной кис-
лоты в крови и без применения бигуанидов. Желательно во всех случаях перед
назначением бигуанидов больным сахарным диабетом при наличии патологии
внутренних органов использовать отношение лактат / пируват и начинать лечение
только при отсутствии превышения норм этого показателя (12:1). Проведенные на
кафедре эндокринологии Российской медицинской академии последипломного об-
разования (РМАПО) клинические испытания метформина и его отечественного
аналога — глиформина показали, что накопления молочной кислоты в крови и
увеличения отношения лактат/пируват у больных сахарным диабетом не проис-
ходит. При использовании препаратов группы адебита, а также при лечении толь-
ко сульфаниламидными препаратами (у больных с сопутствующими заболева-
ниями внутренних органов) у некоторых наблюдалась тенденция к повышению
отношения лактат/пируват, которая устранялась добавлением в дозах 0,08-
0,12 г/сут дипромония — препарата метаболического действия, способствующе-
го активации пируватдегидрогеназы. Абсолютным противопоказанием для приме-
нения бигуанидов служит состояние кетоацидоза, беременность, лактация, острые
воспалительные заболевания, хирургические вмешательства, нефропатия II-III
стадии, хронические заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. По-
бочный эффект бигуанидов выражается в молочно-кислом ацидозе, аллергических
кожных реакциях, диспепсических явлениях (тошнота, чувство дискомфорта в
области живота и профузный понос), обострении диабетической полинейропатии
(из-за уменьшения абсорбции витамина В12 в тонкой кишке). Гипогликемические
реакции возникают редко.
Фитотерапия. В лечении сахарного диабета применяются и растительные
препараты, представляющие собой отвары, например из листьев черники, и на-
стойки различных трав: заманихи, женьшеня, элеутерококка. Хороший эффект
дают и официнальные растительные наборы — арфазетин и мирфазин, выпускае-
мые в нашей стране и используемые в виде отвара."
В состав арфазетина входят: черника (побеги) — 0,2 г, фасоль (створки) —
0,2 г. заманиха высокая (корни) — 0,15 г, хвощ полевой (трава) — 0,1 г, ромашка
аптечная (цветки) — 0,1 г.
Фитотерапию можно применять только как дополнительный метод на фоне
основного вида лечения сахарного диабета.
Лечение сахарного диабета инсулином. Инсулинотерапия имеет целью
максимальную компенсацию сахарного диабета и предупреждение прогрессирова-
ния его осложнений. Лечение инсулином может иметь как постоянный пожизнен-
264
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ный характер для больных СД I типа, так и временный, обусловленный различны-
ми ситуациями для больных СД II типа.
Показания для инсулинотерапии:
1. Диабет I типа.
2. Кетоацидоз, диабетическая, гиперосмолярная, гиперлакцидемическая комы.
3. Беременность и роды при СД.
4. Значительная декомпенсация СД II типа, обусловленная различными факто-
рами (стрессовые ситуации, инфекции, травмы, оперативные вмешательства, обо-
стрение соматических заболеваний).
5. Отсутствие эффекта от других способов лечения СД II типа.
6. Значительная потеря массы тела при СД.
7. Диабетическая нефропатия с нарушением азотовыделительной функции по-
чек при СД II типа.
В настоящее время имеется большой спектр препаратов инсулина, различаю-
щихся по длительности действия (короткого, средней продолжительности и дли-
тельного), степени очистки (монопиковые, монокомпонентные) и видовой специ-
фичности (человеческий, свиной, крупного рогатого скота — говяжий).
Фармкомитет М3 РФ рекомендует использовать для лечения больных только
монокомпонентные препараты человеческого и свиного инсулинов, поскольку го-
вяжий инсулин вызывает аллергические реакции, инсулинорезистентность, липо-
дистрофии.
Инсулин выпускают во флаконах 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл для введения под-
кожно одноразовыми шприцами, специально предусмотренными для использова-
ния инсулинов соответствующей концентрации 40-100 ЕД/мл.
Кроме этого, инсулин выпускают в виде вкладышей-пенфиллов с концентра-
цией инсулина 100 ЕД/мл для шприц-ручек. Пенфиллы могут содержать инсули-
ны различной длительности действия и комбинированные (короткий + продленно-
го действия), так называемые микстарды.
Для пользования больными выпускают различные шприц-ручки, позволяющие
вводить от 1 до 36 ЕД инсулина однократно. Шприц-ручки «Новопен I, II, и III»
выпускает фирма «Новонордиск» (вкладыши 1,5 и 3 мл), «Оптипен 1, 2 и 4» —
фирма «Хёхст» (вкладыши 3 мл), «Берлинпен 1 и 2» — фирма «Берлин-Хеми»
(вкладыши 1,5 мл), «Лилипен» и «Б-Д пен» — фирмы «Эли Лилли» и «Бектон-Ди-
кенсон» (вкладыши 1,5 мл).
Отечественное производство представлено шприц-ручками «Кристалл-3», «Ин-
сулпен» и «Инсулпен 2».
Кроме традиционных инсулинов, в лечении больных используется и аналог
инсулина — «Хумалог» (фирмы «Эли Лилли»), полученный перестановкой амино-
кислот лизина и пролина в молекуле инсулина. Это привело к ускорению прояв-
ления его сахароснижающего действия и к значительному его укорочению (1-
1,5 ч). Поэтому препарат вводят непосредственно перед едой.
Для каждого больного сахарным диабетом индивидуально подбирают тот или
иной вид инсулина с целью улучшения общего самочувствия, достижения мини-
мальной глюкозурии (не более 5 % от сахарной ценности пищи) и допустимых для
данного больного колебаний уровня сахара в крови в течение суток (не выше
180 мг%). J. S. Skyler и М. L. Reeves [86] считают, что для более надежного пред-
упреждения или замедления проявлений диабетической микроангиопатии и дру-
гих поздних метаболических осложнений сахарного диабета критерии его ком-
пенсации должны быть более жесткими (табл. 20). Для больных, склонных к ги-
погликемическим состояниям, уровень глюкозы перед едой может составлять
120-150 мг/100 мл.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
265
Таблица 20. Критерии компенсации сахарного диабета
Время исследования Уровень глюкозы (мг/100 мл)
идеальный допустимый
Натощак перед завтраком 70-90 70-110
Перед едой в течение дня 70-105 70-130
Через 1 ч после еды 100-160 100-180
Через 2 ч после еды 80-120 80-150
При подборе инсулина следует учитывать тяжесть заболеваний, ранее приме-
нявшуюся терапию и ее эффективность. В поликлинических условиях критерием
выбора инсулина являются показатели гликемии натощак, данные глюкозуриче-
ского профиля или суточной глюкозурии. В стационаре имеются большие возмож-
ности для более правильного назначения инсулина, так как проводится детальное
обследование углеводного обмена: гликемический профиль (определение сахара в
крови через каждые 4 ч в течение суток: 8-12-16-20-24-4 ч), 5-разовый глюко-
зурический профиль (1-я порция мочи собирается с завтрака до обеда; 2-я — с
обеда до ужина; 3-я — с ужина до 22 ч; 4-я — с 22 до 6 ч; 5-я — с 6 до 9 ч). Инсулин
назначается в зависимости от уровня гликемии и излишней глюкозурии.
Все инсулины в зависимости от метода их получения можно условно' разделить
на 2 основные группы: гетерологичные инсулины из поджелудочной железы круп-
ного рогатого скота и свиньи и гомологичные человеческие инсулины из поджелу-
дочной железы свиньи (полусинтетические) или получаемые путем бактериально-
го синтеза.
По длительности действия инсулины делят на препараты короткого, средней
продолжительности и длительного действия (табл. 21).
Таблица 21. Характеристика препаратов инсулина
Название Фирма-произво- дитель Вид инсулина Нача- ло дей- ствия, мнн Дли- тель- ность дейст- вия, ч Сте- пень очист- ки Форма выпуска Спо- соб вве- де- ния
Инсулины короткого действия
Хумалог «Эли Лилли», США Синтетический аналог челове- ческого инсу- лина 10-15 3-4 — 40; 100 ЕД/ мл; 10 мл 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для Пенфилл) П/к, в/м, в/в
Хумулин Р То же То же 15-20 5-7 — То же То же
Берлинсу- лин Н Нор- маль «Берлин-Хеми», Германия » 10-15 6-8 — 40 ЕД/мл; 10 мл (Нор- маль У-40) 100 ЕД/мл; 1,5 мл (Нормаль-Пен) »
Инсуман- Рапид «Хёхст», Герма- ния » 30 5-8 * 40 ЕД/мл; 10 мл 100 ЕД/мл; 5 мл 100 ЕД/мл; 3 мл (для Optipen) »
Максира- пид «Российский ин- сулин», Майкоп Свиной 15-30 7-8 мк 40 ЕД/ мл; 10 мл »
266
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Продолжение табл. 21
Название Фирма-произво- дитель Вид инсулина Нача- ло дей- ствия, мин Дли- дель- ность дейст- вия, ч Сте- пень очист- ки Форма выпуска Спо- соб вве- де- ния
Актрапид НМ «НовоНор- диск», Дания Человеческий 30 6-8 — 40 ЕД/ мл; 10 мл 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для НовоПен) П/к, в/м, в/в
Инсулин С «Хёхст», Герма- ния Свиной 20-30 » мк 40 ЕД/мл; 10 мл »
Актрапид МС «НовоНор- * диск», Дания » 30 » мк » »
Бр-Инсул- рапид «Брынцалов», Россия Человеческий 15-30 » — » »
Инсулин ЧР «Био» «Биопрепара- ты», Россия » » » —
Инсулины продленного действия
Название Фирма-произво- дитель Нача- ло дей- ствия, МИН Дли- тель- ность дейст- вия, ч Форма выпуска Спо- соб вве- де- ния
Хумулин (ч) «Эли Лилли», 40; 100 ЕД/мл; 10 мл П/к,
Ml (10/90)* США 30 16-18 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для Ху- мапен, ВД-Пен) в/м
М2 (20/80) » 14-16 То же То же
М3 (30/70) » 14-15 »
М4 (40/60) » » » »
Хумулин НПХ (ч) То же 60 18-20 » »
Хумулин Л (ч) Берлинсулин Н (ч) » «Берлин-Хеми», 150 24 40; 100 ЕД/мл; 10 мл »
10/90 Германия 30-45 16-18 40 ЕД/мл; 10 мл »
20/80 » 14-16 100 ЕД/мл; 1,5 мл »
30/70 » 14-15 » »
40/60 » » » »
Берлинсулин Н Базаль Инсуман-Комб (ч) То же «Хёхст», Герма- » 18-20 40 ЕД/мл; 10 мл (У-40) »
15/85 НИЯ » 11-20 40; 100 ЕД/мл; 10 мл »
25/75 30 12-18 40; 100 ЕД/мл; 10 мл 100 ЕД/мл; 3 мл (для OptiPen) »
50/50 » 10-16 40; 100 ЕД/мл; 10 мл »
Инсуман-Базаль (ч) То же 60 11-20 40 ЕД/мл; 10 мл 100 ЕД/мл; 5 мл 100 ЕД/мл; 3 мл (для OptiPen) »
Микстард НМ Пенфилл (ч) 10/90; 20/80; 30/70 (Актра- фан); 40/60; 50/50 «НовоНор- диск», Дания 30 24 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для НовоПен) »
Протафан НМ (ч) То же 90 40 ЕД/мл; 10 мл 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для НовоПен) »
САХАРНЫЙДИАБЕТ
267
Окончание табл. 21
Название Фирма-произво- дитель Нача- ло дей- ствия, мин Дли- тель- ность дейст- вия, ч Форма выпуска Спо- соб вве- де- ния
Монотард НМ (ч) «НовоНор- , диск», Дания 150 24 40 ЕД/мл; 10 мл П/к, в/м
Депо-Н15 (15/85) (ч) «Хёхст», Герма- ния 60 11-20 » То же
Депо-Н (25/75) (ч) То же » 12-18 »
«Бр-инсулмиди (ч) «Брынцалов», Россия » » » »
Комб-инсулин (с) МК То же 30-45 9-12 » »>
Депо-инсулин (с) МК » 45-60 10-14 » »
Ленте «ВС» (с) МК «Российский ин- сулин», Майкоп 120 24 » »
Ленте МС (с) МК «НовоНор- диск», Дания 150 » » »
Монотард Мс (с) МК То же » » » »
Инсулин ч НИХ «Био» (ч) «Биопрепара- ты». Россия 90 » » »
Лнсулины длительного действия
Ультраленте ВО-С (с) МК «Биопрепара- ты», Россия 60-180 24-30 40 ЕД/мл; 10 мл »
Хумулин УЛ (ч) «Эли Лилли», США 180 24-28 » »
Ультратард НМ (ч) То же 240 28 » »
Примечание. * — соотношение инсулина нейтрального (короткого) и изофан-инсулина (продлен-
ного) действия; (ч) — человеческий инсулин; (с) — свиной инсулин; МК — монокомпонентный ин-
сулин.
В настоящее время выпускают моновидовые высокоочищенные инсулины (мо-
нопиковые и монокомпонентные), лишенные примесей. Это преимущественно пре-
параты свиного инсулина с различной длительностью действия. Их используют
главным образом при аллергических реакциях на бычий инсулин, инсулинорезис-
тентности, липодистрофиях. Определенные надежды возлагались на применение
в лечебной практике человеческого полусинтетического и генноинженерного ин-
сулина. Однако ожидаемых существенных различий в сахароснижающем его дей-
ствии или влиянии на образование антител к инсулину по сравнению с моноком-
понентным свиным инсулином не обнаружено.
Таким образом, в настоящее время налажен промышленный выпуск различных
видов инсулина, пролонгированное действие которых зависит от специальной об-
работки и добавления к ним белка и цинка.
Больным с только что выявленным сахарным диабетом и не устраняющейся в
течение 2-3 дней гипергликемией и глюкозурией на фоне ограничения диеты не-
обходима инсулинотерапия. Если при этом масса тела больного имеет отклонения
от идеальной не более чем на ±20 % и отсутствуют острые стрессовые ситуации и
интеркуррентные инфекции, то начальная доза инсулина может составлять 0,5-
1 ЕД/(кг-сут) (в расчете на идеальную массу тела) с последующей коррекцией в
268
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
течение нескольких дней. Может быть использован инсулин короткого действия
в виде 3-4 разовых инъекций или комбинация короткого инсулина с продленным.
J. S. Skyler и М. L. Reeves [86] рекомендуют даже в фазу ремиссии назначать боль-
ным инсулин в доза 0,4 ЕД/ (кг-сут), а беременным (в течение первых 20 нед) —
0,6 ЕД/(кг-сут). Доза инсулина для больных сахарным диабетом, уже лечившихся
ранее, не должна, как правило, превышать, в среднем, 0,7 ЕД/ (кг-сут) в пересчете
на идеальную массу тела.
Наличие в лечебной практике препаратов различной длительности действия
привело вначале к тенденции создания «коктейлей» для обеспечения сахаропони-
жающего действия в течение суток при одной инъекции. Однако такой метод не
позволял в большинстве случаев, особенно при лабильном течении болезни, до-
биться хорошей ее компенсации. Поэтому в последние годы стали применять раз-
личные режимы введения инсулина, обеспечивающие максимальную компенса-
цию углеводного обмена с пределами колебания гликемии в течение суток от 70
до 180 или 100-200 мг/100 мл (в зависимости от критериев). Применяемые ре-
жимы инсулинотерапии у больных сахарным диабетом I типа в значительной мере
обусловлены такими факторами, как наличие и степень выраженности остаточной
секреции эндогенного инсулина, а также участия глюкагона [84] и других контр-
инсулярных гормонов в устранении значительных колебаний сахара в крови (ги-
погликемии) и выраженности инсулинового ответа на вводимые компоненты пи-
щи, запасы гликогена в печени и др. Наиболее физиологичным является режим
многоразовых (перед каждой едой) инъекций инсулина, позволяющий купировать
постпрандиальную гипергликемию. Однако он не устраняет гипергликемию нато-
щак (в ночные часы), поскольку длительности действия простого инсулина до утра
не хватает. Кроме того, необходимость частых инъекций инсулина создает для
больного известные неудобства. Поэтому режим многократного введения инсули-
на чаще всего используется для быстрого достижения компенсации диабета как
временная мера (для устранения кетоацидоза, декомпенсации на фоне интеркур-
рентных инфекций, как подготовка к оперативному вмешательству и т. д.). В обыч-
ных условиях инъекции простого инсулина, как правило, комбинируют с введени-
ем в вечерние часы препарата продленного действия, учитывая время пика их
действия для предупреждения ночной гипогликемии. Поэтому в ряде случаев пре-
параты «ленте» и «лонг» вводят после второго ужина перед сном.
Наиболее удобным для учащихся и работающих больных является двукратный
режим введения инсулина. При этом утром и вечером вводят инсулины короткого
действия в сочетании с инсулинами среднего или длительного действия. Если в
3-4 ч ночи наблюдается снижение сахара в крови ниже 100 мг/100 мл, то вторую
инъекцию переносят на более позднее время, чтобы уменьшение сахара приходи-
лось на утренние часы, когда можно исследовать уровень гликемии и принять
пищу. В этом случае больного следует перевести на 3-разовый режим введения
инсулина (утром — комбинация инсулинов, перед ужином — простой инсулин и
перед сном — продленный) (рис. 48). Расчет дозы инсулина при переводе больно-
го на 2-разовые инъекции производится следующим образом: % общей суточной
дозы вводят утром и Уз — вечером; % от каждой рассчитанной дозы составляет
инсулин короткого действия, а % — продленного. При недостаточной компенса-
ции диабета увеличивают или уменьшают дозу инсулина в зависимости от уровня
сахара крови в конкретное время суток не более чем на 2-4 ЕД однократно [80].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
269
Соответственно началу и максимальному эффекту каждого вида инсулина и
количеству инъекций распределяют приемы пищи в течение суток. Ориентировоч-
ные соотношения суточного рациона составляют: завтрак — 25 %, второй за-
втрак — 15 %, обед — 30 %, полдник — 10 %, ужин — 20 %.
Степень компенсации сахарного диабета на фоне проводимой терапии оцени-
вают по гликемическому и глюкозурическому профилю, содержанию в крови ге-
моглобина НЬА1С и уровню фруктозамина в сыворотке крови [87].
Способы интенсивной инсулинотерапии. Наряду с традиционными методами
инсулинотерапии с начала 80-х годов стали применять режим многоразовых (3 и
более) инъекций инсулина в течение дня (базально-болюсный). Этот метод позво-
ляет максимально воспроизвести ритм секреции инсулина поджелудочной желе-
зой здорового человека. Доказано, что поджелудочная железа здорового человека
секретирует 30-40 ЕД инсулина в сутки. Установлено, что секреция инсулина у
здоровых людей происходит постоянно, но с различной скоростью. Так, между
приемами пищи скорость его секреции составляет 0,25-1,0 ЕД/ч, а во время
еды — 0,5-2,5 ЕД/ч (в зависимости от характера пищи).
Рис. 48. Многоразовые режимы инсулинотерапии.
3 — завтрак; У — ужин; О — обед; УП — 2-й ужин.
Препарат инсулина: 1 — Actrapid; 2 — Lente; 3 — Utralente.
В основе режима интенсивной инсулинотерапии лежит имитация постоянной
секреции поджелудочной железы — создание базисного уровня инсулина в крови
путем введения перед сном в 22 ч инсулина длительного или промежуточного
действия в дозе, составляющей 30-40 % от суточной. В течение дня перед завтра-
ком, обедом и ужином, иногда перед 2-м завтраком вводят инсулин короткого
действия в виде добавок — болюсов в зависимости от потребности. Инсулиноте-
рапию осуществляют при помощи шприц-ручек.
270
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
При использовании этого метода уровень глюкозы в крови поддерживают в
пределах 4~8 ммоль/л, а содержание гликолизированного гемоглобина — в пре
делах его нормальных значений.
Режим интенсивной инсулинотерапии путем многоразовых инъекций можно
проводить только при наличии мотивации (желания больного), активного обуче-
ния его, возможности исследовать уровень глюкозы не менее 4 раз в день (тест —
полосками или глюкометром) и постоянного контакта пациента с врачом.
Показаниями для интенсивной терапии являются впервые выявленный ди-
абет I типа, детский возраст, беременность, отсутствие или начальные стадии
микроангиопатии (ретино-, нефропатии).
Противопоказаниями для использования этого метода инсулинотерапии
служат:
1) склонность к гипогликемическим состояниям (если перед сном уровень глю-
козы <3 ммоль/л, то ночная гипогликемия возникает в 100 % случаев, а если
<6 ммоль/л, то в 24 %); г
2) наличие клинически выраженной микроангиопатии (ретино-, нейро-, нефро-
патия).
Побочные эффекты интенсивной инсулинотерапии заключаются в возможном
ухудшении проявлений диабетической ретинопатии и повышении в 3 раза риска
гипогликемических состояний (ночные и бессимптомные), увеличение массы тела.
Другим способом интенсивной инсулинотерапии является использование но-
симых инсулиновых микронасосов, представляющих собой дозирующие устройст-
ва, заправленные инсулином короткого действия и вводящие инсулин под кожу
порциями по заранее заданной программе. Побочные эффекты — аналогичные
плюс возможная поломка насоса и риск кетоацидоза. Широкого распространения
микронасосы не получили.
Целью интенсивной инсулинотерапии является идеальная компенсация угле-
водного обмена для предупреждения развития клинических форм поздних ослож-
нений сахарного диабета, которые обратному развитию не подвергаются.
В ряде стран освоено производство индивидуальных носимых аппаратов, осно-
ванных на принципе диффузионных насосов, при помощи которых инсулин под
давлением с регулируемой в зависимости от потребности скоростью поступает
через иглу под кожу больного. Наличие нескольких, меняющих скорость поступ-
ления инсулина регуляторов позволяет под контролем уровня гликемии устанав-
ливать режим его введения для каждого больного индивидуально. К неудобствам
пользования и недостаткам указанных приборов относятся отсутствие системы
обратной связи, возможность появления пролежней, несмотря на применение
пластиковых игл, необходимость изменения области введения инсулина, а также
затруднения, связанные с фиксированием аппарата на теле больного. Описанные
диффузионные насосы нашли применение в клинической практике, особенно при
лабильной форме сахарного диабета. При этом камера диффузионного насоса мо-
жет заполняться любым видом инсулина короткого действия, в том числе и гомо-
логичным [65].
Другие способы лечения человеческим инсулином, связанные с пересадкой
поджелудочной железы или ее фрагментов, широкого распространения пока не
получили из-за серьезных препятствий, обусловленных проявлениями тканевой
несовместимости. Неудачу потерпели и попытки изыскания методов перорального
введения инсулина (на полимерах, липосомах, бактериях).
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
271
Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной же-
лезы. Алло- и ксенотрансплантацию применяют как вспомогательный метод ле-
чения СД [ типа. Для аллотрансплантации используют микрофрагменты ткани
поджелудочной железы плодов человека (абортный материал), а для ксенотранс-
плантации — островки либо изолированные бета-клетки новорожденных поросят
или кроликов [26а]. Инсулины свиньи и кролика отличаются по своему строению
от человеческого одной аминокислотой. Обычно перед трансплантацией донор-
ский материал культивируют in vitro При культивировании снижается иммуно-
генность островковых клеток. Алло- или ксеногенные островки и бета-клетки имп-
лантируют в селезенку, печень или мышцу. У большинства больных уменьшается
потребность в инсулине. Длительность этого эффекта колеблется от 8 до 14 мес.
Главным результатом трансплантации является торможение развития хрониче-
ских осложнений СД I типа. У некоторых пациентов отмечено обратное развитие
ретинопатии и нейропатии. По-видимому, трансплантацию островковой ткани сле-
дует начинать на стадии доклинических нарушений, свойственных хроническим
осложнениям диабета.
Основной терапевтический эффект может быть обусловлен не только инсули-
ном, но и С-пептидом. Поскольку появились сообщения, свидетельствующие о том,
что длительное внутримышечное введение С-пептида пациентам СД I типа в тече-
ние 3-4 мес стабилизирует течение диабета, улучшает функцию почек и вызывает
обратное развитие диабетической нейропатии. Механизмы указанного действия
С-пептида пока не выяснены, однако обнаружена стимуляция №+-К+-АТФазы в
почечных канальцах. Высказывается предположение о возможности лечения ин-
сулином в сочетании с С-пептидом.
Продолжаются исследования нетрадиционных путей введения инсулина: ин-
терректально, в виде ингаляций, интраназально, как подкожные полимерные гра-
нулы, подвергающиеся биодеградации, а также создание аппаратов индивидуаль-
ного пользования с системой обратной связи [68].
Можно надеяться, что имеющиеся серьезные исследования в этой области
приведут в ближайшем будущем к положительному решению важнейшей задачи
коренного усовершенствования инсулинотерапии больных сахарным диабетом.
Осложнения, вызываемые введением инсулина. К ним относятся: гипо-
гликемия, аллергические реакции, инсулинрезистентность, постинъекционные
инсулиновые липодистрофии.
Гипогликемия — состояние, которое развивается у больных сахарным диабе-
том при падении уровня гликемии ниже 50 мг% (2,78 ммоль/л) или при очень
быстром его снижении при нормальных или даже повышенных показателях. Кли-
нические наблюдения свидетельствуют, что такая относительная гипогликемия
возможна, когда у больных при высоком уровне гликемии отмечается хорошее
самочувствие. Снижение ее уровня до нормы приводит к ухудшению состояния:
головной боли, головокружению, слабости. Известно, что у больных с лабильным
течением сахарного диабета, с частыми гипогликемическими состояниями разви-
вается адаптация к низкому содержанию сахара в крови. Возможность возникно-
вения гипогликемии при нормальной гликемии подтверждается быстрым устране-
нием симптомов после введения глюкозы. К гипогликемии могут привести различ-
ные факторы: нарушение диеты и режима питания, физические нагрузки, развитие
жировой инфильтрации печени, ухудшение функционального состояния почек,
передозировка инсулина. Особенно опасны гипогликемии у больных с ишемиче-
272
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ской болезнью сердца и мозга. Они могут обусловить развитие инфаркта миокарда
или нарушение мозгового кровообращения. Кроме того, эти состояния способст-
вуют прогрессированию микроангиопатий, возникновению свежих ретинальных
кровоизлияний, жировой инфильтрации печени. Частые гипогликемии иногда при-
водят к органическому поражению центральной нервной системы. Поэтому про-
филактика гипогликемии имеет большое значение для жизни больного сахарным
диабетом. Для их предупреждения у больных с атеросклерозом коронарных и це-
ребральных сосудов критерии компенсации диабета должны быть менее строгими:
гликемия натощак не ниже 100 мг% (5,55 ммоль/л), колебания в течение су-
ток — 100-200 мг% (5,55-11,1 ммоль/л). Легкие гипогликемии устраняют при-
емом легкоусвояемых углеводов (сахар, мед, варенье). При тяжелых формах при-
ходится проводить внутривенные вливания до 50 мл 40 % раствора глюкозы, иног-
да повторные, внутримышечные инъекции 1 мг глюкагона или адреналина (0,1 %
раствор — 1 мл).
Постгипогликемическая гипергликемия (феномен Сомоджи). У больных
диабетом I типа, особенно при лечении большими дозами инсулина, наблюдаются
ацетонурия и высокий уровень сахара в крови натощак. Попытки увеличить дозу
вводимого инсулина не устраняют гипергликемию. Несмотря на декомпенсацию
сахарного диабета, у больных масса тела постепенно увеличивается. Исследова-
ние суточной и порционной глюкозурии свидетельствует об отсутствии сахара в
моче в некоторых ночных порциях и наличии ацетона и сахара в моче — в других.
Указанные признаки позволяют диагностировать постгликемическую гиперглик-
емию, которая развивается в результате передозировки инсулина. Гипогликемия,
которая развивается чаще по ночам, вызывает компенсаторный выброс катехола-
минов, глюкагона, кортизола, резко усиливающих липолиз и способствующих ке-
тогенезу и повышению сахара в крови. При подозрении на феномен Сомоджи
необходимо уменьшить дозы вводимого инсулина (чаще вечернюю) на 10-20 %,
а при необходимости и больше.
Эффект Сомоджи дифференцируют от феномена «утренней зари» (dawn),
который наблюдается не только у больных сахарным диабетом, но и у здоровых и
выражается в утренней гипергликемии. Ее генез обусловлен гиперсекрецией гор-
мона роста в ночные и предутренние часы (с 2 до 8 ч). В отличие от феномена
Сомоджи утренней гипергликемии не предшествует гипогликемия [44]. Феномен
«утренней зари» может наблюдаться как у больных с I, так и II типом диабета (на
фоне диетотерапии или лечения сахароснижающими препаратами).
Аллергические реакции при введении инсулина бывают местными и общими.
Первые заключаются в появлении на месте введения инсулина гиперемии, уплот-
нения, которые могут сохраняться от нескольких часов до нескольких месяцев.
Общая реакция проявляется в виде уртикарной генерализованной сыпи, слабости,
зуда, отека, желудочно-кишечных нарушений, повышения температуры тела. При
наличии аллергии следует назначить антигистаминную терапию, переменить вид
инсулина, назначить монопиковые, монокомпонентные препараты свиного или че-
ловеческого инсулина. Возможно назначение преднизолона по 30-60 мг через
день (в тяжелых случаях) в течение 2-3 нед с постепенной его отменой.
Постинъекционные инсулиновые липодистрофии встречаются у 10-60 %
больных, получающих препарат, и развиваются преимущественно у женщин. Они
возникают при лечении всеми видами инсулина независимо от дозировки препара-
та, компенсации или декомпенсации сахарного диабета, чаще после нескольких
месяцев или лет инсулинотерапии. Вместе с тем описаны случаи, возникшие через
сахарный диабет
273
несколько недель лечения инсулином. Липодистрофии встречаются в виде гипер-
трофической формы (повышенное жирообразование в подкожной жировой клет-
чатке в месте инъекции), но чаще — в виде атрофии жира (атрофическая форма).
Липоатрофия — это не только косметический дефект. Она приводит к нарушению
всасывания инсулина, появлению болей, усиливающихся при изменении баромет-
рического давления. Существует несколько теорий возникновения липодистро-
фий, рассматривающих их как следствие одного или ряда факторов: воспалитель-
ной реакции, ответа на механическое разрушение клеток, недоброкачественности
препаратов инсулина (примесь панкреатической липазы, фенола, антигенные
свойства, низкий pH), низкой температуры вводимого препарата, попадания спир-
та в подкожную клетчатку. Одни исследователи придерживаются нейрогеннодис-
трофической концепции о нарушении местной регуляции липогенеза и липолиза
[32], другие основную роль отводят иммунным механизмам. Хороший эффект дают
высокоочищенный (монокомпонентный) свиной инсулин и, особенно, человече-
ский. Продолжительность терапии зависит от величины, распространенности ли-
подистрофий и эффекта от лечения. В профилактике липодистрофий большое зна-
чение имеет смена мест инъекций инсулина (некоторые авторы предлагают ис-
пользовать специальные пленки с перфоотверстиями), уменьшение механических,
термических и химических раздражителей при его введении (введение согретого
до температуры тела инсулина, недопустимость попадания спирта вместе с ним,
глубина и быстрота введения препарата).
Инсулинорезистентность, как осложнение инсулинотерапии, была обуслов-
лена использованием говяжьих плохо очищенных препаратов инсулина, когда су-
точная потребность иногда достигала нескольких тысяч единиц в день. Это вынуж-
дало создавать промышленные препараты инсулина с содержанием 500 ЕД/мл.
Высокая потребность в инсулине была обусловлена высоким титром антител к
говяжьему инсулину и другим компонентам поджелудочной железы. В настоящее
время при использовании монокомпонентных человеческого и свиного инсулинов
инсулинорезистентность чаще обусловлена действием контринсулярных гормонов
и имеет временный характер у больных диабетом I типа. Такой тип инсулиноре-
зистентности наблюдается при стрессовых ситуациях (оперативное вмешательст-
во, травмы, острые инфекционные заболевания, инфаркт миокарда, кетоацидоз,
диабетическая кома), а также во время беременности.
Иммунологическая резистентность к инсулину может возникать при редких
состояниях и заболеваниях даже на фоне введения человеческого инсулина. Она
может быть обусловлена дефектами на пререцепторном (антитела к молекуле ин-
сулина), рецепторном (антитела к рецепторам инсулина) уровнях. Инсулиноре-
зистентность, обусловленная образованием антител к инсулину, встречается у
0,01 % больных СД I типа, длительно леченных инсулином, но может развиваться
и через несколько месяцев после начала инсулинотерапии.
В некоторых случаях при высоких титрах антител к инсулину устранить нарас-
тающую гипергликемию удается только при помощи введения от 200 до 500 ЕД
инсулина в день. В этой ситуации рекомендуют использовать инсулин-сульфат, к
которому инсулиновые рецепторы обладают большим сродством по сравнению с
инсулиновыми антителами. Иногда инсулинорезистентность принимает волнооб-
разный характер, т. е. гипергликемия сменяется тяжелыми гипогликемическими
реакциями в течение нескольких дней (в результате разрыва связи инсулина с
антителами).
274
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕПЕЗЬ
Истинная инсулинорезистентность может наблюдаться при acantosis nigricans,
генерализованной и частичной липодистрофии, когда причиной служит образова-
ние антител к рецепторам инсулина. Влечении иммунологической инсулинорезис-
тентности используют глюкокортикоиды в дозах 60-100 мг преднизолона в день.
Эффект лечения проявляется не ранее 48 ч после начала терапии.
Другой причиной инсулинорезистентности является деградация или наруше-
ние абсорбции инсулина. При этом при повышенной активности протеаз подкож-
ное введение больших доз инсулина не оказывает сахароснижающего действия
из-за деградации инсулина. В то же время внутривенное введение инсулина ока-
зывает действие в нормальных дозах. Мальабсорбция инсулина может быть обу-
словлена инфильтратами, нарушением кровоснабжения в зонах инъекций инсули-
на и наличием липодистрофии. В качестве профилактики мальабсорбции инсулина
рекомендуется частая смена участков подкожного его введения.
При инсулинрезистентности, связанной с избыточным образованием СТГ глю-
кокортикоидов и других контринсулярных гормонов, необходимо проводить лече-
ние основного заболевания.
Инсулиновый отек. У больных с I типом сахарного диабета в начале инсули-
нотерапии или на фоне введения больших доз препарата наблюдается задержка
жидкости, которая обусловлена значительным уменьшением глюкозурии и, следо-
вательно, потери жидкости, а также непосредственным влиянием инсулина на
реабсорбцию натрия в почечных канальцах. При уменьшении дозы отечность
обычно исчезает.
Нарушение зрения. Инсулинотерапия иногда вызывает изменение рефракции,
обусловленное деформацией кривизны хрусталика. При декомпенсированном диа-
бете и высокой гипергликемии накопление в хрусталике сорбита с последующей
задержкой жидкости способствует развитию миопии или ослабляет гиперметро-
пию. После снижения гликемии под влиянием инсулина отечность хрусталика
уменьшается, и через некоторое время рефракция восстанавливается до прежних
значений.
Физическая активность как дополнительный лечебный фактор. Во
время физических упражнений в работающих мышиах усиливаются метаболиче-
£КИв процессы, направленные на восполнение расходуемой энергии. Наблюдается
увеличение утилизации энергетических субстратов в виде мышечного гликогена,
глюкозы и жирных кислот в зависимости от интенсивности и длительности физи-
ческой нагрузки. Энергетические затраты при интенсивной, но кратковременной
физической деятельности, продолжающейся в течение нескольких минут, воспол-
няются за счет мышечного гликогена. Более продолжительная (40-60 мин) и ин-
тенсивная физическая активность сопровождается увеличением примерно в 30-
40 раз утилизации глюкозы. При еще более продолжительной мышечной нагрузке
основным энергетическим субстратом становятся жирные кислоты, так как через
4 ч работы запасы гликогена в печени уменьшаются на 75 % [59].
Уровень гликемии при интенсивной работе мышц зависит от двух разнонаправ-
ленных процессов: скорости утилизации глюкозы мышцами и факторов, обеспечи-
вающих поступление глюкозы в кровь. Основную роль в поддержании нормального
уровня глюкозы в крови здоровых людей играют усиление глюконеогенеза, глюко-
генолиза, активация симпатико-адреналовой системы и контринсулярных гормо-
нов. Секреция инсулина при этом несколько снижается. У больных сахарным диа-
бетом реакция организма на физическую нагрузку может быть различной в зави-
симости от исходного уровня гликемии, который отражает степень компенсации
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
275
сахарного диабета* Если сахар в крови не превышал 16,7 ммоль/л (300 мг%), то
физические упражнения вызывают снижение гликемии, особенно у занимающих-
ся регулярно, и уменьшение потребности в инсулине на 30-40 одного из
больных ежедневный бег на 25 км способствовал уменьшению получаемой ранее
дозы инсулина (30 ЕД), а позднее — полной ее отмене. Однако следует иметь в
виду, что неполное восполнение энергетических затрат, т. е. недостаточный и не-
своевременный прием углеводов с пищей перед физической нагрузкой при неиз-
менной дозе инсулина может вызвать гипогликемическое состояние с последую-
щей гипергликемией и кетоацидозом.
У больных с декомпенсированным сахарным диабетом, если исходный уровень
гликемии превышает 19,4 ммоль/л (350 мг%), физическая нагрузка вызывает
активацию контринсулярных гормонов и усиление липолиза, поскольку основным
энергетическим субстратом для работающих мышц (в условиях дефицита инсули-
на) становятся свободные жирные кислоты. Усиление липолиза способствует и
кетогенезу, из-за чего у недостаточно компенсированных больных диабетом I типа
при физической нагрузке нередко возникает кетоацидоз [34, 59]. Имеющиеся в
литературе сведения о роли продолжительности и интенсивности физической ак-
тивности в течении сахарного диабета свидетельствуют об увеличении толерант-
ности к глюкозе за счет повышения чувствительности инсулинзависимых тканей
к действию экзогенного или эндогенного инсулина, что, возможно, связано с уве-
личением или активацией инсулиновых рецепторов. Однако взаимозависимость
между сахаропонижающим действием физической нагрузки, обусловленным уве-
личением энергетических затрат организма, необходимой дозой инсулина и степе-
нью адекватного восполнения энергии за счет пищевых углеводов не получила
четкого количественного выражения [94]. Это обстоятельство требует осторожно-
го подхода к использованию физических нагрузок в лечении сахарного диабета,
особенно I типа. В табл. 22 приводится расход энергии при различных видах фи-
зической нагрузки [34].
Таблица 22. Расход энергии при различных видах физической нагрузки
Вид нагрузки Энергети- ческие за- траты, ккал/ч Вид нагрузки Энергети- ческие за- траты, ккал/ ч
Состояние покоя: Плавание со скоростью 18 м/мин 300
лежа 60 Танцы 330
стоя 84 Работы в саду 336
Во время еды 84 Игра в теннис 426
Прогулка со скоростью 4 км/ч 216 Катание на лыжах 594
Прогулка под гору 312 Плотницкие работы 438
Вождение автомашины 169 Копание земли 480
Игра в волейбол 210 Двухступенчатая проба Мастера 492
Игра в кегли 264 Бег трусцой 300
Езда на велосипеде со скоростью 9 км/ч 270
Необходимо помнить, что показания к увеличению физических нагрузок зави-
сят не только от степени компенсации диабета, но и от сопутствующих заболева-
ний и осложнений. Так, диабетическая ретинопатия, особенно пролиферирующая,
является противопоказанием, так как физические упражнения, вызывая повыше-
276
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ние АД, могут способствовать ее прогрессированию (кровоизлияния, отслоения
сетчатки). У больных с диабетической нефропатией увеличивается протеинурия,
что также может неблагоприятно влиять на ее течение. У больных сахарным.диа-
бетом II типа наличие показаний и противопоказаний к физической активности
зависит от сопутствующих заболеваний сердечно сосудистой системы
г'ПЛри отсутствии противопоказаний к использованию физических упражнений
^качестве дополнительного лечебного мероприятия необходимо перед физиче-
ской нагрузкой увеличить потребление углеводов^ли уменьшить дозу инсулина.
При этом надо помнить, что подкожное введени^препарата над областью работа-
ющих мышц сопровождается значительным ускорением его всасывания.
Лечение осложнений и некоторых сопутствующих заболеваний.
Профилактика и лечение осложнений сахарного диабета в первую очередь заклю-
чаются в максимальной компенсации диабета со снижением уровня гликемии в
течение суток до 10-11,1 ммоль/л (180-200 мг%) путем многократных инъекций
инсулина короткого действия или 2-3-разового введения пролонгированных инсу-
линов в комбинации с короткодействующим при диабете I типа, или путем дието-
терапии, целью которой является нормализация массы тела, или комбинация дие-
тотерапии при ее малой эффективности с пероральными сахаропонижающими пре-
паратами. Необоснованной является тенденция назначения инсулина больным
диабетом II типа с целью лечения диабетической ретинопатии и нейропатии, так
как указанные клинические синдромы развиваются в инсулиннезависимых тка-
нях, а введение инсулина способствует ожирению, гипогликемическим состояни-
ям (провоцирующим появление кровоизлияний при ретинопатии) и инсулинрезис-
тентности.
Лечение диабетической нейропатии
При выраженном болевом синдроме назначают анальгетики, седативные пре-
параты. В отдельных случаях приходится прибегать к промедолу и пантопону.
Хороший эффект дает применение витамина Bi2, аскорбиновой кислоты, дифе-
нина, метаболического препарата дипромония в инъекциях или таблетках. Клини-
ческие испытания сорбинила и его отечественного аналога — изодибута, приме-
няемого в таблетках по 0,5 г до 3 раз в день, позволяют надеяться на успешное
действие патогенетической терапии [20]. Одновременно рекомендуются физиоте-
рапевтические процедуры.
При-наличии клинических синдромов, характерных для вегетативной (авто-
номной) нейропатии, используются дополнительные лечебные мероприятия. В ле-
чении ортостатической гипотонии используют минералокортикоидные препараты:
ДОКСА в инъекциях, фторгидрокортизон в дозах 0,0001-0,0004 г в день. Хороший
эффект дает бинтование ног эластичным бинтом для уменьшения венозного объе-
ма крови.
При гастропатии применяют холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы, ме-
токлопрамид, усиливающие тонус и двигательную активность гладкой мускулату-
ры желудка и оказывающие противорвотное действие. В тяжелых случаях произ-
водят резекцию желудка.
Атония мочевого пузыря нередко сочетается с восходящей инфекцией мочевых
путей, ввиду чего лечение должно включать антибиотики соответственно чувстви-
тельности бактериальной флоры. Катетеризации мочевого пузыря следует избе-
гать. В терапии используют антихолинэстеразные препараты, а при необходимос-
ти прибегают к частичной резекции мочевого пузыря.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ П7
При нейроартропатии основные лечебные средства — профилактика и удале-
ние мозолей, лечение нейротрофических язв, а также применение ортопедической
обуви.
Новым в лечении больных сахарным диабетом II типа является использование
метода интервальной гипоксической тренировки. Лечение проводится с помощью
гипоксикатора (аппарата, подающего с определенными интервалами для вдыхания
воздух с уменьшенным содержанием кислорода). Постепенно количество циклов
за сеанс увеличивается от 3 до 10. Процедура проводится ежедневно, на курс
лечения рекомендуется 15-20 сеансов.
Проведенные исследования показали, что применение интервальной гипокси-
ческой тренировки значительно улучшает клиническое течение сахарного диабе-
та, уменьшает проявление диабетической нейропатии, оказывает положительное
влияние на показатели метаболизма, тканевой диффузии, параметры центральной,
внутрисердечной гемодинамики, кислород-транспортной функции крови и повы-
шает устойчивость к гипоксии [27а].
Лечение ретинопатии, кроме компенсации СД, включает устранение геморео-
логических нарушений, применение гипотензивных, гиполипидемических пре-
паратов и витаминотерапию.
Для устранения гемореологических нарушений используется лазеротерапия.
При непролиферативной стадии рекомендуется фокальная лазеротерапия для
устранения макулярного отека. При препролиферативной стадии проводится пан-
ретильная фотокоагуляция, а во время пролиферативной — панретинальная фото-
коагуляция и при необходимости — витрэктомия. На последней стадии необходи-
мо прерывание беременности.
Для предупреждения прогрессирования процесса используется антигипертен-
зивная терапия (блокаторы АПФ, кальция, селективные бета-блокаторы в сочета-
нии с мочегонными средствами), гиполипидемические препараты в зависимости
от характера гиперлипидемии, а также витамины группы В, аскорбиновая кислота,
аскорутин.
При пролиферирующей ретинопатии основным методом лечения является ла-
зерная фотокоагуляция, способствующая устранению неоваскуляризации, крово-
излияний в сетчатку и профилактике ее отслойки. При возникновении кровоиз-
лияния в стекловидное тело применяют операцию витрэктомию, т. е. его удаление
с заменой солевым раствором. Операция гипофизэктомии или введение радиоак-
тивного иттрия в полость турецкого седла для лечения ретинопатии практически
не применяется. Лечение заболевания проводится совместно с офтальмологом,
который наблюдает больного каждые полгода.
Лечение и профилактика диабетической нефропатии. Лечение клиниче-
ской формы диабетической нефропатии (ДН) на стадиях выраженной ДН (проте-
инурии) и хронической почечной недостаточности (уремии) направлено на устра-
нение артериальной гипертензии, электролитных нарушений, гиперлипидемии,
инфекции мочевых путей и улучшение азотовыделительной функции почек.
Стадия выраженной ДН характеризуется появлением протеинурии более
0,5 г/сут, микроальбуминурии более 300 мг/сут, артериальной гипертензией, ги-
перлипидемией и сочетанием с диабетической ретинопатией, нейропатией, ИБС.
Лечение на этой стадии ДН имеет целью предупреждение ХПН.
Компенсация углеводного обмена. Максимальная компенсация углеводного
обмена у больных СД I типа достигается за счет интенсивной инсулинотерапии
(многоразовые инъекции инсулина короткого действия) или комбинации инсули-
278
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
нов продленного действия с коротким. Больных диабетом II типа переводят на
глюфенорм или диботин, а при отсутствии достаточного эффекта — на инсулин
или комбинацию с вышеуказанными препаратами для устранения нефротоксиче-
ского действия других сульфаниламидных препаратов и их метаболитов.
Гипотензивная терапия тормозит уменьшение СКФ и снижает протеинурию.
АД стараются поддерживать на уровне, не превышающем 120/80 мм рт. ст. С этой
целью применяют блокаторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл и др.), кар-
диоселективные бета-блокаторы, антагонисты кальция (нифедитин, веропамил,
риодипин и др.), альфа-блокаторы (празозин, доксазозин). Наиболее эффективным
считают сочетание каптоприла или эналаприла с гипотиазидом.
Артериальная гипертензия у больных в значительной мере обусловлена гипер-
волемией из-за задержки натрия, в связи с чем в комплексной терапии используют
ограничение поваренной соли до 3-5 г в день, мочегонные препараты, преимуще-
ственно калийнесберегающие, так как нередко у больных наблюдается гиперка-
лиемия.
Гиполипидемическая терапия способствует уменьшению протеинурии и про-
грессированию патологического процесса в почках.
Поскольку различные варианты гиперлипидемии (гиперхолестеринемия, гипе-
ртриглицеридемия и смешанная форма) наблюдаются у 70-80 % больных, в лече-
нии используют гипохолестериновую диету, а также смолы, никотиновую кислоту,
статины, фибраты или их комбинацию.
Низкобелковая диета предусматривает ограничение белка до 0,8 г/кг массы
тела. При наличии ожирения — гипокалорийная и умеренная физическая нагруз-
ка (при исключении ИБС).
Устранение инфекции мочевых путей. Учитывая большую частоту цистита,
атипично протекающего пиелонефрита, бессимптомной бактериурии, целесооб-
разно периодически проводить общий анализ мочи, а при необходимости — по
Нечипоренко. В соответствии с данными посева мочи регулярно проводить анти-
бактериальную терапию. Сопутствующий пиелонефрит ухудшает функциональное
состояние почек и может служить причиной интерстициального нефрита.
Лечение на стадии ХПН (уремии). Прогрессирование стадии протеинурии
(выраженной ДН) приводит к ХПН. Повышение уровня креатинина в крови от 120
до 500 мкмоль/л соответствует стадии процесса, при которой возможна консер-
вативная терапия.
Компенсация углеводного обмена осложняется тем, что у больных могут воз-
никать гипогликемии из-за уменьшения потребности в инсулине, уменьшения дег-
радации инсулина почечным ферментом инсулиназой и увеличения длительности
циркуляции вводимого инсулина. Больным СД I типа показана интенсивная инсу-
линотерапия при частом контроле гликемии для своевременного уменьшения не-
обходимой дозы инсулина.
Низкобелковая диета. Больным рекомендуется уменьшение белка до 0,6-
0,8 г/кг массы тела и увеличение содержания в диете углеводов.
Гипотензивная терапия. Все препараты, используемые для лечения стадии
выраженной ДН. Ингибиторы АПФ используются при уровне креатинина, не пре-
вышающем 300 мкмоль/л.
Коррекция гиперкалиемии. Из диеты исключают продукты, богатые калием.
При высокой гиперкалиемии вводят антагонист — 10% раствор глюконата каль-
ция, а также используют йонообменные смолы Если причиной гиперкалиемии
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
279
является гипоренинемический гипоальдостеронизм (при сниженном АД), то при-
меняют фторгидрокортизон (кортинеф, флоринеф) в малых дозах.
Лечение нефротического синдрома. Это состояние характеризуется протеин-
урией >3,5 г/сут, гипоальбуминемией, отеками и гиперлипидемией.
Лечебные мероприятия включают: инфузию растворов альбумина, фуросемид
0,6-1 г/сут, гиполипидемические препараты.
Коррекция фосфорно-кальциевого обмена. Гипокальциемия (результат
уменьшения синтеза витамина D3 в почках) является причиной вторичного гипер-
паратиреоза и почечной остеодистрофии. В лечении используют диету с ограниче-
нием фосфора, добавляют препараты кальция и витамин D3.
Энтеросорбция в виде активированного угля, ионообменных смол, минисорба
и других используется для выведения токсических продуктов из кишечника.
Лечение ХПН на терминальной стадии. Гемодиализ или перитонеальный
диализ назначают при уменьшении СКФ до 15 мл/мин и повышении уровня кре-
атинина >600 мкмоль/л.
Трансплантация почки показана при СКФ <10 мл/мин и уровне креатинина в
крови >500 мкмоль/л.
Профилактика ДН. Поскольку традиционные методы лечения СД не позволя-
ют предотвратить прогрессирование ДН на ее клинических стадиях, возникает
необходимость профилактики ДН на доклинических ее стадиях.
В соответствии с классификацией первые 3 стадии ДН являются доклиниче-
скими. Профилактические мероприятия, кроме идеальной компенсации углевод-
ного обмена, включают нормализацию внутрипочечной гемодинамики (устране-
ние внутриклубочковой гипертензии) путем назначения ингибиторов АПФ в ма-
лых дозах, а при III стадии — устранение гиперлипидемии и назначение диеты с
содержанием белка не более 1 г/кг массы тела [10а].
В последнее время продолжаются поиски факторов, препятствующих развитию
ХПН у больных СД II типа. Известно, что смертность от уремии среди больных СД
II типа на порядок меньше, чем при СД I типа. Большого внимания заслуживает
сообщение L. Wahreh и соавт. (1996) о том, что внутривенная инфузия С-пептида
в физиологических дозах в течение 1-3 ч нормализует скорость клубочковой
фильтрации у больных диабетом I типа, а ежедневные внутримышечные инъекции
С-пептида в течение 3-4 мес стабилизируют течение диабета I типа и улучшают
функцию почек. Установлено, что С-пептид стимулирует №+-К+-АТФазу в почеч-
ных канальцах. Не исключено, что С-пептид обладает протекторным свойством
отношении ДН, учитывая, что основное патофизиологическое отличие СД I от СД
II типа заключается в практическом отсутствии С-пептида.
Лечение липоидного некробиоза. Наилучшие результаты получены при под-
кожном введении глюкокортикоидных препаратов в пограничную с пораженным
участком зону или путем электрофореза и фонофореза с гидрокортизоном сукци-
натом. Также эффективно сочетание дипиридамола по 0,0025 г 3-4 раза в день с
аспирином, способствующее торможению агрегации тромбоцитов и образованию
микротромбов. Местно используют примочки с 70 % раствором димексина и ин-
сулином. При инфицировании язвы применяют антибиотики.
Профилактика и лечение поражения сердца. В первую очередь профилакти-
ка поражения сердца заключается в максимальной компенсации сахарного диабе-
та со снижением гликемии до уровня, не превышающего 11,1 ммоль/л (200 мг%)
в течение суток, путем многократных инъекций малых доз инсулина или 2-разово-
го введения пролонгированных инсулинов при диабете I типа.
280
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Данные литературы свидетельствуют о том, что хорошая компенсация сахар-
ного диабета улучшает функциональную способность миокарда путем нормализа-
ции метаболических процессов в сердечной мышце. При этом необходимо избегать
хронической передозировки инсулина, вызывающей гиперинсулинемию.ДЗ профи-
лактике и предупреждении коронарного атеросклероза играет роль устранение и
таких факторов риска, как гипертензия и гипергликемия. Оба более выражены у
больных с ожирением, в связи с чем ограничение суточной калорийности пищи
играет большую роль в устранении этих дополнительных факторов риска атеро-
склероза.
Повышение артериального давления у больных сахарным диабетом обусловле-
но сочетанием с гипертонической болезнью или диабетической нефропатией, в
связи с чем лечебная тактика имеет некоторые особенности. У больных часто
наблюдаются задержка натрия в организме и гиперволемия, вызванные актива-
цией системы ренин-ангиотензин, гиперосмолярностью плазмы или введением ин-
сулина (у больных диабетом I типа).
Как известно, под влиянием увеличения активности ренина плазмы усиливает-
ся образование ангиотензина I, а также ангиотензина II при участии ангиотензин-
превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II оказывает двоякое действие —
как сосудосуживающее, так и стимулирующее секрецию альдостерона. Поэтому
при сочетании СД с гипертонической болезнью широкое применение получили
препараты, блокирующие АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл,
пириндаприл и др.). Кроме антагонистов АПФ, используют и блокаторы рецепто-
ров ангиотензина II (лозартан, апровель).
При наличии тахикардии или нарушениях ритма сердечных сокращений при
гипертонической болезни используют селективные адрено-бета-блокаторы (атено-
лол, метопролол, корданум, бисопролол и др.). Не рекомендуется назначение этих
препаратов больным СД со склонностью к гипогликемиям, так как они тормозят
симпато-адреналовый ответ на гипогликемию, который является основным клини-
ческим проявлением гипогликемии.
Гипотензивный эффект антагонистов кальция обусловлен расслабляющим дей-
ствием на миофибриллы артериол и уменьшением сопротивления периферических
сосудов. Кроме этого, эти препараты улучшают коронарный кровоток, то есть
оказывают антиангинальным действие при наличии ИБС.
В лечении больных используют селективные блокаторы кальция группы вера-
памила (изоптин), нифедипина (коринфар) и дилтиазема (норваск), которые суще-
ственно не влияют на углеводный обмен.
При отсутствии достаточного гипотензивного эффекта от блокаторов АПФ,
возможна комбинация с адрено-бета-блокаторами или антагонистами кальция.
Следует отметить, что блокаторы АПФ и кальция оказывают нефропротекторное
действие и в малых дозах применяются на начальных стадиях артериальной гипер-
тензии.
Все гипотензивные препараты в процессе лечения больных сочетаются с огра-
ничением в диете поваренной соли до 5,5-6 г, а также с мочегонными средствами.
Калийсберегающие препараты не показаны больным с диабетической нефропа-
тией, сопровождающейся гиперкалиемией (гипоренинемический гипоальдостеро-
низм).
Применение диуретиков тиазинового ряда нередко вызывает нарушение толе-
рантности к глюкозе путем подавления освобождения инсулина. Однако степень
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
281
выраженности увеличения гликемии может быть различной, что в общем не пре-
пятствует их применению.
При наличии ортостатической гипотонии следует с осторожностью применять
метилдопу, празозин и резерпин, поскольку они могут усугублять проявления ор-
тостатической гипотонии.
Калийсберегающие мочегонные (альдактон, триамптерен, верошпирон) ис-
пользуют вместе с блокаторами АПФ, что способствует устранению задержки
натрия и склонности к гипокалиемии в результате блокирования действия альдо-
стерона в почечных канальцах.
Лечение гипертензии при сахарном диабете должно начинаться как можно
раньше, и АД желательно поддерживать на уровнях, не превышающих 130/80 мм
рт. ст.
В профилактике и предупреждении прогрессирования атеросклероза важную
роль играет и коррекция гиперлипидемии, являющейся одной из дополнительных
причин, усугубляющих его течение. Для этого необходимо устранить ожирение,
гипотиреоз и заболевания почек, отказаться от алкоголя. Гиперлипидемия IV, V и
изредка I типов поддается лечению ограничением в диете жиров (при наличии
хилезной сыворотки ЛПОНП — липопротеинов очень низкой плотности). При
повышении уровня ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), состоящих на 75 %
из холестерина, рекомендуется диета с ограничением содержащих его продуктов
(не более 300 мг/день), добавление в рацион продуктов с повышенным содержа-
нием ненасыщенных жиров и соевого белка. Холестирамин, полиспонин, трибус-
понин тормозят всасывание холестерина в кишечнике. Мисклерон и цитамифен
задерживают синтез холестерина и снижают уровень триглицеридов. К препара-
там, ускоряющим метаболизм липидов и их выведение из организма, относятся
смолы желчных кислот, линетол, арахиден, гепариноиды, гуарем и некоторые ви-
тамины (никотиновая кислота, пиридоксин), а также липотропные вещества (ме-
тионины, холина хлорид) [54].
При наличии у больных ишемической болезни сердца рекомендуется примене-
ние нитратов быстрого (нитроглицерин) и продленного действия (нитронг, сустак,
тринитролонг, эринит, нитросорбид), эффект которых связывают с расслаблением
гладкой мускулатуры венозных сосудов, уменьшением венозного притока к серд-
цу, разгрузкой миокарда и восстановлением кровотока в миокарде, а также с уси-
лением синтеза простациклинов в сосудистой стенке. В лечении ИБС используют
также адреноблокаторы (тразикор, кордарон, корданум).
Лечение острого инфаркта миокарда проводится общепринятыми средствами.
Для уменьшения опасности часто возникающей у больного сахарным диабетом
фибрилляции желудочков рекомендуется внутривенное введение лидокаина. Так
как в большинстве случаев во время острого инфаркта миокарда у больных диабе-
том увеличивается гипергликемия, целесообразно (при необходимости) на фоне
основной терапии пероральными сульфаниламидными препаратами вводить ма-
лые дозы простого инсулина в 3-4 инъекциях. Нет необходимости переводить
больных II типом диабета с пероральных препаратов на инсулин, так как это часто
сопровождается выраженной инсулинрезистентностью. Комбинация пероральных
(сульфаниламидных) препаратов с инсулином предупреждает это осложнение ин-
сулинотерапии и более мягко влияет на уровень гликемии, препятствуя гипоглик-
емическим реакциям. Суточная гликемия должна поддерживаться в пределах
8,33-11,1 ммоль/л (150-200 мг%).
282
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Наиболее эффективным методом лечения диабетической миокардиопатии и
вегетативной кардиальной нейропатии является максимальная компенсация са-
харного диабета, свойственных ему метаболических нарушений и предупрежде-
ние прогрессирования диабетической микроангиопатии. С целью улучшения мик-
роциркуляции применяют трентал, компламин, курантил, продектин, кармидин,
периодически курсами по 2-3 мес. В комплексной терапии используют инозие-Ф,
рибоксин, кокарбоксилазу, витамины групп В и С. При наличии признаков вегета-
тивной нейропатии рекомендуется диета, богатая миоинозитом, антихолестераз-
ные препараты, аденил-50, дипромоний в виде курсового лечения по 2-3 мес в год.
Поскольку в патогенезе диабетической нейропатии значительную роль играет на-
копление сорбита в нервной ткани, большую надежду возлагают на применение
ингибиторов альдоредуктазы (сорбинил, изодибут), которые проходят клиниче-
ские испытания.
Лечение больных сахарным диабетом при хирургическом вмешательстве.
В настоящее время это заболевание не является противопоказанием для любых
операций. Число больных сахарным диабетом в хирургических клиниках состав-
ляет 1,5-6,4 % от общего числа нуждающихся в оперативном вмешательстве.
Перед плановыми операциями необходима компенсация диабета, критериями ко-
торой являются устранение кетоацидоза, гипогликемических состояний, повыше-
ние гликемии в течение суток не более чем до 180-200 мг% (10-11,1 ммоль/л),
отсутствие глюкозурии или ее снижение до 1 %. Кроме этого, регулируются нару-
шения водно-электролитного обмена (обезвоживание или задержка жидкости и
изменение содержания калия в сыворотке крови), кислотно-щелочной баланс (на-
личие метаболического ацидоза). Особое внимание при подготовке к операции
следует обращать на ликвидацию сердечной, легочной и почечной недостаточнос-
ти. Сердечная недостаточность и инфаркт миокарда являются самыми частыми
осложнениями во время операции и в послеоперационный период и составляют
9 % и 0,7 %, соответственно. Предоперационная подготовка включает примене-
ние сердечных гликозидов, мочегонных препаратов, гипотензивных и сосудорас-
ширяющих средств. Коррекция почечной недостаточности включает антибакте-
риальную терапию при наличии инфекции мочевых путей, применение гипотен-
зивных препаратов, диетотерапию. Значительную роль в подготовке к операции
играет и состояние свертывающей и антисвертывающей систем крови. Гиперкоа-
гуляционный синдром часто наблюдается у больных с инфарктом миокарда, хо-
лециститом и при диабетической гангрене, что приводит к необходимости приме-
нения прямых и непрямых антикоагулянтов. Компенсация сахарного диабета в
предоперационном периоде может достигаться диетой, сульфаниламидными пре-
паратами или инсулином короткого или продленного действия. Показания к опе-
ративному вмешательству, выбор наркоза и тактики лечения больных определяет
консилиум специалистов, включающий хирурга, анестезиологов, терапевта и эн-
докринолога.
Если хирургическое вмешательство не препятствует в послеоперационном пе-
риоде приему пищи и медикаментов или ограничения являются кратковременны-
ми, то плановое оперативное вмешательство может быть произведено на фоне
диеты (если гликемия в течение суток не превышает 11,1 ммоль/л — 200 мг% —
и отсутствует кетоацидоз) или сахароснижающих препаратов, когда компенсация
диабета достигается средними дозами сульфаниламидных препаратов. Если для
компенсации необходимы высшие допустимые дозы, а сахар в крови натощак пре-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
283
вышает 150 мг% (8,3 ммоль/л), то больного следует перевести на инсулин либо
добавить его к пероральной терапии.
Малотравматичные операции производятся на фоне диетотерапии или лечения
сульфаниламидными препаратами (СП). Больных оперируют утром натощак. СП
больные принимают после операции в обычных дозах вместе с приемом пищи. При
подготовке к операции и в послеоперационном периоде бигуаниды исключают.
Существенных различий в течении послеоперационного периода и гликемического
профиля у больных, оперированных на фоне диетотерапии или применения СП,
инсулина, не было.
Всех больных диабетом I типа, а также СД II типа (при полостных операциях
и наличии противопоказаний к приему пищи в послеоперационном периоде) не-
обходимо перед операцией перевести на инсулин короткого действия. При плано-
вых операциях базальный уровень гликемии должен составлять 6,5-8,4 ммоль/л,
а наибольший показатель уровня глюкозы в капиллярной крови — не более
11,1 ммоль/л. Компенсация углеводного обмена во время и после операции дости-
гается капельным внутривенным введением инсулина с глюкозой и хлоридом ка-
лия.
Общее количество глюкозы в сутки должно составлять 120-150 г. Концентра-
ция глюкозы во вводимом растворе определяется объемом жидкости, рекомендуе-
мым в каждом конкретном случае.
Пример расчета: количество глюкозы, которую предполагается вводить в тече-
ние суток (например, 120 г), и суточную дозу инсулина (48 ЕД) делят на 24 ч и
получают количество глюкозы и инсулина, которое необходимо вводить внутри-
венно каждый час, т. е. для выбранного примера — 5 г/ч глюкозы и 2 ЕД/ч ин-
сулина.
Поскольку операция вызывает стресс-реакцию больного, в которой участвуют
адреналин, кортизол, СТГ, глюкагон, способствующие увеличению гликемии
вследствие подавления утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями, увели-
чения глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, вводимого количества глюкозы
(120-150 г) достаточно для предупреждения чрезмерного сахароснижающего дей-
ствия обычной суточной дозы инсулина. Контроль за уровнем гликемии осущест-
вляют каждые 3 ч и при необходимости изменяют количество инсулина или глю-
козы, вводимых капельно внутривенно. Внутривенное введение инсулина и глю-
козы во время операции не сопровождается большими колебаниями гликемии в
течение суток и не вызывает инсулинрезистентность, что является преимущест-
вом этого метода. Описанный метод лечения используют и в послеоперационном
периоде до тех пор, пока больному не будет разрешен пероральный прием пищи.
После этого его переводят на режим подкожного введения простых или пролонги-
рованных инсулинов.
При наличии гнойных процессов не всегда удается достигнуть полной компен-
сации сахарного диабета из-за выраженной инсулинрезистентности и интоксика-
ции. В этом случае оперативное вмешательство может быть произведено при уров-
не гликемии, превышающем 13,9 ммоль/л (250 мг%), и даже при наличии кето-
ацидоза. Способ введения инсулина должен быть внутривенным. Как правило,
после операции, способствующей удалению из организма очага гноеродной инфек-
ции и применения антибиотиков, значительно уменьшается суточная потребность
в инсулине и исчезает кетоацидоз. Учитывая опасность гипогликемии, необходимо
продолжать исследование сахара в крови каждые 2-3 ч в течение 3-5 послеопе-
рационных суток.
284
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В течение последних лет в зарубежной хирургической практике используется
для внутривенного капельного введения инсулина стандартная глюкозо-калиево-
инсулиновая (ГКИ) смесь, предложенная Alberti и Thomas для больных СД I и II
типов. В ее состав входят: 500 мл 10 % раствора глюкозы, 15 ЕД инсулина корот-
кого действия и 10 млмоль (7,5 мл 10 % раствора) хлорида калия. Соотношение
инсулин / глюкоза при этом составляет 0,3 ЕД/ г.
Инфузию этого раствора начинают непосредственно перед операцией и продол-
жают в течение 5 ч. Скорость введения ГКИ составляет 100 мл/ч. Базальный
уровень глюкозы при этом должен составлять 6,5-11,1 ммоль/л. При введении
этого варианта смеси больной получает 3 ЕД инсулина и 10 г глюкозы в час. Если
базальный уровень глюкозы превышает 11,1 ммоль/л, то количество инсулина,
добавляемого в смесь, увеличивается до 20 ЕД, а при снижении базальной глик-
емии <6,5 ммоль/л — уменьшается до 10 ЕД. При этих вариантах количество
поступаемого внутривенно инсулина составляет на 10 г глюкозы 4 и 2 ЕД в час
соответственно. При необходимости длительной инфузии ГКИ можно менять дозу
добавляемого инсулина или концентрацию глюкозы.
Кроме исходного уровня гликемии, на потребность в инсулине во время опера-
ции может влиять инсулинорезистентность, наблюдающаяся при некоторых состо-
яниях и заболеваниях. Если при неосложненном СД потребность в инсулине, вы-
раженная в отношении инсулин / глюкоза составляет 0,3 ЕД/г, то при сопутст-
вующих заболеваниях печени и значительном ожирении она увеличивается до
0,4 ЕД/г. Наибольшее возрастание потребности в инсулине наблюдается при тя-
желой инфекции, септических состояниях и на фоне стероидной терапии и состав-
ляет 0,5-0,8 ЕД/г. Поэтому доза добавляемого в ГКИ инсулина с 15 ЕД может,
при наличии различных инсулинорезистентных состояний, быть увеличена до
40 ЕД.
Срочные хирургические вмешательства, связанные с жестким лимитом време-
ни на предоперационную подготовку, всегда вызывают большие трудности при
компенсации сахарного диабета. Перед операцией необходимо исследовать сахар
в крови, содержание ацетона в моче и, если больной в сознании, выяснить дозу
введенного инсулина. При наличии кетоацидоза важно установить степень дегид-
ратации (гематокритное число), определить уровень калия и натрия в крови (воз-
можность гиперосмолярности), исследовать показатели гемостаза. Тактика лечеб-
ных мероприятий при таком состоянии во время подготовки к срочной операции и
самой операции такая же, как во время ацидоза и диабетической комы. При отсут-
ствии кетоацидоза и нормальном АД инсулин можно вводить внутримышечно (сра-
зу 20 ЕД), а затем внутривенно каждый час по 6-8 ЕД в течение 4-5 ч под кон-
тролем уровня гликемии. Глюкозу вводят внутривенно в дозах 5-7,5 г/ч в виде
5-10-20 % растворов в зависимости от необходимого для введения суточного
объема жидкости. Контроль за уровнем гликемии производят каждые 2-3 ч. Дозу
инсулина при снижении сахара в крови до 11,1 ммоль/л (200 мг%) и менее умень-
шают до 1,5-3 ЕД/ч. Поскольку инсулин частично адсорбируется на полихлорви-
ниловой и стеклянной поверхностях системы, используемой для его внутривенно-
го введения (25-50 %), то для предупреждения адсорбции на каждые 500 мл рас-
твора добавляют 7 мл 10 % раствора альбумина или увеличивают дозу вводимого
инсулина на 50 %. Для профилактики гипокалиемии в течение 3-4 ч вводят внут-
ривенно калия хлорид по 0,5 г/ч. В послеоперационном периоде (при показаниях)
больного переводят на пероральное питание и подкожное введение инсулинов
короткого и продленного действия.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
285
Диабет и беременность. Диабет беременных, или гестагенный диабет, — это
нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), возникающее во время беременности
и исчезающее после родов. Диагностическим критерием такого диабета является
превышение любых двух показателей гликемии в капиллярной крови из трех ниже-
приведенных значений, ммоль/л: натощак — 4,8, через 1 ч — 9,6 и через 2 ч —
8 после пероральной нагрузки 75 г глюкозы.
НТГ во время беременности отражает физиологическое влияние контринсу-
лярных плацентарных гормонов, а также инсулинрезистентности, и развиваются
примерно у 2 % беременных. Раннее выявление НТГ важно по двум причинам:
во-первых, у 40 % женщин с диабетом беременных в анамнезе в течение 6-8 лет
развивается клинический диабет и, следовательно, они нуждаются в диспансер-
ном наблюдении; во-вторых, на фоне НТГ увеличивается риск перинатальной
смертности и фетопатии так же, как и у больных с ранее установленным сахарным
диабетом [71].
Кроме диабета беременных, выделяют беременность на фоне сахарного диабе-
та I или II типа. Для уменьшения осложнений, развивающихся у матери и плода,
этой категории больных с ранних сроков беременности необходима максимальная
компенсация сахарного диабета. С этой целью больные сахарным диабетом при
выявлении беременности должны быть госпитализированы для стабилизации диа-
бета, обследования и устранения сопутствующих инфекционных заболеваний. Во
время первой и повторных госпитализаций необходимо исследовать органы моче-
отделения для своевременного выявления и лечения при наличии сопутствующего
пиелонефрита, а также оценить функцию почек с целью выявления диабетической
нефропатии, уделив особое внимание наблюдению за клубочковой фильтрацией,
суточной протеинурией, содержанием креатинина в сыворотке крови. Беременные
должны быть обследованы окулистом для оценки состояния глазного дна и выяв-
ления ретинопатии. Наличие артериальной гипертензии, особенно повышения
диастолического давления более чем на 90 мм рт. ст., является показанием для
гипотензивной терапии. Применение диуретиков у беременных с артериальной
гипертензией не показано. После обследования решают вопрос о возможности
сохранения беременности. Показания к ее прерыванию при сахарном диабете,
возникшем до наступления беременности, обусловлены высоким процентом
смертности и фетопатии у плодов, которая коррелирует с длительностью и ослож-
нениями сахарного диабета. Повышенная летальность плодов у женщин, больных
сахарным диабетом, обусловлена как мертворождаемостью, так и неонатальной
смертностью в результате наличия синдрома дыхательной недостаточности и
врожденных пороков развития.
Причинами повышенной заболеваемости плодов являются макросомия, гипо-
гликемия, врожденные пороки, синдром дыхательной недостаточности, гиперби-
лирубинемия, гипокальциемия, полицитемия, гипомагнезиемия. Ниже приводится
классификация Р. White, характеризующая численную (р, %) вероятность рожде-
ния жизнеспособного ребенка в зависимости от длительности и осложнения са-
харного диабета матери.
Класс А. НТГ и отсутствие осложнений — р=100;
В. Длительность диабета менее 10 лет, возник в возрасте старше 20 лет,
сосудистых осложнений нет — р=67;
С. Длительность от 10 до 19 лет, возник в 10-19 лет, сосудистых осложне-
ний нет — р=48;
286
ГЛАВА У, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЬ1
D. Длительность более 20 лет, возник до 10 лет; ретинопатия или кальци
фикация сосудов ног — р=32;
Е. Кальцификация сосудов таза — р= 13;
F. Нефропатия — р-3.
Если принято решение о прерывании беременности, то его производят при
сроках до 12 нед, а в случае необходимости и в более поздние сроки (до 27 нед).
При отрицательном решении этого вопроса необходимы мероприятия, направлен-
ные на компенсацию сахарного диабета. Ее критерием является колебание глик-
емии в течение суток, не выходящее за пределы 3,5-7,5 ммоль/л (60-130 мг%),
что соответствует уровням сахара в крови у беременных без диабета.
Женщинам с диагностированным диабетом беременных, а также с ранее уста-
новленным диабетом II типа в большинстве случаев назначают лечение диетой с
исключением легкоусвояемых углеводов, обеспечивающей увеличение массы тела
на 1 -2 кг в течение I триместра, а затем 300-400 г в неделю во время II и III три-
местров. Общее увеличение массы тела во время беременности должно составлять
10-12 кг. При стойком повышении базальной гликемии до уровней, превосходя-
щих 4,8 ммоль/л, назначают инсулин [38]. Диета больных сахарным диабетом
I типа на фоне беременности должна обеспечивать аналогичное увеличение массы
тела в соответствующие сроки беременности. При инсулинзависимом сахарном
диабете (ИЗД) во время I триместра беременности наблюдается уменьшение по-
требности в инсулине, склонность к гипогликемическим состояниям и кетоаци-
дозу, а также токсикоз беременности, характеризующийся тошнотой и рвотой.
Уменьшение потребности в инсулине обусловлено усиленной утилизацией плодом
глюкозы, поступающей через плаценту, и снижением аппетита беременных на
фоне токсикоза. В этом периоде необходим усиленный контроль за состоянием
углеводного обмена, направленный на предупреждение кетоацидоза и гипоглик-
емии [38]. Во II и III триместрах потребность в инсулине повышается в результате
контринсулярного действия плацентарных гормонов. Компенсация диабета осу-
ществляется путем множественных (3-5 раз) инъекций простого инсулина или
комбинации простого инсулина и пролонгированного в двух инъекциях (2/ суточ-
ной дозы утром и Уз — вечером).
Плановую госпитализацию женщин производят на 32-34-й неделе беременнос-
ти, а при показаниях — в любые сроки. Особое внимание следует обращать на
внезапное уменьшение потребности в инсулине в поздние сроки беременности, так
как это свидетельствует о несостоятельности плаценты и представляет угрозу для
жизни плода [9, 22].
Критерии нормальной жизнедеятельности плода в этом периоде включают ре-
гистрацию ритма его сердечных сокращений, который должен изменяться при
спонтанных сокращениях матки и движениях плода. Монотонный ритм сердечных
сокращений является признаком гипоксии плода, особенно в сочетании с умень-
шением содержания эстриола в крови или моче (на 40 % по сравнению с его
уровнем за 3 предшествующих дня) и уменьшением отношения лецитин/сфигмо-
миелин (менее 2), определяемых в амниотической жидкости. Отношение леци-
тин/ сфигмомиелин отражает степень зрелости плода, так как свидетельствуете
состоянии гиалиновых мембран легочных альвеол, и при отсутствии патологиче-
ских отклонений его значение более 2. При снижении этого показателя для пред-
отвращения синдрома дыхательной недостаточности проводят лечение глюкокор-
тикоидами в течение 48 ч.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
287
Родоразрешение производится в 38 нед беременности путем влагалищных ро-
дов или кесарева сечения по акушерским показаниям. В день родов больным вво-
дят инсулин короткого действия подкожно в дозе, составляющей ’Д от суточной, и
5 % глюкозу, внутривенно, капельно со скоростью 100-150 мл/ч под контролем
уровня гликемии. При необходимости последующую дозу инсулина изменяют для
поддержания гликемии в пределах 3,5-7,5 ммоль/л (60-130 мг%). Далее ста-
бильная гликемия обеспечивается при внутривенном введении инсулина 1-
2 ЕД/ч вместе с 5 % раствором глюкозы (100-150 мл/ч). После родов суточная
потребность в инсулине такая же, как до беременности, а иногда временно умень-
шается в течение первых 3 сут после родов [9, 22, 38].
Врачебно-трудовая экспертиза и показания к рациональному трудо-
вому устройству. Экспертное заключение о трудоспособности больных сахарным
диабетом и правильная оценка их клинического и трудового прогноза основаны на
совокупности медицинских, социальных и психологических факторов, сочетание
которых определяет практику врачебно-трудовой экспертизы. К медицинским фак-
торам относятся тип диабета, степень тяжести (наличие и характер осложнений)
и сопутствующие заболевания; к социальным — основная профессия больного,
характер и условия труда, возможность соблюдения диеты, стаж работы, уровень
образования, бытовые условия, вредные привычки; к психологическим — установ-
ка на труд, взаимоотношения на работе, отношение к больному в семье, возмож-
ность самостоятельного трудового устройства в соответствии с состоянием здоро-
вья и др.
Формулировка клинико-экспертного диагноза должна отражать основные кли-
нические проявления болезни. Примером могут служить следующие формулиров-
ки.
— Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый), тяжелая форма, лабильное
течение; ретинопатия II стадии, нефропатия IV стадии, нейропатия (дистальная
полинейропатия средней тяжести).
— Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) средней тяжести; ретино-
патия I стадии, нейропатия (дистальная полинейропатия легкой формы).
На трудоспособность больных сахарным диабетом I и II типов влияют степень
тяжести заболевания, вид сахароснижающей терапии, нарушения функций органа
зрения, почек, нервной системы, обусловленные микроангиопатиями.
Достаточными для направления на ВТЭК считаются следующие показания:
— тяжелая форма сахарного диабета как инсулинзависимого, так и инсулин-
независимого типа, характеризующаяся проявлениями микроангиопатии со значи-
тельными нарушениями функций органа зрения, почек, нервной системы или ла-
бильным течением (частые гипогликемические состояния и кетоацидоз);
— наличие отрицательных факторов в работе (значительное физическое или
нервно-психическое напряжение; труд, связанный с вождением транспорта, на
высоте, у конвейера; контакт с сосудистыми ядами, вибрация, шум);
— невозможность трудового устройства без снижения квалификации или
уменьшения объема производственной деятельности.
Больные направляются на ВТЭК после стационарного обследования в терапев-
тическом или специализированных отделениях больниц, в эндокринологических
кабинетах диспансеров, имея при себе подробную выписку из истории болезни и
заполненную форму № 88.
Критерии определения состояния трудоспособности. I группа инвалиднос-
ти устанавливается больным сахарным диабетом с тяжелой формой пр-л наличии
288
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
выраженных проявлений микроангиопатий со значительным нарушением функ-
ций: ретинопатией III стадии (слепота на оба глаза), нейропатией в виде значитель-
но выраженных двигательных расстройств (резко выраженные парезы), атаксией,
чувствительными, вегетативными нарушениями, а также диабетической энцефа-
лопатией и органическими изменениями психики; нефропатией V стадии, с на-
клонностью к гипогликемическим, диабетическим комам. Такие больные нужда-
ются в постоянном уходе.
II группа инвалидности определяется больным с тяжелой формой сахарного
диабета, протекающего с выраженными проявлениями микроангиопатий и менее
выраженными функциональными нарушениями; ретинопатией II стадии, нейропа-
тией в виде выраженных двигательных расстройств (выраженные парезы), атак-
сией, чувствительных нарушений, а также стойкими органическими изменениями
психики, нефропатией IV стадии. Такие больные не нуждаются в постоянном ухо-
де. В отдельных случаях II группа назначается больным с тяжелой формой сахар-
ного диабета с умеренными или даже с начальными проявлениями микроангиопа-
тий со стороны органа зрения (ретинопатия О, I, II стадий), нервной системы (в
виде умеренно выраженных двигательных, чувствительных, вегетативных наруше-
ний), когда тяжелая форма обусловлена лабильным течением (истинно лабильное
или дефект лечения — неадекватная доза инсулина) с хаотическим чередованием
гипо- и гипергликемических ком или кетоацидозом, на период коррекции инсули-
нотерапии и соответствующего длительного наблюдения.
III группа инвалидности определяется больным сахарным диабетом I типа сред-
ней тяжести при наличии умеренных или даже начальных проявлений микроан-
гиопатий в органе зрения (ретинопатия I стадии), нервной системе (нейропатия в
виде умеренно выраженных двигательных чувствительных, вегетативных наруше-
ний и органических изменений психики), почках (нефропатия I-III стадии) даже
без клинических проявлений их при условии, если в работе больного по основной
профессии имеют место противопоказанные факторы (работа, связанная с вожде-
нием транспорта, с пребыванием у движущихся механизмов, с электроприборами
и т. п.), а рациональное трудовое устройство влечет за собой снижение квалифи-
кации или значительное снижение объема производственной деятельности. При
этом лицам молодого возраста III группа инвалидности устанавливается на период
переобучения, приобретения новой профессии; лицам же, отказывающимся от ре-
абилитационных мероприятий (в возрасте старше 46 лет), III группа инвалидности
устанавливается с рекомендацией рационального трудового устройства, перевода
на другую работу.
При тяжелой форме I типа сахарного диабета с лабильным течением без на-
клонности к частым комам лицам интеллектуального труда (врач, инженер, бух-
галтер), имеющим положительную установку на труд, с начальными или даже
умеренными проявлениями микроангиопатий при отсутствии противопоказанных
факторов в их работе в отдельных случаях может быть определена III группа ин-
валидности с рекомендацией уменьшения объема работы и создания условий для
правильного режима лечения.
Трудоспособными признаются больные с легкой и средней степенью тяжести
сахарного диабета I и II типов при отсутствии функциональных нарушений со
стороны каких-либо органов, систем и противопоказанных факторов в работе. Не-
которые ограничения в работе (освобождение от ночных смен, командировок, до-
полнительных нагрузок) могут быть предоставлены по линии ВКК лечебно-профи-
лактических учреждений. Наиболее частыми причинами расхождения экспертных
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
289
решений ВТЭК и консультативно-экспертных заключений ЦИЭТИНа являются
неточная диагностика, обусловленная неполным обследованием больных в лечеб-
но-профилактических учреждениях; недооценка патоморфологических и функци-
ональных нарушений; недоучет характера выполняемой работы и условий труда.
Перечисленные диагностические и экспертные ошибки нередко приводят к непра-
вильной профессиональной ориентации больных, к рекомендациям им противопо-
казанных видов и условий труда.
В отношении больных сахарным диабетом молодого возраста следует прово-
дить профессиональную ориентацию начиная со школы. Инвалидам III группы
доступны профессии умственного труда, связанные с умеренным нервно-психиче-
ским напряжением, а также профессии физического труда с легким или умерен-
ным напряжением.
Инвалиды I группы могут выполнять работу в специально созданных условиях
(спеццеха, спецучастки), на предприятиях, где они работали до инвалидности, с
учетом их профессиональных навыков или на дому.
Трудовое устройство больных сахарным диабетом в соответствии с медико-фи-
зиологической классификацией работ по тяжести должно осуществляться с уче-
том медицинских, социальных и психологических факторов, а также возможности
соблюдения больными диетического режима и приема сахароснижающих препара-
тов.
Современная диагностика, адекватная терапия сахарного диабета, диспансер-
ное наблюдение, рациональное трудоустройство сохраняют трудоспособность
больных, предупреждают возможные осложнения и способствуют профилактике
инвалидности и сохранению кадров на производстве. При этом следует иметь в
виду, что круг доступных работ для больных сахарным диабетом II типа значитель-
но шире, чем для больных диабетом I типа.
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Опухоли островков Лангерганса морфологам были известны еще в начале XX в.
[42]. Описание же эндокринных синдромов стало возможным лишь с открытием
гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время функционирующие опухоли поджелудочной железы приня-
то делить на две группы: ортоэндокринные, секретирующие гормоны, свойствен-
ные физиологической функции островков, и параэндокринные, выделяющие гор-
моны, не свойственные им [52]. К первой группе относятся новообразования а-, 0-,
5- и F-клеток, которые секретируют соответственно глюкагон, инсулин, соматоста-
тин и панкреатический пептид, что и отражено в их названии: отсюда глюкагоно-
ма, инсулинома, соматостатинома и ППома. Клеточное происхождение параэндо-
кринных опухолей в настоящее время окончательно не установлено, известно
только, что они не 0-клеточного типа. К ним относятся новообразования, выделяю-
щие гастрин, — гастринома, вазоактивный интестинальный пептид — випома,
АКТГ-подобную активность — кортикотропинома, а также опухоли с клинической
картиной карциноидного синдрома. К параэндокринным относятся также некото-
рые редкие опухоли, секретирующие другие пептиды и простагландины.
Как правило, новообразованиям островков Лангерганса, особенно злокачест-
венным, свойственна полигормональная секреция, «чистые» опухоли являются
290
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
редкостью [26], тем не менее превалирование секреции того или иного гормона
приводит к развитию определенного клинического эндокринного синдрома.
Для суждения о распространенности островково-клеточных опухолей точных
данных нет. Патологоанатомы одну аденому находят на каждые 1000-1500
вскрытий. В учреждениях широкого профиля соотношение больных с функцио-
нирующей опухолью островков Лангерганса к госпитализированным составляет
1 /50 тыс [55]. Около 60 % всех эндокринных опухолей поджелудочной железы —
инсулиносекретирующие.
Патанатомия. Опухоли из островковых клеток встречаются значительно реже других панкре-
атических опухолей. Их классификация базируется на тех клинических проявлениях, развитие
которых они обусловливают, и на типе клеток и гормонов, идентифицирующихся в них, особенно
иммуногистохимически. Значительная часть этих опухолей вырабатывает множество гормонов, ко-
торые обнаруживаются в различных опухолевых клетках, но клиническая симптоматика обычно
обусловлена одним гормоном, биологически активным и вырабатываемым в наибольшем количестве.
Более того, метастазы в случае злокачественной опухоли могут состоять только из одного типа
клеток, даже при первично поликлональной опухоли. Наряду с этим встречаются опухоли из одного
типа клеток, вырабатывающие разнообразные пептиды. В ряде случаев клиническая и гормональная
картина обусловлены множественными эндокринными опухолями поджелудочной железы и/или
гиперплазией островковых клеток одного или разных типов.
Предполагается существование двух источников происхождения эндокринных опухолей: остров-
кового, откуда и произошло их название — инсуломы, и протокового — из мультипотентных ство-
ловых клеток в протоковом эпителии (незидаобластов), которые могут пролиферировать и диффе-
ренцироваться в клетки, продуцирующие различные пептиды. Эти опухоли нередко являются источ-
ником эктопического образования гормонов. Чаще всего они возникают у взрослых в любой части
поджелудочной железы, редко имеют собственную капсулу (особенно небольшие). Неинкапсулиро-
ванные опухоли обладают так называемым зигзагообразным ростом, сходным с инфильтративным.
По цвету и виду могут напоминать добавочную селезенку из-за необычайно богатой васкуляризации;
поверхность разреза гомогенная, серовато-розового или вишневого цвета, изредка выявляются кро-
воизлияния и кистозные участки. При выраженном фиброзе стромы с отложением солей извести
инсуломы обретают хрящевидную плотность. Размеры автономных опухолей варьируют от 700 мкм
до нескольких сантиметров в диаметре. Опухоли, диаметром 2 см, как правило, доброкачественные,
а более 6 см — злокачественные.
Солитарные или даже множественные опухоли нередко сопровождаются развитием в окружаю-
щей их панкреатической ткани гиперплазии и/или гипертрофии островкового аппарата, прежде
всего за счет Р-клеток (при инсулиномах).
Островковые опухоли — это прежде всего аденомы и реже — аденокарциномы. По размеру и
форме опухолевые клетки сходны с соответствующими клетками нормальных островков: полиго-
нальные или призматические, редко — веретеновидные. В одних клетках цитоплазма эозинофиль-
ная, в других — базофильная, в третьих — светлая, а объем ее варьирует от скудной до обильной.
Ядерный полиморфизм — довольно частое явление. Более чем в половине опухолей строма в раз-
личной степени фиброзирована, гиалинизирована и кальцифицирована. Примерно в 30 % наблюда-
ется отложение амилоида в строме. В 15 % случаев выявляются псаммомные тела, количество
которых варьирует. В % от общего числа опухолей встречаются протоковые структуры и переходные
от протоковых к опухолевым. Последние формируют анастомозирующие тяжи, гнезда, розетки,
альвеолы, папиллярные структуры, разделенные многочисленными тонкостенными сосудами. В за-
висимости от преобладающей структуры различают три типа опухолей: I — солидный, называемый
еще диффузным; II — медуллярный, часто называемый трабекулярным (этот тип строения чаще
встречается в инсулиномах и глюкагономах); III — железистый (альвеолярный или псевдоацинар-
ный). Этот тип чаще встречается в гастриномах и при синдроме Вернера. Все типы строения могут
быть в одной опухоли в различных ее участках.
B-Клеточные опухоли (инсулиномы) — наиболее часто встречаемые островковые опухоли, 90 %
из которых — доброкачественные. Около 80 % из них — солитарные. В 10 % случаев гипогликемия
обусловлена множественными опухолями, 5 % из них — злокачественные, а 5 % — незидиоблас-
тоз, для которого характерны гиперплазия островков за счет их новообразования из протоковых
клеток, гипертрофия островков, обусловленная гиперплазией и/или гипертрофией формирующих
его клеток, главным образом (3-клеток. Термин незидиобластоз введен G. F. Laidlaw в 1938 г. Он
характеризуется также явлениями ацино-инсулярной трансформации. Между клиническими прояв-
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
291
.пениями инсулином и их размерами существует определенная взаимосвязь. Иммуногистохимически
в инсулиномах могут обнаруживаться А- и/ или D-клетки, редко ЕС-клетки.
Одним из значительных достижений двух последних десятилетий в области гистохимии и эндо-
кринологии является разработка APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) — концепции,
которая позволила объяснить секрецию, в частности островково-клеточными новообразованиями
поджелудочной железы, многих гормонов, не свойственных ее физиологической функции, поэтому
неудивительны сообщения последних лет о способности этих опухолей секретировать, помимо уже
названных гормонов, такие как хорионический гонадотропин, кальцитонин, различные простаглан-
дины, гормон роста, антидиуретический гормон, самостоятельная роль которых в формировании
каких-либо эндокринных синдромов окончательно не доказана, однако не исключено, что дальней-
шие исследования в этом направлении позволят установить причинную связь между некоторыми
даже известными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и опухолями поджелудочной железы.
ОРТОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ
Глюкагонома — опухоль из ос-клеток островков Лангерганса, секретирующая
глюкагон, что приводит к развитию сложного симптомокомплекса, наиболее часто
включающего дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечаются диарея,
поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии. Клиническое описание глю-
кагонсекретирующей опухоли было дано случайно дерматологами еще в 1942 г.
[9]. Однако только в 1966 г. был опубликован первый строго доказанный случай
глюкагономы [37]. Окончательное же представление об этом заболевании было
сформировано к 1974 г. Тогда же появился и термин «глюкагонома-синдром» [35].
В настоящее время в литературе имеется описание более 150 подобных наблюде-
ний. Заболевание редко поражает лиц до 30 лет, возраст 85 % больных на момент
диагностики — 50 лет и более.
В клинической картине глюкагономы доминируют кожные проявления, поэто-
му подавляющее большинство больных выявляются дерматологами. Дерматит по-
лучил название некролитическая миграционная эритема [53]. Процесс цикличе-
ский, длящийся от 7 до 14 дней. Начинается с пятна или группы пятен, которые
последовательно проходят стадию папулы, везикулы, эрозии и корки или чешуйки,
после чего остается участок гиперпигментации. Особенностью дерматита являет-
ся полиморфизм, т. е. наличие очагов поражения, находящихся одновременно на
разных стадиях развития, что придает коже пестрый вид. Нередко к основному
процессу присоединяется вторичная инфекция. Чаще всего дерматит развивается
на нижних конечностях, в паховой области, промежности, перианальной области,
нижней части живота. На лице процесс проявляется в виде ангулярного хейлита.
Некротическая миграционная эритема у большинства больных резистентна к про-
водимой терапии как местно, так и внутрь, включая кортикостероиды. Это его
вторая особенность. Причина дерматита — выраженный катаболический процесс
в условиях опухолевой гиперглюкагонемии, которая приводит к нарушению обме-
на белков и аминокислот в тканевых структурах.
Поражение слизистых оболочек при глюкагономе характеризуется наличием
стоматита, гингивита, глоссита. Язык — характерный — большой, мясистый,
красный, со сглаженными сосочками. Реже наблюдаются баланиты и вагиниты.
Причина изменений на слизистых оболочках аналогична процессу на коже.
Среди факторов, влияющих на нарушение углеводного обмена, роль глюкагона,
признанного гипергликемизирующего пептида, вызывает наибольшие разногласия
[41]. В большинстве наблюдений трудно показать прямую зависимость между
уровнем глюкагона и величиной гликемии. Более того, даже после радикального
удаления опухоли признаки нарушения углеводного обмена сохраняются еще про-
292
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
должительное время, несмотря на нормализацию глюкагона в первые часы и сутки.
В некоторых случаях сахарный диабет остается и после оперативного вмешатель
ства, несмотря на полную ремиссию других проявлений синдрома [10, 47].
Диабет при синдроме глюкагономы у 75 % больных легкий, для компенсации
которого достаточно соблюдения диеты. Четверть больных нуждаются в инсули-
нотерапии, суточная доза которой в половине случаев не превышает 40 ЕД. Другая
особенность диабета — редкость кетоацидоза и отсутствие традиционных ослож-
нений в виде нефро-, ангио- и нейропатии.
Выраженные катаболические изменения при глюкагономе, независимо от ха-
рактера опухолевого процесса (злокачественный или доброкачественный), явля-
ются причиной и похудания, отличительная особенность которого — потеря массы
тела в отсутствие анорексии. Анемия при синдроме глюкагономы характеризуется
как нормохромная и нормоцитарная. Основные показатели — низкий гемоглобин
и гематокритное число. Иногда отмечается снижение сывороточного железа. Что
же касается фолиевой кислоты и витамина В12, то их уровни остаются в пределах
нормальной величины. Вторая особенность анемии — это резистентность к вита-
минотерапии и препаратам железа. Тромбозы и эмболии при глюкагономе имеют
место у 10 % больных, и до сих пор не ясно, являются ли они свойством синдрома
или это результат опухолевого процесса как такового, что нередко наблюдается в
онкологической практике вообще. Более чем у 20 % больных отмечена диарея,
редко стеаторея. Первая — обычно периодическая, по тяжести может быть от
незначительной до изнуряющей.
Среди лабораторных показателей особое место занимает исследование имму-
нореактивного глюкагона. Последний может быть повышен при сахарном диабете,
феохромоцитоме, циррозе печени, глюкокортикоидном гиперкортицизме, почеч-
ной недостаточности, однако уровни глюкагона, превышающие в десятки и сотни
раз его нормальные значения, известны в настоящее время только при глюкагон-
секретирующих новообразованиях поджелудочной железы [12, 27]. Другими ха-
рактерными для синдрома глюкагономы лабораторными показателями являются
гипохолестеринемия, гипоальбуминемия, гипоаминоацидемия. Последняя имеет
особое диагностическое значение, поскольку выявляется практически у всех боль-
ных.
Глюкагономы обычно больших размеров. Только у 14 % не превышают 3 см в
диаметре, тогда как более чем у 30 % больных размер первичного очага составляет
10 см и более. В подавляющем большинстве случаев (86 %) ос-клеточные новооб-
разования злокачественные, 2/3 из которых на момент диагностики уже имеют
метастазы. Чаще всего (43 %) опухоль обнаруживается в хвосте поджелудочной
железы, реже (18 %) — в ее головке. Топическая диагностика глюкагономы и ее
метастазов особых затруднений не вызывает. Наиболее эффективными в этом
отношении являются висцеральная артериография и компьютерная томография.
Глюкагонсекретирующая опухоль может быть частью синдрома множествен-
ной эндокринной неоплазии I типа [15]. Отдельные признаки синдрома глюкагоно-
мы, например диабет или дерматит, наблюдаются при энтероглюкагонсекретиру-
ющих новообразованиях других органов [11].
Лечение больных с глюкагономой — хирургическое и химиотерапевтическое.
Четверть всех оперативных вмешательств заканчивается из-за метастатического
процесса пробной лапаротомией, однако попытка удаления первичного очага
должна быть предпринята при любых обстоятельствах, поскольку уменьшение
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
293
опухолевой массы создает более благоприятные условия для проведения химиоте-
рапии. Препаратами выбора при глюкагономе являются стрептозотоцин (стрепто-
зоцин) и дакарбазин, позволяющие годами поддерживать ремиссию злокачествен-
ного процесса
Инсулинома — опухоль [3-клеток островков Лангерганса, секретирующая из-
быточное количество инсулина, что проявляется гипогликемическим симптомо-
комплексом. В литературе можно встретить следующие названия этого заболева-
ния: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, синдром
Харриса, органический гиперинсулинизм, инсулинсекретирующая апудома. Об-
щепринятым в настоящее время является термин инсулинома. Инсулинсекрети-
рующая опухоль описана во всех возрастных группах — от новорожденных до
престарелых, однако чаще она поражает наиболее трудоспособных — от 30 до 55
лет. Среди общего числа больных дети составляют около 5 %.
Этиология и патогенез. Вскоре после открытия Бантингом и Бестом инсули-
на в 1921 г. стали известны симптомы его передозировки при клиническом приме-
нении коммерческих препаратов у больных сахарным диабетом. Это позволило
Харрису сформулировать понятие о спонтанной гипогликемии, вызванной повы-
шенной секрецией этого гормона. Многочисленные попытки выявления и лечения
инсулином осуществились в 1929 г., когда Graham впервые удалось успешно уда-
лить инсулинсекретирующую опухоль [25]. С тех пор в мировой литературе име-
ются сообщения примерно о 2000 больных с функционирующими Р-клеточными
новообразованиями.
Не вызывает сомнений, что клинические проявления инсулиномы связаны с ее
гормональной активностью. Гиперинсулинизм является основным патогенетиче-
ским механизмом, от которого зависит весь симптомокомплекс заболевания. По-
стоянная секреция инсулина, не подчиняясь физиологическим механизмам, регу-
лирующим гомеостаз в отношении глюкозы, приводит к развитию гипогликемии.
Глюкоза крови необходима для нормальной жизнедеятельности всех органов и
тканей, особенно мозга, кора которого использует ее более интенсивно, чем все
другие органы. На функцию мозга расходуется примерно 20 % всей глюкозы, по-
ступающей в организм. Особая чувствительность мозга к гипогликемии объясня-
ется тем фактом, что в противоположность почти всем тканям организма мозг не
имеет запасов углеводов и не способен использовать в качестве энергетического
источника циркулирующие свободные жирные кислоты. При прекращении поступ-
ления в кору больших полушарий головного мозга глюкозы на 5-7 мин в ее клет-
ках происходят необратимые изменения, при этом гибнут наиболее дифференци-
рованные элементы коры.
При снижении уровня глюкозы до гипогликемии включаются механизмы, на-
правленные на гликогенолиз, глюконеогенез, мобилизацию свободных жирных
кислот, кетогенез. В*этих механизмах участвуют в основном 4 гормона — норад-
реналин, глюкагон, кортизол и гормон роста. По-видимому, только первый из них
вызывает клинические проявления. Если реакция на гипогликемию выбросом но-
радреналина наступает быстро, то у больного появляются слабость, тремор, тахи-
кардия, потливость, беспокойство и чувство голода; симптомы со стороны цент-
ральной нервной системы включают головокружение, головную боль, двоение в
глазах, нарушение поведения, потерю сознания. Когда гипогликемия развивается
постепенно, то превалируют изменения, связанные с ЦНС, а реактивная (на норад-
реналин) фаза может отсутствовать.
294
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Клиническая картина при инсулиноме, как правило, включает в той или
иной степени обе группы симптомов, однако наличие нервно-психических наруше-
ний и малая осведомленность врачей об этом заболевании часто приводят к тому,
что вследствие диагностических ошибок больные с инсулиномой длительно и без-
успешно лечатся под самыми разнообразными диагнозами (табл. 23). Ошибочные
диагнозы ставят у % больных с инсулиномой.
Клиника и симптоматология инсулиномы, как правило, рассматриваются с ак-
центом на проявления гипогликемических приступов, хотя в межприступном пе-
риоде имеются симптомы, отражающие повреждающее влияние хронической ги-
погликемии на центральную нервную систему. Эти поражения заключаются в не-
достаточности VII и XII пар черепно-мозговых нервов по центральному типу,
асимметрии сухожильных и периостальных рефлексов. Иногда можно выявить
патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Маринеску—Радовича. У час-
ти больных отмечены симптомы пирамидной недостаточности без патологических
рефлексов. Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде
выражается в снижении памяти и умственной трудоспособности, потере профес-
сиональных навыков, что нередко вынуждает больных заниматься менее квалифи-
цированным трудом [4].
Таблица 23. Ошибочные диагнозы
у больных с инсулиномой
Диагноз %
Эпилепсия Опухоль головного мозга Нарушение мозгового кровообращения Вегетососудистая дистония Диэнцефальный синдром Психоз Остаточные явления нейроинфекции Неврастения Опьянение Отравление и прочие 34 15 15 11 9 5 3 3 2 3
Период острой гипогликемии — это результат срыва контринсулярных факто-
ров и адаптационных свойств ЦНС. Чаще всего приступ развивается в ранние
утренние часы, что связано с продолжительным (ночным) перерывом в приеме
пищи. Обычно больные не могут «проснуться». Это уже не сон, а расстройство
сознания различной глубины, сменяющее его. Длительное время они остаются
дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, одно-
сложно отвечают на простейшие вопросы. Наблюдаемые у этих больных эпилеп-
тиформные припадки отличаются от истинных большей продолжительностью,
хореоформными судорожными подергиваниями, гиперкинезами, обильной ней-
ровегетативной симптоматикой. Несмотря на длительное течение заболевания,
у больных не наступает характериологических изменений личности, описанных
у эпилептиков.
Нередко гипогликемические состояния у больных с инсулиномой проявляются
приступами психомоторного возбуждения: одни мечутся, что-то выкрикивают, ко-
му-то угрожают; другие — поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы,
производят впечатление опьяневших. Иногда гипогликемия при инсулиноме мо-
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
295
жет проявиться сноподобным состоянием: больные уезжают или уходят в неопре-
деленном направлении и затем не могут объяснить, каким образом они там оказа-
лись. Некоторые совершают антиобщественные поступки — оправляются при пер-
вой же необходимости, вступают в различные немотивированные конфликты, мо-
гут расплатиться вместо денег любыми предметами. Прогрессирование приступа
чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больных
выводят внутривенным вливанием раствора глюкозы. Если помощь не оказана, то
гипогликемический приступ может длиться от нескольких часов до нескольких
суток. О характере приступа больные рассказать не могут, так как о случившемся
не помнят — ретроградная амнезия.
Диагноз. При обследовании и диагностике из анамнеза удается выявить время
возникновения приступа, его связь с приемом пищи. Развитие гипогликемии в
утренние часы, а также при пропуске очередного приема пищи, при физических и
психических напряжениях, у женщин накануне месячных говорит в пользу инсу-
линомы. Одним из постоянных симптомов, характерных для нее, принято считать
чувство голода, хотя последнее является далеко не обязательным признаком забо-
левания. Также не соответствует действительности широко распространенное
представление о повышенном аппетите у этих больных. Оно создается вследствие
того, что обычно больные сами обнаруживают быстрый и выраженный эффект от
приема пищи, которая предупреждает или купирует едва начавшийся приступ Это
заставляет их носить с собой мучное и сладкое в качестве «лекарства», хотя особой
потребности в пище как таковой они не ощущают. Физикальные методы исследо-
вания в диагностике инсулиномы не играют особой роли ввиду малой величины
новообразований.
Важное место среди функционально-диагностических методов при этом виде
опухолей по праву принадлежит различным тестам. Не потеряла своего значения
классическая триада Wipple, которую в клинических условиях удается констати-
ровать при проведении пробы с голоданием. В 1938 г. Wipple [54] постулировал,
что если у больного возникают приступы гипогликемии натощак и уровень сахара
в крови при этом падает ниже 50 мг% (2,7 ммоль/л), а сам приступ купируется
внутривенным введением глюкозы, то у такого больного следует ожидать инсулин-
секретирующую опухоль. Действительно, у здорового человека ночное и более
продолжительное голодание умеренно снижает уровень гликемии и, что особенно
характерно, в значительной степени сокращает содержание инсулина в крови.
Последний практически может и не определяться. Когда же имеется опухоль,
постоянно продуцирующая избыточное количество инсулина, секреция которого
не подчиняется физиологическим механизмам регуляции, то в условиях голодания
создаются предпосылки для развития гипогликемии, поскольку поступления глю-
козы из кишечника нет, а печеночный гликогенолиз блокирован опухолевым
инсулином. Гипогликемический приступ с падением уровня глюкозы ниже
2,7 ммоль/л у большинства больных возникает через 12-16 ч от начала голода-
ния. Наряду с этим у некоторых больных его период до наступления гипоглик-
емических проявлений продолжается от нескольких часов до нескольких суток.
В очень редких случаях проба с голоданием не позволяет подтвердить наличие
триады Wipple, несмотря на морфологически верифицированную опухоль подже-
лудочной железы [29]. Проба с голоданием может быть проведена с использовани-
ем биостатора. Так, для поддержания уровня гликемии хотя бы до 4,4 ммоль/л
расход глюкозы у нормальных людей составит не более 0,59 мг/(кг-мин), тогда
296
ГЛАВА У, ЗАБОЛЕВАНИЯ ОС . ЮВКОВО. О АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
как у больных с инсулиномой — не менее 1,58 мг/(кг-мин) [49]. Однако клиниче-
ски такую пробу оценить невозможно.
В связи с непосредственным влиянием гипогликемии на деятельность цент-
ральной нервной системы значительный интерес представляет исследование ЭЭГ.
В межприступном периоде она диагностической ценности не имеет. Особое значе-
ние этот метод приобретает в период острой гипогликемии. В ее начальных стади-
ях ос-ритм ЭЭГ учащается и увеличивается по амплитуде, а по мере развития
приступа, в период оглушения, волны ос-ритма урежаются и угнетаются, появля-
ются медленные Д-волны, свидетельствующие о снижении уровня сознания
(рис. 49, а). После введения больному в вену раствора глюкозы можно наблюдать
быстрое восстановление ос-ритма (рис. 49, б). Электроэнцефалограмму желатель-
но использовать при проведении пробы с голоданием, поскольку Д-волны можно
регистрировать и в отсутствие явных клинических проявлений гипогликемии, что
позволяет избегать ее тяжелых проявлений. С 1961 г. в клиническую практику для
дифференциальной диагностики инсулиномы была введена проба с толбутамидом
(растиноном). Последний при внутривенном введении у больных с функциониру-
ющими Р-клеточными новообразованиями снижает уровень гликемии через 20-
30 мин более чем на 50 %, тогда как у больных с гипогликемиями другого гене-
за — менее чем на 50 %. В течение всей пробы (1,5 ч) каждые 15 мин необходимо
регистрировать уровень глюкозы. Пробу удобно проводить под контролем ЭЭГ для
раннего выявления гипогликемических проявлений в центральной нервной систе-
ме. При наличии последних проба прекращается внутривенным вливанием раство-
ра глюкозы. Другим стимулирующим тестом в диагностике инсулиномы является
проба с L-лейцином, который дается перорально из расчета 0,2 г на 1 кг массы тела
больного. Максимальный эффект наступает через 30-45 мин. Оценивается проба
и технически осуществляется аналогично нагрузке растиноном. Оба теста проти-
вопоказаны больным с исходным уровнем гликемии менее 2,3 ммоль/л [5].
Для диагностики инсулиномы можно использовать и некоторые другие пробы,
например, с глюкозой, глюкагоном, аргинином, кортизолом, адреналином, кальция
глюконатом, однако они менее специфичны.
Среди лабораторных показателей при подозрении на инсулиному особое место
занимает исследование иммунореактивного инсулина (ПРИ). Как показала прак-
тика, далеко не во всех случаях с доказанной инсулиномой имеются его повышен-
ные значения. Более того, помимо его нормальных уровней, имеют место и пони-
женные [8, 39]. Дальнейшее изучение этого вопроса продемонстрировало, что бо-
лее ценными являются показатели секреции проинсулина и С-пептида [7, 43], а
значения иммунореактивного инсулина (ИРИ) принято оценивать одновременно с
уровнем гликемии. С помощью коэффициента отношения инсулина к глюкозе
Сжжо’з^мг^^ была сделана попытка объединить эти два параметра. У здоровых
людей он всегда ниже 0,4, в то время как у большинства больных с инсулиномой —
выше и нередко достигает 1. В настоящее время большое значение придается тесту
с подавлением С-пептида. В течение часа больному внутривенно вводят инсулин
из расчета 0,1 ЕД/кг. При снижении уровня С-пептида менее чем на 50 % можно
предположить наличие инсулинсекретирующей опухоли. Не так давно ее сущест-
вование могли доказать только на операции путем тщательного осмотра и пальпа-
ции поджелудочной железы. Однако подавляющее большинство этих новообразо-
ваний не превышает в размере 0,5-2 см в диаметре, поэтому у 20 % больных при
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
297
первой, а иногда второй и третьей операции опухоль обнаружить не удается —
оккультные формы [33, 48]. Злокачественные инсулиномы составляют 10-15 %,
треть из которых метастазирует. У 4-14 % больных инсулиномы множественные,
около 2 % новообразований располагаются вне поджелудочной железы — дисто-
пия. Невозможность предварительного суждения об объеме оперативного вмеша-
тельства в каждом конкретном случае заставляет хирурга быть готовым выполнить
все, начиная от относительно простой энуклеации легко обнаруженной аденомы
до тотальной панкреатэктомии. В целях топической диагностики инсулином в на-
стоящее время используются в основном три метода: ангиографический, катетери-
зация портальной системы и метод компьютерной томографии поджелудочной же-
лезы.
Ангиографическая диагностика инсулином основана на гиперваскуляризации
этих новообразований и их метастазов. Артериальная фаза опухоли представлена
наличием гипертрофированной, питающей опухоль, артерии и тонкой сети сосудов
в области очага поражения (рис. 50, а). Капиллярная фаза характеризуется ло-
кальным скоплением контрастного вещества (симптом опухолевого пятна) в об-
ласти новообразования (рис. 50, б). Венозная фаза проявляется наличием дрени-
рующей опухоль вены. Чаще других обнаруживаются признаки капиллярной фа-
зы. Положительный результат ангиографического метода — 60-90 % [22, 23].
Наибольшие трудности возникают при выявлении опухолей размером до 1 см в
диаметре и при локализации новообразований в головке поджелудочной железы.
Сложности локализации инсулином с помощью компьютерной томографии обу-
словлены их небольшим размером. Подобные опухоли, располагаясь в толще под-
желудочной железы, не изменяют ее конфигурации, а по коэффициенту поглоще-
ния рентгеновских лучей не отличаются от нормальной ткани железы, что делает
их негативными [1]. Надежность метода составляет 50-60 %. В последнее время
предложен способ катетеризации портальной системы с целью определения уров-
ня ИРИ в венах различных отделов поджелудочной железы. По его максимальному
значению можно судить о локализации функционирующего новообразования [31].
Этот метод из-за технических сложностей обычно используется при отрицатель-
ных результатах исследования, полученных при проведении двух предыдущих.
Эхография в диагностике инсулином широкого распространения не получила
из-за избыточной массы тела больных, поскольку жировая клетчатка является
значительным препятствием для ультразвуковой волны. Тем не менее этот метод
может быть полезен при интраоперационной локализации новообразований [40].
В конечном итоге топическая диагностика с помощью современных методов
исследования у 80-95 % больных с инсулиномами позволяет до операции устано-
вить локализацию, размер, распространенность и злокачественность (метастазы)
опухолевого процесса.
В плане дифференциальной диагностики инсулином наибольший интерес
представляют непанкреатические опухоли, несидиобластоз и искусственно вызы-
ваемая гипогликемия.
Непанкреатические опухоли с гипогликемией [44] отличаются своими разме-
рами. Большинство из них имеют массу свыше 2000 г и сравнительно меньшее
число — не более 1000 г. Клиническая картина и характер гликемии в этих случа-
ях практически идентичны клинике у больных с инсулиномой. Чаще всего разви-
ваются опухоли печени — синдром Nadler—Wolf—Eliott, опухоли коры надпочеч-
ников — синдром Anderson и различные мезенхимомы — синдром Doege—Petter.
Подобного размера новообразования легко выявляются при физикальных методах
исследования или обычных рентгенологических.
298
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рис. 49. Электроэнцефалограмма больного с инсулиномой:
а — во время гипогликемического приступа; б — после введения глюкозы.
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
299
Рис. 49. Продолжение.
300
ГЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рис. 50. Целиакограмма. Инсулинома в области поджелудочной железы (указана стрел-
ками) размером 1,5 см.
а — артериальная фаза; б — капиллярная фаза.
Особое место в дифференциальной диагностике инсулиномы занимают гипо-
гликемии у детей, обусловленные тотальной трансформацией протокового эпите-
лия поджелудочной железы в [3-клетки. Это явление получило название несидио-
бластоза [32]. Последний можно установить только морфологически. Клинически
он проявляется тяжелыми, трудно поддающимися коррекции гипогликемиями, что
вынуждает принять срочные меры к уменьшению массы ткани поджелудочной
железы [36]. Общепринятый объем операции — 80-95 % резекции железы.
Большие трудности в диагностике инсулиномы могут возникнуть при тайном
экзогенном применении больными препаратов инсулина. Прежде всего об этом
следует помнить при обследовании медработников. Мотивы искусственно вызы-
ваемой гипогликемии в большинстве случаев остаются невыясненными даже пос-
ле консультации психиатра. Основными доказательствами экзогенного использо-
вания инсулина являются наличие в крови больного антител к инсулину, а также
низкое содержание С-пептида при высоком уровне общего ПРИ. Эндогенная сек-
реция инсулина и С-пептида всегда находится в эквимолярных соотношениях.
Радикальным методом лечения инсулиномы является хирургический. От опе-
рации воздерживаются обычно при отказе самого больного либо при наличии тя-
желых сопутствующих соматических проявлений. Наилучшим методом обезболи-
вания, обеспечивающим безопасность больного и максимальные удобства хирурга,
является эндотрахеальный наркоз с миорелаксантами. Выбор доступа к опухоле-
вому очагу определяется данными топической диагностики. При локализации ин-
сулиномы в головке или теле поджелудочной железы удобно использовать средин-
ную лапаротомию. Если опухоль выявляется в хвосте, особенно в дистальном от-
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
301
деле, то целесообразно применить внебрюшинный люмботомный доступ слева.
При отрицательных или сомнительных данных топической диагностики необходим
широкий обзор всей поджелудочной железы. Этой цели в полной мере отвечает
поперечная субкостальная лапаротомия. Инсулинома в равной степени обнаружи-
вается в любом отделе поджелудочной железы [19]. Опухоль может быть удалена
путем энуклеации, эксцизии или резекции поджелудочной железы. Редко прихо-
дится прибегать к панкреатодуоденальной резекции или панкреатэктомии. В по-
слеоперационном периоде основные действия должны быть направлены на профи-
лактику и лечение панкреатита. Для этого используют ингибиторы протеаз, такие
как трасилол, гордокс, контрикал. Для подавления экскреторной активности под-
желудочной железы с успехом применяют 5-фторурацил, соматостатин. В этих же
целях желательно 5-7-дневное голодание при полноценном парентеральном пита-
нии. В течение 4-6 дней после операции может наблюдаться транзиторная гипер-
гликемия, которая в редких случаях нуждается в коррекции препаратами инсули-
на. В поздние сроки после удаления опухоли сахарный диабет развивается редко.
Среди осложнений при операциях по поводу инсулиномы традиционными являют-
ся панкреатиты, панкреонекрозы и свищи поджелудочной железы. Иногда наблю-
даются поздние кровотечения из свищей.
Рецидив заболевания составляет около 3 %, послеоперационная леталь-
ность — от 5 до 12 %. Рентгене- и радиотерапия при Р-клеточных новообразова-
ниях неэффективна.
Консервативная терапия при инсулиноме включает, во-первых, купирование и
профилактику гипогликемии, а, во-вторых, должна быть направлена на собственно
опухолевый процесс. Первое достигается применением различных гипергликеми-
зирующих средств, а также более частым питанием больного. К традиционным
гипергликемизирующим средствам относятся адреналин и норадреналин, глюка-
гон, глюкокортикоиды. Однако кратковременный эффект и парентеральный спо-
соб применения большинства из них крайне неудобны для постоянного использо-
вания. Что же касается глюкокортикоидов, то положительный эффект последних
обычно достигается при дозах, вызывающих кушингоидные проявления. У некото-
рых больных стабилизация уровня гликемии возможна с помощью таких препара-
тов, как дифенилгидантоин (дифенин) в дозе 400 мг/ сут, однако наибольшее при-
знание в настоящее время получил препарат диазоксид (прогликем, гиперстат).
Гипергликемизирующий эффект этого недиуретического бензотиазида основан на
торможении секреции инсулина из опухолевых клеток. Рекомендуемая доза колеб-
лется от 100 до 600 мг/сут в 3-4 приема (капсулы по 50 и 100 мг). Диазоксид
показан всем иноперабельным и инкурабельным больным в случае отказа самого
больного от оперативного лечения, а также при неудачных попытках обнаружения
опухоли на операции. Препарат благодаря выраженному гипогликемизирующему
эффекту способен годами поддерживать нормальный уровень гликемии, однако
из-за снижения экскреции натрия и воды его применение почти у всех больных
приводит к отечному синдрому, поэтому использование этого лекарственного ве-
щества возможно только в комбинации с мочегонными средствами.
Среди химиотерапевтических препаратов, успешно используемых у больных со
злокачественными метастазирующими инсулиномами, наибольшее признание по-
лучил стрептозотоцин [13]. Его действие основано на избирательной деструкции
островковых клеток поджелудочной железы. Однократная доза стрептозотоцина,
введенная крысам, собакам или обезьянам, достаточна для получения стойкого
302
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНС Й ЖЕЛЕЗЫ
сахарного диабета. К препарату в той или иной степени чувствительны около 60 %
больных. Объективное уменьшение в размерах опухоли и ее метастазов отмечено
у половины больных. Препарат вводится внутривенно инфузионно. Рекомендуе-
мые дозы варьируют: суточная — до 2 г, курсовая — до 30 г, частота примене-
ния — от ежедневной до еженедельной. Те или иные побочные эффекты от приме-
нения стрептозотоцина отмечаются практически у всех больных. Это тошнота,
рвота, нефро- и гепатотоксичность, гипохромная анемия, диарея.
Частота осложнений в значительной степени зависит от суточной и курсовой
дозы. В случаях нечувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использо-
вать адриамицин [16].
Впервые соматостатинома (5-клеточная опухоль островков Лангерганса)
описана сравнительно недавно — в 1977 г. [34], поэтому представление о симпто-
мокомплексе, характеризующем это заболевание, еще не сформировано. Некото-
рые авторы из-за неоднородности симптоматики считают, что четкого клиническо-
го синдрома соматостатиномы не существует вообще [30]. В настоящее время в
литературе описаны немногим более 20 больных с соматостатин-секретирующими
опухолями поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки. Несомненно, что
хирурги и раньше сталкивались с этими новообразованиями при операциях по
поводу желчнокаменной болезни, однако только сейчас стало ясно, что это не
случайное сочетание. Наряду с холелитиазом при соматостатиноме обнаружива-
ются сахарный диабет, диарея или стеаторея, гипохлоргидрия, анемия, похудание.
По-видимому, многие проявления являются результатом блокирующего дейст-
вия соматостатина на ферментативную функцию поджелудочной железы и секре-
цию других гормонов островков Лангерганса, поэтому этот симптомокомплекс
иногда называют «ингибирующий синдром» [14].
Большинство из описанных соматостатином по характеру секреции оказались
полигормональными. Вероятно, что это одна из причин гетерогенности клиниче-
ских проявлений заболевания.
ППома. Панкреатический пептид (ПП) секретируется F-клетками поджелу-
дочной железы. В основном пептид снижает сократительную функцию желчного
пузыря, повышает тонус общего желчного протока и тормозит эндокринную функ-
цию поджелудочной железы. Как правило, опухоли из F-клеток выявляются слу-
чайно при операциях на желудке, кишечнике, желчном пузыре. Единственным ее
проявлением может быть повышенное содержание ПП в периферической крови.
Тем не менее имеются наблюдения, когда секреция ПП определяла развитие уль-
церогенного синдрома или синдрома панкреатической холеры. В основном же сек-
реция ПП сопутствует образованию других гормонов и является своеобразным
маркером любой островково-клеточной опухоли [45].
ПАРАЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ
Гастринома. На необычно тяжелое течение язвенной болезни двенадцатиперст-
ной кишки при опухоли поджелудочной железы было обращено внимание еще в
1901 г. [6], однако только в 1955 г. это сочетание было выделено в самостоятель-
ный синдром, названный ульцерогенным синдромом язвенного диатеза (или по
имени описавших его авторов — синдрома Золлингера—Эллисона) [56].
В настоящее время имеются сообщения примерно о 500 больных с доказанной
опухолевой природой ульцерогенного синдрома. В основе заболевания лежит ги-
пергастринемия. Последняя вызывает постоянную стимуляцию функции обкла-
OCTPOBI jBQ-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
303
дочных клеток желудка. Желудочная гиперсекреция с очень высокой концентра-
цией соляной кислоты обусловливает большинство проявлений синдрома и в пер-
вую очередь — изъзвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Наиболее часто язва локализуется в постбульбарном отделе двенадцатиперстной
кишки, хотя наблюдается от пищевода до подвздошной кишки. Почти у четверти
больных язвы множественные. С желудочной гиперсекрецией связана и их склон-
ность к рецидивированию даже после ваготомии и неоднократных операций на
желудке (пептические язвы анастомоза). Другая особенность заболевания —
большая, чем при обычной язвенной болезни, частота осложнений: кровотечений,
перфораций, стеноза. Практически у всех больных имеется выраженный болевой
синдром. Изменение pH в верхних отделах тонкой кишки из-за массивного поступ-
ления кислого содержимого из желудка приводит к развитию диареи, а инактива-
ция панкреатических и кишечных ферментов — к стеаторее.
Исследование желудочного сока в значительной степени определяет диагноз
гастриномы. Для больных с ульцерогенным синдромом характерна 12-часовая ноч-
ная секреция соляной кислоты — более 100 мэкв и часовая базальная — более
15 мэкв.
Другим показателем является отношение часовой базальной секреции к часо-
вой стимулированной гистамином секреции НС1, которое у большинства больных
превышает 0,6. Особое диагностическое значение имеет показатель секреции им-
мунореактивного гастрина. Если его уровень более 300 нг/мл, то есть большая
вероятность гастриномы.
Рентгенологически, помимо язвы той или иной локализации, всегда выявляет-
ся грубая складчатость слизистой оболочки желудка, вызванная ее гиперплазией,
и большое количество желудочного содержимого. С целью топической диагности-
ки гастрином можно использовать ангиографический метод, однако он эффективен
немногим более чем у половины больных [17]. Особенностью гастрином является
нередко множественный характер и эктопическое расположение, обычно в стенке
желудка и двенадцатиперстной кишки, вблизи самой поджелудочной железы.
Симптомокомплекс ульцерогенного синдрома может быть результатом гипер-
плазии G-клеток антрального отдела желудка, что получило название «синдром
псевдо-Золлингера—Эллисона». Более 60 % гастрином злокачественные, боль-
шинство из которых метастазируют. Почти у 40 % больных гастринома является
частью синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа. Наиболее часто
выявляются аденомы околощитовидных желез.
Лечение синдрома Золлингера—Эллисона — хирургическое. Независимо от
выявления или удаления гастриномы операцией выбора считается гастрэктомия,
цель которой — устранение органа-эффектора, поскольку никогда нет увереннос-
ти в полном удалении опухолевой ткани или отсутствии метастазов [28]. Медика-
ментозное лечение гастриномы малоэффективно. Применение антацидов и анти-
холинергических средств только облегчает симптоматику. В последнее время с
хорошими результатами используется антагонист Н2-рецепторов гистамина мети-
амид.
ВИПома. В 1958 г. Вернер и Моррисон [50] описали синдром водной диареи у
больного с нер-клеточной опухолью поджелудочной железы. Прежде это заболе-
вание являлось вариантом синдрома Золлингера—Эллисона, его атипичной безъ-
язвенной формой с гипокалиемией. Дальнейшие исследования показали, что при-
чиной клинических проявлений в этих случаях является секреция не гастрина, как
304
ГЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
у больных с ульцерогенным синдромом, а вазоактивного интестинального пептида
(ВИП), отсюда и название опухоли — ВИПома. Иногда это заболевание называют
панкреатическая холера или по начальным буквам английских слов: водная диа-
рея, гипокалиемия, ахлоргидрия — WDHA-синдром.
Более 70 % ВИПом злокачественные, % из которых на момент диагностики
уже имеют печеночные метастазы. У 20 % больных симптомокомплекс может
быть результатом гиперплазии островкового аппарата [51].
Избыточная секреция ВИП стимулирует выраженную экскрецию тонкой киш-
кой и поджелудочной железой жидкости и электролитов, которые не успевают
всасываться в толстой кишке. Клинически это выражается профузными поноса-
ми — не менее 700 мл/сут, нередко превышая 3-5 л, что приводит к дегидра-
тации. Потеря калия, бикарбонатов и магния способствует развитию ацидоза,
выраженной слабости и тетанических судорог. Вследствие дегидратации и гипока-
лиемической нефропатии возникает азотемия. Примерно у половины больных вы-
являются гипо- и ахлоргидрия. Среди других проявлений синдрома следует отме-
тить гипергликемию и гиперкальциемию, не связанную с повышенным уровнем
паратгормона.
Заболевание протекает с периодами ремиссии и обострения. Уровни ВИП в
крови, превышающие 80 пмоль/л, всегда должны настораживать в отношении
опухолевой природы заболевания.
ВИПомы обычно большие, поэтому хорошо выявляются ангиографически или
с помощью компьютерной томографии.
Медикаментозная и предоперационная терапия заключается в массивном пере-
ливании жидкости и электролитов, иногда используются глюкокортикоиды. Хи-
миотерапия при злокачественной метастазирующей ВИПоме проводится с помо-
щью стрептозотоцина [24]. Последний в той или иной степени вызывает ремиссию
процесса у 50 % больных.
Хирургическое лечение эффективно только при радикальном удалении всей
функционирующей опухолевой ткани, что удается далеко не всегда. В отсутствие
опухоли при явных клинико-лабораторных проявлениях заболевания рекоменду-
ется дистальная резекция поджелудочной железы.
Кортикотропинома. Эктопическая секреция АКТГ-подобной активности из-
вестна для многих органов и тканей, в том числе и поджелудочной железы [2].
Клинически симптомокомплекс выражается глюкокортикоидным гиперкортициз-
мом. Здесь необходимо подчеркнуть, что эктопический синдром Кушинга имеет
ряд особенностей, главные из которых — гиперпигментация, гипокалиемия с оте-
ками и алкалоз.
Кортикотропинома выявляется уже в стадии метастазирования, поэтому хи-
рургическое лечение заболевания заключается в паллиативном мероприятии —
двусторонней адреналэктомии, что устраняет проявления гиперкортицизма. Воз-
можно также медикаментозное воздействие на функцию коры надпочечников с
помощью хлодитана и элиптена.
Паратиренома. Гиперкальциемия как ведущий признак эндокринных опухо-
лей поджелудочной железы — явление редкое [21]. Эктопическая секреция парат-
гормона при этих новообразованиях окончательно не доказана, поскольку трудно
решить, являются ли проявления гиперпаратиреоза результатом опухоли подже-
лудочной железы или это составная часть множественной эндокринной неоплазии
I типа, что нередко наблюдается при островково-клеточных новообразованиях во-
обще.
ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
305
При этом следует учитывать, что гиперкальциемия может быть результатом
метастатического процесса в кости.
Опухоли поджелудочной железы с карциноидным синдромом. В боль-
шинстве случаев они обнаруживаются в кишечнике в области илеоцекального угла
и в бронхах, при этом редко бывают функционирующими. Карциноид поджелудоч-
ной железы способен секретировать практически все пептиды, свойственные орто-
и параэндокринным новообразованиям [3].
Карциноидный синдром обусловлен секрецией биогенных аминов и клиниче-
ски проявляется приливами, тахикардией, диареей и приступами бронхиальной
астмы. Наличие клинических проявлений указывает на преодоление биогенными
аминами печеночного барьера в результате метастатического процесса.
Лабораторная диагностика позволяет выявить в крови больных высокие уровни
серотонина, гистамина и 5-окситриптофана, а также повышенную экскрецию с
мочой 5-оксииндолуксусной кислоты.
Медикаментозное лечение карциноидного синдрома заключается в комбиниро-
ванном использовании антагонистов Нг и Н2-рецепторов гистамина или метилдо-
па. Имеются наблюдения положительного эффекта от применения соматостатина.
Глава VI
ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Надпочечники представляют собой парный внебрюшинный орган, располагаю-
щийся у верхних полюсов почек (рис. 51) латеральнее позвоночника на уровне Т»
и Li позвонков. Каждый надпочечник имеет массу, в среднем, 4 г, которая не зави-
сит от пола и массы тела. Надпочечниковые артерии и вены пространственно
разделены. Каждая железа снабжается кровью трех артерий, являющихся конеч-
ными разветвлениями диафрагмальной артерии. Обильное кровоснабжение обу-
словливает редкость ишемического инфаркта железы. Надпочечниковые вены (по
одной с каждой стороны) впадают в нижнюю полую (справа) и в почечную вену
(слева). Нервы надпочечников образуют сплетение вдоль медиальной поверхности
железы и проходят сквозь корковый слой к мозговому, где непосредственно регу-
лируют секреторные процессы.
На долю коркового слоя у взрослого человека приходится около 90 % ткани
надпочечника. Этот слой состоит из трех зон: наружной — клубочковой, сред-
ней — пучковой и внутренней (окружающей мозговой слой) — сетчатой. Распо-
лагаясь непосредственно под фиброзной капсулой, клубочковая зона занимает
примерно 15 % объема коркового слоя; ее клетки содержат сравнительно неболь-
шое количество цитоплазмы и липидов, вырабатывают гормон альдостерон. На
долю пучковой зоны приходится 75 % всего коркового вещества; ее клетки богаты
холестерином и эфирами холестерина, вырабатывают в основном кортизол (гидро-
кортизон). Клетки сетчатой зоны также продуцируют это вещество; они относи-
тельно бедны липидами и содержат много гранул. Помимо кортизола, клетки этой
зоны (как и пучковой) вырабатывают половые гормоны — андрогены и эстрогены.
Иногда в организме встречается дополнительная эктопированная ткань корко-
вого слоя надпочечников (в почках, селезенке, ретроперитонеальной области ни-
же почек, вдоль аорты, в тазу, семенном канатике, широкой связке матки). Воз-
можно врожденное отсутствие одного из надпочечников. Характерной особеннос-
тью их коркового вещества является его способность к регенерации.
У 5-6-недельного плода формируется примитивная кора надпочечников в рет-
роперитонеальной мезенхиме. Вскоре она окружается тонким слоем более ком-
пактных клеток. У новорожденного кора надпочечников состоит из двух зон —
фетальной и дефинитивной. Первая вырабатывает в основном предшественники
андрогенов и эстрогенов, тогда как функция второй, вероятно, как у взрослого
человека. На долю фетальной зоны приходится основная масса железы плода и
новорожденного. Ко 2-й неделе постнатальной жизни ее масса уменьшается на
треть вследствие дегенерации фетальной зоны. Этот процесс начинается еще во
внутриутробном периоде. Полностью фетальная зона исчезает к концу первого
года жизни. Окончательное формирование трех зон коры надпочечников затягива-
ется до 3-летнего возраста. Затем надпочечники продолжают увеличиваться (осо-
бенно перед и в течение пубертата) и к концу полового созревания достигают
размеров, свойственных взрослому человеку.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
307
Нижняя диафрагмальная вена
Правая почка
Левая почка
Брюшная
Почечная
артерия
Почечная
артерия
Почечная
вена ,
Почечная
вена
аорта
полая вена
Рис. 51. Анатомия надпочечников.
Правый надпочечник
Правая надпочечни-
ковая вена
Надпочечные
артерии
Диафраг-
мальная
артерия
Левый надпочечник
Левая надпочечни-
ковая вена
Нижняя
В корковом слое надпочечников вырабатывается более 50 различных стероид-
ных соединений. Он служит единственным источником глюко- и минералокорти-
коидов в организме, важнейшим источником андрогенов у женщин и играет незна-
чительную роль в продукции эстрогенов и прогестинов. Глюкокортикоиды, полу-
чившие свое название по способности регулировать углеводный обмен, важны для
поддержания многих жизненных функций и особенно для обеспечения реакций
организма на стресс. Они принимают участие и в регуляции процессов роста и
развития. Основным глюкокортикоидом у человека является кортизол, и избыток
или недостаток этого стероида сопровождается угрожающими жизни сдвигами. Из
минералокортикоидов (названных так по способности регулировать обмен солей)
основным у человека является альдостерон. Избыток минералокортикоидов об-
условливает артериальную гипертензию и гипокалиемию, а недостаток — гипер-
калиемию, которые могут оказаться несовместимыми с жизнью.
КОРКОВЫЙ СЛОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Синтез, секреция и метаболизм гормонов коры надпочечников
Химическая структура основных стероидных соединений, синтезируемых в надпо-
чечниках, приведена на рис. 52. Различия между ними сводятся к неодинаковой
насыщенности атомов углерода и присутствию дополнительных группировок. Для
обозначения стероидных гормонов применяют не только систематическую хими-
ческую номенклатуру (зачастую весьма громоздкую), но и тривиальные названия.
308
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Холестерин
Прегненолон
Прогестерон
16а-0Н-
Прегненолон
,СН2ОН
cLo
СН3
С|=О '
ТТ-ОН
17а-ОН-Прогестерон
Дегидроэпиандростерон_____17а-ОН-Прегненолон
(ДГЭА)
ОН
СН2ОН
С 1=0
дХ-ОН
д4-Андростендион 11 -Дезоксикортизол
(кортексолон, S)
HO3SO
ДГЭА-Сульфат
11-Дезоксикортикостерон
(ДОК)
’ СН2ОН
но 9h°
О
О
Кортикостерон (В)
11Р-ОН и 11-кето-
андростерон
Эстрадиол-17₽ (Ег) Эстрон (Ei)
Кортизол
(гидрокортизон, F)
Альдостерон
Рис. 52. Биосинтез стероидов в корковом слое надпочечников.
Исходной структурой для синтеза стероидных гормонов служит холестерин.
Количество продуцируемых стероидов зависит от активности ферментов, катали-
зирующих отдельные этапы соответствующих превращений. Эти ферменты лока-
лизованы в различных фракциях клетки — митохондриях, микросомах и цитозоле
(рис. 53). Холестерин, используемый для синтеза стероидных гормонов, образует-
ся в самих надпочечниках из ацетата и частично поступает в железу с молекулами
липопротеинов низкой (ЛПНП) или высокой плотности (ЛПВП), синтезируемыми
в печени. Различные источники холестерина в этих клетках по-разному мобилизу-
ются в неодинаковых условиях. Так, возрастание продукции стероидных гормонов
в условиях острой стимуляции АКТГ обеспечивается превращением небольшого
количества свободного холестерина, образующегося в результате гидролиза его
эфиров. Одновременно возрастает и синтез холестерина из ацетата. При длитель-
ной же стимуляции коры надпочечников синтез холестерина, напротив, снижает-
ся, а главным его источником становятся липопротеины плазмы (на фоне увеличе-
ния числа рецепторов ЛПНП). При абеталипопротеинемии (отсутствие ЛПНП)
надпочечники реагируют на АКТГ меньшим, чем в норме, выбросом кортизола.
АНАТОМИЯ И ФИЗИСЧ ОГНЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
309
Прегненолон-
синтетаза
QPI3 Д3-Зр-Оксистероид-
। дегидрогеназа
с-о
СНзСООН-- —*
Ацетат Гладкая Гладкая
эндоплазматическая Холестерин д5-Прегненолон эндоплазматическая
сеть (микросомы)Митохондрии сеть (микросомы)
| СН?
С О
О
Прогестерон
21 - Г идроксилаза
Гладкая
эндоплазматическая
17а-Гидр'оксилаза сеть (микросомы)
О
СНгОН
СНгОН 1 1а-г идроксилаза
С О
11-Дезокси- Митохондрии Кортикостерон
кортикостерон
Г ладкая
эндоплазматическая
сеть (микросомы) 21-Гидроксилаза
| СНз
t СО
’ -А ОН
^0^7
OD
Гладкая
17а-Оксипро- эндоплазматическая
гестерон_________сеть (микросомы)
СНгОН идр0КСИЛаза СНгОН
соон - соон
17а-Окси- Митохондрии Кортизол
дезоксикор-
тикостерон
18-Г идроксилаза
НО СНгОН 18-Дегидрогеназа
но^со _
Митохондрии
18-Оксикортикостерон Митохондрии
ОСНгНО
НСС О
ногй
О ХХт
Альдостерон
Рис. 53. Внутриклеточные пути биосинтеза стероидов коры надпочечников.
В митохондриях происходит превращение холестерина в прегненолон, являю-
щийся предшественником всех стероидных гормонов позвоночных. Его синтез —
многоэтапный процесс. Он лимитирует скорость биосинтеза надпочечниковых сте-
роидов и является объектом регуляции (со стороны АКТГ, ангиотензина II и калия,
см. ниже). В разных зонах коры надпочечника прегненолон подвергается различ-
ным превращениям. В клубочковой зоне он преобразуется в основном в прогесте-
рон и далее в 11-дезоксикортикостерон (ДОК), а в пучковой — в 17а-оксипрегне-
нолон, служащий предшественником кортизола, андрогенов и эстрогенов. На пути
синтеза кортизола из 17а-оксипрегненолона образуется 17а-оксипрогестерон, ко-
торый последовательно гидроксилируется 21- и 11 Р-гидроксилазами в 11-дезокси-
кортизол (кортексолон, или соединение S), а затем (в митохондриях) — в корти-
зол (гидрокортизон, или соединение F).
Основным продуктом клубочковой зоны коры надпочечников является альдо-
стерон, путь синтеза которого включает промежуточные этапы образования про-
гестерона, ДОК, кортикостерона (соединение В) и 18-оксикортикостерона. По-
следний под действием митохондриальной 18-оксистероиддегидрогеназы приобре-
тает альдегидную группировку. Этот фермент присутствует только в клубочковой
зоне. С другой стороны, в ней отсутствует 17а-гидроксилаза, что препятствует
образованию в этой зоне кортизола. ДОК может синтезироваться во всех трех
зонах коры, но наибольшее его количество вырабатывается в пучковой зоне.
310
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Среди продуктов секреции пучковой и сетчатой зон имеются и С-19 стероиды,
обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэ-
пиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион (и его lip-аналог) и тестосте-
рон. Все они образуются из 17а-оксипрегненолона. В количественном отношении
главными андрогенами надпочечников являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые в же-
лезе могут превращаться друг в друга. Синтез ДГЭА протекает с участием 17а-гид-
роксилазы, отсутствующей в клубочковой зоне. Андрогенная активность надпо-
чечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовывать-
ся в тестостерон. Сами надпочечники вырабатывают очень мало этого вещества,
равно как и эстрогенов (эстрона и эстрадиола). Однако надпочечниковые андроге-
ны могут служить источником эстрогенов, образующихся в подкожной жировой
клетчатке, волосяных фолликулах, молочной железе. В фетальной зоне коры над-
почечников ЗР-оксистероиддегидрогеназная активность отсутствует, и поэтому ос-
новными продуктами являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые превращаются в плацен-
те в эстрогены, обеспечивая 90 % продукции эстриола и 50 % эстрадиола и эст-
рона в материнском организме
Стероидные гормоны коры надпочечников по-разному связываются белками
плазмы. Что касается кортизола, то 90-93 % присутствующего в плазме гормона
находится в связанном виде. Примерно на 80 % это связывание обусловлено спе-
цифическим кортикостероидсвязываюшим глобулином (транскортином), облада-
ющим высоким сродством к кортизолу. Меньшее количество гормона соединено с
альбумином и совсем незначительное — с другими белками плазмы.
Транскортин синтезируется в печени. Он представляет собой гликозилирован-
ный белок с относительной молекулярной массой около 50000, связывающий у
здорового человека до 25 мкг% кортизола. Поэтому при больших концентрациях
гормона уровень свободного кортизола уже не будет пропорционален его общему
содержанию в плазме. Так, при общей концентрации кортизола в плазме 40 мкг%
концентрация свободного гормона (около 10 мкг%) окажется в 10 раз выше, чем
при общем уровне кортизола 10 мкг%. Как правило, транскортин в силу своего
наибольшего сродства именно к кортизолу соединяется только с этим стероидом,
однако в конце беременности целых 25 % связанного транскортином стероида
представлено прогестероном. Характер стероида в комплексе с транскортином
может меняться и при врожденной гиперплазии надпочечников, когда последние
вырабатывают большие количества кортикостерона, прогестерона, 11-дезоксикор-
тизола, ДОК и 21-дезоксикортизола. Большинство синтетических глюкокортикои-
дов слабо соединены с транскортином. Его уровень в плазме регулируется различ-
ными (в том числе и гормональными) факторами. Так, эстрогены повышают содер-
жание этого белка. Аналогичным свойством обладают и тиреоидные гормоны.
Повышение уровня транскортина отмечено при сахарном диабете и ряде других
заболеваний. Например, печеночные и почечные (нефроз) изменения сопровожда-
ются снижением содержания транскортина в плазме. Синтез транскортина может
тормозиться и глюкокортикоидами. Генетически обусловленным колебаниям
уровня этого белка обычно не сопутствуют клинические проявления гипер- или
гипокортицизма.
В отличие от кортизола и ряда других стероидов альдостерон не взаимодейст-
вует специфически с белками плазмы. Он лишь очень слабо связан с альбумином
и транскортином, а также с эритроцитами. В физиологических условиях с белками
плазмы соединено только около 50 % всего количества гормона, причем 10 % его
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
311
ассоциировано с транскортином. Поэтому при повышении уровня кортизола и
полном насыщении им транскортина уровень свободного альдостерона может ме-
няться незначительно. Связь альдостерона с транскортином более прочна, чем с
другими белками плазмы.
Надпочечниковые андрогены, за исключением тестостерона, связываются пре-
имущественно альбумином, причем достаточно слабо. Тестостерон же почти пол-
ностью (на 98 %) специфически взаимодействует с тестостерон-эстрадиолсвязы-
вающим глобулином. Концентрация последнего в плазме возрастает под влиянием
эстрогенов и тиреоидных гормонов и снижается под действием тестостерона и СТГ.
Гидрофобные стероиды фильтруются почками, но почти целиком (95 % корти-
зола и 86 % альдостерона) реабсорбируются в канальцах. Для их выделения с
мочой необходимы ферментативные превращения, увеличивающие их раствори-
мость. Они сводятся в основном к переходу кетоновых групп в карбоксильные и
С-21-групп в кислые формы. Гидроксильные группы способны взаимодействовать
с глюкуроновой и серной кислотами, что еще более увеличивает водораствори-
мость стероидов. Среди многих тканей, в которых происходит их метаболизм,
важнейшее место занимает печень, а при беременности — и плацента. Часть ме-
таболизированных стероидов попадает в содержимое кишечника, откуда они могут
реабсорбироваться в неизмененном или модифицированном виде.
Исчезновение кортизола из крови происходит с полупериодом 70-120 мин (в
зависимости от вводимой дозы). За сутки в мочу попадает около 70 % меченого
гормона; за 3 сут с мочой выводится уже 90 % такого гормона. Примерно 3 %
обнаруживается в кале. Неизмененный кортизол составляет менее 1 % экскрети-
руемых меченых соединений. Первым важным этапом деградации гормона являет-
ся необратимое восстановление двойной связи между 4-м и 5-м углеродными ато-
мами. В результате этой реакции образуется в 5 раз больше 5а-дигидрокортизола,
чем его 5Р-формы. Под действием 3-оксистероиддегидрогеназы эти соединения
быстро превращаются в тетрагидрокортизол. Окисление 11 Р-гидроксильной груп-
пы кортизола приводит к образованию кортизона. В принципе, это превращение
обратимо, но в силу меньшего количества кортизона, продуцируемого надпочечни-
ками, оно сдвинуто в сторону образования именно данного соединения. Последую-
щий метаболизм кортизона происходит как у кортизола и проходит стадии дигид-
ро- и тетрагидроформ. Поэтому соотношение между этими двумя веществами в
моче сохраняется и для их метаболитов. Кортизол, кортизон и их тетрагидропро-
изводные могут подвергаться и другим превращениям, включая образование кор-
толов и кортолонов, кортоловой и кортолоновой кислот (окисление в 21-м положе-
нии) и окисление боковой цепи в 17-м положении. Могут образовываться и бр-гид-
роксилированные метаболиты кортизола и других стероидов. У детей, а также при
ряде патологических состояний этот путь метаболизма кортизола приобретает
основное значение. 5-10 % метаболитов кортизола являются С-19, 11-окси и
17-кетостероидами.
Период полужизни альдостерона в плазме не превышает 15 мин. Он почти
полностью извлекается печенью уже за один пассаж крови, и в моче обнаружива-
ется менее 0,5 % нативного гормона. Около 35 % альдостерона выводится в виде
глюкуронида тетрагидроальдостерона, а 20 % — глюкуронида альдостерона. Этот
метаболит называют кислотолабильным, или 3-оксо-конъюгатом. Часть гормона
обнаруживается в моче в виде 21-дезокситетрагидроальдостерона, который обра-
312
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
зуется из экскретируемого с желчью тетрагидроальдостерона под действием ки-
шечной флоры и вновь всасывается в кровь.
За один пассаж крови через печень элиминируется более 80 % андростендиона
и всего около 40 % тестостерона. В мочу попадают в основном конъюгаты андро-
генов. Небольшая доля их экскретируется через кишечник. ДГЭА-С может выво-
диться в неизмененном виде. ДГЭА и ДГЭА-С способны к дальнейшему метаболиз-
му через гидроксилирование в 7-м и 16-м положениях или превращение 17-кето-
группы в 17-оксигруппу. ДГЭА необратимо трансформируется и в андростендион.
Последний может превращаться в тестостерон (главным образом вне печени), а
также в андростерон и этиохоланолон. Дальнейшее восстановление этих стерои-
дов приводит к образованию андростандиола и этиохоландиола. Тестостерон в
тканях-«мишенях» превращается в 5а-дигидротестостерон, который необратимо
инактивируется, превращаясь в За-андростандиол, или обратимо — в 5а-андро-
стендион. Оба эти вещества могут трансформироваться в андростерон. Каждый
из перечисленных метаболитов способен образовывать глюкурониды и сульфаты.
У мужчин тестостерон и андростендион исчезают из плазмы в 2-3 раза быстрее,
чем у женщин, что, вероятно, объясняется влиянием половых стероидов на уро-
вень тестостерон-эстрадиолсвязывающего белка в плазме.
Физиологические эффекты гормонов коры надпочечников и механизм
их действия
Продуцируемые надпочечниками соединения оказывают влияние на многие про-
цессы обмена веществ и функции организма. Уже сами названия — глюко- и ми-
нералокортикоиды — показывают, что они выполняют важные функции в регуля-
ции различных сторон метаболизма.
Избыток глюкокортикоидов увеличивает образование гликогена и продукцию
глюкозы печенью и снижает поглощение и утилизацию глюкозы периферическими
тканями. В результате возникают гипергликемия и уменьшение толерантности к
глюкозе. Напротив, при дефиците глюкокортикоидов снижается печеночная про-
дукция глюкозы и возрастает чувствительность к инсулину, что может привести к
гипогликемии. Эффекты глюкокортикоидов противоположны подобному действию
инсулина, секреция которого в условиях стероидной гипергликемии повышается.
Это приводит к нормализации уровня глюкозы в крови натощак, хотя нарушение
толерантности к углеводам может сохраняться. В условиях сахарного диабета
избыток глюкокортикоидов усугубляет нарушение глюкозотолерантности и повы-
шает потребность организма в инсулине. При аддисоновой болезни в ответ на
прием глюкозы выделяется меньше инсулина (из-за небольшого прироста уровня
сахара в крови), в силу чего тенденция к гипогликемии смягчается и уровень
сахара натощак обычно остается нормальным.
Стимуляция печеночной продукции глюкозы под влиянием глюкокортикоидов
объясняется их действием на процессы глюконеогенеза в печени, высвобождение
субстратов глюконеогенеза из периферических тканей и глюконеогенный эффект
других гормонов. Так, у сытых адреналэктомированных животных базальный глю-
конеогенез сохраняется, но теряется его способность возрастать под действием
глюкагона или катехоламинов. У голодных или больных сахарным диабетом жи-
вотных адреналэктомия приводит к падению интенсивности глюконеогенеза, ко-
торый восстанавливается при введении кортизола.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
313
Под влиянием глюкокортикоидов активируются практически все этапы глюко-
неогенеза. Эти стероиды повышают общий синтез белка в печени с увеличением
образования ряда трансаминаз. Однако наиболее важные для действия глюкокор-
тикоидов этапы глюконеогенеза протекают, по-видимому, уже после реакций пере-
аминирования, на уровне функционирования фосфоенолпируваткарбоксикиназы
и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, активность которых в присутствии кортизола
возрастает.
В мышцах, жировой и лимфоидной тканях стероиды не только тормозят синтез
белка, но и ускоряют его распад, что приводит к высвобождению аминокислот в
кровь. У человека острое действие глюкокортикоидов проявляется избирательным
и выраженным повышением содержания в плазме аминокислот с разветвленной
цепью. При длительном действии стероидов в ней возрастает только уровень ала-
нина. На фоне голодания уровень аминокислот повышается лишь кратковременно.
Быстрый эффект глюкокортикоидов объясняется, вероятно, их антиинсулиновым
действием, а избирательное высвобождение аланина (основного субстрата глюко-
неогенеза) обусловлено прямой стимуляцией процессов переаминирования в тка-
нях. Под влиянием глюкокортикоидов увеличивается и высвобождение глицерина
из жировой ткани (вследствие стимуляции липолиза), а также лактата из мышц.
Ускорение липолиза приводит к повышенному поступлению в кровь и свободных
жирных кислот, которые хотя и не служат прямыми субстратами глюконеогенеза,
но, обеспечивая этот процесс энергией, сберегают другие субстраты, которые мо-
гут превращаться в глюкозу.
Важным эффектом глюкокортикоидов в сфере углеводного обмена является и
торможение поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями (глав-
ным образом жировой и лимфоидной). Этот эффект может проявляться даже рань-
ше, чем стимуляция глюконеогенеза, в силу чего после введения кортизола глике-
мия повышается еще без увеличения продукции глюкозы печенью. Имеются также
данные о стимуляции глюкокортикоидами секреции глюкагона и торможении сек-
реции инсулина.
Наблюдаемое при синдроме Иценко—Кушинга перераспределение жира в ор-
ганизме (отложение на шее, лице и туловище и исчезновение на конечностях)
может быть связано с неодинаковой чувствительностью различных жировых депо
к стероидам и инсулину. Глюкокортикоиды облегчают липолитическое действие и
других гормонов (СТГ, катехоламины). Влияние глюкокортикоидов на липолиз
опосредуется торможением поглощения и метаболизма глюкозы в жировой ткани.
В результате в ней уменьшается количество глицерина, необходимого для реэсте-
рификации жирных кислот, и в кровь попадает больше свободных жирных кислот.
Последнее обусловливает склонность к кетозу. Кроме того, глюкокортикоиды мо-
гут и прямо стимулировать кетогенез в печени, что особенно ярко проявляется в
условиях дефицита инсулина.
Для отдельных тканей подробно изучено действие глюкокортикоидов на синтез
специфических РНК и белков. Однако они оказывают и более общий эффект в
организме, который сводится к стимуляции синтеза РНК и белка в печени, его
торможению и стимуляции распада в таких периферических тканях, как мышцы,
кожа, жировая и лимфоидная ткань, фибробласты, но не мозг или сердце.
Свои непосредственные влияния на клетки организма глюкокортикоиды, по-
добно другим стероидным соединениям, оказывают путем первоначального взаи-
модействия с цитоплазматическими рецепторами. Они обладают молекулярной
массой около 90000 дальтон и представляют собой асимметричные и, возможно,
314
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
фосфорилированные белки. В каждой клетке-«мишени» присутствует от 5000 до
100000 цитоплазматических рецепторов глюкокортикоидов. Сродство связывания
этих белков с гормоном практически совпадает с концентрацией свободного кор-
тизола в плазме. Это означает, что насыщение рецепторов в норме колеблется от
10 до 70 %. Между связыванием стероидов цитоплазматическими рецепторами и
глюкокортикоидной активностью гормонов имеется прямая корреляция.
Взаимодействие с гормоном вызывает изменение конформации (активацию)
рецепторов, в результате которого 50-70 % гормонрецепторных комплексов свя-
зывается с определенными участками ядерного хроматина (акцепторами), содер-
жащими ДНК и, возможно, некоторые ядерные белки. Акцепторные участки при-
сутствуют в клетке в столь большом количестве, что они никогда не бывают пол-
ностью насыщенными гормонрецепторными комплексами. Какая-то часть
акцепторов, взаимодействующих с этими комплексами, генерирует сигнал, приво-
дящий к ускорению транскрипции специфических генов с последующим увеличе-
нием уровня МРНК в цитоплазме и повышением синтеза кодируемых ими белков.
Такие белки могут представлять собой ферменты (например, принимающие учас-
тие в процессах глюконеогенеза), что и определит конкретные реакции на гормон.
В некоторых случаях глюкокортикоиды снижают уровень специфических МРНК
(например, тех, которые кодируют синтез АКТГ и Р-эндорфина). Присутствие ре-
цепторов глюкокортикоидов в большинстве тканей отличает эти гормоны от сте-
роидов других классов, тканевое представительство рецепторов к которым гораздо
более ограничено. Концентрация рецепторов глюкокортикоидов в клетке ограни-
чивает величину реакции на эти стероиды, что отличает их от гормонов других
классов (полипептидных, катехоламинов), для которых существует «избыточ-
ность» поверхностных рецепторов на клеточной мембране. Поскольку рецепторы
глюкокортикоидов в разных клетках, по-видимому, одинаковы, а реакции на кор-
тизол зависят от типа клеток, экспрессия того или иного гена под действием гор-
мона определяется другими факторами.
В последнее время накапливаются данные о возможном действии глюкокорти-
коидов не только через механизмы транскрипции генов, но и, например, путем
модификации мембранных процессов, однако биологическое значение таких эф-
фектов остается неясным. Имеются также сообщения о гетерогенности глюкокор-
тикоидсвязывающих клеточных белков, но все ли они являются истинными рецеп-
торами — неизвестно. Хотя с глюкокортикоидными рецепторами могут взаимо-
действовать и стероиды, относимые к другим классам, но их сродство к этим
рецепторам, как правило, меньше, чем к специфическим клеточным белкам, опос-
редующим другие, в частности минералокортикоидные, эффекты.
Минералокортикоиды (альдостерон, кортизол и иногда ДОК) регулируют
ионный гомеостаз, влияя на почки, кишечник, слюнные и потовые железы. Не
исключено также их прямое действие на эндотелий сосудов, сердце и мозг. Однако
в любом случае число тканей, чувствительных к минералокортикоидам в организ-
ме, намного меньше количест ва тканей, реагирующих на глюкокортикоиды.
Наиболее важным из известных на сегодня органов-«мишеней» минералокор-
тикоидов являются почки. Большинство эффектов этих стероидов локализовано в
собирательных канальцах коркового вещества, где они способствуют увеличению
реабсорбции натрия, а также секреции калия и водорода (аммония). Эти действия
минералокортикоидов возникают спустя 0,5-2 ч после их введения, сопровожда
ются активацией синтеза РНК и белка и сохраняются в течение 4-8 ч. При дефи-
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
315
ците минералокортикоидов в организме развиваются потеря натрия, задержка ка-
лия и метаболический ацидоз. Избыток гормонов вызывает противоположные
сдвиги. Под действием альдостерона реабсорбируется лишь часть фильтруемого
почками натрия, поэтому в условиях солевой нагрузки этот эффект гормона про-
является слабее. Более того, даже при нормальном потреблении натрия в условиях
избытка альдостерона возникает феномен ускользания из-под его действия: реаб-
сорбция натрия в проксимальных почечных канальцах падает и в конце концов его
экскреция приходит в соответствие с потреблением. Наличием этого феномена
можно объяснить отсутствие отеков при хроническом избытке альдостерона. Од-
нако при отеках сердечного, печеночного или почечного происхождения теряется
способность организма к «ускользанию» из-под действия минералокортикоидов, и
развивающийся в таких условиях вторичный гиперальдостеронизм усугубляет за-
держку жидкости.
В отношении секреции калия почечными канальцами феномен ускользания
отсутствует. Этот эффект альдостерона в значительной мере зависит от потребле-
ния натрия и становится очевидным лишь в условиях достаточного поступления
последнего в дистальные почечные канальцы, где проявляется действие минерало-
кортикоидов на его реабсорбцию. Так, у больных со сниженной скоростью клубоч-
ковой фильтрации и повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных почечных
канальцах (сердечная недостаточность, нефроз, цирроз печени) калийуретический
эффект альдостерона практически отсутствует.
Минералокортикоиды повышают также экскрецию магния и кальция с мочой.
Эти эффекты, в свою очередь, связаны с действием гормонов на почечную динами-
ку натрия.
Важные эффекты минералокортикоидов в сфере гемодинамики (в частности,
изменение артериального давления) во многом опосредованы их почечным дейст-
вием.
Механизм клеточных эффектов альдостерона — в целом как у других стероид-
ных гормонов. В клетках-«мишенях» присутствуют цитозольные рецепторы мине-
ралокортикоидов. Их сродство к альдостерону и ДОК намного превышает сродство
к кортизолу. После взаимодействия с проникшим в клетку стероидом гормонре-
цепторные комплексы связываются с ядерным хроматином, увеличивая транс-
крипцию определенных генов с образованием специфических МРНК. Последую-
щие реакции, обусловленные синтезом специфических белков, заключаются, ве-
роятно, в увеличении количества натриевых каналов на апикальной поверхности
клетки. Кроме того, под действием альдостерона в почках возрастают отношение
НАД-Н/НАД и активность ряда митохондриальных ферментов (цитратсинтетаза,
глутаматдегидрогеназа, малатдегидрогеназа и глутаматоксалацетаттрансамина-
за), принимающих участие в генерации биологической энергии, необходимой для
функционирования натриевых насосов (на серозной поверхности дистальных по-
чечных канальцев). Не исключено также влияние альдостерона на фосфолипазную
и ацилтрансферазную активность, в силу чего меняются фосфолипидный состав
клеточной мембраны и ионный транспорт. Механизм действия минералокортико-
идов на секрецию калия и иона водорода в почках менее изучен.
Эффекты и механизм действия надпочечниковых андрогенов и эстрогенов рас-
сматриваются в главах, посвященных половым стероидам.
316
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНРКОВ
Регуляция секреции гормонов корой надпочечников
Продукция надпочечниковых глюкокортикоидов и андрогенов контролируется ги-
поталамо-гипофизарной системой, тогда как продукция альдостерона — преиму-
щественно системой ренин—ангиотензин и ионами калия.
В гипоталамусе вырабатывается кортиколиберин, попадающий через порталь-
ные сосуды в переднюю долю гипофиза, где он стимулирует продукцию АКТГ.
Аналогичной активностью обладает и вазопрессин. Секреция АКТГ регулируется
тремя механизмами: эндогенным ритмом выделения кортиколиберина, стрессор-
ным его выделением и механизмом отрицательной обратной связи, реализуемой
главным образом кортизолом.
АКТГ вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиги. Кро-
воток в железе и синтез кортизола возрастают уже через 2—3 мин после введения
АКТГ. Через несколько часов масса надпочечников может увеличиться вдвое. Из
клеток пучковой и сетчатой зон исчезают липиды. Постепенно граница между
этими зонами сглаживается. Клетки пучковой зоны уподобляются клеткам сетча-
той, что создает впечатление резкого расширения последней Длительная стиму-
ляция АКТГ вызывает как гипертрофию, так и гиперплазию коры надпочечников.
Повышение синтеза глюкокортикоидов (кортизола) обусловлено ускорением
превращения холестерина в прегненолон в пучковой и сетчатой зонах. Активизи-
руются, вероятно, и другие этапы биосинтеза кортизола, а также его выведение в
кровь. Одновременно в кровь попадают небольшие количества промежуточных
продуктов биосинтеза кортизола. При более длительной стимуляции коры в ней
возрастает образование суммарного белка и РНК, что и приводит к гипертрофии
железы. Уже через 2 сут можно зарегистрировать увеличение количества ДНК в
ней, которое продолжает расти. В случае атрофии надпочечников (как при сниже-
нии уровня АКТГ) последние реагируют на эндогенный АКТГ гораздо медленнее:
стимуляция стероидогенеза возникает почти через сутки и достигает максимума
лишь к 3-му дню после начала заместительной терапии, причем абсолютная вели-
чина реакции оказывается сниженной.
На мембранах клеток надпочечников найдены участки, связывающие АКТГ с
различным сродством. Число этих участков (рецепторов) снижается при высокой
и возрастает при низкой концентрации АКТГ («снижающая регуляция»). Тем не
менее общая чувствительность надпочечников к АКТГ в условиях высокого его
содержания не только не падает, но, наоборот, увеличивается. Не исключено, что
АКТГ в таких условиях стимулирует появление каких-то других факторов, дей-
ствие которых на надпочечник «преодолевает» эффект снижающей регуляции.
Подобно другим пептидным гормонам, АКТГ активирует аденилатциклазу в клет-
ках-«мишенях», что сопровождается фосфорилированием ряда белков. Однако
стерогенное влияние АКТГ, возможно, опосредуется и другими механизмами, на-
пример, путем калийзависимой активации надпочечниковой фосфолипазы А2. Как
бы то ни было, но под действием АКТГ повышается активность эстеразы, высво-
бождающей холестерин из его эфиров, и тормозится синтетаза эфиров холестери-
на. Возрастает также захват липопротеинов клетками надпочечников. Затем сво-
бодный холестерин на белке-носителе поступает в митохондрии, где превращается
в прегненолон. Влияние АКТГ на ферменты обмена холестерина не требует акти-
вации белкового синтеза. Под действием АКТГ ускоряется, по-видимому, и само
превращение холестерина в прегненолон. Этот эффект уже не проявляется в ус-
ловиях торможения синтеза белка. Механизм трофического влияния АКТГ не-
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
317
ясен. Хотя гипертрофия одного из надпочечников после удаления второго навер-
няка связана с активностью гипофиза, но специфическая антисыворотка к АКТГ
не препятствует такой гипертрофии. Более того, введение самого АКТГ в этот
период даже снижает содержание ДНК в гипертрофирующейся железе. In vitro
АКТГ также ингибирует рост клеток надпочечника.
Существует циркадный ритм секреции стероидов. Уровень кортизола в плазме
начинает возрастать спустя несколько часов после начала ночного сна, достигает
максимума вскоре после пробуждения и падает в утренние часы. После полудня и
до вечера содержание кортизола остается очень низким. На эти колебания накла-
дываются эпизодические «всплески» уровня кортизола, возникающие с разной
периодичностью — от 40 мин до 8 ч и более. На долю таких выбросов приходится
около 80 % всего секретируемого надпочечниками кортизола. Они синхронизиро-
ваны с пиками АКТГ в плазме и, по-видимому, с выбросами гипоталамического
кортиколиберина. Существенную роль в определении периодической активности
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы играют режимы питания и
сна. Под влиянием различных фармакологических средств, а также в условиях
патологии циркадный ритм секреции АКТГ и кортизола нарушается.
Значительное место в регуляции активности системы в целом занимает меха-
низм отрицательной обратной связи между глюкокортикоидами и образованием
АКТГ. Первые ингибируют секрецию кортиколиберина и АКТГ. В условиях стрес-
са выброс АКТГ у адреналэктомированных особей оказывается гораздо большим,
чем у интактных, тогда как экзогенное введение глюкокортикоидов значительно
ограничивает прирост концентрации АКТГ в плазме. Даже при отсутствии стресса
надпочечниковая недостаточность сопровождается 10-20-кратным повышением
уровня АКТГ. Снижение последнего у человека наблюдается уже через 15 мин
после введения глюкокортикоидов. Этот ранний ингибиторный эффект зависит от
скорости нарастания концентрации последних и опосредован, вероятно, их влия-
нием на мембрану питуицитов. Более позднее торможение активности гипофиза
зависит уже в основном от дозы (а не скорости) вводимых стероидов и проявляется
лишь в условиях интактности синтеза РНК и белка в кортикотрофах. Имеются
данные, указывающие на возможность опосредования ранних и поздних тормоз-
ных влияний глюкокортикоидов разными рецепторами. Соотносительная роль уг-
нетения секреции кортиколиберина и непосредственно АКТГ в механизме обрат-
ной связи требует дальнейшего выяснения.
Надпочечниковая продукция минералокортикоидов регулируется иными фак-
торами, среди которых наибольшее значение имеет система ренин—ангиотензин.
Секреция ренина почками контролируется прежде всего концентрацией иона хло-
ра в жидкости, окружающей юкстагломерулярные клетки, а также давлением в
почечных сосудах и p-адренергическими веществами. Ренин катализирует превра-
щение ангиотензиногена в декапептид ангиотензин I, который, расщепляясь, об-
разует октапептид ангиотензин II. У некоторых видов последний подвергается
дальнейшим превращениям с выходом гептапептида ангиотензина III, который
также способен стимулировать продукцию альдостерона и других минералокорти-
коидов (ДОК, 18-оксикортикостерона и 18-оксидезоксикортикостерона). В плазме
человека уровень ангиотензина III составляет не более 20 % от уровня ангиотен-
зина II. Оба стимулируют не только превращение холестерина в прегненолон, но
и кортикостерона в 18-оксикортикостерон и альдостерон. Полагают, что ранние
эффекты ангиотензина обусловлены стимуляцией главным образом начального
318
ГЛАВА VI, ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
этапа синтеза альдостерона, тогда как в механизме длительных эффектов ангио-
тензина большую роль играет его влияние на последующие этапы синтеза этого
стероида. На поверхности клеток клубочковой зоны имеются рецепторы ангиотен-
зина. Интересно, что в присутствии избытка ангиотензина II число этих рецепто-
ров не снижается, а напротив, увеличивается. Аналогичное действие оказывают и
ионы калия. В отличие от АКТГ ангиотензин II не активирует аденилатциклазу
надпочечников. Его действие зависит от концентрации кальция и опосредуется,
вероятно, перераспределением этого иона между вне- и внутриклеточной средой.
Определенную роль в опосредовании влияния ангиотензина на надпочечники мо-
жет играть синтез простагландинов. Так, простагландины серии Е (их уровень в
сыворотке после введения ангиотензина II увеличивается), в отличие от ПГЕ, спо-
собны стимулировать секрецию альдостерона, а ингибиторы синтеза простаглан-
динов (индометацин) снижают секрецию альдостерона и ее реакцию на ангиотен-
зин II. Последний оказывает и трофическое действие на клубочковую зону коры
надпочечников.
Повышение уровня калия в плазме также стимулирует продукцию альдостеро-
на, причем надпочечники обладают высокой чувствительностью к калию. Так, из-
менение его концентрации всего на 0,1 мэкв/л даже в пределах физиологических
колебаний влияет на скорость секреции альдостерона. Эффект калия не зависит
от натрия или ангиотензина II. В отсутствие почек, вероятно, именно калий играет
главную роль в регуляции продукции альдостерона. На функцию пучковой зоны
коры надпочечников его ионы не влияют. Непосредственно действуя на продукцию
альдостерона, калий в то же время снижает выработку ренина почками (и соответ-
ственно концентрацию ангиотензина II). Однако прямой эффект его ионов обычно
оказывается более сильным, чем опосредованное снижением ренина контррегуля-
торное действие. Калий стимулирует как ранние (превращение холестерина в пре-
гненолон), так и поздние (изменение кортикостерона или ДОК в альдостерон)
этапы биосинтеза минералокортикоидов. В условиях гиперкалиемии отношение
концентраций 18-оксикортикостерон/альдостерон в плазме увеличивается. Эф-
фекты калия на кору надпочечников, подобно действию ангиотензина II, сильно
зависят от присутствия ионов калия.
Секреция альдостерона контролируется и уровнем натрия в сыворотке. Соле-
вая нагрузка снижает продукцию этого стероида. В значительной мере этот эф-
фект опосредуется влиянием натрия хлорида на выделение ренина. Однако воз-
можно и непосредственное действие ионов натрия на процессы синтеза альдосте-
рона, но оно требует весьма резких перепадов концентрации катиона и имеет
меньшее физиологическое значение.
Ни гипофизэктомия, ни подавление секреции АКТГ с помощью дексаметазона
не влияют на продукцию альдостерона. Однако в условиях длительного гипопиту-
итаризма или изолированной недостаточности АКТГ реакция альдостерона на ог-
раничение натрия в диете может снижаться или даже полностью исчезать. У че-
ловека введение АКТГ транзиторно повышает секрецию альдостерона. Интересно,
что снижение его уровня у больных с изолированной недостаточностью АКТГ не
проявляется в условиях глюкокортикоидной терапии, хотя сами по себе глюкокор-
тикоиды могут тормозить стероидогенез в клубочковой зоне. Определенную роль
в регуляции продукции альдостерона играет, по-видимому, дофамин, так как его
агонисты (бромокриптин) ингибируют реакцию стероида на ангиотензин II и
АКТГ, а антагонисты (метоклопрамид) повышают уровень альдостерона в плазме.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
319
Как и для секреции кортизола, для уровня альдостерона в плазме характерны
циркадные и эпизодические колебания, хотя и выраженные в гораздо меньшей
степени. Концентрация альдостерона наиболее высока после полуночи — до 8-9 ч
и наиболее низка от 16 до 23 ч. Периодичность секреции кортизола не сказывается
на ритме выделения альдостерона.
В отличие от последнего продукция андрогенов надпочечниками упорядочива-
ется в основном АКТГ, хотя в регуляции могут принимать участие и другие факто-
ры. Так, в препубертатном периоде наблюдается непропорционально высокая сек-
реция надпочечниковых андрогенов (по отношению к кортизолу), получившая на-
звание адренархе. Однако не исключено, что это связано не столько с разной
регуляцией продукции глюкокортикоидов и андрогенов, сколько со спонтанной
перестройкой путей биосинтеза стероидов в надпочечниках в этот период. У жен-
щин уровень андрогенов в плазме зависит от фазы менструального цикла и во
многом определяется активностью яичников. Однако в фолликулярную фазу на
долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме при-
ходится почти 70 % тестостерона, 50 % дигидротестостерона, 55 % андростен-
диона, 80 % ДГЭА и 96 % ДГЭА-С. В середине цикла вклад надпочечников в
общую концентрацию андрогенов падает до 40 % для тестостерона и 30 % для
андростендиона. У мужчин надпочечники играют весьма незначительную роль в
создании общей концентрации андрогенов в плазме.
МОЗГОВОЙ СЛОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Синтез, секреция и метаболизм катехоламинов
Мозговой слой надпочечников продуцирует соединение далекой от стероидов
структуры. Они содержат 3,4-диоксифенильное (катехоловое) ядро и называются
катехоламинами. К ним относятся адреналин, норадреналин и дофамин (3-оксити-
рамин). Последовательность синтеза катехоламинов достаточно проста: тирозин
-» диоксифенилаланин (ДОФА) —> дофамин —> норадреналин адреналин. Тиро-
зин поступает в организм с пищей, но может и образовываться из фенилаланина
в печени под действием фенилаланингидроксилазы. Конечные продукты превра-
щения тирозина в тканях различны. В мозговом слое надпочечников процесс про-
текает до стадии образования адреналина, в окончаниях симпатических нервов —
норадреналина, в некоторых нейронах центральной нервной системы синтез кате-
холаминов завершается образованием дофамина. Превращение тирозина в ДОФА
катализируется тирозингидроксилазой, кофакторами которой служат тетрагидро-
биоптерин и кислород. Считается, что именно этот фермент лимитирует скорость
всего процесса биосинтеза катехоламинов и ингибируется конечными продуктами
процесса. Тирозингидроксилаза является главным объектом регуляторных воз-
действий на биосинтез катехоламинов. Превращение ДОФА в дофамин катализи-
руется ферментом ДОФА-декарбоксилазой (кофактор — пиридоксальфосфат), ко-
торый относительно неспецифичен и декарбоксилирует и другие ароматические
L-аминокислоты. Однако имеются указания на возможность модификации синтеза
катехоламинов за счет изменения активности и этого фермента. В некоторых ней-
ронах отсутствуют ферменты дальнейшего превращения дофамина, и именно он
является конечным продуктом. Другие ткани содержат дофамин-р-гидроксилазу
(кофакторы — медь, аскорбиновая кислота и кислород), которая превращает до-
фамин в норадреналин. В мозговом слое надпочечников (но не в окончаниях сим-
320
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
патических нервов) присутствует фенилэтаноламин — метилтрансфераза, обра-
зующая из норадреналина адреналин. Донором метильных групп в этом случае
служит S-аденозилметионин. Важно помнить, что синтез фенилэтаноламин-М-ме-
тилтрансферазы индуцируется глюкокортикоидами, попадающими в мозговой
слой из коркового по портальной венозной системе. В этом, возможно, и кроется
объяснение факта объединения двух различных желез внутренней секреции в
одном органе. Значение глюкокортикоидов для синтеза адреналина подчеркивает-
ся тем, что клетки мозгового слоя надпочечников, продуцирующие норадреналин,
располагаются вокруг артериальных сосудов, тогда как адреналинпродуцирующие
клетки получают кровь в основном из венозных синусов, локализованных в корко-
вом слое надпочечников.
Распад катехоламинов протекает главным образом под влиянием двух фер-
ментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы
(МАО). Главные пути распада адреналина и норадреналина схематически пред-
ставлены на рис. 54. Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых групп
S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанеф-
рин (З-О-метил-производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием
МАО переходят в альдегиды и далее (в присутствии альдегидоксидазы) в ванилил-
миндальную кислоту (ВМК) — основной продукт распада норадреналина и адре-
налина. В том же случае, когда катехоламины вначале подвергаются действию
МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем
под влиянием альдегидоксидазы и КОМТ — в 3,4-диоксиминдальную кислоту и
ВМК. В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовы-
ваться З-метокси-4-оксифенилгликоль, являющийся основным конечным продук-
том деградации адреналина и норадреналина в ЦНС.
Распад дофамина протекает аналогично, за тем исключением, что его метабо-
литы лишены гидроксильной группы у Р-углеродного атома, и поэтому вместо ВМК
образуется гомованилиновая (ГВК) или З-метокси-4-оксифенилуксусная кислота.
Постулируется также существование хиноидного пути окисления молекулы
катехоламинов, на котором могут возникать промежуточные продукты, обладаю-
щие выраженной биологической активностью.
Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адрена-
лин в окончаниях симпатических нервов и мозговом слое надпочечников поступа-
ют в секреторные гранулы, что предохраняет их от действия ферментов деграда-
ции. Захват катехоламинов гранулами требует энергетических затрат. В хромаф-
финных гранулах мозгового слоя надпочечников катехоламины прочно связаны с
АТФ (в отношении 4:1) и специфическими белками — хромогранинами, что пред-
отвращает диффузию гормонов из гранул в цитоплазму. Непосредственным стиму-
лом к секреции катехоламинов является, по-видимому, проникновение в клетку
кальция, стимулирующего экзоцитоз (слияние мембраны гранул с клеточной по-
верхностью и их разрыв с полным выходом растворимого содержимого — кате-
холаминов, дофамин-р-гидроксилазы, АТФ и хромогранинов — во внеклеточную
жидкость).
Физиологические эффекты катехоламинов и механизм их действия
Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецеп-
торами клеток-«мишеней». Если рецепторы тиреоидных и стероидных гормонов
локализуются внутри клеток, то рецепторы катехоламинов (равно как и ацетилхо-
лина и пептидных гормонов) присутствуют на наружной клеточной поверхности.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
321
кислота
З-Метокси-4-оксиминдальная
кислота (ванилилминдальная
кислота, ВМК)
Рис. 54. Метаболизм катехоламинов.
КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза; МАО — моноаминоксидаза; АО — альдегидоксидаза;
АД — алкогольдегидрогеназа.
Уже давно было установлено, что в отношении одних реакций адреналин или
норадреналин оказываются более эффективными, чем синтетический катехол-
амин изопротеренол, тогда как в отношении других эффект изопротеренола пре-
восходит действия адреналина или норадреналина. На этом основании была раз-
работана концепция о наличии в тканях двух типов адренорецепторов: аир,
причем в отдельных из них может присутствовать только какой-либо один из этих
двух типов. Изопротеренол является наиболее сильным агонистом Р-адренорецеп-
торов, тогда как синтетическое соединение фенилефрин — наиболее сильным аго-
нистом а-адренорецепторов. Природные катехоламины — адреналин и норадрена-
лин — способны взаимодействовать с рецепторами обоих типов, однако адррнМин
проявляет большее сродство к Р-, а норадреналин — к ос-рецепторам. Катехолами-
ны сильнее активируют сердечные Р-адренорецепторы, нежели Р-рецепторы глад-
ких мышц, что позволило подразделить P-тип на подтипы: Pi-рецепторы (сердце,
322
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
жировые клетки) и р2-рецепторы (бронхи, кровеносные сосуды и т. д.). Действие
изопротеренола на Pi-рецепторы превосходит действие адреналина и норадренали-
на лишь в 10 раз, тогда как на р2-рецепторы он действует в 100-1000 раз сильнее,
чем природные катехоламины. Применение специфических антагонистов (фенто-
ламин и феноксибензамин в отношении а- и пропранолола в отношении Р-рецеп-
торов) подтвердило адекватность классификации адренорецепторов. Дофамин
способен взаимодействовать как с а-, так и с Р-рецепторами, но в различных тка-
нях (мозг, гипофиз, сосуды) найдены и собственные дофаминергические рецепто-
ры, специфическим блокатором которых является галоперидол. Количество (3-ре-
цепторов колеблется от 1000 до 2000 на клетку. Биологические эффекты кате-
холаминов, опосредуемые Р-рецепторами, связаны, как правило, с активацией
аденилатциклазы и повышением внутриклеточного содержания цАМФ. Рецептор
и фермент хотя и соединены функционально, но представляют собой разные мак-
ромолекулы. В модуляции аденилатциклазной активности под влиянием гормон-
рецепторного комплекса принимают участие гуанозинтрифосфат (ГТФ) и другие
пуриновые нуклеотиды. Повышая активность фермента, они, по-видимому, снижа-
ют сродство Р-рецепторов к агонистам.
Давно известен феномен повышения чувствительности денервированных
структур. Наоборот, длительное воздействие агонистов снижает чувствительность
тканей-«мишеней». Изучение Р-рецепторов позволило объяснить эти явления. По-
казано, что длительное воздействие изопротеренола приводит к потере чувстви-
тельности аденилатциклазы за счет уменьшения числа Р-рецепторов. Процесс де-
сенситизации не требует активации синтеза белка и обусловлен, вероятно, посте-
пенным образованием необратимых гормон-рецепторных комплексов. Напротив,
введение 6-оксидофамина, разрушающего симпатические окончания, сопровожда-
ется увеличением числа реагирующих Р-рецепторов в тканях. Не исключено, что
повышение симпатической нервной активности обусловливает и возрастную де-
сенситизацию сосудов и жировой ткани по отношению к катехоламинам. Число
адренорецепторов в разных органах может контролироваться и другими гормона-
ми. Так, эстрадиол увеличивает, а прогестерон уменьшает число сх-адренорецепто-
ров в матке, что сопровождается соответственным повышением и снижением ее
сократительной реакции на катехоламины. Если внутриклеточным «вторым мес-
сенджером», образующимся при действии агонистов Р-рецепторов, наверняка яв-
ляется цАМФ, то в отношении передатчика сх-адренергических влияний дело об-
стоит сложнее. Предполагается существование различных механизмов: снижение
уровня цАМФ, повышение содержания цАМФ, модуляция клеточной динамики
кальция и др.
Для воспроизведения разнообразных эффектов в организме обычно требуются
дозы адреналина, в 5—10 раз меньшие, чем норадреналина. Хотя последний явля-
ется более эффективным в отношении а- и Pi-адренорецепторов, важно помнить,
что оба эндогенных катехоламина способны взаимодействовать как с а-, так и с
Р-рецепторами. Поэтому биологическая реакция данного органа на адренергиче-
скую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем рецепторов.
Однако это не означает, что избирательная активация нервного или гуморального
звена симпатико-адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев на-
блюдается усиленная деятельность различных ее звеньев. Так, принято считать,
что гипогликемия рефлекторно активирует именно мозговой слой надпочечников,
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
323
тогда как снижение артериального давления (постуральная гипотензия) сопровож-
дается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов.
В табл. 24 приведены выборочные данные, характеризующие тип адренорецеп-
торов в различных тканях и опосредуемые ими биологические реакции.
Таблица 24. Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях
Система, орган Тип адрено- рецепторов Реакция
Сердечно-сосудистая система: сердце р Повышение частоты сокращений, проводимости и со-
Артериолы: кожи и слизистых оболочек а кратимости Сокращение
скелетных мышц р Расширение
органов брюшной полости а (больше) Сокращение Сокращение
Р Расширение
Вены а Сокращение
Дыхательная система: мышцы бронхов р Расширение
Пищеварительная система: желудок р Снижение моторики
кишечник а Сокращение сфинктеров
Селезенка а Сокращение
р Расслабление
Внешнесекреторная часть под- а Снижение секреции
желудочной железы Мочеполовая система: а Сокращение сфинктера
мочевой пузырь р Расслабление изгоняющей мышцы
Мужские половые органы а Эякуляция
Глаза а Расширение зрачка
Кожа а Повышение потоотделения
Слюнные железы а Выделение калия и воды
р Секреция амилазы
Эндокринные железы: островки поджелудочной железы р-клетки а (больше) Снижение секреции инсулина
Р Повышение секреции инсулина
а-клетки Р Повышение секреции глюкагона
5-клетки Р Повышение секреции соматостатина
Гипоталамус и гипофиз: соматотрофы а Повышение секреции СТГ
р Снижение секреции СТГ
лактотрофы а Снижение секреции пролактина
тиреотрофы сс Снижение секреции ТТГ
кортикотрофы а Повышение секреции АКТГ
р Снижение секреции АКТГ
324
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Окончание табл. 24
Система, орган Тип адрено- рецепторов Реакция
Щитовидная железа:
фолликулярные клетки а Снижение секреции тироксина
р Повышение секреции тироксина
парафолликулярные (К) клетки р Повышение секреции кальцитонина
Околощитовидные железы р Повышение секреции ПТГ
Почки р Повышение секреции ренина
Желудок р Повышение секреции гастрина
Основной обмен р Повышение потребления кислорода
Печень Повышение гликогенолиза и глюконеогенеза с выходом глюкозы; повышение кетогенеза с выходом кетоновых тел
Жировая ткань р Повышение липолиза с выходом свободных жирных кислот и глицерина
Скелетные мышцы р Повышение гликолиза с выходом пирувата и лактата; снижение протеолиза с уменьшением выхода аланина и глутамина
Важно учитывать, что результаты внутривенного введения катехоламинов не
всегда адекватно отражают эффекты эндогенных соединений. Это относится в
основном к норадреналину, так как в организме он выделяется главным образом
не в кровь, а непосредственно в синаптические щели. Поэтому эндогенный норад-
реналин активирует, например, не только сосудистые ос-рецепторы (повышение
артериального давления), но и 0-рецепторы сердца (учащение сердцебиений), тог-
да как введение норадреналина извне приводит преимущественно к активации
сосудистых ос-рецепторов и рефлекторному (через вагус) замедлению сердцебие-
ний. Низкие дозы адреналина активируют в основном 0-рецепторы мышечных со-
судов и сердца, в результате чего падает периферическое сосудистое сопротивле-
ние и увеличивается минутный объем сердца. В некоторых случаях первый эффект
может преобладать, и после введения адреналина развивается гипотензия. В более
высоких дозах адреналин активирует и ос-рецепторы, что сопровождается повыше-
нием периферического сосудистого сопротивления и на фоне роста минутного
объема сердца приводит к повышению артериального давления. Однако сохраня-
ется и его влияние на сосудистые 0-рецепторы. В результате прирост систоли-
ческого давления превышает аналогичный показатель диастолического (увеличе-
ние пульсового давления). При введении еще больших доз начинают преобладать
ос-миметические эффекты адреналина: систолическое и диастолическое давление
возрастают параллельно, как под влиянием норадреналина.
Воздействие катехоламинов на обмен веществ складывается из их прямых и
опосредованных эффектов. Первые реализуются главным образом через 0-рецеп-
торы. Более сложные процессы связаны с печенью. Хотя усиление печеночного
гликогенолиза традиционно считается результатом активации 0-рецепторов, но
имеются данные и об участии в этом сх-рецепторов. Опосредованные эффекты
катехоламинов связаны с модуляцией секреции многих других гормонов, например
инсулина. В действии адреналина на его секрецию явно преобладает а-адренерги-
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
325
ческий компонент, поскольку показано, что любой стресс сопровождается тормо-
жением инсулиновой секреции. Сочетание прямых и опосредованных эффектов
катехоламинов обусловливает гипергликемию, сопряженную не только с повыше-
нием печеночной продукции глюкозы, но и с торможением ее утилизации перифе-
рическими тканями. Ускорение липолиза вызывает гиперлипацидемию с повышен-
ной доставкой жирных кислот в печень и интенсификацией продукции кетоновых
тел. Усиление гликолиза в мышцах приводит к повышению выхода в кровь лактата
и пирувата, которые вместе с глицерином, высвобождающимся из жировой ткани,
служат предшественниками печеночного глюконеогенеза.
Регуляция секреции катехоламинов. Сходство продуктов и способов реа-
гирования симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников яви-
лось основанием для объединения этих структур в единую симпатико-адреналовую
систему организма с выделением нервного и гормонального ее звена. Различные
афферентные сигналы концентрируются в гипоталамусе и центрах спинного и
продолговатого мозга, откуда исходят эфферентные посылки, переключающиеся
на клеточные тела преганглионарных нейронов, расположенных в боковых рогах
спинного мозга на уровне VIII шейного — П-Ш поясничных сегментов. Преган-
глионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозг и образуют синаптические
соединения с нейронами, локализующимися в ганглиях симпатической цепочки,
или с клетками мозгового слоя надпочечников. Эти преганглионарные волокна
являются холинергическими. Первое принципиальное отличие симпатических
постганглионарных нейронов и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечни-
ков заключается в том, что последние передают поступающий к ним холинергиче-
ский сигнал не нервно-проводниковым (постганглионарные адренергические нер-
вы), а гуморальным путем, выделяя адренергические соединения в кровь. Второе
различие сводится к тому, что постганглионарные нервы продуцируют норадрена-
лин, тогда как клетки мозгового слоя надпочечников — преимущественно адрена-
лин. Эти два вещества оказывают различное действие на ткани.
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Гормонопродуцирующие опухоли коры надпочечников являются одной из актуаль-
ных проблем современной эндокринологии. Патогенез и клиническая картина об-
условлены гиперпродукцией тех или иных стероидных гормонов тканью опухоли.
Так, при избыточном выделении глюкокортикоидов развивается синдром Ицен-
ко—Кушинга, выработка опухолью минералокортикоидов лежит в основе первич-
ного альдостеронизма. Нередко наблюдается картина смешанного гиперкортициз-
ма, когда новообразование продуцирует несколько гормонов, различных по своему
биологическому действию на организм.
В нашей стране вопросы клиники и хирургии гормонопродуцирующих опухо-
лей коры надпочечника связаны с именем О. В. Николаева. Первая операция уда-
ления гормонально-активной опухоли коры надпочечника произведена им в 1946 г.
у девочки 13 лет.
Учитывая разнообразие клинической картины, было предложено большое чис-
ло классификаций опухолей, в которых авторы пытались объединить клинические
и морфологические признаки. У нас в стране большинство врачей пользуются
326
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
классификацией проф. О. В. Николаева, рекомендованной им в 1947 г., а в даль-
нейшем несколько измененной и дополненной [9].
КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫХ
ОПУХОЛЕЙ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
1. Альдостерома — опухоль, продуцирующая альдостерон, вызывает первичный
альдостеронизм.
2. Глюкостерома — выделяет в основном глюкокортикоиды, клинически прояв-
ляется синдромом Иценко—Кушинга.
3. Андростерома — секретирует преимущественно андрогены (мужские поло-
вые гормоны); приводит к развитию вирилизации у женщин.
4. Кортикоэстрома — выделяет эстрогены (женские половые гормоны); вызы-
вает гинекомастию и вирилизацию у мужчин.
5. Смешанные опухоли — глюкоандростеромы и другие.
Название последних связано с клиническими проявлениями. Так, например,
глюкоандростерома продуцирует глюкокортикоиды и андрогены и характеризует-
ся клиническими признаками синдромов Иценко—Кушинга и вирильного.
Приведенная классификация проста и удобна, так как в каждом конкретном
случае дает представление о виде гиперкортицизма. Хотя следует заметить, что
абсолютно «чистые» его виды на практике встречаются нечасто.
Кроме указанной классификации, все новообразования надпочечников (коры)
подразделяются на доброкачественные (аденомы) и злокачественные (карцино-
мы). Такое разделение имеет также важное значение, так как оперативное удале-
ние аденомы сопровождается практически полным выздоровлением.
Глюкостерома. Глюкостерома встречается у 25-30 % больных с признаками
тотального гиперкортицизма. Среди других корковых опухолей она также наибо-
лее распространена. Больные этой группы по своему состоянию относятся к наи-
более тяжелым. Почти у половины больных опухоль злокачественная. Если у жен-
щин преобладают (в 4-5 раз чаще, чем у мужчин) доброкачественные аденомы, то
злокачественные опухоли встречаются с одинаковой частотой у лиц обоего пола.
Нарастание симптомов и само развитие болезни не зависят от размера опухо-
ли, имеет значение только ее гормональная активность.
Патанатомия. Глюкостеромы обычно солитарные и односторонние, редко могут быть двусто-
ронними [2]. Размеры опухолей варьируют от 2—3 до 20-30 см в диаметре и более; соответственно
колеблется их масса: от нескольких граммов до 2-3 кг. Между размером, массой и характером роста
опухоли существует определенная зависимость. Если ее масса до 100 г и диаметр — до 5 см, то она,
как правило, доброкачественная; опухоли большего размера и большей массы — злокачественные.
Доброкачественные и злокачественные кортикостеромы встречаются примерно с одинаковой часто-
той. Часть опухолей занимает промежуточное положение по характеру роста.
Аденомы коры надпочечника (глюкостеромы) часто округлой формы, покрыты хорошо васкуля-
ризированной тонкой фиброзной капсулой, сквозь которую просвечивают охряно-желтые участки
атрофированной коры надпочечника. Они обычно мягкие, блестящие на разрезе, часто крупнодоль-
чатого строения, пестрого вида (рис. 55): охряно-желтые участки чередуются с красно-коричневыми.
Даже в маленьких опухолях могут встречаться некрозы и кальцификаты. Свободные от опухоли
участки надпочечника имеют выраженные атрофические изменения в корковом слое.
Микроскопически охряно-желтые участки образованы крупными и мелкими спонгиоцитами
(рис. 56), цитоплазма их богата липидами, особенно связанными холестерином. Формируют эти
клетки тяжи и альвеолы, реже — участки солидного строения. Зоны красно-коричневого цвета
образованы компактными клетками с резко оксифильной цитоплазмой, бедной или не содержащей
липиды. Морфологические признаки активной пролиферации опухолевых клеток, как правило, от-
сутствуют, но рост опухоли, наличие многоядерных клеток и т. д. свидетельствуют о том, что они
активно делятся, очевидно амитотически. Встречаются также экземпляры, особенно у больных с
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
327
повышенным уровнем андрогенов в крови, с примесью клеток, сходных с клетками сетчатой зоны.
Они содержат липофусцин и формируют структуры, напоминающие сетчатую зону коры. В отдель-
ных опухолях имеются участки, образованные элементами клубочковой зоны. У таких больных
развиваются и явления гиперальдостеронизма. Очень редко аденомы целиком образованы клетками
с оксифильной цитоплазмой, содержащей разнообразное количество липофусцина. Присутствие
этого пигмента придает опухоли черный цвет. Такие аденомы называются черными (рис. 57).
Злокачественные опухоли обычно крупные, массой от 100 г до 3 кг и более, мягкие, покрытые
тонкой, богато васкуляризованной капсулой. Под ней обнаруживаются островки атрофированной
коры надпочечника. На разрезе они пестрого вида с многочисленными участками некрозов, крово-
излияний свежих и старых, кальцификатов, кистозными участками с геморрагическим содержимым
крупнодольчатого строения. Дольки разделены прослойками фиброзной ткани. Микроскопически
раки отличаются значительным полиморфизмом как по структуре, так и по цитологическим особен-
ностям.
В надпочечнике, содержащем опухоли, и в контралатеральном надпочечнике наблюдаются выра-
женные атрофические изменения. Кора образована в основном светлыми клетками, капсула утол-
щена, нередко отечна. В местах локализации опухоли кора практически полностью атрофирована,
сохраняются лишь единичные элементы клубочковой зоны.
Патологоанатомические изменения во внутренних органах, в костях скелета, в коже, мышцах
и т. д. сходны с изменениями, наблюдаемыми при болезни Иценко—Кушинга.
В редких случаях кортизолсекретирующие аденомы коры надпочечника сочетаются с АКТГ-про-
дуцирующими аденомами гипофиза или фокальной гиперплазией АКТГ-продуцирующих клеток ги-
пофиза.
В клинической картине заболевания нарушения всех видов обмена и другие
признаки гиперпродукции кортизола могут быть выражены в весьма различной
степени, поэтому больные значительно отличаются друг от друга по внешнему
виду и тяжести состояния. Нарушение жирового обмена можно считать одним из
характерных и ранних признаков глюкостеромы. Увеличение массы идет обычно
параллельно ее перераспределению, появляется «матронизм», климактерический
горбик, конечности относительно худеют. Однако ожирение — не обязательный
симптом заболевания. Нередко нарастания массы тела не происходит, а имеет
место лишь андрогенное перераспределение жировой клетчатки. Наравне с этим
встречаются больные, у которых уменьшается масса тела.
Рис. 55. Аденома коры надпочечника.
На разрезе ее вещество пестрого вида, в центре — участок некроза. Нативный препарат.
328
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Рис. 56. Аденома коры надпочечника смешанного типа строения.
Окраска гематоксилином и эозином. х200.
Рис. 57. «Черная» аденома коры надпочечника.
Нативный препарат.
Кроме ожирения (или перераспределения жира), к числу ранних симптомов
следует отнести нарушение менструальной функции у женщин, а также головные
боли, связанные с повышением артериального давления, иногда жажду и полидип-
сию. Кожа становится сухой, истончается, приобретает мраморный рисунок, час-
ты фолликулиты, пиодермия, кровоизлияния при малейшей травме. Одним из час-
то встречающихся признаков являются багровые полосы растяжения, располагаю-
щиеся обычно на животе, в подмышечных областях, реже — на плечах и бедрах.
Почти у половины больных с глюкостеромами наблюдаются те или иные наруше-
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
329
ния углеводного обмена — от диабетического характера гликемической кривой
после нагрузки глюкозой до выраженного сахарного диабета, требующего назна-
чения инсулина или других сахароснижающих препаратов и диеты. Следует отме-
тить редкость возникновения кетоацидоза, а также отсутствие у этих больных
снижения инсулиновой активности сыворотки крови. Как правило, нарушение
углеводного обмена носит обратимый характер, и вскоре после удаления опухоли
содержание глюкозы в крови нормализуется.
Из изменений водно-электролитного баланса наиболее важное практическое
значение имеет гипокалиемия, которая обнаруживается приблизительно у % боль-
ных с доброкачественной и у % больных со злокачественной глюкостеромой. Вы-
званное катаболическим действием глюкокортикоидов уменьшение массы мышц и
дегенеративное их изменение ведет к развитию резкой слабости, которая еще
более усугубляется вследствие гипокалиемии.
Степень выраженности остеопороза коррелирует с количеством продуцируе-
мых опухолью гормонов.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Характерный внешний облик и
жалобы больных с тотальным гиперкортицизмом позволяют предположить это
заболевание при первом осмотре. Трудности заключаются в дифференциальном
диагнозе от болезни Иценко—Кушинга, синдрома, вызванного глюкостеромой и
эктопическим АКТГ-синдромом, обусловленным чаще злокачественной неэндо-
кринной опухолью. Количественное определение гормонов в крови или их метабо-
литов в моче в этом плане помочь не может (анализ на наличие стероидов). Нор-
мальное или сниженное количество АКТГ крови скорее указывает на опухоль
надпочечников. Большую помощь в дифференциальной диагностике оказывают
фармакологические пробы с АКТГ, метапироном, дексаметазоном, в результате
которых выявляется автономность гормонообразования, характерная для опухоле-
вого процесса. В этом смысле наиболее информативно сканирование надпочечни-
ков. Несимметричность поглощения препарата указывает на существование опу-
холи, одновременно диагностируется и сторона поражения. Это исследование не-
заменимо в случае эктопированной глюкостеромы, когда поставить диагноз
особенно сложно.
Нарушение водно-электролитного баланса у больных с глюкостеромой прояв-
ляется полиурией, полидипсией, гипокалиемией, обусловленной не только повы-
шением продукции альдостерона (доказанного у некоторых), но и влиянием самих
глюкокортикоидов.
В результате нарушения кальциевого обмена у больных с глюкостеромой, так
же как и при болезни Иценко—Кушинга, развивается остеопороз, выраженный в
позвоночнике, костях черепа и плоских костях. Подобные изменения скелета на-
блюдали и у больных, длительно получающих стероидные препараты или АКТГ,
что доказывает причинную связь остеопороза с избыточной продукцией глюкокор-
тикоидов.
Андростерома. Андростеромы — вирилизирующие опухоли — относятся к
редкой патологии (1—3 % всех опухолей). Болеют преимущественно женщины, в
основном до 35 лет. Указание исследователей на редкость андростеромы у муж-
чин, возможно, связано с трудностью диагностики — у взрослых мужчин вирили-
зация менее заметна и, видимо, часть андростером у них проходит под видом
гормонально-неактивных опухолей надпочечников. Андростеромы могут достигать
больших размеров —до 1000-1200 г
330
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Патанатомия. Опухоли эти обычно широко инкапсулированы, поверхность разреза красно-ко-
ричневого цвета, часто с очагами некрозов, кровоизлияний и кистозно-измененными участками. В
опухолях обычно обнаруживается один или более ферментных дефектов, обусловливающих образо-
вание опухолевой тканью избыточных количеств андрогенов. Клетки — компактные, обычных раз-
меров с пузыревидными ядрами; они формируют тяжи И ацинарные структуры. В злокачественных
опухолях отмечаются выраженный ядерный и клеточный полиморфизм и атипизм. Такие клетки
формируют синцитиальные и альвеолярные структуры, встречается дискомплексированный тип
строения. Митозы редки. У детей вирилизирующие опухоли, как правило, злокачественные.
Клиническая картина у больных с андростеромой обусловлена избыточной
продукцией опухолью мужских половых гормонов — андрогенов. Степень вирили-
зации зависит от гормональной активности опухоли, длительности заболевания. У
лиц женского пола заболевание проявляется вирилизацией разной степени.
Уменьшается подкожно-жировой слой, мускулатура выделяется, увеличивается ее
масса, голос грубеет, становится низким; отмечается рост волос на теле и конеч-
ностях; на лице — в виде бороды и усов, в то время как на голове они выпадают,
образуется лысина. Молочные железы подвергаются более или менее выраженной
атрофии. Менструации начинают путаться и вскоре прекращаются. Характерно
изменение наружных гениталий — значительное увеличение и вирилизация кли-
тора. Самочувствие больных на ранних стадиях заболевания остается хорошим.
Физическая сила и работоспособность могут даже возрасти (действие андроге-
нов).
Диагноз и дифференциальный диагноз. Несмотря на, казалось бы, яркую кли-
ническую картину заболевания, диагноз нередко ставится поздно, а больные по
нескольку лет лечатся от дисфункции яичников, облысения, конституционального
гирсутизма и т. п. В случае заболевания детей наступает, кроме описанных при-
знаков, преждевременное физическое и половое развитие у девочек по гетеросек-
суальному, а у мальчиков по изосексуальному типу. Костный возраст опережает
паспортный. В результате раннего закрытия зон роста больные и после излечения
остаются низкорослыми. Масса тела обычно не нарастает, иногда отмечается по-
худание. В поздних стадиях наступает истощение, слабость, могут возникать боли,
обусловленные большими размерами опухоли.
У больных с андростеромой не выявляется тех больших обменных нарушений,
как у больных с глюкостеромой. Количество андрогенов, определяемых в моче и в
крови, возрастает иногда в десятки раз.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с врожденной дисфунк-
цией коры надпочечников, синдромом Штейна’—Левенталя, вирилизирующей опу-
холью яичников у женщин, у мужчин и мальчиков с опухолью тестикулов, а также
с другими видами преждевременного полового созревания. Ввиду того, что поло-
вина, по нашим данным, а по некоторым наблюдениям и больше, андростером
злокачественные, важное значение приобретают вопросы ранней диагностики.
В случае успешного удаления опухоли симптомы заболевания довольно быстро
подвергаются обратному развитию.
Кортикоэстрома. Это очень редко встречающиеся опухоли коры надпочечни-
ков. Они описаны только у мужчин. К настоящему времени в литературе сообщено
менее чем о 100 случаях. Кортикоэстромы в большинстве своем злокачественные
и могут достигать больших размеров — до 800_1200 г. Эстрома представляет опу-
холь коры надпочечника, продуцирующую в большом количестве женские половые
гормоны — эстрогены.
Патанатомия. Феминизирующие опухоли, как и вирилизирующие, могут достигать больших
размеров, но чаще их масса до 50-100 г. Как правило, они злокачественные со всеми морфологи-
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
331
ческими особенностями, свойственными таким корковым опухолям, с разнообразными клинически-
ми и биохимическими проявлениями. Феминизирующие опухоли обладают выраженным экспансив-
ным ростом и довольно рано инфильтрируют околопочечную клетчатку и кровеносные и лимфати-
ческие сосуды.
Следует подчеркнуть, что морфологически идентифицировать различные гормональные вариан-
ты корковых опухолей, особенно среди злокачественных, не представляется возможным. При одной
и той же структуре они могут вырабатывать различные кортикостероиды, а морфологически различ-
ные опухоли часто вырабатывают один и тот же класс гормонов.
Клинически эта опухоль характеризуется у лиц мужского пола появлением
двусторонней гинекомастии, феминизацией телосложения, иногда выраженной
гипотрофией яичек. Экспериментально доказано давно, что значительное количе-
ство эстрогенов выделяют и глюкостеромы, а также андростеромы (в основном
злокачественные). Много эстрогенов в моче находят также при раке надпочечни-
ков. Но, видимо, при указанных опухолях продукция андрогенов нивелирует про-
явления эстрогенной активности в клинической картине. Одним из ранних при-
знаков следует считать двустороннюю гинекомастию, по поводу которой некото-
рые наши больные были оперированы за 2-3 года до обнаружения опухоли
надпочечника. Поэтому следует обязательно проводить гормональные исследова-
ния и в случаях появления у мужчин в зрелом возрасте двусторонней гинекомас-
тии. Кортикостеромы, проявляющиеся лишь чистой феминизацией (эстромы),
встречаются очень редко. У большинства больных имеются, хотя и нерезко выра-
женные, признаки повышенной продукции и глюко- и минералокортикоидов —
ожирение, умеренная артериальная гипертония, слабость, пиодермия, полосы рас-
тяжения.
Смешанные опухоли коры надпочечников. О них в клиническом понима-
нии говорят в том случае, когда имеются признаки гиперпродукции разных гормо-
нов. Чаще других встречаются глюкоандростеромы. У больных, имеющих такую
опухоль, наравне с симптомами глюкокортикоидного гиперкортицизма (синдром
Кушинга) выражены также признаки вирилизации. Соотношение симптомов по-
вышенной продукции тех или иных гормонов различно в каждом отдельном случае.
Это разнообразие клинических особенностей, а также исходное содержание гор-
монов в биологических жидкостях должно быть учтено для правильной предопе-
рационной подготовки и послеоперационного ведения больных. Так, например,
больные с более выраженными вирильными чертами лучше переносят и саму опе-
рацию, и в меньшей степени нуждаются в заместительной терапии после нее, а
процесс уменьшения дозы и отмены кортикостероидов у них проходит легче.
Топическая диагностика кортикостером. Ввиду того, что их лечение ис-
ключительно хирургическое, особое значение на последних этапах обследования
этих больных приобретают методы топической диагностики опухоли, которые
должны ответить на вопрос о стороне поражения надпочечника, размере новооб-
разования, его соотношении с прилежащими органами. Важно выяснить эти во-
просы заранее для выбора оперативного доступа, а также для уточнения объема
хирургического вмешательства. Кроме того, топическая диагностика опухоли не-
редко заменяет и дифференциальную диагностику, так как другими методами об-
следования иногда невозможно уточнить природу гиперкортицизма (болезнь или
синдром Иценко—Кушинга).
Наиболее широко применяются различные рентгенологические методы.
Обычная прицельная рентгенография надпочечников выявляет их обызвествле-
ние. С помощью экскреторной урографии можно в некоторых случаях обнаружить
новообразование, главным образом больших размеров, когда имеется значитель-
332
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
ное смещение почки или отклонение мочеточника (косвенный признак). Широкое
распространение получил метод томографии забрюшинного пространства в усло-
виях пневморетроперитонеума — пресакрально в забрюшинную клетчатку вво-
дится 1500-3000 см3 кислорода или закись азота (в зависимости от роста и массы
тела больного). Через 45 мин производится томография области надпочечников.
Метод позволяет визуализировать опухоли не менее 2 см в диаметре, причем
информативность составляет около 80 %. Таким способом труднее выявить не-
большие (3-5 см в диаметре) глюкостеромы, при которых из-за жировых отложе-
ний возможны ложноположительные результаты. Оксигенсупраренорентгеногра-
фия (ретропневмоперитонеум) менее пригодна для диагностики альдостером, так
как при размерах 1-1,5 см в диаметре эти опухоли располагаются внутри надпо-
чечника, не изменяя его наружный контур. Выполнение ретропневмоперитонеума
затруднено у тяжелых больных с глюкостеромой при выраженном остеопорозе,
переломе позвоночника, наличии сердечно-сосудистой недостаточности. Однако,
несмотря на несовершенство и наличие на вооружении медицины более современ-
ных методик, отказываться от ретропневмоперитонеума полностью не следует.
С развитием методов ангиографии (особенно селективной) они стали приме-
няться для топической диагностики заболеваний надпочечников. Аортография по-
зволяет выявить опухоли достаточных размеров (3-4 см) с хорошим кровоснабже-
нием. Но ввиду того, что среди глюко- и андростером часто встречаются маловас-
куляризированные опухоли, а альдостеромы имеют обычно небольшую величину,
этот метод не получил широкого распространения. Изображение опухоли на анги-
ограммах получается приблизительно в 70 % исследований, так что этот способ
уступает в информативности супраренорентгенографии. Венокаваграфия (особен-
но селективная венография надпочечниковых вен) значительно дополняет сведе-
ния об опухолях надпочечников, их соотношении с крупными сосудами и иногда
может решить вопрос об операбельности. Определить локализацию опухоли и
установить ее природу можно с помощью сложных исследований: венографии и
катетеризации вен надпочечников с селективным взятием крови для количествен-
ного определения содержания гормонов, которые, однако, не всегда дают положи-
тельные результаты. Применение ангиографии, как и любого инвазивного метода,
нежелательно у больных с тотальным гиперкортицизмом ввиду опасности гемор-
рагических и гнойных осложнений. Возможно возникновение острой надпочеч-
никовой недостаточности вследствие эмболизации центральной надпочечниковой
вены.
Сцинтиграфия надпочечников с холестерином, меченным радиоактивным
йодом (йодхолестерином), дает высокий процент определения стороны поражения
при глюкостеромах и, особенно, при альдостеромах (до 85 %). Ложноотрицатель-
ные результаты могут быть получены при небольших андростеромах, так как в
этих случаях отсутствует атрофия коры контралатерального надпочечника и на-
копление препарата происходит с обеих сторон. К недостатку метода сканирова-
ния надпочечников следует отнести невозможность определения точного размера
опухоли при ее значительной величине (более 4-5 см в диаметре), а также распо-
ложения новообразования по отношению к соседним органам (почки, крупные
сосуды). Наиболее достоверные результаты визуализации надпочечников этим
способом получаются при альдостеромах, особенно если исследование проводить
после назначения дексаметазона (2 дня по 16 мг).
Компьютерная томография в топической диагностике всех видов опухолей
коры надпочечника, безусловно, является одной из наиболее современных мето-
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
333
дик. Точность диагностики при ее использовании достигает 90-100 %. Имеется
возможность установить размеры опухоли, ее плотность, структуру, соотношение
с соседними органами, сосудами.
Такой же надежный метод — исследование с применением магнитно-ядерно-
го резонатора.
Эхография, хотя имеет ряд преимуществ, — метод не инвазивен, аппаратура
относительно недорога, исследование не дает лучевой нагрузки — по точности
диагностики несколько уступает компьютерной томографии. Затруднения обычно
возникают при высокой степени ожирения, однако при известном опыте исследо-
вателя метод следует отнести к одним из перспективных [4].
Применяя два, а в трудных для диагноза случаях и три из перечисленных ис-
следований, удается до операции уточнить как сторону локализации опухоли, так
и распространенность процесса.
Лечение гормонально-активных опухолей надпочечников только хи-
рургическое, поэтому само установление диагноза является показанием к опера-
тивному вмешательству. Противопоказанием может служить только выраженная
диссеминация процесса. Отсрочкой от операции считается декомпенсация сердеч-
но-сосудистой системы, наличие гнойных осложнений. Благодаря успехам совре-
менной анестезиологии и реаниматологии иногда удается достигнуть успеха в
очень тяжелых случаях. Предоперационная подготовка для больных с гормональ-
ными опухолями надпочечника является абсолютно необходимой. Затраченное на
нее время окупается облегчением послеоперационного периода и уменьшением
осложнений. Больше других в разнообразном и тщательном лечении перед опе-
рацией нуждаются больные с синдромом Иценко—Кушинга. Проводимая меди-
каментозная терапия имеет целью, насколько это возможно, компенсировать
нарушенные функции органов и системы. По показаниям назначают сердечные,
гипотензивные, седативные средства; больных с диабетом перед операцией пред-
почтительно перевести на терапию простым инсулином дробными дозами.
Исследования, проведенные в НИИЭиХГ, показали, что у больных с тотальным
гиперкортицизмом почти всегда имеется гипокалиемия, усиливающаяся после
операции. Было доказано снижение количества калия, содержащегося в эритроци-
тах (а значит, и в других тканях) в тех случаях, когда его уровень в плазме при-
ближался к нормальному. Поэтому всем больным показано назначение препаратов
калия в предоперационной подготовке, а также верошпирона (альдактона); послед-
ний совершенно необходим при первичном гиперальдостеронизме, когда гипотен-
зивные препараты не дают эффекта. Назначают верошпирон до 8-12 таблеток в
день в сочетании с препаратами калия. Учитывая снижение сопротивляемости у
больных с глюкостеромой и опасность септических осложнений, им необходима
санация имеющихся гнойных очагов. В тяжелых случаях показано применение
средств, подавляющих продукцию кортизола, таких, как оримитен, хлодитан и др.,
для смягчения признаков гиперкортицизма.
Операционный доступ зависит от размеров и локализации опухоли [13]. Боль-
шинство хирургов используют боковой, внебрюшинный, экстраплевральный до-
ступ с резекцией XI или XII ребра или в десятом-одиннадцатом межреберье. В слу-
чае большого размера опухоли предпочтительнее торакофренолюмботомия в де-
сятом-одиннадцатом межреберье, хотя при глюкостеромах имеется опасность
гнойных осложнений. Операция при опухолях надпочечников, приближенным к
жизненно важным органам и крупным сосудам,— сложное вмешательство, тре-
бующее от хирурга специальной подготовки.
334
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Послеоперационный период протекает по-разному и зависит в основном от
степени и вида гормональной активности опухоли и связанного с этим уровнем
обменных нарушений. Поэтому, кроме общехирургических мероприятий, больные
нуждаются и в специфической гормональной терапии, которая не требуется лишь
при «чистых» альдостеромах и экстремах. В случаях смешанных опухолей (особен-
но глюкостеромах) после операции необходима заместительная гормональная те-
рапия, которая диктуется наличием атрофии коры противоположного надпочечни-
ка. Лечение кортикостероидами начинают сразу после удаления опухоли (до опе-
рации кортикостероиды не назначают) с таким расчетом, чтобы в 1-е сутки
больной получил 500-600 мг гидрокортизона (по 75 мг каждые 4 ч). Часть суточ-
ной дозы с использованием водорастворимых препаратов в первые дни можно
вводить внутривенно. Постепенно, в зависимости от состояния оперированного,
доза гидрокортизона снижается до полной отмены (принципы те же, что и после
тотальной адреналэктомии при болезни Иценко—Кушинга). Следует отметить,
что артериальное давление не нормализуется сразу вслед за удалением альдосте-
ромы, и в течение нескольких дней больные нуждаются в приеме верошпирона, но
в более низких дозах, чем до операции.
Химиотерапия. Рекомендуется применение блокаторов биосинтеза коры над-
почечников: отечественного препарата [8] хлодитана (о’р-ДДД) и зарубежных —
митотана и ориметена. Единственным эффективным видом вспомогательной тера-
пии считается хлодитан, который впервые был применен с лечебной целью в
1960 г. у больного с неоперабельной опухолью коры надпочечника. 11репарат ока-
зывает прямое воздействие на митохондрии клеток коры надпочечников, приводя
к фокальной дегенерации пучковой и сетчатой зоны [8]. В результате лечения
снижается секреция стероидов, вследствие чего больным показаны кортикосте-
роиды. Назначать хлодитан необходимо после операции, как только позволит со-
стояние больного. Продолжительность терапии длительная, поддерживающая до-
за должна применяться годами (8-10 г на 3-4 приема в день). При побочных
реакциях она может быть уменьшена до максимально переносимой. Наилучшим
способом контроля за лечением считается определение концентрации препарата в
сыворотке (необходимый уровень не менее 25 мг/л).
Во время лечения иногда развивается острая надпочечниковая недостаточ-
ность, в случае которой наравне с химиотерапией назначают кортикостероиды.
Прогноз. Классификация опухолей надпочечника на доброкачественные (аде-
номы) и злокачественные (карциномы) имеет важное практическое значение в
смысле прогноза жизни и здоровья. Оперативное удаление доброкачественной
аденомы, если нет осложнений, ведет практически к полному выздоровлению; как
правило, рецидивов и метастазов не бывает. Прогноз при злокачественной опухо-
ли, даже после ее удаления, сомнителен. Признаки злокачественности дискутиру-
ются, но основными считаются такие симптомы, как быстрое развитие заболева-
ния, уменьшение массы тела, гипокалиемия.
Многие авторы указывают на корреляцию размера опухоли и прогноза заболе-
вания. Масса опухоли более 100 г считается неблагоприятной, даже в случаях
доброкачественного гистологического строения [7].
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
335
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Острая надпочечниковая недостаточность — тяжелое состояние организма, кли-
нически проявляющееся сосудистым коллапсом, резкой адинамией, постепенным
затемнением сознания. Возникает при внезапном уменьшении или прекращении
секреции гормонов коры надпочечников.
Этиология. Надпочечниковые или аддисонические кризы развиваются чаще у
больных с первичным или вторичным поражением надпочечников. Реже встреча-
ются у больных без предшествующих заболеваний надпочечников.
Декомпенсация обменных процессов у больных с хронической надпочечнико-
вой недостаточностью, возникающая в результате неадекватной заместитель-
ной терапии на фоне острых инфекций, травм, операций, смены климата и тяжелой
физической нагрузки, сопровождается развитием острой формы болезни. Разви-
тие аддисонического криза иногда является первым проявлением заболевания при
латентно протекающей и недиагностированной болезни Аддисона, синдроме
Шмидта. Острая надпочечниковая недостаточность постоянно угрожает больным
с двусторонней адреналэктомией, произведенной у больных с болезнью Иценко—
Кушинга и других состояниях.
К заболеваниям надпочечников, при которых возможны аддисонические кри-
зы, относятся адреногенитальный синдром и изолированная недостаточность сек-
реции альдостерона. У детей с сольтеряющей формой адреногенитального синдро-
ма и у взрослых во время интеркуррентных заболеваний и при экстремальных
состояниях возникает острая надпочечниковая недостаточность. Ее развитие воз-
можно при вторичной надпочечниковой недостаточности: заболеваниях гипотала-
мо-гипофизарного происхождения и неэндокринных вследствие экзогенного вве-
дения кортикостероидов. При гипоталамо-гипофизарной недостаточности, со-
провождающейся дефицитом АКТГ и других тропных гормонов, при синдроме
Симондса, Шиена и др., оперативном удалении аденом гипофиза и лучевой тера-
пии при акромегалии, болезни Иценко—Кушинга, пролактиномах во время стрес-
совых ситуаций есть вероятность надпочечниковых кризов.
Особую группу составляют больные, ранее лечившиеся глюкокортикоидами
по поводу неэндокринных заболеваний. В результате длительного приема глюко-
кортикоидных препаратов у них снижается функция гипоталамо-гипофизарно-над-
почечниковой системы, чаще всего при операционном или инфекционном стрессе
выявляется несостоятельность функции коры надпочечников — развивается адди-
сонический криз. Синдром «отмены», протекающий как острая надпочечниковая
недостаточность, возникает у больных при быстром снятии гормонов, при длитель-
ном их применении при различных заболеваниях, чаще аутоиммунного происхож-
дения. Проявления острой надпочечниковой недостаточности развиваются и без
предшествующего патологического процесса в надпочечниках. Заболевание, вы-
званное тромбозом или эмболией вен надпочечников, носит название синдрома
Уотерхауса—Фридериксена. Геморрагический инфаркт надпочечников при этом
синдроме возникает на фоне менингококковой (классический вариант), пневмо-
кокковой или стрептококковой бактериемии, но может наблюдаться и при пораже-
нии вирусом полиомиелита. Синдром Уотерхауса—Фридериксена встречается в
любом возрасте. У новорожденных наиболее частой причиной апоплексии надпо-
чечников является родовая травма, на втором месте — инфекционно-токсические
факторы.
336
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Острые кровоизлияния в надпочечники описаны при различных стрессах,
больших операциях, сепсисе, ожогах, при лечении препаратами АКТГ и антикоа-
гулянтами, у беременных женщин, у больных СПИДом. Тяжелые стрессовые си-
туации приводят к двустороннему кровоизлиянию в надпочечники у военнослужа-
щих. Острые инфаркты возникают во время операций на сердце по поводу рака
желудка, пищевода. Сепсис и септические состояния при перитонитах и бронхоп-
невмониях могут сопровождаться кровоизлияниями в надпочечники. При ожого-
вой болезни возникают как острые инфаркты, так и снижение секреции гормонов
корой надпочечников в результате длительного стресса.
Патогенез. В основе патогенеза острого гипокортицизма лежит декомпенса-
ция всех видов обмена и процессов адаптации, связанная с прекращением секре-
ции гормонов коры надпочечников.
При заболевании из-за отсутствия синтеза глюко- и минералокортикоидных
гормонов корой надпочечников в организме происходит потеря ионов натрия и
хлоридов с мочой и уменьшением всасывания их в кишечнике. Наряду с этим из
организма выделяется жидкость. При нелеченной острой надпочечниковой недо-
статочности наступает его обезвоживание за счет потери внеклеточной жидкости
и вторичного перехода воды из внеклеточного пространства в клетку. В связи с
резкой дегидратацией организма уменьшается объем крови, что приводит к шоку.
Потеря жидкости происходит и через желудочно-кишечный тракт. Наступление
неукротимой рвоты, частый жидкий стул являются проявлением тяжелых наруше-
ний электролитного баланса [11].
В патогенезе острой надпочечниковой недостаточности принимает участие и
нарушение обмена калия. В отсутствии гормонов коры надпочечников наблюдает-
ся повышение его уровня в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и в клет-
ках. В условиях надпочечниковой недостаточности уменьшается выделение калия
с мочой, так как альдостерон способствует экскреции калия дистальными отдела-
ми извитых канальцев почек. Избыток калия в сердечной мышце ведет к наруше-
нию сократительной способности миокарда, могут возникнуть локальные измене-
ния, снижаются функциональные резервы миокарда. Сердце не в состоянии аде-
кватно реагировать на повышенную нагрузку.
В условиях острой формы болезни в организме нарушается углеводный обмен:
уровень сахара в крови снижается, уменьшаются запасы гликогена в печени и
скелетных мышцах, повышается чувствительность к инсулину. При недостаточной
секреции глюкокортикоидов синтез и метаболизм гликогена в печени нарушены.
В ответ на гипогликемию в печени не наступает повышения освобождения глюко-
зы. Назначение глюкокортикоидов посредством усиления глюконеогенеза в пече-
ни из белков, жиров и других предшественников приводит к нормализации угле-
водного обмена. Клинические проявления гипогликемии сопровождают острую
надпочечниковую недостаточность, но в некоторых случаях в результате резкого
дефицита глюкозы в тканях развивается гипогликемическая кома.
При недостатке глюкокортикоидов снижается уровень мочевины — конечного
продукта азотистого обмена. Действие глюкокортикоидов на белковый обмен не
является только катаболическим или антианаболическим. Оно значительно слож-
нее и зависит от многих факторов.
Патанатомия. Поражения надпочечников при синдроме Уотерхауса—Фридериксена могут
быть очаговыми и диффузными, некротическими и геморрагическими. Наиболее характерна для
этого синдрома смешанная форма — некротически-геморрагическая. Чаще наблюдаются изменения
в двух надпочечниках, реже — в одном.
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
337
Клиническая картина. Развитие острой надпочечниковой недостаточности
для больных с хроническими заболеваниями надпочечников представляет боль-
шую угрозу для жизни.
Для аддисонического криза характерно развитие продромального предкризо-
вого состояния, когда основные признаки заболевания заметно усиливаются.
Этот период протекает у больных с хронической надпочечниковой недостаточ-
ностью. В случаях, когда функция надпочечников нарушается внезапно в резуль-
тате кровоизлияния, некрозов, клинические симптомы острого гипокортицизма
могут развиться без предвестников. Время течения аддисонического криза может
быть различным: от нескольких часов до нескольких дней. Это зависит от степени
выраженности надпочечниковой недостаточности, причины криза, от общего со-
стояния организма и времени назначения гормональной терапии. Развитие пред-
вестников аддисонического криза может наблюдаться и у больных, принимающих
заместительную терапию, если дозы по каким-либо причинам недостаточные.
Симптомы предкризового состояния возникают и у больных с недиагностирован-
ной формой заболевания. Для латентно протекающей хронической надпочечнико-
вой недостаточности характерно частое возникновение кризов при различных
стрессовых состояниях. В период продромы аддисонического криза нарастает об-
щая астенизация больного, ухудшается аппетит, снижается масса тела, усилива-
ется пигментация кожных покровов, появляются боли в суставах и мышцах, нарас-
тает гипотония.
Существуют различные формы клинических проявлений острой надпочечнико-
вой недостаточности. Типичным для криза является наличие сердечно-сосудистой
недостаточности, желудочно-кишечных проявлений и психоневрологической
симптоматики различной степени тяжести. Целесообразно выделить криз, проте-
кающий с преобладанием сердечно-сосудистой декомпенсации; острый гипокорти-
цизм, сопровождающийся желудочно-кишечными расстройствами; криз, проте-
кающий с преобладанием нервно-психических симптомов.
При сердечно-сосудистой форме превалируют симптомы сосудистой недоста-
точности. Прогрессивно снижается артериальное давление, пульс становится сла-
бого наполнения, сердечные тоны — глухие, пигментация усиливается и за счет
цианоза, температура тела снижается, при дальнейшем развитии этих симптомов
развивается коллапс.
Желудочно-кишечные проявления вначале характеризуются полной потерей
аппетита до отвращения к пище и даже запаху от нее. Затем возникает тошнота,
рвота, которая нередко становится неукротимой, присоединяется жидкий стул.
Многократные рвота и понос быстро приводят к обезвоживанию организма. Появ-
ляются боли в животе, чаще носящие разлитой спастический характер. Иногда
возникает картина острого живота с характерными симптомами для острого аппен-
дицита, панкреатита, холецистита, прободной язвы, кишечной непроходимости.
Ошибка в диагностике у больных с аддисоническим кризом и оперативное
вмешательство могут быть для них роковыми.
В период развития аддисонического криза появляются церебральные наруше-
ния: эпилептические судороги, менингеальные симптомы, бредовые реакции, за-
торможенность, затемнение сознания, ступор. Нарушения ЦНС обусловлены оте-
ком мозга, изменениями электролитного баланса, гипогликемией. Купирование
судорожных эпилептических припадков у больных во время острого гипокортициз-
ма препаратами ДОКСА дает лучший терапевтический эффект, чем различные
противосудорожные средства. Повышение содержания калия в плазме у больных
338
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
с острой надпочечниковой недостаточностью приводит к нарушению нервно-мы-
шечной возбудимости. Клинически это проявляется в виде парестезий, проводни-
ковых расстройств поверхностной и глубокой чувствительности. Мышечные судо-
роги развиваются в результате уменьшения внеклеточной жидкости.
Клинические проявления острой надпочечниковой недостаточности, которая
начинается у детей и взрослых внезапно без предшествующего заболевания коры
надпочечников, имеют ряд особенностей. Развитие клинических симптомов зави-
сит при синдроме Уотерхауса—Фридериксена от степени разрушения коры над-
почечников.
У детей причиной острой надпочечниковой недостаточности чаще бывает имен-
но синдром Уотерхауса—Фридериксена. Асфиксия родовая травма, инфекцион-
ные процессы (грипп, скарлатина, дифтерия) могут приводить к острой деструкции
коры надпочечников. Патогенетической основой синдрома являются инфекцион-
ный шок, ведущий к острому сосудистому спазму, кровоизлияниям и некрозам
коры и мозгового слоя надпочечников, а также посттравматический инфаркт над-
почечников. Клинические проявления острой надпочечниковой недостаточности в
детском возрасте развиваются быстро. В течение нескольких часов ребенок стано-
вится вялым, отказывается от пищи, у него повышается температура тела, возни-
кают судорожные подергивания мышц, боли в животе. В дальнейшем нарастает
падение артериального давления, появляются менингеальные симптомы, наступа-
ет потеря сознания.
У взрослых синдром Уотерхауса—Фридериксена чаще возникает при хирурги-
ческом стрессе, применении коагулянтов, родах. При больших, длительных опера-
циях применение для наркоза и обезболивания различных препаратов, которые
являются активаторами гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, мо-
жет привести к инфаркту надпочечников. Острое массивное кровоизлияние в над-
почечники сопровождается внезапными коллаптоидными состояниями. Прогрес-
сивно снижается артериальное давление, появляется петехиальная сыпь на коже,
повышается температура тела, наступают признаки острой сердечной недостаточ-
ности — цианоз, одышка, учащенный малый пульс. Иногда ведущим симптомом
являются сильные боли в животе, чаще в правой половине, или околопупочной
области. В некоторых случаях возникают симптомы внутреннего кровотечения.
В клинической картине острой надпочечниковой недостаточности, кроме симпто-
мов, свойственных кризу, всегда можно обнаружить нарушения, являющиеся при-
чинами его возникновения: сепсис, инфекции, чаще пневмонии, бронхиты, опера-
ционный стресс.
Диагноз. Для диагностики острой надпочечниковой недостаточности важны-
ми являются анамнестические указания на ранее имеющиеся у больных заболе-
вания надпочечников. Чаще надпочечниковые кризы возникают у больных со сни-
женной функцией коры надпочечников при различных экстремальных состояниях
организма. Недостаточность секреции коры надпочечников возникает при первич-
ном поражении надпочечников и при вторичном гипокортицизме, вызванными
снижением секреции АКТГ.
К заболеваниям надпочечников относится болезнь Аддисона и врожденная дис-
функция коры надпочечников. Если у больного имеется какое-либо аутоиммунное
заболевание: тиреоидит, сахарный диабет или анемия — можно думать об аутоим-
мунной болезни Аддисона. Первичная надпочечниковая недостаточность или бо-
лезнь Аддисона иногда развивается вследствие туберкулезного поражения.
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
339
Большая вероятность возникновения острого криза у больных с болезнью и с
синдромом Иценко—Кушинга после двусторонней тотальной адреналэктомии или
удаления опухоли коры надпочечников и у больных, получающих ингибиторы био-
синтеза коры надпочечников. Для торможения синтеза кортизола и альдостерона
чаще других применяется препарат хлодитан. Длительное его применение приво-
дит к надпочечниковой недостаточности и потенциальной возможности развития
у больных острого гипокортицизма. Обычно при назначении этого препарата до-
бавление 25—50 мг кортизола в сутки компенсирует надпочечниковую недостаточ-
ность. Но при экстремальных состояниях организма эти дозы могут оказаться
неадекватными.
Для диагностики острой надпочечниковой недостаточности важным клиничес-
ким признаком является усиление пигментации кожных покровов и слизистых
оболочек. У некоторых больных меланодермии не ярко выражена, а имеются лишь
малые признаки: усиление пигментации сосков, ладонных линий, увеличение чис-
ла пигментных пятен, родинок, потемнение послеоперационных швов. Наличие
депигментных пятен — витилиго — является также диагностическим признаком
снижения функции коры надпочечников. Витилиго может возникать как на фоне
гиперпигментации, так и при ее отсутствии.
При первичной надпочечниковой недостаточности усиление пигментации в мо-
мент декомпенсации на фоне прогрессирующей гипотонии помогает поставить
диагноз аддисонического криза. Значительно труднее заподозрить надпочечнико-
вую недостаточность при депигментных формах, так называемом белом аддисониз-
ме. Отсутствие меланодермии при первичном гипокортицизме встречается при-
близительно в 10 % случаев и у всех больных при вторичной надпочечниковой
недостаточности. Характерна гиперпигментация и для больных с врожденной дис-
функцией коры надпочечников. Связана она с повышением секреции АКТГ в ответ
на сниженную продукцию кортизола.
Характерным в диагностике острой надпочечниковой недостаточности явля-
ется прогрессирующее снижение артериального давления. Особенностью аддисо-
нического криза является отсутствие компенсации гипотонии от различных пре-
паратов, влияющих на сосудистый тонус. Только назначение надпочечниковых
гормонов — гидрокортизона, кортизона и ДОКСА — приводит к повышению и
нормализации давления. Но следует помнить, что у больных после удаления над-
почечников по поводу болезни Иценко—Кушинга или кортикостеромы надпочеч-
ника и с гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников
острая надпочечниковая недостаточность протекает в ряде случаев с повышением
артериального давления. Иногда приходится дифференцировать аддисонический
криз у таких больных с гипертоническим кризом.
Поставить диагноз вторичной надпочечниковой недостаточности помогают
анамнестические данные о перенесенных заболеваниях или травмах центральной
нервной системы, об операциях на гипофизе или лучевой терапии на гипоталамо-
гипофизарную область, о приеме кортикостероидов по поводу различных заболе-
ваний аутоиммунного характера. Среди заболеваний и повреждений гипофиза наи-
более часто встречается послеродовой частичный некроз гипофиза (синдром Шие-
на), краниофарингиомы, опухоли, вызывающие снижение секреции гипофизарных
гормонов. Базальный менингит, энцефалит, глиомы глазного нерва также могут
вызвать вторичную надпочечниковую недостаточность.
Изолированное снижение секреции АКТГ при заболеваниях гипофиза встреча-
ется чрезвычайно редко, и обычно ее дефицит сопровождается падением уровня
340
ГЛ АВА VI. 3 АБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
других тропных гормонов — тиреотропного, соматотропного, гонадотропинов.
Поэтому при вторичной надпочечниковой недостаточности наряду с гипофунк-
цией надпочечников отмечаются гипотиреоз, отставание роста, если заболевание
развивалось в детском возрасте, нарушение менструального цикла у женщин, ги-
погонадизм у мужчин. Иногда, когда повреждается задняя доля гипофиза, к ней
присоединяются симптомы несахарного диабета.
Лабораторные методы диагностики острой надпочечниковой недостаточ-
ности довольно ограничены. Определение содержания кортизола, альдостерона и
АКТГ в плазме не всегда можно исследовать достаточно быстро. Кроме того, одно-
кратный показатель уровня гормонов не очень точно отражает функциональное
состояние коры надпочечников. Диагностические тесты, применяемые при хрони-
ческой надпочечниковой недостаточности, в остром аддисоническом кризе проти-
вопоказаны.
Для диагностики острой надпочечниковой недостаточности большее значение
имеют изменения электролитного баланса. В состоянии компенсации у больных
уровень электролитов, как правило, может быть не изменен Во время аддисони-
ческого криза и состояния обезвоживания уменьшается содержание натрия и хло-
ридов: уровень натрия ниже 142 мэкв/л, а во время криза этот уровень может
быть 130 мэкв/л и ниже. Характерным является снижение выделения натрия с
мочой — менее 10 г/сут. Важным для диагностики острой надпочечниковой не-
достаточности является повышение в крови калия до 5-6 мэкв/л; иногда этот
показатель достигает 8 мэкв/л. В результате увеличения содержания в крови
калия и снижения натрия меняется соотношение натрий/калий. Если у здоровых
этот коэффициент составляет 32, то при остром гипокортицизме характерно его
падение до 20 и ниже.
Гиперкалиемия оказывает токсическое действие на миокард, и на ЭКГ часто
обнаруживается высокий заостренный зубец Т, а также замедление проводимости.
Кроме этого, в условиях недостаточности функции коры надпочечников могут быть
выявлены удлинение интервала S—T и комплекса QRS, низковольтная ЭКГ.
Кроме значительной потери воды и солей, во время аддисонического криза
значительную опасность представляет гипогликемия. Определение содержания
сахара в крови должно проводиться под контролем. Но гипогликемический криз
может быть самостоятельным проявлением при декомпенсации хронической над-
почечниковой недостаточности при голодании и инфекционных заболеваниях. Во
время острого гипокортицизма уровень глюкозы в крови может быть очень низким,
но гипогликемические проявления отсутствуют.
Потеря натрия и воды во время криза ведет к истинному сгущению крови и
повышению гематокритного числа. Если сгущение крови не зависит от недостаточ-
ности надпочечников, а вызвано поносом, рвотой, то концентрация натрия и хло-
ридов может быть нормальной, повышенной или уменьшенной, а калия — не по-
вышается.
Во время развития острой надпочечниковой недостаточности часто значитель-
но повышается уровень мочевины и остаточного азота, возникают различные сте-
пени ацидоза, о чем свидетельствует уменьшение щелочности крови.
Дифференциальный диагноз между аддисоническим кризом, сосудистым
коллапсом, шоком различного происхождения и гипогликемической комой явля-
ется сложным. Безуспешность применения сосудистых средств и противошоковых
мероприятий обычно указывает на надпочечниковую природу криза.
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
341
В настоящее время в арсенал средств для выведения больных из шока включе-
ны кортикостероиды. Поэтому в этих случаях возможна гипердиагностика аддисо-
нического криза. Но это оправдано немедленным назначением больным наряду с
противошоковым лечением кортикостероидных препаратов.
Лечение. При острой надпочечниковой недостаточности необходимо срочно
применять заместительную терапию синтетическими препаратами глюко- и мине-
ралокортикоидного действия, а также провести мероприятия по выведению боль-
ного из шокового состояния. Вовремя начатое лечение оставляет больше возмож-
ностей вывести больного из криза. Наиболее опасными для жизни являются 1-е
сутки острого гипокортицизма. В лечебной практике нет никакой разницы между
кризом у больных, возникшим при обострении аддисоновой болезни после удале-
ния надпочечников, и коматозным состоянием, произошедшим в результате остро-
го разрушения коры надпочечников при других заболеваниях.
Из препаратов глюкокортикоидного действия в условиях острой надпочеч-
никовой недостаточности нужно отдать предпочтение гидрокортизону. Он вводит-
ся внутривенно струйно и капельно, для этого используют гидрокортизон гемис-
куционат или адрезон (кортизон). Для внутримышечного введения применяют гид-
рокортизон ацетат в виде суспензии. При остром надпочечниковом кризе обычно
сочетают все три способа введения гидрокортизона. Начинают с гидрокортизона
сукцината — 100-150 мг внутривенно струйно. Такое же количество препарата
растворяют в 500 мл равных количеств изотонического раствора натрия хлорида
и 5 % раствора глюкозы и вводят капельно в течение 3-4 ч со скоростью 40-100
капель в 1 мин. Одновременно с внутривенным введением водорастворимого гид-
рокортизона производят введение суспензии препарата по 50-75 мг каждые 4-
6 ч. Доза зависит от тяжести состояния и результатов повышения артериального
давления, нормализации электролитных нарушений. В течение 1-х суток общая
доза гидрокортизона составляет от 400-600 мг до 800-1000 мг, иногда и больше.
Внутривенное введение гидрокортизона продолжают до выведения больного из
коллапса и повышения кровяного давления выше 100 мм рт. ст., а затем продол-
жают внутримышечное его введение 4-6 раз в сутки в дозе 50-75 мг с постепен-
ным уменьшением дозы до 25-50 мг и увеличением интервалов введения до 2-4
раз в сутки в течение 5-7 дней. Затем больных переводят на пероральное лечение
преднизолоном (10-20 мг/сут) в сочетании с кортизоном (25-50 мг).
Введение глюкокортикоидов нужно сочетать с назначением минералокорти-
коидов — ДОКСА (дезоксикортикостерона ацетат). Препарат вводят внутримы-
шечно по 5 мг (1 мл) 2-3 раза в 1 -е сутки и 1 -2 раза на 2-й день. Затем доза ДОКСА
снижается до 5 мг ежедневно или через 1-2 дня. Нужно помнить, что масляный
раствор ДОКСА всасывается медленно, эффект может появиться лишь через не-
сколько часов от начала инъекции.
Наряду с введением гормонов проводят лечебные мероприятия по борьбе с
обезвоживанием организма и явлениями шока. Количество изотонического рас-
твора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в 1-е сутки составляет 2,5-3,5 л.
При многократной рвоте рекомендуется внутривенное введение 10-20 мл 10 %
раствора натрия хлорида в начале лечения и повторное введение при выраженной
гипотонии и анорексии. Кроме изотонического раствора натрия хлорида и глюко-
зы, при необходимости назначают полиглюкон в дозе 400 мл, плазму крови.
342
ГЛАВ VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Недостаточная эффективность лечения аддисонического криза может быть
связана с малой дозой гормональных препаратов или растворов солей или с бы-
стрым снижением дозировки препаратов. Применение преднизолона вместо гид-
рокортизона, мало влияющего на задержку жидкости, ведет к более медленной
компенсации обменных процессов во время аддисонического криза.
Осложнения гормональной терапии связаны с передозировкой препаратов.
Наиболее частые из них — отечный синдром, отеки на конечностях, лице, в полос-
тях, парестезии, параличи. Эти симптомы связаны с гипокалиемией, и достаточно
сократить дозу ДОКСА или временно отменить препарат, прервать введение пова-
ренной соли, чтобы эти симптомы уменьшились. В этих случаях назначают калия
хлорид в растворе или в порошке до 4 г/сут, при острой гипокалиемии показано
внутривенное введение 0,5 % раствора калия хлорида в 500 мл 5 % раствора глю-
козы. При явлениях отека мозга вводят маннитол, показаны мочегонные препара-
ты. Передозировка глюкокортикоидами сопровождается развитием психических
осложнений — от нарушения настроения и сна до выраженного беспокойства,
иногда протекающего с галлюцинациями. Снижение дозы кортикостероидов до
поддерживающих обычно купирует эти психические проявления.
Проводится симптоматическая терапия. Если криз вызван инфекционными за-
болеваниями, используют антибактериальную терапию антибиотиками широкого
спектра действия, сульфаниламидные препараты. Для компенсации сердечно-ле-
гочной недостаточности используют внутривенные вливания корглюкона и стро-
фантина в адекватных дозах под контролем электрокардиограммы.
Прогноз. Смертность при кровоизлияниях в надпочечники высокая — до
50 %. Прогноз зависит от ранней правильной постановки диагноза. Своевремен-
ная борьба с сосудистым коллапсом, сепсисом и другими причинами, вызвавшими
острый криз, делает прогноз не столь безнадежным, однако после выздоровления
признаки нарушения функции надпочечников остаются, и больные пожизненно
нуждаются в заместительной терапии синтетическими аналогами гормонов — ко-
ры надпочечников.
Профилактика. Своевременное распознавание и лечение начальной или под-
острой недостаточности надпочечников являются важными для профилактики
прогрессирования криза. Развитие предвестников криза или острого гипокорти-
цизма может быть предотвращено у больных с хроническим гипокортицизмом во
время больших и малых операционных вмешательств инфекционных процессов, в
течение беременности, родов. В профилактических целях назначается паренте-
ральное введение глюкокортикоидов и препаратов ДОКСА в меньших дозах, чем
при аддисоническом кризе. За сутки до операции вводят гидрокортизон внутримы-
шечно по 25-50 мг 2-4 раза в день, ДОКСА — по 5 мг/сут. В день операции дозу
препарата увеличивают в 2-3 раза. Во время оперативного вмешательства вводят
гидрокортизон — 100-150 мг внутривенно капельно и по 50 мг внутримышечно
каждые 4-6 ч в течение 1-2 сут. Парентеральное введение гидрокортизона про-
должают после операции в течение 2-3 дней. Затем постепенно переводят на
заместительную терапию таблетками преднизолона, кортизона и ДОКСА. Сначала
доза превышает обычную, длительность зависит от общего состояния больного.
Когда тяжесть операционного стресса ликвидируется, его переводят на дозы пре-
паратов, применяемые до операции.
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
343
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Различают первичную и вторичную хроническую надпочечниковую недостаточ-
ность. Первая вызывается поражением коркового слоя надпочечников, вторая воз-
никает при снижении или прекращении секреции АКТГ гипофизом.
В 1885 г. Аддисон описал заболевание надпочечников, вызванное их туберку-
лезным поражением, поэтому синонимом первичной хронической надпочечной
недостаточности стал термин «болезнь Аддисона».
Этиология. К наиболее частым причинам первичного разрушения надпочеч-
ников следует отнести аутоиммунные процессы и туберкулез, к редким — опухоли
(ангиомы, ганглионевромы), метастазы, инфекции (грибковые, сифилис). Разру-
шается кора надпочечников при тромбозе вен и артерий. Полное удаление надпо-
чечников применяют для лечения болезни Иценко—Кушинга, гипертонической
болезни. Некроз надпочечников может возникать при синдроме приобретенного
иммунодефицита у гомосексуалистов [42].
За последние десятилетия отмечается рост аутоиммунного поражения надпо-
чечников. В зарубежной литературе это заболевание описывается под названием
«аутоиммунная болезнь Аддисона». Аутоантитела к ткани надпочечника обнару-
живаются у большинства больных. Предполагается генетическая предрасполо-
женность при этой форме заболевания, так как имеются случаи заболевания в
одной семье и у близнецов. Возможны случаи развития болезни при наличии анти-
тел к рецепторам АКТГ. Многочисленны публикации о сочетании аутоиммунной
болезни Аддисона с другими аутоиммунными заболеваниями в одной семье. Ауто-
антитела к ткани надпочечника являются иммуноглобулинами и относятся к клас-
су М. Они обладают органоспецифичностью, но не видовой, чаще встречаются у
женщин. С течением болезни уровень аутоантител может меняться. Большая роль
в нарушении иммунорегуляции отводится Т-клеткам: недостаточность Т-супрессо-
ров либо нарушение взаимодействия Т-хелперов и Т-супрессоров приводит к ауто-
иммунным заболеваниям. Аутоиммунная болезнь Аддисона часто сочетается с
другими заболеваниями: хроническим тиреоидитом, гипопаратиреозом, анемией,
сахарным диабетом, гипогонадизмом, бронхиальной астмой.
С большей частотой встречается описанный в 1926 г. Шмидтом синдром, при
котором имеется аутоиммунное поражение надпочечников, щитовидной железы и
половых желез. При этом хронический тиреоидит может протекать без признаков
нарушения функции железы и выявляется только с помощью органных аутоанти-
тел. Иногда тиреоидит сопровождается гипотиреозом или тиреотоксикозом [12].
Предполагают, что, несмотря на различие в клинических проявлениях иммунопа-
тологических состояний, имеется единый механизм агрессии против гормонопро-
дуцирующих тканей.
Патогенез. Снижение при болезни Аддисона продукции глюкокортикоидов,
минералокортикоидов и андрогенов корой надпочечников приводит к нарушению
всех видов обмена в организме. В результате недостатка глюкокортикоидов, обес-
печивающих глюконеогенез, уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени,
понижается уровень глюкозы в крови и тканях. Содержание сахара в крови после
нагрузки глюкозой не изменяется. Характерна плоская гликемическая кривая.
У больных часто возникают гипогликемические состояния. Снижение уровня глю-
козы в тканях и органах приводит к адинамии и мышечной слабости. Глюкокорти-
коиды активно влияют на синтез и катаболизм белков, проявляя одновременно
антикатаболическое и катаболическое действие. При снижении продукции глюко-
344
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
кортикоидных гормонов угнетается синтез белков в печени, а недостаточное обра-
зование андрогенов ослабляет анаболические процессы. В силу этих причин у
больных с хронической надпочечниковой недостаточностью уменьшается масса
тела, в основном за счет мышечной ткани.
Глюкокортикоиды значительно влияют на распределение жидкости в тканях и
на экскрецию воды из организма. Поэтому у больных снижается способность к
быстрому выведению жидкости после водной нагрузки. Изменение в психической
эмоциональной деятельности у больных с недостаточной продукцией глюкокорти-
коидов вызывается действием АКТГ, который влияет на различные процессы в
ЦНС.
Патанатомия. Морфологические изменения надпочечников при хронической надпочечниковой
недостаточности зависят от причины, вызвавшей заболевание. При туберкулезном процессе разру-
шению подвергается весь надпочечник, при аутоиммунном поражении — только корковый слой.
В том и другом случае процесс двусторонний. Туберкулезные изменения являются характерными,
и могут быть обнаружены туберкулезные палочки. Аутоиммунный процесс приводит к значительной
атрофии коры, иногда до полного исчезновения. В других случаях обнаруживают обильную инфильт-
рацию лимфоцитами, разрастание фиброзной ткани.
Клиническая картина. Больные жалуются на быструю утомляемость, мы-
шечную слабость, потерю массы тела, снижение или потерю аппетита, апатию,
потерю интереса к жизни. Отмечается гипотония, снижение массы тела.
Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек — отличительный признак хро-
нической первичной надпочечниковой недостаточности. Повышенное отложение
меланина наблюдается на открытых и закрытых частях тела, особенно в местах
трения одежды, на ладонных линиях, в послеоперационных рубцах, на слизистых
оболочках полости рта, в области ареол сосков, анального отверстия, наружных
половых органов. Гиперпигментация является патогномоничным симптомом пер-
вичной надпочечниковой недостаточности и никогда не обнаруживается при вто-
ричной надпочечниковой недостаточности. Только у небольшого количества боль-
ных с первичным поражением надпочечников этот симптом может отсутствовать.
Потемнение кожных покровов почти всегда является одним из первых проявлений
заболевания, так как снижение секреции гормонов корой надпочечников приводит
к повышению секреции АКТГ. Она возрастает в 5-10 раз, и усиливается биосинтез
гормонов неразрушенной части надпочечников. Вследствие этого неопределенное
время секретируются адекватные количества гормонов. Быстрое усиление пигмен-
тации кожи и слизистых оболочек свидетельствует о нарастании тяжести забо-
левания и является прогностическим симптомом наступления аддисонического
криза — острой надпочечниковой недостаточности. Напротив, уменьшение пиг-
ментации наблюдается при компенсации надпочечниковой недостаточности, до-
стигаемой назначением адекватных доз синтетических аналогов гормонов, посвет-
ление кожных покровов и слизистых оболочек сопровождается снижением АКТГ
в плазме. В редких случаях при болезни Аддисона возможно возникновение АКТГ-
продуцирующих аденом гипофиза. Предполагают, что длительно существующая
стимуляция аденогипофиза из-за низкой продукции кортизола приводит к образо-
ванию вторичных аденом.
У 5-20 % больных с первичной хронической недостаточностью появляются на
коже депигментированные участки витилиго.
Гипотония — один из ранних и обязательных проявлений хронической надпо-
чечниковой недостаточности. Систолическое давление составляет 110-90 мм рт. ст.,
диастолическое — 70 и ниже. В редких случаях артериальное давление может
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
345
оставаться нормальным или повышенным (у больных, страдающих, кроме надпо-
чечниковой недостаточности, гипертонической болезнью). Наиболее часто это со-
четание встречается после двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Ицен-
ко—Кушинга.
Характерными для аддисоновой болезни являются головокружения, обмороч-
ные состояния, тахикардия, прогрессирующая слабость, гипогликемические состо-
яния. Глюкокортикоиды и альдостерон играют определенную роль в поддержании
нормального уровня кровяного давления, процессов глюконеогенеза, а андрогены,
секретируемые корой надпочечников, оказывают анаболический эффект. При не-
достаточности их секреции снижается тонус артериол и капилляров, понижаются
уровень сахара в плазме и анаболические процессы в тканях и мышцах. В связи с
этим снижается масса тела и наступает выраженная астения. Потеря массы те-
ла — почти постоянный симптом болезни Аддисона — может быть постепенной
или быстрой. Похудание обычно коррелирует со степенью нарушения аппетита и
выраженностью желудочно-кишечных нарушений. Последние отличаются боль-
шим разнообразием: снижение и потеря аппетита, боли в животе, как правило, без
четкой локализации, усиливающиеся в период декомпенсации болезни. Характер-
ные и частые проявления — гипоацидный гастрит, спастический колит, нередко
язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Преобладание жалоб
на изменения со стороны желудочно-кишечного тракта у некоторых больных при-
водит к поздней диагностике хронической надпочечниковой недостаточности;
больные длительное время наблюдаются у гастроэнтерологов.
Снижение массы тела при болезни Аддисона связано с истинным уменьшением
количества мышечной ткани и потерей тканями жидкости.
Астенизация встречается у большинства больных с хронической надпочечни-
ковой недостаточностью и характеризуется общей слабостью, вялостью, невоз-
можностью вести активный образ жизни. Отдых, как правило, не приводит к вос-
становлению сил и бодрости. Нередко больным трудно вставать с постели из-за
головокружений и потемнения в глазах, тошноты. Астения связана с нарушением
всех видов обмена — электролитного, углеводного, белкового; уменьшение и ис-
чезновение ее наступает после компенсации надпочечниковой недостаточности.
При хронической надпочечниковой недостаточности снижается функция поло-
вых желез. Обнаружено уменьшение секреции гонадотропинов, особенно ФСГ.
Недостаток надпочечниковых гормонов нарушает репродуктивную функцию, вы-
зывает патологию беременности.
Психические нарушения встречаются более чем у половины больных с болез-
нью Аддисона. При хронической надпочечниковой недостаточности выявляются
психические и неврологические нарушения. Иногда они носят нестойкий и легкий
характер. Отмечаются апатия или раздражительность, нарушение памяти. С раз-
витием заболевания появляются снижение инициативы, оскудение мышления, не-
гативизм. Острые психические состояния, сопровождающиеся галлюцинациями,
наблюдаются довольно редко. У больных с недостаточностью секреции гормонов
коры надпочечников на ЭЭГ обнаруживаются изменения: замедленные волны во
всех отведениях, уменьшение числа а- и Р-волн.
Снижение психической активности и изменение электроэнцефалограммы
большинство исследователей связывают с нарушением метаболизма в мозговой
ткани, вызванным снижением уровня глюкозы крови и хронической гипоглик-
емией. Повышенная секреция АКТГ у больных с первичным поражением надпо-
346
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
чечников также оказывает влияние на поведенческие реакции, процессы запоми-
нания.
Диагноз хронической надпочечниковой недостаточности ставится на основа-
нии анамнестических данных, клинической картины заболевания, результатов ис-
следования функции коры надпочечников, а также при учете состояния других
органов эндокринной системы.
Анамнез заболевания характеризуется длительностью течения, ухудшением
самочувствия в осенне-весеннее время года, повышенной чувствительностью к
загару, уменьшением массы тела, снижением аппетита, быстрой утомляемостью
после физической нагрузки, головокружениями, обморочными состояниями.
На основании анализа частоты клинических симптомов болезни Аддисона по-
казано, что наиболее информативными признаками являются сочетания астении
и адинамии со снижением массы тела, гипотонией, меланодермией, психическими
отклонениями. Наличие гиперпигментации всегда свидетельствует о первичной
надпочечниковой недостаточности.
Туберкулез надпочечников определяют на основании активных или неактив-
ных очагов туберкулезного поражения других органов или обнаружения кальци-
натов в области надпочечников. Туберкулезный процесс в надпочечниках часто
сочетается с поражением мочеполовой системы. При отсутствии туберкулезного
процесса в других органах туберкулиновые пробы позволяют исключить или под-
твердить хронический инфекционный процесс в надпочечниках. Из-за медленного
развития туберкулезной инфекции в надпочечниках симптомы надпочечниковой
недостаточности развиваются постепенно, медленно, в течение нескольких лет и
становятся клинически выявляемыми при почти полном разрушении коры надпо-
чечников.
С помощью компьютерной томографии и эхографии можно диагностировать
туберкулезный процесс, внутринадпочечниковые кальцинаты, опухоли, метастазы
и грибковые заболевания [37]. Чрескожная аспирационная биопсия надпочечни-
ков позволяет уточнить характер поражения надпочечников, например, первич-
ную Т-клеточную лимфому надпочечников, сопровождающуюся надпочечниковой
недостаточностью [38], или паразитарные инфекции (эхинококк).
Диагноз аутоиммунной болезни Аддисона ставят на основании определения
надпочечниковых аутоантител [1]. Для определения их в крови больных использу-
ются реакции связывания комплемента, пассивной гемагглютинации, преципита-
ции; непрямой иммунофлюоресцентный метод, который обладает наибольшей чув-
ствительностью. Он основан на взаимодействии антигена (ткань надпочечника) с
антителом (сыворотка больного) с образованием комплекса антиген—антитело,
который при дальнейшем взаимодействии с антигаммаглобулином (меченным
флюоресцентным красителем) дает на срезах надпочечников специфическое све-
чение. Если оно обнаруживается, реакция считается положительной.
С помощью метода непрямой иммунофлюоресценции были обнаружены ауто-
антитела к клеткам коры надпочечников у больных с инсулинзависимым сахарным
диабетом и их родственников. При этом уровень кортизола и альдостерона у них
был нормальным, АКТГ — повышено. Полученные результаты свидетельствуют о
наличии скрытой надпочечниковой недостаточности у больных с другими аутоим-
мунными нарушениями [27]. Своевременное определение аутоантител способст-
вует ранней диагностике нарушений функции коры надпочечников.
Для постановки диагноза первичной надпочечниковой недостаточности могут
применяться как непрямые, так и прямые методы исследования функционального
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
347
состояния коры надпочечников. К косвенным показателям функции коры надпо-
чечников относят пробу с водной нагрузкой, гликемическую кривую после нагруз-
ки глюкозой, исследование содержания калия и натрия в плазме крови, пробу
Торна. Прямыми методами являются определение содержания в крови и моче
АКТГ и кортикостероидов — кортизола, альдостерона.
Водная проба Робинзона—Поуэра—Кеплера основана на задержке воды в ор-
ганизме больных с аддисоновой болезнью после введения ее внутрь. Это связано
с повышением секреции антидиуретического гормона. Положительная проба с вод-
ной нагрузкой может быть достаточно доказательной для диагноза хронической
надпочечниковой недостаточности при отсутствии у больных заболеваний почек,
сердечной недостаточности, цирроза печени и если задержка жидкости может
быть предотвращена предварительным назначением кортизона перорально или
гидрокортизона внутримышечно в дозе 50 мг.
Низкое содержание глюкозы в крови натощак, спонтанные гипогликемии после
богатой углеводами пищи и нагрузки глюкозой характерны для большинства боль-
ных с недостаточностью коры надпочечников. Частые гипогликемии с потерей
сознания при лечении больных диабетом I типа инсулином являются подозритель-
ными на наличие симптомов болезни Аддисона. В сыворотке крови у них нередко
обнаруживаются антитела к коре надпочечников [39].
Для больных с недостаточной секрецией кортикостероидов характерно сниже-
ние уровня калия и повышение содержания натрия в сыворотке крови, а также
уменьшение коэффициента натрий/калий, однако даже у нелеченных больных
эти показатели отчетливо выявляются лишь в предкризовом состоянии. Эозинопе-
ническая проба Торна, подробно описанная Л. Соффером и Г. А. Зефировой, рас-
сматривается как косвенный метод определения функции коры надпочечников.
Более точными для диагностики болезни Аддисона являются прямые методы
исследования функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой систе-
мы. К ним относятся определение содержания АКТГ, кортизола, альдостерона в
плазме крови у больных в течение суток; исследование экскреции с мочой 17-ОКС,
17-КС до и после назначения АКТГ. Повышение уровня АКТГ в плазме — важный
диагностический признак первичной надпочечниковой недостаточности [30]. На-
рушается ритм секреции АКТГ: увеличивается уровень АКТГ как утром, так и
ночью. Но дальнейшая стимуляция АКТГ путем пролонгированного введения кор-
тиколиберина не вызывает увеличения продукции гормона [35].
Результаты исследования исходного содержания в плазме кортизола, альдосте-
рона и суточного количества 17-ОКС в моче не всегда правильно отражают функ-
цию коры надпочечников, так как у больных с их частичным повреждением эти
показатели могут быть нормальными. Поэтому более достоверно исследование
функции коры надпочечников в условиях стимулирующих тестов [10].
Для выявления характера и степени нарушения секреции гормонов корой над-
почечников применяют кратковременные и длительные пробы с АКТГ. Препарат
назначают внутримышечно и внутривенно. Для кратковременной пробы исполь-
зуют препарат АКТГ — синактен (фирма «Sandos», Швейцария), внутривенно.
С целью длительной стимуляции коры надпочечников назначают внутримышечно
суспензию цинк-кортикотропина или синактен-депо. Кратковременная проба с
внутривенным введением позволяет определить реакцию коры надпочечников на
стресс и дифференцировать глюко- и минералокортикоидную недостаточность по
уровню кортизола и альдостерона в плазме, определяемому через 30 и СО мин
после быстрого внутривенного введения 25 ЕД (0,25 мг) синактена, растворенного
348
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
в 5 мл физиологического раствора (рис. 58, 59). Считается, что при нормальной
функции коры надпочечников минимальное увеличение концентрации кортизола
и альдостерона в плазме под влиянием препарата должно составить не менее
200 %. Если уровень гормонов при данной пробе не повышается, то это свидетель-
ствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников. Нормальный по-
дъем содержания кортизола и альдостерона в результате пробы не исключает
надпочечниковую недостаточность, так как этот тест не выявляет потенциальных
резервов.
Рис. 58. Содержание кортизола в плазме крови при внутривенном введении 25 ЕД си-
нактена:
1 — здоровые; 2 — снижение эффекта; 3 — снижение эффекта.
Рис. 59. Содержание альдостерона в плазме крови при внутривенном введении 25 ЕД
синактена:
1 — здоровые; 2 — больные.
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
349
Рис. 60. Средняя суточная экскреция 17-ОКС при внутримышечном введении 100 ЕД
синактена-депо у здоровых лиц и при болезни Аддисона.
1 — здоровые; 2 — относительная надпочечниковая недостаточность; 3 — полная недостаточность
Для определения потенциальных резервов коры надпочечников применяют
пробу с длительной стимуляцией надпочечников с использованием пролонгиро-
ванных препаратов АКТГ, вводимых внутримышечно: суспензии цинк-кортикотро-
пина и синактена-депо. При пробе с суспензией цинк-кортикотропина препарат
вводят по 30-40 ЕД внутримышечно ежедневно в течение 3-5 дней. При пробе с
синактеном инъекцию проводят однократно и также внутримышечно. Определе-
ние содержания 17-ОКС в моче проводят как до введения препаратов, так и в
течение 1-, 3-, 5-го дня стимуляции коры надпочечников. У здоровых людей экс-
креция 17-ОКС в моче увеличивается до 300-700 % от исходного уровня. При
полной первичной надпочечниковой недостаточности уровень 17-ОКС в крови и в
моче будет низким и одинаковым до и после стимуляции. При относительной
надпочечниковой недостаточности исходное содержание 17-ОКС может быть нор-
мальным или сниженным, в 1-й день стимуляции увеличивается до уровня здоро-
вых людей, однако на 3-й день содержание 17-ОКС остается на одном уровне
(рис. 60). Таким образом, при сохранении наличных резервов секреции гормонов
корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных резервов. Напротив, при
вторичной надпочечниковой недостаточности в первые дни стимуляции АКТГ мо-
жет не произойти увеличения секреции гормонов, а в последующие 3-5 сут содер-
жание их может достичь нормальных значений. Важным моментом для постановки
диагноза хронической надпочечниковой недостаточности является правильная
оценка данных, полученных во время проведения тестов с АКТГ. Необходимо учи-
тывать исходный уровень гормонов и степень их увеличения после нагрузочной
пробы в процентах.
Врач должен осознавать всю меру ответственности при постановке диагноза
гипокортицизма, так как заместительная терапия кортикостероидами назначается
пожизненно и в случае ошибочного диагноза не сможет быть отменена из-за по-
давления секреции АКТГ и развития вторичной надпочечниковой недостаточное-
350
ГЛАВ/. VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
ти, наблюдаемой у больных, получающих кортикостероиды по поводу других забо-
леваний.
Дифференциальный диагноз следует проводить между первичной и вто-
ричной надпочечниковой недостаточностью, с заболеваниями, протекающими с
гиперпигментацией, гипотонией и желудочно-кишечными расстройствами.
Вторичная надпочечниковая недостаточность гипофизарного происхождения
характеризуется бледностью кожных покровов, признаками недостаточности дру-
гих эндокринных желез из-за снижения секреции тропных гормонов гипофиза.
Чаще наблюдаются гипотиреоз, гипогонадизм и недостаточный рост. При вторич-
ной надпочечниковой недостаточности в отличие от первичной обнаруживаются
сниженный уровень АКТГ и потенциальные резервы коры надпочечников при дли-
тельной их стимуляции.
Значительно сложнее провести дифференциальный диагноз между полиглан-
дулярной недостаточностью аутоиммунного происхождения и гипофизарной недо-
статочностью. В этих случаях в диагностике аутоиммунного процесса важно опре-
деление в крови больных органных специфических аутоантител.
Гиперпигментация кожных покровов встречается у больных с пеллагрой, дер-
матомиозитом, склеродермией, при метастазах меланомы, циррозах печени, гепа-
тохроматозе, при лечении препаратами, содержащими мышьяк, серебро, золото,
висмут. Анамнестические данные и результаты исследования функции коры над-
почечников позволяют исключить все эти заболевания. Необходимо помнить о
наследственной, национальной пигментации и индивидуальной чувствительности
к солнечным лучам. Дифференциальная диагностика с гипотонической болезнью
несложна и проводится с помощью лабораторных тестов.
Анорексия и желудочно-кишечные расстройства встречаются у больных с за-
болеваниями желудка, при беременности, нефрите, нервной анорексии, неврасте-
нии. У этой группы больных отсутствует гиперпигментация. Исследования функ-
ционального состояния коры надпочечников помогают исключить у них болезнь
Аддисона.
При частых гипогликемиях дифференциальный диагноз следует проводить с
функциональным и органическим гиперинсулинизмом.
Лечение заболевания направлено, с одной стороны, на ликвидацию процесса,
вызвавшего поражение надпочечников и, с другой — на замещение недостатка
гормонов.
При подозрении на туберкулезный процесс в надпочечниках необходимо назна-
чение противотуберкулезных препаратов курсами под наблюдением фтизиатра.
Больным с аутоиммунным поражением надпочечников проводится терапия ле-
вомизолом и тимозином, направленная на нормализацию дефицита Т-супрессоров.
В настоящее время она не получила широкого распространения.
Рекомендуемая диета при гипокортицизме должна содержать увеличенное ко-
личество калорий, белков, витаминов, поваренной соли до 3-10 г/сут.
Заместительная терапия синтетическими гормонами, обладающими глюкокор-
тикоидным, минералокортикоидным и анаболическим действием, жизненно необ-
ходима для больных с хронической надпочечниковой недостаточностью и не может
отменяться ни при каких условиях. Компенсация надпочечниковой недостаточнос-
ти зависит не только от количества введенного препарата, но и от различных
условий, связанных с функциональным состоянием организма. Синтетические
аналоги гормонов ведут себя в организме не совсем так, как природные. Например,
известно, что специфический белок транскортин связывает около 92 % кортизола
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
351
и лишь 70 % синтетических его аналогов. Считается, что всасывание гормонов в
желудочно-кишечном тракте почти полное, но при различных нарушениях функ-
ции желудка и кишечника эти условия могут нарушаться. Для перорального на-
значения применяются синтетические аналоги глюкокортикоидного действия: гид-
рокортизон, кортизон-ацетат, преднизолон, преднизон, метипред. Гидрокортизон
является единственным глюкокортикоидом, который обладает качествами природ-
ного гормона. В настоящее время он зарегистрирован в России под названием
Кортеф, применяется в таблетках по 5, 10 и 20 мг.
Лечение кортизоном началось с 30-х годов нашего столетия и, несмотря на
появление многих новых его аналогов, не утратило своего значения до настоящего
времени. Кортизон в печени в основном превращается в кортизол и становится
физиологически активным. Наибольшая концентрация препарата в крови опреде-
ляется через 1-2 ч после введения, а через 8-10 ч почти не определяется. Боль-
шей эффективностью, чем кортизон, обладает 9а-фторкортизол — уже через
30 мин после приема его уровень в крови значительно увеличивается, достигая
максимума спустя 6-8 ч [33]. Преднизолон содержится в крови 12-36 ч, а гидро-
кортизон, введенный внутримышечно, — 4-6 ч. Для компенсации хронической
надпочечниковой недостаточности необходимо использовать комбинацию предни-
золона и кортизона. Доза препаратов зависит от тяжести заболевания и степени
компенсации.
При легкой степени хронической надпочечниковой недостаточности рекомен-
дуется проводить лечение кортизоном в дозе 12,5-25 мг/сут в один или два при-
ема. Если доза принимается один раз, то утром после завтрака. Комбинировать
лечение можно с назначением аскорбиновой кислоты 1-1,5 г/сут во время еды.
При средней тяжести заболевания обычно назначается преднизолон — 5-
7,5 мг после завтрака, а во второй половине дня — 25 мг кортизона-ацетата.
Больным с тяжелым течением хронической надпочечниковой недостаточности,
которая наблюдается как при болезни Аддисона, так и после удаления надпочеч-
ников по поводу болезни Иценко—Кушинга и других заболеваний, приходится
иногда назначать глюкокортикоиды в три приема и обязательно комбинировать их
с препаратами ДОКСА. Например, преднизолон рекомендуется в дозе 5-7,5 мг в
сочетании с 1 таблеткой ДОКСА под язык после завтрака, кортизон — в дозах
25 мг после обеда и 12,5 мг после ужина. При низком артериальном давлении и
плохом аппетите можно добавить к назначениям 1 таблетку ДОКСА днем. Счита-
ется, что приведенные дозы, хотя и считаются схематичными, должны компенси-
ровать надпочечниковую недостаточность, если нет каких-либо причин, требую-
щих их увеличения. К объективным показательным действиям глюкокортикоидов
относятся увеличение массы тела, прекращение тошноты и желудочно-кишечных
расстройств, уменьшение пигментации кожных покровов и слизистых оболочек,
улучшение или восстановление толерантности к воде.
Радиоиммунологическое определение АКТГ, кортизола, альдостерона и актив-
ности ренина в плазме считается малоинформативным для систематической оцен-
ки эффективности заместительной терапии болезни Аддисона.
При средней и тяжелой форме хронической надпочечниковой недостаточности
у большинства больных с аддисоновой болезнью и у всех после удаления надпо-
чечников необходимо добавить к лекарственным веществам глюкокортикоидного
действия препараты с минералокортикоидным эффектом. Суточная потребность в
дезоксикортикостероне-ацетате составляет 5-10 мг. Препараты ДОКСА имеются
352
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
в различных формах для перорального и внутримышечного введения. Таблетки
ДОКСА по 5 мг используются сублингвально. 0,5 % масляный раствор ДОКСА
применяется по 1 мл внутримышечно. Пролонгированный препарат триметил-аце-
тат дезоксикортикостерона назначается внутримышечно по 1 мл один раз в 10-12
дней. Наиболее активным синтетическим минералокортикоидом является флудро-
кортизон ацетат. В Польше он производится под названием кортинеф, а в Вели-
кобритании — флоринеф. Препарат в дозе 0,05-0,1 мг применяется как поддер-
живающий. В период декомпенсации заболевания его доза увеличивается в 2-3
раза. К объективным показателям действия минералокортикоидов относятся по-
вышение артериального давления, нормализация соотношения натрий / калий, по-
вышение уровня в плазме натрия и снижение содержания калия.
Существует несколько важных условий для заместительной терапии при хро-
нической надпочечниковой недостаточности. Доза и время введения препаратов
должны назначаться с учетом продукции и суточного ритма выделения корти-
костероидов у здорового человека: 2/з суточной дозы вводится от 7-9 ч утра и у3 —
во второй половине дня; препараты всегда назначаются после еды. Применение
кортикостероидов годами может приводить к нарушениям желудочно-кишечного
тракта; при стрессах, инфекциях, операциях, травмах доза глюко- и минералокор-
тикоидов увеличивается в 2-3 раза по сравнению с поддерживающей дозой.
В случае появления у больных с хронической надпочечниковой недостаточнос-
тью желудочно-кишечных расстройств пероральные препараты заменяют паренте-
ральным введением гидрокортизона по 50-100 мг 4-6 раз в сутки и ДОКСА — по
5-15 мгдо компенсации состояния.
Необходимо остановиться на особенностях ведения больных после удаления
надпочечников по поводу болезни Иценко—Кушинга. После удаления одного над-
почечника гормональная терапия не назначается, так как оставшийся надпочеч-
ник компенсирует потребность организма в гормонах. После удаления второго
надпочечника (II этап) сразу в 1 -е сутки больные получают внутривенно капельно
75-100 мг водорастворимого гидрокортизона. Одновременно назначаются внутри-
мышечные инъекции гидрокортизона по следующей схеме: 1-2-е сутки — по 50-
75 мг каждые 3 ч, 3-й день — 50 мг каждые 4-5 ч, 4-5-е — 50 мг каждые 5 ч,
6-7-е сутки — 50 мг через 8 ч, 9-10-е — по 50 мг 2 раза в день. Как правило, с
8-9-го дня больных постепенно переводят на пероральный прием кортикостерои-
дов, и в процессе наблюдения устанавливают фиксированную дозу препаратов.
Назначается преднизолон по 5-15 мг/сут либо 5 мг препарата утром с 1 таблет-
кой ДОКСА, или 1 таблетка кортинефа и 25 мг кортизона во второй половине дня.
В случае сохранения у больных после удаления надпочечников гипертонии дозу
заместительной терапии назначают такую же, как и без гипертонии, применяют и
препараты ДОКСА. Заместительная терапия гормонами сочетается с гипотензив-
ными средствами, предпочтение отдается препаратам раувольфии. Нужно отме-
тить, что аддисонический криз у больных с надпочечниковой недостаточностью и
гипертонией может протекать на фоне повышенного артериального давления. При
этих условиях больным необходимо проводить терапию, направленную на ликви-
дацию аддисонического криза.
После малых оперативных вмешательств больным с хронической надпочечни-
ковой недостаточностью (вскрытие абсцессов, биопсии, экстракции зубов) в 1-е
сутки вводят внутримышечно 3 раза по 50 мг гидрокортизона, на 2-3-й день — по
50 мг 2 раза, а с 3-4-го дня больного переводят на обычную дозу кортикостероид-
ных препаратов в таблетках.
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
353
При проведении больным с хронической надпочечниковой недостаточностью
хирургических вмешательств в плановом порядке накануне операции назначается
внутримышечно гидрокортизон по 50 мг каждые 8 ч. В день операции вводится
внутримышечно 75 мг гидрокортизона, а в ходе операции — внутривенно капель-
но — 75-100 мг водорастворимого гидрокортизона на физиологическом растворе
или 5 % растворе глюкозы. В 1 -2-е сутки после операции гидрокортизон вводят
внутримышечно по 50—75 мг каждые 6 ч. На 3-4-е сутки — по 50 мг каждые 8 ч,
а на 5-6-е сутки — по 50 мг 2 раза в день и перорально применяют преднизолон
5-10 мг в день. На 7-е сутки вводят внутримышечно 50 мг гидрокортизона и по
5 мг 2—3 раза в день преднизолона. С 8-х суток больных переводят на обычную
заместительную пероральную терапию кортикостероидами соответственно фикси-
рованной дозе, индивидуальной для каждого больного. Кроме того, в течение пер-
вых 3-4 сут больные получают по 5-10 мг ДОКСА в виде однократной внут-
римышечной инъекции. В послеоперационном периоде необходим тщательный
контроль за состоянием больного. Для этого следует измерять каждый час артери-
альное давление. В случае признаков надпочечниковой недостаточности — срочно
приступать к дополнительному внутривенному введению водорастворимого гидро-
кортизона из расчета 75 мг за 1—1,5 ч. Количество вводимых гормонов должно
быть большим, и длительность их применения может варьировать в зависимости
от состояния больного, тяжести оперативного вмешательства, осложнений.
В случае экстренного оперативного вмешательства непосредственно перед опе-
рацией вводят внутримышечно 75—100 мл гидрокортизона, в дальнейшем — по
приведенной схеме.
При лечении хронической надпочечниковой недостаточности могут возник-
нуть симптомы передозировки как глюко-, так и минералокортикоидных препара-
тов. Об этом свидетельствуют быстрое увеличение массы тела, головные боли,
появление мышечной слабости, повышение артериального давления, задержка
жидкости, отечность лица, снижение уровня калия в плазме и повышение содер-
жания натрия. Доза вводимых препаратов должна быть уменьшена по крайней
мере в 2 раза. Устранение симптомов передозировки происходит медленно в тече-
ние 4-8 нед. Поддерживающая доза должна быть уменьшенной после ликвидации
медикаментозного гиперкортицизма.
Это явление часто встречается при назначении глюкокортикостероидов в по-
вышенной дозе. Присоединение к терапии препаратов ДОКСА позволяет снизить
дозу глюкокортикоидных гормонов и получить компенсацию надпочечниковой не-
достаточности.
В заключение необходимо рассмотреть особенности заместительной терапии у
больных с хронической надпочечниковой недостаточностью при беременности,
при сочетании с сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной и околощитовид-
ных желез. Доза заместительной терапии во время беременности остается такой
же, небольшое ее увеличение требуется после 3-го месяца. Все больные перед
родами госпитализируются. При родах введение гормонов производят при тех же
условиях, как и при плановых операциях. При сочетании хронической надпочеч-
никовой недостаточности и сахарного диабета рекомендуется сначала компенси-
ровать надпочечниковую недостаточность, а затем увеличивать дозу инсулина.
У больных с комбинацией хронической надпочечниковой недостаточности и ги-
потиреоза или тиреотоксикоза сначала добиваются полной компенсации надпо-
чечниковой недостаточности, а затем добавляют либо тироксин, либо антитирео-
идную терапию. Те же условия выполняются при наличии гипопаратиреоза. Боль-
354
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
ные с хронической надпочечниковой недостаточностью должны находиться на дис-
пансерном наблюдении и бесплатно обеспечиваться кортикостероидными пре-
паратами.
Прогноз. Применение синтетических гормонов для заместительной терапии
при хронической надпочечниковой недостаточности открыло широкие возможнос-
ти для лечения этого заболевания и продления жизни больных.
Прогноз заболевания зависит от наличия активного туберкулеза в других ор-
•ганах (милиарный, почечный, легочный) и чувствительности больного к антибак-
териальной терапии.
При аутоиммунном поражении надпочечников будущее больного зависит от
сочетанного поражения других желез внутренней секреции, например, при разви-
тии сахарного диабета.
Состояние и жизнь больного обусловлены правильным подбором дозы препара-
тов, их комбинацией, аккуратностью приема и самоконтролем.
Большую опасность представляют собой сопутствующие болезни, осложняю-
щие течение хронической надпочечниковой недостаточности. Правильная тактика
при интеркуррентных заболеваниях и оперативных вмешательствах, а также при
ведении родов могут предотвратить развитие криза и его последствий.
Трудоспособность. Перевод больного на легкую работу, лишенную тяжелой
физической нагрузки, ночных смен, и нормированный рабочий день помогают со-
хранить трудоспособность.
Профилактика хронической надпочечниковой недостаточности сводится к
мероприятиям, проводимым по снижению заболеваемости туберкулезом и аутоим-
мунными заболеваниями. Эти вопросы связаны с социальными и экологическими
проблемами.
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Синдром первичного гиперальдостеронизма (ПГА) описал J. Conn (1955) в связи
с альдостеронпродуцирующей аденомой коры надпочечников (альдостеромой),
удаление которой привело к полному выздоровлению больной. В настоящее время
собирательное понятие ПГА объединяет ряд близких по клиническим и биохими-
ческим признакам, но различных по патогенезу заболеваний, в основе которых
лежит чрезмерная и независимая (или частично зависимая) от системы ренин—
ангиотензин продукция альдостерона корой надпочечников.
Этиология и патогенез, классификация. Различают следующие этиопато-
генетические и клинико-морфологические признаки ПГА (Е. G. Biglieri, J. D. Bax-
ter, модификация).
I. Альдостеронпродуцирующая аденома коры надпочечников — альдостерома
(синдром Конна).
II. Двусторонняя гиперплазия или аденоматоз коры надпочечников.
1. Идиопатический гиперальдостеронизм (неподавляемая гиперпродукция
альдостерона).
2. Неопределенный гиперальдостеронизм (избирательно подавляемая продук-
ция альдостерона).
3. Глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм.
III. Альдостеронпродуцирующая, глюкокортикоидподавляемая аденома.
IV. Карцинома коры надпочечников.
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
355
V. Вненадпочечниковый гиперальдостеронизм (яичники, кишечник, щитовидная
железа).
Общим для всех форм ПГА является низкая активность ренина в плазме (АРП),
а различными — мера и характер ее независимости, то есть способность к стиму-
ляции в результате различных регуляторных воздействий. Дифференцирована
также и продукция альдостерона в ответ на стимуляцию или подавление. «Авто-
номность» гиперсекреции альдостерона наиболее совершенна при альдостеромах
(синдроме Конна). Сложную, неоднородную группу представляет собой ПГА при
двусторонней гиперплазии коры надпочечников, патогенез отдельных ее вариан-
тов во многом не уточнен.
Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГ) характеризуется относительной
независимостью секреции альдостерона. Так, значительное повышение внутри-
сосудистого объема (введение 2 л изотонического раствора натрия в течение 2 ч)
не снижает уровень альдостерона, а диета с низким содержанием натрия
(10 ммоль/24 ч) и прием активных салуретиков не стимулирует АРП. Наряду с
этим изменение положения тела и ортостатическая нагрузка (4-часовая ходьба), а
также прямое воздействие на надпочечники с помощью АКТГ, калия и, особенно,
ангиотензина II повышают секрецию альдостерона, а в ряде случаев и АРП. Боль-
шинство больных с ИГ не реагируют на введение ДОКСА снижением секреции
альдостерона (неподавляемый гиперальдостеронизм), однако небольшая их часть
сохраняет нормальную реакцию на косвенное повышение внутрисосудистого объе-
ма, и введение препарата снижает уровень альдостерона («неопределенный» аль-
достеронизм). Не исключено, что относительная автономность двусторонней ги-
перплазии, особенно аденоматоза коры надпочечников, является результатом
предшествующей длительной стимуляции. Отсюда правомерность такого понятия,
как «вторично-первичный» гиперальдостеронизм. Существует ряд гипотез относи-
тельно источника стимуляции. Не отвергается влияние, исходящее из самих над-
почечников, в частности из мозгового слоя. Сообщается [19] о выделении из крови
больных с идиопатическим альдостеронизмом альдостеронстимулирующего фак-
тора, который предположительно синтезируется в промежуточной доле гипофиза,
вырабатывающей значительное количество пептидных производных и проопиоме-
ланокортина — ПОМК. Их альдостеронстимулирующее влияние доказано экспе-
риментально. ПОМК является также предшественником и АКТГ, синтезируемого
в передней доле. Однако, если уровень ПОМК в обеих долях в равной степени
стимулируется кортикотропин-рилизинг-фактором, то чувствительность механиз-
ма отрицательной обратной связи при введении глюкокортикоидов значительно
ниже со стороны гормональной продукции средней доли. Эти данные хотя исходно
и сближают АКТГ и гипотетический альдостеронстимулирующий фактор средней
доли гипофиза, однако указывают на разные пути их регуляции. Известно также,
что дофамин и его агонисты, тормозящие синтез альдостерона, значительно актив-
нее подавляют гормональную продукцию промежуточной доли, чем передней. На-
ряду с экспериментальными данными о причастности промежуточной доли гипо-
физа к патогенезу идиопатического гиперальдостеронизма имеются и клинические
доказательства [19, 22].
Существование глюкокортикоидзависимого ПГА было впервые показано Suter-
land и соавт. в 1966 г. Эта редкая форма двусторонней гиперплазии коры надпочеч-
ников, имеющая все основные клинические и биохимические черты ПГА, включая
и низкую АРП, встречается преимущественно у мужчин, нередко носит наследст-
венный характер, прослеживаемый иногда в трех поколениях и передаваемый в
356
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
качестве аутосомно-доминантного признака. Отсутствие абсолютной зависимости
между АКТГ и секрецией альдостерона создает много неясных моментов в патоге-
незе этой формы, так как она демонстрирует реальность контроля секреции аль-
достерона со стороны АКТГ. Введение последнего вызывает подъем, а применение
глюкокортикоидов — снижение уровня альдостерона у больных с глюкокорти-
коидзависимым альдостеронизмом. Известны также и глюкокортиконезависимые
формы альдостеронпродуцирующих аденом коры надпочечников [6].
Действие альдостерона при ПГА проявляется его специфическим влиянием на
транспорт ионов натрия и калия. Связываясь с рецепторами, расположенными во
многих секреторных органах и тканях (канальцы почек, потовые и слюнные желе-
зы, слизистая оболочка кишечника), альдостерон контролирует и реализует катио-
нообменный механизм. При этом уровень секреции и экскреции калия определя-
ется и лимитируется объемом реабсорбированного натрия. Гиперпродукция аль-
достерона, усиливая реабсорбцию натрия, индуцирует потерю калия, которая по
своему патофизиологическому эффекту перекрывает влияние реабсорбированно-
го натрия и формирует комплекс метаболических расстройств, лежащих в основе
клиники ПГА.
Общая потеря калия с истощением его внутриклеточных запасов приводит к
универсальной гипокалиемии, а экскреция хлора и замена калия внутри клеток на
натрий и водород способствуют развитию внутриклеточного ацидоза и гипокали-
емического, гипохлоремического внеклеточного алкалоза.
Дефицит калия вызывает функциональные и структурные нарушения в органах
и тканях: дистальном отделе почечных канальцев, в гладкой и поперечнополосатой
мускулатуре, в центральной и периферической нервной системе. Патологическое
влияние гипокалиемии на нервно-мышечную возбудимость усугубляется гипомаг-
ниемией в результате торможения реабсорбции магния. Подавляя секрецию инсу-
лина, гипокалиемия снижает толерантность к углеводам, а поражая эпителий по-
чечных канальцев, делает их рефрактерными к влиянию АДГ. При этом наруша-
ется ряд почечных функций, и прежде всего снижается их концентрационная
способность. Задержка натрия вызывает гиперволемию, подавляет продукцию ре-
нина и ангиотензина И, повышает чувствительность сосудистой стенки к различ-
ным эндогенным прессорным факторам и, в конечном итоге, способствует разви-
тию артериальной гипертензии. При ПГА, обусловленным и аденомой, и гиперпла-
зией коры надпочечников, уровень глюкокортикоидов, как правило, не превышает
нормы даже в тех случаях, когда морфологический субстрат гиперсекреции аль-
достерона включает не только элементы клубочковой зоны, но и пучковой. Иная
картина при карциномах, которые характеризуются смешанным интенсивным ги-
перкортицизмом, а вариабельность клинического синдрома определяется преобла-
данием тех или иных гормонов (глюко- или минералокортикоидов, андрогенов).
Наряду с этим истинный первичный гиперальдостеронизм может быть обусловлен
высокодифференцированным раком коры надпочечников с нормальной продук-
цией глюкокортикоидов.
Патанатомия. Морфологически выделяют по меньшей мере 6 морфологических вариантов ги-
перальдостеронизма с низким уровнем ренина: 1 — с аденомой коры надпочечника в сочетании с
атрофией окружающей ее коры; 2 — с аденомой коры надпочечника в сочетании с гиперплазией
элементов клубочковой и/или пучковой и сетчатой зон (рис. 61-63); 3 — на почве первичного рака
коры надпочечника; 4 — с множественным аденоматозом коры; 5 — с изолированной диффузной
или очаговой гиперплазией клубочковой зоны; 6 — с узелковой диффузно-узелковой или диффузной
гиперплазией всех зон коры. Аденомы в свою очередь — разнообразного типа строения как и
изменения в окружающей их адреналовой ткани (см. гл. «Опухоли коры надпочечников»). Измене-
IltPBl НЫИ I ИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
357
ния в надпочечниках больных с неопухолевыми формами низкоренинового гиперальдостеронизма
сводятся к гиперплазии диффузной или диффузно-узелковой одной, двух или всех зон коры (рис. 64)
и/или к выраженным явлениям аденоматоза, при которых очаговая гиперплазия сопровождается
гипертрофией клеток и их ядер, увеличением ядерно-плазменного отношения, усилением оксифилии
цитоплазмы и уменьшением содержания в ней липидов. Гистохимически для этих клеток характерны
высокая активность ферментов стероидогенеза и уменьшение содержания цитоплазматических ли-
пидов главным образом за счет эфиров холестерина. Узелковые образования формируются чаще
всего в пучковой зоне, в основном из элементов ее наружных частей, которые образуют псевдоаци-
нарные или альвеолярные структуры. Но клетки в узелковых образованиях обладают такой же
функциональной активностью, как и клетки окружающей их коры. Гиперпластические изменения
приводят к 2-3-кратному увеличению массы надпочечника и к гиперсекреции альдостерона обоими
надпочечниками. Это наблюдается более чем у 30 % больных с гиперальдостеронизмом и низкой
АРП [24]. Причиной такой патологии может быть выделенный у ряда больных с ПГА альдостеронс-
тимулирующий фактор гипофизарного происхождения, хотя твердых доказательств этого нет.
Клиническая картина. Клинические черты ПГА слагаются из тяжелых рас-
стройств электролитного баланса, нарушений функций почек и артериальной ги-
пертензии. Наряду с общей и мышечной слабостью, нередко являющейся первым
поводом для обращения к врачу, больных беспокоят головные боли, жажда и по-
вышенное, преимущественно ночное, мочеотделение. Изменение уровней калия и
! магния увеличивает нервно-мышечную возбудимость и вызывает периодические
приступы судорог различной интенсивности. Характерны парестезии в различных
мышечных группах, подергивания мышц лица, положительные симптомы Хвосте-
ка и Труссо.
Обмен кальция, как правило, не страдает. Возникают периодические приступы
[ резкой мышечной слабости, вплоть до полной обездвиженности нижних конечнос-
г тей (псевдопаралич) продолжительностью от нескольких часов до нескольких
даей. Одним из косвенных симптомов, имеющих диагностическое значение, явля-
г- ется значительное повышение электрического потенциала в толстой кишке. Боль-
)- шинство симптомов гиперальдостеронизма (исключая гипертензию) носят неспе-
а- цифический характер и определяются гипокалиемией и алкалозом.
1Я I
I
№
1И-|
ia-
1ет
ль-
тая'
ги-
)ла-
ов).
>лен
дук-
в ти-
ши <
ззиеи
>ракг
узкой
узкой
как иРис. 61. Первично-множественные (две) альдостеромы.
змене Нативный препарат.
358
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Рис. 62. Первичный гиперальдостеронизм.
Альдостерома I типа строения. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
Рис. 63. Очаговая гиперплазия элементов клубочковой зоны коры надпочечника при
первичном гиперальдостеронизме.
Окраска гематоксилином и эозином. х200.
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
359
Рис. 64. Диффузно-узелковая гиперплазия коры надпочечника при первичном гипераль-
достеронизме.
Окраска гематоксилином и эозином. х80.
В табл. 25 суммированы основные симптомы гиперальдостеронизма (Е. Glaz
[21], по материалам работ Конна, 1971). Обращают на себя внимание бессимптом-
ное течение заболевания у 6 % больных и гипокалиемия у 100 %. Вместе с тем в
настоящее время известны нормокалиемические формы ПГА. Сообщается и о ка-
зуистических нормотензивных вариантах заболевания, сохраняющего все другие
черты типичного ПГА [29, 34]. Важнейшим, а на ранних стадиях нередко и един-
ственным симптомом является артериальная гипертензия. Доминирующая в кли-
нической картине в течение многих лет, она может маскировать признаки гипе-
ральдостеронизма. Существование низкорениновой гипертонической болезни
(10-20 % от всех больных с гипертонической болезнью) особенно затрудняет
распознавание ПГА. Гипертензия может быть стабильной или сочетаться с парок-
сизмами. Уровень ее повышается с длительностью и тяжестью заболевания, но
злокачественное течение отмечается нечасто. Гипертензия не реагирует на орто-
статическую нагрузку, а при проведении пробы Вальсальвы ее уровень при ПГА
не возрастает в отличие от гипертензий иной этиологии. Введение спиронолакто-
нов (верошпирон, альдактон) в суточной дозе 400 мг в течение 10-15 дней снижа-
ет гипертензию одновременно с нормализацией уровня калия. Последнее происхо-
дит только у больных с ПГА [25]. Отсутствие этого эффекта ставит под сомнение
диагноз первичного гиперальдостеронизма, исключая тех больных, у которых име-
360
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
ются выраженные явления атеросклероза. У половины больных отмечается рети-
нопатия, но течение ее доброкачественное, как правило, без признаков пролифе-
ризации, дегенерации и кровоизлияний. Гипертензия левого желудочка и призна-
ки его перегрузки на ЭКГ отмечаются в большинстве случаев. Однако сердечно-
сосудистая недостаточность не характерна для ПГА. Серьезные сосудистые
изменения наступают лишь при длительно неустановленном диагнозе. Хотя гипо-
калиемия и гипокалиемический алкалоз лежат в основе многих симптомов ПГА,
уровень калия в крови может колебаться, поэтому необходимо делать повторный
анализ. Его содержание возрастает и даже нормализуется при длительной низко-
солевой диете и приеме спиронолактонов. Гипернатриемия значительно менее
характерна, чем гипокалиемия, хотя обмен натрия и его содержание в клетках
повышено.
Таблица 25. Симптомы первичного гиперальдостеронизма (синдром Конна)
Симптомы Частота, % Симптомы Частота, %
Гипертензия 100 Гипернатриемия 65
Гипокалиемия 100 Снижение толерантности к глюко- 60
Гипохлоремический алкалоз 100 зе
Повышение уровня альдостерона 100 Головные боли 51
Низкий уровень ренина 100 Ретинопатия 50
Протеинурия 85 Жажда 46
Гипостенурия, резистентная к вазо- 80 Парестезии 24
пресси ну Периодические параличи 21
Нарушение окисления мочи 80 Тетания 21
Изменения ЭКГ 80 Общая слабость 19
Повышенный уровень калия в моче 75 Боли в мышцах 10
Мышечная слабость 73 Бессимптомные формы 6
Ночная полиурия 72 Отеки 3
Отсутствие выраженной и стабильной гипернатриемии связывается со сниже-
нием чувствительности почечных канальцев к натрийзадерживающему эффекту
альдостерона при усилении секреции и экскреции калия. Однако эта рефрактер-
ность не распространяется на катионообменный механизм слюнных, потовых же-
лез и слизистой оболочки кишечника. Выделение калия осуществляется главным
образом почками и в меньшей степени через пот, слюну, желудочно-кишечный
тракт. Эта потеря (70 % из внутриклеточных запасов) снижает уровень калия не
только в плазме, но и в эритроцитах, в клетках гладкой и поперечно-полосатой
мускулатуры. Его экскреция с мочой, превышающая 40 мэкв/24 ч, вызывает по-
дозрение на ПГА. Следует отметить, что больные не способны удерживать калий
в организме, прием его малоэффективен, а диета, богатая натрием, форсирует
выделение калия и усугубляет клиническую симптоматику. Наоборот, обедненная
натрием диета лимитирует экскрецию калия, его уровень в крови заметно возрас-
тает. Гипокалиемическое повреждение эпителия почечных канальцев на фоне об-
щего гипокалиемического алкалоза нарушает ряд почечных функций и главным
образом механизмы окисления и концентрирования мочи. «Калиопеническая поч-
ка» малочувствительна к эндогенному (и экзогенному) вазопрессину, уровень ко-
торого компенсаторно и в связи с высокой осмолярностью плазмы повышается. У
больных возникают легкая, периодическая протеинурия, полиурия, никтурия, ги-
поизостенурия с относительной плотностью отдельных порций мочи 1008-1012.
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
361
Отмечается рефрактерность к введению вазопрессина. Реакция мочи чаще щелоч-
ная. На начальных стадиях заболевания почечные нарушения могут быть незначи-
тельными. Характерна полидипсия, имеющая сложный генез: компенсаторный —
в ответ на полиурию, центральный — в результате влияния низкого уровня калия
на центр жажды и рефлекторный — в ответ на задержку натрия в клетках. Отеки
не характерны для ПГА, так как полиурия и накопление натрия внутри клеток, а
не в интерстиции не способствуют удержанию жидкости в межклеточных про-
странствах. Наряду с этим для ПГА специфичны повышение внутрисосудистого
объема и неизменность его при введении солевого изотонического раствора и даже
альбумина. Стабильная гиперволемия в сочетании с высокой осмолярностью плаз-
мы подавляет АРП. Гистохимические исследования выявляют исчезновение рени-
новых грануляций в секреторных клетках vas efferens, снижение рениновой актив-
ности в почечных гомогенатах и при биопсии почек у больных. Низкая, нестиму-
лируемая АРП — кардинальный симптом ПГА при альдостеромах [18]. Уровни
секреции и экскреции альдостерона значительно варьируют у больных с ПГА,
однако в большинстве случаев они повышены, а содержание глюкокортикоидов и
андрогенов нормальное. Уровень альдостерона и его ближайшего предшественни-
ка — 18-оксикортикостерона выше при альдостеромах и ниже при гиперпласти-
ческих вариантах ПГА.
Длительная гипокалиемия может вызывать постепенное снижение секреции
альдостерона. В отличие от здоровых людей его уровень парадоксально падает при
ортостатической нагрузке (4-часовая ходьба) и терапии спиронолактонами. Пос-
ледние блокируют синтез альдостерона в опухоли. При исследовании после опера-
ции у больных, длительно получавших верошпирон, удаленная альдостерон проду-
цирующая ткань не реагирует на добавление ангиотензина II и АКТГ. Известны
случаи альдостером, продуцировавших не альдостерон, а 18-оксикортикостерон.
Не отвергается возможность развития ПГА в связи с повышенной продукцией
других минералокортикоидов: кортикостерона, ДОК, 18-оксикортикостерона или
неизвестных еще стероидов. Тяжесть ПГА определяется интенсивностью метабо-
лических расстройств, их давностью и развитием сосудистых осложнений. В це-
лом заболевание характеризуется относительной доброкачественностью течения.
Диагностика ПГА, дифференциальная диагностика различных его форм
и от других гипертензивных состояний, главным образом низкорениновой гипер-
тонической болезни, не проста, требует ряда последовательных исследований и
функциональных проб (табл. 26).
Таблица 26. Дифференциально-диагностические тесты при ПГА
Форма ПГА Введение препарата
ренин спиронолактоны изотонический солевой раствор ДОКСА дексаметазон
А АРП А АРП А АРП А АРП А АРП
Альдостерома =Г =4 =4 =4 = = = = = =
Идиопатический Т Т Т Т = = = = =
Неопределенный = = = = = = г = = =
Глюкокортикоид- регулируемый — — — — — = = = г =т
Карцинома = = = = = = = = = =
Примечание. (=) — без динамики; (Т) — понижение; (Т) — повышение
362
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
При выраженной и типичной клинической картине первичная диагностика ба-
зируется на низких уровнях калия и АРП в плазме и высоком содержании альдо-
стерона.
При нормальном содержании натрия в диете (120 мэкв / 24 ч) экскреция калия
составляет около 30 ммоль/л. Нагрузка калием (до 200 мэкв/24 ч) резко усили-
вает экскрецию калия и ухудшает самочувствие больного (резкая мышечная сла-
бость, нарушение сердечного ритма). Проведение пробы требует большой осто-
рожности.
При альдостеромах стимулирующие пробы: ортостатическая нагрузка (4-ча-
совая ходьба), 3-дневная диета с низким (менее 20 мэкв/24 ч) содержанием на-
трия или прием активных салуретиков не стимулируют АРП, а уровень альдосте-
рона при этом может даже снижаться. Базальная АРП определяется натощак пос
ле ночного отдыха в положении лежа, при диете, содержащей 120 мэкв/24 ч
натрия. Введение в течение 3 дней спиронолактонов по 600 мг/сут не изменяет
уровень секреции альдостерона и не стимулирует АРП (спиронолактоновая про-
ба). Значительную диагностическую ценность имеет тест с каптоприлом. У боль-
ных с альдостеромой и в условиях покоя, и после 4-часовой ходьбы сохраняется
циркадный ритм альдостерона, совпадающий с ритмом кортизола, что свидетель-
ствует о зависимости от АКТГ [15]. Отсутствие этого ритма указывает на наличие
злокачественной опухоли, а не альдостеронпродуцирующей аденомы.
При идиопатическом гипералъдостеронизме отмечается меньшая, чем при
альдостероме, интенсивность метаболических расстройств, ниже уровень альдо-
стерона и значительно (во много раз) меньше содержание 18-гидрооксикортико-
стерона. АРП также подавлена, но она повышается, как и содержание альдостеро-
на, при ортостатической нагрузке и инъекциях ангиотензина II. Однако эффект
стимуляции значительно меньший, чем у здоровых лиц. Введение спиронолакто-
нов стимулирует и АРП, и уровень секреции альдостерона.
Вместе с тем проба с солевым раствором (2 л изотонического раствора, вводи-
мого в течение 2 ч) не подавляет уровень секреции альдостерона и при альдосте-
ромах, и при идиопатическом ПГА.
Проба с ДОКСА (10 мг, в/м каждые 12 ч в течение 3 дней) не влияет на
содержание альдостерона в плазме у больных с альдостеромой и у большинства
больных с идиопатическим ПГА. Подавление в пробе с ДОКСА наблюдается при
неопределенном ПГА и при гипертонической болезни. В табл. 26 суммированы
основные дифференциально-диагностические пробы при ПГА.
При карциноме уровень альдостерона и в плазме, и в моче может быть очень
высоким. Реакция на все стимулирующие и подавляющие пробы, в том числе и на
АКТГ, отсутствует.
При проведении дифференциальной диагностики с различными гипертензив-
ными состояниями прежде всего следует исключить гипертоническую болезнь с
нестимулируемой АРП (у 10-20 % больных с гипертонической болезнью уровень
калия и альдостерона остается в пределах нормы).
ПГА дифференцируют с различными заболеваниями или состояниями, вызыва-
ющими вторичный гиперальдостеронизм.
1. Первичная почечная патология, при которой АРП может быть и низкой, и
нормальной, и высокой.
2. Злокачественный вариант гипертонической болезни.
3. Феохромоцитома.
4. Синдром Бартера (первичный гиперренинизм).
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
363
5. Гипертензивные состояния в связи с использованием противозачаточных
средств, стимулирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
В тех случаях, когда ПГА осложняется острой и хронической почечной пато-
логией (инфекция, нефросклероз), дифференциальная диагностика затрудняется
снижением почечного клиренса, альдостерона и (в основном) калия.
Следует также помнить, что широкое использование диуретиков в лечении
гипертонической болезни вызывает гипокалиемию, однако АРП при этом возрас-
тает.
Больным с клиническим и биохимически доказанным гиперальдостеронизмом
проводится топическая диагностика, позволяющая локализовать патологический
процесс. Для этой цели существует ряд методов.
I. Компьютерная томография — наиболее современное исследование с большой
разрешающей способностью, позволяющей у 90 % больных выявлять даже
небольшие опухоли диаметром 0,5-1 см.
И. Сканирование надпочечников с 1311-19-йодхолестеролом или с 1311-6£-йодметил-
19-норхолестерином. Данное исследование лучше проводить на фоне торможе-
ния глюкокортикоидной функции дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение
4 дней, предшествующих исследованию). При наличии опухоли имеется асим-
метрия (латерализация) накопления изотопа в надпочечниках.
III. Артерио- или венография после предварительного введения 1311-19-йодхоле-
стерола.
IV. Катетеризация надпочечниковых вен с двусторонним селективным взятием
проб крови и определением в них уровня альдостерона. Чувствительность и
информативность этого метода возрастают после предварительной стимуля-
ции синтетическим АКТГ, резко повышающим уровень альдостерона на сторо-
не опухоли.
V. Эхография надпочечников.
VI. Пневморетроперетонеумсупраренорентгенография, комбинированная с внут-
ривенной урографией или без нее; метод формально устаревший, но и сегодня
не утративший своей практической (диагностической) ценности, например при
карциномах, когда в связи с большим размером опухоли радиоизотопные ис-
следования не дают ее визуализации.
Самой информативной является компьютерная томография. Инвазионные ан-
гиографические исследования более сложны и для пациента, и для врача, а также
менее надежны. Однако ни один из современных методов не дает 100 % визуали-
зации. В этой связи желательно одновременное использование 2~3 из них.
Лечение. По мере расширения знаний о различных путях патогенеза ПГА и
вариабельности его клинических форм менялась и терапевтическая тактика.
При альдостероме — лечение только хирургическое. Идиопатический и неоп-
ределенный альдостеронизм создают альтернативную ситуацию, при которой це-
лесообразность хирургического лечения оспаривается многими авторами [17]. Да-
же тотальная адреналэктомия одного надпочечника и субтотальная другого, уст-
раняя гипокалиемию у 60 % больных, не дает существенного гипотензивного
эффекта. В то же время спиронолактоны на фоне низкосолевой диеты и добав-
ления калия хлорида нормализуют уровень калия, снижают артериальную гипер-
тензию. При этом спиронолактоны не только устраняют эффект альдостерона на
почечном и других, секретирующих калий, уровнях, но и тормозят биосинтез аль-
достерона в надпочечниках. Почти у 40 % больных хирургическое лечение оказы-
вается полностью эффективным и оправданным. Аргументами в его пользу могут
364
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
быть дороговизна пожизненного использования больших доз спиронолактонов (до
400 мг ежедневно), а у мужчин частота развития импотенции и гинекомастии
вследствие антиандрогенного эффекта спиронолактонов, имеющих близкую к сте-
роидам структуру и подавляющих синтез тестостерона по принципу конкурентно-
го антагонизма.
Эффективность хирургического лечения и восстановление нарушенного мета-
болического баланса в определенной степени зависят от длительности заболева-
ния, возраста больных и степени развития вторичных сосудистых осложнений.
Однако и после успешного удаления альдостеромы гипертензия остается у
25 % больных, а у 40 % — рецидивирует через 10 лет.
При солидных размерах опухоли, большой длительности заболевания с интен-
сивными метаболическими расстройствами через некоторое время после операции
могут появиться эпизоды гипоальдостеронизма (слабость, склонность к обморо-
кам, гипонатриемия, гиперкалиемия).
Хирургическому лечению должно предшествовать длительное лечение спиро-
нолактонами (1-3 мес по 200-400 мг ежедневно) до нормализации уровня элек-
тролитов и устранения гипертензии. Наряду с ними или вместо них могут быть
использованы калийсберегающие диуретики (триампур, амилорид).
Гипотензивный эффект спиронолактонов при первичном альдостеронизме по-
тенцируется каптоприлом [40].
Длительное введение спиронолактонов несколько активизирует подавленную
ренин-ангиотензиновую систему, особенно при двусторонней гиперплазии, и тем
самым осуществляется профилактика послеоперационного гипоальдостеронизма.
ГИПОАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Гипоальдостеронизм (ГА) — один из наименее изученных вопросов клинической
эндокринологии. Сведения об этом заболевании отсутствуют и в руководствах, и
в учебниках эндокринологии, несмотря на то, что изолированный ГА как самосто-
ятельный клинический синдром описан более 30 лет назад.
Этиология и патогенез. Классификация
Недостаточность альдостерона (А) в организме может быть: а) изолированной;
б) сочетаться с дефицитом других кортикостероидов; в) вызываться снижением
рецепторной чувствительности эффекторных органов к действию альдостерона,
синтез которого не нарушен (псевдогипоальдостеронизм).
Этиология и патогенез. Существует ряд гипотез о природе изолированного
ГА, патогенез которого может быть связан с дефектом биосинтеза альдостерона
(первичный изолированный ГА) или с нарушением отдельных звеньев его регуля-
ции (вторичный изолированный ГА).
Первичный изолированный ГА вероятнее всего вызывается дефицитом двух
ферментных систем, контролирующих синтез А на последних этапах: 18-гидрокси-
лазы (блокируется превращение кортикостерона в 18-оксикортикостерон, тип I)
и/или 18-дегидрогеназы (блок перехода 18-оксикортикостерона в альдостерон,
тип II). Указанное нарушение биосинтеза чаще носит врожденный характер, про-
являясь у грудных детей или в раннем детстве. Клиническая картина характери-
зуется той или иной степенью потери соли, иногда нарушением роста, отсутствием
ГИПОАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
365
половых расстройств. Потеря соли и сосудистая гипотензия повышают альдосте-
рон-рениновую продукцию (гиперренинемический ГА). Стимулирующие факторы
(ортостаз, диуретики и др.) незначительно увеличивают продукцию альдостерона.
С возрастом эта форма имеет тенденцию к спонтанной ремиссии [31].
Аналогичный клинический синдром с генерализованной или частичной энзим-
ной недостаточностью может быть приобретенным и наблюдаться в юношеском
возрасте и у взрослых. Имеются наблюдения, в которых приобретенная недоста-
точность 18-дегидрогеназы с клиникой изолированного ГА сочетается с полиэндо-
кринной аутоиммунной недостаточностью, в том числе с зобом Хашимото, идио-
патическим гипопаратиреозом.
Дефект биосинтеза А может быть индуцирован рядом фармакологических
средств при их длительном использовании: гепарином, индометацином, препара-
тами лакрицы, содержащей ДОК-подобные субстанции, [3-блокаторами, верошпи-
роном. При этом действие последнего непосредственно на клубочковую зону в
результате повышенной экскреции натрия может перекрывать его стимулирую-
щий ренин-ангиотензинный эффект. Фармакологическая адреналэктомия широко-
го спектра вызывается элептеном, хлодитаном, метопироном.
Помимо первичного изолированного ГА, наблюдается вторичный, связанный с
недостаточной продукцией ренина почками или выходом неактивного ренина (ги-
поренинемический ГА). При этой форме АРП и продукция альдостерона слабо
стимулируются ортостатической нагрузкой, ограничением натрия в диете, диуре-
тиками и даже АКТГ. Эта группа также неоднородна по патогенезу и, наряду с
самостоятельными клиническими вариантами, гипоренинемический ГА часто со-
путствует и осложняет течение таких заболеваний, как сахарный диабет, хрони-
ческий нефрит с почечно-канальцевым ацидозом и умеренным нарушением почеч-
ных функций, в частности снижением клиренса креатинина. Универсальные сосу-
дистые поражения, в том числе и почек, а также кетоацидоз у больных сахарным
диабетом создают ряд предпосылок для развития гипоальдостеронизма. Важней-
шие из них: продукция неактивного ренина, дефицит инсулина, косвенно влия-
ющего на синтез альдостерона; снижение адренергической активности и проста-
гландинов Ei и Е2, стимулирующих АРП. Нарушение вегетативной регуляции с
низкой адренергической активностью лежит в основе гипоренинемического ГА
при болезни Паркинсона и при синдроме ортостатической гипотонии [28, 41].
ГА, индуцированный длительно предшествующим снижением АРП, может раз-
виваться после удаления альдостероны одного из надпочечников в результате ат-
рофии клубочковой зоны другого. Возникнув вскоре после операции, характерные
периодические приступы ГА постепенно по мере повышения АРП и восстановле-
ния клубочковой зоны ослабляются и исчезают.
ГА в сочетании с недостаточностью продукции кортизола наблюдается при
болезни Аддисона, после двусторонней адреналэктомии, при врожденном наруше-
нии биосинтеза кортикостероидов у больных с адреногенитальным синдромом.
Недостаточность альдостерона способствует повышению реабсорбции, сниже-
нию секреции и экскреции калия в почечных канальцах. Его задержка, обычно
преобладающая над потерей натрия, ведет к универсальной гиперкалиемии. Гипер-
калиемический гиперхлоремический почечно-канальцевый ацидоз снижает продук-
цию и экскрецию аммония и усиливает тенденцию к азотемии, особенно при пер-
366
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
вичном поражении почек у больных сахарным диабетом. Выраженность метаболи-
ческих расстройств определяет клиническую симптоматику ПГА и его тяжесть.
Клиническая картина. Изолированный гипоренинемический ГА как само-
стоятельный клинический синдром впервые описали Р. В. Hudson и соавт. [26].
Это редкое заболевание, наблюдаемое преимущественно у мужчин. Для него ха-
рактерны общая и мышечная слабость, гипотония, головокружения, склонность к
обморокам, брадикардия, временами достигающая степени атриовентрикулярной
блокады, нарушения ритма дыхания, вплоть до приступов Адамса—Стокса с по-
мрачением сознания и судорогами. Течение заболевания хроническое и волнооб-
разное. Периоды обострения с циркуляторными коллапсами чередуются со спон-
танными ремиссиями. Предполагается, что возможность неожиданных улучшений
и длительного «стертого» течения, отличающегося только склонностью к ортоста-
тической гипотонии, определяется компенсаторным повышением продукции глю-
кокортикоидов и катехоламинов, частично и временно восполняющих дефицит
альдостерона.
В тех случаях, когда при хронической надпочечниковой недостаточности (бо-
лезнь Аддисона, состояние после двусторонней адреналэктомии) больше выраже-
ны электролитные нарушения (гиперкалиемия, судороги, парестезии, снижение
почечной фильтрации), следует думать о преобладании минералокортикоидной
недостаточности над глюкокортикоидной.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Лабораторная диагностика осно-
вывается на низком уровне альдостерона, гиперкалиемии (6-8 мэкв/л), иногда
гипонатриемии, повышении коэффициента натрий/калий в моче и слюне, нор-
мальном или повышенном уровнях кортизола, 17-оксикортикостероидов и кате-
холаминов в крови и моче. АРП зависит от формы заболевания, при псевдоГА
отмечается высокий уровень и альдостерона, и АРП. На ЭКГ регистрируются при-
знаки гиперкалиемии: удлинение интервала P—Q, брадикардия, та или иная сте-
пень поперечной блокады, высокий остроконечный зубец в грудных отведениях.
Следует подчеркнуть, что гиперкалиемический синдром с комплексом кардиова-
скулярных нарушений и ортостатическая гипотония неясного генеза требуют при-
стального внимания и терапевтов, и эндокринологов.
Дифференциальная диагностика изолированного ГА как самостоятельного кли-
нического синдрома проводится с ГА, развившимся на фоне сахарного диабета и
хронического нефрита, врожденной гиперплазией коры надпочечников с дефектом
11-гидроксилазы; с синдромом ортостатической гипотонии на основе поражения
вегетативной нервной системы; с ГА при синдроме отмены после длительного
приема минералокортикоидов; с гиперкалиемией в связи с гемолизом.
Лечение. Повышенное введение натрия хлорида и жидкости, препараты ми-
нералокортикоидного ряда (инъекции 0,5 % ДОКСА по 1 мл 2-3 раза в сутки,
триметилацетата по 1 мл 1 раз в 2 нед, флоринефа по 0,5-2 мг/сут, кортинефа по
0,1 мг, прием ДОКСА в таблетках по 0,005 — 1 -3 раза в сутки). Глюкокортикоиды
даже в очень больших дозировках неэффективны, особенно в периоды обострения.
Лечение псевдогипоальдостеронизма включает только введение натрия хлори-
да, так как почки «ускользают» от минералокортикоидного влияния соответству-
ющих препаратов.
врожденная дисфункция коры надпочечников
367
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
(ВРОЖДЕННЫЙ АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ)
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) также известна врачам как
врожденный адр°чогенитальный синдром. В последние годы заболевание описы-
вается чаще под названием «врожденной вирилизирующей гиперплазии коры над-
почечников», подчеркивающим действие адреналовых андрогенов на наружные
половые органы. В настоящее время известно, что не всегда при врожденной ги-
перплазии коры надпочечников наблюдается макрогенитосомия у больных муж-
ского пола и вирилизация наружных гениталий у женщин. По этим причинам мы
отказались от употребления терминов «врожденная вирилизирующая гиперплазия
коры надпочечников» и «врожденный андрогенитальный синдром».
Нередки еще случаи поздней диагностики и неправильного лечения больных
при данной патологии. Вопрос о своевременной диагностике и правильном лече-
нии имеет очень важное значение, поскольку при этом условии физическое и
половое развитие больных с ВДКН почти не отличается от здоровых.
Этиология и патогенез. ВДКН — генетически обусловлена, выражается в
недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов;
вызывает повышенное выделение аденогипофизом АКТГ, который стимулирует
кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном андрогены
(рис. 65).
При ВДКН в результате действия рецессивного гена поражается один из фер-
ментов. Ввиду наследственного характера заболевания нарушение процесса био-
синтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, и клиническая
картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной систе-
мы.
Ферментный дефект Метаболиты
| Холестерин |- — _ 20-Гидроксихолестерин
~ ~ 20,22-Дигидроксихолестерин
20,22-Десмолаза----------17,20-Дигидроксихолестерин
Прегненолон^ ~~~ — — — — — — —
-17-Г идроксипрегненолон —
Прегненолон
-^ДГЭА
Зр-ол-Дегидрогеназа — —
п ___________ , Поегнандиол
рогестерон 21 .гидроксипрогестерон (ДОК)-*- Тетрагидро-ДОК
17а-Гидроксилаза _ _
17-Г идроксипрогестерон —
21-Гидроксилаза— — — — — — —
11 -Дезоксикортизон
(соединение ”S“ Рейхштейна)
11р-Гидроксилаза— — — — — — — -
Кортизол
Прегнантриол
Прегнантриолон
Дезоксикортикостерон— Т етрагидро-ДОК
Т етрагидро-ДОК
Кортикостерон
(соединение ”В“)— — ~®~Тетрагидро-В
18-0ксидаза
Альдостерон
Рис. 65. Ферментативные блоки при врожденной дисфункции коры надпочечников.
368
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
При дефекте фермента 20,22-десмолазы нарушается синтез стероидных гор-
монов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены
не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недо-
статочности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов
мужского пола. Если больные женского пола имеют нормальное строение внутрен-
них и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении имеются феминные
наружные гениталии, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается
так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Боль-
ные погибают в раннем детстве [36].
Эта форма заболевания тождественна синдрому Prader—Gartner, или «феми-
низирующей гиперплазии коры надпочечников», который описали Е. Hartemann и
I. В. Gotten [24] как особую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников,
в клинической картине которой у мужчин превалировали симптомы неполной мас-
кулинизации.
Дефицит 3^-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и
альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается клини-
ческая картина синдрома потери соли. За счет частичного образования ДГЭА ви-
рилизация организма у девочек выражена слабо. У мальчиков из-за нарушения
синтеза активных андрогенов наблюдается неполная маскулинизация наружных
гениталий (черты наружного гермафродитизма). Чаще всего у новорожденных
мальчиков бывают гипоспадия и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении
ферментов не только в надпочечниках, но и в тестикулах. Уровень в моче 17-КС
бывает повышенным в основном за счет ДГЭА. Заболевание протекает тяжело.
Отмечается большой процент смертности больных в раннем детстве.
Дефицит 17а.-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов
(андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию,
гипертензии, гипокалиемическому алкалозу. При этой патологии секретируется
большое количество кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона, что вызывает
гипертонию и гипокалиемический алкалоз.
Умеренный дефицит фермента 21-гидроксилазы клинически проявляется
вирильным синдромом, так называемая вирильная (или неосложненная) форма
заболевания. Поскольку гиперплазированная кора надпочечников способна синте-
зировать адекватное количество альдостерона и кортизола, потеря соли этим пред-
упреждается и надпочечниковые кризы не развиваются. Повышенная продукция
андрогенов из ретикулярной гиперплазированной зоны коры надпочечников при-
водит к развитию маскулинизации у женщин и макрогенитосомии у мужчин, не-
зависимо от наличия или отсутствия сольтеряющей формы заболевания. Вирили-
зация у больных женщин бывает очень выраженной.
При полном блоке фермента 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией организ-
ма больного развивается синдром потери соли: резкая потеря натрия и хлоридов с
мочой. Содержание калия обычно повышается в сыворотке крови. Сольтеряющий
синдром чаще всего проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка и приобре-
тает ведущее значение в клинической картине заболевания. В тяжелых случаях
развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к
эксикозу. Без лечения такие дети, как правило, погибают в раннем детстве.
Дефект фермента 11 гидроксилазы приводит к увеличению количества
11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной актив-
ностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов. Таким образом, наряду с вири-
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
369
лизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме забо-
левания значительно увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола (со-
единение «S» Рейхштейна). Задержка соли при этом такая же, как при нарушении
17ос-гидроксилирования, и обусловлена синтезом ДОК.
При дефекте фермента 18-оксидазы, который необходим только для синтеза
альдостерона, развивается сольтеряющий синдром. Поскольку синтез кортизола
не нарушен, нет стимула и для увеличения продукции прогестерона и соответст-
венно синтеза ДОК. При этом не наблюдается гиперплазии ретикулярной зоны
коры надпочечников и соответственно повышения продукции адреналовых андро-
генов. Таким образом, отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к
дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжелым сольтеряющим
синдромом, при котором больные умирают в раннем детстве.
Описаны еще несколько форм, которые встречаются очень редко: форма с при-
ступами гипогликемии и форма с периодическими этиохоланоловыми лихорадками.
Патанатомия. У основной массы больных с ВДКН имеет место гипертрофия коры надпочечни-
ков, степень выраженности которой зависит от пола больного, тяжести врожденного дефицита
ферментов и от возраста, когда он проявился.
Средняя масса надпочечников детей с классическим вариантом ВДКН от рождения до пубертата
в 5-10 раз больше нормы и достигает более 60 г. По внешнему виду эти надпочечники напоминают
кору головного мозга, на разрезе их вещество бурого цвета. Микроскопически вся толща коры,
вплоть до клубочковой зоны, образована компактными клетками с эозинофильной цитоплазмой с
немногочисленными липидными каплями. Часть клеток содержит липофусцин. Иногда компактные
клетки отделены от клубочковой зоны тонким слоем спонгиоцитов, богатых липидами. Они форми-
руют наружную часть пучковой зоны. Степень ее выраженности зависит от уровня циркулирующего
АКТГ: чем выше его концентрация, тем менее выражена наружная часть пучковой зоны. Клубочко-
вая зона коры сохранна при вирильной форме ВДКН (при легком дефиците фермента) и гиперпла-
зирована при тяжелом дефекте, особенно резко (наряду с пучковой зоной) при сольтеряющей форме
ВДКН. Таким образом, при врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленной дефици-
том 21-гидроксилазы, имеет место гиперплазия сетчатой и клубочковой зон коры надпочечников,
пучковая же зона большей частью гипопластична. В ряде случаев наблюдается формирование аде-
ном и узлов в надпочечниках.
Аналогичные изменения в них наблюдаются у больных с гипертонической формой ВДКН, об-
условленной дефицитом lip-гидроксилазы. Дефект ЗР-оксистероиддегидрогеназной энзимной сис-
темы довольно редкий, но часто фатальный. При нем поражаются и надпочечники, и гонады. Возмо-
жен также изолированный дефицит As-изомеразы в надпочечниках. Для надпочечников этих боль-
ных также характерна выраженная гиперплазия ее элементов с утратой спонгиоцитов.
Изменения в надпочечниках при дефекте 20,22-десмолазы сводятся к гиперплазии и переполне-
нию клеток всех зон липидами, главным образом холестерином и его эфирами. Это так называемая
врожденная «липоидная» гиперплазия коры надпочечников, или синдром Прадера. В патологический
процесс вовлекаются и тестикулы Еще с внутриутробного периода развития нарушается синтез
тестостерона, в результате нарушается и маскулинизация наружных гениталий.
В настоящее время существует точка зрения, что вирилизирующие и феминизирующие опухоли
коры надпочечников являются проявлением ВДКН.
При гипертонической форме заболевания во внутренних органах отмечаются изменения, харак-
терные для гипертонической болезни: гипертрофия левого желудочка сердца, изменения артериол
сетчатки, почек, головного мозга. Известен случай развития АКТГ-секретирующей опухоли гипофи-
за у больной с ВДКН на почве дефицита 21-гидроксилазы. При сольтеряющей форме врожденной
дисфункции коры надпочечников специфические изменения возникают в почках: юкстагломеруляр-
ный аппарат гипертрофируется за счет гиперплазии и гипертрофии формирующих его клеток, в
которых увеличивается число гранул ренина. Параллельно с этим происходит расширение мезангия
за счет увеличения числа клеток и накопления в цитоплазме гранулированного материала. Кроме
того, усиливается гранулированность интерстициальных клеток, являющихся местом синтеза про-
стагландинов. У мальчиков с сольтеряющей формой ВДКН формируются опухоли в тестикулах
массой от нескольких граммов до нескольких сот граммов (у взрослых мужчин).
При заболевании в патологический процесс вовлекаются и яичники. Обычно они подвергаются
однотипным структурным изменениям, вне зависимости от того, были ли у больных спонтанные
менструации или не были. Характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и истонче-
370
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
ние их коркового слоя. Изменения в яичниках вторичны, они связаны с избытком андрогенов в
организме и с нарушением гонадотропной функции гипофиза.
Клиническая картина. В практике встречаются следующие основные формы
заболевания.
1. Вирильная, или неосложненная форма, характеризующаяся симптомами,
зависящими от действия надпочечниковых андрогенов, без заметных проявлений
глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма возни-
кает обычно при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы.
2. Сольтеряющая форма (синдром Дебре—Фибигера) связана с более глубоким
дефицитом фермента 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только
глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов. Некоторые авторы различают еще
варианты сольтеряющей формы: без андрогенизации и без выраженной вирили-
зации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов ЗР-ол-дегидрогеназы и
18-гидроксилазы.
3. Гипертоническая форма возникает при дефиците фермента ПР-гидроксила-
зы. Помимо вирилизации, проявляются симптомы, связанные с поступлением в
кровь 11-дезоксикортизола (соединения «S» Рейхштейна).
Клиническая картина вирильной формы ВДКН складывается из следующих
симптомов: врожденной вирилизации наружных гениталий у девочек (пенисооб-
разный клитор, урогенитальный синус, мошонкообразные большие половые губы)
и преждевременного физического и полового развития у больных обоего пола
(у девочек по гетеросексуальному, у мальчиков — по изосексуальному типу) [23].
При ВДКН надпочечники плода с начала своего функционирования выделяют
неадекватно большое количество андрогенов, что приводит у женского пола к
маскулинизации наружных гениталий. На дифференцировку внутренних генита-
лий андрогены не влияют, их маскулинизация возможна только в присутствии
яичек, выделяющих особую «антимюллерову» субстанцию. Развитие матки и яич-
ников происходит нормально. При рождении у всех девочек отмечается неправиль-
ное строение наружных половых органов. Внутриутробная степень вирилизации
наружных гениталий может быть очень выраженной, и нередки случаи, когда
генотипически женским особям ошибочно присваивался мужской гражданский
пол при рождении. Вследствие анаболического действия андрогенов в первые годы
жизни больные быстро растут, обгоняя сверстников; рано появляется оволосение
как вторичный половой признак; происходит раннее (иногда уже к 12-14 годам)
закрытие эпифизарных зон роста костей. Больные остаются низкорослыми, непро-
порционально сложенными, с широким плечевым поясом и узким тазом, хорошо
развитой мускулатурой. У девочек не происходит развития молочных желез, матка
резко отстает в размерах от возрастной нормы, менструаций не наступает. В то же
время усиливается вирилизация наружных гениталий, голос становится низким,
половое оволосение развивается по мужскому типу.
Больные мужского пола развиваются по изосексуальному типу. В детском воз-
расте отмечается гипертрофия полового члена, яички у некоторых больных быва-
ют гипоплазированы и по величине отстают от нормы. В пубертатном и постпубер-
татном возрасте у некоторых больных возникают опухолевидные образования
яичек. При гистологическом исследовании этих опухолей в одних случаях были
выявлены лейдигомы, в других — эктопированная ткань коры надпочечников. Од-
нако следует отметить трудность дифференциального диагноза между опухолями
из клеток Лейдига и эктопированными клетками коры надпочечников. Некоторые
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
371
мужчины при этом заболевании страдают бесплодием. При исследовании эякулята
у них обнаруживается азооспермия.
Гипертоническая форма заболевания отличается от вышеописанной вириль-
ной формы стойким повышением артериального давления, зависящего от поступ-
ления в кровь 11-дезоксикортикостерона. При обследовании больных выявляются
признаки, характерные для гипертонической болезни: расширение границ сердца,
изменение сосудов глазного дна, белок в моче.
Сольтеряющая форма заболевания чаще всего наблюдается у детей. Кроме
признаков, характерных для неосложненной вирильной формы, наблюдаются
симптомы недостаточности коры надпочечников, нарушение электролитного об-
мена (гипонатриемия и гиперкалиемия), плохой аппетит, отсутствие нарастания
массы тела, рвота, наступает дегидратация организма, развивается гипотония. Ес-
ли вовремя не назначить лечение, может наступить смерть при явлениях коллапса.
С возрастом при правильной терапии эти явления могут быть полностью компен-
сированы.
Диагностика и дифференциальная диагностика. При рождении ребенка
с интерсексуальным строением наружных гениталий и отсутствием пальпаторно
определяемых яичек исследование полового хроматина должно являться обяза-
тельным диагностическим методом исследования, позволяющим избежать ошибок
в определении пола ВДКН у девочек.
Определение уровня 17-кетостероидов (17-КС) в моче или 17-оксипрогестеро-
на в крови — важнейший диагностический метод: при ВДКН экскреция 17-КС с
мочой и уровень 17-оксипрогестерона в крови могут превышать норму в 5-10 раз,
а иногда и больше. Содержание суммарных 17-ОКС в моче при вирильной и соль-
теряющей формах заболевания не имеет диагностического значения. Однако при
гипертонической форме заболевания суммарные 17-ОКС повышены в основном за
счет фракции 11-дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна).
Наиболее информативными показателями гормональных нарушений при
ВДКН являются уровни 17-оксипрогестерона и тестостерона в крови. Нередко эти
показатели в десятки раз выше возрастной нормы.
Эффективным методом дифференциальной диагностики является проба с дек-
саметазоном. Взрослым дают внутрь по 2 мг дексаметазона через каждые 6 ч после
еды в течение 48 ч (всего 32 таблетки по 0,5 мг). Перед пробой и в последний ее
день собирают суточную мочу для определения содержания 17-КС или определяют
уровень 17-оксипрогестерона в крови. У больных с ВДКН экскреция 17-КС с мочой
и уровень 17-оксипрогестерона в крови на фоне пробы с дексаметазоном резко
уменьшается. Проба считается положительной, если экскреция 17-КС снижается
более чем на 50 %. При опухолях (андростеромах, арренобластомах) уровень это-
го показателя обычно не снижается или уменьшаются незначительно. Пробу мож-
но провести и с другими глюкокортикоидными препаратами: кортизоном, предни-
золоном. Однако проба с дексаметазоном является наиболее объективной, так как
малые дозы этого препарата не повышают экскрецию с мочой метаболитов (17-КС
и 17-ОКС).
Рентгенография кистей с лучезапястными суставами у больных с ВДКН выяв-
ляет значительное опережение костного возраста относительно фактического.
При рентгеноскопии грудной клетки почти у всех больных обнаруживают преж-
девременное обызвествление реберных хрящей и наклонность к уплотнению
структуры костной ткани, а в ряде случаев — отложение кальция в сухожилиях
мышц, в ушных раковинах. Ретропневмоперитонеум и инфузионная урография
372
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
позволяют установить степень гиперплазии надпочечников или опухоль. У дли-
тельно нелеченных больных возможен аденоматоз надпочечников, который иногда
трудно отличить от опухоли (в этом случае может помочь проба с дексаметазо-
ном). Пневмопельвиография у больных с генетическим женским полом выявляет
матку, определяет размеры и форму придатков, что особенно важно при диагнос-
тике пола и дифференциальной диагностике с вирилизирующей опухолью яични-
ков.
ВДКН у лиц женского пола следует дифференцировать с андрогенпродуцирую-
щими опухолями (андростерома, арренобластома) и истинным гермафродитизмом,
когда не бывает преждевременного полового и физического развития. При андро-
генпродуцирующих опухолях проба с дексаметазоном не приводит к значительно-
му снижению экскреции 17-КС с мочой. При гермафродитизме этот показатель
обычно в пределах нормы, иногда снижен. Супраренорентгенография и пневмо-
пельвиорентгенография помогают выявить опухоль и позволяют судить о состоя-
нии надпочечников и внутренних половых органов.
У лиц мужского пола ВДКН следует дифференцировать с опухолями яичек, при
которых преждевременного полового и физического развития не наблюдается.
В связи с этим проба с дексаметазоном — важный диагностический тест.
ВДКН следует также дифференцировать с чрезвычайно редким заболевани-
ем — идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий (ИВВНГ).
По мнению И. В. Голубевой [3], это заболевание является обособленной клиничес-
кой формой гермафродитизма. Его этиология и патогенез окончательно не выясне-
ны. Предполагают, что в его основе лежит своеобразная форма врожденной дис-
функции фетальной коры надпочечников с последующей нормализацией ее функ-
ции. Клиническая картина сходна с ВДКН, однако при ИВВНГ menarche наступает
в срок или несколько раньше, менструации регулярные, молочные железы разви-
ты, экскреция с мочой 17-КС в пределах возрастной нормы, костный возраст не
опережает паспортного. Больные с ИВВНГ не нуждаются в медикаментозном ле-
чении, им требуется лишь феминизирующая хирургическая коррекция наружных
гениталий.
Лечение состоит в устранении дефицита глюкокортикоидов и гиперпродукции
кортикостероидов, оказывающих анаболическое и вирилизирующее действие.
Терапия глюкокортикоидами при ВДКН заместительная. Восстанавливается
обратная связь системы гипофиз—кора надпочечников, и, таким образом, тормо-
зится усиленная секреция АКТГ гипофизом, что в свою очередь ведет к угнетению
выделения андрогенов корой надпочечников. В результате уменьшается образова-
ние промежуточных продуктов биосинтеза — 17-оксипрогестерона и прогестеро-
на, а следовательно, и биосинтез, и секреция андрогенов. При длительном приме-
нении глюкокортикоидов (преднизолон и др.) уменьшается вирилизация организ-
ма. В результате снятия «андрогенного тормоза» с органов- «мишеней» у девочек
и женщин наступает феминизация, под влиянием собственных овариальных гор-
монов развиваются молочные железы, восстанавливается менструальный цикл.
Дополнительного введения половых гормонов обычно не требуется. У мальчиков
происходит истинное половое развитие, появляется сперматогенез, иногда исчеза-
ют опухолевидные образования яичек.
Для быстрого подавления адренокортикотропной активности и андрогенной
гиперфункции коры надпочечников лечение больных рекомендуется начинать с
больших доз дексаметазона, применяемых для проведения дифференциально-диа-
гностических проб: дают по 4 таблетки (2 мг) дексаметазона через каждые 6 ч в
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
373
течение 2 сут с последующим снижением до 0,5-1 мг (1-2 таблетки). Затем боль-
ных обычно переводят на преднизолон. Если диагноз ВДКН не вызывает сомнений,
то преднизолон назначают по 10 мг/сут в течение 7-10 дней, после чего еще раз
определяют экскрецию 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови.
В зависимости от полученных результатов дозу преднизолона увеличивают или
уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация различных стероидных
препаратов. Например, в случае появления у больного признаков надпочечной
недостаточности необходимо применение глюкокортикоидов, приближающихся
по действию к природному гормону кортизолу. При этом вводится и дезоксикор-
тикостеронацетат (ДОКСА), а в пищу по вкусу добавляется поваренная соль,
обычно 6-10 г в день. Такое же лечение назначается и при сольтеряющей форме
заболевания.
В табл. 27 показан период полужизни, т. е. период полудействия некоторых
синтетических стероидных аналогов в соотношении с их глюкокортикоидной и
минералокортикоидной активностью. Данные этой активности указаны в соотно-
шении к кортикозолу, показатель которого принят за единицу.
Таблица 27. Активность различных глюкокортикоидных препаратов
Препарат Биологический пери- од полураспада, мин Связывание с белком, % Активность
глюкокортикоидная минералокортикоидная
Кортизол 80 79 1 1
Кортизон 30 75 0,8 0,6
Преднизолон 200 73,5 4,0 0,4
Преднизон 60 72 3,5 0,4
Дексаметазон 240 61,5 30 0
Альдостерон 50 67 0,3 500-1000
Сравнительный анализ различных препаратов (см. табл. 26), применяемых на-
ми для лечения ВДКН, показал, что наиболее подходящими препаратами являются
дексаметазон и преднизолон. К тому же преднизолон обладает некоторым натрий-
задерживающим свойством, что является положительным при лечении больных с
относительной минералокортикоидной недостаточностью В некоторых случаях
необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 мг не сни-
жает экскрецию 17-КС до нормальных показателей, то следует назначить препа-
рат, более энергично подавляющий секрецию АКТГ, например дексаметазон по
0,25-0,5-1 мг/сут, чаще в сочетании с 5-10 мг преднизолона. Дозировка пре-
парата определяется состоянием больного, его АД, экскрецией 17-КС и 17-ОКС с
мочой и уровнем 17-оксипрогестерона в крови.
Учитывая трудности подбора оптимальной дозы препарата, лечение целесооб-
разно начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17-КС с мочой и
уровня 17-оксипрогестерона в крови. В дальнейшем его продолжают амбулаторно
под постоянным диспансерным наблюдением.
Лечение больных с ВДКН должно проводиться непрерывно и пожизненно.
Средние дозы преднизолона обычно 5-15 мг/сут. При возникновении у больного
интеркуррентного заболевания дозу препарата увеличивают в зависимости от те-
чения болезни, обычно на 5-10 мг. Побочные действия глюкокортикоидов крайне
редки, наблюдаются лишь в случаях превышения физиологических доз препарата
и могут проявиться комплексом симптомов болезни Иценко—Кушинга (нараста-
374
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
ние массы тела, появление ярких стрий на теле, матронизм, гипертония). Избы-
точные дозы глюкокортикоидов иногда приводят к остеопорозу, снижению имму-
нитета, образованию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Чтобы избавить-
ся от этих явлений, следует постепенно под контролем экскреции 17-КС с мочой
или уровня 17-оксипрогестерона в крови уменьшить дозы. Отменять или преры-
вать лечение ни в коем случае нельзя.
Иногда больных с ВДКН лечат неправильно, назначая им большие дозы глюко-
кортикоидов, применяя прерывистое лечение, отменяя глюкокортикоиды при ин-
теркуррентных заболеваниях (вместо повышения доз). Отказ от препарата даже
на короткое время вызывает рецидив заболевания, что проявляется возрастанием
экскреции 17-КС с мочой. Кроме того, при длительном перерыве в лечении и у
нелеченных больных возможно развитие аденоматоза или опухоли коры надпочеч-
ников, мелкокистозной дегенерации яичников у девочек и женщин, опухолевид-
ных образований яичек у лиц мужского пола В некоторых случаях при отсутствии
лечения у больных в результате длительной гиперстимуляции АКТГ наступает
постепенно истощение коры надпочечников с проявлением хронической надпочеч-
никовой недостаточности.
При лечении гипертонической формы заболевания наряду с глюкокортикои-
дами применяют гипотензивные средства. Применение только гипотензивных
средств неэффективно. При этой форме особенно опасно прерывистое лечение
глюкокортикоидами, так как оно способствует осложнениям со стороны сердечно-
сосудистой системы и почек, которые в свою очередь ведут к стойкой гипертонии.
В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания, при лечении
больных с ВДКН с гипертонической формой следует ориентироваться не только
на данные экскреции 17-КС с мочой, которые иногда могут быть не очень высокими
даже при высокой гипертонии. Помимо клинических данных, правильность аде-
кватной терапии определяется по результатам фракционного исследования экс-
креции 17-ОКС с мочой, особенно дезоксикортизола. В отличие от других форм
результат лечения больных с гипертонической формой ВДКН зависит от своевре-
менного начала терапии и выраженности гипертонии к ее началу.
Больные с солыперяющей формой ВДКН без лечения погибают в раннем дет-
ском возрасте. Дозы глюкокортикоидных препаратов подбирают так же, как и при
вирильной (неосложненной) форме заболевания. Лечение следует начинать с па-
рентерального (из-за частых рвот и диареи) введения глюкокортикоидных пре-
паратов. Наряду с глюкокортикоидами назначают минералокортикоидные вещест-
ва: к пище добавляют поваренную соль (детям — 3-5 г, взрослым — 6-10 г в
день).
В первые месяцы лечения рекомендуется вводить 0,5 % масляного раствора
дезоксикортикостеронацетата (ДОКСА) по 1-2 мл внутримышечно ежедневно в
зависимости от состояния больного в течение 10-15 дней с постепенным умень-
шением суточной дозы (но не менее 1 мл) или увеличением интервалов между
инъекциями (через 1-2 дня по 1 мл).
В настоящее время вместо масляного раствора ДОКСА используется таблети-
рованный препарат кортинеф (флоринеф), оказывающий преимущественно мине-
ралокортикоидный эффект. В одной таблетке содержится 0,0001 или 0,001 г пре-
парата. Начинать лечение следует с % таблетки утром с постепенным увеличением
дозы в соответствии с клиническими и биохимическими данными. Ориентировоч-
ная максимальная суточная доза препарата — 0,2 мг. Побочным действием корти-
нефа является задержка жидкости (отеки). При суточной потребности в препарате
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
375
больше чем 0,05 мг необходимо уменьшить дозу глюкокортикоидных препаратов
(преднизолона) во избежание передозировки. Доза подбирается для каждого боль-
ного индивидуально. Исчезновение диспепсических явлений, увеличение массы
тела, устранение дегидратации, нормализация электролитного баланса являются
показателями положительного действия препаратов.
Хирургическое лечение больных с ВДКН применяют для устранения выра-
женных вирильных проявлений наружных гениталий у лиц с генетическим и го-
надным женским полом. Это продиктовано не только косметической необходимос-
тью. Гетеросексуальное строение наружных гениталий иногда приводит к патоло-
гическому формированию личности и может стать причиной суицида. Кроме того,
неправильное строение наружных гениталий препятствует нормальной половой
жизни.
Лечение глюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызы-
вает быструю феминизацию организма больных с женским генетическим и гонад-
ным полом, развитие молочных желез, матки, влагалища, появление менструаций.
Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых органов же-
лательно проводить в возможно более отдаленные сроки от начала лечения (не
ранее чем через 1 год). Под влиянием терапии глюкокортикоидами значительно
расширяется вход во влагалище, уменьшается напряжение клитора, что техниче-
ски облегчает операцию. При проведении реконструктивных операций наружных
половых органов у девочек и женщин с ВДКН необходимо придерживаться прин-
ципа максимально близкого приближения к нормальной конфигурации женских
наружных половых органов, обеспечивающей соответствующий косметический
эффект и возможность половой жизни, а в дальнейшем и выполнение детородной
функции. Даже при резкой вирилизации наружных гениталий (пенисообразный
клитор с пениальной уретрой) при компенсирующей терапии глюкокортикоидами
никогда не приходится ставить вопрос об образовании искусственного влагалища,
оно развивается в процессе лечения до обычных размеров.
Лечение больных с ВДКН при беременности. При правильном лечении,
начатом даже в зрелом возрасте, возможны достижение нормального полового
развития, наступление беременности и родов. В период беременности необходимо
учитывать, что это больные с глюкокортикоидной недостаточностью коры надпо-
чечников. Следовательно, при любом стрессовом состоянии они нуждаются в до-
полнительном введении глюкокортикоидов. У большинства из них длительное воз-
действие андрогенов приводит к недоразвитию эндометрия и миометрия. Неболь-
шое повышение уровня андрогенов при недостаточной дозировке преднизолона
препятствует нормальному течению беременности и нередко приводит к самопро-
извольному ее прерыванию.
Работами некоторых исследователей установлено, что у больных с ВДКН при
беременности наблюдается недостаточность эстриола. Это также создает опас-
ность выкидыша. При высоком уровне андрогенов в организме беременной вслед-
ствие недостаточной дозы преднизолона возможна внутриутробная вирилизация
наружных гениталий для плода женского пола. В связи с указанными особеннос-
тями лечение больных ВДКН во время беременности должно проводиться под
строгим контролем экскреции 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в
крови, которые должны оставаться в пределах нормы. В последний месяц беремен-
ности или при угрожающем выкидыше больную следует поместить в родильный
дом и при необходимости повысить дозу преднизолона или вводить дополнительно
эстрогены и гестагены. При угрожающем выкидыше вследствие истмико-церви-
376
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
кальной недостаточности иногда приходится накладывать швы на шейку матки.
Раннее окостенение скелета формирует узкий таз, что обычно требует родоразре-
шения путем кесарева сечения.
Выбор пола у больных с ВДКН. Иногда при рождении ребенку, имеющему
генетический и гонадный пол, вследствие выраженной маскулинизации наружных
гениталий, ошибочно устанавливают мужской пол. При выраженной пубертатной
вирилизации подросткам с истинным женским полом предлагают сменить пол на
мужской. Лечение глюкокортикоидами приводит быстро к феминизации, разви-
тию молочных желез, появлению менструаций, вплоть до восстановления детород-
ной функции. При ВДКН у лиц с генетическим и гонадным женским полом един-
ственно целесообразным является выбор женского гражданского пола.
Перемена пола в случае его ошибочного определения — очень сложный во-
прос. Его следует решать в возможно более раннем возрасте больного после все-
стороннего обследования в специализированном стационаре, консультации сексо-
патолога, психиатра, уролога и гинеколога. Кроме эндокринно-соматических фак-
торов, врач должен учитывать возраст больного, прочность его психосоциальных
и психосексуальных установок, тип его нервной системы. Настойчивая и целе-
устремленная психологическая подготовка необходима при перемене пола. Пред-
варительная подготовка и последующая адаптация иногда требуют 2-3 лет. Боль-
ные, сохранившие ошибочно присвоенный им мужской пол, обречены на беспло-
дие, часто полную невозможность жизни из-за порока развития «полового члена»,
постоянное применение андрогенов на фоне глюкокортикоидной терапии. В ряде
случаев приходится прибегать к удалению внутренних половых органов (матки с
придатками), что нередко приводит к развитию тяжелого посткастрационного син-
дрома. Сохранение мужского пола больным с генетическим и гонадным женским
полом можно считать врачебной ошибкой или следствием недостаточно серьезной
психологической подготовки больного.
Прогноз для жизни и трудовой деятельности при своевременно начатом лече-
нии благоприятный. При нерегулярном лечении, особенно гипертонической и
сольтеряющей форм ВДКН, у больных могут возникнуть осложнения (например,
стойкая гипертония), которые приводят к инвалидизации.
Диспансеризация больных с ВДКН. Для поддержания полученного при
всех формах ВДКН лечебного эффекта необходимо пожизненное применение глю-
кокортикоидов, что требует постоянного диспансерного наблюдения больных эн-
докринологом. Не реже 2 раз в год он их обследует и организует осмотры гинеко-
логом и урологом. Исследование экскреции 17-КС с мочой или уровня 17-оксипро-
гестерона в крови также должно проводиться минимум 2 раза в год.
ХРОМАФФИНОМА
Хромаффинома (доброкачественная и злокачественная), феохромоцитома, фео-
хромобластома — это синонимы опухоли, развивающейся из особых клеток, рас-
положенных в мозговом слое надпочечников, симпатических ганглиях и параган-
глиях. Клетки и возникающие из них новообразования получили свое название
благодаря способности окрашиваться в бурый (phaios) цвет при обработке гисто-
логических срезов солями хрома (chromos). Вненадпочечниковые опухоли из хро-
маффинной ткани иногда называют параганглиомами, а нефункционирующие об-
разования того же генеза независимо от локализации — хемодектомами. В боль-
ХРОМАФФИНОМА
377
шинстве случаев опухоли хромаффинной ткани секретируют катехоламины, что и
определяет их клиническое течение.
Феохромоцитома обнаруживается примерно у 0,3-0,7 % больных артериаль-
ной гипертензией. По другим данным, на 1 млн населения предполагается 20 боль-
ных, а по результатам аутопсии больных, погибших от гипертонической болезни,
хромаффинома встречается в 0,08 % случаев.
Феохромоцитома описана во всех возрастных группах, от новорожденных до
пожилых, однако наиболее часто встречается в возрасте от 25 до 50 лет. Среди
почти 400 больных с хромаффиномой, оперированных в Институте эксперимен-
тальной эндокринологии и химии гормонов РАМН, дети в возрасте от 5 до 15 лет
составили 10 %, больные от 25 до 55 лет — 70 %, старше 55 лет — 15 %. Более
60 % взрослых больных составляют женщины. Среди детей от 5 до 10 лет преоб-
ладают мальчики, тогда как среди детей старшего возраста — девочки.
Этиология и патогенез. Около 10 % всех случаев новообразований из хро-
маффинной ткани приходится на семейную форму заболевания. Наследование
происходит по аутосомно-доминантному типу с высокой вариабельностью в фено-
типе. В результате исследования хромосомного аппарата при семейной форме не
выявлялось каких-либо отклонений.
Этиология опухолей из хромаффинной ткани, как и большинства новообразо-
ваний, в настоящее время не известна.
В основе патогенеза заболевания лежит действие на организм секретируемых
опухолью катехоламинов. Оно, с одной стороны, обусловлено количеством, соот-
ношением и ритмом секреции катехоламинов, а с другой — состоянием а- и Р-ад-
ренергических рецепторов миокарда и сосудистой стенки (от аорты и коронарных
артерий до артериол скелетных мышц и внутренних органов). Кроме того, суще-
ственное значение имеют нарушения обмена веществ, в частности углеводного
и белкового, а также функциональное состояние поджелудочной и щитовидной
железы, юкстагломерулярного комплекса. Хромаффинные клетки относятся к
APUD-системе, поэтому в условиях опухолевого перерождения способны, помимо
катехоламинов, секретировать другие амины и пептиды, например серотонин,
ВИП, АКТГ-подобную активность. Этим, по-видимому, и объясняется разнообра-
зие клинической картины заболевания, известного более 100 лет, но до сих пор
при диагностике вызывающего затруднения.
Патанатомия. Микроскопически различают зрелые и незрелые (злокачественные) феохромо-
цитомы, но даже для зрелых вариантов характерны причудливые структуры из-за большей поли-
морфное™ клеток и особенности их ориентировки. В пределах одной опухоли ядра и цитоплазма
соседних клеток весьма варьируют по размерам и морфологическим особенностям. В зависимости
от преобладаний той или иной структуры различают по меньшей мере три типа строения феохромо-
цитом: I — трабекулярный (рис. 66), II — альвеолярный (рис. 67) и III — дискомплексированный
(рис. 68). Мы выделяем и IV тип — солидный (рис. 69). Опухоли I типа образованы преимуществен-
но трабекулами из полигональных клеток, разделенных кровеносными сосудами синусоидного типа;
окраска цитоплазмы клеток варьирует от серовато-голубой до розовой, нередко с большим количе-
ством буро-эозинофильных гранул; ядра часто полиморфные, располагаются эксцентрично. II тип
феохромоцитом образован преимущественно альвеолярными структурами из крупных округло-поли-
гональных клеток, в большинстве случаев с вакуолизированной в различной степени цитоплазмой;
в вакуолях располагаются секреторные гранулы. Для III дискомплексированного варианта строения
характерно хаотичное расположение опухолевых клеток, разобщенных соединительнотканными
прослойками и капиллярами. Клетки очень крупные, полиморфные. Основная масса феохромоцитом,
как правило, смешанного строения, в них представлены все описанные структуры; кроме того, могут
встречаться участки перицитарного, саркомоподобного строения.
378
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Рис. 66. Феохромоцитома трабекулярного типа строения.
Окраска гематоксилином и эозином. х200.
Рис. 67. Альвеолярный тип строения феохромобластомы.
Окраска гематоксилином и эозином. х200.
ХРОМАФФИНОМА
379
Рис. 68. Феохромобластома. Дискомплексированный тип строения.
Цитоплазма опухолевых клеток оксифильная. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
Рис. 69. Феохромоцитома солидного типа строения.
Окраска гематоксилином и эозином. х400.
380
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Электронно-микроскопически разделяют два типа опухолевых клеток: с четкими нейросекретор-
ными гранулами и без них. Клетки первого типа содержат разнообразное количество гранул, варьи-
рующих по размеру, форме и электронной плотности. Их диаметр колеблется от 100 до 500 нм;
полиморфность гранул отражает как стадии развития феохромоцитом, так и многообразие продуктов
секреции, вырабатываемых ими. Основная масса опухолей, исследованных электронно-микроскопи
чески, являются норадреналиновыми.
Доброкачественные варианты феохромоцитом отличаются небольшими размерами. Диаметр их
не превышает 5 см, а масса — 90—100 г. Для них характерен медленный рост, опухолевые элементы
не прорастают капсулу и не обладают ангиоинвазивным ростом. Обычно они односторонние. Злока-
чественные феохромоцитомы (феохромобластомы) значительно больше, диаметром от 8 до 30 см и
массой до 2 кг и более. Однако небольшие размеры не исключают злокачественного характера роста
опухоли. Эти феохромоцитомы обычно интимно спаяны с окружающими органами и жировой клет-
чаткой. Капсула неравномерной толщины, местами отсутствует. Поверхность разреза пестрая;
участки локальной дегенерации и некроза чередуются с участками обычного вида, со свежими и
старыми кровоизлияниями и кистозными полостями. Нередко в центре опухоли обнаруживается
рубец. Феохромоцитомы сохраняют органоидность строения, и только при выраженной катаплазии
она утрачивается. По гистоструктуре они напоминают зрелые варианты, но преобладающим типом
является дискомплексированный. В случае выраженной катаплазии опухоль приобретает сходство
с эпителиоидно-клеточной или веретеноклеточной саркомой.
Феохромобластомы отличаются выраженным инфильтративным ростом. Для них характерно
лимфогенно-гематогенное метастазирование. Его истинная частота до настоящего времени неиз-
вестна, поскольку метастазы феохромобластомы могут не проявлять себя на протяжении многих
лет. Злокачественные феохромоцитомы нередко двусторонние, множественные. Наряду со злокаче-
ственными выделяют группу погранично-злокачественных опухолей, занимающих по макро- и мик-
роскопическим особенностям промежуточное положение между доброкачественными и злокачест-
венными вариантами. Наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком для опухо-
лей этой группы является инфильтрация капсулы на различную глубину опухолевыми комплексами,
очаговый, хотя и резко выраженный, клеточный и ядерный полиморфизм, преимущественно смешан-
ный тип строения и преобладание амиотического деления опухолевых клеток над митотическим.
Этот вариант является преобладающим среди феохромоцитом.
Большинство опухолей надпочечниковой локализации сочетается с массивным развитием бурой
жировой ткани. Мы наблюдали в отдельных случаях формирование в ней гиберном.
Размеры опухолей из хромаффинных параганглиев сильно варьируют и не всегда связаны с
характером роста феохромоцитом. Самые большие чаще всего встречаются в забрюшинном про-
странстве. Обычно это хорошо инкапсулированные образования. На разрезе вещество их однород-
ного строения, с участками кровоизлияний, от белого до бурого цвета. Микроскопически для добро-
качественных параганглиом характерна органоидность структуры и обильная васкуляризация. Раз-
личают солидный, трабекулярный и ангиомоподобный варианты строения, а также смешанный тип.
Для злокачественных вариантов этих опухолей характерен инфильтративный рост, потеря клеточ-
но-сосудистых комплексов, солидизация, выраженные явления клеточного и ядерного полиморфиз-
ма и атипизма.
Электронно-микроскопически в параганглиях также выявляются 2 типа клеток: светлые и тем-
ные. Светлые — большей частью полигональные; они соединяются между собой десмосомами; часто
смыкаются с эндотелием капилляров. В них много митохондрий, пластинчатый комплекс развит в
разных клетках по-разному. Отмечается обилие нейросекреторных гранул разнообразной формы,
диаметром от 40 до 120 нм. Темные клетки меньших размеров, располагаются поодиночке, секре-
торные гранулы в них встречаются редко.
Развитие клинической картины феохромоцитомы может обусловить и гиперплазия мозгового
слоя надпочечника, которая приводит к увеличению его массы, иногда двукратному. Гиперплазия
носит диффузный, реже — диффузно-узелковый характер. Образован такой мозговой слой крупны-
ми округло-полигональными клетками с гипертрофированными пузыревидными ядрами и обильной
гранулированной цитоплазмой.
У больных с феохромоцитомой иногда имеет место локальная гиперкоагуляция, например в
области почечных клубочков, которая может быть причиной развития фокального сегментарного
гломерулосклероза (с отложением IgM, Сз и фибриногена) и нефротоксического синдрома. Явления
эти обратимы. Наряду с этим описаны свыше 30 больных с феохромоцитомой в сочетании со стено-
зом почечных артерий. В ряде случаев он обусловлен фибромускулярной дисплазией сосудистой
стенки. У большинства больных с феохромоцитомой в почках наблюдаются явления капилляро- и
артериолосклероза с запустеванием клубочков, а также интерстициального нефрита. Большие опу-
холи, сдавливающие почку, вызывают в ней тиреоцдизацию. В других внутренних органах — изме-
нения, свойственные гипертонической болезни.
ХРОМАФФИНОМА
381
Клиническая картина. Больных с хромаффиномой можно разделить на две
группы. Первая — это случаи так называемых немых опухолей. Подобные образо-
вания обнаруживаются на вскрытии больных, умерших от различных причин, без
гипертонической болезни в анамнезе. Сюда же условно следует отнести и боль-
ных, у которых гипертонический криз явился первым и последним признаком за-
болевания, поскольку был спровоцирован каким-либо обстоятельством, например
экстракцией зуба, вскрытием панариция, травмой, и привел к летальному исходу
в результате сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений. Прижиз-
ненно нефункционирующие опухоли хромаффинной ткани выявляются чаще всего
случайно, после операций по поводу «опухоли живота», когда только морфологи-
ческое исследование устанавливает истинное происхождение удаленного новооб-
разования. Ко второй группе клинического течения хромаффиномы относятся
больные с функционирующими опухолями, у которых заболевание до установле-
ния диагноза продолжалось от нескольких месяцев до 10-15 лет и более и завер-
шилось либо успешным удалением опухоли, либо внезапной смертью больного от
сердечно-сосудистой недостаточности или инсульта.
У подавляющего большинства больных клиническая картина катехоламинпро-
дуцирующих новообразований характеризуется кризовой гипертензией, причем
кризы возникают как на фоне нормального, так и повышенного АД. Стойкая гипер-
тензия без кризов — явление исключительное. Крайне редко катехоламиновый
приступ характеризуется гипотензивной реакцией или протекает на фоне нормаль-
ного АД. Частота гипертонических кризов различна: от 1-2 раз в месяц до 12-13
раз в сутки и, как правило, нарастает с продолжительностью заболевания. Дли-
тельность кризов варьирует в довольно широких пределах: от нескольких минут
до 1 -2 сут, хотя последнее, по-видимому, обусловлено состоянием неуправляемой
гемодинамики. Обычно же катехоламиновый приступ длится в пределах 10-
30 мин, при этом величина АД у большинства больных превышает 180-200/100—
ПО мм рт. ст.
Хроническая гиперкатехоламинемия и гипертония приводят к значительным
изменениям в миокарде, что проявляется на ЭКГ тахикардией, нарушением ритма,
ишемически-метаболическими изменениями, вплоть до некоронарогенных некро-
зов. Иногда эти признаки настолько сходны с картиной инфаркта миокарда, что
дифференцировать их чрезвычайно трудно. Отсюда и многочисленные диагности-
ческие, а следовательно, и тактические ошибки. Изменения ЭКГ включают: сни-
жение сегмента ST, сниженный или отрицательный зубец Т, высокий зубец Т. Все
это можно наблюдать и при стенокардии, поэтому ЭКГ не имеет существенного
значения в дифференциальной диагностике хромаффиномы. Наиболее выражен-
ные изменения миокарда наблюдаются у больных с постоянной гипертензией вне
катехоламиновых кризов.
Нарушения ритма хорошо выявляются при суточном мониторировании боль-
ных. При этом можно наблюдать синусовую тахикардию, желудочковую экстра-
систолию, наджелудочковую экстрасистолию, миграцию водителя ритма, причем
у одного и того же больного выявляются различные формы его нарушения. Мони-
торирование очень демонстративно при оперативном вмешательстве, особенно в
момент выделения опухоли.
Абдоминальный синдром. Этот вариант клинического проявления хромаффи-
номы известен давно, но до сих пор его трудно диагностировать. Заболевание
может протекать по типу хронического желудочно-кишечного поражения, однако
чаще проявляется симптомами «острого» живота. Клиническая картина включает
382
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
боли в брюшной полости без четкой локализации и, как правило, не связанные с
характером и временем приема пищи, тошноту, рвоту. Все это проявляется на
фоне гипертонических кризов, сопровождающихся бледностью, потливостью.
Именно эти случаи приводят к многочисленным диагностическим ошибкам и на-
прасным оперативным вмешательствам, нередко заканчивающимся летальным ис-
ходом. При нерезко выраженной симптоматике желудочно-кишечного тракта в
виде снижения аппетита, легкой диспепсии, хронического запора взрослые боль-
ные обычно наблюдаются и лечатся по поводу холецистита, гепатохолецистита, а
дети — глистной инвазии.
Беременность. Первое сообщение об опухоли у роженицы опубликовано
60 лет назад: 28-летняя женщина погибает от необъяснимого шока через 3 ч после
родов. На секции выявлена хромаффинома.
Наиболее часто заболевание протекает под маской токсикоза беременности,
преэклампсии, атипической токсемии. Во время родов клинические проявления
нередко приводят к ошибочной диагностике внутреннего кровотечения, а вскоре
после родов — разрыва матки и воздушной эмболии. Высокая смертность матерей
и плодов позволила ряду авторов выдвинуть положение, согласно которому у жен-
щин, благополучно перенесших беременность и роды, вероятность хромаффиномы
исключается. Однако собственный опыт и данные литературы свидетельствуют о
возможном благоприятном исходе родов при наличии катехоламинпродуцирую-
щей опухоли даже при повторной беременности. Тем не менее, несмотря на успехи
современной медицины, хромаффинома у беременных представляет серьезную
диагностическую и тактическую проблему, от успешного решения которых зави-
сят здоровье и жизнь матери и ребенка. Так, при целенаправленной и своевремен-
ной диагностике хромаффиномы смертность матерей снижается с 58 до 12 %, а
плодов — с 56 до 40 %. Однако многие вопросы подготовки и лечения, времени
проведения операции в зависимости от сроков и характера течения беременности
все еще остаются нерешенными. Практически ясно только одно: при хромаффино-
ме роды естественным путем представляют чрезвычайную опасность как для ма-
тери, так и для ребенка.
Нарушения углеводного обмена. Влияние катехоламинов на углеводный об-
мен стало известно еще более 80 лет назад. Гипергликемия считалась одним из
кардинальных признаков, характерных для катехоламинового криза. Адреналин и
в меньшей степени норадреналин вызывают образование циклического монофос-
фата, который является активатором механизма гликогенолиза в печени и мыш-
цах. Известно также, что катехоламины угнетают секрецию инсулина, а адреналин
дополнительно к этому тормозит его гипогликемический эффект.
Примерно у 10 % больных с хромаффиномой выявляется сахарный диабет, для
компенсации которого более чем у половины из них, наряду с диетотерапией,
необходимо назначение инсулина или пероральных сахаропонижающих средств.
Хромаффинома у детей. Первое сообщение о хромаффиноме у ребенка отно-
сится к 1904 г. В настоящее время известны случаи катехоламинпродуцирующих
новообразований у новорожденных, грудных детей, однако чаще заболевание
встречается в возрасте старше 8 лет. По данным ИЭЭиХГ АМН СССР, из 36 детей
28 относились к этой возрастной группе. Мальчики болеют чаще девочек.
Ранние признаки заболевания неспецифичны: быстрая утомляемость, сла-
бость, повышенная потливость, головные боли разной интенсивности, сопровож-
дающиеся тошнотой, иногда рвотой, снижение аппетита, похудание, бледность
кожных покровов. В дальнейшем среди казалось бы относительно удовлетвори-
ХРОМАФФИНОМА
383
тельного состояния возникает тяжелый гипертензивный криз, сопровождающийся
жестокой головной болью, резкой бледностью, профузным потоотделением, тош-
нотой, рвотой, выраженной тахикардией. У некоторых детей криз протекает с
потерей сознания, менингеальными симптомами, судорогами, пеной изо рта, не-
произвольным мочеиспусканием. Длительность приступа обычно варьирует от
10—15 мин до 1-2 ч; он редко длится 1-2 мин или сутки. Величина АД достигает
170-270/100-160 мм рт. ст. В последующие несколько дней отмечаются стойкая
умеренная гипертензия, тахикардия и потливость. Повторный криз возникает че-
рез 1—6 мес с подъемом АД до 300/260 мм рт. ст. и тахикардией до 200 уд./мин.
В дальнейшем подобные состояния учащаются до 2-3 раз в неделю, а у некоторых
детей повторяются по нескольку раз за сутки. Наряду с общей бледностью кожных
покровов на коже тыльной поверхности кистей и стоп, в области локтевых и ко-
ленных суставов отмечается феномен Рейно: фиолетово пятнистая окраска, напо-
минающая в особо тяжелых случаях трупные пятна.
На ЭКГ практически у всех детей регистрируется синусовая тахикардия, более
чем у половины больных — отрицательный зубец Т в грудных отведениях, в от-
дельных случаях можно наблюдать периодический узловой ритм, экстрасистолию,
нарушение внутрижелудочковой или внутрипредсердной проводимости. У трети
больных имеются указания на перегрузку левого желудочка. В половине случаев
выявляются ишемически-метаболические изменения миокарда.
При исследовании глазного дна только у некоторых больных (немногим более
15 %) отмечается легкая ангиопатия, тогда как у остальных детей изменения глаз-
ного дна носят тяжелый характер, причем у большинства из них уже в виде анги-
онейроретинопатии .
Нарушения углеводного обмена по глюкозо-толерантному тесту выявляются
практически у всех больных, однако явный сахарный диабет имеет место только у
трети из них.
Следует особо подчеркнуть, что в подавляющем большинстве наших наблюде-
ний АД у детей измерялось в единичных случаях и, как правило, лишь спустя год
от начала явных клинических проявлений заболевания.
Хромаффинома и множественная эндокринная неоплазия. В 1961 г. Сиппл
отметил неслучайный характер совпадения двух редких самих по себе новообра-
зований: опухоли из хромаффинной ткани и медуллярного рака щитовидной желе-
зы. С развитием APUD-концепции это сочетание, признанное в настоящее время
как синдром Сиппла, получило теоретическое обоснование. В дальнейшем рамки
синдрома были расширены такими проявлениями, как гиперпаратиреоз, неврино-
мы слизистых оболочек и марфаноподобный фенотип больных.
Наиболее часто синдром Сиппла, или МЭН-2, имеет место при семейной форме
хромаффиномы, поэтому выявление одного из его признаков диктует необходи-
мость целенаправленного обследования членов семьи больного.
Катехоламиновый шок — наиболее тяжелое осложнение клинического тече-
ния хромаффиномы, которое встречается примерно у 10 % больных, причем у
детей несколько чаще, чем у взрослых. В настоящее время не установлено каких-
либо признаков, на основании которых можно было бы прогнозировать вероят-
ность возникновения шока. Его развитие, по-видимому, с одной стороны, обуслов-
лено внезапным изменением чувствительности адренорецепторов, и с другой —
«поломкой» механизмов инактивации и метаболизма катехоламинов.
Помимо основных симптомов гипертонического криза, проявляющихся в наи-
более острой форме, у этих больных наблюдается новое качественное состояние,
384
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
получившее название «неуправляемой гемодинамики». Последнее характеризует-
ся частой и беспорядочной сменой гипер- и гипотензивных эпизодов, плохо или не
поддающихся вообще какой-либо терапии. Тенденция к гипотензии является гроз-
ным предвестником летального исхода и, как правило, уже не корригируется вве-
дением вазопрессоров, стероидов, кардиальных средств или использованием дру-
гих противошоковых мероприятий.
Несмотря на крайнюю тяжесть и опасность катехоламинового шока, опыт сви-
детельствует о возможном самостоятельном благоприятном исходе этого ослож-
нения, однако высокая летальность среди больных и невозможность прогнозиро-
вать исход в каждом конкретном случае заставляют для купирования шока прини-
мать в минимальные сроки максимальное число мер. Существуют две тактики
лечения этого осложнения: медикаментозное лечение в течение 3-4 ч не приводит
к желаемому результату.
Сложностью оперативного лечения больных при катехоламиновом шоке явля-
ется отсутствие каких-либо данных о локализации новообразований, поэтому по-
иск хромаффиномы осуществляется, как правило, через широкую продольную или
поперечную лапаротомию брюшной полости, учитывая, что подавляющее боль-
шинство новообразований локализуется в ее пределах.
Особую хирургическую проблему в состоянии неуправляемой гемодинамики
представляют роженицы, поскольку матка с плодом является значительным пре-
пятствием для интраоперационного обнаружения хромаффиномы, а тем более тех-
нического осуществления вмешательства. Поэтому сначала в подобных ситуациях
рекомендуется производить кесарево сечение, и только после сокращения матки
выполняются поиск и удаление опухоли.
Диагностика. Многообразие клинических проявлений хромаффиномы заста-
вило искать наиболее характерные симптомы, наличие которых позволило бы с
наибольшей вероятностью поставить диагноз. В последнее десятилетие была пред-
ложена триада признаков — тахикардия, потливость и головная боль. Дейст-
вительно, выявление этих симптомов оказалось весьма специфичным для хром-
аффиномы — 92,8 %, однако наличие всех трех признаков у одного больного
встречается лишь в 6,6 % случаев. Опыт хирургического отделения Института
экспериментальной эндокринологии и химии гормонов РАМН позволяет считать,
что наибольшая вероятность хромаффиномы существует у худых или худощавых
больных с холодными конечностями и багрово-красным оттенком кожи на кистях,
предплечьях, стопах, голенях, в области коленных суставов, с выраженной потли-
востью и кризовым течением артериальной гипертензии, особенно если в анамнезе
у них отмечаются кратковременные эпизоды подъема АД выше 200/100 мм
рт. ст., сопровождающиеся резкой головной болью, выраженной бледностью, пот-
ливостью, тахикардией (редко брадикардией), тошнотой и рвотой, слабостью
(симптомы даны в порядке убывания).
В настоящее время не вызывает сомнений диагностическая ценность количе-
ственного определения катехоламинов в крови и моче, однако до сих пор не пре-
кращается спор о том, что именно является наиболее доказательным — исследо-
вание предшественников катехоламинов или продуктов их метаболизма. Наиболее
точным методом диагностики и дифференциальной диагностики хромаффиномы
мы считаем исследование 3-часовой экскреции адреналина (А), норадреналина
(НА) и их основного метаболита — ванилилминдальной кислоты (ВМК) после
спонтанного или спровоцированного гипертонического криза. Определение же
только суточной экскреции катехоламинов и ВМК приводит почти в 25 % случаев
ХРОМАФФИНОМА
385
к ложноотрицательным заключениям, что является одним из основных источников
диагностических ошибок.
Следует особо подчеркнуть, что исследование катехоламинов не должно про-
водиться на фоне приема больными допегита. Как правило, в таких случаях выяв-
ляется значительное (иногда в десятки раз) повышение уровня экскреции катехол-
аминов, при этом экскреция ВМК остается в пределах нормальной величины.
При длительном лечении допегитом, особенно большими дозами, повышенная
экскреция А и НА может оставаться в течение месяца и более. За 3-5 дней до
исследования больным не рекомендуется употребление цитрусовых, бананов, про-
дуктов, содержащих ванилин (шоколад и некоторые кондитерские изделия), неже-
лателен прием анальгина или других препаратов, в состав которых он входит. При
флюорометрическом методе определения ВМК анальгин значительно искажает
результаты исследования в сторону ложноположительной диагностики.
Фармакологические пробы для диагностики и дифференциальной диагностики
хромаффиномы основаны либо на способности препаратов стимулировать секре-
цию опухолью катехоламинов, либо блокировать периферическое вазопрессорное
действие последних. Опасность проведения проб заключается в непредсказуемос-
ти величины гипер- или гипотензивной реакции. В литературе прежних лет име-
ются сообщения о тяжелых последствиях фармакологических тестов, иногда —
летальных исходах. Проведение провокационных проб при подозрении на хромаф-
финому показано у больных с любой формой гипертонии при исходном систоли-
ческом АД не выше 150 мм рт. ст. и нормальной или незначительно повышенной
суточной экскрецией катехоламинов и ВМК. Проба, например, с гистамином про-
водится путем быстрого внутривенного введения 0,1 -0,2 мл 0,1 % раствора в 2 мл
физиологического раствора натрия хлорида. АД измеряется каждые 30 с в первые
5 мин и через минуту в последующие 5 мин. Как правило, на 30-й секунде после
введения гистамина отмечается снижение от исходного как систолического, так и
диастолического АД на 5-15 мм рт ст. Наибольший подъем АД наблюдается меж-
ду 60 и 120 с. У больных с опухолью из хромаффинной ткани подъем систоличес-
кого АД составляет (82±14) мм рт. ст, а диастолического — (51±14) мм рт. ст.,
тогда как у больных гипертонией иной этиологии эта величина не превышает,
соответственно, (31±12) и (20±10) мм рт. ст. Учитывая возможность выраженной
гипертензивной реакции при проведении провокационной пробы, всегда наготове
должны быть препараты a-блокирующего действия. Обязательным условием про-
ведения проб является исследование 3-часовой экскреции катехоламинов и ВМК
после них, независимо от характера изменения АД в процессе теста.
Помимо гистамина, аналогичным стимулирующим свойством обладают такие
препараты, как тирамин и глюкагон, однако последний в отличие от гистамина не
вызывает вегетативных реакций в виде приливов и потливости, поэтому перено-
сится значительно легче.
К наиболее распространенным фармакологическим пробам, блокирующим пе-
риферическое вазопрессорное действие катехоламинов, относятся тесты с режи-
тином и тропафеном. Внутривенное введение больному с хромаффиномой 10-
20 мг тропафена в момент приступа снижает АД в течение 2-3 мин не менее чем
на 68 /40 мм рт. ст., в то время как у больных с гипертонией иного генеза — не
более чем на 60/37 мм рт. ст., поэтому тропафен, помимо диагностического зна-
чения, применяется в симптоматическом лечении катехоламиновых кризов, об-
условленных опухолевым процессом.
386
ГЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Топическая диагностика. Доказанное по результатам клинических и лабора-
торных исследований наличие катехоламинпродуцирующего новообразования яв-
ляется основанием для следующего этапа диагностики — выявления места распо-
ложения опухоли или опухолей, учитывая, что в 10 % случаев возможна двусто-
ронняя или вненадпочечниковая локализация хромаффиномы. Для топической
диагностики наибольшие трудности представляют случаи вненадпочечникового
расположения новообразований. Известно, что в 96 % хромаффинома локализу-
ется в пределах брюшной полости и забрюшинного пространства: от диафрагмы до
малого таза (надпочечники, парааортально, орган Цукеркандля, бифуркация аор-
ты, мочевой пузырь, связки матки, яичники). В остальных 4 % случаев хромаффи-
номы могут располагаться в грудной полости, области шеи, перикарда, черепа,
спинномозговом канале.
Пальпация брюшной полости под контролем АД с целью локализации хромаф-
финомы давно оставлена как самый неточный и опасный метод диагностики.
Обычная рентгенография или рентгеноскопия органов грудной клетки в пря-
мой, а при необходимости в боковой и косых проекциях позволяет выявить или
исключить внутригрудное расположение опухоли.
Среди инвазивных методов еще сравнительно недавно широко использовалась
томография надпочечников на фоне пресакрально введенного в забрюшинное про-
странство газа (кислород, закись азота, углекислый газ). В настоящее время она
почти утратила свое значение главным образом из-за его травматичности, а также
в результате внедрения в клиническую практику более совершенных и безопасных
методов исследования. Другим недостатком ретропневмоперитонеографии являет-
ся ограниченность в установлении метастатического процесса и выявлении ново-
образований вненадпочечниковой локализации. Существенным дополнением к
этому методу может служить экскреторная урография, позволяющая дифференци-
ровать тень почки от тени опухоли, а также обнаруживать хромаффиному органа
Цукеркандля по характерной для нее девиации левого мочеточника.
Артериографические методы (аортография, селективная артериография почеч-
ных и по возможности надпочечниковых артерий) не нашли широкого применения
из-за низкой васкуляризации большинства новообразований.
Катетеризация вен в основном используется для определения в образцах крови
на различных путях ее оттока по ходу нижней и верхней полых вен уровней кате-
холаминов, по максимальному содержанию которых в крови можно косвенно су-
дить о приблизительной локализации функционирующего новообразования. Что
же касается ретроградной надпочечниковой венографии, то она выполнима, как
правило, слева и с большим трудом справа, к тому же ретроградное введение
контрастного вещества в опухоль может привести к тяжелому гипертоническому
кризу во время исследования.
Среди неинвазивных методов топической диагностики наибольшее признание
завоевали эхография и компьютерная томография, параллельное использование
которых позволяет почти у всех больных до операции определить локализацию,
размер, распространенность и злокачественность (метастазы) опухолевого про-
цесса. Некоторые трудности возникают при эхографии у больных с рецидивом
хромаффиномы и при новообразованиях до 2 см в диаметре, располагающихся в
области левого надпочечника, причем ошибки носят в основном ложноположи-
тельный характер.
В последнее время среди радиологических методов исследования надпочечни-
ков (холестерол, галлий) в повседневную практику широко внедрена гамматопо-
ХРОМАФФИНОМА
387
графия с помощью метилбензилгуанидина. Последний, как показано многочислен-
ными исследованиями, является веществом, тропным к хромаффинной ткани, что
позволяет наряду с опухолями надпочечников выделять новообразования вненад-
почечниковой локализации, а также отдаленные метастазы.
• Лечение. Самым эффективным и радикальным методом лечения катехоламин-
продуцирующих опухолей является хирургический. Во время предоперационной
подготовки основное внимание должно быть направлено на профилактику и купи-
рование гипертонических кризов. Для этого используют препараты а- и р-блоки-
рующего ряда, такие, как тропафен, фентоламин, тразикор, трандат, дибенилин,
прациол, обзидан, индерал. Однако полная блокада адренергических структур
практически невозможна. Тем не менее при имеющемся выборе фармакологи-
ческих средств почти каждому больному можно подобрать наиболее оптимальный
для него препарат, позволяющий в значительной степени снизить частоту, тяжесть
или продолжительность катехоламиновых приступов. Другим важным аспектом
предоперационной подготовки являются компенсация нарушений углеводного об-
мена и лечение соответствующей хромаффиноме ангиоретинопатии.
Наиболее удобным доступом к надпочечникам является люмботомный внебрю-
шинный с резекцией XI или XII ребер и отсепаровкой плеврального синуса. Подоб-
ное вмешательство применяется при наличии точных данных о локализации но-
вообразования в том или ином надпочечнике. Двустороннее поражение надпо-
чечников или подозрение на него предусматривает продольную или поперечную
лапаротомию, позволяющую осмотреть не только область надпочечников, но так-
же места возможной локализации хромаффиномы в брюшной полости, что всегда
необходимо учитывать при множественном характере опухолевого процесса. Хро-
маффиному необходимо удалять вместе с остатками ткани надпочечника. При
вероятности метастатического процесса в регионарные лимфатические узлы уда-
лению подлежит и забрюшинная клетчатка соответствующей стороны.
Пока остается спорным вопрос о целесообразности удаления первичного очага
при наличии отдаленных метастазов или частичного удаления опухоли при не-
выполнимости радикального вмешательства по техническим обстоятельствам.
Сторонники максимально возможного устранения опухолевой ткани считают, что
паллиативные операции в значительной степени продлевают жизнь больным, по-
скольку хромаффинома считается медленно растущей опухолью, а современное
состояние фармакологии позволяет существенно изменить характер клинических
проявлений заболевания. При этом авторы справедливо полагают, что лучший
медикаментозный эффект достигается гораздо легче при меньшей массе функцио-
нирующей опухолевой ткани.
Радикально проведенное оперативное вмешательство приводит у большинства
больных к практически полному выздоровлению. Рецидив заболевания составляет
12,5 %. Основным условием раннего выявления хромаффиномы является ежегод-
ное (по крайней мере в ближайшие после операции 5 лет) проведение провокаци-
онной пробы с гистамином и обязательное исследование 3-часовой экскреции ка-
техоламинов и ВМК после нее. Наиболее часто рецидив хромаффиномы наблюда-
ется у больных, ранее оперированных по поводу множественной, эктопированной
опухоли, при хромаффиноме, превышавшей 10 см в диаметре, при нарушении во
время вмешательства целостности капсулы новообразования, а также при семей-
ной форме заболевания.
Лучевая терапия опухолей из хромаффинных клеток неэффективна. Не извест-
ны в настоящее время и химиотерапевтические средства, применение которых
давало бы удовлетворительный результат.
Глава VII
СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
Впервые W. Н. Brown в 1928 г. описал больную с овсяноклеточным раком легких,
у которой имелись клинические проявления гиперкортицизма: характерное ожи-
рение, стрии, гирсутизм, глюкозурия. На вскрытии было обнаружено увеличение
надпочечников. Доказательства того, что различные опухоли могут выделять
АКТГ-подобные вещества, были получены позднее. В 1960 г. были обнаружены в
опухолях легких пептиды, обладающие адренокортикотропной активностью. Это
послужило причиной выделить новое заболевание под названием «синдром экто-
пической продукции АКТГ».
Опухоли эндокринных желез и неэндокринных органов могут секретировать
различные биологически активные вещества и сопровождаются появлением опре-
деленной клинической симптоматики. Описаны опухоли, продуцирующие АКТГ,
АДГ, пролактин, паратгормон, кальцитонин, различные рилизинг-гормоны. Часто-
та появления эктопированной гормональной секреции еще недостаточно известна.
Показано, что у 10 % всех больных раком легких имеется эктопическая секреция
различных гормонов. Одним из первых описан синдром эктопической продукции
АКТГ, и он наиболее часто встречается среди других подобных синдромов.
Этиология. Синдром гиперкортицизма, вызванный эктопической продукцией
АКТГ, обнаруживается при опухолях как неэндокринных органов, так и эндокрин-
ных желез. Чаще всего этот синдром развивается при опухолях грудной клетки
(рак легких, карциноид и рак бронхов, злокачественные тимомы, первичные кар-
циноиды тимуса и другие опухоли средостения). Реже синдром сопровождает опу-
холи различных органов: околоушных, слюнных желез, мочевого и желчного пу-
зыря, пищевода, желудка, толстой кишки. Описано развитие синдрома при мела-
номе и лимфосаркоме. Эктопическая продукция АКТГ обнаружена также в
опухолях эндокринных желез. При раке клеток островков Лангерганса нередко
обнаруживается секреция АКТГ. Медуллярный рак щитовидной железы и феохро-
моцитома, нейробластома встречаются с одинаковой частотой. Значительно реже
обнаруживается эктопическая продукция АКТГ при раке шейки матки, яичников,
яичек и предстательной железы. Было также выявлено, что при многих злокаче-
ственных опухолях, продуцирующих АКТГ, клинических проявлений гиперкорти-
цизма не наблюдается. В настоящее время еще не найдены причины продукции
АКТГ в опухолях клеток. Согласно предположению Pearse в 1966 г., основанному
на понятии APUD-системы, группы клеток, образованные из нервной ткани, име-
ются не только в центральной нервной системе, но и во многих других органах:
легких, щитовидной и поджелудочной железах, урогенитальной зоне и др. Клетки
опухолей этих органов в условиях неконтролируемого роста начинают синтезиро-
вать различные гормональные вещества. К ним относятся рилизинг-гормоны, ко-
торые вырабатываются у здорового человека в гипоталамусе; тропные гормоны,
подобные гипофизарным: АКТГ, СТГ, ТТГ, пролактин, гонадотропины, АДГ. Кроме
этого, в опухолях обнаружена секреция паратгормона, кальцитонина, простаглан-
динов, кининов, эритропоэтина, плацентарного лактогена, энтероглюкагона и др.
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
389
Клинические синдромы, которые развиваются в результате продукции гормо-
нальных веществ, еще малоизучены и представляют одну из интереснейших про-
блем нейроэндокринологии и онкологии.
Патогенез. Характерным признаком синдрома эктопированной продукции
гормонов является непосредственная связь эндокринного синдрома с появлением
опухоли какого-либо органа и высоким уровнем гормона или гормонов в крови.
Регрессия клинических проявлений и снижение уровней гормонов после удаления
опухоли подтверждает эти положения. Обнаружение в клетках опухолей соответ-
ствующих гормонов является достаточно достоверным доказательством эктопи-
ческой их продукции.
Химическая природа АКТГ в плазме у больных с синдромом эктопической про-
дукции АКТГ в опухолях необычна. Найдены различные формы иммунореактивно-
го АКТГ, так называемого большого, среднего и малого. Обнаружено в опухолях
преобладание «большого» АКТГ с относительной молекулярной массой около
30000. Предполагается, что его форма является пассивной и только превращение
ее в АКТГ [ 1 -39] делает вещество активным в отношении стимуляции биосинтеза
гормонов в коре надпочечников [6]. В дальнейшем было показано, что АКТГ с
большей относительной молекулярной массой — общий предшественник не толь-
ко для АКТГ [ 1 -39], но и для эндорфинов и липотропинов. Кроме этих форм АКТГ,
в опухолях с эктопической продукцией адренокортикотропного гормона обнаруже-
но присутствие нескольких концевых фрагментов — С- и его N-молекулы. В экто-
пированных опухолях D. N. Orth и соавт. впервые в 1978 г. показали присутствие
опиоидных веществ. Из клеток раковой опухоли поджелудочной железы были
выделены наряду с кортикотропинами а- и (3-эндорфины, липотропины. Таким
образом, опухоль секретировала многие вещества из общего предшественника.
Дальнейшими исследованиями подтверждено, что эктопированная опухоль (овся-
ноклеточный рак легких) способна синтезировать все формы кортикотропинов,
эндорфины и липотропины и что, с точки зрения способности одновременной про-
дукции, эти гормоны опухолевых клеток почти аналогичны нормальным кортико-
трофам гипофиза человека. Имеются некоторые различия в ферментных процессах.
С развитием исследования опухолей, способных синтезировать АКТГ, было
обнаружено, что в них образуются и другие гормоны. Кроме этого, опухоли синте-
зируют и гипоталамические гормоны — кортикотропин-рилизинг гормон, пролак-
тин-рилизинг гормон.
Впервые G. V. Upton [13] показал, что опухоли поджелудочной железы и лег-
ких способны синтезировать КРФ-подобную активность. Позднее было обнаруже-
но это вещество в медуллярной карциноме щитовидной железы, раке кишечника
и при нефробластоме. У больной раком щитовидной железы [2], кроме клиниче-
ских проявлений гиперкортицизма, имелась лакторея. Опухоль секретировала,
наряду с кортикотропинстимулирующей активностью, и пролактинстимулирую-
щий фактор, который, в свою очередь, вызывал синтез пролактина в гипофизе. Это
было доказано исследованием культуры клеток гипофиза. После удаления опухоли
щитовидной железы у больной исчезли проявления гиперкортицизма и лактореи.
Кроме двух гормонов, подобных гипоталамическим, опухоль содержала большое
количество кальцитонина.
При АКТГ-эктопированном синдроме в опухолях наблюдается также синтез
серотонина и гастрина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего.
390
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
Патанатомия. При АКТГ-эктопированном синдроме надпочечники значительно увеличены за
счет гиперплазии и гипертрофии главным образом клеток пучковой зоны. При электронно-микро-
скопическом исследовании в них обнаружено большое количество митохондрий различного размера,
в том числе гигантских, хорошо развитый пластинчатый комплекс.
Опухоли, секретирующие КРГ-АКТГ, всегда являются злокачественными и обнаруживаются в
легких — овсяноклеточный рак, в щитовидной железе — медуллярный рак, в мозговом слое надпо-
чечника — солидная хромаффинома, в средостении — хемодектома, в поджелудочной железе —
одна из разновидностей карциноида.
Клиническая картина синдрома эктопической продукции АКТГ представля-
ет собой различную степень гиперкортицизма. В случае быстрого прогрессирова-
ния опухолевого процесса и высокой продукции гормонов корой надпочечников
развивается типичный синдром Иценкс—Кушинга. У больных отмечается избы-
точное отложение подкожно-жировой клетчатки в области лица, шеи, туловища,
живота. Лицо приобретает вид «полнолуния». Конечности истончаются, кожа ста-
новится сухой, приобретает багрово-цианотическую окраску. Появляются красно-
фиолетовые полосы «растяжения» на коже живота, бедер, внутренних поверхнос-
тях плеч. Отмечается как общая, так и в местах трения гиперпигментация кожи.
На коже лица, груди, спины появляется гипертрихоз. Имеется наклонность к фу-
рункулезу и развитию рожистого воспаления. Артериальное давление повышено.
Остеопоротически изменен скелет, при тяжелом л ечении бывают переломы ребер,
позвонков. Стероидный диабет характеризуется инсулинрезистентностью. Гипо-
калиемия различной степени зависит от степени гиперкортицизма. Развитие его
симптомов зависит от биологической активности и количества гормонов, выделя-
емых опухолью и секретируемых корой надпочечников кортизола, кортикостеро-
на, альдостерона и андрогенов.
Одним из характерных и постоянных симптомов синдрома эктопической про-
дукции АКТГ является прогрессирующая мышечная слабость. Она выражается
быстрой утомляемостью, резко выраженной усталостью. В большей степени это
наблюдается в нижних конечностях. Мышцы становятся дряблыми и мягкими.
Больные не могут встать со стула или подниматься по лестнице без посторонней
помощи. Нередко физическая астения у этих больных сопровождается и психиче-
скими нарушениями.
Эти симптомы вызваны гипокалиемией, которая является следствием усилен-
ной экскреции калия под влиянием избыточной продукции кортизола. Содержание
калия в плазме составляет обычно 3 ммоль/л. Его выведение при синдроме экто-
пической продукции АКТГ иногда достигает больших размеров и приводит к раз-
витию так называемого калийного диабета. При этом снижается уровень калия в
мышцах, сердце, что выражается характерными изменениями на ЭКГ, повышается
щелочной резерв крови и уровня бикарбонатов. В результате выведения из клеток
больших количеств этого вещества и замещения его ионами натрия и водорода
развивается гипокалиемический алкалоз, который сочетается с компенсаторным
снижением хлора, у большинства больных наблюдается гипохлоремия. Увеличе-
ние объема крови способствует у больных развитию гипертонии.
Гиперпигментация кожных покровов и слизистых оболочек является характер-
ным проявлением синдрома эктопической продукции АКТГ. Оттенки пигментации
могут быть различными (дымчатая, шоколадная, коричневая, почти черная с си-
ним отливом). Иногда усиление окраски кожи длительное время может быть един-
ственным признаком проявления эктопированной опухоли. У некоторых больных
гиперпигментация развивается одновременно с симптомами гиперкортицизма.
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
391
Развитие усиленного отложения пигмента в коже зависит от секреции эктопи-
рованной опухолью АКТГ. Причем его свойства могут отличаться от АКТГ гипофи-
зарного происхождения. Поэтому гормон по-разному влияет на окраску кожи и
стимуляцию надпочечников. Меланодермию, которая развивается при синдроме
эктопической секреции адренокортикотропного гормона, можно сравнить с гипер-
пигментацией кожи у больных с опухолью гипофиза, с синдромом Нельсона и при
болезни Аддисона.
Для большинства больных клиническая картина гиперкортицизма является
нехарактерной. У них отсутствует своеобразное ожирение, напротив, часто разви-
вается кахексия. Преобладающими симптомами являются прогрессирующая мы-
шечная слабость, гиперпигментация кожи и слизистых оболочек, гипокалиемичес-
кий алкалоз, гипертония, нарушение толерантности к углеводам, эмоциональная
лабильность.
У некоторых больных в опухолях были обнаружены АКТГ и КРФ, однако кли-
нических проявлений их присутствия не наблюдалось. Причина этого — либо ма-
лая активность соединений, секретируемых опухолью, либо недостаток времени
для развития симптомов гиперкортицизма. Таким образом, клинические проявле-
ния у больных с синдромом эктопической продукции АКТГ могут быть типичными
для синдрома Иценко—Кушинга или частичными.
Симптоматика заболевания может развиться быстро (в течение нескольких
месяцев) или медленно (за несколько лет). Кроме изменений, свойственных гипер-
кортицизму, у больных с синдромом эктопической секреции АКТГ проявляются
признаки, характерные для опухолевого процесса. Часто у них наблюдаются ин-
токсикация, проявления метастазирования в различные органы, симптомы сдавле-
ния сосудисто-нервных сплетений. Клинические проявления синдрома эктопиче-
ской продукции АКТГ зависят не только от гиперкортицизма, но и от других гор-
монов, которые может секретировать опухоль.
Описаны больные с овсяноклеточной опухолью бронхов, у которых наряду с
продукцией АКТГ обнаружена секреция АДГ. Совместное действие этих гормонов
маскировало развитие гипокалиемии. Считается, что бессимптомное повышение
секреции АДГ встречается довольно часто.
Очень редки случаи сочетания эктопической продукции АКТГ и гормона роста.
Описан больной 37 лет с клиническими проявлениями акромегалии, гиперкорти-
цизма [9]; злокачественный карциноид бронхов содержал АКТГ и СТГ
Имеются данные о 18-летнем больном с гигантизмом, синдромом Иценко—Ку-
шинга. После вскрытия были выделены АКТГ и СТГ из метастазов карциноида в
печени. Кроме того, была обнаружена соматотропинома.
Опубликованы случаи секреции опухолью наряду с АКТГ вазопрессина, окси-
тоцина, нейрофизина. Авторы основываются на определении осмолярности сыво-
ротки и мочи. Присутствие вазопрессина обнаруживается при помощи снижения
способности больных реагировать на водную нагрузку.
Диагноз. Наличие синдрома эктопической продукции АКТГ можно заподо-
зрить при быстром нарастании у больных мышечной слабости и своеобразной
гиперпигментации. Синдром чаще развивается между 50 и 60 годами жизни с
равной частотой у мужчин и женщин, в то время как болезнь Иценко—Кушинга
начинается между 20 и 40 годами, причем у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин.
Ею в большинстве случаев заболевают женщины после родов. Синдром эктопиче-
ской продукции АКТГ, вызванный освяноклеточным раком, напротив, чаще ветре-
392
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
чается у молодых курящих мужчин. Нечасто синдром эктопической продукции
АКТГ наблюдается у детей и лиц преклонного возраста.
Редкий случай синдрома эктопической продукции адренокортикотропного гор-
мона, вызванной нефробластомой, был описан у японской девочки 5 лет. В течение
2 мес у ребенка развилось кушингоидное ожирение, округлость лица, потемнение
кожных покровов, половое развитие соответствовало возрасту. Артериальное дав-
ление поднялось до 190/130 мм рт. ст., содержание калия в плазме составило
3,9 ммоль/л. Обнаружено значительное увеличение 17-ОКС и 17-КС в суточной
моче. Внутривенная пиелография показала нарушение конфигурации левой почки,
а при селективной ренальной артериографии обнаружено нарушение кровообра-
щения нижней ее части. На операции удалена опухоль — нефробластома, мета-
стазы не обнаружены. Опухоль синтезировала «большой» АКТГ, Р-липотропин,
Р-эндорфин и кортикотропин-рилизингподобную активность. После удаления опу-
холи почки симптомы гиперкортицизма регрессировали, и функция надпочечников
нормализовалась.
Диагноз синдрома эктопической продукции АКТГ складывается из клиниче-
ских проявлений заболевания, определения функции гипоталамо-надпочечнико-
вой системы и топической диагностики эктопированной опухоли.
Особенностями клинической картины гиперкортицизма, характерными для эк-
топированной опухоли, являются отсутствие ожирения, резко выраженная мы-
шечная слабость, гиперпигментация кожных покровов, отечность лица, конечнос-
тей, симптомы раковой интоксикации. В случаях развития синдрома эктопической
продукции АКТГ с типичными проявлениями гиперкортицизма заболевание разви-
вается в течение нескольких месяцев и носит тяжелый характер. У некоторых
больных болезнь может развиваться медленно, как при гипофизарном происхож-
дении. Эти варианты клинического течения синдрома эктопической секреции
АКТГ связаны с типом секреции новообразований, так как эктопированные опухо-
ли могут выделять формы АКТГ с большей и меньшей активностью, чем АКТГ
[1-39].
Функция надпочечников при синдроме эктопической секреции адренокортико-
тропного гормона характеризуется значительным повышением содержания в моче
17-ОКС и 17-КС, очень высоким уровнем кортизола в плазме и увеличенными
скоростями секреции кортизола и кортикостерона по сравнению с другими форма-
ми гиперкортицизма. Если при болезни Иценко—Кушинга скорость секреции кор-
тизола колеблется около 100 мг/сут, то при эктопированных опухолях она состав-
ляет 200-300 мг/сут [1].
Содержание АКТГ в плазме является важным показателем для диагностики
эктопического синдрома. Его уровень обычно повышается от 100 до 1000 пг/мл и
выше. Почти 1/з часть больных с синдромом эктопической секреции АКТГ может
иметь такое же повышение уровня этого гормона, как при болезни Иценко—Ку-
шинга.
В диагностическом плане при синдроме эктопической продукции АКТГ имеют
значение повышение содержания кортикотропина выше 200 пг/мл и результаты
селективного определения содержания адренокортикотропного гормона в различ-
ных венах. Важную роль в диагностике синдрома эктопической продукции АКТГ
играет отношение концентрации АКТГ, полученного путем катетеризации нижне-
го височного синуса, к одновременно определяемому уровню гормона в перифери-
ческой вене. Этот показатель при эктопированных опухолях составляет 1,5 и ни-
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
393
же, в то время как при болезни Иценко—Кушинга он колеблется от 2,2 до 16,7.
Авторы полагают, что использование показателя АКТГ, полученного в нижнем
височном синусе, более достоверно, чем в яремной вене [5].
Для топического диагноза эктопированной опухоли применяется ретроградная
катетеризация нижней и верхней полой вены, забор крови, оттекающей от правого
и левого надпочечника раздельно. Исследования содержания АКТГ в этих пробах
дают возможность обнаружить эктопированную опухоль.
АКТГ-эктопированный синдром, вызванный опухолью мозгового слоя надпо-
чечника, обнаружен при помощи определения содержания АКТГ в венозной крови,
полученной при ретроградной катетеризации нижней полой вены. Показано, что
опухоль секретирует АКТГ и МСГ. В вене, оттекающей от правого надпочечника,
уровень АКТГ был выше, чем от левого. Был поставлен диагноз: опухоль правого
надпочечника. При гистологическом исследовании выявлены параганглиома, ис-
ходящая из мозгового слоя надпочечника, и гиперплазия коркового слоя надпочеч-
ников [11]. Локализация синдрома эктопической секреции АКТГ в средостении,
щитовидной железе, поджелудочной и других органах возможна при определении
АКТГ в крови, полученной путем дренирования легочной и селезеночной венозной
системы. При эктопированных опухолях, сопровождающихся гиперкортицизмом,
обычно не наблюдается реакция гипофизарно-надпочечниковой системы на введе-
ние дексаметазона, метапирона и лизинвазопрессина. Это связано с тем, что опу-
холь автономно секретирует АКТГ, который в свою очередь стимулирует секрецию
гормонов корой надпочечников и вызывает ее гиперплазию. Гиперкортизолемия
подавляет секрецию гипофизарного АКТГ. Поэтому после введения экзогенных
кортикостероидов (дексаметазона) и стимуляторов АКТГ (метопирона и лизин-ва-
зопрессина) секреция адренокортикотропного гормона у большинства больных с
синдромом эктопической продукции АКТГ не активируется и не затормаживается.
Однако сообщалось о ряде случаев, когда у больных с эктопированной опухолью
удавалось снизить уровень АКТГ в крови и 17-ОКС в моче при внутривенном и
пероральном введении больших доз дексаметазона [8]. Некоторые больные реаги-
руют на введение метопирона. Положительная реакция на дексаметазон и метопи-
рон отмечена тогда, когда эктопированная опухоль секретирует кортиколиберин.
Это объясняется двумя причинами: сохранением гипоталамо-гипофизарных взаи-
моотношений и возможностью первично-опухолевых клеток ответить на метопи-
рон, т. е. на снижение уровня кортизола в плазме.
У больного раком толстой кишки обнаружена продукция кортиколиберина,
который в свою очередь стимулировал кортикотрофы гипофиза, и это приводило к
сохранению способности гипофиза отвечать на снижение уровня кортизола, вы-
званное назначением метопирона. Авторы также предполагают и второе объясне-
ние положительного ответа больных на этот препарат. Кортикотропинрилизинг
фактор, продуцируемый эктопированной опухолью, стимулирует секрецию в ней
АКТГ, который вызывает гиперплазию надпочечников. Гиперкортизолемия пол-
ностью подавляет гипоталамо-гипофизарную функцию. Поэтому повышение АКТГ
в ответ на метопирон возникает не на уровне гипофиза, а в опухоли (в данном
случае при раке толстой кишки). Приводится гипотетическая схема возможных
физиологических взаимоотношений при эктопированных опухолях между гипота-
ламо-гипофизарно-надпочечниковой системой и опухолью, которая вырабатывает
КРГ-АКТГ. При этих условиях гормоны опухоли одновременно стимулируют функ-
цию гипофиза и надпочечников в организме больного. Таким образом, их функция
находится под влиянием двойной стимуляции — АКТГ гипофизарного и опухоле-
394
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
вого. Принцип действия «обратной связи» не исключается между опухолью и над-
почечниками. Сложность постановки диагноза синдрома эктопической продукции
АКТГ заключается еще и в том, что при некоторых опухолях наблюдается перио-
дическая секреция кортикотропина и кортикостероидов. Механизм этого явления
еще до конца не изучен, но его связывают с неравномерным развитием опухоли
или с кровоизлиянием, имеющим место в эктопированных опухолях. Было не-
сколько случаев периодической секреции гормонов карциноидными клетками лег-
ких, тимуса и феохромоцитомы.
Возможно, что цикличность секреции, наблюдающаяся в опухолях с эктопичес-
кой продукцией АКТГ, влияет на результаты проведения тестов с дексаметазоном
и метопироном. Поэтому интерпретация полученных данных иногда бывает за-
труднена, например при парадоксальном повышении кортикостероидов при назна-
чении дексаметазона.
Топическая диагностика эктопированных опухолей сложна. Кроме селективно-
го определения АКТГ, для этой цели используются различные рентгенологические
методы исследования и компьютерная томография. Поиски должны начинаться с
исследования грудной клетки как области наиболее частой локализации эктопи-
рованных опухолей. Для определения основной группы опухолей грудной клетки
(легких и бронхов) применяют томографическое исследование легких. Часто очаги
овсяноклеточного рака этого органа очень малы, плохо и поздно диагностируются,
часто уже после удаления надпочечников, через 3~4 года от начала развития
синдрома. Опухоли средостения (тимомы, хемодектомы) обычно видны на боковых
рентгенограммах или обнаруживаются посредством компьютерной томографии.
Опухоли щитовидной железы выявляются при сканировании с 311 или технецием
в виде «холодных» участков. В половине случаев опухолей, локализованных в
грудной клетке, обнаруживается овсяноклеточный рак легких, второе место по
частоте составляют опухоли тимуса, затем бронхиальный карциноид.
Диагностика и лечение больных, у которых эктопированный АКТГ-синдром
вызывается опухолью поджелудочной железы, сложны. Часто опухоль является
случайной находкой. Клиническая картина заболевания имеет ряд особенностей.
Так, у больной с синдромом Иценко—Кушинга и карциноидом поджелудочной
железы с множественными метастазами в течение нескольких месяцев развились
выраженные симптомы гиперкортицизма, одним из проявлений которого был ги-
покалиемический алкалоз, гиперпигментация кожных покровов, прогрессирую-
щая мышечная слабость. Резкое снижение содержания калия в сыворотке крови
можно объяснить высокой скоростью секреции кортизола (в 10 раз больше, чем у
здоровых) и кортикостерона (в 4 раза превышала норму).
Дифференциальный диагноз. Клинические проявления гиперкортицизма
сходны при различной этиологии заболевания — болезни Иценко—Кушинга, опу-
холи надпочечника — глюкостероме и синдроме эктопической продукции АКТГ. В
табл. 28 представлены отличия разных форм гиперкортицизма. После 45 лет мож-
но заподозрить другой источник гиперкортицизма, а не болезнь Иценко—Кушин-
га. Интенсивная пигментация и выраженная гипокалиемия почти всегда соответ-
ствуют синдрому эктопированной продукции АКТГ, хотя у 10 % больных гипер-
пигментация встречается и при болезни Иценко—Кушинга. У больных с опухолью
коры надпочечников она никогда не возникает. Выраженная гипокалиемия может
встречаться как при болезни Иценко—Кушинга, так и при глюкостеромах у тяже-
лых больных.
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
395
Таблица 28. Дифференциально-диагностические критерии гиперкортицизма
Показатели Болезнь Иценко—Кушинга Кортикостерома Синдром эктопической продукции АКТГ
Клинические проявле- ния гиперкортицизма Возраст больных Меланодермия Калий в плазме АКТГ в плазме Кортизол в плазме 17-ОКС в моче Реакция на дексамета- зон Реакция на метопирон Выражены 20-40 лет Слабо выражена, встре- чается редко Нормальный или пони- жен До 200 пг/ мл Увеличен в 2-3 раза Увеличен в 2-3 раза Положительная или от- рицательная Положительная или от- рицательная Выражены 20-50 лет Отсутствует Нормальный или пони- жен Не определяется Увеличен в 2-3 раза Увеличен в 2-3 раза Отрицательная Отрицательная Могут быть выражены не полностью 40-70 лет Интенсивная Значительно понижен 100-1000 пг/мл Увеличен в 3-5 раз Увеличен в 3-5 раз Положительная или от- рицательная Положительная или от- рицательная
Более точным диагностическим критерием является определение АКТГ в плаз-
ме. При болезни Иценко—Кушинга уровень гормона чаще повышен во второй
половине дня и ночью и, как правило, не увеличивается выше 200 пг/мл. У боль-
ных с опухолями коры надпочечников АКТГ или не определяется, или остается в
нормальных пределах. При синдроме эктопической продукции АКТГ-показатели
содержания адренокортикотропного гормона у большинства больных выше
200 пг/мл. При болезни Иценко—Кушинга значительное повышение содержания
АКТГ обнаруживается в яремной вене и височном синусе, в то время как при
эктопированных опухолях обнаружение высокой концентрации АКТГ в вене зави-
сит от места расположения опухоли.
Содержание кортизола в плазме и в моче и 17-ОКС в моче одинаково повышено
при болезни Иценко—Кушинга и глюкостеромах и значительно увеличивается у
больных с синдромом эктопической продукции АКТГ. Большое значение для диф-
ференциального диагноза имеют тесты с дексаметазоном и метопироном.
У большинства больных с болезнью Иценко—Кушинга при назначении 2 мг
дексаметазона 4 раза в сутки в течение 2 сут происходит снижение уровня 17-ОКС
в суточной моче более чем на 50 %, но у 10 % больных такого ответа не наблюда-
ется. При глюкостеромах снижения содержания 17-ОКС после введения дексаме-
тазона не происходит. У больных с синдромом эктопической продукции АКТГ-ре-
акция на дексаметазон, как и при опухолях коры надпочечников, отрицательная,
но у некоторых может быть положительной. Реакция на метопирон у большинства
пациентов с болезнью Иценко—Кушинга — положительная, но у 13 % больных
возможна отрицательная. При глюкостеромах — всегда отрицательная, при экто-
пированных опухолях, как правило, отрицательная, но у некоторых больных быва-
ет и положительная (см. табл. 28).
Не во всех случаях гиперкортицизма легко найти причину, вызывающую его.
Например, очень сложно поставить дифференциальный диагноз между карцино-
мой гипофиза и синдромом эктопической продукции АКТГ. J. D. Fachinie и соавт.
[5] наблюдали больного со злокачественной опухолью гипофиза, но с клинически-
ми и лабораторными данными, как при синдроме эктопической продукции АКТГ.
У мужчины средних лет на фоне снижения массы тела обнаружены повышение
артериального давления, генерализованная меланодермия, гипокалиемический
396
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
алкалоз, гипергликемия, значительный реет свободного кортизола в моче и АКТГ
в плазме. Уровень кортизола в плазме и 17-ОКС в моче парадоксально увеличи-
вался при введении дексаметазона и изменялся нормально при назначении мето-
пирона. Содержание АКТГ в яремной и периферической вене было одинаковым.
На пневмоэнцефалографии и каротидной ангиографии была обнаружена опухоль
турецкого седла с супраселлярным ростом. При гистологическом исследовании
удаленной опухоли обнаружена дегранулированная базофильная аденома гипофи-
за с цитологической картиной карциномы. Таким образом, в данном случае бо-
лезнь Иценко—Кушинга была вызвана злокачественной опухолью гипофиза.
Клиническая картина была такой же, как при синдроме эктопической продук-
ции АКТГ. Данные пневмоэнцефалографии позволили правильно поставить диа-
гноз.
Не менее сложно дифференцировать глюкостерому от синдрома эктопической
продукции АКТГ. D. Е. Schteingart и соавт. [11] описали больную в возрасте 41 го-
да с клиникой синдрома Иценко—Кушинга. Причиной гиперкортизолемии была
опухоль мозгового слоя надпочечника, выделяющая АКТГ. Обнаружение гипер-
плазированных надпочечников и определение содержания АКТГ в венах, оттека-
ющих от надпочечников, дали возможность определить опухоль мозгового слоя
надпочечников.
Дифференциальный диагноз между болезнью Иценко—Кушинга, глюкостеро-
мой и эктопированной опухолью иногда бывает чрезвычайно сложным. У части
больных он может быть поставлен спустя годы после адреналэктомии. Для всех
форм гиперкортицизма необходим как можно более ранний диагноз, так как гипер-
кортизолемия представляет собой большую угрозу для организма. Эктопирован-
ная опухоль характеризуется злокачественным течением и метастазированием.
Поздняя диагностика синдрома эктопической продукции АКТГ ограничивает про-
ведение лечебных мероприятий.
Лечение синдрома эктопической продукции АКТГ может быть патогенетиче-
ским и симптоматическим. Первое заключается в удалении опухоли — источника
АКТГ и в нормализации функции коры надпочечников. Выбор метода лечения при
синдроме эктопической продукции АКТГ зависит от локализации опухоли, обшир-
ности опухолевого процесса и общего состояния больного. Радикальное удаление
опухоли является самым успешным видом лечения больных, однако часто не мо-
жет быть осуществлено из-за поздней топической диагностики эктопированной
опухоли и распространенного опухолевого процесса или обширного метастазиро-
вания. В случаях неоперабельности опухоли применяют лучевую терапию, химио-
терапевтическое лечение или их комбинацию. Симптоматическое лечение направ-
лено на компенсацию обменных процессов у больных: ликвидацию нарушения элек-
тролитного баланса, белковой дистрофии и нормализацию углеводного обмена.
Подавляющее большинство опухолей, вызывающих синдром эктопической
продукции АКТГ, являются злокачественными, поэтому после их оперативного
удаления назначается лучевое лечение. М. О. Тогпег и соавт. [12] описали боль-
ную в возрасте 21 года с быстрым клиническим развитием гиперкортицизма, вы-
званного карциномой тимуса. Результаты обследования позволили исключить ги-
пофизарный источник гиперсекреции АКТГ. При помощи компьютерной томогра-
фии грудной клетки обнаружена опухоль в средостении. Перед операцией для
снижения функции коры надпочечников было проведено лечение метопироном
(750 мг каждые 6 ч), дексаметазоном (0,25 мг через 8 ч). На операции удалена
опухоль тимуса массой 28 г. После операции было назначено внешнее облучение
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
397
средостения в дозе 40 Гр в течение 5 нед. В результате проведенного лечения у
больной наступила клиническая и биохимическая ремиссия. Комбинацию хирур-
гического и лучевого методов при опухолях средостения многие авторы считают
лучшим методом лечения эктопированных опухолей.
Химиотерапевтическое лечение синдрома эктопической продукции АКТГ но-
сит довольно ограниченный характер. Специфического общего противоопухолево-
го лечения для APUD-опухолей и опухолей, секретирующих АКТГ, в настоящее
время не разработано. Лечение может быть предпринято индивидуально и зависит
от локализации опухоли. F. S. Marcus и соавт. [10] описали больную с синдромом
Иценко—Кушинга и карциноидом желудка с метастазами. На фоне применения
противоопухолевой химиотерапии у больной нормализовалось содержание АКТГ
и наступило выраженное клиническое улучшение гиперкортицизма.
Применение противоопухолевого лечения у больных с синдромом эктопиче-
ской продукции АКТГ иногда может привести к летальному исходу. F. D. Johnson
[7] сообщил о двух больных с первичной апудомой, мелкоклеточной карциномой
печени и клиническими проявлениями гиперкортицизма. Во время проведения им
курса противоопухолевой химиотерапии (внутривенное введение циклофосфами-
да и винкристина) они погибли на 7-й и 10-й дни от начала лечения. Кроме этого,
S. D. Cohbe и соавт. [3] информировали о больной, у которой рак молочной железы
протекал с синдромом эктопической продукции АКТГ. Вскоре после назначения
химиотерапии больная также погибла. Сложилось мнение, что у больных с экто-
пированной опухолью и избытком кортикостероидов при назначении противоопу-
холевых препаратов наступает так называемый карциноидный криз. Его возмож-
ной причиной может послужить непереносимость химических препаратов на фоне
гиперкортицизма.
Лечение больных с синдромом эктопической продукции АКТГ состоит не толь-
ко в воздействии непосредственно на опухоль Клиническая симптоматика синдро-
ма и тяжесть состояния больных зависят от степени гиперкортицизма. Поэтому
важным моментом для лечения является нормализация функции коры надпочеч-
ников. Для этих целей используют хирургический метод лечения — двусторон-
нюю тотальную адреналэктомию или применяют медикаменты — блокаторы био-
синтеза коры надпочечников.
У больных с синдромом эктопической продукции АКТГ из-за тяжести состоя-
ния выполнение оперативного удаления надпочечников — большой риск для жиз-
ни. Поэтому у большинства больных прибегают к медикаментозной блокаде био-
синтеза гормонов в коре надпочечников. Лечение, направленное на нормализацию
функции коры надпочечников, применяется и при подготовке к оперативному
удалению опухоли или при проведении лучевой терапии. Когда выполнение ради-
кальных методов лечения синдрома эктопической продукции АКТГ невозможно,
препараты, блокирующие биосинтез кортикостероидов, продлевают жизнь боль-
ных К ним относятся метопирон, элиптен или ориметен и мамомит (глютетимид),
хлодитан (о’р’ДДД) или трилостан. Их применяют как при болезни Иценко—Ку-
шинга, так и у больных с синдромом эктопической продукции АКТГ. Метопирон
назначают в дозе 500-750 мг 4-6 раз в сутки, суточная доза — 2-4,5 г. Ориметен
тормозит превращение холестерина в прегненолон. Этот препарат может давать
побочные эффекты: обладает седативным свойством, вызывает нарушение аппети-
та и кожные высыпания. Вследствие этого дозу препарата ограничивают до 1-
2 г/сут.
398
ГЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКТГ
Более успешным лечением является комбинированная терапия метопироном и
ориметеном. Достигается значительное снижение функции надпочечников и
уменьшается токсическое действие препаратов. Их доза подбирается в зависимос-
ти от чувствительности больного.
Наряду с воздействием на опухоль и функцию коры надпочечников больным с
синдромом эктопической продукции АКТГ показано симптоматическое лечение.
Оно направлено на нормализацию электролитных нарушений, белкового катабс
лизма, стероидного диабета и других проявлений гиперкортицизма. Для нормали-
зации гипокалиемии и проявлений гипокалиемического алкалоза применяют ве-
рошпирон, способствующий задержке выведения калия почками. Его назначают в
дозе 150-200 мг/сут. Наряду с верошпироном больным вводят различные пре-
параты калия и ограничивают соль. При проявлениях отечного синдрома с осто-
рожностью назначают мочегонные средства — фуросемид, бринальдикс и другие
в комбинации с верошпироном и препаратом калия. Показаны продукты, содержа-
щие калий, а также в целях снижения белковой дистрофии — ретаболил в дозе
50-100 мг каждые 10-14 дней.
Часто встречающаяся у больных гипергликемия и глюкозурия также требуют
назначения сахароснижающей терапии. Наиболее подходящими препаратами для
лечения стероидного диабета считаются бигуаниды, в частности силубин ретард.
Диета должна быть лишена легкоусвояемых углеводов.
У больных в результате гиперкортицизма возникает остеопороз скелета, чаще
позвоночника. Тяжелый болевой синдром, связанный со сдавливанием нервов и
вторичными радикулярными проявлениями, нередко приковывает больных к по-
стели. С целью уменьшения остеопороза назначают препараты кальция и кальцит-
рин (кальцитонин).
По поводу сердечно-легочной недостаточности применяют сердечные гликози-
ды и препараты дигиталиса. Ввиду стероидной кардиопатии, связанной с гипока-
лиемией, гипертонией и белковой дистрофией, необходимы назначения изоптина,
панангина, калия оротата. В случаях упорной тахикардии показан кордарон, кор-
данум, ос-блокаторы.
Септические осложнения у больных с гиперкортицизмом протекают тяжело,
поэтому необходимо раннее применение антибиотиков и антибактериальных пре-
паратов широкого спектра действия. Вследствие частого присутствия инфекции в
мочевыводящих путях целесообразно назначение сульфаниламидных препаратов
(фталазол, бактрим) и производных нитрофурана (фурадонина, фурагина).
Прогноз в большинстве случаев плохой, зависит от степени злокачественнос-
ти процесса, его распространения, выраженности гиперкортицизма и времени по-
становки диагноза. Трудоспособность у большинства больных потеряна.
Профилактика. Синдром эктопической продукции АКТГ значительно чаще
встречается у курящих мужчин и вызывается раком легких, бронхов, средостения.
В связи с этим борьба с курением может сыграть положительную роль в целях
профилактики заболевания.
Глава VIII
ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Шишковидная железа, или эпифиз, представляет собой вырост крыши III желудоч-
ка мозга. Она покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят
тяжи, разделяющие орган на доли. Дольки паренхимы содержат пинеалоциты и
глиальные клетки. Среди пинеалоцитов различают более крупные, светлые и мень-
шие по размерам темные клетки. Особенностью сосудов эпифиза является, по-ви-
димому, отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу
чего гематоэнцефалический барьер в этом органе оказывается несостоятельным.
Главное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующего органа низших
видов заключается в отсутствии в нем чувствительных фоторецепторных клеток.
Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных
симпатических ганглиев. Нервные окончания образуют сети вокруг пинеалоцитов.
Отростки последних контактируют с кровеносными сосудами и содержат секре-
торные гранулы. Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте. К периоду полово-
го созревания его размеры обычно уменьшаются, а позднее в нем откладываются
соли кальция и магния. Такое обызвествление часто позволяет хорошо видеть
эпифиз на рентгенограммах черепа. Масса шишковидной железы у взрослого че-
ловека составляет примерно 120 мг [1, 2].
Активность эпифиза зависит от периодичности освещения. На свету синтети-
ческие и секреторные процессы в нем ингибируются, а в темноте усиливаются.
Световые импульсы воспринимаются рецепторами сетчатки и поступают в центры
регуляции симпатической нервной системы головного и спинного мозга и далее —
в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковид-
ной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность
эпифиза возрастает. Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит
к исчезновению ритма активности внутриклеточных ферментов эпифиза, прини-
мающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные
окончания через клеточные Р-рецепторы повышают активность этих ферментов.
Это обстоятельство как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии
возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина. Однако,
с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина
в железе снижается, а с другой — обнаружена и роль холинергических волокон
в регуляции активности оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ) эпифиза.
Холинергическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутстви-
ем в этом органе ацетилхолинэстеразы. Источником холинергических волокон
также служат верхние шейные ганглии [3].
Эпифиз продуцирует в основном индол-М-ацетил-5-метокситриптамин (мелато-
нин). В отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезиру-
ется, по-видимому, исключительно в шишковидной железе [4]. Поэтому его кон-
центрация в ткани, равно как и активность ОИОМТ, служат показателями функ-
ционального состояния эпифиза. Подобно другим О-метилтрансферазам, ОИОМТ
в качестве донора метильной группы использует S-аденозилметионин. Субстрата-
400
ГЛАВА VIII. ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ми метилирования в эпифизе могут служить как серотонин, так и другие 5-окси-
индолы, но N-ацетилсеротонин оказывается более (в 20 раз) предпочтительным
субстратом этой реакции. Это означает, что в процессе синтеза мелатонина N-аце-
тилирование предшествует О-метилированию. Схема биосинтеза мелатонина при-
ведена на рис. 70. Первым этапом биосинтеза мелатонина является превращение
аминокислоты триптофана под воздействием триптофангидроксилазы в 5-окси-
триптофан. С помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот из этого со-
единения образуется серотонин, часть которого ацетилируется, превращаясь в
N-ацетилсеротонин. Заключительный этап синтеза мелатонина (превращение
N-ацетилсеротонина под действием ОИОМТ), как уже отмечалось, специфичен
для эпифиза. Неацетилированный серотонин дезаминируется моноаминоксидазой
и преобразуется в 5-оксииндолуксусную кислоту и 5-окситриптофол.
Значительное количество серотонина поступает также в нервные окончания,
где захватывается гранулами, препятствующими ферментативному разрушению
этого моноамина.
Полагают, что синтез серотонина происходит в светлых пинеалоцитах и кон-
тролируется норадренергическими нейронами. Холинергические парасимпатиче-
ские волокна регулируют высвобождение серотонина из светлых клеток и тем
самым его доступность для темных пинеалоцитов, в которых также имеет место
норадренергическая модуляция образования и секреции мелатонина (рис. 71).
Капилляр
Триптофа!
Симпатическая
иннервация
(норадреналин)
Светлый
пинеалоцит
Капилляр
5-Окситриптофан
Парасимпатическая
] иннервация
(ацетилхолин)
Темный
пинеалоцит
Симпатическая
иннервация
(норадреналин)
Капилляр
Рис 70. Биосинтез мелатонина в эпифизе.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
401
Триптофан
5-Окситриптофан
Серотонин
(5-окситриптамин,
5-ОТ)
N-Ацетил-
трансфераза
О
II
N С СН,
I
Н
Рис. 71. Схема регуляции синтеза мелатонина в эпифизе.
Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но и веществ поли-
пептидной природы, причем, по мнению ряда исследователей, именно они и явля-
ются истинными гормонами шишковидной железы. Так, из нее выделен обладаю-
щий антигонадотропной активностью пептид (или смесь пептидов) с молекуляр
ной массой 1000-3000 дальтон. Другие авторы постулируют гормональную роль
выделенного из эпифиза аргинин-вазотоцина. Третьи — получили из эпифиза два
пептидных соединения, одно из которых стимулировало, а другое ингибировало
секрецию гонадотропинов культурой гипофизарных клеток.
Помимо неясностей в отношении истинной природы гормона (гормонов) шиш-
ковидной железы, существуют разногласия и в вопросе о путях его поступления в
организм: в кровь или в цереброспинальную жидкость. Однако большинство дан-
402
ГЛАВА VIII. ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ных свидетельствует о том, что, подобно другим эндокринным железам, эпифиз
выделяет свои гормоны в кровь. С этой проблемой тесно связан и вопрос о цент-
ральном или периферическом действии эпифизарных гормонов. В экспериментах
на животных (в основном на хомяках) установлено, что эпифизарная регуляция
репродуктивной функции осуществляется за счет влияния шишковидной железы
на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы.
Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеини-
зирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышало содер-
жание пролактина в крови, тогда как инфузия мелатонина в портальные сосуды
гипофиза не сопровождалась изменением секреции гонадотропинов. Одним из
мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение
гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность
передней доли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих
веществ под действием самого мелатонина или он модулирует активность моно-
аминергических нейронов и таким образом участвует в регуляции продукции ри-
лизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпи-
физа не доказывают их прямой секреции в цереброспинальную жидкость, посколь-
ку они могут попадать туда и из крови. Кроме того, имеются данные о действии
мелатонина и на уровне семенников (где это вещество тормозит образование анд-
рогенов) и других периферических желез внутренней секреции (например, ослаб-
ление влияния ТТГ на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное вве-
дение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в
сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что
безмеланиновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу
яичников у гипофизэктомированных крыс.
Таким образом, продуцируемые этой железой биологически активные соедине-
ния обладают, по-видимому, не только центральным, но и периферическим дейст-
вием.
Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее вни-
мание привлекает их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о
нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первым указанием
на его эндокринную роль. Такие опухоли могут сопровождаться как ускорением,
так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исхо-
дящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразова-
ний [4]. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормонов шишко-
видной железы получены на животных (хомяках). В темноте (т. е. в условиях
активации функции эпифиза) у животных наблюдается выраженная инволюция
половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифизэктомированных особей
или в условиях перерезки нервов эпифиза темнота не оказывает такого действия.
Полагают, что антигонадотропное вещество эпифиза препятствует выделению лю-
либерина или его действию на гипофиз. Аналогичные, хотя и менее четкие данные
получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созрева-
ние, а удаление эпифиза приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ в крови.
Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза наблюдается у живот-
ных с нарушенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы введени-
ем половых стероидов в раннем постнатальном периоде.
Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие. Антигонадо-
тропные эффекты шишковидной железы и ее гормонов усиливаются также в усло-
виях аносмии и голодания.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
403
Ингибирующее действие на секрецию ЛГ и ФСГ оказывает не только мелато-
нин, но и его производные — 5-метокситриптофол и 5-окситриптофол, а также
серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию гонадотропи-
нов in vitro и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипептид-
ные продукты эпифиза. Один из таких продуктов (с молекулярной массой 500-
1000 дальтон) оказался в 60-70 раз активнее мелатонина в отношении блокады
гипертрофии оставшегося яичника у односторонне овариэктомированных мышей.
Другая фракция пептидов эпифиза, напротив, давала прогонадотропный эффект.
Удаление эпифиза у неполовозрелых крыс приводит к увеличению содержания
пролактина в гипофизе с одновременным снижением его уровня в крови. Анало-
гичные сдвиги имеют место у животных, содержащихся в условиях постоянного
освещения, а противоположные — у крыс, находящихся в темноте. Полагают, что
шишковидная железа выделяет вещество, препятствующее влиянию пролактинин-
гибирующего фактора (ПИФ) гипоталамуса на синтез и секрецию пролактина в
гипофизе, в результате чего содержание гормона в этой железе уменьшается.
Эпифизэктомия вызывает противоположные изменения. Активным веществом
эпифиза в данном случае является, вероятно, мелатонин, так как его инъекция в
III желудочек мозга транзиторно повышала уровень пролактина в крови.
В условиях постоянного отсутствия света замедляется рост животных и значи-
тельно уменьшается содержание гормона роста в гипофизе. Эпифизэктомия сни-
мает эффект темноты и иногда сама по себе ускоряет рост. Введение экстрактов
эпифиза уменьшает стимулирующее рост влияние препаратов гипофиза. В то же
время мелатонин не действует на скорость роста животных. Возможно, какой-то
иной эпифизарный фактор (факторы) тормозит синтез и выделение соматолибери-
на или стимулирует продукцию соматостатина.
В экспериментах было показано, что влияние эпифиза на соматотропную функ-
цию гипофиза не опосредовано дефицитом андрогенов или тиреоидных гормонов.
У эпифизэктомированных крыс транзиторно возрастает секреция кортикосте-
рона, хотя стрессорная реакция надпочечников после удаления эпифиза сущест-
венно ослабляется. Секреция же кортикостерона повышается в условиях постоян-
ного освещения, которое, как известно, тормозит активность шишковидной желе-
зы. Имеются данные о том, что удаление эпифиза ослабляет компенсаторную
гипертрофию оставшегося надпочечника после односторонней адреналэктомии и
нарушает циркадный ритм секреции глюкокортикоидов. Это указывает на значе-
ние эпифиза для осуществления адренокортикотропной функции передней доли
гипофиза, что подтверждается изменением продукции АКТГ тканью гипофиза, уда-
ленного у эпифизэктомированных животных. Относительно действующего начала
эпифиза, влияющего на адренокортикотропную активность гипофиза, в литерату-
ре нет единого мнения.
Удаление эпифиза повышает содержание меланоцитстимулирующего гормона
(МСГ) в гипофизе, тогда как введение мелатонина в III'мозговой желудочек сни-
жает его содержание. Уровень последнего в гипофизе крыс, живущих на свету,
возрастает, а введение мелатонина блокирует этот эффект. Считают, что мелато-
нин стимулирует гипоталамическую продукцию меланотропинингибирующего
фактора МИФ.
Влияние эпифиза и его гормонов на другие тропные функции гипофиза менее
изучено. Изменение активности периферических эндокринных желез может воз-
никать благодаря непосредственному действию эпифизарных факторов. Так, уда-
ление эпифиза приводит к некоторому увеличению массы щитовидной железы
404
ГЛАВА VIII. ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
даже в отсутствие гипофиза. Скорость секреции тиреоидных гормонов при этом
возрастает очень мало и кратковременно. Однако, по другим данным, эпифиз
оказывает ингибиторное влияние на синтез и секрецию ТТГ у неполовозрелых
животных.
В большинстве экспериментов подкожное, внутрибрюшинное, внутривенное и
даже внутрижелудочковое введение мелатонина приводило к уменьшению йодкон-
центрирующей функции щитовидной железы
Подсадка эпифиза к надпочечникам, не влияя на состояние пучковой и сетча-
той зон коры, почти вдвое увеличивала размеры клубочковой зоны, что свидетель-
ствует о непосредственном действии продуктов эпифиза на клетки, вырабатываю-
щие минералокортикоиды. Более того, из эпифиза было выделено вещество (1 -мет-
окси- 1,2,3.4-тетрагидро-Р-карболин), стимулирующее секрецию альдостерона и
поэтому получившее название адреногломерулотропин. Однако вскоре были полу-
чены данные, отрицающие физиологическую роль этого соединения и даже ставя-
щие под сомнение само существование специфического адреногломерулотропного
фактора эпифиза.
Имеются сообщения о том, что удаление эпифиза снижает функциональную
активность околощитовидных желез. Существуют и противоположные наблюде-
ния. Результаты исследования влияния эпифиза на эндокринную функцию подже-
лудочной железы в основном оказываются отрицательными.
В настоящее время остается еще много нерешенных вопросов, касающихся, в
частности, характера продуцируемых этой железой соединений. Меньше всего
вызывает сомнения влияние эпифиза на секрецию тропных гормонов гипофиза, но
нельзя исключить возможность непосредственного его воздействия на перифе-
рические эндокринные железы и другие органы. По-видимому, под действием сти-
мулов внешней среды эпифиз продуцирует не одно, а несколько соединений, по-
падающих преимущественно в кровь. Эти вещества модулируют активность мо-
ноаминергических нейронов в центральной нервной системе, контролирующих
выработку либеринов и статинов определенными структурами мозга и тем самым
влияющих на синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза. Влияние эпифиза на
гипоталамические центры носит преимущественно тормозной характер.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ЭПИФИЗА
Уже отмечалось, что нарушение полового созревания у человека при опухолях
эпифиза явилось одним из первых указаний на эндокринную роль этого органа.
Преждевременное половое и соматическое развитие встречается и при врож-
денной гипоплазии или аплазии шишковидной железы. На долю опухолей этой
железы приходится менее 1 % от всех внутричерепных новообразований. Разли-
чают опухоли эпифиза трех типов: пинеаломы (опухоли, исходящие из паренхима-
тозных клеток органа и встречающиеся в 20 % его новообразований), глиальные
опухоли (25 % опухолей эпифиза) и герминомы (наиболее частые опухоли этого
органа). Последние называют также тератомами, а в случае их возникновения вне
шишковидной железы — эктопическими пинеаломами. Они развиваются из гер-
минативных клеток, которые в процессе эмбриогенеза не достигли своего нормаль-
ного местоположения в половых железах и по структуре и функции сходны с опу-
холями, исходящими из герминативных клеток яичников и семенников.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ЭПИФИЗА
405
Опухоли этого типа обычно прорастают в стенки III мозгового желудочка и в
гипоталамус, вызывая характерную триаду признаков: атрофию зрительных нер-
вов, несахарный диабет и гипогонадизм. Опухолевые массы могут сдавливать силь-
виев водопровод, в результате чего возникает внутренняя гидроцефалия с сильны-
ми головными болями, рвотой, отеком соска зрительного нерва и нарушением
сознания. Давление на верхние бугорки в ряде случаев обусловливает появление
синдрома Парино (сочетанный паралич взора вверх), а давление на мозжечок или
ствол мозга — нарушение походки. В редких случаях на первый план в клини-
ческой картине заболевания выступают гипоталамические симптомы: изменение
терморегуляции, гиперфагия или анорексия. Еще реже герминомы распространя-
ются на область турецкого седла и проявляются симптомами опухолей гипофиза.
Преждевременное половое созревание на самом деле имеет место лишь в не-
большом проценте случаев опухолей эпифиза, преимущественно при их значи-
тельном распространении за пределы органа (синдром Пеллицци). Тот факт, что
непаренхиматозные опухоли шишковидной железы чаще сопровождаются преж-
девременным половым развитием, чем паренхиматозные, подтверждает представ-
ление о продукции эпифизом фактора, ингибирующего выработку гонадотропинов
и замедляющего наступления пубертата. При деструкции пинеалоцитов непарен-
химатозной опухолью продукция этого фактора, вероятно, снижается, гонадотроп-
ная функция гипофиза растормаживается, и пубертат наступает раньше обычного
срока. При других новообразованиях эпифиза, сопровождающихся, вероятно, из-
быточной продукцией этого фактора, напротив, имеет место задержка полового
созревания. Однако в таких случаях пока не удалось обнаружить повышения уров-
ня мелатонина в крови.
Симптоматика опухолей эпифиза обычно проявляется поздно, и клинический
диагноз устанавливают, как правило, уже на той стадии, когда опухоль оказывает-
ся неоперабельной. Используют лучевую терапию, которая особенно эффективна
в случае гермином.
Глава IX
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Вилочковую железу (тимус) издавна причисляют к эндокринным органам, хотя из
многочисленных наблюдений вытекало, что это скорее объект гормональных вли-
яний, а не источник специфических гормонов. Однако в последние годы из вилоч-
ковой железы выделен ряд активных веществ, обладающих действием преимуще-
ственно на иммунные процессы в организме [3].
У человека тимус располагается за грудиной, достигая снизу дуги аорты. Он
состоит из двух тесно прилегающих друг к другу долей, покрытых соединительно-
тканной капсулой, от которой отходят перегородки, разделяющие орган на отдель-
ные дольки. В каждой из них различают корковый и мозговой слой. К моменту
рождения масса тимуса составляет 10-15 г. В дальнейшем она увеличивается,
достигая максимума к началу полового созревания (30-40 г), а затем уменьшается
(возрастная инволюция тимуса). В ряде случаев при внезапной смерти на вскры-
тии обнаруживался тимус больших размеров. Сочетание этого с рыхлым («лимфа-
тическим») телосложением уже давно дало повод говорить о существовании осо-
бого тимико-лимфатического статуса, якобы обусловливающего чрезвычайно вы-
сокую восприимчивость организма к неблагоприятным воздействиям. В настоящее
время тимико-лимфатическому статусу не придают столь большого значения и
даже высказывают сомнения в самом его существовании. Действительно, в случа-
ях насильственной смерти размеры тимуса обычно столь же велики, что и при
предполагаемом тимико-лимфатическом статусе. С другой стороны, явная гипер-
плазия тимуса, имеющая место, например, при злокачественной миастении, как
правило, не приводит к внезапной смерти. Физиологическая инволюция железы
заключается в постепенном исчезновении из нее характерных клеточных элемен-
тов с замещением их адипоцитами и фиброзной тканью. Наблюдается также ост-
рая инволюция вилочковой железы, связанная обычно со стрессом.
Корковое вещество тимуса представлено малыми лимфоцитами и небольшим
числом ретикулоэндотелиальных клеток. Отношение этих элементов составляет
примерно 100:1 [2]. В мозговом веществе присутствуют так называемые тельца
Гассаля — скопления эпителиальных клеток, окружающие лимфоциты и эозино-
филы. Однако первых в мозговом слое примерно в 20 раз меньше, чем вторых.
Последние обладают ворсинками и содержат ШИК-положительный материал, на-
поминающий коллоид щитовидной железы. Электронно-микроскопические иссле-
дования выявляют в этих клетках шероховатый эндоплазматический ретикулум,
хорошо развитый пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) и гранулы, содержи-
мое которых может обладать гормональной активностью. Относительно структуры
стенок сосудов в вилочковой железе (т. е. наличия гистогематического барьера в
этом органе) нет единого мнения. Артерии проходят лишь в корковом веществе
тимуса, тогда как вены — в мозговом. Митозы обнаруживаются практически толь-
ко в лимфоцитах коркового слоя вилочковой железы.
На основании особенностей строения этого органа полагают, что он служит
важным источником лимфоцитов в организме, но, в отличие от других подобных
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
407
структур, не принимает непосредственного участия в иммунных реакциях. При-
сутствующие в тимусе кистозные образования, клетки стенок которых обладают
секреторными признаками, могут отражать эндокринную функцию этого органа.
В фило- и онтогенезе прослеживается четкая связь между появлением и разви-
тием тимуса, с одной стороны, и возникновением иммунологической реактивности
организма — с другой. Поэтому основную роль тимуса усматривают в регуляции
иммунологических процессов. С этой функцией тесно связана и лимфопоэтичес-
кая деятельность этого органа. В вилочковой железе происходит дифференциров-
ка различных субпопуляций Т-лимфоцитов, оказывающих хелперное, супрессор-
ное и киллерное действие. В последние годы показано, что иммунорегуляторная и
лимфопоэтическая функции тимуса осуществляются за счет секреции гумораль-
ных факторов. Секреторной активностью обладают, по-видимому, эпителиальные
клетки мозгового вещества. Роль тимуса в организме отчетливо видна на примере
патологических состояний, развивающихся при недостаточности его функций или
при его отсутствии.
В табл. 29 приведены некоторые гипотетические зависимости клинических
синдромов от деятельности вилочковой железы, но отсутствуют указания на ряд
других доказанных ее функций. Однако и в таком виде она дает представление о
многообразии и важности физиологической активности тимуса.
Таблица 29. Функции вилочковой железы и синдромы, обусловленные
их нарушением
Функции Синдромы
Развитие иммунокомпетентности Восстановление иммунокомпетентности Поддержание иммунокомпетентности Регуляция периферической лимфоидной системы Продукция фактора, стимулирующего костный мозг Продукция гипогликемизирующего фактора Продукция фактора проницаемости Продукция фактора, ингибирующего нервно-мы- шечную передачу Синдром иммунной недостаточности Аутоиммунные заболевания Неоплазии Лимфоидная пролиферация Тимома, агаммаглобулинемия с эритроцитарной аплазией Гипогликемия при лейкозе Гиперчувствительность замедленного типа Злокачественная миастения
Неонатальная тимэктомия животных (особенно грызунов) приводит к разви-
тию у них так называемого синдрома истощения (wasting-синдром) — отставание
в росте, деплеция лимфоидной ткани, гипогаммаглобулинемия, дистрофические
изменения кожи с выпадением шерсти, атрофия подкожной жировой клетчатки и,
наконец, ранняя гибель [4]. Помимо сугубо иммунологических причин возникно-
вения этого синдрома, в его генезе может играть роль нарушение взаимодействия
каких-то факторов тимуса с соматотропной функцией гипофиза [1]. Близкие изме-
нения развиваются и у выведенных методом узкородственного скрещивания му-
тантных линий грызунов с врожденным отсутствием вилочковой железы (мутант-
ная атимия). У таких животных могут полностью отсутствовать Т-лимфоциты, не
проявляется клеточно-опосредованный иммунитет, и они погибают гораздо рань-
ше обычных особей данного вида. Врожденная гипоплазия и аплазия тимуса у
человека характеризуются генерализованной лимфоидной деплецией и гипертро-
фией периферических лимфоидных структур. Имеет место угнетение синтеза им-
муноглобулинов и клеточного иммунитета. Обычно дети с такой патологией не
408
ГЛАВА IX. ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
доживают до 1 года. Лечение больных препаратом нормального тимуса (тимозин)
улучшает их состояние, что сопровождается увеличением количества Т-лимфоци-
тов в крови.
Гораздо менее демонстративными являются последствия удаления тимуса у
взрослых особей, причем такие последствия проявляются через достаточно про-
должительное время. У оперированных мышей снижается реакция «трансплантат
против хозяина». Иммунный дефицит в таких условиях можно наблюдать лишь по
замедлению восстановления популяции долгоживущих иммунокомпетентных кле-
ток, сниженной под действием, например, рентгеновского облучения.
С факторами, продуцируемыми тимусом, связывают ряд аутоиммунных заболе-
ваний, при которых в крови появляются антитела к антигенам собственных тканей
организма. Наибольшее внимание среди таких заболеваний привлекает злокаче-
ственная миастения, сопровождающаяся выраженными изменениями вилочковой
железы (аутоиммунный тимит). Из нормального тимуса выделен фактор (тимин),
замедляющий передачу нервного импульса на мышечные клетки. Его гиперсекре-
ция может лежать в основе развития злокачественной миастении. Кроме того,
факторы тимуса (или их дефицит), воздействуя на иммунокомпетентные клетки,
могут способствовать продукции «запрещенных клоном» лимфоцитов антител, на-
правленных против ацетилхолиновых рецепторов и других антигенов мышечных
клеток.
Имеются и другие данные, указывающие на гормональную активность вилоч-
ковой железы. Возрастная динамика размеров тимуса уже давно позволила пред-
положить его участие в регуляции роста организма. Однако хотя из ткани тимуса
и были выделены вещества, оказывающие влияние на рост, но их присутствие
обнаружено и в других тканях. Тем не менее показано, что после тимэктомии
существенно ослабляются ростовые эффекты СТГ. Прямые доказательства сис-
темной продукции тимических факторов дали эксперименты с трансплантацией
вилочковой железы, заключенной в мелкопористые диффузные камеры. Эта опе-
рация способствовала ликвидации или смягчению симптомов тимэктомии.
В настоящее время из ткани тимуса выделены многие (более 20) вещества,
обладающие биологическим действием в различных тест-системах. Большинство
из них еще плохо изучено. В ряде случаев неизвестно даже, действительно ли они
являются разными соединениями или различаются только способом экстракции.
К веществам, вырабатывающимся в тимусе, относятся полипептиды (тимозин-
фракция-5, тимопоэтин, тимусный фактор крови, активный фактор тимуса —
АФТ-6, тимарин) с молекулярной массой 900-14000 дальтон и другие факторы,
проявляющие различную активность по отношению к экспрессии маркеров Т-кле-
ток, отмене wasting-синдрома, восстановлению популяции Т-лимфоцитов у бес-
тимусных мышей, стимуляции синтеза ДНК, росту опухолей и иным феноменам.
В ряде случаев установлена аминокислотная последовательность таких факторов
(например, тимусного фактора крови), локализация активной части молекулы и
даже механизм их действия (через цАМФ и простагландины). Так, тимопоэтин
представляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 49 аминокислотных
остатков. Он индуцирует дифференцировку протимоцитов в иммунологически
компетентные Т-клетки с полной экспрессией поверхностных антигенов. Эффект
нативной молекулы тимопоэтина воспроизводится синтетическим пентапептидом,
содержащим аминокислотную последовательность с 32-го по 36-й остаток. При его
внутривенном введении могут смягчаться проявления ревматоидного артрита.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ТИМУСА
409
оц-Тимозин, выделенный из экстракта вилочковой железы быка, содержит 28 ами-
нокислотных остатков. Он получен в настоящее время методами генной инжене-
рии. При его инъекции бестимусным карликовым мышам наблюдается пролифера-
ция лимфоцитов, увеличивается скорость роста тела и восстанавливается способ-
ность отторгать аллотрансплантаты. Клинический интерес представляют данные
о благоприятном эффекте инъекций тимозина детям с наследственными формами
иммунодефицитных состояний, а также больным с лимфоцитопенией после облу-
чения или химиотерапии по поводу злокачественных опухолей.
Более подробная характеристика соответствующих факторов приводится в ру-
ководствах по иммунологии, поскольку они контролируют в основном иммуноло-
гические реакции. В то же время существуют данные, позволяющие включить
вилочковую железу и в более традиционную систему эндокринной регуляции в
организме. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи тимуса с активностью дру-
гих желез внутренней секреции. Так, антисыворотка к ткани гипофиза вызывает
у новорожденных мышей атрофию тимуса. Напротив, антилимфоцитарная сыво-
ротка обусловливает дегрануляцию ацидофильных клеток передней доли гипофи-
за, в которых синтезируется гормон роста. К аналогичным изменениям в гипофизе
приводит и неонатальная тимэктомия. У взрослых крыс удаление железы приводит
к повышению уровня гормона роста в крови. Увеличивается и содержание ТТГ.
Тимэктомия вызывает рост массы надпочечников с падением содержания в них
аскорбиновой кислоты и холестерина, что служит признаком повышения секре-
торной активности коры надпочечников. Обнаружено и возрастание уровня кор-
тикостероидов (особенно альдостерона) в крови тимэктомированных животных.
Данные о влиянии этих веществ (равно как и половых гормонов) на состояние
вилочковой железы хорошо известны. В отношении воздействия тимусных факто-
ров на функцию других эндокринных желез результаты экспериментальных иссле-
дований менее определенны; клиника также не дает четких указаний на наличие
соответствующих взаимодействий.
Среди метаболических эффектов тимэктомии и тимозина следует отметить
возрастание уровня триглицеридов в сыворотке тимэктомированных животных и
его нормализацию под влиянием тимозина.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ТИМУСА
Клиническим эквивалентом wasting-синдрома можно считать проявления врож-
денной аплазии тимуса. Это довольно редкое заболевание, характеризующееся
лимфопенией и агаммаглобулинемией [4]. Обычно оно проявляется после трех-
месячного возраста тяжелой диареей, не поддающейся лечению. Развиваются ка-
хексия, упорный кашель, ригидность затылочных мышц и сходная с коревой сыпь.
В сыворотке крови полностью отсутствуют специфические антитела и изоагглю-
тинины. Прогноз крайне неблагоприятен, хотя имеются данные о положительном
влиянии экстрактов тимуса. На вскрытии находят слаборазвитый тимус, не содер-
жащий телец Гассаля, но богатый тучными клетками. Вся лимфоидная ткань гипо-
трофична и представлена почти исключительно ретикулярными клетками без лим-
фоцитов и плазматических клеток.
Примером синдромов, связанных с гипертрофией вилочковой железы, может
служить гемолитическая анемия аутоиммунной природы, а также уже упоминав-
шаяся злокачественная миастения. У 15 % больных этим заболеванием обнару-
410
ГЛАВА IX. ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ
живаются истинные тимомы, а еще у 60-70 % — гипертрофия мозгового вещест-
ва тимуса, содержащего зародышевые центры. В околососудистой соединительной
ткани вилочковой железы присутствуют плазматические клетки. Представление
об аутоиммунной природе подтверждается частым сочетанием болезни с другими
аутоиммунными процессами (диссеминированная красная волчанка), а также при-
сутствием в сыворотке крови антител к другим тканям (щитовидная железа), рев-
матоидного фактора и т. п. Сыворотка больных содержит специфические антитела
не только к ацетилхолиновым рецепторам мышц, но и к внутриклеточным мышеч-
ным антигенам. Удаление тимуса в ранние сроки после начала заболевания неред-
ко приводит к излечению.
Морфологические изменения тимуса (появление в нем зародышевых центров
и плазматических клеток) наблюдаются и при других аутоиммунных заболева-
ниях.
Опухоли вилочковой железы встречаются достаточно редко (5—10 % от всех
опухолей средостения). По большей части они представляют собой эпителиальные
или лимфоэпителиальные тимомы, содержащие характерные светлые клетки.
Иногда эти опухоли сопровождаются нарушением синтеза сывороточных глобули-
нов (гипо- или гипергаммаглобулинемия) и разнообразными анемиями (панцито-
пения, эритропения, тромбопения и др.). Описана связь между мелкоклеточными
эпителиальными тимомами и возникновение синдрома Кушинга. Удаление тимуса
в таких случаях (особенно при наличии гематологических изменений) оказывает
положительное действие. Опухоли тимуса могут быть злокачественными, прорас-
тая в окружающие ткани и метастазируя в органы грудной клетки. Лимфоэпите-
лиальные тимомы обнаруживаются в случаях гранулематозного миокардита и ми-
озита. Имеются данные (преимущественно экспериментальные) о роли патологии
тимуса в генезе лимфолейкозов.
Глава X
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ яичников
Яичники выполняют генеративную функцию, т. е. являются местом образования
яйцеклеток и половых гормонов, обладающих широким спектром биологического
действия.
Размеры составляют в среднем 3~4 см в длину, 2-2,5 см в ширину, 1-1,5 см в
толщину. Консистенция яичника плотная, правый яичник обычно несколько тяже-
лее левого. По цвету они белесовато-розовые, матовые. Не имея брюшинного по-
крова, яичники снаружи окружены одним слоем кубических клеток поверхностно-
го эпителия, часто называемого зародышевым. Под ним расположены белочная
оболочка (t. albuginea), которая представляет собой соединительнотканную плот-
ную капсулу. Под ней расположен корковый слой (cortex), который является ос-
новной герминативной и гормонпродуцирующей частью яичников. В нем среди
соединительнотканной стромы залегают фолликулы. Основная их масса — при-
мордиальные фолликулы, представляющие собой яйцеклетку, окруженную одним
слоем фолликулярного эпителия.
Репродуктивный период жизни характеризуется циклическими изменениями в
яичнике; созревание фолликулов, их разрыв с выходом зрелой яйцеклетки, овуля-
ция, образование желтого тела и его последующая инволюция (в случае не наступ-
ления беременности).
Гормональная функция яичника — важное звено в эндокринной системе жен-
ского организма, от которого зависит нормальное функционирование как половых
органов, так и всего женского организма.
Отличительной чертой функционирования репродуктивных процессов являет-
ся их ритмичность. Основное содержание женских половых циклов сводится к
гормонозависимой смене двух процессов, обусловливающих оптимальные условия
для размножения; готовность женского организма к половому акту и оплодотворе-
нию яйцеклетки и обеспечение развития оплодотворенной яйцеклетки. Цикличес-
кий характер репродуктивных процессов у самок в значительной мере определяет-
ся половой дифференцировкой гипоталамуса по женскому типу. Основной их
смысл заключается в наличии и активном функционировании у взрослых особей
женского пола двух центров регуляции выброса гонадотропинов (циклического и
тонического).
Продолжительность и характер циклов у самок различных видов млекопитаю-
щих весьма различны и закреплены генетически. У человека продолжительность
цикла составляет чаще всего 28 дней; его принято делить на две фазы: фоллику-
лярную и лютеиновую.
В фолликулярную фазу происходят рост и созревание основной морфофункци-
ональной единицы яичников — фолликула, который является основным источни-
ком образования эстрогенов. Процесс роста и развития фолликулов в первую фазу
цикла строго детерминирован и подробно описан в литературе.
Разрыв фолликула и выход яйцеклетки обусловливают переход к следующей
фазе овариального цикла — лютеиновой, или фазе желтого тела. Полость лопнув-
412
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫ“ ЖЕЛЕЗ
шего фолликула быстро прорастает гранулезными клетками, напоминающими ва-
куоли, которые наполнены желтым пигментом — лютеином. Происходит форми-
рование обильной капиллярной сети, а также трабекул. Желтые клетки teca in-
terna продуцируют главным образом прогестины и некоторое количество эстроге-
нов У человека фаза желтого тела длится около 7 дней. Выделяемый желтым
телом прогестерон временно инактивирует положительный механизм обратной
связи, и секреция гонадотропинов контролируется только негативным влиянием
17Р-эстрадиола. Это приводит к снижению уровня гонадотропинов в середине фа-
зы желтого тела до минимальных значений.
Регрессия желтых тел — весьма сложный процесс, на который оказывают вли-
яние множество факторов. Исследователи обращают внимание прежде всего на
низкие уровни гипофизарных гормонов и сниженную чувствительность к ним лю-
теиновых клеток. Важная роль отводится функции матки; одним из ее главных
гуморальных факторов, стимулирующих лютеолиз, являются простагландины.
Овариальный цикл у женщин связан с изменениями в матке, трубах и других
тканях. В конце лютеиновой фазы наблюдается отторжение слизистой оболочки
матки, сопровождающееся кровотечениями. Данный процесс называется мен-
струацией, а сам цикл — менструальным. Его началом принято считать первый
день кровотечения. Через 3-5 дней отторжение эндометрия прекращается, крово-
течение останавливается, и начинается регенерация и пролиферация новых слоев
эндометриальной ткани — пролиферативная фаза менструального цикла. При
наиболее распространенном 28-дневном цикле у женщин на 16-18-й день проли-
ферация слизистой оболочки приостанавливается, и ее сменяет секреторная фаза.
Ее начало совпадает по времени с началом функционирования желтого тела, мак-
симальная активность которого приходится на 21 -23-й день. Если до 23-24-го дня
яйцеклетка не оплодотворится и не имплантируется, то уровень секреции прогес-
терона постепенно снижается, желтое тело регрессирует, секреторная активность
эндометрия уменьшится, и на 29-й день от начала предыдущего 28-дневного цикла
наступает новый цикл.
Биосинтез, секреция, регуляция, метаболизм и механизм действия жен-
ских половых гормонов. По химическому строению и по биологической функции
они не являются однородными соединениями и разделяются на две группы: эстро-
гены и гестагены (прогестины). Основной представитель первых — 17Р-эстради-
ол, а вторых — прогестерон. К группе эстрогенов также относятся эстрон и эстри-
ол. Пространственно гидроксильная группа 17Р-эстрадиола находится в Р-положе-
нии, у прогестинов же в P-положении расположена боковая цепь молекулы.
Исходными соединениями при биосинтезе половых стероидов являются ацетат
и холестерин. Первые этапы биосинтеза эстрогенов проходят аналогично биосин-
тезу андрогенов и кортикостероидов. При биосинтезе этих гормонов центральное
место занимает прегненолон, образующийся в результате отщепления боковой
цепи холестерина. Начиная с прегненолона возможны два биосинтетических пути
стероидных гормонов — это А4- и Д5-пути. Первый протекает с участием Д4-3-кето-
соединений через прогестерон, 17сс-оксипрогестерон и андростендион. Второй
включает в себя последовательное образование прегненолона, 17р-оксипрегнено-
лона, дегидроэпиандростерона, Д4-андростендиола, тестостерона. Считается, что
Д5-путь является основным при образовании стероидов вообще. Эти два пути за-
канчиваются биосинтезом тестостерона. В ходе процесса принимают участие
шесть ферментных систем: отщепления боковой цепи холестерина; 17а-гидрокси-
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ яичников
413
лаза; Д5-ЗР-гидроксистероиддегидрогеназа с Д5- Д4-изомеразой; С1гС2о-лиаза; 17f3-
гидроксистероиддегидрогеназа; Д5,4-изомераза. Реакции, катализируемые этими
ферментами, протекают в основном в микросомах, хотя часть из них может нахо-
диться в других субклеточных фракциях. Единственным отличием микросомных
ферментов стероидогенеза в яичниках является их локализация внутри микросом-
ных субфракций. Заключительным и отличительным этапом синтеза эстрогеном
является ароматизация Cig-стероидов. В результате ароматизации тестостерона
или Д4-андростендиона образуются 170-эстрадиол и эстрон. Эта реакция катали-
зируется ферментным комплексом (ароматазы) микросом. Показано, что промеж-
уточным этапом при ароматизации нейтральных стероидов является гидроксили-
рование в 19-м положении. Оно является лимитирующей реакцией всего процесса
ароматизации. Для каждой из трех последовательных реакций — образование
19-оксиандростендиона, 19-кетоандростендиона и эстрона установлена потреб-
ность в НАДФ-Н и кислороде. Ароматизация вовлекает три оксидазные реакции
смешанного типа и зависит от цитохрома Р-450.
В течение менструального цикла происходит переключение секреторной актив-
ности яичников с эстрогенов в фолликулярной фазе цикла на прогестерон — в
фазе желтого тела. В первой фазе цикла гранулезные клетки не имеют кровоснаб-
жения, обладают слабой 17-гидроксилазной и С17-С2о-лиазной активностью, и син-
тез стероидов в них идет слабо. В это время значительное выделение эстрогенов
осуществляется клетками teca interna. Показано, что после овуляции в клетках
желтого тела, имеющих хорошее кровоснабжение, начинается повышенный син-
тез стероидов, который из-за низкой активности указанных ферментов останавли-
вается на стадии прогестерона. Возможно также, что в фолликуле преобладает
Д5-путь синтеза с небольшим образованием прогестерона, а в гранулезных клетках
и в желтом теле наблюдается усиление превращения прегненолона по Д4-пути, т. е.
в прогестерон. Следует подчеркнуть, что в интерстициальных клетках стромы идет
синтез С^-стероидов андрогенного типа.
Местом образования эстрогенов в женском организме во время беременности
является также и плацента. Биосинтез прогестерона и эстрогенов в плаценте от-
личается рядом особенностей, главной из которых является то, что этот орган не
может синтезировать стероидные гормоны de novo. Более того, последние данные
литературы свидетельствуют о том, что стероидпродуцирующим органом является
комплекс плацента — плод.
Определяющим фактором в регуляции биосинтеза эстрогенов и прогестинов
являются гонадотропные гормоны. В концентрированном виде это выглядит сле-
дующим образом: ФСГ определяет рост фолликулов в яичнике, а ЛГ — их стеро-
идную активность; синтезируемые и секретируемые эстрогены стимулируют рост
фолликула и повышают его чувствительность к гонадотропинам. Во вторую поло-
вину фолликулярной фазы секреция эстрогенов яичниками возрастает, и этот рост
определяется концентрацией гонадотропинов в крови и внутрияичниковыми соот-
ношениями образующихся эстрогенов и андрогенов. Достигнув определенной по-
роговой величины, эстрогены по механизму положительной обратной связи спо-
собствуют овуляторному выбросу ЛГ. Синтез прогестерона в желтом теле также
контролируется лютеинизирующим гормоном. Торможение роста фолликулов в
постовуляторную фазу цикла, по всей вероятности, объясняется высокой внут-
рияичниковой концентрацией прогестерона, а также андростендиона. Регрессия
желтого тела является обязательным моментом следующего полового цикла.
414
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Содержание эстрогенов и прогестерона в крови определяется стадией полового
цикла (рис. 72). В начале менструального цикла у женщин концентрация эстра-
диола составляет около 30 пг/мл. Во вторую половину фолликулярной фазы его
концентрация резко увеличивается и достигает 400 пг/мл. После овуляции на-
блюдается падение уровня эстрадиола с небольшим вторичным подъемом в сере-
дине лютеиновой фазы. Овуляторный подъем неконъюгированного эстрона состав-
ляет в среднем 40 пг/мл в начале цикла и 160 пг/мл в середине. Концентрация
третьего эстрогена эстриола в плазме небеременных женщин невелика (10-
20 пг/мл) и скорее отражает метаболизм эстрадиола и эстрона, чем секрецию
яичников. Скорость их продукции в начале цикла составляет около 100 мкг/день
для каждого стероида; в лютеиновую фазу скорость продукции этих эстрогенов
увеличивается до 250 мкг/сут. Концентрация прогестерона в периферической
крови у женщин в преовуляторную фазу цикла не превышает 0,3-1 нг/мл, а его
суточная продукция — 1 -3 мг. В этот период его основным источником является
не яичник, а надпочечник. После овуляции концентрация прогестерона в крови
увеличивается до 10-15 нг/мл. Скорость его продукции в фазу функционирующе-
го желтого тела достигает 20-30 мг/сут.
Метаболизм эстрогенов происходит отличным образом от других стероидных
гормонов. Характерной особенностью для них является сохранение у метаболитов
эстрогенов ароматического кольца А, и гидроксилирование молекулы является
основным путем их превращения. Первым этапом метаболизма эстрадиола явля-
ется его преобразование в эстрон. Этот процесс протекает практически во всех
тканях. Гидроксилирование эстрогенов в большей степени происходит в печени, в
результате чего образуются 16-оксипроизводные. Эстриол является главным эст-
рогеном мочи. Основная его масса в крови и моче находится в виде пяти конъюгат:
3-сульфата; 3-глюкуронида; 16-глюкуронида; 3-сульфат, 16-глюкуронида. Опреде-
ленную группу метаболитов эстрогенов составляют их производные с кислородной
функцией во втором положении: 2-оксиэстрон и 2-метоксиэстрон. В последние
годы исследователи обращают внимание на изучение 15-окисленных производных
эстрогенов, в частности на 15а-гидроксипроизводных эстрона и эстриола. Возмож-
ны и другие метаболиты эстрогенов — 17а-эстрадиол и 17-эпиэстриол. Основны-
ми путями выведения эстрогенных стероидов и их метаболитов у человека явля-
ются желчь и почки.
Метаболизм прогестерона происходит по типу Д4-3-кетостероидов. Основными
путями его периферического метаболизма являются восстановление кольца А или
восстановление боковой цепи в 20-м положении. Показано образование 8 изомер-
ных прегнандиолов, основным из которых является прегнандиол.
При изучении механизма действия эстрогенов и прогестерона следует прежде
всего исходить из позиций обеспечения репродуктивной функции женского орга-
низма. Конкретные биохимические проявления контролирующего воздействия
эстрогенных и гестагенных стероидов весьма многообразны. В первую очередь
эстрогены в фолликулярной фазе полового цикла создают оптимальные условия,
обеспечивающие возможность оплодотворения яйцеклетки; после овуляции глав-
ным являются изменения в структуре тканей полового тракта. Происходят значи-
тельная пролиферация эпителия и ороговение его наружного слоя, гипертрофия
матки с увеличением величин отношения РНК/ДНК и белок/ДНК, быстрый рост
слизистой оболочки матки. Эстрогены поддерживают определенные биохимичес-
кие параметры секрета, выделяемого в просвет полового тракта.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ яичников
415
Рис. 72. Изменение уровня гормонов в крови и температура тела во время менструаль-
ного цикла у женщин.
1 — ЛГ; 2 — ФСГ; 3 — эстрадиол; 4 — эстрон; 5 — андростендион; 6 — тестостерон; 7 — прогес-
терон; 8 —17-оксипрогестерон; 9 — температура тела.
416
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Прогестерон желтого тела обеспечивает успешную имплантацию яйцеклетки
в матке в случае ее оплодотворения, развитие децидуальной ткани, постимпланта-
ционное развитие бластулы. Эстрогены и прогестины гарантируют сохранение
беременности.
Все перечисленные выше факты свидетельствуют об анаболическом эффекте
эстрогенов на белковый обмен, особенно на органы-«мишени». В их клетках суще-
ствуют специальные белки-рецепторы, которые обусловливают избирательный за-
хват и аккумуляцию гормонов. Следствием этого процесса является образование
специфического белково-лигандного комплекса. Достигая ядерного хроматина, он
может менять структуру последнего, уровень транскрипции и интенсивность син-
теза клеточных белков de novo. Рецепторные молекулы отличаются высоким срод-
ством к гормонам, избирательным связыванием, ограниченной емкостью.
ГИПОФУНКЦИЯ яичников
Эндокринная функция яичников хотя и обладает некоторой автономией, но в це-
лом находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Их полноценная
функция возможна лишь при адекватном взаимодействии всех уровней регуляции:
ЦНС, гипоталамуса, гипофиза, яичников, матки, а также при нормальной функции
других эндокринных желез.
Хорошо известно, что при самых различных эндокринных заболеваниях стра-
дает, как правило, и функция яичников. Ее снижение является вторичной гипо-
функцией. К ней относятся и те формы заболевания, которые наступают в резуль-
тате нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе. Генез этих нарушений мо-
жет быть различным: от функциональных нарушений до опухолевых изменений.
Гипофункция яичников, возникающая в результате повреждения на уровне самого
яичника, является первичной. Эта форма также различна по патогенезу.
Схематично формы гипофункции яичников можно представить следующим об-
разом.
Первичная гипофункция:
— дисгенезия яичников и ее вариант — синдром истощенных яичников (ран-
ний климакс);
— синдром резистентных яичников;
— различные поражения яичников (химиотерапия, облучение, воспаления,
опухоли, кастрация).
Вторичная гипофункция яичников:
— изолированная гипогонадотропная гипофункция яичников;
— функциональный характер нарушения гипоталамо-гипофизарной системы
(стресс, нервная анорексия, гиперпролактинемия, другие эндокринные и
неэндокринные заболевания);
— органический характер поражения гипоталамо-гипофизарной системы (опу-
холи гипоталамуса, III желудочка, гипофиза, краниофарингиомы; инфекци-
онно-воспалительные поражения, нарушения кровообращения, травмы, об-
лучение, интоксикация; генетические факторы — синдром ольфакто-гени-
тальной дисплазии).
Таким образом, гипофункция яичников — термин, объединяющий большую
группу заболеваний, различных как по этиологии, так и по патогенезу, но имею-
щих сходные симптомы, такие как аменорея или опсоменорея, бесплодие, гипо-
ГИПОФУНКЦИЯ яичников
417
эстрогения, гипоплазия яичников и матки. В данной главе будут рассмотрены
первичная и одна из форм вторичной гипофункции яичников — изолированная
гипогонадотропная гипофункция. Остальные формы вторичной гипофункции яич-
ников см. в соответствующих разделах.
ПЕРВИЧНАЯ ГИПОФУНКЦИЯ яичников
Синдром истощенных яичников (СИЯ). К первично-овариальной гипофунк-
ции яичников относят так называемый синдром истощенных яичников. Для харак-
теристики этого патологического состояния предложено много терминов: «преж-
девременный климакс», «преждевременная менопауза», «преждевременная недо-
статочность яичников» и др. По мнению В. П. Сметник [34], термин «синдром
истощенных яичников» наиболее приемлем, так как указывает на яичниковый
генез заболевания и необратимость процесса.
СИЯ — это комплекс патологических симптомов (аменорея, бесплодие, «при-
ливы» жара к голове, повышенная потливость и т. д.). Является довольно редким
заболеванием, точно его частота пока не установлена. Возникает у женщин моло-
же 37-38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную
функции.
Этиология и патогенез. Установлено, что в возникновении этого заболевания
играет роль множество факторов, причем как средовых, так и наследственных.
Более чем у 80 % больных выявлено действие неблагоприятных факторов еще в
период внутриутробного развития, в пре- и пубертатном периодах: токсикозы бе-
ременности и экстрагенитальная патология у матери, высокий инфекционный ин-
декс в детстве. Анализ генеалогических данных показал, что в 46 % случаев род-
ственницы I и II степени родства имели нарушения менструальной функции и
сравнительно часто ранний климакс (38-42 года). Видимо, на фоне неполноцен-
ного генома любые экзогенные воздействия (инфекции, интоксикации, стрессы и
пр.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппарата яичников. Половой
хроматин колеблется от 14 до 25 %. У большинства больных выявляется нормаль-
ный женский кариотип 46/XX, редко обнаруживается мозаичный набор хромо-
сом. Одной из причин раннего истощения функции яичников могут быть генные
мутации, наследующиеся или возникшие de novo. Не исключается возможность
аутоиммунных нарушений. В конечном счете патогенез заболевания связан с пре-
и постпубертатной деструкцией герминативных клеток яичников.
Патанатомия. Для СИЯ характерны гипопластичные яичники. Они небольших размеров (1,5-
2x0,5x1-1,5 см), массой не более 1-2 г каждый. Такие яичники правильно сформированы, в них
четко различается корковый или мозговой слои, но число примордиальных фолликулов в первом
слое резко уменьшено. Этих фолликулов обычно хватает на 5—15 лет репродуктивной жизни. Имею-
щиеся примордиальные фолликулы подвергаются нормальному росту и развитию. Они достигают
стадии зрелого граафова пузырька и овулируют с формированием большей частью полноценных
желтых, а затем и белых тел. Фолликулы, не достигшие стадии зрелых граафовых пузырьков, под-
вергаются, как и в физиологических условиях, кистозной, а затем и фиброзной атрезии. К периоду
завершения репродуктивной функции яичников в них обнаруживается стерильная кора с атрофи-
ческой межуточной тканью, поскольку судьбы ее клеток и фолликулов связаны. Исчезновение пос-
ледних сопровождается и резким уменьшением числа клеток в межуточной ткани.
Клиническая картина. Как правило, menarche у больных с СИЯ наступает
своевременно, менструальная и генеративная функции не нарушаются в течение
12-20 лет. Заболевание начинается либо с аменореи, либо с олигоопсоменореи,
продолжающейся от 6 мес до 3 лет. Через 1 -2 мес после прекращения менструа-
418
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
ций появляются «приливы» жара к голове, затем присоединяются слабость, голов-
ные боли, быстрая утомляемость, боли в сердце, снижается работоспособность.
Нарушения жирового обмена, как правило, не наблюдается. Все больные с СПЯ
правильного телосложения. Антропометрия выявляет женский фенотип. Гипопла-
зии молочных желез не наблюдаются. При гинекологическом осмотре выявляют
резкую гипоплазию матки, снижение эстрогенной реакции слизистых оболочек,
отсутствие симптома «зрачка».
Диагноз. При изучении функции яичников выявляется ее резкое снижение:
симптом «зрачка» всегда отрицательный, кольпоцитологическое исследование
(КИ) в пределах 0-10 %, в исследовании слизи (ИС) присутствуют базальные и
парабазальные клетки вагинального эпителия. Ректальная температура монофаз-
ная.
При пневмопельвиграфии или ультразвуковом сканировании выявляются рез-
ко уменьшенные в размерах матка и яичники. Эти данные можно подтвердить и с
помощью лапароскопии, при которой обнаруживаются маленькие морщинистые
яичники желтоватого цвета, желтые тела отсутствуют, фолликулы не просвечива-
ют. При гистологическом исследовании биоптатов яичников фолликулы не обна-
руживаются.
Гормональное исследование показывает низкий (обычно ниже, чем в раннюю
фолликулярную фазу) уровень эстрогенов. При определении гонадотропных гор-
монов отмечено заметное повышение ФСГ, содержание которого в 3 раза превы-
шает овуляторный и в 15 раз базальный уровень этого гормона у здоровых женщин
того же возраста. Содержание ЛГ у больных с СИЯ приближается к уровню его в
период овуляторного пика и в 4 раза выше уровня базальной секреции лютеинизи-
рующего гормона. Уровень пролактина снижен в 2 раза по сравнению с его содер-
жанием у здоровых женщин. Прогестероновая проба у всех больных отрицательна,
что отражает недостаточную эстрогенную стимуляцию эндометрия. На фоне про-
ведения эстроген-гестагенной пробы у всех больных отмечается улучшение само-
чувствия и появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после ее
окончания. Эти данные свидетельствуют о выраженной гипофункции яичников и
сохранении чувствительности и функциональной активности эндометрия.
Проба с кломифеном (по 100 мг в течение 5 дней) не приводит к стимуляции
функции яичников. При введении МЧГ (менопаузного человеческого гонадотро-
пина) или ХГ (хорионического гонадотропина) активация также не наблюдается.
Для выяснения резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы
проводится проба с ЛГ-РГ (100 мкг в/в). При введении ЛГ-РГ отмечается увели-
чение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ, что указывает на сохранение ре-
зервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы при СИЯ.
В течение изучения характера электрической активности мозга у больных с
СИЯ отмечается редукция a-ритма. У некоторых из них на ЭЭГ отмечаются нару-
шения, характерные для патологии гипоталамических ядер. При анализе рентге-
нограмм выраженных изменений черепа и турецкого седла не выявляется.
Проба с эстрогенами позволяет уточнить патогенетические механизмы нару-
шения секреции гонадотропных гормонов. Ее результаты свидетельствуют о со-
хранности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-ги-
пофизарными структурами и половыми стероидами, так как после введения эстро-
генов отмечено закономерное снижение уровня гонадотропинов. При введении
эстрогенов наблюдается восстановление характера электрической активности
ГИПОФУНКЦИЯ яичников
419
мозга даже при довольно длительном течении заболевания. У некоторых больных,
по мнению тех же авторов, истощение функции яичников может являться следст-
вием повышенной нейрогормональной активности гипоталамических структур,
продуцирующих ЛГ-РГ. Ее причиной, очевидно, является нечувствительность ре-
цепторных механизмов к эстрогенам, с одной стороны, и к гонадотропным гормо-
нам — с другой.
По данным Г. П. Корневой [24], у больных с первично-яичниковой недостаточ-
ностью наряду с повышением гонадотропных гормонов выявлен сниженный уро-
вень дофамина (ДА) в крови и слегка повышенный — серотонина (СТ). Коэффи-
циент ДА/СТ равняется 1.
Таким образом, диагностика СИЯ основана на появлении аменореи у женщин
репродуктивного возраста, бесплодии, «приливах» жара к голове, повышенной
потливости. Одними из основных диагностических критериев СИЯ являются зна-
чительное повышение уровня гонадотропинов, особенно ФСГ, резкое снижение
содержания эстрогенов, уменьшение размеров матки и яичников и отсутствие в
них фолликулов. Прогестероновая и стимулирующие функцию яичников пробы с
кломифеном, МЧГ и ХГ отрицательны. Отличительной чертой заболевания явля-
ется улучшение общего состояния больных на фоне терапии эстрогенными пре
паратами.
Дифференциальный диагноз. СИЯ следует дифференцировать с заболева-
ниями, имеющими сходную симптоматику. Для исключения опухоли гипофиза
основными методами являются краниография, а также офтальмологическое и нев-
рологическое обследование.
В отличие от женщин с СИЯ, у больных с гипогонадотропным гипогонадиз-
мом отмечаются низкий уровень гонадотропинов, отсутствие вазомоторных рас-
стройств. При применении средств, стимулирующих функцию яичников (гонадо-
тропины, кломифен), отмечается ее активация, чего не наблюдается у больных с
СИЯ. При лапароскопии яичники небольшие, но просвечивают фолликулы; они
также обнаруживаются при гистологическом исследовании биоптатов яичников.
СИЯ следует дифференцировать с синдромом резистентных или рефрактер-
ных яичников, который также характеризуется первичной или втооичной амено-
реей, бесплодием, нормальным развитием вторичных половых признаков, гиперго-
надотропным состоянием, умеренной гипоэстрогенией. Синдром встречается ред-
ко. Морфологически при этом синдроме яичники гипопластичны, хотя и правильно
сформированы: четко различимы корковый и мозговой слой; в коре достаточное
количество примордиальных фолликулов и единичные малые зреющие фолликулы
с 1-2 рядами клеток гранулезы. Полостные и атретические фолликулы, желтые и
белые тела практически не встречаются. Межуточная ткань содержит больше
клеток, чем, например, при гипогонадотропном гипогонадизме.
Предполагают аутоиммунную природу заболевания с образованием антител к
рецепторам для гонадотропинов. Описана идиопатическая форма первично-овари-
альной недостаточности с высоким уровнем ФСГ и наличием фолликулов в яични-
ке. Клиническая картина гетерогенна.
Лечение заключается в заместительной терапии половыми гормонами. При
исходной или длительной аменорее его следует начинать с эстрогенизации. Мик-
рофоллин по 0,05 мг в день курсами по 21 день с семидневными перерывами. Как
правило, после первого же курса наступает менструальноподобная реакция. После
2-3 курсов микрофоллина или других эстрогенов можно переходить на комбини-
рованные эстроген-гестагенные препараты типа бисекурина (ноновлон, ригевидон,
420
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
овидон). Вегетативная симптоматика («приливы» жара, потливость) быстро купи-
руется, улучшается общее самочувствие. Лечение следует проводить минималь-
ными дозами, оказывающими положительный эффект. По мнению В. П. Сметник,
обычно достаточно ’/4 таблетки указанных препаратов, не следует добиваться мен-
струальноподобной реакции, а лишь стремиться к уменьшению выраженности ве-
гетососудистых расстройств. Лечение следует проводить до возраста естественной
менопаузы. В весенние месяцы показаны курсы витаминотерапии. Лечение боль-
ных с первичной овариальной недостаточностью является своеобразной профилак-
тикой атеросклероза, инфаркта миокарда, остеопороза.
Профилактика заключается в предотвращении воздействия таких неблаго-
приятных факторов, как токсикозы беременности и экстрагенитальная патология
у матери, инфекционные заболевания в детстве. Необходим учет генетических
факторов.
ВТОРИЧНАЯ ГИПОФУНКЦИЯ яичников
Наступает в результате недостаточной стимуляции функции яичников гонадотроп-
ными гормонами (ГГ) гипофиза. Сниженная или неадекватная секреция ГГ гипо-
физом может наблюдаться при поражении его гонадотрофов или при снижении
стимуляции гонадотрофов люлиберином гипоталамуса, т. е. вторичная гипофунк-
ция яичников может быть гипофизарного генеза, гипоталамического и, чаще, сме-
шанного — гипоталамо-гипофизарного. Снижение гонадотропной функции гипо-
таламо-гипофизарной системы (ГГС) может быть первичным или зависимым, т. е.
возникающим на фоне других эндокринных и неэндокринных заболеваний.
При первичном снижении гонадотропной функции ГГС формируется клиничес-
кий симптомокомплекс, именуемый изолированной гипогонадотропной ги-
пофункцией яичников (ИГГЯ). Частота этого заболевания невелика. Чаще
страдают женщины молодого возраста.
Этиология и патогенез. ИГГЯ бывает врожденным или приобретенным.
И. Г. Дзенис и Е. А. Богдановой [13] выявлена существенная роль наследственных
факторов. При анализе родословных и данных раннего анамнеза показано, что у
девушек с различными формами гипогонадизма в 76,9 % случаев матери страдали
нарушениями репродуктивной системы, такие же нарушения с большой частотой
отмечались у родственников П-Ш степени родства как по линии матери, так и по
линии отца.
Снижение уровня ГГ может быть связано с нарушением регуляции на уровне
катехоламинов центральной нервной системы. Г. П. Коренева [23] считает, что у
больных с низкой экскрецией ЛГ, но при повышенном выделении дофамина можно
предположить наличие либо первичного нарушения на уровне нейросекреторных
клеток гипоталамуса, которые не отвечают на достаточные дофаминергические
стимулы, либо нарушение на уровне гипофиза.
Не изучена полностью роль ингибина в патогенезе центральных форм гипо-
функции яичников. Ингибины — пептиды, изолированные из фолликулярной жид-
кости и гранулезных клеток, тормозят на уровне гипофиза синтез и секрецию ФСГ,
а на уровне гипоталамуса — секрецию люлиберина.
Половой хроматин у больных с ИГГЯ положительный, кариотип 46/XX.
Патанатомия. Вторичная гипогонадотропная гипофункция характеризуется наличием правиль-
но сформированных яичников с нормальным числом примордиальных фолликулов, которые если и
развиваются, то только до стадии малых зреющих форм с 1-2 рядами клеток гранулезы. Крайне
ГИПОФУНКЦИЯ яичников
421
редко наблюдается формирование полостных фолликулов, которые быстро подвергаются атрезии.
Желтые и белые тела, как правило, не обнаруживаются. В межуточной ткани коры происходит
уменьшение числа клеточных элементов. Все эти особенности приводят к гипоплазии яичников. При
дефиците преимущественно ЛГ гипоплазия выражена в меньшей степени, чем при недостаточности
обоих ГГ; в них встречаются полостные и атретические фолликулы.
Клиническая картина. Жалобы больных сводятся к первичной или вторич-
ной аменорее с вытекающим отсюда бесплодием. «Приливов» жара, как правило,
не наблюдается. Соматические аномалии не выявляются. Рост больных средний
или высокий. Телосложение женское, редко с евнухоидными пропорциями.
При гинекологическом осмотре наружные гениталии нормального строения,
иногда с признаками гипоплазии. Матка и яичники уменьшены в размерах, что
подтверждается объективными методами исследования (пневмопельвиграфия,
УЗИ). Вторичные половые признаки хорошо развиты, редко наблюдается гипопла-
зия молочных желез. Масса тела чаще нормальная.
Особенности течения заболевания обусловлены в основном временем выклю-
чения гонадотропной функции и степенью снижения ГГ. При допубертатном вари-
анте синдрома ИГГЯ симптомы гипогонадизма наиболее выражены, вплоть до ев-
нухоидизма, отсутствия развития вторичных половых признаков, явлений остео-
пороза. При позднем проявлении заболевания клинические симптомы, как
правило, выражены слабо. При этом и степень гипоэстрогении, и степень сниже-
ния уровня ГГ также проявляются меньше. Эти различия во многом определяют
лечебную тактику и прогноз заболевания. Осложнений, ведущих к снижению тру-
доспособности, не наблюдается.
На рентгенограмме черепа патологии либо не выявляется, либо обнаружива-
ются признаки повышения внутричерепного давления и явления эндокрианиоза в
виде участков обызвествления твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отде-
ле и позади спинки турецкого седла [17], малые его размеры и выпрямленность
спинки («ювенилизация»). Наиболее частым рентгенологическим признаком гипо-
гонадизма является гипертрофический остеопороз, который встречается обычно в
костях лучезапястного сустава и позвоночника.
На ЭЭГ выявляются признаки органической патологии мозга, диэнцефальные
нарушения, черты незрелости. Однако отсутствие изменений на ЭЭГ не исключает
диагноза ИГГЯ.
Диагноз. При исследовании шеечной слизи отмечается гипоэстрогения, симп-
том «зрачка» отрицательный и слабо выражен. Колебания КИ от 0 до 10 %, ИС
выявляет в основном промежуточные клетки влагалищного эпителия, встречают-
ся базальные и парабазальные клетки (например, 10/90/0). Ректальная темпера-
тура монофазная.
При гормональном обследовании обнаруживается умеренная, реже выражен-
ная гипоэстрогения. Уровень эстрогенов имеет низкий и монотонный характер.
Уровни ГГ (ЛГ и ФСГ) либо снижены, либо находятся на нижней границе нормаль-
ного базального уровня и имеют монотонный характер. Содержание пролактина
не изменено.
Проба с прогестероном, как правило, отрицательная, что свидетельствует о
степени гипоэстрогении. Проба с эстроген-гестагенными препаратами положи-
тельная и указывает на функциональную сохранность эндометрия.
Гормональные пробы, стимулирующие функцию яичников, положительные.
Введение МЧГ в дозе 75-150 ЕД в/м или ХГ по 1500 ЕД в/м в течение 2-3 дней
вызывает повышение уровня эстрогенов в крови, выявляются повышение КИ,
422
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
сдвиг вправо ИС (появляются поверхностные клетки), отмечаются симптом «зрач-
ка», арборизации. Может иметь место и субъективная реакция в виде чувства
тяжести и болезненности в области яичников, усиления белей.
Положительная проба с кломифеном (по 100 мг/сут в течение 5 дней). Наряду
с возрастанием уровня эстрогенов определяется увеличение содержания ЛГ и
ФСГ в крови. Однако при выраженной форме заболевания с резким снижением
уровня эстрогенов, ЛГ и ФСГ проба с кломифеном дает отрицательный результат.
Для диагностики гипоталамического или гипофизарного уровня поражения
при ИГГЯ предложена проба с ЛГ-РГ (люлиберином) по 100 мкг в/в, струйно.
Повышение уровня ЛГ и ФСГ в ответ на его введение должно свидетельствовать
о гипоталамическом генезе заболевания, отсутствие гонадотропного ответа указы-
вает на гипофизарный генез. Однако известно [21], что гонадотропная реакция
гипофиза определяется множеством факторов и в значительной степени зависит
от функционального состояния яичников, в частности от уровня эстрогенов в кро-
ви. Это обстоятельство позволяет считать, что при глубокой гипоэстрогении от-
сутствие увеличения секреции гонадотропных гормонов после введения люлибе-
рина не является достоверным показателем поражения гонадотропной функции на
уровне гонадотрофов.
В ряде случаев для уточнения диагноза прибегают к лапароскопии с биопсией
яичников.
Дифференциальный диагноз. Синдром ИГГЯ в первую очередь следует
дифференцировать с вторичной гипофункцией яичников на фоне различных эндо-
кринных заболеваний (гипотиреоз, аденомы гипофиза, синдром Шиена, функци-
ональные формы межуточно-гипофизарной недостаточности и др.).
Очень сходную клиническую картину имеет так называемый гиперпролакти-
немический гипогонадизм, включающий функциональные формы гиперпролакти-
немии и опухолевые (микро- и макропролактиномы). Основной дифференциально-
диагностический критерий — уровень пролактина и рентгенологические методы
исследования.
Кроме того, синдром ИГГЯ следует дифференцировать со всеми формами пер-
вичной гипофункции яичников. Здесь основным диагностическим показателем
является уровень ФСГ и ЛГ.
Лечение заключается в стимуляции гипоталамо-гипофизарной системы с це-
лью активации гонадотропной функции. Для оценки степени эндогенной эстроге-
низации лечение следует начинать с прогестероновой пробы: 1 % препарат по 1 мл
в/м в течение 6 дней. Последующая менструальноподобная реакция свидетельст-
вует о достаточном уровне эстрогенов в организме и возможности эффективного
применения клостилбегита. Использование гестагенов в качестве монотерапии
при ИГГЯ, как правило, неэффективно. Следует отметить, что применение синте-
тических эстроген-гестагенных препаратов типа бисекурина при положительной
прогестероновой пробе с расчетом на ребаунд-эффект также не приводит к восста-
новлению овуляторной функции яичников. Терапия этими препаратами показана
при отрицательной прогестероновой пробе для подготовки рецепторов эндометрия
и гипоталамо-гипофизарной системы. Для эстрогенной подготовки рецепторного
аппарата можно использовать микрофолин по 0,05 мг СЛ-’Д таблетки в день) с
5-го по 25-й день индуцированного цикла. Обычно проводится 3-6 курсов, после
чего можно переходить на стимулирующую терапию. Для этого наиболее часто
используется клостилбегит, который применяют в дозе 100-150 мг/сут в течение
5-7 дней, начиная с 5-го дня индуцированного цикла. Эффективность лечения
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
423
контролируют по тестам функциональной диагностики (ТФД). Восстановление
двухфазной базальной температуры свидетельствует о положительном эффекте.
Появление менструальноподобной реакции на фоне однофазной и резко гиполю-
теиновой температуры говорит о частичном эффекте, который в данном случае
можно усилить дополнительным введением ХГ в дозе 3000-9000 ЕД в /м в период
предполагаемой овуляции на 14-16-й день цикла. Лечение продолжают до полу-
чения полноценных двухфазных циклов (подряд можно проводить до 6 курсов).
При достижении эффекта лечение следует отменить и проконтролировать сохра-
нение действия по ректальной температуре. В случае рецидива лечение повторя-
ется.
При неэффективности терапии клостилбегитом и при значительном снижении
уровня ГГ возможно применение менопаузного человеческого гонадотропина или
его аналога — пергонал-500. С 3-го дня индуцированного цикла МЧГ вводят в дозе
75-300 ЕД в/м ежедневно в течение 10-14 дней до достижения предовуляторно-
го пика эстрогенов до 1104-2576 пкмоль/л. Эффективным является контроль со-
зревания фолликула до стадии граафова пузырька с помощью УЗИ. Параллельно
осуществляется наблюдение по ТФД (симптом «зрачка», арборизации, КИ, ИС).
По достижении предовуляторной стадии делается перерыв в лечении на одни
сутки, после чего вводится большая доза ХГ однократно (4500-12000 ЕД), в ре-
зультате чего наступает овуляция и образуется желтое тело. Лечение МЧГ пред-
ставляет известные трудности, так как возможна гиперетимуляция яичников, тре-
буются гормональные исследования или применение УЗИ. При использовании
МЧГ необходим ежедневный гинекологический контроль. Эффективность стиму-
ляций овуляции достигает 70-90 %, восстановление фертильности — 30-60 %.
Возможно наступление многоплодной беременности.
Перспективным и наиболее эффективным методом лечения ИГГЯ является ис-
пользование люлиберина. Обычно вводят 50-100 мкг препарата в/м или в/в,
возможен интраназальный путь применения. Люлиберин вводится в течение 10-
14 дней до наступления овуляции, сроки которой определяются по ТФД, УЗИ и
гормональным исследованиям.
Прогноз благоприятный. Трудоспособность не нарушается. Больные подле-
жат диспансерному учету для избежания возникновения опухолей гипоталамо-ги-
пофизарной системы и своевременного выявления гиперпластических процессов
в половой системе на фоне гормональной терапии. В случае беременности они
входят в группу риска по ее вынашиванию.
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
(СИНДРОМ ОВАРИАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ НЕОПУХОЛЕВОГО ГЕНЕЗА)
Заболевание выделено в самостоятельную нозологическую форму С. К. Лесным в
1928 г. [27] и в 1935 г. Штейном и Левенталем [44]. В мировой литературе извест-
но как синдром Штейна—Левенталя, а по классификации ВОЗ обозначается как
синдром поликистозных яичников (СПЯ). В нашей стране большинство авторов
называют это заболевание синдромом склерокистозных яичников (СКФ). С нашей
точки зрения, патогенетически наиболее оправданным является термин, предло-
женный С. К. Лесным в 1968 г., — гиперандрогенная дисфункция яичников или
синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза.
424
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Частота заболевания составляет 1,4-3 % от всех гинекологических болезней.
Им подвержены женщины молодого возраста, нередко с пубертатного периода.
Этиология и патогенез СПЯ неизвестны. Раннее представление о ведущей
роли в патогенезе склероза белочной оболочки, затрудняющей овуляцию, отверг-
нуто, так как показано, что его выраженность является андрогензависимым симп-
томом.
Одним из основных патогенетических звеньев СПЯ, во многом определяющим
клиническую картину заболевания, является гиперандрогения овариального гене-
за, сопряженная с нарушением гонадотропной функции. Ранние исследования
уровня андрогенов, а точнее их метаболитов в виде суммарных и фракционных
17-кетостероидов (17-КС), показали их значительный разброс при СПЯ, от нор-
мальных значений до умеренно повышенных. Непосредственное определение анд-
рогенов в крови (тестостерон — Т, андростендион — А) радиоиммунологическим
методом выявило их постоянное и достоверное повышение.
В 60-е годы рядом исследователей были проведены работы по изучению стеро-
идогенеза в овариальной ткани in vitro. При инкубации овариальных срезов ПЯ с
меченым А V. В. Mahesh и R. В. Greenblatt обнаружили избыточное накопление
дегидропиандростерона (ДГЭА). При добавлении в инкубат А происходило его
быстрое превращение в эстрогены, после же добавления ХГ повышался уровень
ДГЭА.
G. F. Erickson [39] показал, что как в ПЯ, так и в нормальных яичниках избы-
точное образование тестостерона (Т) и андрогенов (А) происходит в малых зрею-
щих фолликулах, не достигших 6 мм в диаметре, так как в этих фолликулах клетки
гранулезы еще не достигли зрелости и не проявилась ароматазная активность.
Согласно биклеточной теории Falk, синтез эстрогенов осуществляется в два этапа
в двух группах клеток: в theca interna folliculi синтез осуществляется в основном
до уровня Т и А, а ароматизация их в эстрогены (Э2 и Э1) происходит в гранулезе.
По данным G. F. Erickson и соавт. [39], в крупных фолликулах здоровых женщин
и женщин с ПЯ клетки гранулезы имеют одинаковую ароматазную активность и
ароматизируют Т и А до Э2 и Э| в равных количествах. Ароматазная активность
клеток гранулезы находится под контролем гипофизарного ФСГ. Кроме того,
К. Savard, В. F. Rice показали, что как в здоровых, так и в ПЯ Т является уникаль-
ным продуктом стромы, а при ее гиперплазии в результате гиперстимуляции ЛГ
вполне понятен избыток Т в крови. Дополнительным источником андрогенов в
женском организме может быть периферический метаболизм.
Большинство исследователей обнаруживают при СПЯ повышенный уровень
ЛГ, отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень ФСГ.
При этом соотношении ЛГ/ ФСГ всегда нарушено в сторону преобладания ЛГ.
Нарушение гонадотропной регуляции не ограничивается только уровнем гипота-
ламо-гипофизарной системы. А. Д. Добрачевой [14] выявлено нарушение интра-
овариального взаимодействия ЛГ с рецептором, т. е. на первом этапе гонадотроп-
ной регуляции. Обнаружена корреляция уровня овариального Т с особенностями
связывания меченого ЛГ в межуточной ткани яичников. Однако повышенный уро-
вень ЛГ может быть не связан с первичными гипоталамическими нарушениями, а
обусловлен первичной гиперандрогенией.
Таким образом, к повышению уровня ЛГ ведет не непосредственно гиперанд-
рогения, а избыток Э], образующийся в результате периферического метаболизма
(особенно в жировой ткани) андрогенов в эстрогены (А—Э[). Эстрон (3J сенси-
билизирует гипофиз к ЛГ-РГ, результатом чего является повышенная секреция ЛГ.
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
425
Овуляторный пик последних отсутствует. Сенсибилизация гипофиза к ЛГ-РГ под-
тверждается пробой с люлиберином 100 мкг в/в, которая выявляет при этом ги-
перергический ответ ЛГ, но не ФСГ. Высокий уровень ЛГ вызывает гиперплазию
овариальной стромы, что влечет усиление синтеза овариальных андрогенов. Кроме
того, theca interna folliculi в условиях ановуляции и недостаточной зрелости грану-
лезных клеток также является источником андрогенов.
Запуск указанного механизма может осуществляться в препубертатный пери-
од, adrenarche, когда наблюдается повышение надпочечниковых андрогенов, не
зависимых от секреции АКТГ, так как в это время не отмечается параллельного
увеличения секреции кортизола. Повышенный уровень андрогенов может привес-
ти к увеличению эстрагландулярного эстрогенного производства, которое в свою
очередь вызовет рост ЛГ/ФСГ. Андрогенная основа этого синдрома затем переме-
щается с надпочечниковой к овариальной.
Роль надпочечников в патогенезе СПЯ не ограничивается периодом adrenarche.
Многочисленные попытки четко разграничить надпочечниковый и яичниковый
вклад андрогенов с помощью проб на подавление и стимуляцию, селективной ка-
тетеризации вен яичников и надпочечников эффекта не дали. Примерно 20 %
больных с СПЯ имеют повышенный уровень экскреции 17-КС, но следует подчерк-
нуть, что этот показатель отражает в основном содержание ДГЭА и А, а не Т.
ДГЭА и его сульфат — основные надпочечниковые андрогены. Их подавление
дексаметазоном у больных СПЯ свидетельствует о надпочечниковом генезе гипер-
андрогении Уровни Т (тестостерон), А и 17-ОН-прогестерона слабо подавляются
дексаметазоном, что указывает на их овариальное происхождение. Эти исследова-
ния предполагают, но не устанавливают точно, что гиперандрогения у больных с
СПЯ является смешанной — надпочечниковой и яичниковой. У некоторых боль-
ных с СПЯ выявлена надпочечниковая гиперплазия. М. L. Leventhal указывает,
что значительная секреция андрогенов поликистозными яичниками может привес-
ти к частичному блокированию lip-гидроксилазной ферментной системы у боль-
ных со СПЯ. Эти выводы основаны на большем повышении дегидроэпиандросте-
рона (ДГЭА), 17-прегненолона, прогестерона и 17-ОН-прогестерона у больных с
этим синдромом в ответ на длительную стимуляцию АКТГ. Многие авторы прихо-
дят к выводу, что при СПЯ имеет место комбинированная гиперандрогения —
яичниковая и надпочечниковая.
Еще одним важным патогенетическим звеном при вирилизации у женщин яв-
ляется изменение связывания андрогенов тестостерон-эстрадиолсвязывающим
глобулином (ТЭСГ). Перенос гормонов из их источника к месту назначения про-
исходит в связанном виде. ТЭСГ синтезируется в печени, его относительная моле-
кулярная масса около 100000. Наиболее высокая связывающая способность ТЭСГ
выявлена для ДНТ (в три раза выше, чем для Т, и в 9 раз больше, чем для Эг). А и
ДГЭА не связываются ТЭСГ. Концентрация тестостерон-эстрадиолсвязывающего
глобулина в плазме взрослых женщин в 2 раза выше, чем у мужчин. Это различие
вызвано тем, что его продукция стимулируется эстрогенами и подавляется андро-
генами. Поэтому женщины с гиперандрогенией имеют более низкую концентра-
цию ТЭСГ, чем здоровые женщины. Степень биологической активности андроге-
нов определяется уровнем свободных стероидов (связанные с ТЭСГ стероиды био-
логически не активны).
Следует помнить, что к снижению концентрации данного глобулина ведут так-
же избыток глюкокортикоидов, избыток СТГ, недостаток тиреоидных гормонов.
426
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ Ж1 ПЕЗ
Тиреоидные гормоны — единственные, кроме Эг, которые стимулируют выработку
тэсг.
В последние годы было обнаружено, что у больных со СПЯ в 20-60 % случаев
имеется гиперпролактинемия, что позволяет предположить дофаминергические
аномалии в деятельности гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. Сущест-
вует мнение, что высокий уровень пролактина может усиливать надпочечниковую
гиперандрогению. М. Е. Quigley [43] выявил резкое снижение повышенного уров-
ня ЛГ после введения дофамина (ДА), т. е. у больных со СПЯ обнаружена повы-
шенная чувствительность ЛГ на тормозящий эффект ДА. Полученные данные сви-
детельствуют, что повышение уровня ЛГ может быть связано с более низким эн-
догенным дофаминергическим влиянием на секрецию ЛГ у больных со СПЯ.
Недавние исследования показали [37], что избыточная продукция Р-эндорфина
может играть определенную роль в патогенезе СПЯ, особенно при наличии триа-
ды: аменорея — ожирение — гиперандрогения.
Как указывал S. S. С. Yen [46], имелись сообщения, что синдром может про-
явиться как заболевание, наследуемое по доминантному типу и связанное с Х-хро-
мосомой. У ряда больных отмечены исчезновение длинного плеча Х-хромосомы,
мозаицизм. Тем не менее большинство пациентов со СПЯ имеют нормальный ка-
риотип 46/XX.
Особый интерес представляет подгруппа больных со СПЯ в семьях с овариаль-
ным гипертекозом (текоматозом), который зачастую клинически трудно отличить
от СПЯ. Семейные формы этого заболевания свидетельствуют в пользу генетичес-
ких нарушений. Вместе с тем в патогенезе текоматоза в последние годы выявлена
роль инсулина. R. L. Barbieri [38] показал, что существует тесная взаимосвязь
между гиперандрогенией и гиперинсулинемией. Инсулин, возможно, принимает
участие в овариальном стероидогенезе человека. В инкубатах овариальной стромы
здоровых женщин ЛГ плюс инсулин действовали как агонисты, стимулируя выра-
ботку А и Т.
Патанатомия. У большинства женщин с синдромом Штейна—Левенталя яичники сохраняют
присущую им в норме овоидную форму. И только у небольшой части больных они приобретают
несвойственную им «колбасовидную» форму (рис. 73, 74). По размеру они превосходят яичники
здоровых женщин соответствующего возраста: у женщин до 30 лет объем яичников увеличен в 1,5-3
раза, а у больных старше этого возраста — в 4—10 раз. Самые большие яичники у женщин со
стромальным текоматозом яичников. Увеличение билатеральное, симметричное, редко — унилате-
ральное или асимметричное. У небольшого числа больных размеры яичников не превышают нормы.
Поверхность их гладкая, перламутровая, нередко с выраженным сосудистым рисунком. Эти яичники
отличает необычайная плотность. На разрезе выявляется разнообразное количество кистозно изме-
ненных фолликулов, диаметром от 0,2 до 1 см. При стромальном текоматозе яичников кистозно
измененные фолликулы мелкие, многочисленные и располагаются в виде ожерелья под капсулой.
Полость их заполнена прозрачным, иногда геморрагическим содержимым. Корковый слой расширен.
Наиболее глубокие слои его желтоватого цвета. В остальных случаях СПЯ овариальная ткань бело-
мраморная.
Гистологически характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и поверхностной
части коркового слоя. Толщина капсулы может достигать 500-600 нм, что в 10-15 раз больше, чем
в норме [48]. В корковом слое в большинстве случаев сохраняется свойственное возрасту число
примордиальных фолликулов. Встречаются и фолликулы на разных стадиях созревания. Кистозной
атрезии чаще всего подвергаются антральные фолликулы. Часть зреющих фолликулов, как и кис-
тозно измененных, проходят и фазу фиброзной атрезии, но реже, чем у здоровых женщин. Основная
масса кистозно атрезирующих фолликулов персистирует. Этим яичники больных с синдромом
Штейна—Левенталя прежде всего отличаются от яичников здоровых женщин и от поликистозных
яичников иной этиологии Персистенция кистозно измененных фолликулов обусловливает, наряду
с гипертрофией коркового слоя и утолщением белочной оболочки, увеличение массы и размеров
яичников. Кистозные фолликулы отличаются между собой размерами и морфологическими особен-
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
427
но< тями их внутренней оболочки (theca externa). Более чем у половины больных, в том числе со
стромальным текоматозом, часть кистозно-измененных фолликулов имеет недостаточно дифферен-
цированную theca interna (рис. 75), образованную фибробластоподобными клетками, напоминающи-
ми клетки внешней оболочки (theca externa) фолликула. Но, в отличие от последних, они несколько
увеличены, с более четкими границами. Располагаются эти клетки своей длинной осью перпендику-
лярно к полости фолликула, в отличие от клеток внешней оболочки. Среди них встречаются немного-
численные гипертрофированные эпителиоидные текальные клетки.
Рис. 73. Внешний вид яичников при синдроме Штейна—Левенталя.
Рис. 74. Резецированный фрагмент яичника «колбасовидной» формы при синдроме
Штейна—Левенталя.
428
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Рис. 75. Недостаточно дифференцированная внутренняя оболочка кистозно-измененно-
го фолликула при синдроме Штейна—Левенталя.
Окраска гематоксилином и эозином. х144.
Рис. 76. Гиперплазированная и гипертрофированная внутренняя оболочка кистозно-из-
мененного фолликула при синдроме Штейна—Левенталя.
Окраска гематоксилином и эозином. х280.
Другого рода внутренняя оболочка интактна, как и в зрелых фолликулах, образована 3-6, иногда
6—8 рядами округло-полигональных текальных клеток. Кистозные фолликулы с такого рода внутрен-
ней оболочкой чаще всего встречаются у больных с гиперандрогенией надпочечникового происхож-
дения, хотя в том или ином количестве они имеются у всех больных.
В процессе кистозной атрезии внутренняя тека нередко подвергается атрофии, при этом она либо
замещается гиалинизированной соединительной тканью, либо клетками окружающей овариальной
«стромы». Такие фолликулы в том или ином количестве встречаются у всех больных. Выраженная
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
429
гиперплазия внутренней оболочки кистозных фолликулов, обусловливающая ее гипертрофию
(рис. 76), имеет место только у больных со стромальным текоматозом яичников. Такая внутренняя
тека образована 6-8-12 рядами крупных эпителиоидных клеток со светлой пенистой цитоплазмой
и крупными ядрами. Подобные клетки компонуются в колонки, напоминающие колонки пучковой
зоны коры надпочечников. В яичниках со стромальным текоматозом гипертрофированная внутрен-
няя тека персистирует и при фиброзной атрезии фолликулов.
Ранняя атрезия зреющих фолликулов является причиной отсутствия готовых к овуляции, в ре-
зультате желтые и белые тела встречаются крайне редко. Но если спонтанная овуляция все же
наступает, формируется желтое тело, обратное развитие которого происходит медленнее, чем у
здоровых женщин. Нередко подвергшиеся неполной инволюции желтые тела персистируют длитель-
ное время, как и белые тела. Применение кломифена, гонадотропинов, стероидов и других препара-
тов для лечения синдрома Штейна—Левенталя и для стимуляции овуляции нередко сопровождается
множественной овуляцией и формированием кист желтых тел. Поэтому в последние годы в резеци-
рованной овариальной ткани больных с синдромом Штейна—Левенталя желтые тела и/или кисты
желтых тел встречаются довольно часто. При этом утолщенная и склерозированная белочная обо-
лочка не препятствует овуляции [48].
Межуточная ткань коркового слоя яичников при синдроме Штейна—Левенталя более массив-
ная, чем в яичниках здоровых женщин. Пролиферативные изменения, обусловливающие ее избы-
точное развитие, происходят, очевидно, на ранних этапах заболевания. Лишь в яичниках со стро-
мальным текоматозом постоянно происходит усиленная пролиферация клеток межуточной ткани, в
результате чего возникает узелковая или диффузная кортикальная стромальная гиперплазия. Имен-
но она обусловливает значительное увеличение размеров яичников у больных со стромальным те-
коматозом. В них наблюдается и трансформация клеток межуточной ткани в эпителиоидные, сход-
ные с текальными клетками, и накопление в их цитоплазме липидов, в том числе холестерина в
свободной и связанной форме. Такие полигональные клетки с вакуолизированной в различной сте-
пени цитоплазмой разбросаны поодиночке или гнездами среди веретенообразных клеток межуточ-
ной ткани, образуя очаги текоматоза различной величины. Обилие цитоплазматических липидов
обусловливает желтоватый цвет участков текоматоза.
Межуточная ткань подвергается также атрофическим и склеротическим изменениям, которые
носят в основном очаговый характер.
В процессе кистозной атрезии фолликулярный эпителий дегенерирует и слущивается, в резуль-
тате чего основная масса таких фолликулов лишена слоя гранулезы. Исключение составляют кис-
тозные фолликулы с недостаточно дифференцированной внутренней оболочкой: в них всегда сохра-
няется до 2-3 рядов фолликулярных клеток.
По данным гистохимических исследований М. Э. Бронштейн и соавт. (1967, 1968), в яичниках
больных с синдромом Штейна—Левенталя выявляются те же ферменты, обеспечивающие биосинтез
стероидов, что и в яичниках здоровых женщин, а именно — Зр-оксистероид-дегидрогеназа, НАД- и
НАДФ-тетразолий редуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, алкольдегидрогеназа и др. Актив-
ность их вполне сопоставима с активностью соответствующих ферментов в яичниках здоровых
женщин.
Таким образом, наблюдаемая при синдроме Штейна—Левенталя гиперпродукция андрогенов
овариального происхождения обусловлена прежде всего присутствием в яичниках избыточных ко-
личеств авдрогенпродуцирующих клеток вследствие их персистенции при кистозной и фиброзной
атрезии фолликулов. Значительный вклад в гиперпродукцию андрогенов овариальной тканью вносят
стромальные текальные клетки очагов текоматоза, что доказано и иммуногистохимически. Склеро-
тические изменения, наблюдаемые в яичниках больных с синдромом Штейна—Левенталя (склероз
белочной оболочки, межуточной ткани, стенок сосудов), носят вторичный характер. Они, как и
вариальные проявления заболевания, обусловлены гиперацдрогенией и являются его проявлением.
Клиническая картина. По литературным данным, частота различных симп-
томов, встречающихся при СПЯ, отличается значительной вариабельностью, а
нередко они бывают и противоположными. Как отмечает Е. М. Вихляева [10], само
определение синдрома предполагает включение в него различных по патогенезу
состояний.
Например, чаще наблюдаемая опсоменорея или аменорея не исключает появле-
ния у этих же больных менометроррагии, отражающей гиперпластическое состо-
яние эндометрия в результате относительной гиперэстрогении. Гиперплазия и по-
липоз эндометрия со значительной частотой обнаруживаются и у больных с аме-
430
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
нореей или опсоменореей. Многие авторы отмечают повышенную частоту разви-
тия рака эндометрия при СПЯ.
Типичным симптомом нарушения гонадотропной регуляции функции яичников
и стероидогенеза в них является ановуляция. Однако у некоторых больных пери-
одически наблюдаются овуляторные циклы, в основном с недостаточностью функ-
ции желтого тела. Такая овуляторная опсоменорея с гиполютеинизмом встречает-
ся в начальной стадии заболевания и постепенно прогрессирует. При нарушении
овуляции очевидно наблюдаемое бесплодие. Оно может быть и первичным, и вто-
ричным.
Наиболее часто встречающимися признаками СПЯ с учетом легких форм явля-
ется гирсутизм (достигает 95 %). Он нередко сопровождается другими андроген-
зависимыми симптомами со стороны кожи, например жирной себореей, угревой
сыпью, андрогенной алопецией.
Последняя, как правило, отражает высокую степень гиперандрогении и наблю-
дается в основном при стромальном текоматозе яичников. Это относится также к
гипертрофии и вирилизации клитора, симптомам дефеминизации.
Ожирение наблюдается примерно у 40 % больных с СПЯ, и, хотя причины его
появления остаются пока неизвестными, оно играет значительную роль в патоге-
незе заболевания. В адипоцитах происходит периферическая конверсия А в Т и в
Э], о патогенетической роли которого уже говорилось. При ожирении снижается
также связывающая способность ТЭСГ, что ведет к повышению свободного Т.
Двустороннее увеличение размеров яичников — наиболее патогномоничный
симптом СПЯ. Он обусловлен гиперплазией и гипертрофией клеток овариальной
стромы, theca interna folliculi, с увеличением количества и персистенцией кистозно
измененных фолликулов. Утолщение и склерозирование белочной оболочки яич-
ника зависят от степени гиперандрогении, т. е. является зависимым симптомом.
Однако отсутствие макроскопического увеличения яичников не исключает СПЯ
при подтверждении гиперандрогении овариального генеза. В этом случае речь
идет о СПЯ II типа в отличие от ранее рассматриваемого типичного СПЯ I типа (с
двусторонним увеличением). В отечественной литературе такая форма известна
под названием мелкокистозной дегенерации яичников.
Галакторея встречается при СПЯ редко, несмотря на то, что гиперпролактине-
мия отмечается у 30-60 % больных.
У ряда больных на рентгенограмме черепа выявляются признаки повышения
внутричерепного давления (гиперпневматизация пазухи основной кости, пальце-
вые вдавления), явления эндокраниоза (обызвествление твердой мозговой оболоч-
ки в лобно-теменном отделе, за спинкой турецкого седла, его диафрагмы). У молодых
пациенток на рентгенограмме кисти выявляется опережение костного возраста.
Такая полиморфность клинической картины заболевания и сложность патоге-
нетических механизмов привели к выделению его различных клинических форм.
Как уже указывалось, в зарубежной литературе выделяют СПЯ I типа (типичный)
и II типа (без увеличения размеров яичников). Кроме того, особо выделяют форму
СПЯ с гиперпролактинемией.
В отечественной литературе выделяют следующие 3 формы СПЯ.
I. Типичный синдром СКЯ, патогенетически обусловленный первичным фермен-
тативным дефектом яичников (19-гидроксилазных и/или Зр-ол-дегидрогеназ-
ных систем).
И. Сочетанная форма СКЯ с овариальной и надпочечниковой гиперандрогенией.
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
431
III. Синдром СКЯ центрального генеза с выраженными симптомами нарушений
гипоталамо-гипофизарной системы [10, 25]. К этой группе обычно относятся
больные с эндокринно-обменной формой гипоталамического синдрома со вто-
ричным поликистозом яичников [8], протекающего с нарушением жирового
обмена, трофическими изменениями кожи, лабильностью АД, признаками по-
вышения внутричерепного давления, явлениями эндокраниоза. На ЭЭГ у таких
больных имеются признаки заинтересованности гипоталамических структур.
Однако следует отметить, что деление на указанные клинические группы ус-
ловно. Во-первых, в работах последних лет не подтверждается первичный фермен-
тативный дефект в овариальной ткани; во-вторых, известна либо пусковая роль
надпочечников, либо их вовлечение в патогенез в последующем, т. е. участие над-
почечников в патогенезе СПЯ во всех случаях; в-третьих — ожирение описывает-
ся у 40 % больных со СПЯ, а выделение III типа синдрома СКЯ центрального
генеза основывается на этом признаке как на основном. Кроме того, возможно
существование центральных и вегетативных нарушений при типичном синдроме
СКЯ I типа.
На наш взгляд, клиническое деление на типичный синдром СКЯ и синдром СКЯ
центрального генеза в настоящее время не может быть подтверждено, так как нет
объективных критериев из-за отсутствия полного, целостного представления о
патогенезе заболевания, а известны лишь отдельные патогенетические звенья.
В то же время объективно существуют клинические различия в течении заболева-
ния у разных больных. Их необходимо учитывать и выделять, так как это отража-
ется и на лечебной тактике, но правильнее, на наш взгляд, в этих случаях говорить
не о типах центрального генеза, а об осложненных формах течения синдрома СКЯ.
Что касается выделения надпочечниковой формы, то ее следует, по-видимому,
выделять не столько как самостоятельную, сколько выявлять степень участия коры
надпочечников в общей гиперандрогении, так как это может иметь значение в
выборе терапевтических средств.
Диагноз. При наличии классического симптомокомплекса клинический диа-
гноз не представляет трудностей и основан на совокупности таких симптомов, как
опсо- или аменорея, первичное или вторичное бесплодие, двустороннее увеличе-
ние размеров яичников, гирсутизм, ожирение почти у половины больных. Резуль-
таты исследования (ТФД) подтверждают ановуляторный характер нарушения
менструальной функции; при кольпоцитологии в ряде случаев можно выявить анд-
рогенный тип мазка.
Объективно увеличение размеров яичников можно определить при пневмо-
пельвиграфии, при которой учитывается индекс Borghi (в норме сагиттальный
размер яичников меньше сагиттального размера матки, при СПЯ — больше или
равен 1). При УЗИ определяют размеры яичников, их объем (норма — 8,8 см3) и
эхоструктуру, позволяющую выявить кистозную дегенерацию фолликулов.
Широкое применение находит и лапароскопия, позволяющая, кроме визуаль-
ной оценки яичников и их размеров, произвести биопсию и подтвердить диагноз
морфологически.
Основное место в диагностике СПЯ занимают гормональные методы исследо-
вания, направленные на выявление гиперандрогении, ее источника и определение
уровня гонадотропных гормонов (ГГ) — ЛГ и ФСГ.
Уровень экскреции с мочой суммарных 17-КС при СПЯ колеблется в широких
пределах, чаще находится на верхней границе нормы или несколько превышает ее.
Базальный уровень 17-КС не указывает источник гиперандрогении. Определение
432
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
фракций 17-КС (ДГЭА, 11-окисленных кетостероидов, андростерона и этиохолано-
лона) также не обеспечивает локализации источника гиперандрогении, хотя экс-
креция ДГЭА преимущественно отражает надпочечниковый генез гиперандроге-
нии. Известно, что достоверным указанием на надпочечниковое происхождение
андрогенов является определение в крови ДГЭА-сульфата. В последние годы ши-
роко используются радиоиммунологические методы определения в плазме крови
андрогенов, таких как Т, А, ДГЭА и ДГЭА-сульфат. Для СПЯ характерно умерен-
ное повышение в плазме крови уровня Т и более выраженное — А, в то время как
высокое содержание ДГЭА-сульфата указывает на надпочечниковый генез гипер-
андрогении. Для уточнения локализации источника гиперандрогении предложены
различные функциональные пробы, наибольшее распространение из которых по-
лучили проба с дексаметазоном (ДМ) и ее комбинация с хорионическим гонадо-
тропином (ХГ).
Проба с ДМ основана на подавлении функции коры надпочечников вследствие
приема ДМ по 2 мг/с в течение двух дней с определением экскреции с мочой
17-КС. Считается, что снижение этого показателя на 50 % и более свидетельству-
ет о надпочечниковой гиперандрогении, в то время как незначительное ее сниже-
ние (менее 50 %) указывает на овариальный генез гиперандрогении, так как функ-
ция яичников не регулируется АКТГ и, следовательно, не изменяется под воздей-
ствием ДМ- Проба может быть информативной в случае достаточно выраженного
исходного повышения экскреции 17-КС, чего при СПЯ, как правило, не наблюда-
ется. При нормальном уровне этого показателя у больных со СПЯ, как и у здоровых
женщин, введение ДМ должно приводить к его снижению по принципу обратной
связи. Кроме того, известно, что ДМ, кроме подавления АКТГ, тормозит через
гипоталамус и секрецию ЛГ. Следует подчеркнуть также, что экскреция 17-КС не
отражает уровня повышения Т — основного андрогена при СПЯ. Учитывая все
вышеуказанное, мы считаем, что проба с ДМ для дифференциальной диагностики
источника гиперандрогении при СПЯ малоинформативна.
Более точной является проба с подавлением функции коры надпочечников
ДМ и стимуляцией на этом фоне функции яичников ХГ с определением Т в
плазме крови. ДМ назначается по 2-4 мг в сутки в течение 4 дней, в последние
2 дня дополнительно вводится ХГ по 1500 ЕД в/м в 8 ч утра. Забор крови произ-
водится перед пробой, на 3-й день, перед введением ХГ, и на 5-й день пробы утром.
По нашим данным [30], это исследование оказалось информативным в диагностике
источника гиперандрогении и функционального или опухолевого его характера.
Результаты пробы при различном генезе гиперандрогении представлены на
рис. 77На фоне ДМ наблюдается умеренное снижение уровня Т, остающегося,
однако, несколько выше нормы, а стимуляция яичников ХГ приводит к значитель-
ному возрастанию уровня Т, несмотря на продолжающийся прием ДМ- При врож-
денной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) ДМ приводит к снижению уров-
ня Т до нормальных величин, а дополнительная стимуляция ХГ не изменяет его.
При вирилизирующих опухолях яичников значительно повышенное исходное со-
держание Т в крови в условиях пробы достоверно не изменяется.
Кроме пробы с ДМ и ХГ, известна проба с ДМ и эстроген-гестагенными
препаратами (типа бисекурина), в которой стимуляция яичников ХГ заменена их
подавлением прогестинами. Указанная проба имеет ряд недостатков (более дли-
тельна, не исключается влияние прогестинов на функцию коры надпочечников и
включение их в метаболизм), которые затрудняют интерпретацию полученных
результатов.
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
433
Рис. 77. Динамика уровня тестостерона (Т) в плазме крови на протяжении пробы с дек-
саметазоном и хориогонином.
I — базальный; II — после введения дексаметазона; III — после стимуляции хориогонином (на фоне
введения дексаметазона).
а — синдром Штейна—Левенталя; б — вирилизирующие опухоли яичников; в — врожденная дис-
функция коры надпочечников.
<
Известна также проба с ДМ и кломифеном, в которой прямая стимуляция
функции яичников ХГ заменена непрямой стимуляцией через эндогенные гонадо-
тропины. Кроме андрогенов, в данной пробе учитывается реакция Э2 и гонадотроп-
ных гормонов. Применение пробы ограничивается ее большей длительностью и
большим спектром исследуемых гормонов.
В последние годы в литературе утверждается точка зрения, что все функцио-
нальные пробы для выявления источника гиперандрогении малоинформативны.
Считается, что для выявления надпочечникового генеза гиперандрогении патогно-
монично влияние повышенного уровня ДГЭА-сульфата.
Надежды, возлагавшиеся на метод прямой катетеризации вен надпочечников
и яичников, также не оправдались ввиду пульсирующего характера секреции гор-
монов не только надпочечниками, но и яичниками, а также сложностью методики.
Кроме определения общего Т, большое значение имеет определение его свобод-
ного уровня, который при СПЯ всегда повышен.
Уровень Э2 у больных со СПЯ соответствует, как правило, этому показателю у
здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу или снижен. Содержание Э1 при
этом повышено.
При определении содержания ГГ у больных со СПЯ характерным является
повышение уровня ЛГ и нормальный или слегка сниженный уровень ФСГ. При
этом соотношение ЛГ/ФСГ всегда увеличено (больше 1). При пробе с люлибери-
ном (100 мкг в/в) у больных со СПЯ отмечается гиперергический ответ ЛГ и
434
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
нормальная реакция ФСГ. При центральных формах заболевания уровни ГГ могут
быть различными, так же как и соотношение ЛГ/ФСГ, что связывают как с фор-
мой гипоталамо-гипофизарных нарушений, так и с длительностью заболевания.
При СПЯ в 20-70 % случаев определяется повышенный уровень пролактина.
Роль его в патогенезе СПЯ полностью не выяснена.
При определении синдрома следует помнить о возможности гиперпластичес-
ких процессов в эндометрии. Поэтому в комплекс исследований следует включать
и диагностическое выскабливание полости матки. Возможно также и развитие
диффузной фиброзно-кистозной мастопатии.
Дифференциальный диагноз СПЯ следует проводить со всеми заболева-
ниями, при которых клинически могут иметь место симптомы, обусловленные ги-
перандрогенией. К ним относятся:
— надпочечниковые формы гиперандрогении:
а) врожденная дисфункция коры надпочечников и ее постпубертатная форма;
б) вирилизирующие опухоли надпочечников (андростеромы), синдром
Иценко—Кушинга;
в) гиперплазия надпочечников (болезнь Иценко—Кушинга);
— вирилизирующие опухоли яичников;
— акромегалия (повышенный уровень СТГ вызывает гиперандрогению, имеют-
ся увеличенные размеры яичников);
— гипотиреоз [повышение ТТГ приводит к повышению пролактина (ПРЛ), в
результате чего может повышаться ДГЭА вследствие блокады ЗР-ол-дегид-
рогеназы, что ведет к развитию гирсутизма; кроме того, высокий уровень
ПРЛ может нарушать соотношение ЛГ / ФСГ, что ведет к нарушению ову-
ляции, развитию поликистоза яичников];
— идиопатические и конституционные формы гирсутизма;
— гиперпролактинемическая дисфункция яичников с гирсутизмом;
— заболевания печени, сопровождающиеся снижением синтеза тестостерон-
эстрогенсвязывающего глобулина (ТЭСГ);
— гипоталамо-гипофизарные синдромы, включающие опухоли различных ее
отделов. Гипоталамические синдромы с нарушением жирового обмена;
— дисгенезии яичников с гирсутизмом (кроме повышенного ЛГ, повышен так-
же уровень ФСГ).
В особую клиническую группу выделяется так называемый стромальный теко-
матоз яичников (текоматоз L. Frenkel), который клинически характеризуется:
— выраженной вирилизацией;
— ожирением и другими признаками гипоталамо-гипофизарного синдрома;
— гиперпигментацией кожи, иногда с явлениями гиперкератоза в паховых и
подмышечных складках, на шее и локтях;
— нарушением углеводного обмена;
— размеры яичников могут колебаться от нормальных до значительно увели-
ченных;
— нередко выявляется семейный характер заболевания;
— резистентность к консервативной терапии, включая кломифен;
— более низкая эффективность клиновидной резекции яичников в сравнении
со СПЯ.
Лечение. Основной его целью является восстановление полноценной овуля-
ции и снижение степени гиперандрогении. Достижение ее ведет к устранению
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
435
зависимых клинических проявлений синдрома: бесплодия, нарушения менстру-
ального цикла, гирсутизма. Это достигается различными терапевтическими сред-
ствами, а также оперативным — клиновидной резекцией яичников.
Из консервативных средств наиболее широко применяются синтетические
эстроген-гестагенные препараты (СЭГП) типа бисекурина, нон-овлона, овидона,
ригевидона и др. СЭГП назначают с целью торможения гонадотропной функции
гипофиза для снижения повышенного уровня ЛГ. В результате уменьшается сти-
муляция овариальных андрогенов, а также возрастает связывающая способность
ТЭСГ за счет эстрогенного компонента СЭГП. В результате снижается андроген-
ное торможение циклических центров гипоталамуса, ослабляется гирсутизм. Од-
нако следует отметить, что в редких случаях за счет гестагенного компонента
СЭГП, являющегося производным С^стероидов, может наблюдаться усиление
гирсутизма. Имеются данные [45] о том, что СЭГП снижают андрогенную актив-
ность надпочечников. Наблюдаются снижение объема суточных колебаний А, син-
хронных с кортизолом; снижение его реактивности на экзогенный АКТГ; пониже-
ние концентрации циркулирующего ДГЭА-суЛьфата. После окончания лечения
наблюдается эффект растормаживания (ребаунд-эффект) овуляторной функции,
который и является конечной целью данной терапии. В результате лечения, как
правило, уменьшаются размеры яичников. Обычно проводится 3-6 курсов лече-
ния по 1 таблетке в день с 5-го по 25-й день спонтанного или индуцированного
цикла. В случае аменореи лечение начинают после прогестероновой пробы (1 %
прогестерон по 1 мл в/м в течение 6 дней) или использования любого таблетиро-
ванного гестагена (норколут по 0,005 г 2 раза в день в течение 10 дней), или
абортивного курса СЭГП (по 1 таблетке в день в течение 7-10 дней). При отсут-
ствии стимулирующего эффекта после полного курса лечения можно, сделав пере-
рыв (1-2 мес), провести повторный, более короткий курс, от 2 до 4 циклов. При
недостаточном эффекте (сохранение гиполютеинизма) можно проводить преры-
вистое лечение: 1 цикл лечения, затем 1 цикл без него, под контролем ТФД. Такую
терапию целесообразно проводить неоднократно. Показанием для нее является
понижение из цикла в цикл функции желтого тела (укорочение II фазы по данным
базальной температуры). Эффективность применения СЭГП при СПЯ остается
низкой, не более 30 %. При их применении возможны побочные явления: тош-
нота, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела, снижение libido.
В редких случаях наблюдается усиление гирсутизма. Противопоказаниями к при-
менению являются заболевания печени и почек, варикозные расширения вен и
тромбофлебиты, склонность к тромбообразованию.
Кроме СЭГП, при лечении СПЯ могут использоваться «чистые» гестагены, на-
пример норколут. Его назначают по 0,005-0,01 г/сут с 16-го по 25-й день цикла.
Продолжительность лечения от 2 до 6 мес. Цель данной терапии та же, что и СЭГП
(подавление ЛГ, снижение овариального Т, ребаунд-эффект). Эффективность
«чистых» гестагенов при лечении СПЯ ниже, чем комбинированных с эстрогенами
(меньшая степень подавления ЛГ, не повышается связывающая способность
ТЭСГ), однако меньшее количество побочных явлений позволяет применять их
достаточно широко, особенно в комбинации с другими средствами. «Чистые» гес-
тагены особенно показаны при гиперплазии эндометрия. Они назначаются дли-
тельно, на 6 курсов, по 0,01 г/сут. Возможно применение норколута с 5-го по 25-й
день цикла, но при этой схеме нередко наблюдаются прорывные маточные крово-
течения. Прием препарата по 0,01 г с 16-го по 25-й день не менее эффективен и
почти не дает побочных явлений.
436
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
При выявлении рака эндометрия обычно проводится длительная терапия окси-
прогестерон-капронатом (ОПК) 12,5 % по 2 мл в/м 2 раза в неделю. Такая «онко-
логическая» дозировка нередко приводит к прорывным кровотечениям, но позво-
ляет избежать радикальных хирургических методов лечения.
Подлинный переворот в возможностях консервативной терапии СПЯ произо-
шел благодаря появлению в терапевтическом арсенале с 1961 г. кломифена цитра-
та (кломид, клостилбегит). Наибольшая эффективность этого препарата обнару-
жена именно при СПЯ. Частота стимуляции овуляции достигает 70-86 %, восста-
новление фертильности наблюдается в 42-61 % случаев.
Химически клофимена цитрат (К) — производное диэтил стильбэстрол а, т. е.
нестероидный эстроген. Обладает биологически слабой эстрогенной активностью.
Вместе с тем К — сильный антиэстроген, что подтверждается его высокой конку-
рентоспособностью по отношению к рецепторам как эндогенных, так и экзогенных
эстрогенов. Антиэстрогенные свойства, по-видимому, основные в его терапевти-
ческом действии, т. е. он снимает стимулирующее влияние эстрона Oi) на тони-
ческие центры гипоталамуса и вместе с тем стимулирует овуляторный выброс ЛГ
из гипофиза. Местом приложения К являются гипоталамус, гипофиз, не исключа-
ется его прямое действие на уровне яичников [20]. Как показали многочисленные
работы, К эффективен при достаточном эндогенном уровне Эг- Кроме того, его
эффективность находится в зависимости от уровня Т (чем он выше, тем эффектив-
ность ниже), от соотношения ЛГ/ФСГ (чем ближе к 1, тем выше эффективность),
а также от степени гиперпролактинемии [19, 30]. К назначают по 50-150, редко
по 200 мг/сут в течение 5-7 дней, иногда 10 дней, начиная с 5-го (реже с 3-го)
дня цикла. Во избежание эффекта гиперстимуляции следует приступать к 1-му
курсу лечения с дозы 50 мг/сут с 5-го по 9-й день цикла. Больным с ожирением
сразу показано 100 мг/сут. При отсутствии эффекта от 1-го курса лечения следует
проводить повторные курсы до 3-6 раз, постепенно увеличивая суточную дозу (но
не более чем до 200-250 мг) и/или продолжительность лечения до 7-10 дней
(особенно при резком снижении уровня ФСГ). Появление регулярной менструаль-
ноподобной реакции или гиполютеиновых циклов свидетельствует о неполном эф-
фекте. Отсутствие менструальной реакции и повышения ректальной температуры
указывает на неэффективность проведенного лечения. При недостаточной эффек-
тивности К (гиполютеиновые циклы) его можно комбинировать с введением хори-
онического гормона (ХГ) в дозе 3000-6000 ЕД в/м одно- или двукратно в период
предполагаемой овуляции, о чем судят по температурной кривой за предыдущие
циклы. Однако при СПЯ дополнительное введение ХГ не столь эффективно, как
при других формах ановуляции, и в ряде случаев может усиливать гирсутизм (за
счет стимуляции овариальной стромы). Продолжительность лечения К индивиду-
альна и в отдельных случаях может достигать 20 курсов [41]. После достижения
овуляторных циклов на фоне К следует сделать перерыв в лечении и по ТФД
проконтролировать сохранение его эффективности. При угасании действия пока-
заны повторные курсы или другой вид лечения. Под положительным эффектом
следует понимать достижение полноценных овуляции и функции желтого тела, а
не наступление беременности, так как некоторые больные, у которых на фоне
восстановления нормальной овуляции сохраняется бесплодие, считают, что этот
вид лечения им не помогает. Следует также отметить, что нередко беременность
наступает после отмены лечения, в следующий цикл, так как при приеме препарата
за счет его антиэстрогенных свойств изменяется структура цервикальной слизи,
что затрудняет пенетрацию через нее сперматозоидов. Следует отметить, что в
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
437
случае индукции овуляции уровень Т имеет тенденцию к снижению, и около 15 %
больных отмечают уменьшение или замедление роста волос. Комбинация К с ме-
нопаузным человеческим гонадотропином и ХГ позволяет уменьшить дозу всех
применяемых препаратов. Описываемая рядом авторов в первые годы применения
препарата опасность гиперстимуляции яичников явно преувеличена. Она наблю-
дается крайне редко и не зависит от дозы препарата, а определяется повышенной
чувствительностью к нему. Другие побочные явления, такие как нарушение зре-
ния, выпадение волос на голове, встречаются нечасто и проходят после прекраще-
ния приема препарата. Несмотря на высокую эффективность лечения К СПЯ, ряд
авторов считают, что это действие временное и у большинства больных не приво-
дит к стойкой ремиссии. По нашим данным, эффект сохраняется примерно при той
же зависимости, что и эффективность лечения от уровня Т, ЛГ/ФСГ и некоторых
клинических показателей.
Новые терапевтические возможности открылись с появлением препаратов, об-
ладающих антиандрогенными свойствами (ципротерона ацетат — Ц). В 1962 г.
F. Neumann и соавт. синтезировали Ц, который представляет производное гидрок-
сипрогестерона. Метиловая группа имеет особое значение для антиандрогенного
действия. Ц конкурирует с дигидротестостероном (ДГТ) в отношении цитоплазма-
тических рецепторов, кроме того, он угнетает транслокацию. Следовательно, име-
ет место снижение андрогенного действия, т. е. возникновение конкурентного ан-
тагонизма в органах-«мишенях». Наряду с антиандрогенными свойствами Ц ока-
зывает также выраженное гестагенное и антигонадотропное действие. В продажу
поступает под названием андрокур.
Этот препарат применяется для лечения различных андрогензависимых забо-
леваний кожи и ее придатков, в частности при гирсутизме, жирной себорее, угре-
вой сыпи, андрогенной алопеции, имеющих место и при СПЯ. Применение андро-
кура при синдроме позволяет получить не только косметический эффект, но и
воздействовать на отдельные патогенетические звенья, в частности, за счет анти-
гонадотропного действия можно добиться снижения повышенного уровня ЛГ и
уменьшения овариального Т. Андрокур применяется в комбинации с эстрогенами
(микрофоллином по 0,05 мг/сут). Ввиду того что препарат кумулирует в жировой
ткани, И. Хаммерштейн предложил «обратную последовательность дозировки»,
т. е. андрокур (в качестве гестагена) назначается в начале цикла, с 5-го по 14-й
день, по 50-100 мг/сут, а прием эстрогена перекрывает прием андрокура; этинил-
эстрадиол назначают по 0,05 мг (с 5-го по 25-й день цикла). Применение такой
терапии в течение 6-9 курсов позволяет значительно уменьшить гирсутизм, 9-12
курсов эффективны при андрогенной алопеции. Наибольшая действенность отме-
чена при угревой сыпи. В результате такой терапии наблюдается и уменьшение
размеров яичников. Эстрогенный компонент способствует падению гирсутизма за
счет повышения связывающей способности ТЭСГ. Препарат обычно хорошо пере-
носится, незначительные побочные явления (мастодиния, головные боли, зуд ге-
ниталий, снижение libido) наблюдаются редко и не представляют опасности. Угне-
тающее влияние на функцию коры надпочечников, описанное у детей при лечении
андрокуром преждевременного полового развития, у взрослых при СПЯ обычно не
наблюдается [12]. Противопоказано его применение при тромбофлебите, беремен-
ности.
Терапия высокими дозами андрокура проводится в начальный период лечения,
а затем при необходимости переходят на поддерживающую дозировку. С этой
целью применяют препарат диана, в состав 1 таблетки которого входят 0,05 мг
438
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
этинилэстрадиола и 2 мг андрокура. Диана применяется по обычной для перораль-
ных контрацептивов схеме: с 5-го по 25-й день цикла по 1 таблетке в день. В случае
запоздалой менструальной реакции начало приема можно перенести на 3-й и даже
1-й день цикла. Лечение им позволяет успешно поддерживать эффект, достигну-
тый андрокуром в большой дозе. Кроме того, препарат может полностью заменить
СЭГП. В их состав в качестве гестагена входят производные Cig-стероидов, кото-
рые могут даже усиливать гирсутизм. Противопоказания и побочные явления у
дианы те же, что и у андрокура. Наш собственный опыт [28] подтверждает доста-
точно высокую эффективность антиандрогенной терапии при гирсутизме различ-
ного генеза.
В качестве антиандрогена используют также верошпирон. Механизм его дей-
ствия заключается в торможении продукции Т на этапе 17-гидроксилирования, в
конкурентной ингибиции связывания ДГТ с периферическими рецепторами, в уси-
лении катаболизма андрогенов, а также в активации периферической конверсии Т
в эстрогены. Верошпирон назначают в различных дозах, от 50 до 200 и даже
300 мг/сут постоянно или с 5-го по 25-й день цикла. Нередко при такой схеме
появляются межменструальные кровянистые выделения, которые можно устра-
нить введением гестагенов (норколут, норэтистерон-ацетат) или применять ве-
рошпирон только во вторую половину цикла. Лечение должно проводиться дли-
тельно, не менее 5 мес. Е. К. Комаров [22] указывает на его положительный кли-
нический эффект. При этом уровень экскреции с мочой 17-КС не изменяется,
содержание Т снижается, наблюдается достоверное повышение Э2 и отсутствие
изменений уровня прогестерона в крови. Несмотря на повышение содержания Э2,
количество ЛГ и ФСГ в крови существенно не изменяется. Ректальная температу-
ра остается монофазной. Таким образом, верошпирон может быть использован в
комплексной терапии овариальной гиперандрогении, в основном с косметической
целью, для уменьшения гирсутизма.
Особое место в терапии СПЯ занимают глюкокортикоиды (преднизолон, дек-
саметазон). Вопрос об их применении при данном заболевании остается спорным
[46]. Отечественные авторы рекомендуют применение глюкокортикоидов при над-
почечниковой форме СПЯ — дексаметазон по /2~ 1 таблетке в сутки. Продолжи-
тельность лечения различна: от 3 мес до 1 года и более. Некоторые авторы пред-
лагают прерывистые схемы лечения, применяя глюкокортикоиды только во вторую
фазу цикла. С нашей точки зрения, такая схема противоречит цели лечения —
вместо подавления андрогенной функции коры надпочечников можно получить ее
активацию за счет ребаунд-эффекта. Е. М. Вихляева [9] указывает на эффектив-
ность сочетания кломифена с дексаметазоном при смешанной форме СПЯ. Кон-
троль за эффективностью подавления андрогенной функции коры надпочечников
более точен при определении ДГЭА-сульфата и 17-ОН-прогестерона в крови, чем
экскреция с мочой 17-КС, Как отмечает S. S. С. Yen [46], результаты кортикосте-
роидной терапии кажутся обнадеживающими у больных со СПЯ со значительной
надпочечниковой секрецией андрогенов. Подавление функции надпочечников
должно снизить общий андрогенный пул и, следовательно, экстрагландулярную
продукцию эстрона. Однако проблема, возможно, сложнее, так как недавно было
установлено, что кортикостероиды оказывают избирательное торможение на ФСГ-
индуцированную ароматазную активность в гранулезных клетках яичников крыс
in vitro [40]. Таким образом, кортикостероидная подавляющая терапия требует
серьезной оценки для определения ее полезности. Рекомендуют применение дек-
саметазона, в основном при повышении ДГЭА-сульфата.
СИНДРОМ ШТЕЙНА—ЛЕВЕНТАЛЯ
439
В последние годы в связи с нередко выявляемой умеренной гиперпролактине-
мией при СПЯ предпринимались попытки применения парлодела. Как и при других
формах нарушения сзуляции с гиперпролактинемией, он приводит к нормализа-
ции уровня пролактина. При СПЯ парлодел как агонист дофамина может приво-
дить и к некоторому снижению повышенного уровня ЛГ, что в свою очередь спо-
собствует некоторому снижению уровня Т. Однако в целом применение парлодела
при СПЯ оказалось малоэффективным. В то же время мы наблюдали после его
введения повышение чувствительности к К. Таким образом, препарат может зани-
мать определенное место в комплексной терапии СПЯ.
Следует упомянуть о возможности лечения больных со СПЯ персоналом или
МЧГ (75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ХГ) в комбинации с ХГ. Эта терапия направлена на одно
из главных патогенетических звеньев СПЯ — стимуляцию созревания фолликула,
клеток гранулезы и ее ароматозной активности. Но в этом вопросе многое остается
неясным. Имеются данные, что введение персонала больным со СПЯ вызывает
повышение уровня Т в крови. В то же время есть сообщения об эффективности
этой терапии, однако отмечаются гиперчувствительность поликистозных яични-
ков к персоналу с возможностью их гиперстимуляции. Лечение проводится по
75-225 ЕД МЧГ в/м ежедневно, начиная с 3-го дня цикла. При достижении пред-
овуляторного уровня Эг (300-700 пкг/мл) делается перерыв на одни сутки, после
чего однократно вводится высокая доза ХГ (3000-9000 ЕД), приводящая к овуля-
ции созревшего фолликула. При недостаточной эффективности в следующие цик-
лы доза препарата может быть увеличена. Продолжительность лечения — от одно-
го до нескольких циклов. Во время лечения обязательны ежедневное наблюдение
гинеколога, контроль по ТФД, желательны исследование процесса созревания
фолликула с помощью УЗИ и определение уровня Эг в крови. Обсуждается воз-
можность использования чистого препарата ФСГ. Имеется информация об эффек-
тивном применении при СПЯ люлиберина для стимуляции овуляции [42]. Однако
действие МЧГ и люлиберина при СПЯ в целом намного ниже, чем других тради-
ционных средств (прогестины, кломифен).
Все указанные терапевтические средства лечения СПЯ могут применяться как
при типичной форме заболевания, так и при смешанных формах гиперандрогении
(на фоне или совместно с глюкокортикоидами), а также при нетипичных или цент-
ральных видах. При центральных формах имеются некоторые особенности лече-
ния. Первое место в их лечении занимает диетотерапия с ограничением углеводов,
жиров, соли, направленная на снижение массы тела. Общая калорийность пищи
1800 ккал/сут (стол 8). Вводятся 1-2 разгрузочных дня в неделю. При выявлении
симптомов повышения внутричерепного давления, неврологической микросимпто-
матики, явлений эндокраниоза на рентгенограмме черепа проводится дегидрата-
ционная терапия, включающая резкое ограничение соли, мочегонные средства
(фуросемид, триампур). Используются препараты рассасывающего действия, та-
кие как алоэ, фибс, стекловидное тело, бийохинол № 15-20 по 2-3 мл в/м через
день. Рекомендуют массаж шейного отдела позвоночника, назальный электрофо-
рез с витаминами группы В. Долгое время оставался спорным вопрос о необходи-
мости одновременного подключения гормональной терапии и возможности опера-
тивного лечения этой группы больных. В настоящее время общепринято, что тера-
пия нетипичной формы СПЯ должна включать комплекс вышеуказанных лечебных
средств с одновременным подключением эстроген-гестагенных или гестагенных
препаратов для нормализации гонадотропной функции. Как показали В. Н. Серов
и А. А. Кожин [33], важным моментом в патогенетической картине заболевания
440
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
является выраженная фазность изменений. Корригирующее медикаментозное
вмешательство во время первой фазы нейроэндокринных сдвигов (гиперфункция
гипоталамических структур) может быть эффективно использовано в целях на-
правленного воздействия на ключевые системы, находящиеся в состоянии актив-
ного функционирования. В начале процесса авторы рекомендуют применение ле-
чебных мероприятий, направленных на ингибирование гипоталамуса, умеренное
снижение гипоталамо-гипофизарной активности. С этой целью необходимо вместе
с диетой, транквилизаторами, витаминами группы В применять эстроген-гестаген-
ные препараты, прогестины. Рекомендуют также средства, нормализующие секре-
цию нейромедиаторов (парлодел, дифенин).
Несмотря на расширение арсенала современной гормональной терапии боль-
ных со СПЯ, возможности консервативного лечения ограничены определенными
пределами, основным методом лечения остается классическое хирургическое вме-
шательство. В настоящее время приводится не клиновидная резекция яичника,
а иссечение гиперплазированной центральной части его мозгового слоя с макси-
мальным сохранением коркового слоя, с пункцией или надсечкой фолликулярных
кист по типу демедуляции [16]. Восстановление овуляции достигает 96 %, фер-
тильности — 72 % и более. Полное прекращение патологического роста волос
отмечено у 10-12 % больных [8]. Механизм положительного эффекта оператив-
ного лечения до настоящего времени остается неясным. Многие авторы связывают
его со снижением уровня овариальных андрогенов, что позволяет разорвать пороч-
ный круг. После операции снижается повышенный базальный уровень ЛГ, норма-
лизуется соотношение ЛГ/ФСГ. По данным А. Д. Добрачевой [14], эффектив-
ность оперативного лечения находится в зависимости от специфичности соедине-
ния ЛГ межуточной тканью поликистозных яичников: положительный эффект
наблюдается при сохранении такого связывания хотя бы в одном яичнике.
Недавно существовало мнение, что эффект клиновидной резекции яичников
носит кратковременный характер, и оперативное лечение рекомендовалось при
жалобах на бесплодие. Однако изучение катамнеза показало, что максимальное
положительное действие наступает через 2 года после операции. Как выяснилось,
действенность оперативного лечения в более старшей возрастной группе ниже,
чем у больных молодого возраста [2]. Длительное консервативное лечение или
выжидательная тактика приводит к необратимым морфологическим изменениям в
яичниках, и в этих случаях оперативное лечение также становится неэффектив-
ным. Этот фактор следует, по-видимому, учитывать и при оценке целесообраз-
ности оперативного лечения при центральных формах СПЯ, когда, как правило,
длительное время проводится консервативная терапия. В настоящее время боль-
шинство авторов указывают, что в случае неэффективности она не должна продол-
жаться больше 6~12 мес — в этих случаях показано хирургическое вмешатель-
ство.
Оперативная тактика диктуется также и риском развития гиперпластических
состояний эндометрия, вплоть до рака, который Я. В. Бохман [5] рассматривает
как позднее осложнение длительно существующего нелеченного СПЯ. Б. И. Же-
лезнов [18] отмечает, что, по его данным, частота гиперплазий эндометрия соста-
вила 19,5 %, аденокарциномы — 2,5 %. Восстановление овуляции и полноценной
функции желтого тела в результате хирургического вмешательства является про-
филактикой рака эндометрия. Большинство авторов рекомендуют при клиновид-
ной резекции яичников одновременно производить диагностическое выскаблива-
ние полости матки.
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ яичников
441
При стромальном текоматозе яичников необходимо учитывать, что он часто
сопровождается симптомами гипоталамо-гипофизарного синдрома. При данной
патологии длительная консервативная терапия неэффективна. Оперативное лече-
ние также дает низкий процент восстановления функции яичников, однако значи-
тельно больший, чем медикаментозная терапия. Следует отметить также, что как
при различных формах СПЯ, так и при стромальном текоматозе яичников лечение
не заканчивается после клиновидной резекции. Требуется обязательное диспан-
серное наблюдение, и через 3-6 мес после операции в случае ее недостаточной
эффективности проводится корригирующая терапия, для которой могут быть ис-
пользованы все те же средства, что и для самостоятельного лечения СПЯ. Следует
отметить, что, по нашим данным, после хирургического вмешательства повышает-
ся чувствительность к кломифену. Это надо помнить при выборе дозы препарата
во избежание гиперстимуляции яичников. Такая комплексная поэтапная терапия
с диспансерным наблюдением позволяет значительно повысить эффективность
лечения больных со СПЯ в целом, включая фертильность.
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ яичников
(СИНДРОМ ОВАРИАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ ОПУХОЛЕВОГО ГЕНЕЗА)
Вирилизирующие (лат. virilis — мужской) опухоли — это гормонально-активные
новообразования, секретирующие мужские половые гормоны — андрогены (Т, А,
ДГЭА). Вирилизирующие опухоли яичников — редкая форма патологии.
Н. С. Торгушина [35] за 25 лет выявила андробластомы в 0,09 % от 2309 опухолей
яичников.
Вирилизирующие опухоли яичников могут наблюдаться в любой возрастной
группе, но наибольшее число случаев выявлено у больных в возрасте 20 лет.
Этиология и патогенез гормонально-активных или вирилизирующих опухо-
лей яичников (ВОЯ), как и опухолей вообще, неизвестны. Принято считать, что
все они образуются из остатков мужской части гонады в яичнике [11]. По совре-
менным представлениям, патогенез ВОЯ также связан с состоянием гипоталамо-
гипофизарной системы. Из данных А. Д. Добрачевой [15] следует, что уровень
гонадотропных гормонов у больных с такими опухолями может быть различным:
низким, высоким и нормальным, и их секреция не имеет характерных особеннос-
тей. Вместе с тем у больных выявлены нарушения гонадотропной регуляции на
уровне взаимодействия ЛГ с рецептором, а ГГ не являются необходимыми для
поддержания секреции андрогенов опухолью.
Роль генетических нарушений не установлена.
Патанатомия. ВОЯ — новообразования стромы полового тяжа, которые объединяют гормон-
продуцирующие и гормонозависимые опухоли сложного генеза [Scully R., 1982]. Судя по классифи-
кации ВОЗ (1977), они относятся к группе липидоклеточных или липоидоклеточных. Гранулезокле-
точная опухоль, текома и андробластома разной степени дифференцировки могут обусловливать
развитие вирильного синдрома у женщин.
Гранулезоклеточные опухоли встречаются чаще у женщин старше 40 лет; они, как правило,
односторонние и нередко злокачественные [6]. Макроскопически представляют собой инкапсулиро-
ванный узел диаметром до 10 см на разрезе солидного, солидно-кистозного или кистозного вида. Эти
особенности определяют их консистенцию. Кистозные полости одно- или многокамерные, заполнены
прозрачным и/или геморрагическим содержимым, серозным или слизистым. Микроскопически опу-
холь имеет разнообразное строение: дискомплексированное, фолликулоподобное (рис. 78), трабе-
кулярное, альвеолярное, аденоматозное, саркоматоидное и т. д. Опухолевые клетки мелкие. Ядра
относительно крупные, плотные, редко — пузыревидные с бороздками, придающими им вид кофей-
ных зерен. В злокачественных вариантах встречаются гигантские уродливые ядра, фигуры митоза,
442
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
иногда атипичного. Опухолевые клетки могут формировать мелкие структуры типа розеток с бес-
структурными базофильными массами в центре, так называемые колл-экснеровские тельца. В их
цитоплазме нередко имеются липидные включения. Вирилизирующие варианты гранулезоклеточ-
ных опухолей содержат выраженный в разной степени текальный компонент, образованный либо
типичными текальными клетками, формирующими солидные структуры, либо скоплениями из мел-
ких фибробластоподобных клеток. В текальных клетках обоего типа выявляется высокая активность
ферментов стероидогенеза: ЗР-оксистероиддегидрогеназы, глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, НАД- и
НАДФ-тетразолий редуктазы, а также значительное количество липидов: холестерин, его эфиры и
фосфолипиды. Для них характерны ультраструктурные особенности, свойственные стероидпродуци-
рующим клеткам. В клетках гранулезоклеточного компонента также выявляются ферменты стерои-
догенеза, за исключением ЗР-оксистероиддегидрогеназы, но активность их несопоставимо ниже, чем
в клетках текального компонента.
Таким образом, основным источником андрогенов в вирилизирующих гранулезоклеточных опу-
холях является, очевидно, их текальный компонент [6].
Текома, по нашим наблюдениям, — наиболее часто встречающаяся вирилизирующая опухоль
яичника. Злокачественные варианты встречаются редко, в среднем в 4-5 % случаев [Woodruff J.,
Parmley Т„ 1982]. Текомы, как правило, односторонние, без видимой на глаз капсулы. Диаметр
опухолей колеблется от 1 до 5 см, редко — до 20-25 см. По консистенции они плотноэластические,
поверхность их гладкая или мелкобугристая, а на разрезе охряно-желтого цвета, нередко пятнистые.
Дистрофические процессы, особенно в крупных опухолях, приводят к появлению гладкостенных
полостей с серозным или желеобразным содержимым, иногда с примесью крови. В яичнике, где
локализуется текома, корковое вещество сохранное, но в состоянии выраженной атрофии, особенно
его межуточная ткань. Противоположный яичник гипопластичен, иногда с очаговой гиперплазией
«стромы» и/или текоматозом. Вирилизирующие текомы относятся к разновидности лютеинизиро-
ванных Образованы они эпителиоидными клетками, сходными с клетками theca interna folliculi
(рис. 79). Опухолевые клетки формируют поля, тяжи и гнезда; цитоплазма обильная, оксифильная,
мелкозернистая, содержит лютеин и разнообразное количество липидов. Ядра относительно боль-
шие, с четко различимыми ядрышками. В опухолевых клетках обнаруживается высокая активность
ферментов, обеспечивающих процессы биосинтеза половых стероидов, что отражает их высокую
функциональную активность. Наблюдается определенная зависимость между активностью фермен-
тов стероидогенеза и содержанием липидов в клетке: чем больше липидов, особенно эстерифициро-
ванного холестерина, тем ниже активность ферментов, и наоборот. Небольшая часть теком с явле-
ниями ядерного атипизма; в них редко наблюдается усиление митотической активности [47]. Для
злокачественных теком характерны явления ядерного и клеточного полиморфизма и атипизма, на-
личие атипичных фигур митоза и явления деструирующего роста. Рецидивы и метастазы возникают
нечасто [Казаченко В. П. и др., 1981].
Андробластомы (арренобластома, тубулярная аденома, опухоль из сустентоцитов и гландулоци-
тов, маскулиномы и др.) — изредка наблюдаемые опухоли яичников, обусловливающие развитие
вирильного синдрома. Возникают в любом возрасте, но чаще в возрасте от 20 до 30 лет [Моисеен-
ко М. Д. и др., 1966]. Обычно это односторонние доброкачественные опухоли, диаметром от 1 до 10
и более см. Микроскопически различают высокодифференцированные, промежуточные и низкодиф-
ференцированные варианты Среди первых выделяют 4 формы, две из которых состоят из клеток
Сертоли: тубулярные аденому (аденому Пика) и андробластому с накоплением липидов, опухоль из
клеток Сертоли и Лейдига, а также лейдигому. Все эти формы могут вызвать вирильный синдром,
но чаще он развивается при последних 3 типах. Тубулярная аденома образована тесно расположен-
ными мономорфными тубулярными или псевдотубулярными структурами из клеток сертолиевого
типа. Псевдотубулярные структуры, или так называемые солидные трубочки, удлинены и напоми-
нают семенные канальцы препубертатных яичек. В отдельных случаях встречаются и участки тра-
бекулярного, диффузного или криброзного строения, нередко с типичными колл-экснеровскими
тельцами. Основная масса опухолевых клеток богата цитоплазматическими липидами. Это тубуляр-
ная андробластома с накоплением липидов, или так называемая липидная фолликулома. Но элек-
тронно-микроскопически доказано, что во всех этих случаях формируют их клетки Сертоли [50].
Вирильный синдром чаще возникает у женщин с опухолями смешанного строения — из клеток
Сертоли и Лейдига. Соотношение тубулярных структур и клеток Лейдига варьирует от опухоли к
опухоли, как и степень дифференцировки железистого компонента. Опухоли только из клеток Лей-
дига возникают, очевидно, из предшественников хилюсных или из овариальных стромальных клеток
[47]. В первом случае они локализуются в виде узла в мезовариуме, а во втором — в мозговом слое
яичника.
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ яичников
443
Рис. 78. Микрофолликулярный тип строения гранулезоклеточной вирилизирующей опу-
холи яичников.
Окраска гематоксилином и эозином. х144.
Рис. 79. Текома.
Окраска гематоксилином и эозином. х200.
444
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Основная масса опухолей —доброкачественные [Roth L. et al., 1981], хотя в литературе описаны
случаи метастазирования таких опухолей, явившихся причиной смерти больных. Основным источ-
ником тестостерона в опухолях являются клетки Лейдига и в меньшей степени — клетки Сертоли
[50].
Андробластомы промежуточного типа отличаются от высокодифференцированных мощным раз-
витием мезенхимоподобной стромы. Низкодифференцированные андробластомы характеризуются
преобладанием стромального компонента, напоминающего саркому, над эпителиальным, представ-
ленным псевдотубулярными структурами из атипичных клеток Сертоли [50]. В контралатеральном
яичнике наблюдается выраженная стромальная гиперплазия.
Липидоклеточные опухоли яичников — собирательное понятие, которое объединяет новооб-
разования неясного или сомнительного гистогенеза. К ним относят опухоли из дистопий коркового
слоя надпочечника, клеток Лейдига (из их яичниковых аналогов — хилюсных клеток), а также
лютеомы, стромальные лютеомы или, если женщина беременна, лютеомы беременности. Все эти
опухоли объединены в одну группу на том основании, что они состоят из клеток с типичной для
стероидпродуцирующих клеток морфологией и содержащих большие количества липохромного пиг-
мента, а также липидов, имеющих отношение к процессам стероидогенеза (холестерин и его эфиры).
Эти опухоли вместе с тем лишены тех топографических и микроскопических особенностей, которые
необходимы для их идентификации. Липидоклеточные опухоли большей частью доброкачественны.
Злокачественные варианты встречаются среди опухолей из дистопий коры надпочечника. Диффе-
ренцировать липидоклеточные новообразования приходится с андробластомами коры надпочечника,
яичников, другими вирилизирующими опухолями и стромальным текоматозом яичников, сопровож-
дающимся вирильным синдромом. Решающим в установлении диагноза является патогистологичес-
кое исследование удаленной опухоли с учетом ее локализации.
Новообразования из дистопии адреналовой ткани редки. Они встречаются в любом возрасте.
Большей частью односторонние, могут достигать больших размеров, имеют форму четко очерченно-
го узла охряно-желтого цвета. Опухолевые клетки формируют обильно васкуляризированные тяжи
и колонки, цитоплазма их богата липидами (свободным и связанным холестерином). На гистологи-
ческих препаратах она выглядит пенистой или «пустой». Веским доказательством происхождения
опухоли из эктопированной надпочечниковой ткани является секреция ею кортизола [Chetkowski R.
et al., 1985]. Эти опухоли часто злокачественные.
Новообразования из хилюсных (лейдиговских) клеток, относимые к этой группе, характеризу-
ются небольшими размерами, желтым цветом на разрезе, обилием цитоплазматических липидов и
иногда кристаллов Рейнке [Schnoy N., 1982].
Стромальные лютеомы — редкая опухоль яичника. Встречается чаще у женщин в менопаузе.
Располагается в толще коркового слоя; состоит из лютеинизированных клеток межуточной ткани
коркового слоя. Опухоли эти обычно множественные, часто двусторонние, сопровождаются нередко
стромальным текоматозом яичников.
Если лютеинизированную вирилизирующую опухоль яичника нельзя отнести ни к одной из
перечисленных типов, ее следует включить в категорию неспецифических липидоклеточных опухо-
лей. В яичнике с вирилизирующей опухолью отмечаются атрофические изменения с гибелью части
фолликулярного аппарата и явления сдавливания. Второй яичник либо гипотрофичен, либо микро-
скопически не изменен. Микроскопически может наблюдаться патология, характерная для стро-
мального текоматоза.
Клиническая картина определяется уровнем и биологической активностью
секретируемых опухолью андрогенов и не зависит от морфологического строения
опухоли. Известно [6, 17, 18, 19], что при одной и той же гистологии опухоли могут
быть андрогенпродуцирующими и эстрогенпродуцирующими и вызывать соответ-
ствующую клиническую картину.
Одним из первых симптомом ВОЯ является внезапное прекращение менструа-
ций — аменорея, реже ей предшествует короткий период нерегулярных скудных
менструаций — олигоопсоменореи. В случае смешанной продукции опухолью анд-
рогенов возможна и метроррагия (ациклические маточные кровотечения), чаще в
виде мажущих кровянистых выделений.
Одновременно с нарушением менструальной функции появляется прогресси-
рующий гирсутизм, затем так называемая андрогенная алопеция, т. е. облысение
по мужскому типу. Довольно быстро присоединяется огрубение голоса. Становит-
ся заметной дефеминизация — исчезновение вторичных женских половых призна-
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ яичников
445
ков. Уменьшаются в размерах и становятся «дряблыми» молочные железы, пропа-
дают жировые отложения на бедрах, телосложение приближается к мужскому.
При гинекологическом осмотре обращают на себя внимание гипертрофия и вири-
лизация клитора. Слизистые оболочки становятся атрофичными, с цианотичным
оттенком. Размеры матки уменьшаются, иногда удается пальпировать увеличен-
ный яичник.
При кольпоцитологическом исследовании обнаруживаются снижение КИ до О,
преобладание парабазальных и базальных клеток эпителия. Симптом «зрачка»
отрицательный.
Все перечисленные признаки резко выражены, появляются внезапно (больные
могут точно указать, с какого месяца они заболели) и бурно прогрессируют. В слу-
чае смешанной андроген-эстрогенной секреции указанные симптомы могут быть
не столь выраженными.
При ВОЯ экскреция эстрогенов может быть пониженной, нормальной или по-
вышенной. Уровень экскреции с мочой 17-КС очень индивидуален, по нашим дан-
ным, от 22,53 до 206,63 мкмоль/с, в среднем — (53,73±3,81) мкмоль/с, п=38, что
значительно снижает диагностическую ценность этого показателя. При определе-
нии фракций 17-КС достоверно повышенными оказались андростерон — (9,36±
±1,04) мкмоль/с при п=7 и 11-окисленные 17-КС — (7,62±0,93) мкмоль/с при
п=6. Экскреция 17=С)КС не отличалась от нормы — (12,9±1,15) мкмоль/с при
п=37.
Более достоверным показателем андрогенной функции яичников является уро-
вень Т в плазме. Его уровень у всех больных с ВОЯ значительно превышает нор-
му — (15,58±0,92) нмоль/л при норме (1,47±0,41) нмоль/л. Степень его роста и
определяет выраженность вирильного синдрома в целом. Корреляция между уров-
нем Т и размерами опухоли не выявлена.
Содержание ГГ (ЛГ и ФСГ) при ВОЯ, как правило, не нарушено. По нашим
данным, уровень ЛГ в среднем составил (11,53±2,5) ЕД/л при п=8; ФСГ —
(8,1±2,7) ЕД/л при п=7. У 4 больных уровень пролактина оказался нормаль-
ным — (588±177) мЕД/л, а у остальных значительно повышенным — (3249±
±1011) мЕД/л. Галактореи у этих больных не наблюдалось.
У всех больных до 18 лет на рентгенограммах кисти костный возраст соответ-
ствовал половозрелому — зоны роста были закрыты, что, вероятно, связано с
анаболическим эффектом андрогенов. Нарушения белкового, углеводного и мине-
рального обмена у больных с ВОЯ не выявлено. Примерно у четверти больных
наблюдалось ожирение.
Среди особенностей течения следует отметить бурное прогрессирование всех
симптомов заболевания. Не исключено развитие ВОЯ во время беременности.
У части больных имеются признаки гипоталамо-гипофизарных нарушений, таких
как ожирение II (15 %) и III (10 %) степеней, розовые стрии на бедрах (5 %),
наличие эндокраниоза на рентгенограмме черепа (32 %), повышение АД, невро-
логическая микросимптоматика (10 %), характерные изменения ЭЭГ (3 %). На-
личие этих симптомов иногда значительно затрудняет диагностику.
Представляют интерес данные о состоянии надпочечников при ВОЯ. Из 41
обследованной нами больной у 4 были выявлены изменения со стороны надпочеч-
ников: у 2 ранее была произведена адреналэктомия (одно- и двусторонняя), у 3-й
выявлена двусторонняя гиперплазия надпочечников, у 4-й удалена аденома левого
надпочечника.
446
ГЛАВА X. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Диагноз и дифференциальный диагноз. Заподозрить вирилизирующую
опухоль при выраженной клинической картине нетрудно, однако выявить источ-
ник гиперандрогении нередко достаточно сложно. Диагноз основывается на ука-
занных клинических проявлениях, значительном повышении уровня Т в плазме и
не представляет трудностей при достаточных размерах опухоли, позволяющих
свободно ее пальпировать. Однако вирилизирующие опухоли яичников редко бы-
вают большими, часто их диаметр — 1 -2 см, что не позволяет выявить новообра-
зование даже при пневмопельвиграфии или лапароскопии. Кроме того, возможно
наличие двусторонних ВОЯ, что также затрудняет диагностику. Вместе с тем внед-
рение в практику лапароскопии и ультразвукового исследования значительно рас-
ширило диагностические возможности. Однако при очень малых размерах опухо-
ли и при наличии изменений со стороны надпочечников топический диагноз также
затруднен. В подобных случаях большую ценность приобретает метод раздельной
катетеризации вен яичников и надпочечников с забором крови для исследования
уровня андрогенов. Может быть использована лимфо- и флебография.
Функциональная проба с ДМ и ХГ при ВОЯ малоинформативна, так как досто-
верного снижения или повышения уровня Т в крови не наблюдается, но на наличие
опухоли в организме указывает высокий исходный уровень Т.
При определении ВОЯ не следует также забывать о возможности метастазов.
Обязательным является рентгенологическое исследование больных.
Дифференцировать ВОЯ следует с андростеромами, глюкоандростеромами, со
стромальным текоматозом яичников, с постпубертатной формой дисфункции коры
надпочечников.
При андростеромах клиническая картина такая же, как при ВОЯ, разница лишь
в источнике гиперандрогении. Кроме того, при этих опухолях, как правило, по-
вышена экскреция с мочой 17-КС, а при глюкоандростеромах — и 17-ОКС. Введе-
ние ДМ не снижает их повышенного уровня.
Методы топической диагностики (ретропневмоперитонеум, УЗИ, компьютер-
ная томография) помогают выявить опухоль надпочечника, в то время как анало-
гичные способы исследования яичников определяют их гипоплазию.
При постпубертатной форме дисфункции коры надпочечников с симптомами
вирилизации и нарушением менструальной функции обнаруживают повышенную
экскрецию с мочой 17-КС и высокий уровень Т в крови, хорошо подавляемые ДМ.
Одновременно выявляемая двусторонняя гиперплазия коры надпочечников и ги-
поплазия яичников окончательно решают вопрос о диагнозе.
При выраженном стромальном текоматозе яичников нередко наблюдаются ви-
рильные симптомы, вплоть до алопеции, вирилизации клитора, огрубения голоса,
т. е. клиника во многом сходна с клиникой ВОЯ. Однако при стромальном текома-
тозе яичников, как правило, имеются симптомы гипоталамо-гипофизарных нару-
шений, участки гиперпигментации кожи, могут быть нарушения углеводного об-
мена, заболевание в целом прогрессирует медленно, уровень Т ниже, чем при ВОЯ.
Под влиянием ДМ уровень Т достоверно снижается, а стимуляция ХГ вызывает
его значительный подъем [26]. Увеличение размеров яичников двустороннее.
Лечение ВОЯ только оперативное. Учитывая имеющиеся в литературе данные
о нейроэндокринных нарушениях после удаления яичника, даже одного, и молодой
возраст больных, мы, как и многие другие авторы, придерживаемся щадящей,
органосохраняющей тактики — удаления опухоли с максимальным сохранением
здоровой овариальной ткани и обязательной биопсией второго яичника. Матка
сохраняется во всех случаях. Как подчеркивает С. С. Селицкая (1973), сохранение
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ яичников
447
здорового яичника — это профилактика эндокринных нарушений, которые явля-
ются фоном для развития опухоли и возникновения рецидивов. Лишь у больных в
менопаузе возможно удаление обоих яичников и надвлагалищная ампутация тела
матки. Обязательным является осмотр всего малого таза и сальника для исключе-
ния метастазов. Р. Т. Адамян [ 1 ] рекомендует более активную хирургическую так-
тику. экстирпация или надвлагалищная ампутация тела матки с придатками, но
отмечает, что результаты лечения больных ВОЯ находятся в большей зависимости
от гистологического типа, чем от различий в методах лечения.
По нашим данным [26], у всех больных в репродуктивном возрасте отмечены
восстановление менструальной функции, исчезновение признаков дефеминиза-
ции, гирсутизма и алопеции, смягчение голоса. У части женщин в различные сроки
после операции наступила беременность, закончившаяся срочными родами или
искусственным абортом.
Рецидивов заболевания или поздних метастазов мы не выявили ни в одном
случае.
Вслед за операцией наступает быстрое и стойкое снижение уровня Т до нор-
мальных величин. По нашему мнению, уровень Т после хирургического вмеша-
тельства может быть использован как индикатор рецидива опухоли. Химиотерапия
в послеоперационный период проводится только в случае имеющихся отдаленных
метастазов. Больные должны находиться под диспансерным наблюдением с обяза-
тельным контролем функции яичников по ТФД. В случае нарушения овуляции мы
применяем терапию, направленную на ее стимуляцию, для чего может быть ис-
пользован весь арсенал гормональных средств (СЭГП, чистые прогестины, кломи-
фен и др.). Восстановление овуляции как показателя полноценной функции яич-
ников считаем необходимым условием профилактики рецидива.
Прогноз ВОЯ при отсутствии метастазов благоприятный.
Трудоспособность не нарушается.
Глава XI
ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЯИЧЕК
Тестикулы (яички) здорового взрослого человека — парные, овоидной формы, с
размерами 3,6-5,5 см в длину и 2,1-3,2 см в ширину. Масса каждого — около
20 г. В силу своего расположения в мошонке эти железы имеют температуру на
2-2,5 °C ниже температуры брюшной полости, что способствует теплообмену кро-
ви между a. spermatica и поверхностной венозной системой. Венозный отток от
яичек и их придатков образует сплетение, кровь из которого слева попадает в
почечную, а справа — в нижнюю половую вену. Яичко окружено толстой кап-
сулой, состоящей из 3 слоев: висцерального, tunica vaginalis, белочной оболочки
и внутренней, tunica vasculosa. Белочная оболочка имеет фиброзное строение.
В оболочках расположены гладкомышечные волокна, сокращение которых способ-
ствует перемещению спермы в придаток яичка (эпидидимис). Под капсулой нахо-
дится примерно 250 пирамидальных долек, отделенных друг от друга фиброзными
перегородками. В каждой дольке расположено несколько извитых семявыносящих
канальцев длиной 30-60 см. На долю этих канальцев приходится более 85 % объе-
ма яичка. Короткие прямые трубочки связывают канальцы непосредственно с rete
testis, откуда сперма поступает в проток придатка. Последний в распрямленном
виде достигает 4-5 м в длину, а в свернутом состоянии образует головку, тело и
хвост придатка. В эпителии, окружающем просвет канальца, располагаются клет-
ки Сертоли и сперматоциты. В интерстициальной ткани между канальцами лежат
клетки Лейдига, макрофаги, кровеносные и лимфатические сосуды.
Цилиндрические клетки Сертоли выполняют множество функций: барьерную
(за счет тесных контактов друг с другом), фагоцитарную, транспортную (участие
в перемещении сперматоцитов к просвету канальца) и, наконец, эндокринную
(синтез и секреция андрогенсвязывающего белка и ингибина). Полигональные
клетки Лейдига обладают ультраструктурой (выраженный гладкий эндоплазма-
тический ретикулум) и ферментами, характерными для стероидпродуцирующих
клеток.
Тестикулы играют основную роль в физиологии размножения у мужчин. Так,
приобретение плодом мужского фенотипа во многом определяется продукцией
эмбриональными тестикулами мюллерова ингибирующего вещества и тестостеро-
на, а появление вторичных половых признаков во время пубертата и способность
к размножению — стероидогенной и сперматогенной активностями тестикул. На
рис. 80 схематически показана связь функций этих желез с физиологическими про-
цессами, протекающими на протяжении внутриутробной и постнатальной жизни.
Синтез, секреция и метаболизм андрогенов. В их продукции тестикулам
принадлежит более важная роль, чем коре надпочечников. Достаточно сказать,
что только 5 % Т образуется вне тестикул. Клетки Лейдига способны синтезиро-
вать его из ацетата и холестерина (рис. 81). Синтез последнего в тестикулах,
вероятно, не отличается от процесса, протекающего в коре надпочечников. Клю-
чевым этапом биосинтеза стероидных гормонов является превращение холестери-
на в прегненолон, что предполагает отщепление боковой цепи в присутствии
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЯИЧЕК
449
НАД-Н и молекулярного кислорода. Дальнейшее превращение прегненолона в
прогестерон может происходить различными путями. У человека, по-видимому,
преобладающее значение имеет Д5-путь, в ходе которого прегненолон превращает-
ся в 1 7а-оксипрегненолон и далее в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и Т. Однако
возможен и Д4-путь через 17-оксипрогестерон и андростендион. Ферментами таких
превращений служат ЗР-оксистероиддегидрогеназа, 17а-гидроксилаза и др. В тес-
тикулах, как в надпочечниках, вырабатываются и конъюгаты стероидов (в основ-
ном сульфаты). Ферменты отщепления боковой цепи холестерина локализуются в
митохондриях, тогда как ферменты синтеза холестерина из ацетата и тестостерона
из прегненолона — в микросомах. В тестикулах существует субстрат-ферментная
регуляция. Так, у человека весьма активно протекает гидроксилирование стерои-
дов в 20-м положении, а 20а-оксиметаболиты прогестерона и прегненолона инги-
бируют 17а-гидроксилирование этих соединений. Кроме того, тестостерон может
стимулировать собственное образование, влияя на превращение андростендиона.
Физиологические
изменения
Возраст
Функция
яичек
Соматическая половая
дифференцировка
Половая
дифференцировка
мозга
Пубертатный
период
Репродуктивный
возраст
Рис. 80. Связь тестикулярной функции с физиологическими изменениями на протяже-
нии жизни.
450
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
17-Оксипрегненолон-З- 17-Оксипрегненолон 17а-Прогестерон
Дегидроэпиандростерон-Зр-
Дегидроэпиандростерон Андростерон
илсульфат
Рис. 81. Синтез тестостерона из холестерина (утолщенные стрелки указывают основное
направление реакций в тестикулах человека).
Тестикулы взрослого человека продуцируют от 5 до 12 мг тестостерона в сутки,
а также слабые андрогены дегидроэпиандростерон, андростендион и андростен-
ЗР,17Р-диол. В ткани яичек образуются и незначительные количества дегидротес-
тостерона, а также присутствуют ферменты ароматизации, в результате чего в
кровь и семенную жидкость попадают и небольшие количества эстрадиола и эст-
рона. Хотя основным источником тестикулярного тестостерона являются клетки
Лейдига, но ферменты стероидогенеза присутствуют и в других клетках семенника
(канальцевый эпителий). Они могут принимать участие в создании местного вы-
сокого уровня Т, требующегося для нормального сперматогенеза.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЯИЧЕК
451
Тестикулы секретируют Т не постоянно, а эпизодически, и это служит одной
из причин широких колебаний уровня этого гормона в крови (3-12 нг/мл у здо-
рового молодого мужчины). Циркадный ритм секреции тестостерона обеспечивает
максимальное его содержание в крови ранним утром (примерно в 7 ч утра) и
минимальное после полудня (примерно в 13 ч). Т присутствует в крови в основном
в виде комплекса с секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), который соеди-
няет Т и ДГТ с большим сродством, чем эстрадиол. Концентрация СГСГ снижается
под влиянием Т и гормона роста и возрастает под действием эстрогенов и тирео-
идных гормонов. Альбумин связывает андрогены слабее, чем эстрогены. У здоро-
вого человека в свободном состоянии находится примерно 2 % Т сыворотки, 60 %
связаны с СГСГ и 38 % — с альбумином. Метаболическим превращениям подвер-
гается как свободный Т, так и Т, связанный с альбумином (но не СГСГ). Эти
превращения сводятся в основном к восстановлению Д4-кето-группы с образовани-
ем За-ОН- или ЗР-ОН-производных (в печени). Кроме того, 17|3-окси-группа окис-
ляется в 17₽-кето-форму. Около половины продуцируемого тестостерона выводит-
ся из организма в виде андростерона, этиохоланолона и (в гораздо меньшей степе-
ни) эпиандростерона. Уровень всех этих 17-кетостероидов в моче не позволяет
судить о продукции Т, поскольку аналогичным метаболическим превращениям
подвергаются и слабые андрогены надпочечников. Другими экскретируемыми ме-
таболитами тестостерона являются его глюкуронид (уровень которого в моче у
здорового человека хорошо коррелирует с продукцией тестостерона), а также 5а-
и 5р-андростан-3а, 17₽-диолы.
Физиологические эффекты андрогенов и механизм их действия. В ме-
ханизме физиологического действия андрогенов имеются особенности, отличаю-
щие их от других стероидных гормонов. Так, в органах-«мишенях» репродуктивной
системы, почках и коже Т под влиянием внутриклеточного фермента Д4-5а-редук-
тазы превращается в ДГТ, который, собственно, и вызывает андрогенные эффекты:
увеличение размеров и функциональную активность акцессорных половых орга-
нов, оволосение по мужскому типу и усиление секреции апокринных желез. Од-
нако в скелетных мышцах Т и сам без дополнительных превращений способен
повышать синтез белка. Рецепторы семявыносящих канальцев обладают, по-ви-
димому, равным сродством к Т и ДГТ. Поэтому у лиц с недостаточностью 5а-ре-
дуктазы сохраняется активный сперматогенез. Превращаясь в 5|3-андростен- или
5р-прегнестероиды, андрогены, как и прогестины, могут стимулировать гемопоэз.
Механизмы влияния андрогенов на линейный рост и окостенение метафизов изу-
чены недостаточно, хотя ускорение роста совпадает с повышением секреции Т в
пубертате.
В органах-«мишенях» свободный Т проникает в цитоплазму клеток. Там, где в
клетке имеется 5а-редуктаза, он превращается в ДГТ. Т или ДГТ (в зависимости
от органа-«мишени») связывается с цитозольным рецептором, изменяет конфигу-
рацию его молекулы и соответственно сродство к ядерному акцептору. Взаимодей-
ствие гормонрецепторного комплекса с последним приводит к увеличению кон-
центрации ряда мРНК, что обусловлено не только ускорением их транскрипции,
но и стабилизацией молекул. В предстательной железе Т усиливает также связы-
вание метиониновой мРНК с рибосомами, куда поступают большие количества
мРНК. Все это приводит к активации трансляции с синтезом функциональных
белков, меняющих состояние клетки.
452
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Регуляция секреции гормонов тестикулами. Важная физиологическая
роль тестикул объясняет сложность упорядочивания их функций. Прямым влия-
нием на них обладают три гормона передней доли гипофиза: ФСГ, ЛГ и пролактин.
Как уже отмечалось, ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеины, состоящие из
2 полипептидных субъединиц, причем а-субъединица в обоих гормонах (и ТТГ)
одинакова, а биологическую специфичность молекулы определяет р-субъединица,
которая приобретает активность после объединения с а-субъединицей любого ви-
да животных. Пролактин же содержит лишь одну полипептидную цепь. Синтез и
секреция ЛГ и ФСГ в свою очередь находятся под контролем гипоталамического
фактора — гонадотропин-рилизинг гормона (или люлиберина), представляющего
собой декапептид и продуцируемого ядрами гипоталамуса в портальные сосуды
гипофиза. Имеются данные об участии моноаминергических систем и простаглан-
динов (серии Е) в регуляции выработки люлиберина.
Соединяясь со специфическими рецепторами на поверхности гипофизарных
клеток, люлиберин активирует аденилатциклазу. При участии ионов кальция это
приводит к увеличению содержания в клетке цАМФ. Пока неясно, обусловлен ли
пульсирующий характер секреции гипофизарного ЛГ гипоталамическими влия-
ниями.
Люлиберин стимулирует секрецию как ЛГ, так и ФСГ. Соотношение их зависит
от условий, в которых гипофиз секретирует эти гормоны. Так, с одной стороны,
внутривенная инъекция люлиберина приводит к существенному повышению уров-
ня в крови ЛГ, но не ФСГ. С другой — длительная инфузия рилизинг-гормона
сопровождается приростом содержания в крови обоих гонадотропинов. По-види-
мому, влияние люлиберина на гипофиз модулируется дополнительными фактора-
ми, к числу которых принадлежат половые стероиды. Люлиберин контролирует
прежде всего чувствительность гипофиза к таким моделирующим эффектам и не-
обходим не только для стимуляции секреции гонадотропинов, но и для поддержа-
ния ее на относительно низком (базальном) уровне. Секреция пролактина, как
отмечалось выше, регулируется иными механизмами. Помимо стимулирующего
действия ТРГ, лактотрофы гипофиза испытывают и ингибирующее влияние гипо-
таламического дофамина, который одновременно активирует секрецию гонадотро-
пинов. Однако серотонин повышает продукцию пролактина.
ЛГ стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а
также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ, по всей вероятности,
усиливает их реактивность по отношению к ЛГ, индуцируя появление ЛГ-рецеп-
торов на клеточной мембране. Хотя ФСГ традиционно считают гормоном, упоря-
дочивающим сперматогенез, но без взаимодействия с другими регуляторами он не
запускает и не поддерживает этот процесс, для которого необходимо сочетанное
влияние ФСГ, ЛГ и Т. ЛГ и ФСГ взаимодействуют со специфическими рецептора-
ми на мембране соответственно клеток Лейдига и Сертоли и через активацию
аденилатциклазы повышают содержание цАМФ в клетках, который активирует
фосфорилирование различных клеточных белков. Эффекты пролактина в тестику-
лах менее изучены. Его высокие концентрации замедляют спермато- и стероидоге-
нез, хотя не исключено, что в нормальных количествах этот гормон необходим для
сперматогенеза.
В регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют и обратные
связи, замыкающиеся на различных уровнях. Так, Т ингибирует секрецию ОГ
По-видимому, эта отрицательная петля обратной связи опосредуется лишь свобод-
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЯИЧЕК
453
ным Т, а не связанным в сыворотке с секс-гормонсвязывающим глобулином. Ме-
ханизм ингибирующего влияния Т на секрецию ЛГ достаточно сложен. В нем
может принимать участие и внутриклеточное превращение тестостерона либо в
ДГТ, либо в эстрадиол. Известно, что экзогенный эстрадиол подавляет секрецию
ЛГ в гораздо меньших дозах, нежели Т или ДГТ. Однако, поскольку экзогенный
ДГТ все же обладает таким действием и при этом не подвергается ароматизации,
последний процесс, очевидно, все же не является необходимым для проявления
ингибирующего эффекта андрогенов на секрецию ЛГ. Более того, сам характер
изменения импульсной секреции ЛГ под действием эстрадиола, с одной стороны,
и Т и ДГТ — с другой, различен, что может указывать на разницу в механизме
действия этих стероидов.
Что касается ФСГ, то большие дозы андрогенов способны ингибировать секре-
цию и этого гипофизарного гормона, хотя физиологические концентрации Т и ДГТ
таким эффектом не обладают. В то же время эстрогены тормозят секрецию ФСГ
даже более интенсивно, чем ЛГ. В настоящее время установлено, что клетки се-
мявыносящего протока продуцируют полипептид с молекулярной массой 15000-
30000 дальтон, который специфически ингибирует секрецию ФСГ и меняет чув-
ствительность ФСГ-секретирующих клеток гипофиза к люлиберину. Этот по-
липептид, источником которого служат, по-видимому, клетки Сертоли, получил
название ингибин.
Обратная связь между тестикулами и центрами регуляции их функции замы-
кается и на уровне гипоталамуса. В ткани гипоталамуса найдены рецепторы Т, ДГТ
и эстрадиола, связывающие эти стероиды с высоким сродством. В гипоталамусе
присутствуют и ферменты (5а-редуктаза и ароматазы) превращения Т в ДГТ и
эстрадиол. Имеются также данные о существовании короткой петли обратной свя-
зи между гонадотропинами и гипоталамическими центрами, вырабатывающими
люлиберин. Не исключена и ультракороткая обратная связь в пределах самого
гипоталамуса, в соответствии с которой люлиберин тормозит свою собственную
секрецию. Все эти петли обратной связи могут включать активацию пептидаз,
инактивирующих люлиберин.
Половые стероиды и гонадотропины необходимы для нормального сперматоге-
неза. Т запускает этот процесс, действуя на сперматогонии и стимулируя затем
мейотическое деление первичных сперматоцитов, в результате чего образуются
вторичные сперматоциты и юные сперматиды. Созревание сперматид в спермато-
зоиды осуществляется под контролем ФСГ. Пока неизвестно, необходим ли пос-
ледний для поддержания уже начавшегося сперматогенеза. У взрослого человека
с гипофизарной недостаточностью (гипофизэктомия) после возобновления спер-
матогенеза под влиянием заместительной терапии ЛГ и ФСГ продукция спермы
поддерживается инъекциями только ЛГ (в форме хорионического гонадотропина).
Это происходит, несмотря на практически полное отсутствие ФСГ в сыворотке.
Такие данные позволяют считать, что он не является главным регулятором спер-
матогенеза. Один из эффектов этого гормона заключается в индукции синтеза
белка, специфически связывающего Т и ДГТ, но способного, хотя и с меньшим
сродством, взаимодействовать с эстрогенами. Этот андрогенсвязывающий белок
продуцируется клетками Сертоли. Эксперименты на животных позволяют рас-
сматривать его в качестве средства создания высокой местной концентрации Т,
необходимой для нормального протекания сперматогенеза. Свойства андрогенсвя-
зывающего белка из тестикул человека аналогичны таковым секс-гормонсвязыва-
454
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
ющего глобулина (СГСГ), присутствующего в сыворотке крови. Основная роль ЛГ
в регуляции сперматогенеза сводится к стимуляции стероидогенеза в клетках Лей-
дига. Секретируемый ими Т наряду с ФСГ обеспечивает продукцию андрогенсвя-
зывающего белка клетками Сертоли. Кроме того, как уже отмечалось, Т непосред-
ственно влияет на сперматиды, и это его действие облегчается в присутствии этого
белка.
Функциональное состояние семенников плода регулируется иными механизма-
ми. Основную роль в развитии клеток Лейдига на эмбриональной стадии играют
не гипофизарные гонадотропины плода, а хорионический гонадотропин, продуци-
руемый плацентой. Выделяемый семенниками Т в этот период имеет важное зна-
чение для определения соматического пола. После родов стимуляция семенников
плацентарным гормоном прекращается, и уровень Т в крови новорожденного резко
падает. Однако после рождения у мальчиков происходит быстрое возрастание
секреции гипофизарных ЛГ и ФСГ, и уже на 2-й неделе жизни отмечается увели-
чение концентрации Т в сыворотке крови. К 1-му месяцу постнатальной жизни оно
достигает максимума (54-460 нг%). К 6-месячному возрасту уровень гонадотро-
пинов постепенно снижается и вплоть до пубертата остается столь же низким, что
и у девочек. Содержание Т также падает, и его уровень в препубертатный период
составляет примерно 5 нг%. В это время общая активность гипоталамо-гипофи-
зарно-тестикулярной системы весьма низка, и секреция гонадотропинов подавля-
ется очень низкими дозами экзогенных эстрогенов, чего не наблюдается у взрос-
лых мужчин. Реакция тестикул на экзогенный хорионический гонадотропин со-
храняется. Морфологические изменения в тестикулах возникают примерно в
шестилетнем возрасте. Клетки, выстилающие стенки семявыносящих канальцев,
дифференцируются, и появляются просветы канальцев. Эти изменения сопровож-
дают небольшое повышение уровня ФСГ и ЛГ в крови. Содержание тестостерона
остается низким. Между 6 и 10 годами дифференцировка клеток продолжается,
возрастает диаметр канальцев. В результате размеры тестикул несколько увели-
чиваются, что служит первым видимым признаком надвигающегося пубертата.
Если секреция половых стероидов в препубертатный период не меняется, то кор-
ковый слой надпочечников в это время продуцирует повышенные количества анд-
рогенов (adrenarche), которые могут участвовать в механизме индукции пубертата.
Последний характеризуется резкими изменениями соматических и половых про-
цессов: ускоряется рост тела и созревание скелета, появляются вторичные поло-
вые признаки. Мальчик превращается в мужчину с соответствующей перестрой-
кой половой функции и ее регуляции.
В течение пубертатного периода различают 5 стадий: I — препубертат, про-
дольный диаметр тестикул не достигает 2,4 см; II — раннее увеличение размеров
тестикул (до 3,2 см по максимальному диаметру), иногда редкое оволосение в
основании полового члена; III — продольный диаметр тестикул превышает 3,3 см,
явное оволосение лобка, начало увеличения размеров полового члена, возможны
оволосение подмышечной области и гинекомастия; IV — полное оволосение лоб-
ка, умеренное оволосение подмышечной области; V — полное развитие вторичных
половых признаков. После начала увеличения размеров тестикул пубертатные
сдвиги продолжаются в течение 3-4 лет. На их характер влияют генетические и
социальные факторы, а также различные заболевания и лекарственные препараты.
Как правило, пубертатные изменения (стадия II) не возникают до 10-летнего воз-
раста. Имеется корреляция с костным возрастом, который к началу пубертата
составляет примерно 11,5 года.
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЯИЧЕК
455
Пубертатный период связан с изменениями чувствительности центральной
нервной системы и гипоталамуса к андрогенам. Уже отмечалось, что в препубер-
татном возрасте ЦНС обладает очень высокой чувствительностью к ингибирую-
щим эффектам половых стероидов. Пубертат возникает в период некоторого по-
вышения порога чувствительности к действию андрогенов по механизму отрица-
тельной обратной связи. В результате возрастают гипоталамическая продукция
люлиберина, гипофизарная секреция гонадотропинов, синтез стероидов в тестику-
лах, и все это приводит к созреванию семявыносящих канальцев. Одновременно
со снижением чувствительности гипофиза и гипоталамуса к андрогенам возраста-
ет реакция гонадотрофов гипофиза на гипоталамический люлиберин. Такое воз-
растание относится главным образом к секреции ЛГ, а не ФСГ. Уровень последне-
го возрастает вдвое примерно к моменту появления лобкового оволосения. По-
скольку ФСГ увеличивает число рецепторов к ЛГ, это обеспечивает реакцию Т на
повышение уровня ЛГ. С 10-летнего возраста происходит дальнейшее увеличение
секреции ФСГ, что сопровождается быстрым нарастанием количества и дифферен-
цировкой эпителиальных клеток канальцев. Уровень ЛГ увеличивается несколько
медленнее до 12 лет, а затем происходит быстрое его нарастание, и в тестикулах
появляются зрелые клетки Лейдига. Продолжается созревание канальцев с разви-
тием активного сперматогенеза. Характерная для взрослых мужчин концентрация
ФСГ в сыворотке крови устанавливается к 15, а концентрация ЛГ — к 17 годам.
Заметное увеличение уровня тестостерона в сыворотке регистрируется у маль-
чиков примерно с 10-летнего возраста. Пик концентрации этого гормона приходит-
ся на 16 лет. Происходящее в ходе пубертата снижение содержания СГСГ в свою
очередь способствует повышению уровня свободного тестостерона в сыворотке.
Таким образом, изменения скорости роста гениталий имеют место еще в период
низкого уровня этого гормона; на фоне несколько повышенной его концентрации
меняется голос и происходит оволосение подмышечных впадин, оволосение лица
отмечается уже на достаточно высоком («взрослом») его уровне. Увеличение раз-
меров предстательной железы связано с появлением ночных поллюций. Одновре-
менно возникает либидо. В середине пубертатного периода, помимо постепенного
увеличения содержания ЛГ в сыворотке и возрастания чувствительности гипофи-
за к люлиберину, регистрируются характерные повышения секреции ЛГ, связан-
ные с ночным сном. Это происходит на фоне соответствующего возрастания уров-
ня тестостерона в ночные часы и импульсной его секреции.
Известно, что во время пубертата имеют место многочисленные и разнообраз-
ные превращения метаболизма, морфогенеза и физиологических функций, обу-
словленные синергическим влиянием половых стероидов и других гормонов (СТГ,
тироксин и др.).
По его окончании и до 40-50 лет сперматогенная и стероидогенная функции
тестикул поддерживаются примерно на одном и том же уровне. Об этом свидетель-
ствуют постоянная скорость продукции тестостерона и импульсная секреция ЛГ.
Однако в этот период постепенно нарастают сосудистые изменения в тестикулах,
приводящие к фокальной атрофии семявыносящих канальцев. Примерно с 50-лет-
него возраста функция мужских гонад начинает медленно угасать. Возрастает
количество дегенеративных изменений в канальцах, число герменативных клеток
в них уменьшается, но многие канальцы продолжают осуществлять активный спер-
матогенез. Тестикулы могут быть уменьшены и становятся мягче, число зрелых
клеток Лейдига увеличено. У мужчин старше 40 лет значительно повышаются
уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке, тогда как скорость продукции тестостерона и со-
456
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
держание его свободной формы уменьшаются. Однако общий уровень тестостеро-
на сохраняется еще в течение ряда десятилетий, поскольку возрастает связываю-
щая емкость СГСГ и замедляется метаболический клиренс гормона. Этому сопут-
ствует ускоренное превращение тестостерона в эстрогены, общее содержание ко-
торых в сыворотке повышается, хотя уровень свободного эстрадиола также
снижается. В ткани тестикул и оттекающей от них крови уменьшается количество
всех промежуточных продуктов биосинтеза тестостерона, начиная с прегненоло-
на. Поскольку в пожилом и старческом возрасте количество холестерина не может
лимитировать стероидогенез, полагают, что нарушаются митохондриальные про-
цессы превращения первого в прегненолон. Следует отметить также, что в пожи-
лом возрасте уровень ЛГ в плазме хотя и повышен, но, по-видимому, этот рост
неадекватен снижению содержания тестостерона, что может указывать на изме-
нения в гипоталамических или гипофизарных центрах регуляции функции гонад.
Весьма медленное снижение тестикулярных функций с возрастом оставляет
открытым вопрос о роли эндокринных изменений в качестве причин мужского
климакса.
ГИПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Гипогонадизм, или тестикулярная недостаточность,— патологическое состо-
яние, клиническая картина которого обусловлена снижением в организме уровня
андрогенов, характеризуется недоразвитием половых органов, вторичных половых
признаков и, как правило, бесплодием.
Установление диагноза «гипогонадизм» недостаточно для назначения патоге-
нетической терапии. Необходимо в каждом конкретном случае выяснить характер
и степень поражения половых желез: связана ли недостаточность тестикулов с их
непосредственным поражением или она обусловлена снижением гонадотропной
активности гипоталамо-гипофизарной системы. Гипогонадизм, вызванный патоло-
гией самих половых желез, называют первичным, а возникающий в результате
сниженной секреции гонадотропинов — вторичным.
Опубликованы различные классификации гипогонадизма у мужчин —
Л. М. Скородок и соавт. [9], В. Clayton и соавт. [13], Е. Тетер [11]. Мы предлагаем
следующую рабочую группировку форм гипогонадизма [4].
Первичный гипогонадизм
I. Врожденный:
1 — анорхизм;
2 — синдром Клайнфельтера;
3 — ХХ-синдром у мужчин;
4 — синдром Шерешевского—Тернера у мужчин;
5 — синдром дель Кастильо (Сертоли-клеточный синдром);
6 — синдром неполной маскулинизации.
II. Приобретенный:
1 — инфекционно-воспалительное поражение тестикулов;
2 — гипогонадизм, вызванный воздействием неблагоприятных внешних фак-
торов;
3 — опухоли тестикулов;
4 — травма.
ГИПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
457
Вторичный гипогонадизм
I. Врожденный:
1 — синдром Каллмена;
2 — изолированный дефицит ЛГ;
3 — гипофизарный нанизм;
4 — краниофарингиома;
5 — синдром Мэддока.
И. Приобретенный:
1 — инфекционно-воспалительное поражение гипоталамо-гипофизарной об-
ласти;
2 — адипозогенитальная дистрофия;
3 — опухоли гипоталамо-гипофизарной области;
4 — выпадение тропных функций в результате травматического или хирурги-
ческого повреждения гипоталамо-гипофизарной области;
5 — гиперпролактинемический синдром.
Вторичный гипогонадизм возникает вследствие снижения секреции гонадо-
тропных гормонов и недостаточной стимуляции ими половых желез. Вторичный
гипогонадизм может развиться также при болезни Иценко—Кушинга, микседеме,
опухолях коры надпочечников и других эндокринных заболеваниях. Признаки ги-
погонадизма могут появиться и при некоторых неэндокринных заболеваниях, на-
пример при циррозе печени. Гипогонадизм может возникнуть при пороке развития
половой системы у мужчин — крипторхизме.
Первичный гипогонадизм сопровождается гиперсекрецией гонадотропных гор-
монов и называется гипергонадотропным гипогонадизмом. При вторичном гипо-
гонадизме имеет место снижение секреции гонадотропных гормонов — это гипо-
гонадотропный гипогонадизм. Установление формы гипогонадизма важно для
врача, так как от этого зависит назначение адекватного лечения. Реже встречается
нормогонадотропный гипогонадизм, который характеризуется низкой продукцией
Т при нормальном уровне гонадотропинов. Предполагают, что в его основе лежат
смешанные нарушения в репродуктивной системе, выражающиеся не только в
первичном поражении тестикулов, но и в скрытой недостаточности гипоталамо-ги-
пофизарной регуляции.
Развитие клинических симптомов гипогонадизма зависит не только от степени
недостаточности в организме половых гормонов, но и от возраста (включая внут-
риутробный период жизни), в котором возникло заболевание. Различают эмбрио-
нальные, допубертатные и постпубертатные формы гипогонадизма.
Эмбриональные формы андрогенной недостаточности проявляются анорхиз-
мом. Дефицит андрогенов, возникший в раннем эмбриональном периоде (до 20-й
недели), приводит к тяжелой патологии — гермафродитизму.
Допубертатные, так же как и эмбриональные, формы гипогонадизма сопро-
вождаются отсутствием (или слабой выраженностью) вторичных половых призна-
ков и формированием евнухоидного синдрома. Термин «евнухоидизм» предложили
Гриффит и Дакуорт, в клиническую терминологию он введен в 1913 г. Тандлером
и Гросом [10]. Больные с этим синдромом, как правило, отличаются высоким рос-
том, непропорциональным телосложением (длинные конечности, относительно
укороченное туловище). Скелетная мускулатура развита слабо, часто наблюдает-
ся отложение подкожно-жировой клетчатки по женскому типу, истинная гинеко-
мастия. Кожные покровы бледные, вторичное оволосение в пубертатный период
458
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
не появляется или бывает очень скудным. Мутации голоса не происходит — он
остается высоким по тональности. Половые органы недоразвиты: половой член
маленьких размеров, тестикулы уменьшены или отсутствуют, мошонка недоста-
точно пигментирована, атонична, без характерной для взрослых мужчин складча-
тости.
Постпубертатные формы гипогонадизма характеризуются исчезновением
вторичных половых признаков у исходно здоровых половозрелых мужчин: умень-
шением оволосения на лице и теле, истончением волос на голове, гипоплазией
тестикулов и нарушением половых функций (снижение полового влечения; уреже-
ние и ослабление эрекций; изменение продолжительности полового акта, ослабле-
ние, а иногда и исчезновение оргазма). У некоторых больных наблюдаются веге-
тативно-сосудистые расстройства, повышенная утомляемость.
Для выявления отклонений в мужском фенотипе необходима тщательность при
уточнении анамнеза. Неправильное предлежание плода, недоношенность, тя-
желые роды должны настораживать врача в отношении возможности развития
андрогенной недостаточности в дальнейшем. Необходимо обращать внимание на
конституциональные особенности обследуемого. Обнаруженный у мальчиков
крипторхизм свидетельствует о возможности развития тестикулярной недостаточ-
ности.
Неправильное формирование наружных половых органов чаще всего указыва-
ет на генетическую патологию и требует не только клинического, но и генетичес-
кого обследования больного. Однако некоторые дефекты в развитии наружных
половых органов могут выявляться у мужчин и без симптомов тестикулярной не-
достаточности. Например, гипоспадия возможна и при отсутствии каких-либо
симптомов тестикулярной недостаточности.
Гипогонадизм может сопровождаться гинекомастией, которая встречается и
при других патологических состояниях, не связанных с патологией мужских поло-
вых желез, например цирроз печени. Поражение тестикулов может сочетаться с
нарушением функции органов обоняния.
Гипофункцию мужских половых желез диагностируют, помимо данных анам-
неза, биотопологического исследования, на основании обследования рентгеногра-
фии черепа и кистей с лучезапястными суставами, определения полового хрома-
тина и кариотипа, морфологического и химического анализа эякулята, а при необ-
ходимости — биопсии тестикулов. Наиболее информативно непосредственное
определение в плазме уровня гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), тестостерона (Т) и, по
показаниям, пролактина (ПРЛ). Менее информативны показатели экскреции с
мочой 17-кетостероидов (17-КС). Определение уровней гормонов в плазме позво-
ляет установить диагноз первичного или вторичного гипогонадизма. Высокое со-
держание в ней гонадотропинов указывает на первичный (гипергонадотропный)
гипогонадизм, низкое — на вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Могут
встречаться формы гипогонадизма с изолированным дефицитом ЛГ и ФСГ. Важное
значение имеет определение уровня в плазме ПРЛ, что позволяет отнести некото-
рые формы гипогонадизма в группу гиперпролактинемического гипогонадизма.
Исследование эякулята характеризует состояние репродуктивной функции
тестикулов. Нормальный эякулят свидетельствует о достаточном уровне половых
гормонов в организме пациента. Это самый простой и доступный метод, позволяю-
щий косвенно судить о гормональном статусе половой системы у мужчин. Биопсия
яичек выявляет состояние сперматогенеза и имеет большую диагностическую цен-
ность при обтурации семявыносящих путей.
ГИПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
459
Все более широкое применение находит метод ультразвукового сканирования
органов малого таза, позволяющий судить о местонахождении тестикулов при
крипторхизме, а также об их величине.
Наиболее простым и доступным косвенным способом диагностики гипогона-
дизма является определение так называемого костного возраста с помощью рент-
генологического метода. Андрогены влияют на структуру костной ткани и обуслов-
ливают половую дифференцировку скелета. В период полового созревания под
непосредственным воздействием андрогенов завершается процесс окостенения
метаэпифизарных зон. Дефицит андрогенов, имеющийся при гипогонадизме, при-
водит к торможению процессов окостенения хряща и остеопорозу. Поэтому почти
у всех таких больных отмечаются изменения костно-суставной системы. Посколь-
ку созревание скелета зависит от насыщенности организма половыми гормонами,
то костный возраст непосредственно отражает степень половой зрелости орга-
низма. Существует несколько рентгенологических методов определения костного
возраста, которые учитывают степень зрелости скелета, степень его дифференци-
рования и синостозирования. Наиболее показательны эти процессы в костях луче-
запястного сустава и кисти. Костный возраст позволяет достаточно точно опреде-
лить начало полового созревания. Так, увеличение тестикулов в объеме (первый
признак пубертата) соответствует костному возрасту 13,5-14 лет, а пубертатный
скачок роста происходит при костном возрасте 14 лет. После пубертатной актива-
ции функции гонад наступает синостоз эпифиза с метафизом в I пястной кости.
Полная половая зрелость рентгенологически характеризуется исчезновением по-
перечной исчерченности в длинных трубчатых костях предплечья на месте закрыв-
шихся эпифизарных линий. Это позволяет сразу отличить препубертатный биоло-
гический возраст от пубертатного, так как появление сесамовидных косточек в
I пястно-фаланговом суставе (костный возраст соответствует 13,5 года) при отсут-
ствии синостоза в I пястно-фаланговом сочленении свидетельствует о сохранении
еще инфантильного состояния. Наличие синостозов в I пястно-фаланговом со-
членении свидетельствует об активном включении функции половых желез. При
этом следует учитывать состояние других эндокринных желез, также влияющих
на дифференцировку скелета (надпочечники, щитовидная железа и др.).
Костный возраст больного определяется путем сопоставления результатов изу-
чения рентгенограмм кистей (выявление фаз и стадий остеогенеза) с соответству-
ющими нормативами, представленными в табл. 30, в которой отражены результа-
ты изучения костного возраста у лиц мужского пола Москвы. При определении
костного возраста следует учитывать и другие признаки нарушения остеогенеза
(асимметрия окостенения, извращение порядка остеогенеза и др.) и обращать вни-
мание на крайние его варианты (наиболее ранний и наиболее поздний срок появ-
ления точек окостенения и развития синостозов), что может быть обусловлено
различными и, в частности, наследственными факторами.
Следует помнить о существовании различий в отношении костного возраста у
жителей разных географических широт. Хорошо известно, что половое созревание
у жителей южных широт наступает раньше, чем у их сверстников на Севере.
Вместе с тем в ряде этнографических районов мира могут обнаруживаться почти
идентичные данные о созревании костного скелета. Обусловлено это рядом осо-
бенностей и, в первую очередь, климатическими факторами. Пользуясь представ-
ленной таблицей костного возраста, следует обращать внимание на крайние вари-
анты наиболее раннего и наиболее позднего сроков окостенения с учетом места
жительства пациента. При исследовании больных из южных областей нашей стра-
460
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
ны можно ориентироваться на наиболее ранние сроки, а жителей северных райо-
нов — на самые поздние сроки окостенения.
Таблица 30. Сроки окостенения кисти и дистального отдела предплечья у
лиц мужского пола (годы) [3]
Точки окостенения и синостозы Сроки
наиболее ранние наиболее поздние средние
Дистальный эпифиз локтевой кости 6 10 7-7’/2
Шиловидный отросток локтевой кости 7 12 9*Л-10
Гороховидная кость 10 13 11-12
Сесамовидные кости в I пястно-фаланговом 11 15 13/2-14
суставе Синостозы: в I пястной кости 14 17 15*/2-16
во II—V пястных костях 14 19 1б’/2-17
в концевых фалангах 14 18 16-16’Л
В основных » 14 19 1б!/2-17
в средних » 14 19 1б‘/2-17
дистального эпифиза локтевой кости 16 19 17-18
дистального эпифиза лучевой кости 16 20 18-19
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ
Врожденный первичный гипогонадизм
Врожденный анорхизм (анорхия, внутриутробный анорхизм) — эмбриональная
аномалия, характеризующаяся отсутствием тестикулов у нормальных по генотипу
и фенотипу мальчиков. Патология встречается чрезвычайно редко (1/20000).
Этиология заболевания не выяснена. Предполагают, что гибель эмбриональных
яичек происходит около 20-й недели внутриутробного развития плода, когда урет-
ра уже сформирована по мужскому типу, однако нормального развития полового
члена не происходит: нет кавернозных тел, головка полового члена и мошонка
недоразвиты, иногда мошонка отсутствует («гладкая промежность»). Клиничес-
кая картина — в пубертатном периоде вторичные половые признаки не развива-
ются, структура скелета евнухоидная, этому нередко сопутствует ожирение. Диа-
гноз — при обследовании больных тестикулы не обнаруживаются ни в брюшной
полости, ни по ходу паховых каналов. Кариотип 46,XY, половой хроматин отрица-
тельный. Уровень гонадотропинов в плазме высокий, а тестостерона — низкий.
Содержание в моче 17-КС значительно снижено. Лечение таких больных зависит
от клинической картины, психосексуальной ориентации и реакции организма
больного на лечение андрогенами. При резком недоразвитии полового члена, ис-
ключающем возможность половой жизни, и низкой чувствительности к андроге-
нам иногда оправдано избрание женского гражданского (паспортного) пола с фе-
минизирующей реконструкцией гениталий и постоянной заместительной тера-
пией эстрогенами. При относительно развитом половом члене и адекватном ответе
на андрогенотерапию (инъекции сустанона-250 по 1 мл каждые 3-4 нед внутримы-
шечно или 10 % раствора тестената по 1 мл каждые 10 дней) рекомендуется со-
хранение мужского пола и проведение заместительной терапии андрогенами на-
чиная с пубертатного возраста (с 12-13 лет).
ГИПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
461
Синдром дель Кастильо (Сертоли-клеточный синдром) — нечасто встречаю-
щееся заболевание. Больные в половом и физическом развитии не отличаются от
здоровых мужчин. Кариотип 46,XY.
Этиология заболевания до сих пор не выяснена. Некоторые исследователи
считают этот синдром врожденным, другие не находят никаких данных о роли
генетических факторов в его этиологии. Неизвестный повреждающий фактор из-
бирательно действует на герменативные элементы тестикулов, что приводит к
атрофии семенного эпителия. Клетки Сертоли при этом не повреждаются. Подоб-
ная картина наблюдается и при тяжелых заболеваниях нервной системы (напри-
мер, рассеянном склерозе), переломах позвоночника, травмах черепа, радиацион-
ных поражениях.
Патанатомия. Различают 2 варианта синдрома: идиопатический и развивающийся после ком-
бинированного радио- и химиотерапевтического лечения опухолей. При идиопатическом синдроме
яички гипоплазированы за счет уменьшения размеров семенных канальцев, диаметр которых колеб-
лется от 120 до 200 мкм. Изредка встречаются полностью атрофированные канальцы, tunica propria
утолщена за счет увеличения числа коллагеновых волокон. Основная масса канальцев лишена про-
света, а стенки покрыты высокодифференцированными клетками Сертоли. Часть из них — на раз-
личных стадиях дегенерации. Клетки Лейдига крайне полиморфны: в среднем у 50 % больных число
их нормальное, у остальных 50 % оно в той или иной степени увеличено; от 40 до 80 % клеток
Лейдига неизмененные; 10-25 % — гипопластичны с большим количеством цитоплазматических
липидов; часть из них с выраженными дегенеративными изменениями. Патологически дифференци-
рованные и незрелые клетки Лейдига встречаются редко.
При втором варианте синдрома диаметр канальцев от 150 до 190 мкм, они окружены ундулирую-
щей базальной мембраной, вклинивающейся в цитоплазму базальной части клеток Сертоли. Tunica
propria слегка утолщена. Характерна значительная гиперплазия, нередко — гипертрофия клеток
Лейдига. Реже, чем при первом варианте, встречаются гипопластичные клетки Лейдига.
Для диагностики решающее значение имеет гистологическое исследование
тестикулов.
Клиническая картина — вторичные половые признаки развиты нормально.
Поводом для обращения к врачу являются жалобы на бесплодие.
Лечение — обычно больные в гормональной терапии не нуждаются. Андроге-
ны назначаются только в случае выявления андрогенной недостаточности.
Прогноз в отношении способности к оплодотворению неблагоприятный.
Приобретенный первичный гипогонадизм
Этиология. Приобретенный первичный гипогонадизм может иметь различный
генез. Он может быть исходом инфекционно-воспалительного поражения тестику-
лов и/или их придатков. Частой причиной мужского гипогонадизма и бесплодия
являются воспалительные процессы непосредственно в тестикулах (орхиты, орхо-
эпидидимиты) и в семявыносящих путях (эпидидимит, дифферентит, везикулит).
При орхитах, возникших на почве эпидемического паротита до периода полового
созревания, болезнь протекает более благоприятно, чем у взрослых мужчин. При-
мерно у 15-25 % мужчин, перенесших эпидемический паротит, возникает острый
орхит, который в половине случаев кончается гипоплазией тестикулов различной
степени.
Атрофия яичек может быть вызвана и туберкулезным процессом в них. В этом
случае успех лечения зависит от своевременности установления диагноза и назна-
чения специфического лечения.
К неблагоприятным факторам внешней среды относятся температурные
воздействия. Следует учитывать, что общее охлаждение организма, так же как и
его перегревание, особенно в области половых органов, иногда вызывает дегене-
462
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
ративные изменения половых желез. Воздействие токами высокой частоты, хро-
ническая интоксикация промышленными ядами, ионизирующее излучение могут
привести к гипогонадизму.
Травмы яичек являются нередкой причиной гипогонадизма. К травматическим
повреждениям тестикулов относятся все виды механического воздействия, нару-
шающие процессы нормального сперматогенеза и приводящие к их атрофии.
В анамнезе у больных, перенесших травму, упоминаются удары по половым орга-
нам мячом, ногой, ушибы при падении с велосипеда, лошади и т. п.
Причиной гипогонадизма может быть водянка яичка, которая у детей почти
всегда врожденная, а у взрослых возникает в результате перенесенного острого
эпидидимита.
Частичная атрофия яичка возможна вследствие операции по поводу паховой
грыжи, нарушения кровообращения в нем, перекрута семенного канатика. Внача-
ле изменяется венозное, а затем и артериальное кровоснабжение, в итоге в яичке
возникает инфаркт. Эти изменения необратимы.
Патанатомия. Приобретенный первичный гипогонадизм обусловлен атрофическими измене-
ниями в яичках, затрагивающими как семенной эпителий, так и железистый. Они возникают при
status thymico-lymphaticus, при адипозогенитальной дистрофии. Облучение яичек сопровождается
гибелью клеток и выраженными дегенеративными превращениями клеток Сертоли. Клетки Лейдига
могут не только сохраниться, но и подвергнуться выраженной гиперплазии.
Дегенеративные изменения в семенном эпителии наблюдаются при многих инфекционных забо-
леваниях (эпидемическом паротите, оспе и т д ) Клетки Лейдига либо остаются интактными, либо
гиперплазируются. Гиперплазия носит относительный характер, поскольку размеры яичек уменьша-
ются из-за гибели семенного эпителия, гиалиноза базальной мембраны и облитерации просвета
канальцев.
Клиническая картина. Если повреждение тестикулов происходит у взросло-
го мужчины, то у него исчезают вторичные половые признаки: выпадают волосы
на лице и теле, происходит истончение волос на голове, быстрое постарение кожи
(геродерма), нарушаются половые функции (исчезают половое влечение и эрек-
ции, возникает олиго- и азооспермия). Если же гибель яичек происходит до пубер-
тата, то возникает типичная клиника евнухоидизма.
Лечение. В любом случае первичного гипогонадизма показана заместительная
терапия андрогенами, а в некоторых случаях и трансплантация яичек. Обычно
больным назначают инъекции сустанона-250 (или омнадрена-250) по 1 мл внутри-
мышечно один раз в месяц или инъекции 10 % раствора тестената по 1 мл через
каждые 10 дней. Возможно применение пероральных препаратов: провирон-25
(местеролон) по 1 таблетке 3 раза в день; при нарушенной функции печени у
пациента целесообразно принимать андриол по 1 капсуле (в капсуле 40 мг тесто-
стерона) 2-4 раза в день.
Прогноз в отношении фертильности при этой патологии чаще всего неблаго-
приятный, копулятивная функция в результате заместительной терапии андроге-
нами восстанавливается почти у всех больных.
ВТОРИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ
Вторичный гипогонадизм, или гипогонадотропный гипогонадизм, чаще всего воз-
никает вследствие первичной гонадотропной недостаточности, которая может со-
четаться с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза. При изолирован-
ной гонадотропной недостаточности ведущие клинические симптомы вызваны низ-
ким уровнем андрогенов, как и в случае первичного гипогонадизма.
ГИПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
463
Наиболее частыми причинами гипопитуитаризма являются опухоли, сосудис-
тые нарушения, воспалительные процессы в гипофизе и гипоталамусе, а также
операции на первом. Имеются и врожденные формы вторичного гипогонадизма
при нарушениях эмбрионального развития гипофиза. В плазме у этих больных
отмечается низкий уровень гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и тестостерона.
Гипогонадотропный гипогонадизм характеризуется уменьшением размеров
яичек за счет гипопластических и атрофических изменений паренхимы органа.
Семенные канальцы уменьшены в размерах, лишены просвета, выстланы клетками
Сертоли. Сперматогонии встречаются редко. Сперматогенез если и наблюдается,
то только до стадии сперматоцитов первого порядка. В интерстиции встречаются
лишь предшественники клеток Лейдига.
Выраженность симптомов гипогонадизма зависит от степени недостаточности
функции гипофиза и от возраста, в котором возникло заболевание.
Врожденный вторичный гипогонадизм
Синдром Каллмена характеризуется недостаточностью гонадотропинов (ЛГ и
ФСГ), гипосмией или аносмией (снижение или отсутствие обоняния). У этих боль-
ных имеется врожденный дефект развития гипоталамуса, проявляющийся в дефи-
ците гонадотропин-рилизинг-гормона, что приводит к снижению выработки гона-
дотропинов гипофизом и развитию вторичного гипогонадотропного гипогонадиз-
ма. Сопутствующий дефект формирования обонятельных нервов вызывает
аносмию или гипосмию. Клинически у этих больных выявляется евнухоидизм,
который иногда сопровождается крипторхизмом. Кроме того, у них встречаются
такие дефекты, как расщепление верхней губы («заячья губа») и неба («волчья
пасть»), глухота, синдактилия (шестипалость) и др. Заболевание семейное, поэто-
му из анамнеза можно выяснить, что у некоторых членов семьи имеются или
имелись описанные пороки развития. Кариотип у больных 46,XY. В плазме низкое
содержание ЛГ, ФСГ и тестостерона.
Лечение синдрома Каллмена заключается в длительном введении хорионичес-
кого гонадотропина или его аналогов (профази, прегнил, хориогонин и др.) по
1500-2000 ЕД 2-3 раза в неделю внутримышечно — месячные курсы с месячны-
ми перерывами. При резкой гипоплазии яичек наряду с хорионическим гонадотро-
пином вводят и андрогены: инъекции сустанона-250 (или омнадрен-250) по 1 мл
один раз в месяц или тестенат 10 % по 1 мл через каждые 10 дней в течение года.
При достаточном уровне тестостерона в крови больного в результате проводимого
лечения только гонадотропином, возможно лечение только хорионическим гона-
дотропином (или его аналогами). Оно приводит к развитию вторичных половых
признаков, увеличению полового члена, нормализации копулятивной функции.
Для восстановления репродуктивной функции возможно применение гонадотро-
пинов, обладающих большей фолликулостимулирующей активностью: хумегон,
пергонал, неопергонал внутримышечно по 75 ME (в комбинации с прегнилом или
другим аналогом по 1500 ЕД) 2-3 раза в неделю в течение 3 мес. Дальнейшее
применение этих препаратов зависит от эффективности проводимого лечения.
Иногда восстанавливается фертильность.
Изолированный дефицит ЛГ проявляется симптоматикой, характерной для
андрогенной недостаточности. Ведущая роль в развитии этой патологии отводится
врожденной недостаточности продукции ЛГ и снижению секреции тестостерона.
Наблюдаемое у этих больных уменьшение концентрации фруктозы в эякуляте, а
также падение подвижности сперматозоидов являются проявлением андрогенной
464
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
недостаточности. Уровень ФСГ в плазме в большинстве случаев остается в пре-
делах нормы, чем объясняется сохранность всех стадий сперматогенеза. Олиго-
зооспермия, наблюдаемая при этом состоянии, видимо, связана с недостатком
андрогенов. Впервые о таких больных сообщил в 1950 г. Паскуалини. У них отме-
чались отчетливо выраженная клиническая картина евнухоидизма и, вместе с тем,
удовлетворительный сперматогенез. Такие случаи «плодовитости» у больных ги-
погонадизмом получили название «синдром Паскуалини», или «синдром фертиль-
ного евнуха». Последнее является неудачным, так как фертильность в большинст-
ве случаев нарушена.
Клиническая картина зависит от выраженности дефицита ЛГ. Для этого
синдрома характерны недоразвитие полового члена, скудное оволосение лобка,
подмышечных впадин и лица, евнухоидные пропорции тела, нарушение половых
функций. У больных редко бывает гинекомастия, нет крипторхизма. Иногда они
обращаются к врачу по поводу бесплодия. Результаты исследования эякулята, как
правило, однотипны: небольшой его объем, олигозооспермия, малая подвижность
сперматозоидов, резкое уменьшение содержания фруктозы в семенной жидкости.
Кариотип 46,XY.
Лечение изолированного дефицита ЛГ целесообразно лечить хорионическим
гонадотропином или его аналогами (прегнил, профази и др.) по 1500—2000 ЕД
внутримышечно 2 раза в неделю — месячные курсы с месячными перерывами в
течение всего репродуктивного периода жизни. В результате проводимого лечения
восстанавливается и копулятивная, и репродуктивная функции.
Краниофарингиома — врожденная опухоль головного мозга, развивающая-
ся из эмбриональных клеток, так называемого кармана Ратке. Это, как правило,
доброкачественная опухоль, встречающаяся в любом возрасте. Продолжитель-
ность заболевания колеблется от нескольких месяцев до 10-15 лет. Эндокринные
нарушения отмечаются примерно у 85 % больных. При эндоселлярном росте кра-
ниофарингиомы нарушаются функции гипофиза, вплоть до развития пангипопиту-
итаризма, т. е. исчезают все тропные функции гипофиза, что проявляется прежде
всего половым и физическим недоразвитием. Изредка при краниофарингиомах
встречается изолированное выпадение гонадотропной функции гипофиза, дающее
клинику вторичного гипогонадизма. У больных встречаются также полидипсия,
нарушение терморегуляции, аносмия, нарушение зрения и другие симптомы пора-
жения гипоталамо-гипофизарной области. При рентгенологическом исследовании
черепа в области турецкого седла или над ним у 60-75 % больных определяются
петрификаты.
Лечение краниофарингиом оперативное, поэтому больных следует направ-
лять на консультацию к нейрохирургу для выбора тактики лечения. Во всех слу-
чаях назначается заместительная терапия гонадотропными (как при гипогонадиз-
ме) и другими гормонами в соответствии со снижением тропных функций гипофи-
за. Если лечение гонадотропинами малоэффективно, то добавляют андрогены
(инъекции сустанона-250 по 1 мл один раз в месяц).
Синдром Мэддока — редкое заболевание, возникающее в результате одно-
временной недостаточности гонадотропной и адренокортикотропной функций ги-
пофиза. Проявляется после пубертата. В крови низкие уровни ЛГ, ФСГ, АКТГ и
кортизола. Небольшое содержание в моче 17-ОКС. При введении хорионического
гонадотропина увеличивается уровень в плазме тестостерона. Тиреотропная функ-
ция сохранена. Этиология этого заболевания неизвестна.
ГИПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
465
Клиническая картина. У больных развивается клиника евнухоидизма в со-
четании с признаками хронической надпочечниковой недостаточности централь-
ного генеза, поэтому отсутствует гиперпигментация кожных покровов и слизистых
оболочек, что характерно для вторичного гипокортицизма. В литературе имеется
описание единичных случаев этой патологии.
Лечение таких больных проводится наряду с гонадотропинами по обычной
схеме: препаратами, стимулирующими функцию коры надпочечников (кортико-
тропины), или с помощью заместительной терапии глюкокортикоидами.
Приобретенный вторичный гипогонадизм
Эти формы заболевания могут развиваться после перенесенных инфекционно-вос-
палительных процессов гипоталамо-гипофизарной области. Так, у больных, пере-
несших туберкулезный менингит, в некоторых случаях развиваются признаки ги-
погонадизма, сопровождающиеся выпадением и других функций гипофиза (тирео-
тропной, соматотропной), иногда — полидипсией. При рентгенологическом
исследовании черепа у некоторых больных можно выявить над турецким седлом
вкрапления петрификатов — косвенный признак туберкулезного процесса в гипо-
таламической области. Формы вторичного гипогонадизма подлежат заместитель-
ной терапии по описанной выше схеме. Кроме того, таким больным показана за-
местительная терапия теми гормонами, дефицит которых имеется в организме.
Адипозо-генитапьная дистрофия
Самостоятельным заболеванием она может считаться только в том случае, если ее
признаки появились в детском возрасте и причину болезни установить не удалось.
Симптомы этой патологии могут развиться при органических поражениях гипота-
ламуса или гипофиза (опухоль, нейроинфекция). При установлении характера
процесса, повреждающего гипоталамус (воспаление, опухоль, травма), ожирение
и гипогонадизм должны рассматриваться как симптомы основного заболевания.
Нарушение функций гипоталамуса приводит к снижению гонадотропной функ-
ции гипофиза, что в свою очередь ведет к развитию вторичного гипогонадизма.
Адипозо-генитальная дистрофия выявляется чаще всего в препубертатном возрас-
те (в 10-12 лет). Синдром характеризуется общим ожирением с отложением под-
кожно-жировой клетчатки по «женскому типу»: в области живота, таза, туловища,
лица. У некоторых больных имеется ложная гинекомастия. Пропорции тела евну-
хоидные (широкий таз, относительно длинные конечности), кожные покровы блед-
ные, оволосение на лице, в подмышечных впадинах и на лобке отсутствует (или
очень скудное). Половой член и яички уменьшены в размерах, у некоторых боль-
ных имеется крипторхизм. Иногда выявляется несахарный диабет.
Лечение гипогонадизма при адипозо-генитальной дистрофии: применяются
инъекции хорионического гонадотропина или его аналогов (прегнил, профази и
др.) от 1500 до 3000 ЕД (в зависимости от выраженности ожирения) 2 раза в
неделю месячными курсами с месячными перерывами. При недостаточном эффек-
те от терапии гонадотропинами, можно одновременно назначить инъекции андро-
генов: сустанон-250 (или омнадрен-250) по 1 мл один раз в месяц или инъекции
тестената 10 % по 1 мл через каждые 10 дней. При нарушенных функциях печени
у пациента целесообразно применение пероральных препаратов: андриол по 1 кап-
суле 2-4 раза в день. Обязательно должны применяться меры для снижения веса:
субкалорийная диета, препараты, снижающие аппетит, ЛФК.
466
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Гиперпролактинемический гипогонадизм
В настоящее время появилось много данных о влиянии пролактина на репродук-
тивную систему человека. Установлено, что он активно влияет на гормональную
и сперматогенную функции тестикулов. В физиологических условиях пролактин
стимулирует синтез тестостерона. Однако длительная гиперпролактинемия нару-
шает его продукцию в яичках. Выявлено снижение уровня этого гормона в плазме
больных с пролактиномами, а при длительном лечении нейролептиками, повыша-
ющими секрецию пролактина у мужчин, отмечена обратная корреляция между
уровнями пролактина и тестостероном в плазме. Гиперпролактинемия, возникшая
в препубертатном и пубертатном периодах, может привести к задержке полового
развития и гипогонадизму [6, 8]. В генезе заболевания важная роль принадлежит
нарушению конверсии тестостерона в его наиболее биологически активный мета-
болит — дигидротестостерон в периферических тканях, чем и объясняется клини-
ческая выраженность андрогенной недостаточности при сравнительно небольшом
снижении уровня тестостерона в плазме. При длительной гиперпролактинемии
выявлено также снижение в ней уровня гонадотропинов. При пролактиномах ис-
следование тестикулярной ткани показало атрофию клеток Лейдига при сохранив-
шихся семенных канальцах.
Обычно гиперпролактинемия сочетается с симптомами гипогонадизма, исчез-
новением полового влечения, гинекомастией, нарушением сперматогенеза. По-
скольку наиболее частой причиной заболевания является пролактинпродуцирую-
щая аденома гипофиза — пролактинома, то при снижении половой активности у
мужчин в сочетании с признаками гипогонадизма необходимо проводить рентге-
нологическое исследование черепа и полей зрения. Сочетание снижения половой
активности с увеличением турецкого седла на рентгенограмме характерно для
пролактиномы. Микроаденомы гипофиза, как правило, не дают увеличения разме-
ров турецкого седла. В таких случаях в диагностике помогает определение уровня
пролактина в плазме, который при пролактиномах бывает увеличен в десятки и
даже сотни раз. Известно, что у 40 % больных с соматотропинпродуцирующей
аденомой гипофиза уровень пролактина в плазме повышен. Иногда гиперпролак-
тинемия встречается и при болезни Иценко—Кушинга. Однако уровень пролакти-
на при этих заболеваниях не бывает таким высоким, как при пролактиномах.
При объемных процессах в гипоталамусе может возникнуть так называемая
гипоталамическая гиперпролактинемия, но при этом уровень пролактина также не
бывает таким высоким, как при пролактиномах.
Гиперпролактинемия выявляется и у значительного числа больных первичным
гипотиреозом в связи с повышением секреции ТРГ — дисгормональная гиперпро-
лактинемия.
Доказано, что многие лекарственные препараты способствуют развитию гипер-
пролактинемии — лекарственная гиперпролактинемия. К таким препаратам отно-
сятся: группа фенотиазина (аминазин, галоперидол и др.), антидепрессанты (ами-
триптилин, имипрамин) и гипотензивные средства (резерпин, ос-метилдофа).
Лечение. В настоящее время используются консервативные и хирургические
методы. Для лечения неопухолевых форм гиперпролактинемии наиболее эффекти-
вен парлодел (бромокриптин). Дозы подбирают под контролем уровня пролактина
в плазме. Как правило, эффективны дозы 5-7,5 мг (2-3 таблетки в день). Приме-
нение препаратов, снижающих секрецию пролактина (парлодел, метерголин, пер-
голид, лисинил, L-ДОФА), обосновано тогда, когда наблюдается уменьшение уров-
КРИПТОРХИЗМ
467
ня пролактина в ответ на лечение. В ряде случаев целесообразна комбинированная
терапия парлоделом и хорионическим гонадотропином или андрогенами.
При опухолевых формах гиперпролактинемии иногда, особенно при сужении
полей зрения, приходится прибегать к удалению аденом гипофиза хирургическим
путем. Вслед за этим нередко возникает пангипопитуитаризм. Тогда назначается
заместительная терапия теми гормонами, дефицит которых возник после операции
(хорионический гонадотропин, тиреоидин и др.).
При гиперпролактинемии, связанной с гипотиреозом, лечение тиреоидными
препаратами обычно приводит к снижению уровня пролактина в плазме и восста-
новлению половых функций. При возникновении лекарственной пролактинемии
следует отменить препараты, вызвавшие увеличение уровня пролактина в плазме.
КРИПТОРХИЗМ
Крипторхизм — состояние, когда одно или оба яичка не опущены в мошонку.
Крипторхизм часто является причиной нарушения гормональной и репродуктив-
ной функции тестикулов. При нормальном физиологическом развитии они уже при
рождении ребенка или к концу первого года жизни должны находиться в мошонке.
Это является необходимым условием для их нормального функционирования.
Экспериментально было доказано, что опускание яичек в мошонку регулирует-
ся гормонами: материнский хорионический гонадотропин стимулирует секрецию
андрогенов в тестикулах эмбриона, а андрогены, секретируемые эмбриональными
клетками Лейдига, вызывают рост семявыносящих протоков и семенных каналь-
цев придатка, яичка и направляющей связки. Таким образом, весь нормальный
процесс формирования и опускания яичек в мошонку, начиная от правильной
закладки пола, определяется набором хромосом, гормонами половых желез плода,
хорионическим гонадотропином матери и лютеинизирующим гормоном плода [1].
Весь процесс завершается в период от 6 мес внутриутробной жизни до 6-й недели
постнатальной жизни.
Крипторхизм — частая форма нарушения полового развития в детском возрас-
те. По литературным данным, он встречается у 2-4 % новорожденных и у 15-
30 % недоношенных детей при рождении. С возрастом частота его уменьшается и
составляет у детей до 14 лет от 0,3 до 3 % [2]. По данным Шахбазяна, правосто-
ронний крипторхизм встречается у 50,8 %, левосторонний — у 35,3 %, двусто-
ронний — у 13,9 % больных.
По мере накопления клинического опыта появляется все больше данных, ука
зывающих на возможность сочетания различных болезней с крипторхизмом. Из-
вестно в настоящее время более 36 синдромов (как, например, синдром Каллмена)
и заболеваний, сопровождающихся крипторхизмом [7]. Лишь в случаях, когда он
(или эктопия тестикулов) является единственным пороком развития, правомочен
диагноз крипторхизма как самостоятельного заболевания.
Появившиеся в последние годы многочисленные сообщения указывают на то,
что болезнь характеризуется не только ненормальным положением тестикулов, а
выражается и в существенных нарушениях функции гипофизарно-гонадного ком-
плекса.
Этиология и патогенез. Факторы, вызывающие крипторхизм, можно разде-
лить на 3 группы.
468
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
1. Механические факторы', узость пахового канала, недоразвитие влагалищ-
ного отростка брюшины и мошонки, укорочение и недоразвитие семенного кана-
тика и его сосудов, отсутствие направляющей связки и ее внутрибрюшные сраще-
ния, гипоплазия семенной артерии, недостаточное кровоснабжение тестикулов,
грыжа.
2. Гормональная недостаточность, зависящая от многих причин. Наруше-
ние процесса опускания тестикулов зависит от недостаточного стимулирования
клеток Лейдига материнским хорионическим гонадотропином. Изменение гонадо-
тропной функции гипоталамо-гипофизарной системы приводит к дефициту диффе-
ренцирующих гормонов и к дисгенезии гонад. В дальнейшем, в период постнаталь-
ного развития, диспластически-дистрофические явления в неопустившемся яичке
прогрессируют. Дополнительными факторами при этом становятся нарушение
температурного режима и извращение ферментативных процессов в ткани тести-
кулов. Постоянная травматизация их приводит к накоплению в крови антител и
развитию аутоагрессии. Аутоиммунный конфликт усугубляет поражение паренхи-
мы яичек.
3. Эндогенные нарушения развития тестикулов, понижение их чувстви-
тельности к гормонам. Процесс опускания тестикулов зависит не только от сти-
мулирования, но и от чувствительности эмбриональных клеток Лейдига к материн-
скому гонадотропину, как, например, при синдроме неполной маскулинизации,
или от недостаточной чувствительности органов-«мишеней» к андрогенам (при
синдроме тестикулярной феминизации), а также от состояния других воспринима-
ющих органов (направляющая связка, семявыносящий проток и др.).
Крипторхизм подразделяется на врожденный и приобретенный, на одно- и дву-
сторонний; по местонахождению тестикулов — на брюшную и паховую формы.
Истинный крипторхизм всегда сопровождается недоразвитием одной половины
или всей мошонки. Этот симптом описал в 1937 г. Хамилтон. Яичко застревает на
пути опускания и может располагаться в брюшной полости (брюшной криптор-
хизм) или, что встречается чаще, — в паховом канале (паховый крипторхизм).
У 1-3 % всех страдающих крипторхизмом встречается монорхизм и анорхизм.
При одностороннем крипторхизме репродуктивную и гормональную функции
выполняет одно, опушенное в мошонку, яичко.
Паховую форму истинного крипторхизма следует отличать от псевдокриптор-
хизма (мигрирующее яичко), при котором нормально опустившееся яичко может
периодически находиться вне мошонки под влиянием сильного сокращения мыш-
цы, поднимающей его (сильный кремастерный рефлекс). При пальпации такое
яичко легко низводится в мошонку. Близким к крипторхизму состоянием является
эктопия яичка. Если его неполная миграция приводит к крипторхизму, то уклоне-
ние от пути опускания ведет к эктопии, т. е. необычному местоположению его.
Пройдя паховый канал, яичко опускается не в мошонку, а располагается под кожей
в каком-либо из прилегающих участков. Этой патологии способствуют врожден-
ные дефекты направляющей связки. Различают префасциальную (testis refluxus)
и поверхностную паховую эктопию. Канатик в этом случае имеет нормальную
длину, однако яичко смещено в область перед паховым каналом. Дифференциаль-
ная диагностика крипторхизма от эктопии важна при выборе тактики лечения.
Если при первой прибегают к гормональному лечению, то при второй лечение
только хирургическое. Часто без оперативного освобождения яичка невозможно
поставить диагноз и отличить эктопию от истинного крипторхизма. Промежуточ-
КРИПТОРХИЗМ
469
ная, бедренная и перекрещенная эктопия встречаются редко. Также нечасто оба
яичка могут находиться в одной половине мошонки.
Как при врожденном крипторхизме, так и при экспериментальном были полу-
чены результаты, свидетельствующие о том, что в дистопных яичках наступают
процессы дегенерации сперматогенного эпителия с уменьшением диаметра ка-
нальцев, числа сперматогоний и массы яичка. Изменения наблюдались во всех
клетках сперматогенетического ряда. Наибольшие дефекты имели зародышевые
клетки на более высоких ступенях дифференциации. С помощью гистоморфомет-
рического анализа удалось доказать, что при крипторхизме до окончания 2-го года
жизни ребенка никаких нарушений развития в тестикулах не наступает. Однако
с этого момента можно отметить явное изменение числа сперматогоний, а также
сужение семенных канальцев по сравнению с нормальными размерами Таким
образом, при крипторхизме и эктопии повреждения яичка проявляются после
2 лет жизни ребенка [12].
Нормальный сперматогенез осуществляется только при определенной темпе-
ратуре, которая у мужчин в мошонке на 1,5-2 °C ниже температуры тела. Зароды-
шевый эпителий очень чувствителен к ней. Повышение температуры яичек может
привести к прекращению сперматогенеза и бесплодию. Их смещение в область
живота или пахового канала, горячие ванны, лихорадочные заболевания или очень
высокая температура окружающей среды могут вызвать у мужчин дегенеративные
изменения зародышевого эпителия. Поддержание оптимальной температуры тес-
тикулов гарантируется только за счет их размещения в мошонке, выполняющей
терморегулирующую функцию. Степень дегенеративных изменений зародышевого
эпителия увеличивается с ростом длительности перегрева.
В соответствии с вышеизложенным было предложено начинать лечение крип-
торхизма до окончания 2-го года жизни. Отмечен хороший прогноз даже в тех
случаях, когда крипторхизм существует до 7-го года жизни. Механизмы, приводя-
щие к сокращению или исчезновению способности зародышевого эпителия к вос-
произведению, до настоящего времени еще не ясны. Существует предположение,
что, наряду с вредным действием перегрева на митотическую способность сперма-
тогоний к делению в тестикулах при крипторхизме, аутоиммунологические про-
цессы приводят к дегенеративным повреждениям эпителия.
Исследования A. Attanasio и соавт. [12] были посвящены изучению нарушений
гормонального регулирования сперматогенеза. Исследовалась гормональная
функция тестикулов в допубертатный период под влиянием ХГЧ (человеческого
хорионического гонадотропина). Сравнивалась секреция Т нормальных яичек и
при крипторхизме. Выявлена возможность стимуляции секреции Т яичками при
крипторхизме под влиянием ХГЧ. Нормальная эндокринная функция тестикулов
является условием их нормального опускания. При ликвидации патологии путем
лечения ХГЧ тестикулы имели лучшую оплодотворяющую способность сравни-
тельно с яичками, крипторхизм которых был ликвидирован оперативным путем.
До настоящего времени окончательно не выяснено, как долго может продолжаться
ненормальное положение одного или обоих тестикулов до момента необратимых
нарушений в них.
При крипторхизме существует опасность развития ряда осложнений, требую-
щих срочного оперативного вмешательства: ущемление грыжи, сопутствующей
крипторхизму; заворот неопустившегося яичка. Длительно существующая дисто-
пия яичка способствует не только нарушению его функций, но и возникновению
470
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
злокачественного перерождения. Часто крипторхизм сопровождается недоразви-
тием вторичных половых признаков.
Патанатомия. В зависимости от степени выраженности изменений в яичках выделяют 4 типа
неспустившихся яичек у мальчиков допубертатного возраста:
1 — с минимальными изменениями; диаметр канальцев соответствует возрасту, содержится нор-
мальное количество сперматогониев; число клеток Сертоли, их морфология и ультраструктура не
изменены, редко наблюдается легкая гипоплазия канальцев; после пубертата наступает нормальный
спермато- и спермиогенез;
II тип — характеризуется уменьшением числа сперматогониев, легкой или умеренной гипопла
зией канальцев с нормальным Сертоли-клеточным индексом (числом клеток Сертоли на срез каналь-
ца); после пубертата наблюдается задержка сперматогенеза на стадии сперматоцитов первого и
второго порядка;
III тип — выраженная гипоплазия канальцев: уменьшение их диаметра до 140-200 мкм, сокра-
щение числа сперматогониев и Сертоли-клеточного индекса; после пубертата в канальцах обнару-
живаются только зрелые клетки Сертоли;
IV тип — характеризуется диффузной Сертоли-клеточной гиперплазией, нормальным диаметром
канальцев и немногочисленными половыми клетками; после пубертата половые клетки не развива-
ются, а клетки Сертоли сохраняются недифференцированными; базальная мембрана и tunica propria
утолщаются.
При одностороннем крипторхизме в противоположном яичке структура сохраняется нормальной
у 75 % больных. В остальных случаях изменения такие же, как в неспустившемся яичке. Характер
же их зависит от местоположения яичка: структура их тем ближе к нормальной, чем ниже и ближе
к мошонке расположено яичко, и наоборот. Наиболее выраженные изменения обнаруживаются в
яичках, локализующихся в месте обычного расположения.
Число клеток Лейдига, как правило, увеличено у лиц пубертатно-юношеского возраста. Разли-
чают 4 типа клеток: I тип — нормальные; II тип — с округлыми ядрами, большим количеством
цитоплазматических липидов и редуцированным ГЭР; составляют до 20-40 % от общего числа
клеток Лейдига в яичке; III тип — патологически дифференцированные клетки с паракристалличес-
кими включениями и IV тип — незрелые клетки. Доминируют обычно клетки Лейдига I типа.
Клиническая картина — отсутствие одного или двух яичек в мошонке. Вы-
являются ее гипоплазия (или половины), отсутствие кремастерного рефлекса.
У юношей и мужчин могут отмечаться симптомы гипогонадизма, нарушения спер-
матогенеза и бесплодие.
Лечение крипторхизма гонадотропинами, предпринятое до полового созре-
вания, является на 50 % эффективным. Прогноз репродуктивной функции зависит
от возраста, в котором начато лечение.
На конференции по проблеме крипторхизма, созванной ВОЗ в 1973 г., была
дана рекомендация о раннем лечении дистопных яичек. Оно должно заканчиваться
к концу 2-го года жизни ребенка. Оптимальные сроки лечения — с 6-го по 24-й
месяц.
На 1-м году жизни дети получают ХГ по 250 ЕД 2 раза в неделю в течение 5 нед.
На 2-м году вводится по 500 ЕД препарата 2 раза в неделю в течение 5 нед. Если
время раннего лечения упущено, то терапия продолжается в тех же дозах до 6-лет
него возраста. Начиная с 7 лет ХГ вводится по 1000 ЕД 2 раза в неделю в течение
5 нед. Лечение препаратом противопоказано при появлении вторичных половых
признаков. Повторный курс лечения ХГ целесообразен только в том случае, если
после первого курса отмечен очевидный, но недостаточный успех. Он проводится
через 8 нед после окончания первого курса. Взрослым мужчинам ХГ вводится по
1500 ЕД 2 раза в неделю месячными курсами с месячными перерывами.
При отсутствии эффекта от консервативного лечения показано хирургическое
лечение. Наиболее благоприятное время для этого — 18-24-й месяц жизни ре-
бенка.
ОПУХОЛИ ЯИЧКА
471
Операция необходима в тех случаях, когда имеет место эктопия яичка, при
сопутствующей грыже или крипторхизме после грыжесечения. Следует учиты-
вать, что возможность злокачественного перерождения дистопного яичка в 35 раз
выше, чем при его нормальном положении.
В последнее десятилетие появилась возможность лечения крипторхизма в ран-
нем возрасте криптокуром. Активным началом криптокура является гонадорелин
(гонадотропин-рилизинг гормон). Это — физиологический рилизинг-гормон (вы-
зывающий секрецию обоих гонадотропинов гипофиза — ЛГ и ФСГ). Он стимули-
рует не только образование в гипофизе ЛГ и ФСГ, но и их секрецию. Ежедневный
многократный прием криптокура имитирует его физиологическую секрецию гипо-
таламусом, возникает регулируемый цикл: гипоталамус — гипофиз — гонады,
специфичный по отношению к возрасту и полу, причем равновесие регулируется
супрагипоталамическими центрами. Концентрация Т в крови остается в пределах
нормы, характерной для детского возраста. Лечение криптокуром следует начи-
нать возможно раньше, лучше всего между 12-м и 24-м месяцем жизни ребенка.
Можно проводить терапию у детей более старшего возраста. Противопоказаний
для этого нет. Препарат применяется интраназально: впрыскивается в каждую
ноздрю по 3 раза в день в течение 4 нед. Через 3 мес курс лечения можно повто-
рить. Насморк не является препятствием для применения криптокура.
1 флакон криптокура содержит в качестве активного вещества 20 мг синтети-
ческого гонадорелина в 10 г водного раствора. Содержимое флакона соответствует
примерно 100 дозам аэрозоля (1 доза его содержит 0,2 мг гонадорелина). Иногда
во время лечения у детей возрастает возбудимость. Не следует применять одно-
временно гонадорелин и гонадотропины или андрогены.
ОПУХОЛИ ЯИЧКА
У мужчин опухоли яичка встречаются в любом возрасте, но чаще в 20-40 лет.
У детей это заболевание бывает редко, чаще всего в течение первых 3 лет жизни.
Изредка наблюдаются опухоли обоих яичек. Новообразования могут быть
доброкачественными и злокачественными, гормонпродуцирующими и несекрети-
рующими гормон.
Патанатомия. С опухолями яичек больные, как правило, онкологические, и только гормональ-
но-активные новообразования могут быть предметом наблюдения у эндокринолога.
Наиболее часто встречаемые гормонально-активные опухоли яичек — лейдигомы. Они относят-
ся к хорошо дифференцированным вариантам опухолей стромы полового тяжа. Опухоль, как прави-
ло, растет медленно, поражает чаще одно яичко, в котором формируется солитарный узел. Образо-
вана опухоль клетками Лейдига различной степени зрелости. Патогномоничным для лейдигом счи-
таются кристаллы Рейнке, которые обнаруживаются лишь в 40 % опухолей. Около 10 %
лейдигом — злокачественные. Для них характерны усиление митотической активности, явления
клеточного и ядерного полиморфизма, ангиоинвазии и распространение на оболочки и придаток
яичка. По соседству с опухолью, а также в контралатеральном яичке отмечается активный сперма-
тогенез с развитием сперматид. Спермиогенеза не происходит. Размеры противоположного яичка
уменьшены, но все эти изменения обратимы: удаление опухоли сопровождается нормализацией
структуры и размеров яичек.
Опухоли из клеток Сертоли (сертолиома, андробластома), также являющиеся хорошо диффе-
ренцированными вариантами опухолей стромы полового тяжа, но обусловливающие чаще фемини-
зацию больного, встречаются преимущественно у детей, но могут возникнуть в любом возрасте.
Чаще поражается левое яичко. Это — инкапсулированная опухоль размером от 1 до 8-10 см, соли-
тарная, выраженного дольчатого строения, серовато-белого или желтоватого цвета на разрезе. Об-
разована преимущественно канальцевыми структурами, выстланными клетками Сертоли различной
степени дифференцировки. Иногда опухолевые клетки формируют фолликулоподобные структуры,
472
ГЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
так называемые колл-экснеровские тельца. Часть опухолей содержит и разнообразное количество
клеток Лейдига, чаще зрелых. Злокачественные опухоли из клеток Сертоли встречаются редко.
Изменения в яичке по соседству с опухолью и в контралатеральном яичке сходны с превращениями,
наблюдаемыми при лейдигомах, но сперматогенез заторможен в большей степени. Именно они
обусловливают развитие гипогонадизма у больных с гормонально-активными опухолями яичек.
Клинические проявления всех опухолей сходны. Ранним симптомом явля-
ется безболезненное его увеличение или уплотнение ткани. В начале заболевания
в нем можно пальпаторно обнаружить небольшой плотный узелок при нормальной
консистенции окружающей ткани. По мере роста опухоли яичко превращается в
плотную бугристую опухоль. Яичко может быть увеличено в несколько раз, иногда
размеры его остаются нормальными. Если опухоль злокачественная, то постепен-
но в опухолевый процесс вовлекается и придаток яичка. Нередко опухоль сопро-
вождается выпотом в оболочках яичка.
Диагностика опухоли яичка обычно не затруднена. При пальпации она опре-
деляется в виде узла или части яичка, иногда занимает все яичко, но придаток, как
правило, при пальпации не изменен.
К гормонпродуцирующим опухолям относится одна из разновидностей терато-
бластом — хорионэпителиома, дающая высокое содержание в моче хорионическо-
го гонадотропина, исследование которого помогает правильно поставить диагноз.
Гормонпродуцирующими опухолями яичка являются и опухоли, исходящие из
интерстициальных клеток яичка,— лейдигомы. Секретируя андрогены, они вызы-
вают преждевременное половое развитие у мальчиков. По гистологическому стро
ению эти опухоли могут быть аденомой или карциномой. Они обладают высокой
андрогенной активностью. Диагноз устанавливается на основании преждевремен-
ного полового развития (появления лобкового оволосения, увеличения наружных
гениталий, быстрого роста и др.) и пальпаторно увеличенного и бугристого яичка.
Дифференциальный диагноз между врожденной дисфункцией коры надпочечни-
ков (или врожденный адреногенитальный синдром) и гормонально-активной опу-
холью яичка устанавливается на основании исследования в моче 17-КС и 17-окси-
прогестерона. Эти показатели при врожденной дисфункции коры надпочечников
высокие, а после проведения пробы с преднизолоном (дексаметазоном) при надпо-
чечниковом генезе заболевания они значительно снижаются.
Опухоли из сертолиевых клеток (сертолиомы), так же как и лейдигомы, встре-
чаются редко и могут стать причиной преждевременного полового развития.
При врожденной дисфункции коры надпочечников у мальчиков нередко паль-
паторно выявляются опухоли яичек (чаще двусторонние). При их гистологическом
исследовании выявлены и лейдигомы, и гиперплазированная ткань коры надпочеч-
ников.
Лечение всех видов опухолей яичка хирургическое. При злокачественных но-
вообразованиях оперативное вмешательство часто сочетается с химиотерапией
или облучением. Иногда необходимо применение сразу всех трех видов лечения.
При выявлении опухолей яичек у больных с врожденной дисфункцией коры
надпочечников производится вылущивание (энуклеация) имеющихся узлов из
яичек. Обязательна глюкокортикоидная терапия.
Г л а в a XII
НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Пол — понятие комплексное, состоящее из нескольких взаимосвязанных звеньев
репродуктивной системы: генетической структуры половой клетки (генетический
пол), морфоструктуры гонад (гонадный пол), баланса половых гормонов (гормо-
нальный пол), строения половых органов и вторичных половых признаков (сома-
тический пол), психосоциального и психосексуального самоопределения (психи-
ческий пол), определенной роли в семье и обществе (социальный пол). В конечном
итоге пол — это биологически и социально обусловленная роль субъекта в семье
и обществе.
Формирование пола человека проходит в онтогенезе несколько этапов [4, 11].
I этап. Пол будущего организма предопределяется в момент оплодотворения
и зависит от сочетания в зиготе половых хромосом: XX набор соответствует жен-
скому, XY — мужскому полу. С Y-хромосомой связана активность гена-активатора
HY-генов, определяющих развитие первичной гонады в мужском направлении.
Они запускают синтез HY-антигена и белков-рецепторов к нему, гены которых
локализованы в других хромосомах. Другая система генов Y-хромосомы обеспечи-
вает развитие придатка яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока,
предстательной железы, наружных гениталий в мужском направлении, а также
инволюцию мюллеровых производных.
В половых клетках первичной гонады (и при XY, и при XX хромосомных набо-
рах) есть рецепторы к HY-антигену, в то время как в соматических клетках они
имеются только при XY-наборе в структуру соматических рецепторов к HY-анти-
гену входит особый вид Р-микроглобулина, тогда как рецепторы половых клеток к
HY-антигену (и XY, и XX) не связаны с этим специфическим белком. Вероятно,
этим и объясняется бипотенциальность первичной гонады.
II этап. Между 7-й и 10-й неделей внутриутробного развития происходит фор-
мирование половых желез в соответствии с набором половых хромосом.
III этап. Между 10-й и 12-й неделей эмбриогенеза образуются внутренние
гениталии. Функционально полноценные тестикулы в этот период выделяют осо-
бый пептидный гормон [Josso, 1984], вызывающий рассасывание мюллеровских
производных. При отсутствии тестикулов или при их патологии с нарушением
продукции антимюллерова гормона развиваются внутренние женские половые ор-
ганы (матка, трубы, влагалище) даже у эмбриона с генетическим мужским полом
(46,XY).
IV этап. Между 12-й и 20-й неделей эмбриогенеза идет формирование наруж-
ных гениталий. Определяющую роль в мужском развитии на этом этапе играют
андрогены (независимо от их источника) — тестикулярные, надпочечниковые, по-
ступающие из материнского организма (при наличии у матери андрогенпродуци-
рующих опухолей или в связи с приемом андрогенных препаратов). При отсутст-
вии андрогенов и при нарушении рецепторной чувствительности к ним наружные
гениталии формируются по женскому («нейтральному») типу даже при наличии
46,XY кариотипа и нормальной функции эмбриональных тестикулов. Возможно и
развитие промежуточных вариантов (неполной маскулинизации).
474
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
V этап. Опускание тестикулов в мошонку. Происходит между 20-й и 30-й
неделей эмбриогенеза. Механизм, вызывающий или нарушающий продвижение
тестикулов, до конца не ясен [10]. Однако несомненно, что и тестостерон, и гона-
дотропины причастны к этому процессу [2, 3].
VI этап половой дифференцировки происходит уже в пубертатном возрасте,
когда окончательно формируются связи в системе гипоталамус — гипофиз — го-
нады, активируется гормональная и генеративная функция гонад и закрепляется
социально-половое самосознание, определяющее роль субъекта в семье и общест-
ве [1,2, 14].
Этиология и патогенез. По этиологии и патогенезу врожденные формы на
рушения полового развития можно разделить на гонадальные, экстрагонадальные
и экстрафетальные; среди первых двух большая доля приходится на генетическую
патологию. Основными генетическими факторами этиологии форм врожденной
патологии полового развития являются отсутствие половых хромосом, избыток их
числа или их морфологические дефекты, которые могут возникать в результате
нарушений мейотического деления хромосом (оогенеза и спермиогенеза) в орга-
низме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы)
на первых этапах дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» вариан-
ты хромосомной патологии. У части больных генетические дефекты проявляются
в виде аутосомных генных мутаций и не распознаются при световой микроскопии
хромосом. При гонадальных формах нарушается морфогенез гонады, что сопро-
вождается как патологией антимюллеровой активности тестикулов, так и гормо-
нальной (андрогенной или эстрогенной) функции гонады. К экстрагонадальным
факторам нарушения полового развития следует отнести снижение тканевой чув-
ствительности к андрогенам, что может быть связано с отсутствием или недоста-
точным количеством рецепторов к ним, снижением их активности и с дефектами
ферментов (в частности, 5-а-редуктазы), превращающими менее активные формы
андрогенов в высокоактивные, а также с избытком продукции андрогенов корой
надпочечников. Патогенетически все эти формы патологии связаны с наличием
генного дисбаланса, возникающим при хромосомной патологии.
Экстрафетальными повреждающими факторами могут быть: применение мате-
рью в ранние сроки беременности каких-либо лекарственных препаратов, особен-
но гормональных, нарушающих морфогенез половой системы, радиация, различ-
ные инфекции и интоксикации.
Патанатомия. Агенезия гонад включает в себя два варианта — синдром Шерешевского—Тер-
нера и синдром «чистой» агенезии гонад.
У больных с синдромом Шерешевского—Тернера различают 3 типа строения гонад, соответст-
вующих степени развития наружных гениталий. I тип: лица с инфантильными наружными половыми
органами, в месте обычного расположения яичников обнаруживаются соединительнотканные тяжи.
Матка рудиментарна. Трубы тонкие, нитевидные, с гипопластичной слизистой оболочкой. II тип:
больные с признаками маскулинизации наружных гениталий. Гонады также лежат в месте обычного
расположения яичников. Внешне они похожи на тяжи, но гистологически состоят из корковой зоны,
напоминающей овариальную кору, и из медуллярной зоны, в которой могут обнаруживаться скоп-
ления эпителиальных клеток — аналогов клеток Лейдига. В мозговом слое часто сохраняются эле-
менты мезонефроса. Радом с трубами иногда обнаруживаются структуры, напоминающие канальцы
придатка семенника, т. е. имеются недоразвитые производные и вольфовых, и мюллеровых каналов.
Гонады III типа строения также локализуются в месте расположения яичников, но они крупнее
гонадальных тяжей, с четко различимыми корковой и мозговой зонами. В первой в одних случаях
обнаруживаются примордиальные фолликулы, в других — недоразвитые семенные канальцы без
просвета, выстланные недифференцированными клетками Сертоли и крайне редко — единичными
половыми клетками. Во втором слое могут встречаться элементы сети гонады и скопления клеток
Лейдига. Имеются производные вольфовых и мюллеровых каналов, преобладают последние: матка
476
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Клетки Лейдига появляются в срок или несколько раньше, но уже с момента их дифференцировки
отмечается диффузная или узелковая гиперплазия. Морфологически они не отличаются от клеток
Лейдига здоровых людей, но в них не обнаруживаются кристаллы Рейнке, а также рано накаплива-
ется липофусцин.
Гонадальные тяжи у больных со смешанной дисгенезией яичек разнообразны по строению: в
одних случаях они сформированы из грубоволокнистой соединительной ткани, в других по строению
напоминают межуточную ткань коры яичника без герминативных структур. У незначительной части
больных гонадальный тяж похож на межуточную ткань коры яичка, содержит или половые тяжи,
или единичные семенные канальцы без гоноцитов.
Железистым клеткам дисгенетичных яичек свойственна высокая активность ферментов стерои-
догенеза (НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ЗР-оксистероидде-
гидрогеназы, алкогольдегидрогеназы). В цитоплазме клеток Лейдига обнаруживаются холестерин и
его эфиры. Как в любых стероидпродуцируюших клетках, в них имеется обратная зависимость
между активностью ферментов, причастных к процессам стероидогенеза, и содержанием липидов.
Примерно у % больных любого возраста в яичках и гонадальных тяжах, особенно локализую-
щихся внутрибрюшинно, возникают опухоли, источником которых являются половые клетки
[Бронштейн М. Э. и др., 1978]. Реже они формируются у лиц с выраженной маскулинизацией
наружных гениталий и выявляются случайно как интраоперационная или гистологическая находка.
Большие опухоли встречаются крайне редко. Более чем у 60 % больных они микроскопических
размеров. При этой патологии встречаются два типа опухолей из половых клеток: гонадобластомы
и дисгерминомы.
У основной массы больных гонадобластомы образованы и гоноцитами, и клетками Сертоли.
Злокачественные варианты встречаются крайне редко. Все гонадобластомы содержат либо высоко-
дифференцированные клетки Лейдига, либо их предшественники. Уз опухолей представляют собой
дисгерминомы; в половине случаев они сочетаются с гонадобластомами разнообразного строения.
Патогномонична для них лимфоидная инфильтрация стромы. Злокачественные варианты встреча-
ются крайне редко [Бронштейн М. Э. и др., 1978].
Синдром Клайнфельтера. Яички резко уменьшены в размерах, иногда они составляют 10 %
от объема яичек здоровых мужчин соответствующего возраста: на ощупь плотные. Гистологические
изменения специфичны и сводятся к атрофическим перерождениям канальцевого аппарата. Семен-
ные канальцы мелкие, с незрелыми клетками Сертоли, без половых клеток. Только в отдельных из
них может наблюдаться сперматогенез и редко — спермиогенез. Отличительной их особенностью
является утолщение и склерозирование базальной мембраны с постепенной облитерацией полости,
а также гиперплазия клеток Лейдига, которая носит относительный характер из-за небольших раз-
меров гонад. Число этих клеток в гонаде фактически снижено, вместе с тем их общий объем мало
отличается от такового в яичке здорового мужчины; объясняется это гипертрофией кле ток и их ядер.
Электронно-микроскопически выделяют четыре типа клеток Лейдига: I тип — неизмененные, часто
с кристаллами Рейнке; II тип — атипично дифференцированные мелкие клетки с полиморфными
ядрами и скудной цитоплазмой с паракристаллическими включениями; липидные капли редки.
III тип — обильно вакуолизированные клетки, содержащие большое количество липидных капель,
но бедные клеточными органеллами: IV тип — незрелые, с плохо развитыми клеточными органел-
лами. Более 50 % составляют клетки Лейдига II типа, реже всего встречаются клетки IV типа.
Морфологические особенности их подтверждают существующие представления о нарушении функ-
циональной активности [Smals A. et al., 1981], хотя есть доказательства, что часть клеток гиперфунк-
ционирует. С возрастом их очаговая гиперплазия столь выражена, что иногда создается впечатление
о наличии аденом. В конечной фазе заболевания яички дегенерируют и гиалинизируются.
Синдром неполной маскулинизации. Гонады располагаются внеабдоминально. Семенные
канальцы большие, в них часто обнаруживаются сперматогенные элементы, способные к размноже-
нию и дифференцировке, хотя сперматогенез никогда не завершается спермиогенезом. При андро-
идной форме редко отмечается гиперплазия клеток Лейдига, для которых, как и при синдроме
тестикулярной феминизации (СТФ), характерен дефект ЗР-оксистероиддегидрогеназы. По-видимо-
му, достаточное количество клеток Лейдига и их высокая функциональная активность, несмотря на
нарушение характера биосинтеза, все же обеспечивают достаточную андрогенную активность
яичек. Опухоли в гонадах этих больных, по нашим данным, не формируются.
Синдром тестикулярной феминизации. Гистологически в яичках отмечаются утолщение
белочной оболочки, наличие большого количества довольно крупных, лишенных просвета семенных
канальцев с утолщенной и гиалинизированной базальной мембраной. Эпителий их представлен
клетками Сертоли и половыми клетками. Степень развития первых зависит от количества и состо-
яния герминативных элементов: при наличии относительно большого количества сперматоюниев
клетки Сертоли преимущественно высокодифференцированные, при отсутствии гоноцитов — очень
редко формируются сперматиды. Железистый компонент гонады представлен типичными клетками
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
477
Лейдига, нередко он значительно гиперплазирован. В цитоплазме этих клеток часто содержится
липофусцин. При неполной форме синдрома гиперплазия клеток Лейдига имеется более чем у по-
ловины больных. Для клеток обоих вариантов синдрома характерна высокая активность ферментов,
обеспечивающих процессы стероидогенеза: алкоголь дегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогена-
зы, НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, однако активность наиболее специфичного для стероидоге-
неза фермента — ЗР-оксистероиддегидрогеназы — резко снижена, что, очевидно, свидетельствует
о нарушении одного из ранних этапов биосинтеза андрогенов. Может отмечаться дефект 17-кетосте-
роидредуктазы, отсутствие которой ведет к нарушению образования тестостерона. Электронно-мик-
роскопически клетки Лейдига характеризуются как активно функционирующие стероидпродупи-
рующие.
Опухоли в яичках возникают только при полной форме СТФ. Источником их является канальце-
вый аппарат. Начальной стадией развития опухоли является узелковая гиперплазия семенных ка-
нальцев, которая нередко имеет мультифокальный характер. В таких гонадах формируются аденомы
типа сертолиом с собственной капсулой (тубулярные аденомы). В очагах гиперплазии и в аденомах
нередко локализуются и клетки Лейдига. В отдельных случаях формируются арренобластомы тра-
бекулярного или смешанного строения. Опухоли, как правило, доброкачественные, хотя описаны и
злокачественные сертолиомы, и гонадобластомы. Однако существует мнение, что опухоли при СТФ
следует относить к группе гамартром [Гистологическая классификация опухолей яичка, ВОЗ, 1981].
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ
ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
Выделяя клиническую форму как определенную нозологическую единицу, следует
всегда учитывать, что между близко расположенными на шкале этапов эмбриоге-
неза видами патологии могут существовать промежуточные типы, в отдельных
чертах несущие признаки соседних форм.
Основные клинические признаки врожденной патологии.
1. Патология формирования гонад: полное или одностороннее отсутствие, на-
рушение их дифференцировки, наличие у одного индивидуума гонадальных струк-
тур обоего пола, дегенеративные изменения в гонадах, неопущение тестикулов.
2. Патология формирования внутренних гениталий: одновременное наличие
дериватов мюллеровых и вольфовых ходов, отсутствие внутренних гениталий, не-
соответствие пола гонад структуре внутренних гениталий.
3. Патология формирования наружных гениталий: несоответствие их строения
генетическому и гонадному полу, половонеопределенное строение или недоразви-
тие наружных гениталий.
4. Нарушение развития вторичных половых признаков: развитие вторичных
половых признаков, не соответствующее генетическому, гонадному или граждан-
скому полу, отсутствие, недостаточность или преждевременность развития вто-
ричных половых признаков, отсутствие или задержка menarche.
В клинической практике выделяются следующие основные нозологические
формы внутриутробного нарушения полового развития [5] (табл. 31).
Агенезия гонад — отсутствие развития гонад. Согласно законам эмбриогене-
за, больные с исходно отсутствующими гонадами сохраняют мюллеровы структу-
ры (матку, трубы, влагалище) и женский («нейтральный») тип строения наружных
гениталий. Причиной агенезии гонад могут быть как хромосомные нарушения (от-
сутствие или нарушение структуры одной из половых хромосом), так и любые
повреждающие факторы (интоксикация, облучение), препятствующие миграции
гоноцитов в область первичной почки и формированию гонады при нормальном
кариотипе. Если проанализировать основные компоненты пола агенезии гонад, то
генетический пол может быть либо неопределенным, либо мужским или женским;
478
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
гонадный пол и гормональный пол отсутствуют; соматический, гражданский и
психический пол женские.
Таблица 31. Основные формы врожденных нарушений полового развития
Клиническая форма Хроно- логия возник- нове- ния, нед Патология Го- на- ды Гениталии Вторичные по- ловые признаки
характер проявления внут- рен- ние на- руж- ные
Агенезия гонад: «чистая» агенезия синдром Шерешевского— Тернера Дисгенезия гонад: синдром гонадальной дву- полости («истинный» гер- мафродитизм) яичников тестикулов Врожденная аплазия влагали- ща и матки (синдром Рокитан- ского— Кюстера—Майера) Синдромы: Клайнфельтера неполной маскулинизации тестикулярной феминиза- ции Врожденная вирилизирую- щая дисфункция коры надпо- чечников (адреногенетичес- кий синдром) у девочек Идиопатическая врожденная (экстрафетальная) вирилиза- ция наружных гениталий у девочек 6-10 10-12 10-12 10-12 10-12 10-12 Пубер- тат 12-20 12-20 12-20 12-20 Отсутствие гонад Ранний эмбрио- нальный дефект гонад То же Ранний эмбрио- нальный дефект То же » Гормональная и генеративная не- достаточность тестикулов Снижение чувст- вительности к андрогенам То же Избыток надпо- чечниковых анд- рогенов Избыток экстра- фетальных андро- генов Отсутствие диф- ференцировки всех звеньев по- ловой системы Гормональная и генеративная не- достаточность Двуполые гонады Первичный Дефект антимюл- лерова гормона Резорбция мюл- леровых структур Дегенерация яич- ника Неполная маску- линизация наруж- ных гениталий То же Вирилизация на- ружных генита- лий То же О ЯТ Я Т Я Т » » я » ж жм ж » О м » » ж » ж жм ж МЖ ж м мд » » » О ЖМ +ж ±м ж ±м » ж м ж
Примечание. Я — ячники; Т — тестикулы; М — мужские; Ж — женские; МЖ — бисексуаль-
ные; (±Ж), (±М) — недоразвитые; О — отсутствуют.
Клинически различают две формы агенезии гонад: «чистую» агенезию без яв-
ных хромосомных нарушений и соматических уродств и синдром Шерешевского —
Тернера, генетически обусловленную патологию с дефектами половых хромосом
и множественными соматическими уродствами.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
479
«Чистая» агенезия гонад. Все больные груп-
пы, независимо от генетического, имеют граж-
данский женский пол с рождения, определяемый
в соответствии со строением наружных генита-
лий. Половой хроматин бывает и отрицатель-
ным, и положительным (с нормальным или низ-
ким числом телец Барра). Кариотип — 46,XY;
46,XX; мозаичные варианты. Гонады отсутст-
вуют, на их месте обнаруживаются соедини-
тельнотканные тяжи. Внутренние гениталии —
рудиментарные матка и трубы, инфантильное
влагалище. Наружные гениталии женские, ин-
фантильные. Вторичные половые признаки спон-
танно не развиваются. Рост — нормальный или
высокий, без соматических пороков развития —
отсюда термин «чистая» (рис. 82). В пубертат-
ном возрасте без лечения формируются евну-
хоидные черты. Соматические аномалии отсут-
ствуют. Больные обращаются к врачу только в
позднем пубертатном возрасте в связи с отсут-
ствием вторичных половых признаков и менст-
руаций. Имеется необратимое первичное бес-
плодие. Дифференцировка скелета отстает от
возрастной нормы незначительно. У нелеченных
больных проявления нарушений гипоталамичес-
кой регуляции могут выражаться как в ожире-
нии, так и в истощении. Первое протекает чаще
без трофических нарушений. Встречаются при-
Рис. 82. Больная, 18 лет, диа-
гноз: чистая агенезия гонад.
Кариотип 46,XY/46,XX.
знаки акромегалоидизации, транзиторная арте-
риальная гипертония.
Лечение проводится женскими половыми
гормонами (эстрогенами или эстрогенами и про-
гестинами) с имитацией женских половых цик-
лов, длительно, начиная с пубертатного возраста (11-12 лет) и в течение всего
детородного возраста. В связи с длительностью предпочтительнее терапия перо-
ральными препаратами (схемы приведены ниже). Лечение предотвращает разви-
тие евнухоидных пропорций тела, приводит к выраженной феминизации, разви-
тию половых и вторичных половых признаков, наступлению индуцированных мен-
струаций, обеспечивает возможность половой жизни, предотвращает развитие
гипоталамических нарушений.
Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — агенезия или дисгенезия гонад
с характерными пороками соматического развития и низкорослостью (рис. 83-
85). Половой хроматин чаще отрицательный или с низким содержанием телец
Барра, иногда с уменьшенными или увеличенными в размерах. Кариотип — 45,X;
45,X/46,XX; 45,X/46,XY, структурный дефект Х-хромосомы, гонады чаще отсут-
ствуют, на их месте — соединительнотканные тяжи. При мозаичных вариантах
синдрома встречаются недоразвитые (дисгенетичные) ткани гонады (яичника или
тестикула). Внутренние гениталии — рудиментарные матка и трубы, влагалище.
Наружные гениталии женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора.
480
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Последнее всегда должно настораживать в отношении наличия элементов тести-
кула в гонадальных тяжах, представляющих онкологическую опасность. В ряде
случаев наблюдаются краурозоподобные изменения вульвы. Вторичные половые
признаки у нелеченных больных обычно отсутствуют. Наиболее характерные по-
роки соматического развития в порядке убывания по частоте (собственные дан-
ные): низкорослость — 98 %; общая диспластичность — 92 %; бочкообразная
грудная клетка — 75 %; отсутствие молочных желез, широкое расстояние между
сосками — 74 %; укорочение шеи — 63 %; низкий рост волос на шее — 57 %;
высокое «готическое» нёбо — 56 %; крыловидные складки в области шеи — 46 %;
деформация ушных раковин — 46 %; укорочение метакарпальных и метатарзаль-
ных костей, аплазия фаланг — 46 %; деформация ногтей — 37 %; вальгусная
деформация локтевых суставов — 36 %; множественные пигментные родинки —
35 %; микрогнатизм — 27 %; лимфостаз — 24 %; птоз — 24 %; эпикантус —
23 %; пороки сердца и крупных сосудов — 22 %; витилиго — 8 %.
Дифференцировка скелета в пубертатном возрасте заметно отстает от возрас-
тной нормы, затем начинает прогрессировать и к пубертатному периоду соответ-
ствует фактическому возрасту или опережает его.
Рис. 83. Больная, 21 год, с синдромом Шерешевского—Тернера.
Кариотип 45,X. Состояние после операции по поводу лимфостаза левой голени (а), крыловидные
складки и низкий рост волос на шее (б)
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
481
Рис. 84. Больная 20 лет с синдро-
мом Шерешевского—Тернера.
Кариотип 45.X/46.XY.
Рис. 85. Рентгенограмма кистей больной 15 лет с
синдромом Шерешевского—Тернера.
Кариотип 45,X/46,XX. Укорочение и деформация IV и V
пястных костей, указанных стрелками; укорочение ног-
тевых фаланг I пальцев, средних фаланг V пальцев. Диф-
ференцировка скелета кисти соответствует 12 годам.
Стимуляцию физического развития больных
с синдромом Шерешевского—Тернера начинают
в препубертатном возрасте с применения анабо-
лических стероидов. Следует подчеркнуть, что у
части этих больных, особенно с хромосомным
мозаицизмом 45,X/46,XY и у некоторых больных с кариотипом 45,X, нередко еще
до начала терапии имеются черты вирилизации наружных гениталий. Чувстви-
тельность больных с синдромом Шерешевского—Тернера и к эстрогенам, и к анд-
рогенам высока. Применение анаболических стероидов, обладающих определен-
ной андрогенной активностью, может привести к усилению или появлению при-
знаков вирилизации.
Эта особенность определяет необходимость применения анаболических стеро-
идов в строго физиологических дозах: метандростенолон (неробол, дианабол) —
0,1-0,15 мг в день на 1 кг массы тела перорально, курсами по 1 мес с перерывами
по 15 дней; нероболил — 1 мг на 1 кг массы тела в месяц внутримышечно (месяч-
ная доза делится пополам и вводится через 15 дней); ретаболил или силаболин —
1 мг на 1 кг массы тела 1 раз в месяц внутримышечно. В период лечения анаболи-
ческими стероидами больные нуждаются в регулярном гинекологическом контро-
ле. При появлении признаков андрогенизации перерывы между курсами лечения
удлиняют. При наличии стойких признаков вирилизации лечение анаболическими
стероидами отменяют.
482
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Спонтанное развитие женских вторичных половых признаков, menarche и фер-
тильность при СШТ наблюдаются редко и только при мозаицизме с превалирова-
нием клона 46,XX. В таких случаях развиваются дисгенетичные яичники с разной
степенью повреждения гормональной и генеративной функций. При агенезии го-
над, естественно, отсутствуют как гормональная, так и генеративная функции.
Поэтому основным средством помощи является заместительная терапия эстроге-
нами, которую при малом росте назначают с пубертата (не ранее 14-15 лет) и
проводят на протяжении всего детородного возраста. В начальный период лечения
эстрогены с целью щажения эпифизарных зон роста назначают в небольших дозах.
В зависимости от степени отставания в половом развитии возможны два варианта
схем лечения. 1-й — при резком недоразвитии эстрогены назначают на длитель-
ный срок (6-18 мес) без перерывов с целью повышения пролиферативных процес-
сов в миометрии, эндометрии, эпителии влагалища, развития вторичных половых
признаков. После такой эстрогенной подготовки можно переходить на обычный
вариант — циклическую эстрогенотерапию, имитирующую нормальный половой
цикл. 2-й — у больных с умеренным отставанием полового развития лечение мож-
но начинать сразу с циклического введения эстрогенов. При достижении достаточ-
ного развития матки и молочных желез и появлении регулярных индуцированных
менструаций эстрогены можно комбинировать с гестагенами. С успехом использу-
ются в последние годы комбинированные эстрогено-прогестагенные препараты с
синтетическими прогестинами (инфекундин, бисекурин, нон-овлон, ригевидон).
На фоне лечения достигаются феминизация фенотипа, развитие женских вто-
ричных половых признаков, чаще всего исчезают краурозоподобные изменения
вульвы, появляются индуцированные менструации, обеспечивается возможность
половой жизни.
Дисгенезия гонад. Истинный гермафродитизм (синдром гонадальной дву-
полости) — наличие у одного лица половых желез обоего пола. Половой хрома-
тин — чаще положительный. Кариотип — преобладает 46,XX, иногда — мозаич-
ные варианты, реже — 46,XY. Гонады обоего пола, либо расположенные раздель-
но: с одной стороны яичник, с другой — яичко (так называемая латеральная форма
истинного гермафродитизма), либо с наличием ткани и яичника и тестикула в
одной гонаде (овотестис). Внутренние и наружные гениталии — бисексуальные.
Вторичные половые признаки — чаще женские, нередко спонтанное наступление
менструаций.
Лечение. После избрания гражданского пола — хирургическая и, при необхо-
димости, гормональная коррекция. Чаще наблюдается функциональное превали-
рование женской части гонады, поэтому более целесообразно избрать женский
пол. Производится удаление мужской части гонады (при раздельном расположе-
нии гонад) или удаление овотестиса (о< тавление мужских элементов гонады в
брюшной полости опасно в онкологическом отношении), а затем — пластическая
реконструкция наружных гениталий по женскому типу. Лечения эстрогенами при
сохранении овариальной ткани не требуется. Оно назначается лишь в случае ка-
страции по обычной схеме. При избрании мужского пола удаляют женскую часть
гонады и матку, производят выпрямление полового члена и, при возможности,
пластику уретры. При недостаточности андрогенной функции тестикулярной час-
ти гонады прибегают к поддерживающей андрогенотерапии. Достоверные случаи
фертильности при синдроме гонадальной двуполости не описаны.
484
ГЛАВ XII НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
лом с одной стороны и с отсутствием гонады (недифференцированный тяж) — с
другой.
2. Евнухоидный тип — с недостаточной активностью тестикулов как в эмбрио-
генезе, так и в пубертататном периоде; строение наружных гениталий ближе к
женскому типу, признаки вирилизации в пубертатном возрасте отсутствуют, те-
лосложение приобретает евнухоидные черты, половое оволосение сохраняет жен-
ский тип.
3. Андроидный тип — с усилением андрогенной активности в пубертатном
возрасте; строение наружных гениталий, оволосение и архитектоника тела при-
ближаются к мужским.
Лечение зависит от выбора пола и определяется особенностями спонтанного
развития. При евнухоидном типе дисгенезии тестикулов большинству больных
при рождении определяется женский пол. Хирургическая коррекция складывается
из выведения тестикулов из брюшной полости и, при необходимости, феминизи-
рующей коррекции наружных гениталий; вопрос об удалении тестикулов возника-
ет только при возрастании их андрогенной активности в пубертате или наличии
опухолевого перерождения (по нашим данным, опухоли в дисгенетичных тести-
кулах весьма часты и встречаются в 30 % случаев). Больным проводится заме-
стительная эстрогенотерапия на протяжении всего чадородного возраста с целью
развития вторичных женских половых признаков, получения индуцированных
менструаций, обеспечения возможности половой жизни в избранном поле. Резуль-
таты длительной эстрогенотерапии свидетельствуют о достаточно высокой чувст-
вительности этих больных к эстрогенам. При андроидном типе одни больные с
рождения воспитываются как мальчики, другие — как девочки. При этой форме
наиболее целесообразно избрание мужского гражданского пола. Хирургическая
коррекция в таких случаях заключается в выведении тестикулов из брюшной по-
лости, пластической реконструкции гениталий по мужскому типу с выпрямлением
полового члена и пластикой уретры.
При андроидном типе дисгенезии тестикулов в юношеском возрасте замести-
тельной терапии андрогенами, как правило, не требуется. Больные стерильны из-
за глубокого поражения герминативного аппарата тестикулов. В зрелом возрасте,
особенно у больных, живущих половой жизнью, иногда есть необходимость в до-
полнительном введении андрогенов с целью усиления половой потенции. Боль-
шинство таких больных способны к нормальной половой жизни. По показаниям
может быть проведено лечение хорионическим гонадотропином (по 1000-1500 ЕД
2 раза в неделю внутримышечно 15-20 инъекций на курс). В случае необходи-
мости курсы терапии повторяются.
При опухолевых изменениях в тестикулах приходится идти на кастрацию. В та-
ких случаях выгоднее избирать женский пол с соответствующей хирургической и
гормональной коррекцией.
Части больных с «тернероидной» формой присваивается при рождении жен-
ский, части — мужской пол. Выбор его зависит от преобладания тех или иных черт
в строении наружных гениталий, которые обеспечивали бы более благоприятные
возможности для половой жизни. Однако, в отличие от андроидной формы, в по-
граничных случаях лучше склоняться в сторону выбора женского пола, так как
больные, как правило, низкорослы. При выборе последнего необходимы кастра-
ция, феминизирующая пластика наружных гениталий и эстрогенотерапия, при
выборе мужского пола — выведение тестикулов из брюшной полости, маскулини-
зирующая пластика и лечение хорионическим гонадотропином. Показания, дли-
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
485
тельность и интенсивность андрогенотерапии индивидуализируются в зависимос-
ти от клинических данных.
Синдром Рокитанского—Кюстера—Майера — врожденная аплазия вла-
галища и матки при генетическом и гонадном женском поле, женских наружных
гениталиях и женских вторичных половых признаках. Патогенетической основой
развития является эмбриональная инволюция мюллеровых производных. Причина
пока не выяснена, но можно предполагать возможность выделения эмбриональны-
ми яичниками пептида, сходного с антимюллеровым гормоном. Яичники, несмотря
на подтверждение их овуляторных возможностей, нередко имеют черты синдрома
Штейна—Левенталя, иногда имеют тенденцию мигрировать к стенкам таза и даже
в паховые каналы, подобно тестикулам. Чаще всего этот синдром диагностируется
в пубертатном возрасте в связи с ненаступлением menarche при нормальном раз-
витии женских вторичных половых признаков.
Лечение — образование искусственного влагалища для обеспечения возмож-
ности половой жизни. Естественно, что ни менструаций, ни беременностей боль-
ные с этой патологией иметь не могут, так как у них нет матки.
Синдром Клайнфельтера — форма хромосомной врожденной патологии по-
лового развития, детерминированная при оплодо-
творении. Диагностируется обычно только в пубер-
татном периоде. Характеризуется инфертильнос-
тью, умеренным гипогонадизмом и прогрессирую-
щим с возрастом гиалинозом семенных канальцев с
дегенерацией герминативных элементов тестику-
лов. Половой хроматин положительный, у отдель-
ных больных имеются по два и более телец Барра в
одном ядре. Кариотип — 47.XXY; 46,XY /47,XXY;
48.XXXY. Гонады уменьшенные в размерах, уплот-
ненные тестикулы, как правило, расположенные в
мошонке. Гистологически — гиалиноз семенных
канальцев различной степени выраженности, де-
генерация или отсутствие (у взрослых больных)
герминативных элементов. Внутренние гениталии
мужского типа, предстательная железа нормально-
го размера или слегка уменьшена. Наружные ге-
ниталии — мужские. Половой член нормального
размера или слегка отстает в развитии. Мошонка
сформирована правильно. Яички располагаются в
мошонке, реже — в паховых каналах, уменьшены в
размерах. Вторичные половые признаки развиты
недостаточно, оволосение скудное, чаще женского
типа. Более чем у половины больных имеется ис-
тинная гинекомастия. Рост больных выше среднего
(рис. 86). Дифференцировка скелета соответствует
возрасту или слегка отстает от возрастной нормы.
Интеллект больных часто снижен, причем степень
его нарушения увеличивается пропорционально
числу добавочных Х-хромосом в кариотипе.
Лечение больных с синдромом Клайнфельтера
необходимо только в случаях выраженной андро-
Рис. 86. Больной 24 лет с
синдромом Клайнфельтера.
Кариотип — 46,XY/47,XXY/
48, XXXY.
486
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
генной недостаточности, сопровождающейся импотенцией. В большинстве случа-
ев можно обойтись без гормональной терапии. Учитывая снижение у этих больных
тканевой чувствительности к андрогенам, эти препараты следует, по показаниям,
применять в достаточных дозах. По некоторым данным, с целью повышения чув-
ствительности тканей к андрогенам целесообразно комбинировать их с хориони-
ческим гонадотропином. Следует при этом помнить, что повышенный эндогенный
уровень гонадотропинов рассматривается как одна из причин прогрессирования
гиалиноза семенных канальцев у этих больных, поэтому курсы лечения хориони-
ческим гонадотропином должны быть короткими, а применяемые дозы — неболь-
шими.
Синдром неполной маскулинизации — характеризуется наличием обоих
тестикулов, анатомически правильно сформированных, расположенных экстрааб-
доминально: в паховых каналах, нередко — у их наружных отверстий или в рас-
щепленной мошонке (больших половых губах). Половой хроматин — отрицатель-
ный. Кариотип — 46,XY. Внутренние гениталии — мужские (придаток яичка, се-
мявыносящий проток, семенные пузырьки). Предстательная железа и мюллеровы
производные отсутствуют (антимюллерова активность тестикулов в эмбриогенезе
сохранена). Наружные гениталии бисексуальные с вариантами от сходных с жен-
скими до более близких к мужским. Половой член недоразвит, уретра открывается
в урогенитальном синусе, имеется более или менее выраженный «слепой» влага-
лищный отросток. Неполная маскулинизация при этом синдроме зависит от недо-
статочной андрогенной активности тестикулов как в эмбриогенезе, так и в пубер-
тате. Имеются данные и о недостаточной чувствительности тканей-«мишеней» к
андрогенам различной степени выраженности [13]. По степени проявлений гидро-
генизации эту группу больных можно разделить на два типа.
1. Евнухоидный тип. Этим больным с рождения чаще определяется женский
пол, так как строение гениталий у них ближе к женским. В пубертатном возрасте
признаки вирилизации незначительные или отсутствуют, тип оволосения — жен-
ский, молочные железы не развиты, рост высокий, пропорции тела — евнухоид-
ные.
2. Андроидный тип. Чаще этим больным при рождении устанавливают муж-
ской, реже — женский гражданский пол в связи с более выраженной, чем при
евнухоидном типе, вирилизацией наружных гениталий. Однако мужские вторич-
ные половые признаки развиты не полностью (сохраняются черты гипогонадизма).
Выбор пола, как во всех случаях гермафродитизма, зависит о г степени маску-
линизации наружных гениталий и андрогенпродуцирующей возможности тестику-
лов. В связи со снижением тканевой чувствительности к андрогенам заместитель-
ная андрогенотерапия не всегда дает желаемый эффект. Хирургическая коррекция
в мужском направлении облегчается тем, что яички располагаются чаще всего
экстраабдоминально, поэтому отпадает необходимость в лапаротомии. Биопсия
обоих тестикулов необходима не только по онкологическим показаниям, но и для
прогноза их функциональных возможностей [9].
Хирургическая коррекция в женском направлении осложняется функциональ-
ной неполноценностью влагалища: помимо феминизирующей пластики наружных
гениталий и удаления тестикулов, в большинстве случаев приходится производить
операцию создания искусственного влагалища. Работы последних лет [С. Я. До-
лецкий, Л. Б. Окулов и соавт., 1984] показали оправданность одномоментных кор-
ригирующих хирургических мероприятий в детском возрасте. Используя метод
сигмоидального кольпопоэза, они доказали его эффективность не только с позиций
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
487
функциональных возможностей для половой жизни в дальнейшем, но и огромную
деонтологическую значимость полной ранней коррекции.
Тактика в отношении тестикулов до пубертата едина: если нет опухолевых
изменений, производится их вентрофиксация. В пубертате яички могут проявлять
нежелательную андрогенную активность, вызывающую огрубение голоса, гирсу-
тизм. Тогда их удаляют из-под кожи живота, где они были фиксированы.
Гормональная коррекция при выборе женского направления развития является
заместительной, но отличается от таковой при врожденной патологии полового
развития с сохраненными дериватами мюллеровых производных. Ввиду отсутст-
вия матки менструальная функция невосполнима, поэтому нет необходимости цик-
лического введения женских половых гормонов; их дают постоянно, ежедневно на
весь период, соответствующий фертильному возрасту. Этим достигается развитие
женских вторичных половых признаков, дополняющее хирургическую реабили-
тацию.
Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) характеризуется нечувстви-
тельностью тканей-«мишеней» больных с гене-
тическим и гонадным мужским полом к андроге-
нам при хорошей чувствительности к эстроге-
нам. Патогенетической сущностью синдрома яв-
ляется отсутствие или нарушение реакции ре-
цепторов органов-«мишеней» к андрогенам, а
также дефект тканевого фермента 5а-редуктазы,
превращающего тестостерон в активную фор-
му — 5а-дигидротестостерон. В патогенезе син-
дрома имеет значение и абсолютная андроген-
ная недостаточность. Отличается от синдрома
неполной маскулинизации проявлениями феми-
низации фенотипа в пубертате (рис. 87). Поло-
вой хроматин — отрицательный. Кариотип —
46,XY. Гонады — анатомически правильно
сформированные тестикулы, располагающиеся
чаще экстраабдоминально: в паховых каналах
или в «больших половых губах», но иногда и в
брюшной полости. Внутренние гениталии пред-
ставлены придатком яичка, семявыносящим про-
током. Предстательная железа отсутствует 11а-
ружные гениталии женского строения, иногда с
гипотрофией «клитора» и углублением преддве-
рия влагалища по типу урогенитального синуса.
Имеется более или менее выраженный «слепой»
влагалищный отросток. Все больные с синдро-
мом тестикулярной феминизации имеют с рож-
дения женский гражданский пол.
Клинически эту группу в зависимости от вы-
раженности феминизации можно разделить на
2 формы.
1. Полную (классическую), для которой ха-
рактерны хорошее развитие женских вторичных
Рис. 87. Больная 20 лет с син-
дромом тестикулярной феминиза-
ции.
Кариотип 46,XY. Видны располагаю-
щиеся в паховых каналах тестикулы.
488
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
половых признаков (телосложение, молочные железы, голос), отсутствие вторич-
ного оволосения («безволосые женщины»), женские наружные гениталии, доста-
точно глубокое «слепое» влагалище.
2. Неполную — с интерсексуальным телосложением, женским типом оволосе-
ния, недоразвитием молочных желез, с умеренной маскулинизацией наружных
гениталий, коротким влагалищем.
При полной форме (СТФп) чувствительность к андрогенам отсутствует, поэ-
тому в эмбриональном развитии, несмотря на наличие андрогеноактивных тести-
кулов, наружные гениталии остаются женского («нейтрального») строения. Анти-
мюллерова активность тестикулов сохранена, поэтому мюллеровы канальцы реду-
цируются и формируются дериваты вольфовых канальцев — придаток яичка,
семявыносящий проток, семенные пузырьки. При рождении женский пол ребенка
с СТФп не вызывает сомнений, только в ряде случаев обнаружение яичек в пахо-
вых грыжах или расщепленных «больших половых губах» подсказывает диагноз.
В пубертате, несмотря на нормальную активность надпочечников, pubarche не
наступает, половое оволосение полностью отсутствует. В то же время молочные
железы прекрасно развиваются, фигура приобретает выраженные женские черты.
Если яички находятся в брюшной полости, мысль о патологии развития возникает
только в пубертате из-за отсутствия менструаций и полового оволосения. Тактика
корригирующей терапии при СТФп заключается в биопсии и вентрофиксации обо-
их яичек (удаляют их только в случае онкологических находок при биопсии, во
избежание развития посткастрационного синдрома и необходимости заместитель-
ной гормонотерапии), а при имеющемся в большинстве случаев укороченном вла-
галище — в оперативном кольпопоэзе.
Неполная форма (СТФн) до пубертата клинически неотличима от синдрома
неполной маскулинизации: половонеопределенное строение наружных гениталий,
отсутствие матки, укороченное влагалище, тестикулы в паховых каналах (реже —
в брюшной полости и больших половых губах). Однако в пубертате наряду с раз-
витием полового оволосения (женского типа, иногда немного усиленного) появля-
ются феминизация фигуры, формирование молочных желез. Как во всех случаях
гермафродитизма, установление пола при рождении бывает затруднено, но обычно
при СТФн маскулинизация наружных гениталий бывает небольшой, так что труд-
но предполагать функциональную реализацию в зрелом возрасте. Поэтому в боль-
шинстве случаев избирается женское направление коррекции. Яички вентрофик-
сируются до пубертата. Если в пубертате проявляется их нежелательная андро-
генная активность, вызывающая огрубение голоса и излишнюю волосатость, их
удаляют из-под кожи живота, где они были ранее фиксированы.
Врожденная вирилизирующая дисфункция коры надпочечников (ад-
реногенитальный синдром) у девочек — см. главу «Заболевания надпочечни-
ков».
Идиопатическая врожденная экстрафетальная вирилизация наруж-
ных гениталий у девочек — своеобразная патология, этиология которой не
выяснена, однако патогенетически можно предполагать воздействие андрогенов
(источник неясен) на формирование наружных гениталий в период между 12-й и
20-й неделей внутриутробной жизни плода. Генетический и гонадный пол — жен-
ские, имеется нормально развитая матка, лишь наружные гениталии — половоне-
определенные.
В пубертате своевременно развиваются женские вторичные половые признаки,
наступают menarche, женщины фертильны. Реабилитация состоит в феминизи-
рующей пластике наружных гениталий. Гормональной коррекции не нужно.
ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
489
ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО
РАЗВИТИЯ
Основным принципом диагностических исследований при врожденной патологии
полового развития является выяснение анатомического и функционального состо-
яния всех звеньев, составляющих понятие пола [2].
Осмотр половых органов. При рождении ребенка в определении пола врач
руководствуется строением наружных гениталий («акушерский пол»). При агене-
зии гонад и полной форме тестикулярной феминизации строение наружных гени-
талий всегда женское, поэтому вопрос об избрании женского гражданского пола
решается однозначно, несмотря на генетический и гонадный пол, который в пос-
леднем случае будет мужским. При синдроме тестикулярной феминизации диа-
гноз в ряде случаев может быть установлен в допубертатном возрасте при наличии
тестикулов в «больших губах» или паховых грыжах. Пальпация экстраабдоминаль-
но расположенных яичек позволяет выяснить их размер, консистенцию, предполо-
жить возможность опухолевых изменений.
При брюшном крипторхизме у мальчиков и тяжелых формах врожденной дис-
функции коры надпочечников у детей с женским генетическим и гонадным полом
строение полового члена может быть нормальным, что нередко приводит к оши-
бочной оценке новорожденной девочки как мальчика с крипторхизмом. При син-
дроме Клайнфельтера строение наружных половых органов при рождении нор-
мальное мужское, что не позволяет на основании обычного осмотра поставить
диагноз. Интерсексуальное строение наружных гениталий у новорожденного тре-
бует более глубокого обследования для установления формы патологии и выбора
пола. Зондирование влагалища (урогенитального синуса) позволяет выявить от-
сутствие или резкое укорочение его при синдроме тестикулярной феминизации и
неполной маскулинизации. Зондирование влагалища необходимо во всех случаях
первичной аменореи для исключения его аплазии. Ректальное пальцевое обследо-
вание позволяет установить наличие и размер матки, определяющейся при агене-
зии и дисгенезии гонад, а также врожденной дисфункции коры надпочечников у
девочек и отсутствующей при неполной маскулинизации и тестикулярной феми-
низации. Ультразвуковое исследование позволяет уточнить состояние матки и
гонад.
Соматическое обследование включает в себя выявление характерных при-
знаков развития скелета, мышечной системы, жировой клетчатки. Уже при рож-
дении осмотр позволяет выявить характерные признаки синдрома Шерешевско-
го—Тернера (малый рост, крыловидные кожные складки шеи, укорочение IV-V
пястных и плюсневых костей, отечность (лимфостаз) конечностей и т. п.).
Высокорослость в пубертатном периоде с формированием евнухоидных про-
порций скелета является одним из признаков гипогонадизма. Наоборот, при ран-
нем насыщении организма ребенка неадекватно большим количеством половых
гормонов формируется характерное строение скелета: укорочение трубчатых кос-
тей конечностей создает впечатление «хондродистрофических» пропорций. Подоб-
ное строение скелета характерно для врожденной дисфункции коры надпочечни-
ков. В пубертатном периоде особое значение приобретает характер развития вто-
ричных половых признаков. Раннее проявление мужских половых признаков с
неопределенным строением наружных гениталий подтверждает диагноз врожден-
ной дисфункции коры надпочечников у девочки. Отсутствие полового оволосения
и менструаций при своевременном развитии молочных желез и женских черт фи-
490
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
гуры характерно для синдрома тестикулярной феминизации. Недостаточность по-
лового оволосения при ложном мужском гермафродитизме говорит о степени не-
достаточности андрогенной функции тестикулов (или нечувствительности тканей
к андрогенам). Развитие молочных желез у мальчика является частым при синдро-
ме Клайнфельтера. Следует помнить, что некоторые формы врожденной патологии
полового развития сопровождаются характерными пороками развития внутренних
органов. Так, при синдроме тестикулярной феминизации встречаются аномалии
развития почек и мочеточников, при синдроме Шерешевского—Тернера — врож-
денные пороки сердца и сосудов, почек.
Отсутствие гонад при агенезии или их недостаточность при дисгенезии уже с
пубертата, по принципу «обратной связи», вызывает активацию гипоталамогипо-
физарной системы, что нередко приводит к развитию гипоталамической патологии
по типу «синдрома кастраций» (вегетативно-сосудистая дистония, нарушения об-
мена, трофики). Поэтому такие больные требуют систематического наблюдения за
колебаниями АД, массы тела, признаками появления дистрофических «стрий» на
коже. При необходимости назначается электроэнцефалографическое исследова-
ние. Нормализация состояния гипоталамо-гипофизарной системы является кос-
венным показателем компенсации дефицита половых гормонов [15].
Генетическое обследование необходимо, а в неонатальном периоде — один
из основных методов диагностики [8]. Внедрение в практику определения полового
хроматина (ПХ) всем новорожденным позволит уже при рождении выявить такие
заболевания, как синдром Клайнфельтера, чистую агенезию гонад с мужским ге-
нетическим полом, синдром тестикулярной феминизации, синдром Шерешевско-
го—Тернера, позволит дифференцировать врожденную дисфункцию коры надпо-
чечников и идиопатическую внутриутробную вирилизацию наружных гениталий
у девочек (положительный ПХ) от брюшного крипторхизма у мальчиков и форм
ложного мужского гермафродитизма (отрицательный ПХ). Исследование Y-хрома-
тина флюоресцентным методом дает возможность выявить наличие Y-хромосомы,
что особенно важно для решения вопроса об удалении зачатков внутрибрюшинно
расположенных гонад у больных с синдромом Шерешевского—Тернера (мозаич-
ная форма) и «чистой» агенезией гонад, так как их зачатки у больных с XY-карио-
типом особенно опасны в онкологическом отношении. В сомнительных случаях
необходимо определение хромосомного набора (кариотипа).
Рентгенологическое и ультразвуковое обследование. Рентгенография
кистей с лучезапястными суставами в динамике позволяет следить за скоростью
созревания скелета и оценивать адекватность заместительной терапии, а также
выявляет характерные аномалии развития скелета (укорочение пястных костей,
деформация Маделунга и т. п.). Рентгенография черепа и турецкого седла дает
возможность охарактеризовать состояние гипофиза, выявить эндокраниоз или
симптомы повышения внутричерепного давления, остеопороз костей черепа. Рент-
геноконтрастные методы (пневмопельвиграфия, синусо-вагинография, внутривен-
ная пиелография) необходимы для уточнения состояния половых органов и исклю-
чения сопутствующих пороков развития мочевой системы. При этом высока ин-
формативность и ультразвукового исследования.
Гормональное обследование содержания 17-кетостероидов (17-КС) и 17-ок-
сикортикостероидов (17-ОКС), 17-оксипрогестерона (17-ОП) необходимо при по-
дозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников: повышенный уровень
17-КС и 11-ОП при нормальном или сниженном содержании 17-ОКС говорит в
пользу данной патологии. Проба с подавлением функции коры надпочечников дек-
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
491
саметазоном и одновременной стимуляцией гонад хорионическим гонадотропином
позволяет выяснить их источник (надпочечниковый или гонадальный), оценить
способность гонад отвечать на стимуляцию, дает определенную информацию для
диагностики опухолевых процессов в надпочечниках или гонадах. Функциональ-
ную активность последних характеризуют результаты исследования тестостерона
и эстрадиола [12].
Исследование гонадотропинов (ЛГ и ФСГ в крови и / или моче) позволяет диф-
ференцировать гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм от первично-гонадаль-
ных поражений (агенезии, дисгенезии). В пубертатном и постпубертатном возрас-
те характерно повышение уровня гонадотропных гормонов, особенно ФСГ [15].
Гистологическое исследование гонад является завершающим этапом об-
следования. Оно необходимо для исключения нередко встречающегося при врож-
денной патологии полового развития опухолевого изменения гонад. Особенно это
важно при выявлении Y-хромосомы у больных с «чистой» агенезией гонад, при
синдромах Шерешевского—Тернера и гонадальной двуполости, а также при всех
формах ложного мужского гермафродитизма с внутрибрюшинным расположением
гонад. Кроме того, оно дает четкое представление о прогнозе функциональной
активности гонады.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциальная диагностика синдрома Шерешевского—Тернера проводится с
фенотипически сходным синдромом Нунана, описанным в 1963 г., протекающим,
как правило, без грубых хромосомных нарушений. Синдром Нунана встречается у
больных обоего пола. Характерный симптомокомплекс у пациентов мужского пола
ранее называли синдромом Шерешевского—Тернера у мужчин. Предполагают,
что заболевание вызвано аутосомной генной мутацией, передающейся доминант-
ным путем. Имеются наблюдения семейных форм заболевания в нескольких поко-
лениях, в частности с передачей по мужской линии. Синдром Нунана характери-
зуется всеми аномалиями соматического развития, наблюдающимися при синдро-
ме Шерешевского—Тернера, однако половое развитие у большинства больных не
нарушено. Иногда может сохраняться фертильность. У отдельных больных встре-
чаются кариотип 46,ХХ/45,Х или 46,XY/45,X, иногда — деления короткого пле-
ча Х-хромосомы. Это сопровождается различными по тяжести проявлениями дис-
генезии яичников или тестикулов, крипторхизмом и т. п.
Синдром Шерешевского—Тернера необходимо дифференцировать также от
«тернероидной» формы синдрома дисгенезии тестикулов по наличию при послед-
нем нормального мужского кариотипа или мозаицизма 46,XY/45,X (что при син-
дроме Шерешевского—Тернера встречается редко), удовлетворительному разви-
тию тестикулов и, как правило, более выраженной маскулинизации наружных
гениталий.
«Чистую» агенезию гонад дифференцируют от гипогонадотропного гипогона-
дизма по уровню гонадотропинов (повышенному при первой и сниженному при
второй форме патологии), от евнухоидной формы синдромов дисгенезии тестику-
лов и неполной маскулинизации по удовлетворительному развитию тестикулов, а
с синдромом неполной маскулинизации — и по отсутствию при последнем дери-
ватов мюллеровых производных.
492
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Основным методом диагностики и дифференциальной диагностики истинного
гермафродитизма — наиболее редкой формы патологии полового развития — яв-
ляется гистологическое доказательство гонадальной двупол ости.
Дифференциальная диагностика синдрома неполной маскулинизации прово-
дится с синдромом дисгенезии тестикулов и врожденной дисфункцией коры над-
почечников. В отличие от синдрома дисгенезии тестикулов при синдроме непол-
ной маскулинизации матка отсутствует, влагалище представляет собой укорочен-
ный слепой мешок. В отличие от врожденной дисфункции коры надпочечников у
девочек больные с синдромом неполной маскулинизации имеют отрицательный
половой хроматин, не имеют матки и яичников и в пубертате идут не с опереже-
нием, а с отставанием костного возраста от фактического, у них развиваются
мужские вторичные половые признаки.
Дифференциальную диагностику синдрома тестикулярной феминизации сле-
дует проводить с синдромом неполной маскулинизации, синдромом дисгенезии
тестикулов и врожденной аплазией влагалища и матки (синдром Рокитанского—
Кюстера—Майера). В допубертате отличить первые два синдрома друг от друга
клинически невозможно. Однако в пубертате в отличие от синдрома неполной
маскулинизации при тестикулярной феминизации идет спонтанное развитие мо-
лочных желез. Основным дифференциально-диагностическим признаком от син-
дрома дисгенезии тестикулов является отсутствие матки. При синдроме Роки-
танского—Кюстера—Майера влагалище и матка отсутствуют, своевременно
спонтанно развиваются женские вторичные половые признаки, имеются положи-
тельный половой хроматин и нормальные яичники.
Дифференцировать идиопатическую врожденную вирилизацию наружных ге-
ниталий приходится от врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек: и
в том, и в другом случае генетический, гонадный пол и внутренние гениталии —
женские, наружные гениталии — половонеопределенные. Только гормональная
диагностика (избыток надпочечниковых андрогенов, 11-ОП, повышение уровня
17-КС мочи) и в старшем возрасте ускорение созревания скелета и преждевремен-
ное половое развитие по гетеросексуальному (мужскому) типу позволяют провес-
ти дифференциальный диагноз.
ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
Лечение врожденной патологии полового развития складывается из не-
скольких аспектов [4, 5]. Основным вопросом является установление гражданско-
го пола больного, адекватного его биологическим и функциональным данным с
учетом прогноза возможности половой жизни.
При соответствующих определенному полу недоразвитых гениталиях, отсутст-
вии или хирургическом удалении гонад, а также при нарушениях роста необходи-
мо проведение гормональной коррекции развития, формирующей приближающий-
ся к норме фенотип и обеспечивающей нормальный уровень половых гормонов.
Хирургическая коррекция пола предусматривает формирование наружных ге-
ниталий в зависимости от избранного пола (феминизирующая или маскулинизи-
рующая реконструкция), а также решение вопроса о судьбе гонад (их удаление,
выведение из брюшной полости или низведение тестикулов в мошонку). При из-
брании мужского пола больным с дисгенезией тестикулов удаление рудиментар-
ной матки с нашей точки зрения не обязательно, так как в дальнейшем ее наличие
ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
493
не дает каких-либо осложнений. Часть больных с синдромом неполной маскулини-
зации и тестикулярной феминизации нуждается в создании искусственного влага-
лища.
Гормональная терапия больных с женским гражданским полом. При
агенезии или в тех случаях, когда при тестикулярных формах гермафродитизма
избирается женский пол, а тестикулы приходится удалять по онкологическим по-
казаниям или во избежание нежелательной андрогенизации, возникает необходи-
мость терапии препаратами женских половых гормонов. Лечение это носит замес-
тительный характер (восполняет недостаток эндогенных эстрогенов). Поэтому с
пубертатного возраста лечение продолжается в течение всего периода, соответ-
ствующего чадородному. Цель терапии женскими половыми гормонами — способ-
ствовать правильному формированию женского фенотипа, развитию женских
вторичных половых признаков и половых органов и предотвратить проявление
синдрома кастрации. У больных с отсутствием гонад с пубертатного возраста со-
держание гонадотропинов резко повышается, отражая состояние перенапряжения
гипоталамо-гипофизарной системы. Свидетельством адекватности заместитель-
ной терапии препаратами женских половых гормонов является снижение уровня
гонадотропинов крови до нормы.
У больных, поступивших под наблюдение в допубертатном возрасте, лечение
эстрогенами рекомендуется начинать не ранее периода, соответствующего физио-
логическому пубертату, с учетом роста ребенка и степени отставания костного
возраста от фактического. При высокорослости и резком отставании костного воз-
раста (что чаще наблюдается при «чистой» агенезии гонад и евнухоидной форме
синдрома неполной маскулинизации) эстрогенотерапию приходится начинать уже
с 11-12 лет. Это способствует более быстрому созреванию скелета и предотвра-
щает развитие субгигантизма и евнухоидных пропорций тела. При низкорослости
(«тернероидные» формы) и небольшом отставании костного возраста от фактичес-
кого лечение желательно начинать с 14-16 лет, чтобы закрытие «зон роста» на-
ступало как можно позднее.
Поскольку лечение проводится длительно, предпочтительнее назначать перо-
ральные препараты. Лишь в тех случаях, когда по каким-либо причинам их приме-
нение нежелательно (плохая переносимость, малая эффективность), приходится
прибегать к парентеральному введению эстрогенных препаратов пролонгирован-
ного действия (эстрадиол-дипропионат, эстрадиол-бензоат и т. п.). Обычно стре-
мятся при эстрогенотерапии имитировать постепенное нарастание их уровня в
пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (пре-
рывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных мен-
струаций. Непрерывному типу начала эстрогенотерапии мы отдаем предпочтение,
так как обычно на этом фоне появляются менструальноподобные кровеотделения,
что, по нашему мнению, отражает собственные гипоталамические циклы. «Под-
страиваясь» к выявленным собственным циклам, дальнейшее лечение можно про-
водить по циклической схеме с 5-го по 26-й цикл. Естественно, что появление
индуцированных менструаций возможно лишь у больных с сохраненными мюлле-
ровыми производными, т. е. при агенезиях гонад и синдроме дисгенезии тестику-
лов. У остальных больных переходить на данную схему терапии нет необходимости.
Биогормональное лечение эстрогенами и гестагенами проводится позднее, ког-
да развитие эстрогензависимых органов-«мишеней» (молочных желез, наружных
и внутренних гениталий) становится достаточным и имитируются естественные
двухфазные циклы. Учитывая психику больных, вынужденных лечиться многие
494
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
годы, схемы следует максимально упрощать. Наилучший эффект дает замести-
тельная терапия биогормональными эстрогено-гестагенными препаратами, широ-
ко применяемыми у здоровых женщин с целью контрацепции (инфекундин, бисе-
курин, нон-овлон и т. п.). Содержание эстрогенов в них достаточное, чтобы вызы-
вать индуцированные менструации и дальнейшее развитие вторичных половых
признаков. Гестагенный компонент предотвращает патологические проявления от-
носительной гиперэстрогении (гиперпластические процессы в эндометрии и мо-
лочных железах).
Хороший эффект мы наблюдали от сочетания синтетических эстрогенов с вве-
дением 12,5 % раствора оксипрогестерона капроната по 1 мл внутримышечно на
17-й день индуцируемого цикла. Мы считаем категорически противопоказанными
перерывы в заместительной терапии женскими половыми гормонами у больных с
агенезией гонад и после кастрации: снятие гормонотерапии немедленно ведет к
повышению гонадотропной активности гипофиза по типу посткастрационного син-
дрома и способствует развитию свойственных ему эндокриннообменных и сосу-
дистых нарушений. Высокий уровень гонадотропинов может стимулировать воз-
никновение метастазов опухолей гонад. В то же время заместительная терапия
эстрогенами при агенезии гонад и кастрации в отличие от применения этих гормо-
нов при сохраненных яичниках (например, в качестве контрацептивов или при
климактерических расстройствах) не приводит к опасности развития рака эндо-
метрия или молочных желез, так как дозировки эстрогенных препаратов не сум-
мируются с эндогенными эстрогенами и не дают высокого насыщения организма
этими гормонами.
При недостаточном развитии лобкового оволосения в некоторых случаях оп-
равдано дополнительное введение андрогенов, например метилтестостерона (по
5-10 мг под язык в течение 3-4 мес с 5-го по 26-й имитируемого эстрогенными
препаратами цикла). При сохраненной чувствительности к андрогенам за этот
период развивается удовлетворительное половое оволосение, хотя может затормо-
зиться развитие молочных желез. Наши наблюдения за этой группой длятся около
30 лет. В нее входят несколько сотен больных с различными формами допубертат-
ного отсутствия яичников и в посткастрационных состояниях.
Полученные результаты дают основание говорить о высокой эффективности
избранного нами принципа заместительной терапии препаратами женских поло-
вых гормонов. Как правило, достигается полная феминизация фенотипа: устраня-
ются вегетативные нарушения, свойственные синдрому кастрации; пропадает ком-
плекс неполноценности, вызванный отсутствием полового развития; больная мо-
жет создавать семью.
Противопоказания к заместительной терапии такими препаратами у этой груп-
пы больных весьма ограничены: это индивидуальная непереносимость и тяжелые
заболевания печени.
После удаления гонад по поводу гоноцитомы, дисгерминомы противопоказаний
к послеоперационной заместительной терапии женскими половыми гормонами
нет. Напротив, эти состояния являются основанием для усиленного лечения, по-
скольку опухоли гонад гормонозависимы, а повышенная гонадотропная актив-
ность после кастрации нежелательна.
Осложнения при проведении заместительной гормонотерапии ограничивались
индивидуальной непереносимостью к препарату, требовавшей его смены или пере-
хода на парентеральное введение эстрогенов. Наблюдались редкие явления отно-
ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
495
сительной гиперэстрогенизации (мастопатии, длительные меноррагии). Как пра-
вило, подключение гестагенов устраняло эти явления.
Гормональная терапия больных с мужским гражданским полом. Если
больным с различными формами гермафродитизма избирается мужской пол, а
развитие мужских вторичных половых признаков замедлено или недостаточно,
отмечается отставание «костного возраста» от фактического, возникает опасность
формирования евнухоидизма и нарушений по типу синдрома кастрации, имеются
жалобы на половую слабость, то приходится прибегать к лечению андрогенными
препаратами.
В отличие от больных с дисгенезиями гонад с женским фенотипом, нуждаю-
щихся в постоянной заместительной терапии эстрогенами вследствие отсутствия
гонад, мужской пол, как правило, избирается в тех случаях, когда есть основания
предполагать наличие андрогенной активности собственных тестикулов. Терапия
у этих больных не только заместительная. Иногда необходимо стимулировать
функцию собственных гонад гонадотропинами. Следует помнить, что чрезмерно
активная андрогенотерапия может вызвать нежелательное угнетение эндогенной
гонадотропной активности и, как следствие, снижение функции и без того непол-
ноценных тестикулов. Поэтому лучше ограничиться минимальными для дачного
больного дозами андрогенов, вводя их прерывистыми курсами. В некоторых слу-
чаях оправдано чередование лечения андрогенами и препаратами гонадотропинов.
По данным литературы и нашим наблюдениям, хорионический гонадотропин не
только стимулирует лейдиговы клетки, но и повышает чувствительность тканей-
«мишеней» к действию андрогенов. Однако большие дозировки гонадотропинов
могут способствовать развитию гиалиноза семенных канальцев.
Приблизительные схемы гормонотерапии.
1. Непрерывная заместительная терапия (при женском фенотипе):
а) синэстрол по 0,001 г (1 таблетка) в день в течение 3-6-12 мес;
б) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день постоянно;
в) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день постоянно, 12,5 % рас-
твор оксипрогестерона капроната по 1 мл внутримышечно каждые 10 дней в тече-
ние 3-6 мес (при возникновении мастопатии у больных с отсутствием производ-
ных мюллеровых структур).
2. Циклическая заместительная терапия (при женском фенотипе):
а) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день с 1-го по 20-е число
каждого месяца или с 5-го по 26-й день цикла;
б) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день с 1-го по 15-е число
каждого месяца или с 5-го по 20-й день цикла, прегнин по 0,01 г (1 таблетка) 3 раза
в день сублингвально с 16-го по 21-е число или с 21-го по 26-й день цикла;
в) инфекундин (бисекурин, нон-овлон и т. п.) по 1 таблетке в день с 1-го по 21-е
число каждого месяца или с 5-го по 26-й день цикла;
г) инфекундин (бисекурин, нон-овлон) по 1 таблетке в день с 1-го по 21-е число
каждого месяца или с 5-го по 26-й день цикла, 12,5 % раствор оксипрогестерона
капроната по 1 мл внутримышечно на 16-й день приема инфекундина;
д) метилтестостерон по 0,005 г 1-2 раза в день с l-ro по 21-е число или с 5-го
по 26-й день цикла в течение 3-4 мес под язык (для развития вторичного оволосе-
ния).
3. Андрогенизация (при мужском фенотипе):
а) метилтестостерон по 0,005-0,01 г 2-3 раза в день сублингвально в течение
1 мес. Перерывы между курсами — 2-4 нед;
б) хорионический гонадотропин (хориогонин) по 500-1500 ЕД внутримышеч-
но 2-3 раза в неделю, на курс 10-20 инъекций, в год 2-3 курса;
496
ГЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
в) сустанон-250 (омнадрен-250) по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, посто-
янно (при выраженной недостаточности тестикулов в качестве заместительной
терапии);
г) 10 % раствор тестэната по 1 мл внутримышечно 1 раз в 10-15 дней посто-
янно (заместительная терапия).
Диспансеризация больных с врожденной патологией полового развития явля-
ется необходимым условием лечения. В допубертатном возрасте периодичность
посещения врача может быть не чаще 1 раза в год. Особое значение диспансерное
наблюдение приобретает в препубертате и пубертате, когда возникает вопрос о
гормональной коррекции физического и полового развития. Уже с 7-8 лет необ-
ходима ежегодная рентгенография кистей с лучезапястными суставами для оценки
динамики созревания скелета. При значительном отставании костного возраста от
фактического гормональную терапию надо начинать раньше. Особое значение ди-
намика костного возраста имеет у больных с отставанием роста, получающих ана-
болические или половые препараты: при быстром созревании скелета требуется
снижение дозировок или прекращение лечения. На фоне приема препаратов поло-
вых гормонов в пубертатном возрасте осмотр больных должен проводиться не
реже 3-4 раз в год, в постпубертатном и зрелом возрасте — 2-3 раза в год.
Важную роль в диспансерном наблюдении играет психологическое и сексоло-
гическое наблюдение. Такие больные с трудом переносят смену врача, общение с
другими специалистами. Доверительный контакт с постоянным лечащим врачом
для них особенно важен. Следует подчеркнуть необходимость соблюдения строгой
врачебной тайны диагноза: невольное разглашение ее может привести к тяжелым
эксцессам со стороны больных, вплоть до суицидальных действий.
Диспансерное наблюдение должно осуществляться врачом-эндокринологом с
участием гинеколога, уролога и психоневролога.
Прогноз для жизни благоприятный, в отношении социальной адаптации он
определяется правильностью выбора пола (при интерсексуальных состояниях),
адекватностью заместительной и/ или стимулирующей гормональной терапии,
что обеспечивает соответствующее избранному полу развитие фенотипа, возмож-
ность адаптации в обществе, нормальной половой жизни и создания семьи. 11ро-
гноз в отношении стимуляции фертильности у абсолютного большинства больных
неблагоприятен. Больные, сохраняющие фертильность, являются редким исклю-
чением.
Трудоспособность больных с врожденной патологией полового развития не-
сомненно ограничена в связи с абсолютной или относительной недостаточностью
анаболического действия половых гормонов. При систематическом адекватном
лечении она улучшается. Более значительные ее ограничения иногда наблюдают-
ся при хромосомных заболеваниях, синдромах Шерешевского—Тернера и Клайн-
фельтера, «тернероидной» форме синдрома дисгенезии тестикулов. У части таких
больных имеются дефекты не только соматического, но и психического развития,
что требует подбора специальности, соответствующей их возможностям. Однако
дисциплинированность, исполнительность и добросовестность, свойственные
большинству таких больных, обеспечивают, как правило, их трудовую адаптацию.
Лишь отдельные больные в связи с особенностями психического состояния нуж-
даются в переводе на инвалидность.
Глава XIII
ОЖИРЕНИЕ
Ожирение — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся
избыточным содержанием жировой ткани в организме (у мужчин не менее 20 %,
у женщин — 25 % от массы тела, индекс массы тела более 25-30 кг/м2).
В экономически развитых странах ожирением страдают 25-30 % населения.
Этиология и патогенез. По современным представлениям одним из основных
патогенетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, является
энергетический дисбаланс, заключающийся в несоответствии между количеством
калорий, поступающих с пищей, и энергетическими затратами организма. Наибо-
лее часто это происходит вследствие нарушения питания: избыточного поступле-
ния энергии с пищей по сравнению с энерготратами, качественных отклонений в
соотношении пищевых веществ от принятых норм рационального питания (чрез-
мерного потребления жирной пищи) или нарушения режима питания — переме-
щения основной доли суточной калорийности пищи на вечерние часы. Жировая
ткань является основным депо энергетических запасов. Избыток энергии, посту-
пающий с пищей в виде триглицеридов, откладывается в жировых клетках — ади-
поцитах, вызывая увеличение их размеров и нарастание массы тела.
Не только избыточное или неправильное питание может приводить к развитию
ожирения, нередко слишком большая масса тела — следствие нарушений расхода
энергии в организме, обусловленных различными ферментативными, метаболи-
ческими дефектами, нарушениями окислительных процессов, состояния симпати-
ческой иннервации. Так, к примеру, у здоровых лиц с нормальной массой тела при
избыточном питании развивается адаптивное увеличение скорости метаболизма,
в частности отмечается значительное возрастание основного обмена, являющееся,
по-видимому, своеобразным буфером, поддерживающим энергетический баланс и
способствующим сохранению стабильности массы тела при изменении количества
потребляемой пищи. У больных с прогрессирующим ожирением подобной адапта-
ции не происходит.
Изучение пищевого поведения экспериментальных животных также показало,
что перекармливание не всегда ведет к развитию ожирения, а у животных с гене-
тически детерминированным ожирением нарастание массы тела не является лишь
результатом гиперфагии и переедания. Особенности адренергической иннервации
адипоцитов, в частности состояния р3- и а.2-адренергических рецепторов клеточ-
ных мембран, могут оказывать влияние на скорость липолиза и липогенеза и в
конечном итоге в некоторой степени определять количество депонированных три-
глицеридов в адипоците [19]. Несомненно значение активности липопротеиновой
липазы адипоцитов в механизмах развития ожирения.
Коричневая жировая ткань, получившая свое название из-за бурой окраски,
обусловленной высоким содержанием цитохрома и других окислительных пигмен-
тов в адипоцитах, богато снабженных митохондриями, согласно главным образом
экспериментальным исследованиям, может иметь значение в патогенезе как гене-
тического, так и алиментарного ожирения. Она является одним из основных мест
адаптивного и индуцированного диетой термогенеза. У новорожденных коричне-
вая жировая ткань играет важную роль в поддержании температуры тела и аде-
498
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
кватной реакции на холод. По мнению N. V. Rothwell и соавт. [23], при избыточном
питании коричневая жировая ткань гипертрофируется, превращая избыток энер-
гии, поступающей с пищей, в тепло и тем самым препятствуя отложению ее в
жировых депо [23].
Как свидетельствуют наблюдения многих авторов, у тучных лиц имеется нару-
шение специфического динамического действия пищи, вероятно, вызванное сни-
жением процессов термогенеза в коричневой жировой ткани [12]. Малая физичес-
кая активность или отсутствие адекватной физической нагрузки, создавая в орга-
низме избыток энергии, также способствуют увеличению массы тела. Несомненна
роль наследственно-конституциональной предрасположенности: статистические
данные свидетельствуют о том, что ожирение у детей худых родителей развивает-
ся примерно в 14 % случаев по сравнению с 80 %, когда оба родителя имеют
избыточную массу тела. Причем ожирение возникает не обязательно с детства,
вероятность его развития сохраняется на протяжении всей жизни.
Для возникновения ожирения установлено значение возрастных, половых,
профессиональных факторов, некоторых физиологических состояний организ-
ма — беременности, лактации, климакса. Ожирение чаще развивается после 40
лет, преимущественно у женщин [2, 3].
Согласно современным представлениям, при всех формах ожирения имеются
нарушения центральных механизмов регуляции, изменяющие поведенческие ре-
акции, особенно пищевое поведение, и обусловливающие нейрогормональные
сдвиги в организме. В гипоталамусе, главным образом в области паравентрикуляр-
ных ядер и латеральной перифорникальной, происходит интеграция множества
импульсов, поступающих из коры головного мозга, подкорковых образований, по
симпатической и парасимпатической нервной системе, гормональных и метаболи-
ческих. Нарушение любого звена этого регуляторного механизма может привести
к изменениям потребления пищи, отложения и мобилизации жира и в конечном
итоге к развитию ожирения.
Важное значение в формировании пищевого поведения имеют пептиды желу-
дочно-кишечного тракта (холецистокинин, субстанция Р, опиоиды, соматостатин,
глюкагон), являющиеся периферическими медиаторами насыщения, а также ней-
ропептиды и моноамины центральной нервной системы [20,21 ]. Последние влияют
на количество потребляемой пищи, продолжительность еды, определяют пищевые
наклонности. Одни (опиоидные пептиды, нейропептид Y, рилизинг-фактор гормо-
на роста, норадреналин, у-аминомасляная кислота и т. д.) увеличивают, другие
(холецистокинин, кортикотропин-рилизинг фактор, допамин, серотонин) снижают
потребление пищи. Однако конечный результат их воздействия на пищевое пове-
дение зависит от их концентрации, взаимодействия и взаимовлияния в определен-
ных участках центральной нервной системы.
Важной составляющей механизмов патогенеза ожирения и его осложнений
является сама жировая ткань. Как показано в последние годы, она обладает эндо-,
ауто- и паракринной функциями. Вещества, выделяемые жировой тканью (лептин,
фактор некроза опухолей А, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминоге-
на 1 и др.) обладают разнообразным биологическим действием и могут влиять на
активность метаболических процессов в тканях и различных системах организма
либо непосредственно, либо опосредованно через нейроэндокринную систему, вза-
имодействуя с гормонами гипофиза, катехоламинами, инсулином. Особое значе-
ние в регуляции пищевого поведения, энерготрат организма и регуляции нейроэн-
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
499
докринной системы играет адипостатический гормон лептин — продукт овгена.
Предполагается, что основное действие лептина направлено на сохранение жиро-
вых запасов. Ожирение характеризуется гиперлептинемией, являющейся, как
предполагают, следствием резистентности к его действию.
Большую роль в развитии ожирения и его осложнений играет эндокринная
система.
Поджелудочная железа. Одним из ведущих звеньев патогенеза ожирения и
его осложнений является изменение секреции инсулина. Характерна гиперинсу-
линемия, сочетающаяся с нормальным или превышающим норму уровнем глюкозы
в крови. Уже при ожирении I степени проведение глюкозо-толерантного теста
выявляет гиперреакцию инсулина на введение глюкозы. С нарастанием степени
ожирения его базальный уровень у большинства больных становится высоким и
при ожирении III-IV степени может значительно превышать таковой у здоровых,
а введение глюкозы или других инсулинотропных стимуляторов (аргинина, лейци-
на) способствует выявлению неадекватной реакции Р-клеток поджелудочной же-
лезы, выражающейся как в чрезмерном повышении, так и в снижении по сравне-
нию с нормой секреции инсулина в ответ на стимуляцию. У больных с длительно
существующим массивным ожирением увеличивается частота развития сахарного
диабета. Одновременно с высоким содержанием инсулина в крови показатели гли-
кемии не только не снижены, а нормальны или зачастую повышены, что позволяет
предположить снижение эффективности действия эндогенного инсулина.
Непосредственные причины, приводящие к увеличению секреции инсулина и
резистентности к его действию у больных с избыточной массой тела, к настоящему
времени недостаточно выяснены [14]. В генезе гиперинсулинемии при ожирении
имеют значение инсулинорезистентность, нарушения гипоталамической регуля-
ции, реализуемые через симпатическую и парасимпатическую нервную систему,
опиоидные пептиды, желудочно-кишечные гормоны, в частности желудочный тор-
мозящий полипептид [24], особенности питания.
В основе инсулинорезистентности лежит снижение чувствительности к инсу-
лину на всех изучаемых метаболических путях, начиная со связывания его рецеп-
торами. Предполагают, что при ожирении уменьшается число рецепторов к инсу-
лину на поверхности эффекторных клеток, приводящее к снижению связывания и
тем самым уменьшению специфического эффекта этого гормона.
Пострецепторный дефект действия инсулина, по мнению ряда авторов, разви-
вается при длительном существовании ожирения. Инсулинорезистентность спо-
собствует развитию компенсаторной гиперинсулинемии, приводящей к дальней-
шему снижению чувствительности периферических тканей к действию инсулина.
Глюкагон существенного значения в патогенезе вышеуказанных отклонений не
имеет. Согласно данным литературы, секреция его не нарушена у больных с ожи-
рением различной степени и длительности.
Соматотропная функция гипофиза при ожирении играет большую роль. Ее
нарушение, несомненно, имеет значение в патогенезе возникновения, развития и
поддержания избыточной массы тела. Показано, что при ожирении I-II степени
базальная секреция соматотропина не изменена, реакция на инсулиновую гипо-
гликемию снижена. С увеличением массы тела наблюдается снижение базальной
секреции и отсутствие повышения уровня соматотропина ночью, реакция на вве-
дение L-дофа и рилизинг-фактор гормона роста значительно ниже нормы. Предпо-
500
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
лагается участие повышенной секреции соматостатина и нарушений допаминер-
гической регуляции в генезе выявляемых нарушений образования соматотропина.
Гипоталамо-гипофизарно-половая система. Известно, что при ожирении
нарушения менструальной и детородной функции у женщин и половой — у муж-
чин весьма часты [8].
В их основе лежат как изменения центральных регулирующих механизмов, так
и изменения метаболизма половых стероидов на периферии, в частности в жиро-
вой ткани. Ожирение влияет как на сроки появления menarche, так и на дальней-
шее становление менструальной функции. Для его появления и нормальной цик-
лической деятельности яичников немаловажное значение имеет масса жировой
ткани в организме. Согласно гипотезе Frisch-Rovelle, menarche наступает тогда,
когда масса тела достигает так называемой критической массы, которая составля-
ет 48 кг (жировая ткань — 22 %) [15] Так как полные девочки растут быстрее и
«критическую» массу набирают в более раннем периоде, менструации у них начи-
наются значительно раньше, хотя часто долго не устанавливаются и в дальнейшем
нередко носят нерегулярный характер. Ожирение, возможно, обусловливает боль-
шую частоту бесплодия, вероятность развития поликистозных яичников и более
раннее наступление менопаузы. Результаты изучения секреции гонадотропных
гормонов в течение цикла у женщин с ожирением не выявляют каких-либо особен-
ностей. Имеются сообщения о некотором снижении секреции ФСГ в фолликули-
новую фазу цикла и низком предовуляторном подъеме ЛГ. Базальная секреция
пролактина при ожирении не отличается от таковой у здоровых женщин, однако
у большинства больных реакция пролактина на различные фармакологические
стимулы (инсулиновую гипогликемию, тиролиберин, блокатор допаминовых ре-
цепторов — сульпирид) снижена. Обнаружены выраженные индивидуальные раз-
личия на реакций гонадотропинов на стимуляцию люлиберином. Выявляемые на-
рушения свидетельствуют о дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы при
данной патологии. Большое значение в развитии половых расстройств при ожире-
нии имеет периферический метаболизм эстрогенов и андрогенов и их связывание
с белками плазмы [26]. В жировой ткани, вероятно, в ее стромальных элементах
происходит ускорение ароматизации андрогенов, в частности тестостерона и анд-
ростендион^ в эстрадиол и эстрон, соответственно приводящее к гиперэстрогении,
способствующей возникновению маточных кровотечений [28]. У некоторых боль-
ных может наблюдаться гиперандрогения, обусловленная как нарушениями сте-
роидогенеза в яичниках, так и увеличением продукции андрогенов надпочечника-
ми. Однако если увеличение продукции последних компенсируется ускорением
скорости их метаболизма, то симптомы гиперандрогении у женщин могут отсутст-
вовать. Отмечается изменение коэффициента андрогены/эстрогены в сторону его
уменьшения. Имеются указания на взаимосвязь между характером распределения
жира и данным показателем. Предполагается существование регионарной чувст-
вительности адипоцитов к стероидам, преобладание андрогенов сочетается с уве-
личением адипоцитов преимущественно в верхней половине туловища. У части
женщин с ожирением наблюдается неадекватная продукция прогестерона в люте-
иновую фазу цикла, что может являться причиной снижения их фертильности.
Кроме того, возможно развитие синдрома поликистозных яичников (вторичный
склерокистоз яичников) с клиническими признаками гиперандрогении. Большую
роль в развитии этих нарушений играют гипоталамо-гипофизарная дисфункция и
нарушение периферического метаболизма половых стероидов в стромальных клет-
ках жировой ткани.
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
501
У мужчин с избыточной массой тела выявляется низкий уровень тестостерона
в плазме при отсутствии клинических признаков гипоандрогении, видимо, вслед-
ствие увеличения свободной фракции гормона. Усилено периферическое пре-
вращение тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон, нередко способ-
ствующее развитию гинекомастии. В некоторых случаях наблюдается снижение
секреции лютропина и соответственно тестостерона с умеренно выраженными
клиническими симптомами гипогонадотропного гипогонадизма как следствие тор-
можения механизма обратной связи секреции гонадотропинов повышенным уров-
нем эстрогенов.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. У больных с ожире-
нием III-IV степени нередко выявляются нарушения суточного ритма секреции
кортикотропина и кортизола. При этом, как правило, в утренние часы — нормаль-
ные уровни АКТГ и кортизола в плазме, в вечерние — низкие или превышающие
норму [4, 5]. Реакция кортикотропина и кортизола на инсулиновую гипогликемию
может быть нормальной, повышенной или сниженной. Для больных с ожирением,
возникшим в детском возрасте, характерно нарушение механизмов обратной свя-
зи, выявляемое при изучении чувствительности гипоталамо-гипофизарной систе-
мы к дексаметазону, введенному в различное время суток (утром и ночью). У
большого числа больных (особенно с ожирением III—IV степени) увеличена ско-
рость продукции кортизола, ускорен его метаболизм, повышена экскреция 17-ок-
сикортикостероидов с мочой. Уровень же кортизола в плазме остается в норме, так
как повышение скорости метаболического клиренса кортизола приводит к умень-
шению его содержания в плазме и через механизм обратной связи стимулирует
секрецию АКТГ. В свою очередь повышение скорости секреции АКТГ ведет к уве-
личению продукции кортизола, и таким образом его уровень в плазме поддержи-
вается в нормальных пределах. Повышение секреции кортикотропина обусловли-
вает также ускорение продукции андрогенов надпочечниками.
Изучение метаболизма кортизола в опытах in vitro в жировой ткани показало,
что ткань способна окислять кортизол в кортизон. В связи с тем что последний в
меньшей степени подавляет секрецию кортикотропина, это также может стимули-
ровать секрецию кортизола.
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Изучению функционально-
го состояния щитовидной железы посвящены исследования многих авторов в свя-
зи с тем, что тиреоидные гормоны имеют большое значение в регуляции жирового
обмана и в связи с дискутируемым до сих пор вопросом о возможности применения
тиреоидных гормонов с лечебной целью при ожирении. Показано, что в начальных
стадиях заболевания секреция тиреотропина, базальная и стимулированная тирео-
либерином, остается в пределах нормы. И лишь при ожирении III—IV степени у
ряда больных отмечается снижение реакции тиреотропина на тиреолиберин. В не-
которых случаях падает и базальный уровень тиреотропного гормона в плазме.
Как правило, у большинства больных с избыточной массой тела не наблюдается
изменений в содержании общих и свободных фракций тиреоидных гормонов. Ха-
рактер питания в значительной мере определяет содержание тироксина (Т4) и
трийодтиронина (Тз) в плазме и их соотношения. Общий калораж пищи, а также
соотношение углеводов, белков и жиров являются важными параметрами, опреде-
ляющими уровни Т4, Т3 и RT3 в крови. Обнаруживаемые изменения содержания
тиреоидных гормонов в крови в зависимости от количества принимаемой пищи
(особенно углеводов), по-видимому, являются компенсаторными и направлены на
поддержание стабильности массы тела. К примеру, переедание приводит к ускоре-
502
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
нию периферического превращения Т4 в Т3, повышению Т3 в крови, а при голодании
отмечается снижение уровня Т3 и увеличение RT3 в крови.
Некоторые авторы отмечают изменение чувствительности периферических
тканей (наличие резистентности) к тиреоидным гормонам вследствие уменьшения
рецепторных мест. Сообщается также о нарушении в некоторых случаях связыва-
ния Т4 тироксинсвязывающим глобулином, усилении распада Т4, приводящих к
снижению содержания тироксина и соответственно трийодтиронина в тканях, раз-
витию относительной тиреоидной недостаточности и появлению клинических при-
знаков гипотиреоза у таких больных.
Классификация. Клиническая картина. Ожирение относится к полиэтио-
логичным состояниям, поэтому возникают трудности в выявлении основных при-
чин, приведших к развитию избыточной массы тела. В связи с этим в настоящее
время нет общепринятой, единой классификации ожирения. Выделяются различ-
ные его типы в зависимости от характера распределения жира, этиологии, анато-
мических особенностей. Для практических целей можно выделять алиментарно-
конституциональное, гипоталамическое и эндокринное ожирение.
Алиментарно-конституциональное ожирение носит семейный характер,
развивается, как правило, при систематическом переедании, нарушении режима
питания, недостаточной физической активности.
Гипоталамическое ожирение возникает при повреждении гипоталамуса
(главным образом его вентромедиальной области) и сопровождается нарушениями
гипоталамических функций, определяющих клинические особенности заболева-
ния.
Эндокринное ожирение является симптомом первичной патологии эндокрин-
ных желез (гиперкортицизм, гипотиреоз, гипогонадизм, инсулинома).
Необходимо подчеркнуть, что при всех этих формах ожирения независимо от
их этиологии имеются различной степени выраженности гипоталамические нару-
шения, первичные или выявляющиеся в процессе заболевания [17. 18]. При изу-
чении фоновой электрической активности головного мозга, а также его активности
после различных функциональных нагрузок (ритмическая фоностимуляция, проба
с открытием глаз, гипервентиляционная проба) как у больных с алиментарно-кон-
ституциональным, так и гипоталамическим ожирением выявляются сходные нару-
шения биоритмики, сопровождающиеся билатерально синхронизированными
вспышками замедленных (тэта-ритм) либо частых колебаний. У некоторых боль-
ных может регистрироваться «плюсовая» кривая с группами низкой амплитуды
0-волн. При алиментарно-конституциональном типе отмечается более высокий ин-
декс a-ритма в фоновой ЭЭГ или более четкое его повышение после применения
функциональных нагрузок, т. е. как при алиментарно-конституциональном, так и
гипоталамическом ожирении выявляются признаки, свидетельствующие о заинте-
ресованности гипоталамических структур, но при последнем они носят более вы-
раженный характер.
По типу распределения жировой ткани в организме выделяют андроидный,
гиноидный и смешанный виды ожирения [2, 7]. Первый отличается отложением
жировой ткани преимущественно в верхней части туловища, при гиноидном —
жир скапливается в основном в нижней части тела и при смешанном типе проис-
ходит относительно равномерное распределение подкожно-жировой клетчатки.
Выявлена зависимость между характером распределения жировой ткани и нали-
чием метаболических осложнений. В частности, андроидный тип ожирения чаще,
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
503
чем другие, сочетается с нарушенной толерантностью к глюкозе или с диабетом,
гипертонией, гиперлипидемией, гиперандрогенией у женщин [16].
В основе анатомической классификации лежат морфологические особенности
жировой ткани. Ее увеличение в организме может происходить как за счет увели-
чения размеров клеток, из которых она состоит (адипоцитов), так и их числа либо
того и другого одновременно [15]. Основное количество адипоцитов закладывается
в позднем пренатальном и раннем постнатальном периодах; небольшое увеличе-
ние их числа происходит в начале пубертата. Существуют доказательства того, что
жировые клетки могут образовываться в течение всей жизни. При развитии ожи-
рения за счет увеличения размеров жировых клеток без существенного увеличе-
ния их общего количества возникает гипертрофический тип ожирения, чаще воз-
никает в зрелом возрасте. Гиперпластическое (за счет увеличения числа жировых
клеток) или смешанное ожирение (сочетание гипертрофии и гиперплазии адипо-
цитов) отмечается у лиц с избыточной массой тела с детства. Уменьшение коли-
чества жировой ткани у тучных сопровождается изменением только размеров жи-
ровых клеток, число же их остается практически постоянным, даже в условиях
резкого похудания. Этим объясняется резистентность к уменьшению массы тела
при гиперпластическом и смешанном типах ожирения и важность профилактики
ожирения с раннего детского возраста.
Жалобы больных с ожирением многочисленны и разнообразны, зависят от его
выраженности и длительности, сопутствующих заболеваний. При алиментарно-
конституциональном ожирении I-П степени больные обычно жалоб не предъявля-
ют; при более выраженном ожирении их могут беспокоить слабость, повышенная
утомляемость, снижение работоспособности, головные боли, раздражительность,
безразличие к окружающим, нарушение сна. Часто отмечаются одышка при физи-
ческой нагрузке, сердцебиение, боли в области сердца, отеки нижних конечнос-
тей, боли в суставах, позвоночнике, обусловленные повышенной нагрузкой на
опорно-двигательный аппарат и обменными нарушениями. При наличии измене-
ний со стороны желудочно-кишечного тракта больных могут беспокоить изжога,
тошнота, чувство горечи во рту, боли в области правого подреберья, запоры. При
гипоталамическом ожирении часты жалобы, связанные с повышенным внутриче-
репным давлением: головные боли, нарушение зрения, а также вызванные психо-
и неврологическими нарушениями: смена настроений, сонливость, гипо- или ги-
пертермия, жажда, повышенный аппетит, особенно во второй половине дня, чув-
ство голода ночью.
У женщин могут отмечаться нарушения менструальной функции, чаще по ги-
поменструальному типу в виде опсоменореи или вторичной аменореи, реже — по
типу менометроррагии (в результате гиперэстрогении периферического генеза);
первичное или вторичное бесплодие; гирсутизм различной степени выраженнос-
ти, жирная себорея, иногда алопеция; возможны явления диффузной фиброзно-
кистозной мастопатии.
Мужчин при массивном ожирении могут беспокоить снижение потенции, уве-
личение молочных желез, реже — уменьшение роста волос на лице и теле.
Данные осмотра выявляют избыточное развитие подкожно-жировой клетчат-
ки, особенности ее распределения. При гипоталамическом ожирении — нечистота
и трофические нарушения кожи, мелкие розовые стрии на бедрах, животе, плечах,
подмышечных впадинах, гиперпигментация шеи, локтей, мест трения, повышение
артериального давления; при выраженном ожирении — лимфостаз нижних конеч-
ностей, симптомы сердечно-легочной недостаточности.
504
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
На рентгенограммах черепа турецкое седло у больных, как правило, не изме-
нено, часто выявляется гиперостоз лобной кости и свода черепа, в позвоночни-
ке — явления остеохондроза и спондилеза. Чтобы достоверно отличить истинную
гинекомастию от ложной, проводится маммография.
При гинекологическом обследовании женщин довольно часто выявляется дву-
стороннее увеличение размеров яичников. Из-за ожирения брюшной стенки более
точные данные можно получить с помощью ультразвукового исследования органов
малого таза.
Ректальная температура монофазная или с резко выраженной недостаточнос-
тью второй фазы. Другие тесты функциональной диагностики подтверждают ано-
вуляцию и позволяют судить о степени гипоэстрогении, наличии гиперэстрогении.
При эндокринных формах ожирения ведущей является симптоматика, обуслов-
ленная поражением соответствующей железы внутренней секреции.
Пубертатно-юношеский диспитуитаризм. Одной из форм подросткового
ожирения является синдром пубертатно-юношеского диспитуитаризма или гипо-
таламический синдром пубертатного периода у подростков с ожирением [1]. Пери-
од полового созревания характеризуется физиологической нестабильностью и по-
вышенной чувствительностью организма к воздействию различных внутренних и
внешних факторов, что создает благоприятные условия для развития различных
отклонений. Происходят резкое изменение активности как центральной нервной
системы, так и эндокринной (нарастает секреция АКТГ, приводящая к увеличению
скорости продукции кортикостероидов надпочечниками), становление гонадотроп-
ной функции, обусловливающей увеличение продукции половых гормонов; изме-
няется активность системы гипофиз — щитовидная железа. Это приводит к уве-
личению массы тела, роста, созреванию отдельных органов и систем. В последние
десятилетия в связи с применением различных питательных смесей и снижением
физической активности происходит увеличение частоты ожирения среди детей и
подростков. На фоне алиментарно-конституционального ожирения в период поло-
вого созревания под действием различных неблагоприятных воздействий (инфек-
ции, интоксикации, травмы) может нарушиться активность гипоталамо-гипофи-
зарной системы, что и приводит к возникновению синдрома пубертатно-юношес-
кого диспитуитаризма.
Общим и наиболее ранним симптомом заболевания является ожирение различ-
ной степени выраженности, причем с началом пубертатного возраста обычно на-
блюдается резкое нарастание массы тела. Распределение подкожно-жировой клет-
чатки, как правило, равномерное, в некоторых случаях отмечается отложение
жира преимущественно в нижней части туловища (бедра, ягодицы), что у юношей
обусловливает некоторую феминизацию внешности. В период наибольшего нарас-
тания массы тела на коже груди, плеч, живота, бедер появляются множественные
розовые или красные стрии, обычно тонкие и поверхностные. Отмечается также
истончение кожи, акне, фолликулиты. Наряду с ожирением наблюдается ускоре-
ние роста, полового и физического развития. Обычно подростки выглядят старше
своих лет. Это происходит в возрасте 11 -13 лет, и уже к 13~14 годам большинство
из них имеют рост, превышающий средние возрастные нормы, а некоторые —
соответствующий среднему росту взрослых. К 14-15 годам рост прекращается
вследствие закрытия зон роста, обусловленного изменением соотношения андро-
генов и эстрогенов в сторону увеличения последних. Такое ускорение роста обу-
словлено усилением секреции гормона роста, которая через 5-6 лет от начала
заболевания нормализуется или может снизиться ниже нормы. Гиперсекреция
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
505
гормона роста также способствует пролиферации жировых клеток и нарастанию
массы тела. Половое развитие подростков может быть нормальным, ускоренным и
реже с четкими признаками отставания. У девушек menarche наступает в более
ранние сроки по сравнению с подростками с нормальной массой тела, однако часты
ановуляторные циклы, нарушение менструальной функции по типу опсо- и олиго-
менореи или дисфункциональных маточных кровотечений. Нередко развивается
поликистоз яичников. В связи с усилением секреции надпочечниками андрогенов
у девушек может появляться гирсутизм различной степени выраженности. Для
юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом наиболее характерно уско-
рение полового развития с ранним формированием вторичных половых признаков.
Развивается гинекомастия, чаще ложная. У небольшого числа подростков половое
созревание может замедляться, однако в конце пубертатного периода, как прави-
ло, ускоряется и нормализуется. Из-за выраженного ожирения нередко можно
заподозрить гипогенитализм, однако отвергнуть это позволяют тщательные ос-
мотр и пальпация половых органов. При изучении секреции гонадотропных гормо-
нов гипофиза можно выявить как повышенный, так и сниженный уровень ЛГ,
часто у девочек наблюдается отсутствие его овуляторных пиков.
Один из частых симптомов заболевания — транзиторная гипертензия, причем
у юношей она наблюдается чаще, чем у девушек. В ее патогенезе определенное
значение имеют повышение активности гипоталамических структур, функцио-
нального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы, гиперинсулинемия.
Примерно в 50 % случаев в дальнейшем формируется гипертоническая болезнь.
Осложнения ожирения. Избыточная масса тела способствует укорочению
продолжительности жизни, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых забо-
леваний, атеросклероза, предрасполагает к развитию сахарного диабета [10].
Гипертоническая болезнь встречается в 4,5 раза чаще у лице ожирением, чем
в общей популяции. Имеется несомненная зависимость между уровнем артериаль-
ного давления и степенью избыточной массы тела и характером распределения
подкожно-жировой клетчатки. Наиболее часто развитие гипертензии наблюдается
при андроидном типе отложения жира. Патогенетические механизмы гипертензи-
онного синдрома при ожирении сложны и окончательно не выяснены. Имеют зна-
чение нарушения центральных регулирующих механизмов, повышение перифери-
ческого сосудистого сопротивления, увеличение функциональной активности ко-
ры надпочечников, гиперинсулинемия, метаболические сдвиги.
Избыточная масса тела является одним из важных факторов риска развития
ишемической болезни сердца. Этому способствуют сопутствующие инсулиноре-
зистентности гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертония, изме-
нение коагулирующих и фибринолитических свойств крови.
У больных с ожирением часто имеется патология гематобилиарной системы —
нарушения функции печени, ее жировая инфильтрация, холангиты, желчнокамен-
ная болезнь. Для ее развития большое значение имеют расстройства холестерино-
вого обмена, изменения физико-химических свойств желчи, затруднения желче-
выделения.
С нарастанием массы тела увеличивается риск развития онкологических забо-
леваний: у мужчин — рака предстательной железы, прямой кишки, у женщин —
рака молочных желез, эндометрия, яичников, желчного пузыря.
При ожирении, как правило, имеются в той или иной степени выраженные
симптомы поражения нервной системы: нарушение сна, повышенный аппетит,
жажда, астеноневротические проявления.
506
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
Тяжелым осложнением у больных с ожирением III-IV степени является разви-
тие гиповентиляционного синдрома ожирелых (синдрома Пиквика), характеризу-
ющегося гиповентиляцией, нарушением чувствительности дыхательного центра к
гипоксии, гиперкапнии в сочетании с патологией ритма дыхания и частыми и
длительными периодами апноэ (обструктивного, центрального или смешанного
генеза), легочной гипертензией, сердечно-легочной недостаточностью, поражени-
ем ЦНС, в виде нарушения сна, компенсируемым дневной сонливостью, депрес-
сией, головными болями. В патогенезе этого синдрома имеют значение изменения
механических свойств грудной клетки, диафрагмы, функционального состояния
дыхательного центра, нейромышечной проводимости.
Диагноз. Общим признаком всех форм ожирения является избыточное накоп-
ление жировой ткани в организме. Для диагностики ожирения и определения его
степени применяется показатель индекса массы тела (ИМТ) (табл. 32), который
получается из соотношения показателя массы тела (в килограммах) и показателя
роста (в метрах) в квадрате:
ИМТ = Масса тела (кг)
Рост (м)2
ИМТ в пределах 18,5-24,5 кг/м2 соответствует нормальной массе тела.
Таблица 32. Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997)
Типы массы тела ИМТ кг/м2 Риск сопутствующих заболеваний
Дефицит массы тела <18,5 Низкий (повышен риск других заболеваний)
Нормальная масса тела 18,5-24,5 Обычный
Избыточная масса тела (предожирение) 25,0-29,9 Повышенный
Ожирение I степени 30,0-34,9 Высокий
Ожирение II степени 35,0-39,9 Очень высокий
Ожирение III степени >40,0 Чрезвычайно высокий
Показатель ИМТ не является достоверным для детей с незаконченным перио-
дом роста, лиц старше 65 лет, спортсменов и лиц с очень развитой мускулатурой,
беременных женщин.
Показатель ИМТ используется не только для диагностики ожирения, но и для
определения риска развития сопутствующих ожирению заболеваний и определе-
ния тактики лечения больных ожирением.
Характер распределения жировой ткани определяется с помощью коэффициен-
та окружность талии / окружность бедер (ОТ/ОБ). Величина ОТ/ОБ для муж-
чин >1,0 и женщин 0,85 свидетельствует об абдоминальном типе ожирения. Ис-
следования последних лет показали, что надежным признаком избыточного накоп-
ления жировой ткани в абдоминальной области является окружность талии при
ИМТ<35. Окружность талии является также показателем клинического риска
развития метаболических осложнений ожирения (табл. 33).
Таблица 33. Окружность талии и риск
развития метаболических осложнений (ВОЗ,
1997)
Увеличенный Высокий
Мужчины >94 см >102 см
Женщины >80 см >88 см
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
507
Обследование больных наряду с определением антропометрических показате-
лей включает измерение артериального давления, ЭКГ-исследование, рентгеногра-
фию черепа, определение уровней общего холестерина, липопротеидов низкой и
высокой плотности, триглицеридов, глюкозы натощак или на фоне стандартного
глюкозотолерантного теста, инсулин натощак, ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Э2, ТТГ, св. Т4 (по
показаниям).
Дифференциальная диагностика. Имеющиеся у больных с гипоталамичес-
ким ожирением клинические и лабораторные признаки повышения активности
гипоталамо-гипофизарной системы (изменение кожи, перераспределение подкож-
но-жировой клетчатки, артериальная гипертензия, превышающая норму экскре-
ция с мочой свободного кортизола) часто затрудняют диагностику, так как подоб-
ные симптомы могут быть у больных с гиперкортицизмом. В этих случаях наряду
с рентгенографией черепа и позвоночника, определением экскреции с мочой сво-
бодного кортизола, содержания кортизола в плазме в течение суток проводится
малая проба с дексаметазоном: дексаметазон назначается по 0,5 мг (1 таблетка)
каждые 6 ч в течение двух дней. Для определения содержания в моче свободного
кортизола ее суточное количество собирается перед проведением пробы и на 2-й
день исследования. У больных с гипоталамическим ожирением экскреция свобод-
ного кортизола на фоне дексаметазона уменьшается не менее чем на 50 % от
исходного значения. При гиперкортицизме этот показатель не меняется.
Более высокое, чем в норме, содержание АКТГ и кортизола в плазме и некото-
рое повышение экскреции свободного кортизола с мочой, выявляемые у больных
с гипоталамическим синдромом пубертатного периода, обусловливают необходи-
мость проведения дифференциальной диагностики с болезнью или синдромом
Иценко—Кушинга и гипоталамическим синдромом пубертатного периода. Высо-
кий рост, ускорение физического и полового развития, дифференцировки скелета,
отсутствие остеопороза костей черепа и позвоночника, нормальный суточный
ритм секреции кортизола, положительная реакция (по экскреции с мочой свобод-
ного кортизола) на введение малых доз дексаметазона позволяют отвергнуть диа-
гноз гиперкортицизма.
Лечение. Его основное направление — снйжение или предотвращение увели-
чения массы тела с обязательным уменьшением риска развития сопутствующих
ожирению заболеваний. При имеющихся заболеваниях важен адекватный кон-
троль уже развившихся нарушений. Это может быть достигнуто при условии сни-
жения калорийности принимаемой пищи ниже суточных энергетических затрат.
Основой питания является применение сбалансированной гипокалорийной диеты
за счет снижения потребления жиров ниже 30 % калорийности суточного рацио-
на, достаточном потреблении белков (15% суточной калорийности) и углеводов
(55-60 % калорийности суточного рациона), витаминов и минеральных веществ
согласно суточной потребности в них. Важным является ограничение сахаров,
продуктов, богатых быстроусвояемыми углеводами (дыни, виноград, бананы, фи-
ники); исключение вкусовых приправ и экстрактивных веществ; применение про-
дуктов с высоким содержанием клетчатки, способствующей быстрому насыще-
нию, ускорению прохождения пищи через кишечник и тем самым уменьшению
всасывания питательных веществ. Обязательны включение растительных жиров,
дробные приемы пищи — 5~6 раз в день. Применение разгрузочных дней: фрук-
тово-овощных, рыбных, мясных, кефирных и т. д.
Редуцированные диеты, содержащие 500-800 ккал, например с резким ограни-
чением углеводов, повышенным содержанием белка или жира, не имеют преиму-
508
ГЛАВА XIII, ОЖИРЕНИЕ
ществ перед хорошо сбалансированной низкокалорийной диетой. Редуцированные
диеты, диеты с резко сниженной калорийностью рекомендуется назначать на ко-
роткое время и в стационарах. В амбулаторных условиях рекомендуемая расчет-
ная потеря массы тела должна составлять 800-1000 г/нед.
Голодание применяется ограничено, только в стационаре в случаях выражен-
ного ожирения под тщательным врачебным контролем из-за возможности разви-
тия серьезных осложнений: снижения защитных сил организма и частого присо-
единения интеркуррентных инфекций, значительной потери белка преимущест-
венно мышечной тканью, выраженных вегетососудистых изменений, анемии,
нервных и эмоциональных расстройств, нарушения функции печени и почек.
Начальная потеря массы тела при соблюдении низкокалорийной диеты проис-
ходит за счет усиления метаболизма углеводов и потери жидкости. При дальней-
шем снижении массы тела большая часть энергетических затрат организма покры-
вается за счет ускорения метаболизма жира. Поэтому имеется как бы две фазы ее
потери: I фаза — быстрой потери, обусловленной катаболизмом гликогена, белка
и экскрецией воды; II фаза — медленная — за счет катаболизма жира.
На фоне ограничительных диет происходит снижение основного обмена, спо-
собствующее сохранению энергии и снижению эффективности диетических меро-
приятий. Поэтому в процессе лечения периодически требуется пересчет в сторону
уменьшения суточной калорийности пищи. Непременным условием эффективного
лечения является использование физических упражнений с целью повышения ос-
новного обмена за счет усиления мобилизации и метаболизма жира, сохранения и
даже усиления синтеза белка в скелетной мускулатуре при одновременном замед-
лении его разрушения, усиления эффективности действия инсулина.
Лекарственная терапия является важной составляющей лечения и применя-
ется в сочетании с гипокалорийным питанием на фоне увеличения физической
активности. Применение медикаментозной терапии облегчает соблюдение реко-
мендаций по питанию и способствует более быстрому и интенсивному снижению
массы тела. А также помогает удерживать достигнутую массу тела и предотвра-
тить ее нарастание. Медикаментозная терапия показана больным с ожирением
(ИМТ>30 кг/м2), а таже больным с ИМТ>27 кг/м2 в сочетании с абдоминальным
ожирением, наследственной предрасположенностью к заболеваниям, сопровожда-
ющим ожирение, а также имеющих высокий риск развития или уже развившиеся
сопутствующие заболевания (дислипидемию, гиперинсулинемию, СД II типа, ар-
териальную гепертензию и т. д.). Проведение лекарственной терапии не рекомен-
дуется детям, беременным и кормящим женщинам. По механизму действия пре-
параты для лечения ожирения можно разделить на три группы: 1) снижающие
потребление пищи; 2) увеличивающие расход энергии; 3) уменьшающие всасыва-
ние питательных веществ.
Препараты первой группы (фентермин, мазиндол (теронак), фенфлурамин
(минифаж), дексфенфлурамин (изолипан), сибутрамин, флюоксетин, фенил-
пропаноламин (тримекс)) оказывают влияние преимущественно на серотони-
нергическую систему, стимулируя выделение серотонина в синаптическое про-
странство и/или тормозя его обратный захват. Стимуляция серотонинергических
структур приводит к подавлению аппетита и уменьшению количества съедаемой
пищи. Препараты второй группы (эфедрин/кофеин, сибутрамин) увеличивают
активность симпатической нервной системы. Сибутрамин обладает комбиниро-
ванным действием и стимулирует не только серотонинергическую, но и адренер-
гическую активность. Поэтому прием препарата сопровождается снижением аппе-
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
509
тита и увеличением расхода энергии. Возможные побочные эффекты препаратов
этих групп: сухость во рту, тошнота, диарея, раздражительность, головокружение,
нарушение сна, первичная легочная гипертензия (дексфенжлурамин), поражение
клапанного аппарата сердца (фенфлурамин/фентермин), незначительное повы-
шение артериального давления и увеличение частоты сердечных сокращений (си-
бутрамин). Препарат третьей группы (ксеникал), являясь специфичным длитель-
но действующим ингибитором желудочной и панкреатической липаз, препятству-
ет расщеплению и последующему всасыванию жиров пищи. Препарат оказывает
терапевтический эффект в пределах желудочно-кишечного тракта и не оказывает
системного эффекта. Побочные действия ксеникала: маслянистые выделения из
заднего прохода, жирный стул, учащение или позывы на дефекацию. Эти эффекты
являются проявлениями механизма действия препарата и возникают, как правило,
на ранних этапах лечения (первые 2-3 недели), непосредственно связаны с ко-
личеством жира, потребляемого пациентами с пищей. Препарат противопоказан
больным с хроническим синдромом мальабсорбции и с гиперчувствительностью к
ксеникалу или компонентам препарата.
Тиреоидные гормоны показаны преимущественно больным, имеющим призна-
ки гипотиреоза. В остальных случаях вопрос о назначении тиреоидных препаратов
решается индивидуально, с учетом возраста и сопутствующих заболеваний. Учи-
тывая снижение уровня эндогенного Т3 у больных на фоне низкокалорийной дие-
ты, назначение тиреоидных гормонов можно считать во многих случаях обосно-
ванным. Обычно применяются большие дозы (тиреоидин 0,3 г, трийодтиронин 60-
80 мкг, тиреотом 2-3 таблетки в сутки), но только в стационаре, осуществляя
наблюдение за пульсом и исследования ЭКГ. Необходимо помнить, что снижение
массы тела при введении больших доз тиреоидных гормонов может происходить
за счет их катаболического действия.
У части женщин на фоне снижения или нормализации массы тела функция
яичников восстанавливается самостоятельно. Чаще же требуется медикаментоз-
ная терапия, направленная на нормализацию менструального цикла и овуляции.
Наиболее сложно лечение женщин с ожирением и с синдромом поликистозных
яичников. Терапия проводится под наблюдением гинеколога и тестов функцио-
нальной диагностики (ректальная температура).
Для восстановления овуляции применяется кломифен-цитрат (клостильбегит)
по 50-150 мг в день с 5-7-го дня цикла в течение 5-7 дней. Оценка эффективности
лечения проводится после 6 последовательных курсов. Для стимуляции овуляции,
кроме кломифена, назначаются ФСГ-содержащие препараты: менопаузальный че-
ловеческий гонадотропин — пергонал-500. Эффективно применение экзогенного
люлиберина.
Широкое распространение при лечении поликистоза яичников у женщин с
избыточной массой тела получили синтетические эстроген-гестагенные препараты
(бисекурин, нон-овлон, овидон, ригевидон) — с 6-го дня спонтанной или индуци-
рованной менструации по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня. В некоторых
случаях эти препараты могут способствовать увеличению массы тела. Применяют
также прогестерон и синтетические гестагены (нарколут).
С целью уменьшения гирсутизма эффективно применение антиандрогена —
андрокура в комбинации с эстрогенами — препарат «Диана». Определенное дей-
ствие можно получить при применении верошпирона по 150-200 мг/ сут, который
во избежание возникновения ациклических выделений назначается только во вто-
рую фазу менструального цикла.
510
ГЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ
При отсутствии эффекта от консервативного лечения проводится клиновидная
резекция обоих яичников.
Мужчинам с избыточной массой тела и нарушениями половой функции в неко-
торых случаях обосновано назначение хорионического гонадотропина по 1000-
1500 ЕД в/м через день в течение 1-1,5 мес с перерывами в 4-6 нед.
Больным с избыточной массой тела и нарушением толерантности к углеводам
без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии назначают бигуаниды (мет-
формин), уменьшающие инсулинорезистентность и продукцию глюкозы печенью,
обладающие слабым анорексигенным действием.
Вопрос о применении диуретических средств решают индивидуально. При на-
личии сопутствующих осложнений назначают симптоматическую терапию. Прием
жидкости ограничивается до 1,2-1,5 л/сут. Назначают слабительные средства.
При ожирении IV степени применяют хирургические методы лечения [6].
Прогноз, трудоспособность. У больных с ожирением III-IV степени трудо-
способность снижена. В большинстве случаев прогноз в отношении значительного
улучшения, уменьшения массы тела благоприятен. При прогрессировании заболе-
вания и тяжелых сопутствующих болезнях прогноз неблагоприятный.
Глава XIV
НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ
Нервная анорексия (ап — отрицание, orexis — стремление, позыв к еде) — пато-
логическое пищевое поведение, выражающееся сознательным отказом от еды с
целью коррекции внешности, приводящее к выраженным эндокринным и сомати-
ческим нарушениям.
Нервная анорексия наиболее распространена в северных европейских странах.
По обобщенной статистике, приведенной [16] в 1985 г., она составила здесь 4,06
случаев на 100 тыс населения. Однако этот показатель значительно выше среди
молодых девушек. Он составляет до 1 % среди девушек 16-18 лет. На возраст
15-19 лет приходится 13 %, 30-34 года — 14,1 %, а на возраст 20-24 года и
25-29 лет — 45 и 68,2 % соответственно. Следует заметить, что заболевание
встречается главным образом у лиц женского пола, учащихся балетных школ, а
также среди студентов высших учебных заведений.
Предыстория нервной анорексии в какой-то степени связана с культом поста и воспитанием
аскетизма в раннем средневековье. В XV1-XIX вв. многие увлекались постами, вели аскетический
образ жизни. R. Morton (1697) первый описал случай заболевания 18-летней девушки, у которой
сначала наблюдалось подавленное настроение, затем пропал аппетит, потом она стала вызывать
рвоту, перестала следить за собой, что привело ее к крайней степени истощения и смерти.
В 1914-1916 гг. Simmonds исследовал случаи кахексии, при которых имела место атрофия пе-
редней доли гипофиза. Заболевание стало связываться с эндокринными нарушениями и трактовать-
ся как «гипофизарное худосочие», «болезнь Симмондса в миниатюре». Однако клинические иссле-
дования, а также отсутствие морфологических изменений в аденогипофизе при патолого-анатоми-
ческом исследовании дали возможность в дальнейшем отказаться от представления о нервной
анорексии как варианте болезни Симмондса.
После 30-х годов начался новый этап в представлениях об этом заболевании. Немецкий термин
«magersucht» [Е. Kylin, 1937], введенный в это время, отражает суть нервной анорексии как страсти
к истощению.
В 1960-1980 гг. отмечается наиболее значительный рост исследований по проблеме заболева-
ния. Они показали изменения в его характере. Во-первых, возросла частота заболевания, особенно
у мужчин. Во-вторых, наблюдается рост случаев булимической нервной анорексии. И в ранних
работах упоминались искусственно вызываемая рвота и прием слабительных средств при нервной
анорекции. Начиная с 70-х годов больные стали чаще пользоваться этими средствами после пере-
едания. Подобные эпизоды были названы «binge» — синдром пищевого «кутежа», «опьянения»,
«переедания». С 1979 г. начал распространяться термин «нервная булимия». Однако окончательно
не ясна правомочность его существования наряду с термином «нервная анорексия».
Этиология и патогенез нервной анорексии являются нерешенной пробле-
мой. Зарубежные авторы часто трактуют ее возникновение с позиций фрейдизма
как «бессознательное бегство от сексуальной жизни», «стремление вернуться в
детство», «отказ от беременности», «фрустрация оральной фазы» и т. д. Однако
психоаналитические концепции не объясняют проявлений заболевания, напротив,
они приводят к неправильному их пониманию [6]. В формировании нервной ано-
рексии и ее развитии играют роль как изменение психики, так и гуморальные
факторы.
Исследователи отводят большое значение преморбидным особенностям лич-
ности, физическому и психическому развитию, воспитанию, микросоциальным
факторам. Нервная анорексия возникает в пре-, пост- и собственно пубертатном
периоде, т. е. фоном являются дисрегуляторные изменения в эндокринной систе-
512
ГЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ
ме, характерные для этого периода. Формирование именно булимической формы
нервной анорексии также связывают с преморбидными особенностями функции
гипоталамо-гипофизарной системы. Установлено также, что голодание, приводя-
щее к истощению, вызывает вторичные нейроэндокринные и метаболические из-
менения, которые в свою очередь оказывают воздействие на функцию церебраль-
ных структур мозга, вызывая изменения психики. Формируется замкнутый круг
психобиологических нарушений [7, 13, 17]. Исследуется возможная роль системы
опиоидных пептидов в регуляции пищевого поведения у больных.
Эндокринные нарушения при нервной анорексии. Наличие аменореи явилось
одним из диагностических критериев нервной анорексии. Именно нарушения мен-
струальной функции часто заставляют больных впервые обратиться к врачу. Во-
прос о первичности или вторичности этих изменений широко обсуждается. Наи-
более распространена точка зрения, согласно которой выпадение менструаций
происходит вторично, из-за потери массы тела. В связи с этим было выдвинуто
положение о критической массе тела — достаточно индивидуальном весовом по-
роге, при котором наступает аменорея. Вместе с тем у большой части больных
менструации пропадают уже в самом начале заболевания, когда нет дефицита
массы тела, т. е. аменорея является одним из первых симптомов. Известно, что
при восстановлении массы тела до того значения, при котором произошло выпаде-
ние менструальной функции, последняя не восстанавливается в течение длитель-
ного времени. Это дает возможность думать о первичности гипоталамических на-
рушений, проявляющихся на фоне особого пищевого поведения у таких больных.
Возможно, что при реабилитации массы тела может быть не восстановлен коэф-
фициент жировая ткань/масса тела, а это необходимо для нормальной менстру-
альной функции. С нарушением этого соотношения связывают также патогенез
аменореи у спортсменок.
Исследования гонадотропной секреции выявили снижение циркулирующих ги-
пофизарных и овариальных гормонов. При введении больным люлиберина отмеча-
ется сниженный по сравнению со здоровыми выброс ЛГ и ФСГ. Обсуждается
вопрос о возможности лечения им аменореи, связанной с нарушениями на гипота-
ламическом уровне. Выявлена корреляция между гормональными и соматически-
ми изменениями, которые являются ответственными за поддержание аменореи.
Психогенные факторы имеют значение в периоды восстановления менструаций и
начала нарушений.
Изучение секреции и метаболизма половых стероидов показало увеличение
уровня тестостерона и снижение эстрадиола, что объясняется изменением функ-
ции ферментных систем, участвующих в синтезе этих стероидов, и метаболизма в
тканях.
У больных с булимией аменорея чаще возникает без выраженного дефицита
массы тела. Возможно, что особому «рвотному» поведению больных соответству-
ют изменения в системе нейропептидов, нейротрансмиттеров мозга, которые воз-
действуют на гипоталамические механизмы регуляции менструальной функции.
Лабораторные исследования показывают, что уровни свободного Т4, общего Т4,
ТСГ нормальны, однако сывороточный Т3 у больных с выраженным дефицитом
массы тела снижен, а тиреотропин гипофиза (ТТГ) остается в норме, т. е. наблю-
дается парадоксальная нечувствительность гипофиза к снижению Т3. Однако при
введении тиролиберина отмечается выброс ТТГ, что свидетельствует о нормаль-
ных связях гипоталамус—гипофиз. Снижение Т3 вызвано изменением перифери-
ГЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ
513
ческого перехода Т4 в Т3 и расценивается как компенсаторная реакция, способст-
вующая консервации энергии в условиях истощения, дефицита массы тела.
У больных нервной анорексией установлено увеличение плазменного кортизо-
ла, что связано с нарушением системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.
Для изучения патофизиологии этих нарушений больным вводили кортикотропин-
рилизинг фактор. При этом отмечался значительно сниженный ответ АКТГ на
стимуляцию. Изменение ритма секреции кортизола, отсутствие подавления при
проведении пробы с дексаметазоном наблюдаются при некоторых психических
нарушениях, не сопровождающихся дефицитом массы тела. Ряд авторов указыва-
ют на изменение функции ферментов надпочечников у больных с нервной анорек-
сией, регулирующейся пропиокортином. Снижение экскреции с мочой 17-ОКС
связано с нарушением метаболизма кортизола и функции почек.
Особый интерес вызывает и состояние углеводного обмена у пациентов с були-
мией. У них обнаруживаются метаболические признаки голодания (повышение в
крови Р-оксимасляной кислоты и свободных жирных кислот) без выраженного
дефицита массы тела, как и у больных с отказом от приема пищи и похуданием, а
также снижение толерантности к глюкозе, изменение секреции инсулина. Эти
факторы не могут быть объяснены только как вторичные, обусловленные похуда-
нием и снижением массы тела, они могут быть связаны с особым пищевым пове-
дением.
У больных с отказом от приема пищи отмечается хроническая гипогликемия.
В литературе встречаются описания гипогликемических ком у больных с нервной
анорексией. Снижение содержания инсулина связано, по-видимому, с состоянием
хронического голодания. Уровень глюкагона при длительном заболевании остает-
ся нормальным, повышается лишь в первые дни отказа от пищи. При нагрузке
глюкозой его уровень не отличается от такового у здоровых. Нервная анорексия
встречается у молодых девушек, больных сахарным диабетом. Тогда она бывает
причиной необъяснимого лабильного течения заболевания.
Уровень соматотропина повышен при тяжелом состоянии больных и значитель-
ном дефиците массы тела. Отмечается парадоксальная его реакция при введении
глюкозы. В литературе встречаются сообщения об остеопорозе у больных этим
заболеванием, о нарушении в системе кальциевого метаболизма и регулирующих
его гормонах; в плазме возрастает уровень холестерина, свободных жирных кис-
лот. Изменяется, начиная с ранних этапов заболевания, состояние ферментных
систем печени. Функция почек также не остается интактной — снижается минут-
ный диурез, клиренс по эндогенному креатинину, экскреция электролитов с мо-
чой. Эти отклонения, по-видимому, носят адаптационный характер.
При изучении электролитного баланса у больных с разными формами нервной
анорексии отмечены падение уровня калия в плазме и клетках, внутриклеточный
ацидоз (хотя в плазме может иметь место как алкалоз — у больных с рвотами, так
и ацидоз). Внезапную смерть больных нервной анорексией связывают именно с
электролитными изменениями на уровне клеток. Объем циркулирующей крови
сокращается, однако при расчете на 1 кг массы тела отмечается гиперволемия
(увеличение ее на 46 % по сравнению со здоровыми). Становится ясной необхо-
димость осторожного проведения внутривенных инфузий таким больным. С этим
связаны описанные случаи летального исхода при неправильном проведении ин-
фузионной терапии.
514
ГЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ
Клиническая картина. М. В. Коркина (1986)
выделяет несколько периодов заболевания — ини-
циальный, аноректический, кахектический, этап ре-
дукции нервной анорексии. Первый период — фор-
мирование дизморфомании (недовольство внешнос-
тью, стремление к коррекции недостатка).
Второй этап — аноректический; заканчивается
похуданием на 25-50 % от исходной массы тела и
представлен широкой клинической симптоматикой,
вторичными соматическими нарушениями, измене-
ниями в эндокринной системе. Больные диссимули-
руют свое заболевание, утверждают, что у них нет
аппетита, однако при психологическом обследова-
нии они демонстрируют высокую пищевую потреб-
ность; истинной анорексии у них нет. Они ограни-
чивают себя в приеме пищи, используют интенсив-
ные физические нагрузки. 50-60 % больных не
выдерживают чувства голода и прибегают к вызыва-
нию рвоты после приема пищи, у части больных рво-
та связана с возникающими приступами булимии.
Рвота вначале сопровождается неприятными веге-
тативными проявлениями, однако быстро становит-
ся привычной. После нее и промывания желудка
большим количеством воды возникает чувство лег-
кости, удовольствия от «очищенности». Больные
применяют и пассивные способы похудания — при-
ем мочегонных и слабительных средств. Практичес-
ки у всех у них на этом этапе наступает аменорея;
появляются такие симптомы, как брадикардия, ги-
потония. При этом сохраняется высокая двигатель-
ная активность. Отмечаются гипотермия, зябкость,
Рис. 88. Больная нервной
анорексией.
сухость кожи, алопеция, запоры, отеки.
Похудание более чем на 50 % от исходной мас-
сы тела приводит к кахексии (рис. 88), и при отсут-
ствии медицинской помощи развивается кахекти-
ческий этап. Больные полностью утрачивают критическое отношение к своему
состоянию, подкожно-жировая клетчатка отсутствует, отмечаются гипертрихоз,
сухость кожи, отеки, трофические изменения, брадикардия, гипотония, выражен-
ные нарушения электролитного баланса. Это состояние без терапевтического вме-
шательства приводит к смерти.
Диагноз нервной анорексии чаще всего ставится больным, когда у них уже
имеется выраженный дефицит массы тела. Это объясняется тщательной диссиму-
ляцией сознательного отказа от приема пищи, вызывания искусственных рвот,
приемов слабительных и мочегонных средств. В связи с этим проходит несколько
лет с момента возникновения заболевания до правильного установления диагноза.
Больные длительно обследуются у терапевтов, гастроэнтерологов в поисках сома-
тической и эндокринной па тологии, подвергаются даже оперативным вмешатель-
ствам. Им ставится ошибочный диагноз гипофизарной кахексии и назначается
заместительная терапия. Диагностические критерии нервной анорексии предлага-
ГЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ
515
лись различными авторами, однако было сложно представить всю популяцию боль-
ных с нервной анорексией. Американской психиатрической ассоциацией были
предложены сначала «DSM-П», а затем пересмотренные критерии анорексии [И]
«DSM-Ш» психических заболеваний, в том числе для нервной анорексии. Послед-
ние «DSM-Ш» включают:
А. Сильную боязнь потолстеть, которая не уменьшается, несмотря на снижение
массы тела.
В. Нарушение восприятия своего тела («чувствую себя толстой» — даже при
наличии истощения).
С. Отказ сохранить массу тела выше минимальной, нормальной для своего воз-
раста и роста.
D. Аменорею.
Тип I для больных, которые только ограничивают прием пищи.
Тип II для больных, которые ограничивают прием пищи и очищаются (вызыва-
ют рвоту, принимают слабительные, диуретики).
«DSM-Ш» критерии для булимии:
А. Повторяющиеся эпизоды приступов переедания (частое употребление большо-
го количества пищи в ограниченные промежутки времени, обычно менее 2 ч).
В. По крайней мере 3 критерия из нижеследующих:
1) потребление высококалорийной, легкоусвояемой пищи во время приступов
«обжорства»;
2) незаметное съедание большого количества пищи во время приступа;
3) эпизоды переедания останавливаются болями в животе, сном, сознательны-
ми помехами или специально вызванной рвотой;
4) повторяющиеся попытки уменьшить массу тела за счет строгого ограниче-
ния диетами, специально вызываемой рвотой или использованием мочегон-
ных средств;
5) частые колебания массы тела более 4 кг в соответствии с перееданием или
похуданием.
С. Понимание, что такое желание есть ненормально, боязнь невозможности пре-
кратить есть добровольно.
D. Частые «обжорства» должны быть, по меньшей мере, два раза в неделю и длить-
ся около 3 мес.
Е. Если критерии нервной анорексии также присутствуют, то ставятся оба диа-
гноза.
Однако представленные схемы не отражают полностью особенностей больных
и, в первую очередь, это относится к тяжести соматоэндокринных нарушений,
характеристике личностных особенностей.
Дифференциальный диагноз. При исключении соматической патологии эн-
докринологу нужно дифференцировать нервную анорексию от болезни Симмонд-
са, надпочечниковой недостаточности. Также необходима дифференциальная диа-
гностика с неврозом, шизофренией с аноректическим синдромом, депрессиями.
Лечение. Больные нуждаются в длительном лечении у психиатра. Особое
внимание отводится выведению больного из состояния кахексии (неспецифичес-
кий этап по М. В. Коркиной). Необходима обязательная госпитализация в психи-
атрический стационар — надзор за адекватным питанием, изоляция от семьи. Наи-
лучший эффект наблюдается при проведении адекватного энтерального питания
элементными смесями. Следующий этап — специфическая терапия психотропны-
ми средствами, а затем — психосоциальная адаптация.
516
ГЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ
По нашим данным, у 30-40 % больных не происходит восстановления мен-
струальной функции после нормализации массы тела до исходной и поддержания
ее стабильной в течение 5-6 мес на фоне отмены психотропных препаратов. Таким
образом, после восстановления массы тела необходимо лечение у гинеколога-эн-
докринолога. В эту группу риска вошли больные с поздним установлением мен-
струаций, высоким их «весовым порогом», началом заболевания в допубертатном
периоде и длительным его течением.
Прогноз остается не вполне удовлетворительным. Приводятся данные [6] о
колебании числа смертельных исходов от 2-3 % до 16-20 % в публикациях за
1970-1971 гг Среди причин летального исхода — инфекции, сепсис, некроз ки-
шечника, осложнения терапии.
По данным трех британских госпиталей [16], за период от 4 до 8-10 лет (в
среднем 5-6 лет) среди обследованных нервная анорексия или булимия сохраня-
лась у 56, 50, 38 % больных соответственно. Выздоровление происходило главным
образом между 6-м и 12-м годом после начала заболевания.
Глава XV
ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ
В клинической практике наибольшие трудности для диагностики представляют
эндокринные заболевания с симптомами нарушения функций нескольких желез
внутренней секреции. В большинстве случаев клинические особенности такого
рода проявляются при гипоталамо-гипофизарных нарушениях. Однако известны,
но мало изучены эндокринные синдромы, при которых первично нарушаются
функции сразу нескольких периферических желез внутренней секреции. Наибо-
лее частой причиной такой патологии являются аутоиммунные поражения или
опухоли двух и более периферических эндокринных органов [1,2, 6].
МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЭЦДОКРИНОПАТИИ АУТОИММУННОЙ ПРИРОДЫ
В настоящее время известны два основных иммунно-эвдокринных синдрома I и II
типов.
Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПГСI) характери-
зуется классической триадой: надпочечниковой недостаточностью в сочетании со
слизисто-кожным кандидозом и гипопаратиреозом. Заболевание носит семейный
характер, но обычно поражает одну генерацию, большинство сиблингов. Проявля-
ется чаще в детском возрасте и известно под названием ювенильная семейная
полиэндокринопатия. Причина заболевания неясна. Возможен аутосомно-рецес-
сивный тип наследования.
Первым проявлением АПГС I обычно является хронический слизисто-кожный
кандидоз, чаще всего в сочетании с гипопаратиреозом; позднее появляются при-
знаки надпочечниковой недостаточности. Иногда проходят десятилетия между
первыми и последующими симптомами заболевания у одного и того же больного.
Классической триаде заболевания часто сопутствует и патология других органов
и систем. Около % больных с АПГС I страдают алопецией, примерно % — синдро-
мом мальабсорбции, недостаточностью половых желез; несколько реже у них име-
ются хронический активный гепатит, заболевания щитовидной железы, перници-
озная анемия, и примерно у 4 % развивается инсулинзависимый сахарный диабет.
У больных зачастую обнаруживаются антиадреналовые и антипаратиреоидные
антитела. У многих из них наблюдается гиперчувствительность к любым агентам,
у части — имеет место гиперчувствительность избирательно к грибкам, при этом
кандидоз редко наблюдается у больных с синдромом АПГС I, развивавшимся во
взрослом периоде. У взрослых он чаще всего сопровождает иммунологические
нарушения, вызванные тимомой. У больных с синдромом АПГС I описаны также
изменения Т-лимфоцитов.
Лечение надпочечниковой недостаточности и гипопаратиреоза описаны в соот-
ветствующих главах. Терапию кандидоза довольно успешно проводят кетоконазо-
лом, но для реабилитации требуется не менее 1 года. Вместе с тем отмена препара-
та и даже снижение дозы кетоконазола зачастую приводят к рецидиву кандидоза.
АПГС II типа — наиболее частый вариант АПГС, характеризуется поражени-
ем 2 или более эндокринных органов с развитием надпочечниковой недостаточное-
518
ГЛАВА XV. ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ
ти, гипер- или первичного гипотиреоза, инсулинзависимого сахарного диабета,
первичного гипогонадизма, миастении и стеатореи. Этим проявлениям нередко
сопутствуют витилиго, алопеция, пернициозная анемия. Эиология АПГС II типа
неизвестна. Однако при этих заболеваниях всегда выявляются определенные им-
муногенетические и иммунологические проявления, имеющие отношение к пато-
генезу основных компонентов заболевания. Очевидно, его пусковым механизмом
является аномальная экспрессия антигенов система HLA на клеточных мембранах
эндокринных желез. Обусловленная HLA предрасположенность к АПГС реализу-
ется под влиянием каких-то внешних факторов. Все заболевания, встречаемые в
комбинации при АПГС II типа, связаны главным образом с антигеном гистосовмес-
тимости HLA-B8. Наследуемость заболевания часто связана с переходом от поко-
ления к поколению общего гаплотипа HLA-AI, В8. Даже у больных с симптомами
нарушения функции 1-2 желез внутренней секреции в крови могут обнаруживать-
ся органоспецифические антитела, в том числе и к антигенам тех органов, которые
вовлечены в патологический процесс, но клинические проявления его не выявля-
ются. При микроскопическом исследовании этих органов выявляется массивная
лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов. Происхо-
дит значительное замещение паренхимы органа лимфоидной тканью с последую-
щим фиброзом и атрофией органа. Примерно в 3-5 % случаев в щитовидной же-
лезе развивается не аутоиммунный тиреоидит, а другая аутоиммунная патология:
болезнь Грейвса с клинической картиной тиреотоксикоза и характерной патоло-
гией в щитовидной железе с незначительной лимфоидной инфильтрацией. В крови
этих больных обнаруживаются тиреоидстимулирующие антитела.
Наиболее частым вариантом АПГС II типа является синдром Шмидта, при
котором аутоиммунным процессом поражены надпочечники и щитовидная железа;
при этом в ней развивается аутоиммунный тиреоидит. Основными клиническими
проявлениями синдрома являются симптомы хронической недостаточности коры
надпочечников и гипотиреоза, хотя в ряде случаев функция железы не нарушает-
ся, особенно на ранних этапах заболевания. Гипотиреоз у этих больных может
быть скрытым. У 30 % больных синдром сочетается с инсулинзависимым сахар-
ным диабетом, у 38 % обнаруживаются антитела к микросомам щитовидной же-
лезы, у 11 % — к тиреоглобулину, у 7 % — к островковым клеткам, а у 17 % —
к стероидпродуцирующим клеткам. Перечисленные антитела могут обнаружи-
ваться у родственников больных и в отсутствие клинических проявлений заболе-
вания. У них могут определяться и антипариетальные антитела.
АПГС II нередко сопровождается атрофией зрительных нервов, липодистро-
фией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, идиопатическим несахар-
ным диабетом с аутоантителами к вазопрессинпродуцирующим клеткам, синдро-
мом множественных эндокринных опухолей, гипофизитом, псевдолимфомой, изо-
лированным дефицитом АКТГ, опухолями гипофиза, склередемой.
Для диагностики заболевания, особенно у лиц с поражением только одного
эндокринного органа, например надпочечников, следует определять содержание
Т4 и ТТГ в крови, уровень глюкозы натощак; обращать внимание на наличие при-
знаков пернициозной анемии, гонадальной недостаточности и другие эндокринные
симптомы. Скрининг в семьях с больными с АПГС II типа проводится среди ее
членов в возрасте от 20 до 60 лет каждые 3-5 лет; обследуются они на предмет
выявления признаков заболевания. Кроме того, у них определяют глюкозу нато-
щак, антитела к цитоплазме островковых клеток, содержание Т4 и ТТГ в крови,
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ
519
уровень экскреции с мочой 17-кето- и 17-оксикортикостероидов в базальных усло-
виях и в условиях пробы с АКТГ.
Лечение синдрома сложное, сводится к лечению составляющих его заболева-
ний. Его методы описаны в соответствующих главах. Следует отметить, что тера-
пия надпочечниковой недостаточности кортикостероидами может сопровождаться
улучшением функциональных нарушений, вызванных аутоиммунным тиреоиди-
том. Эти особенности течения сочетанных аутоиммунных заболеваний эндокрин-
ных органов позволяют дифференцировать, например, синдром Шмидта от болез-
ни Аддисона со вторичным снижением функции щитовидной железы. Интересно
отметить, что в ряде случаев болезни Аддисона туберкулезной этиологии в щито-
видной железе развивается лимфоматозный тиреоидит, и, напротив, при зобе Ха-
шимото надпочечники поражаются аутоиммунным процессом довольно редко. Не-
обходимо также помнить, что снижение потребности в инсулине у больных с ин-
сулинзависимым сахарным диабетом может быть первым проявлением наличия у
них надпочечниковой недостаточности еще до проявления электролитных наруше-
ний и появления гиперпигментации. Сахарный диабет при АПГС II нередко нуж-
дается в иммунотерапии. Однако при этом возможны и побочные явления. Так,
циклоспорин вызывает нефротоксикоз, гепатотоксикоз, снижение уровня гемогло-
бина, гирсутизм, гипертрофию десен, развитие лимфом. Антилимфоцитарный гло-
булин вызывает анафилаксию, повышение температуры тела, кожные высыпания,
транзиторную, нетяжелую тромбоцитопению и др. Цитотоксические средства и
азатиаприн способствуют торможению миелопоэза, развитию злокачественных
новообразований.
К синдромам полигландулярной недостаточности относят такое сочета-
ние, как псевдогипопаратиреоз и изолированный дефицит ТТГ, причина которых
неясна; эта ассоциация, очевидно, генетического происхождения. Другая комби-
нация заболеваний (сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительного нерва)
рассматривается как генетическая аномалия с аутосомно-рецессивным наследова-
нием. Полигландулярная недостаточность может развиться при гемохроматозе,
когда отложение железа наблюдается на только в поджелудочной железе, печени,
коже, как при классическом варианте гемохроматоза, но и в паренхиматозных
клетках щитовидной и околощитовидных желез, гипофиза и надпочечников.
«Бронзовый» диабет, часто наблюдаемый при гемохроматозе, обусловлен не толь-
ко отложением железа в коже, но и сопутствующим гипокортицизмом. К выпаде-
нию функции многих эндокринных желез могут привести поражения гипофиза,
надпочечников, щитовидной железы и других эндокринных органов гигантокле-
точным гранулематозом неясной этиологии (нетуберкулезной, несаркоидозной,
несифилитической). Он чаще всего развивается у женщин 45-60 лет. Нельзя
исключить аутоиммунную природу процесса, поскольку постоянным компонентом
гранулем являются лимфоидные элементы.
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Под термином «синдром множественных эндокринных опухолей» (СМЭО) объеди-
няются заболевания, при которых выявляются опухоли нейроэктодермального
происхождения (аденомы или раки) и/или гиперплазии (диффузные, узелковые)
в более чем двух эндокринных органах. Большинство случаев СМЭО возникает в
520
ГЛАВАXV. ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ
семьях с аутосомно-доминантной экспрессией определенных генов, поэтому они
еще называются семейными СМЭО (ССМЭО).
Первое предположение о вовлечении многих эндокринных органов в синдром
высказал Н. Erdheim в 1904 г. Он описал больную с аденомой гипофиза и гипер-
плазией ОЩЖ- В дальнейшем были описаны различные сочетания опухолей эндо-
кринных желез. К настоящему времени различают 3 основных типа ССМЭО: I, Па
и Пб, III (табл. 34).
Таблица 34. Основные клинические симптомы СМЭО
I (синдром Вермера) II III
Па (синдром Сиппла) Пб
Опухоли ОЩЖ (солитар- ные, редко множественные) или гиперплазия всех желез Островковые опухоли (инсу- линома, глюкогонома, га- стринома, ВИПома и др.) Опухоли (соматотропинома, пролактинома, кортикотро- пинома и др.) Медуллярный рак щи- товидной железы Феохромоцитома Г иперпаратиреоз (50 % случаев) Медуллярный рак щито- видной железы Феохромоцитома Гиперпаратиреоз(редко) Нейромы слизистых обо- лочек Патология мышц и скеле- та Нейропатия Гиперпаратиреоз Феохромоцитома Карциноид двенадца- типерстной кишки
Синдром множественных эндокринных опухолей I типа. В эту группу
заболеваний включаются больные прежде всего с семейной формой гиперпарати-
реоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех околощитовидных
желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и/или гипофиза, которые
могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ,
АКТГ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО
I типа могут сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиреоз —
наиболее экспрессированная эндокринопатия при СМЭО I типа, и наблюдается он
более чем у 95 % больных. Реже встречаются гастриномы (37 %) и пролактиномы
(23 %). Еще реже, в 5 % случаев, развиваются инсулинома, соматотропинома,
АКТГ-продуцирующая опухоль гипофиза, ВИПомы, карциноиды и др.
Особенностью гиперпаратиреоза при СМЭО I типа является его быстрый
рецидив после первоначальной резекции околощитовидных желез. Гиперпарати-
реоз чаще всего является и первым проявлением синдрома. Обнаружение у боль-
ных гиперплазии ОЩЖ является поводом для скрининга с целью идентификации
других нейроэндокринных нарушений (выявление патологии эндокринной подже-
лудочной железы и гипофиза). При этом синдроме один гиперпаратиреоз редко
проявляется в возрасте до 15 лет. Гиперплазия околощитовидных желез гумораль-
ного происхождения, так как в последние годы показано, что плазма этих больных
содержит фактор, стимулирующий рост паратиреоидных клеток in vitro [1]. Обна-
ружено также, что ее митогенная активность в среднем на 2500 % выше, чем
плазмы здоровых людей, и во много раз выше, чем у больных со спорадическими
случаями одного гиперпаратиреоза. Установлено, что этот фактор имеет отноше-
ние к основным причинам роста фибробластов, и он, очевидно, причастен и к
гиперплазии эпителиальных клеток ОЩЖ и, возможно, к формированию опухо-
лей в поджелудочной железе и гипофизе.
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ
521
Патология поджелудочной железы при СМЭО I типа заключается в мульти-
фокальной пролиферации нейроэндокринных клеток островков Лангерганса и их
протоковых предшественников. Примерно в % случаев в патологический процесс
вовлечены главным образом Р-клетки с гиперпродукцией инсулина и развитием
гипогликемии. Инсуломы могут быть множественными и секретировать не только
инсулин, но и глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид (П) и др. [4].
При вовлечении в патологический процесс других нейроэндокринных клеток ост-
ровков Лангерганса клинические проявления разнообразны и зависят от типа эу-
топического или эктопического гормона, который вырабатывает неопластические
клетки. При образовании избыточных количеств гастрина развиваются пептичес-
кие язвы желудка (сицдром Золлингера—Эллисона), при избытке ВИП — водная
диарея (синдром Вернера—Моррисона), а при излишке глюкагона — синдром
глюкагономы. Известны случаи эктопического образования этими опухолями
СТГ-РГ, приводящего к развитию клинической картины акромегалии. У таких
больных проба с СТГ-РГ отрицательная: введенный СТГ-РГ или его аналог не влия-
ет на уровень СТГ в крови, что является надежным дифференциально-диагности-
ческим критерием, позволяющим дифференцировать эктопическое образование
СТГ-РГ [5].
Повреждения гипофиза (гиперпластические изменения или аденомы) разви-
ваются у % больных с синдромом СМЭО I типа. При этом могут возникнуть и
клинические признаки гипофизарной недостаточности или синдромы, обусловлен-
ные избытком различных гипофизарных гормонов.
Для выявления семей с СМЭО I типа проводится ежегодный скрининг ее чле-
нов, который включает определение уровней кальция в сыворотке крови и парат-
гормона в крови с целью раннего обнаружения повреждений околощитовидных
желез. Необходимо проводить радиоиммунологическое определение концентра-
ции гастрина и других панкреатических гормонов в крови с целью ранней диаг-
ностики поражений островкового аппарата поджелудочной железы. Для раннего
выявления поражений аденогипофиза целесообразно определять уровни ПРЛ и
других гипофизарных гормонов, а также проводить рентгенологическое иссследо-
вание области турецкого седла.
Синдром множественных эндокринных опухолей Па типа. Для него ха-
рактерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромо-
цитомы и гиперплазии или опухолей ОЩЖ. Сочетание медуллярного рака щито-
видной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961),
поэтому этот вариант СМЭО называется синдромом Сиппла. Наследуется он так-
же по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но с различной
экспрессией. Мутация в большинстве случаев СМЭО Па и Пб типов сводится к
делеции короткого плеча хромосомы 20.
Гиперпаратиреоз имеет место у значительной части больных (примерно в
50 % случаев) и часто является первым клиническим симптомом заболевания.
Гиперплазия околощитовидных желез выявляется иногда даже в отсутствие кли-
нических признаков нарушения их функции, во время оперативного вмешательст-
ва по поводу медуллярного рака щитовидной железы. Тяжелая гиперкальциемия
у таких больных бывает редко и, как при СМЭО I типа, сопровождается формиро-
ванием камней в почках.
Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) С-клеточного происхожде-
ния, ему часто сопутствует или предшествует С-клеточная гиперплазия. Эта опу-
522
ГЛАВА XV. ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ
холь продуцирует амилоид и различные полипептиды. Реже эти опухоли секрети-
руют серотонин, обусловливающий развитие карциноидного синдрома, АКТГ с
развитием синдрома Иценко—Кушинга. У 32 % больных МРЩЖ имеет место
диарея, обусловленная секрецией опухолью ВИП. МРЩЖ — злокачественные,
большей частью двусторонние опухоли (в отличие от спорадических случаев),
нередко метастазируют в шейные и медиастинальные лимфатические узлы, в лег-
кие и печень. Типичными опухолевыми маркерами являются кальцитонин и гиста-
миназа. В крови больных определяются высокие уровни кальцитонина, карцино-
эмбрионального антигена (КЭА), гистаминазы и др.
Для диагностики МРЩЖ используют определение уровня кальция в крови в
базальных условиях и в условиях проведения проб с пентагастрином и с внутри-
венным введением кальция. Эти соединения стимулируют выброс кальцитонина и
позволяют диагностировать С-клеточную гиперплазию и МРЩЖ. Наиболее ин-
формативен тест с пентагастрином (из расчета 0,5 мкг/кг в 5-10 мл физиологи-
ческого раствора), введенный внутривенно в течение 60 с. Кровь для исследования
берут до теста на 2-, 5-, 10-, 15-, 20- и 30-й минуте после начала инъекции.
Нагрузка с кальцием: кальция хлорид в 50 мл физиологического раствора в
конечной концентрации 3 мг/кг массы тела в виде медленной внутривенной инъ-
екции в течение 10 мин. Кровь для определения уровня кальцитонина берут до, в
конце инъекции и через 5, 10 и 20 мин. На сканограмме МРЩЖ обычно выделя-
ется в виде холодного узла или очага. Как и феохромоцитомы, МРЩЖ могут
иногда поглощать 1311-метилйодбензилгуанидин, что, с одной стороны, свидетель-
ствует об их способности вырабатывать катехоламины, с другой — о том, что этот
препарат можно использовать для диагностических и лечебных целей при таких
вариантах МРЩЖ. Лечение больных с МРЩЖ хирургическое. Показана тоталь-
ная тиреоидэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов.
Феохромоцитомы при СМЭО Па типа часто (у 70 % больных) множествен-
ные, двусторонние. Даже в случае односторонних опухолей в противоположном
надпочечнике нередко имеет место гиперплазия клеток мозгового слоя, которая в
свою очередь является источником возникновения опухоли или опухолей. Выяв-
ляются феохромоцитомы в семьях с СМЭО II типа примерно в 50 % случаев и в
40 % семей, в которых обнаружен медуллярный рак щитовидной железы. Секре-
тируют феохромоцитомы преимущественно адреналин, в отличие от спорадичес-
ких случаев, при которых основным гормоном, вырабатываемым опухолью, явля-
ется норадреналин. Двусторонние феохромоцитомы надпочечниковой локализа-
ции могут сочетаться с параганглиомой органа Цуккеркандля. Значительная часть
феохромоцитом при СМЭО Па типа доброкачественная. Клинические их проявле-
ния весьма варьируют и в большинстве случаев не позволяют диагностировать их
быстро. У основной массы больных отсутствуют классические пароксизмы в соче-
тании с гипертоническими кризами. Многие жалуются на быструю утомляемость,
приступы тахикардии и потливости. Для диагностических целей используют об-
щепринятые методы определения уровня катехоламинов в крови и моче с измере-
нием отношения адреналин/норадреналин, а также провокационные тесты с ин-
гибированием (клонидином) и стимулированием (гистамином и пентоламином)
выброса катехоламинов. Однако во избежание серьезных осложнений последние
не находят широкого применения. Более того, клонидин имеет ограниченное при-
менение для выявления феохромоцитом при СМЭО II типа из-за того, что эти
опухоли, в отличие от спорадических случаев, вырабатывают преимущественно
адреналин, а не норадреналин, секрецию которого прежде всего тормозит клони-
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ
523
дин. Используется также простой неинвазивный провокационный тест с физи-
ческой нагрузкой, который можно использовать у больных любых возрастов и
физического состояния. Он производится с использованием субмаксимальной фи-
зической нагрузки на электрическом велоэргометре, которая постепенно увеличи-
вается, пока больной не начинает испытывать состояния дискомфорта и легкой
утомленности. В это время измеряют частоту пульса, артериальное давление, ЭКГ.
Кровь для исследования берут до начала проведения пробы после легкого завтрака
через венозный катетер, после 30 мин отдыха и тотчас вслед за прекращением
работы в положении лежа. У больных с феохромоцитомой повышение уровня ад-
реналина статистически достоверно выше, чем у лиц без феохромоцитомы. То же
характерно для отношения адреналин — дофамин. Компьютерная томография да-
ет возможность выявить феохромоцитому диаметром более 1 см, а 1311-метилйод-
бензилгуанидин позволяет определить и метастазы феохромоцитомы. Лечение хи-
рургическое, как правило, двусторонняя адреналэктомия.
Скрининг по поводу СМЭО II типа включает три компонента: анамнез (деталь-
ная история жизни на протяжении 2-3 поколений), обследование больного, вклю-
чающее выявление признаков наличия опухолей щитовидной железы, хромаффин-
ной ткани и др.; проявления синдрома в различных его вариантах; лабораторное
обследование больного и его ближайших родственников.
Синдром множественных эндокринных опухолей Пб типа. По клиничес-
ким симптомам синдром сходен с СМЭО Па типа, но генетически отличается от
него. Проявляется у лиц более молодого возраста, околощитовидные железы по-
ражаются редко. У больных обычно наблюдается нормокальциемия и нормальный
уровень иммунореактивного паратгормона (ПТГ). Вместе с тем уровень ПТГ не
уменьшается при внутривенном введении кальция, что не отмечается у больных с
СМЭО II типа.
Основным отличием СМЭО Пб типа является наличие множественных нейром
слизистых оболочек полости рта, губ, век, которые часто выявляются уже в детст-
ве. Особенно отчетливо они видны на кончике и боковой поверхности языка в виде
множественных узелков диаметром до 1 см. Формируются нейромы практически
на всем протяжении ЖКГ, вплоть до ануса. У многих больных с этим синдромом
марфаноподобная внешность и другие скелетные и мышечные проявления: кон-
ская стопа, соскальзывание головки бедренной кости, кифоз, сколиоз, деформация
передней грудной клетки. Все эти фенотипические изменения придают больным
характерный внешний вид. Прогноз при этом синдроме хуже, чем при СМЭО Па
типа, из-за агрессивного характера роста опухолей. У больных СМЭО Пб типа
часто на первый план выступают клинические проявления, связанные с наличием
медуллярного рака щитовидной железы. Последний в этих случаях является наи-
более частой причиной смерти больных.
Высказывается точка зрения, что существует и III тип ССМЭО [3], который
объединяет ряд заболеваний: феохромоцитому, болезнь Реклингхаузена, карцино-
ид двенадцатиперстной кишки. Имеются также данные о смешанных синдромах
множественных эндокринных опухолей. При этих синдромах определенный спе-
цифический компонент одного из четких типов СМЭО сочетается с элементами
другого. Так, имеются семьи, в которых островковая опухоль поджелудочной же-
лезы комбинируется с феохромоцитомой, исходящей из мозгового слоя надпочеч-
ника, и в этих случаях заболевание наследуется по аутосомному доминантному
типу. Аденомы гипофиза могут сочетаться с параганглиомами. У части таких боль-
ных в патологический процесс вовлечены и ОЩЖ- В этих случаях выявляется
524
ГЛАВА XV. ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ
гиперкальциемия. Аденомы гипофиза могут также сочетаться с другими варианта-
ми синдромов СМЭО Па и Пб типов.
Сочетанные различные синдромы МЭО подтверждают теорию о существова-
нии единой клетки-предшественницы для всех клеток APUD-системы, хотя не ис-
ключается возможность, что при злокачественном росте происходит дедифферен-
цировка клеток, в процессе которой опухолевые клетки начинают вырабатывать
различные полипептиды.
Своевременное выявление лиц с СМЭО в различных его проявлениях и аде-
кватное оперативное лечение улучшают прогноз заболевания и продлевают жизнь
больных.
Глава XVI
СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
Генерализованная липодистрофия — малоизвестное заболевание, которое может
рассматриваться не как совокупность отдельных симптомов, а как единый патоло-
гический процесс с присущими ему закономерностями и особенностями развития,
хотя термин «синдром генерализованной липодистрофии» (СГЛ) вполне прием-
лем.
Основными проявлениями заболевания является исчезновение подкожной жи-
ровой клетчатки на большой поверхности тела или на определенных его участках,
а также наличие метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность
и/или гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипергликемия.
Впервые сообщение об этом синдроме было сделано L. Н. Ziegler в 1923 г. [10],
а в 1946 г. R. D. Lawrence [7] дал его подробное клиническое описание. В мировой
литературе данное заболевание обозначается также как «липоатрофический диа-
бет» [9], «тотальная липодистрофия» [5], «синдром Лоренса» [6]. В нашей стране
этот синдром был впервые описан Н. Т. Старковой и соавт. (1972) под названием
«гипермускулярная липодистрофия» [3].
Несмотря на то, что в литературе приведены данные о небольшом количестве
больных с СГЛ, наш клинический опыт позволяет считать, что в действительности
данное заболевание встречается значительно чаще. Плохая осведомленность вра-
чей затрудняет раннюю диагностику заболевания. К тому же СГЛ длительное
время рассматривали только как косметический дефект, а другие клинические
проявления с основным заболеванием обычно не связывали. В то же время тенден-
ция синдрома к прогрессированию, возникновение у ряда больных трудоспособно-
го возраста таких тяжелых осложнений, как цирроз печени, инфаркт миокарда,
динамическое нарушение мозгового кровообращения, высокая обращаемость
больных с СГЛ к гинекологам по поводу бесплодия, обусловливают необходимость
разработки подходов к лечению и профилактике данного заболевания.
Этиология. Этиология СГЛ неизвестна. Толчком к развитию заболевания мо-
гут служить разнообразные неблагоприятные факторы (инфекция, черепно-мозго-
вая травма, оперативное вмешательство, беременность и роды, различного рода
стрессовые ситуации). В ряде случаев причину заболевания установить не удает-
ся. Известны случаи как врожденного, так и приобретенного СГЛ. Заболевание
встречается главным образом у женщин и проявляется в большинстве случаев до
40 лет.
Большинство исследователей придерживаются «центральной» теории проис-
хождения СГЛ. В пользу этой теории убедительно свидетельствуют результаты
серии научных исследований, проведенных в 1963-1972 гг. L. Н. Louis и соавт. [8].
Эти авторы выделили из мочи больных, страдающих СГЛ, белковое вещество,
которое при систематическом введении экспериментальным животным вызвало у
них клиническую картину заболевания, а при однократном введении человеку —
гипертриглицеридемию, гипергликемию и гиперинсулинемию. По мнению авто-
ров, это вещество обладает выраженным жиромобилизующим действием и имеет
гипофизарное происхождение. Выделенное и очищенное данное вещество изуча-
лось методом изоэлектрической фокусировки. Было установлено, что оно не идеи-
526
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
тично ни одному из известных гормонов гипофиза, хотя и обладает сходными с
этой группой белковых гормонов физико-химическими свойствами. В последую-
щие годы эти исследования обнаружили то же самое вещество в моче некоторых
больных сахарным диабетом, в гипофизе собак и овец и, наконец, в аденогипофизе
здоровых людей. К сожалению, количественное определение описываемого пепти-
да у здоровых, больных диабетом и больных с СГЛ не проводилось, поэтому в
настоящее время нельзя утверждать, что избыточное содержание его в организме
приводит к развитию СГЛ. Остается неизученной также аминокислотная последо-
вательность данного пептида. Исследования, проведенные в нашем институте со-
вместно с Ю. М. Кедой, показали, что плазма больных с СГЛ действительно обла-
дает повышенной липолитической активностью, что говорит в пользу наличия в
крови этих больных фактора с жиромобилизующими свойствами.
Высказывается предположение о повышении при СГЛ секреции гормона роста.
Однако большинством исследователей обнаружено нормальное содержание СТГ в
плазме больных. Изучение гипофизарных резервов гормона роста у больных с
СГЛ, проведенное в Институте экспериментальной эндокринологии, не обнаружи-
ло ни у одной из обследованных женщин каких-либо отклонений от нормы. Поэ-
тому мы считаем, что количественное нарушение секреции СТГ не принимает
участие в патогенезе синдрома генерализованной липодистрофии. В то же время
вопрос о секреции гормона роста с измененными биологическими свойствами, а
также вопрос о нарушении метаболизма СТГ остаются пока открытыми. Известно
о существовании фрагмента молекулы гормона роста человека, который обладает
выраженной жиромобилизующей активностью, однако полностью лишен ростсти-
мулирующего эффекта [2].
Заслуживают внимания недавно полученные данные о том, что основные симп-
томы генерализованной липодистрофии могут быть вызваны при использовании в
клинике для лечения ингибиторов а-протеаз. Так, Carr А. и соавт. [Lancet, 1998,
vol. 351, № 9119, р. 1881-1883] показали, что при применении этих лекарствен-
ных препаратов у больных СПИДом развивается липодистрофия, гиперинсули-
низм и нарушение углеводного обмена, т. е. типичная клиническая картина гене-
рализованной липодистрофии. Механизмы развития этих симптомов пока не вы-
яснены.
Ряд исследователей отдают предпочтение «периферической» теории генеза ге-
нерализованной липодистрофии. Отсутствие депонирования подкожного жира мо-
жет быть связано, по их мнению, с ферментативным дефектом — врожденным
отсутствием рецепторов триглицеридов на адипоцитах, а возможно, и с другими
причинами. Думается, что обе эти теории не являются взаимоисключающими.
Скорее всего, синдром генерализованной липодистрофии является гетерогенным,
поскольку любая причина, обусловливающая неспособность адипоцитов депони-
ровать нейтральные жиры, автоматически ведет к возникновению липоатрофии,
гиперлипидемии и компенсаторной хронической эндогенной гиперинсулинемии с
последующим развитием каскада гормональных и метаболических реакций, фор-
мирующих клиническую картину заболевания.
Патогенез. Относительно патогенеза синдрома генерализованной липодис-
трофии в настоящее время известно немногое. По не известным пока причинам
организм теряет способность накапливать нейтральные жиры в жировых депо,
вследствие чего развиваются генерализованная липоатрофия и значительная ги-
перлипидемия. При этом липиды, по-видимому, перестают быть энергетическим
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
527
субстратом, их утилизация значительно замедляется, а единственным путем эли-
минации становятся печень и желудочно-кишечный тракт. Появляются предпо-
сылки для развития жировой дистрофии печени. Для восстановления процессов
депонирования нейтральных жиров в адипоцитах вторично возникает гиперинсу-
линемия. Однако эта реакция в качестве компенсаторной реакции оказывается
неспособной нормализовать функциональную активность жировой ткани. В ре-
зультате кардинальные признаки СГЛ — липодистрофия и гиперлипидемия —
сохраняются, а присоединившаяся гиперинсулинемия из компенсаторного меха-
низма превращается в свою противоположность, способствуя ускорению и увели-
чению синтеза липидов в печени. Состояние усугубляется присоединением инсу-
линрезистентности с последующим возникновением инсулинрезистентной гипер-
гликемии.
Хроническая эндогенная гиперинсулинемия при СГЛ имеет, по-видимому,
сложное происхождение. Как показывают исследования, проведенные у лиц с уме-
ренным нарушением толерантности к углеводам, гиперинсулинемия у них разви-
вается не только вследствие избыточной продукции инсулина панкреатическими
Р-клетками, но и также вследствие нарушения метаболизма этого гормона. В нор-
ме 50—70 % инсулина подвергается разрушению в печени. Снижение функцио-
нальной активности печеночной ткани при СГЛ вследствие ее жировой дистрофии
приводит к уменьшению экстракции инсулина гепатоцитами и повышению его
содержания в периферической крови. Как известно, определенная часть деграда-
ции инсулина является рецепторно-обусловленной, а инсулиновые рецепторы, по-
видимому, могут являться резервуаром гормона, содержащегося в плазме. Следо-
вательно, некоторое уменьшение числа инсулиновых рецепторов или их сродства
к инсулину, которое имеет место при СГЛ, также может способствовать повыше-
нию концентрации гормона в крови.
Наши наблюдения позволили частично объяснить развитие при СГЛ ряда кли-
нических признаков. Так, характерные для данного заболевания гипертрофия ске-
летной мускулатуры, умеренный прогнатизм, висцеромегалия, возобновление рос-
та у ряда больных в зрелом возрасте, избыточное развитие подкожного жира там,
где он еще способен откладываться (в области лица и шеи приблизительно у поло-
вины наших больных), могут объясняться, как это отмечалось выше, наличием
хронической эндогенной гиперинсулинемии. Инсулин обладает выраженной ана-
болической и некоторой ростовой активностью. Кроме того, существуют предпо-
ложения о возможном действии избытка циркулирующего в крови инсулина на
специфические тканевые рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов, имею-
щих сходное с инсулином химическое строение. Получены экспериментальные
данные о перекрестном взаимодействии инсулина и инсулиноподобных ростовых
факторов со специфическими рецепторами друг друга.
В этой связи интересными представляются наши наблюдения относительно
взаимосвязи между гиперинсулинемией и функциональным состоянием яичников,
а также гиперинсулинемией и секрецией пролактина. Проведенные за рубежом
клинические исследования обнаружили прямую зависимость между уровнем тес-
тостерона и содержанием инсулина в крови женщин с овариальным поликистозом.
В то же время имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о способ-
ности инсулина стимулировать секрецию андрогенов овариальной стромой и те-
кальной тканью человека.
528
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
Работами Е. I. Adashi и соавт. [4] была показана моделирующая роль инсулина
в отношении чувствительности передней доли гипофиза к гонадотропин-рилизинг
гормону. Эти же авторы установили прямое стимулирующее влияние инсулина на
лактотрофы и гонадотрофы аденогипофиза [4]. Имеются также клинические дан-
ные относительно взаимосвязи между гиперсекрецией пролактина и инсулина.
Так, у женщин с умеренной гиперпролактинемией было выявлено достоверное
повышение уровня иммунореактивного инсулина после приема пищи. Приведен-
ные данные говорят о сложном генезе гипоталамо-гипофизарно-овариальных нару-
шений при синдроме генерализованной липодистрофии.
В. Г. Баранов и соавт. [1] считают СГЛ разновидностью синдрома поликистоз-
ных яичников. Отмечая действительно существующую тесную связь между СГЛ и
функциональным состоянием яичников, мы не можем согласиться с такой точкой
зрения. Поликистоз яичников при СГЛ носит вторичный характер и обусловлен,
по-видимому, гиперинсулинемией. В литературе описан ряд синдромов сильней-
шей инсулинрезистентности (к которым относится и СГЛ), часто сопровождаю-
щихся овариальным поликистозом. То, что гиперандрогенная дисфункция яични-
ков развивается лишь у части больных с СГЛ, говорит о самостоятельности СГЛ в
качестве нозологической формы. Проведенное М. Э. Бронштейн морфологическое
исследование яичников больных с СГЛ, оперированных по поводу овариальной
гиперандрогении, обнаружило у этих больных выраженный стромальный текома-
тоз с характерными морфологическими особенностями, имеющими место только
при СГЛ. Поэтому, на наш взгляд, правильным будет не рассматривать СГЛ как
вариант синдрома Штейна—Левенталя, а, наоборот, гиперандрогенную дисфунк-
цию яичников, наблюдаемую при СГЛ, считать своеобразной формой овариально-
го поликистоза.
Патанатомия. При проведении морфологического исследования адипоцитов у больных с СГЛ
в местах проявления липоатрофии обнаружены незрелые жировые клетки. При трансплантации этих
клеток здоровым людям пересаженные адипоциты созревали и начинали нормально функциониро-
вать, образуя жировую ткань. При СГЛ отмечаются гипертрофия и гиперплазия эндокринных желез
и внутренних органов, истинная гипертрофия скелетной мускулатуры, утолщение суставных хря-
щей, капсул и связок.
Клиническая картина Ведущим симптомом СГЛ является полное или час-
тичное исчезновение у больных подкожного жирового слоя. По этому признаку
можно выделить 2 клинические формы генерализованной липодистрофии: тоталь-
ную и парциальную.
Для тотальной формы генерализованной липодистрофии характерно исчезно-
вение подкожного жира с лица и всех других отделов тела, часто имеется выпячи-
вание пупка (рис. 89). При парциальной форме подкожная жировая ткань исчезает
в основном с туловища, конечностей, но не с лица, а у некоторых больных имеется
даже увеличение подкожного жира на лице и в надключичных областях (рис. 90).
Однако при обеих формах генерализованной липодистрофии выявляются вполне
определенные, сходные метаболические нарушения с одинаковыми конечными
результатами в изменении углеводного и липидного обмена. Основные из них —
это инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия, гиперлипиде-
мия. В отдельных случаях развивается не только нарушение толерантности к глю-
козе, но и сахарный диабет. Заболевание может возникнуть в любом возрасте:
у детей и у лиц пожилого возраста.
Хроническая эндогенная гиперинсулинемия обусловливает во многом харак-
терный внешний вид больных, поскольку ведет к преобладанию анаболических
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
529
Рис. 89. Больная с генерализованной ли-
подистрофией, тотальной формой.
Полное исчезновение подкожного жирового
слоя, в том числе и на лице. Укрупнение черт
лица, выпячивание пупка.
Рис. 90. Больная с генерализованной ли-
подистрофией, парциальной формой.
Исчезновение подкожного жира всюду, кроме
лица. Мышечный тип телосложения.
процессов над катаболическими. Этим в определенной степени объясняются час-
тая при СГЛ истинная гипертрофия скелетной мускулатуры, умеренный прогна-
тизм, укрупнение кистей и стоп, висцеромегалия, флебомегалия, утолщение всех
слоев дермы, гипертрихоз. Хроническая эндогенная гиперинсулинемия дает себя
знать периодическими приступами резкой слабости, потливости, дрожания, силь-
нейшего чувства голода, которые возникают после физической нагрузки, при боль-
ших перерывах между приемами пищи, а иногда — спонтанно. Имеющаяся в ор-
ганизме больных с СГЛ инсулинрезистентность с годами усугубляется и приводит
к постепенному развитию умеренного нарушения толерантности к углеводам в
среднем через 7-12 лет после начала заболевания. На этом фоне приступы гипо-
гликемии не исчезают, что свидетельствует о сохранении у больных гиперинсули-
немии.
Хроническая эндогенная гиперинсулинемия при СГЛ способствует избыточно-
му разрастанию соединительной ткани в паренхиматозных органах, в слизистой
оболочке желудочно-кишечного тракта и в стенках сосудов. Поэтому при данном
530
ЫАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
заболевании часто имеют место фиброзные изменения печени и поджелудочной
железы, а также дистрофические изменения в желудке и кишечнике с соответст-
вующей симптоматикой. Гипертрофия соединительнотканных образований стенки
сосудов (особенно крупных) ведет при СГЛ к сужению их просвета. Вследствие
этого у больных наблюдается раннее возникновение сердечно-сосудистых наруше-
ний и ухудшение кровоснабжения внутренних органов.
Характерная для СГЛ значительная гиперлипидемия, которая является резуль-
татом неспособности адипоцитов депонировать нейтральные жиры, приводит к
быстрому развитию жировой дистрофии печени. Клинически это состояние харак-
теризуется выраженной гепатомегалией, чувством горечи и сухости во рту по
утрам, тяжестью и тупыми болями в правом подреберье. В сочетании с характер-
ными для СГЛ изменениями крупных сосудов гиперлипидемия при данном заболе-
вании способствует появлению в молодом возрасте гипертензии и ишемических
изменений миокарда.
Расстройство гипоталамической регуляции приводит при СГЛ к повышению
основного обмена без нарушения функции щитовидной железы, появлению участ-
ков гиперпигментации в местах трения одежды, частому возникновению лактореи.
Гипоталамические нарушения при данном заболевании наряду с воздействием
хронической гиперинсулинемии на соединительнотканные образования яичников
обусловливают частое нарушение овариальной функции с различными проявле-
ниями гиполютеинизма, а в 23-25 % случаев — развитие гиперандрогенной дис-
функции яичников с выраженными явлениями вирилизации.
Важным симптомом генерализованной липодистрофии можно считать состоя-
ние гиперметаболизма, нарушение пищевого термогенеза. Мы предполагаем, что
это может быть одним из важных факторов патогенеза заболевания. Нам не встре-
тились в литературе сообщения о результатах исследований в этом направлении,
хотя указание на гиперметаболизм у больных с генерализованной липодистрофией
имеется.
При рутинном обследовании у больных с СГЛ обычно обнаруживаются следую-
щие изменения. В клиническом анализе крови — истинный умеренный эритроци-
тоз и гипергемоглобинемия. В моче — часто протеинурия. В биохимическом ис-
следовании крови обращают на себя внимание значительное увеличение содержа-
ния триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот, общего холестерина
и его эфиров, низкое содержание кетоновых тел даже при выраженном нарушении
углеводного обмена; ускорение осадочных проб, снижение активности щелочной
фосфатазы, повышение активности трансаминаз, умеренная гипербилирубине-
мия, что характерно для жировой дистрофии печени. Почти постоянно отмечается
повышенное содержание в плазме крови общего белка. При обзорной краниогра-
фии частыми находками являются обызвествление твердой мозговой оболочки в
лобном и теменном отделах, а также позади спинки турецкого седла, гиперпнев-
матизация пазухи основной кости, у ряда больных рентгенологически определяет-
ся крупное турецкое седло в форме лежачего овала. При электроэнцефалографии
практически у всех больных обнаруживаются признаки дисфункции мезодиэнце-
фальных структур головного мозга. На ЭКГ, как правило, выявляется гипертрофия
миокарда левого желудочка с сопутствующими метаболическими или ишемиче-
скими изменениями; закономерными являются часто встречающиеся признаки
нарушения проводимости в системе левой ножки пучка Гиса. При осмотре окулис-
том у большинства больных, не страдающих постоянной гипертензией, обнаружи-
вается спастическая ангиоретинопатия.
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
531
На фоне имеющейся при СГЛ выраженной базальной и стимулированной ги-
перинсулинемии у большинства больных обнаружена нормальная или незначи-
тельно пониженная толерантность к глюкозе. В то же время выявлены нарушен-
ные корреляционные взаимоотношения между показателями углеводного обмена
и функциональным состоянием поджелудочной железы, а также между показате-
лями углеводного и жирового обмена. При СГЛ отмечено небольшое уменьшение
связывания ИРИ со специфическими инсулиновыми рецепторами на моноцитах.
Индекс чувствительности к экзогенному инсулину у больных незначительно сни-
жен и не отличается от такового при инсулиннезависимом сахарном диабете. Это
свидетельствует о том, что причина инсулинрезистентности при СГЛ имеет вне-
рецепторное происхождение.
При определении резервов гипофизарных гормонов у больных с СГЛ выявлено
недостоверное повышение базального уровня пролактина: максимальный уровень
пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином достоверно выше, чем в норме.
При определении гипофизарных резервов гормона роста у больных с СГЛ не
обнаружено каких-либо различий по сравнению с нормой.
Было показано, что у больных с СГЛ степень повышения содержания в плазме
крови таких показателей липидного обмена, как свободный холестерин, свободные
жирные кислоты, триглицериды и суммарная фракция общих липидов, находится
в прямой зависимости от величины гиперинсулинемии.
Установлено, что при СГЛ выраженность нарушений со стороны сердечно-со-
судистой системы также находится в прямой зависимости от величины гиперин-
сулинемии. Как уже отмечалось, у больных с СГЛ часто имеют место нарушения
овариальной функции, проявляющиеся в наиболее тяжелых случаях синдромом
поликистозных яичников с выраженными явлениями гиперандрогении. При СГЛ
обнаружена прямая зависимость степени овариальной гиперандрогении от вели-
чины гиперинсулинемии.
Эти данные, наряду с клиническими наблюдениями, позволяют сделать вывод
о том, что гиперинсулинемия является одним из ведущих факторов нарушения
гормонально-метаболических взаимоотношений и формирования клинической
картины при синдроме генерализованной липодистрофии.
Проведенное в ИЭЭиХГ РАМН изучение клинической эволюции СГЛ у
53 больных позволило условно выявить 4 типа течения заболевания в зависимости
от возраста его начала. Для всех типов течения СГЛ наиболее характерными яв-
лялись генерализованная липодистрофия, признаки ранней жировой дистрофии
печени, а также клинические признаки хронической эндогенной гиперинсулине-
мии (периодические гипогликемии и рождение у больных с СГЛ женщин крупных
детей с массой тела свыше 4 кг), которые сохранялись и после присоединения
снижения толерантности к углеводам. КI типу относятся больные, у которых СГЛ
проявился в возрасте 4-7 лет. Для большинства больных этой группы была харак-
терна манифестация генерализованной липодистрофии по типу тотальной липоа-
трофии. При этом отмечалось длительное бессимптомное течение заболевания,
когда липодистрофия рассматривалась лишь как косметический дефект.
У больных с I типом течения СГЛ отмечалась малая выраженность нарушений
гинекологического статуса: фертильность, как правило, сохранена. Возникнове-
ние умеренного снижения толерантности к глюкозе и изменений со стороны сер-
дечно-сосудистой системы — гипертензии и гипертрофии миокарда с метаболиче-
скими его изменениями — отмечалось в отдаленные сроки (через 30-35 лет) после
появления первых клинических признаков заболевания.
532
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОМ ЛИПОДИСТРОФИИ
II тип течения СГЛ наблюдался у больных, заболевших в период пубертата.
В этой группе с одинаковой частотой встречались оба типа перераспределения
подкожной жировой клетчатки (тотальная, липоатрофия и гипермускулярная ли-
подистрофия), которые и явились первыми признаками заболевания. Отмечалась
высокая частота наследственных форм. Начало заболевания сопровождалось по-
явлением гиперпигментации в местах трения одежды. Большинство больных со
II типом течения СГЛ страдали ранними выраженными нарушениями овариальной
функции, часто проявляющимися синдромом овариальной гиперандрогении.
Для описываемой группы больных характерны быстрое развитие нарушения
толерантности к углеводам, а также выраженных изменений сердечно-сосудистой
системы в виде стойкой гипертензии, клинических и ЭКГ-признаков ишемии мио-
карда.
III клинический тип течения СГЛ встречался у женщин 20-35 лет, а непосред-
ственной причиной заболевания были беременность или роды. У больных этой
группы заболевание манифестировало гипертензией, обратимым диабетом бере-
менных, укрупнением лицевого скелета, кистей и стоп. Генерализованная липоди-
строфия (главным образом по типу гипермускулярной липодистрофии), в отличие
от других клинических вариантов СГЛ, присоединялась позднее (спустя 2-4 года).
У больных с III типом течения СГЛ отмечено раннее появление изменений сердеч-
но-сосудистой системы, аналогичных таковым у больных II группы. Умеренные
нарушения углеводного обмена были обнаружены у 35 % больных III группы через
6-12 лет после начала заболевания. Кроме того, характерными явились большая
частота лактореи и крупных (на верхней границе нормы) размеров турецкого
седла.
И, наконец, IV тип течения СГЛ включает в себя больных с поздним (после
35 лет) началом заболевания. Для больных этой группы были характерны: мани-
фестация СГЛ в виде липодистрофии обоих типов, разнообразные гинекологи-
ческие нарушения, но малая частота овариальной гиперандрогении и лактореи;
быстрое возникновение и прогрессирование нарушений углеводного обмена и сер-
дечно-сосудистых осложнений. При этом варианте СГЛ иногда отсутствуют неко-
торые часто встречающиеся проявления заболевания.
Приведенные данные показывают, что наиболее благоприятным в прогности-
ческом отношении является I тип течения СГЛ, а наименее благоприятным —
II тип, частота которого составляет 37,7 %. Отмечено, что нарушения со стороны
сердечно-сосудистой системы встречаются с одинаковой частотой при всех опи-
санных клинических вариантах СГЛ, что позволяет считать их не осложнением, а
проявлением СГЛ.
Диагностика. Диагноз СГЛ устанавливают на основании характерного внеш-
него вида больных (полное отсутствие подкожной жировой клетчатки или ее спе-
цифическое перераспределение с избыточным развитием в области лица и шеи и
исчезновением на туловище и конечностях, гипертрофия скелетных мышц, при-
знаки акромегалии, гипертрихоз) и жалоб на головную боль, боли и тяжесть в
правом подреберье, нарушение менструального цикла, гирсутизм.
Дифференциальная диагностика. СГЛ в ряде случаев приходится диффе-
ренцировать от болезни Иценко—Кушинга, акромегалии, инсулиномы, декомпен-
сированного инсулинзависимого сахарного диабета.
В отличие от болезни Иценко—Кушинга, при СГЛ отсутствуют характерные
изменения кожи, стрии; нет атрофии скелетной мускулатуры на конечностях, от-
ложения жира в области живота, остеопороза.
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
533
Дифференцировать СГЛ с акромегалией порой затруднительно. Однако прогна-
тизм и гипертрофия костей скелета при СГЛ никогда не достигают такой степени,
как при акромегалии. Кроме того, содержание в крови СТГ при СГЛ всегда в
пределах нормальных показателей.
Против инсулиномы в клинической картине СГЛ говорят отсутствие характер-
ных гипогликемических коматозных'состояний и ожирения.
При дифференцировании СГЛ и инсулинзависимого декомпенсированного диа-
бета следует обратить внимание на отсутствие у больных клинических проявлений
кетоацидоза на фоне отсутствия подкожной жировой клетчатки.
Лечение больных с синдромом генерализованной липодистрофии будет ус-
пешным только тогда, когда мы сможем в каждом конкретном случае устанавли-
вать первопричину заболевания. В настоящее время лечение в основном симпто-
матическое. Перспективным направлением является борьба с гиперинсулине-
мией. Она дает возможность снизить инсулинрезистентность и гипергликемию,
значительно улучшить показатели липидного обмена, несколько уменьшить гипер-
трофию скелетной мускулатуры, замедлить развитие гипертензии и гипертрофии
миокарда. В ряде случаев с успехом применялось лечение парлоделом, который
при СГЛ не только нормализовал содержание в крови пролактина, способствовал
исчезновению у больных лактореи и восстановлению нормального менструального
цикла, но также вызывал вышеперечисленные положительные сдвиги в клинико-
метаболической картине заболевания на фоне снижения концентрации инсулина
в плазме крови. Секреция инсулина модулируется вентромедиальной областью
гипоталамуса, причем действие гипоталамуса на секрецию инсулина в основном
тормозное и обусловлено дофаминергическими механизмами.
Клинические состояния, сопровождающиеся эндогенной гиперинсулинемией,
связаны, как правило, с гипоталамической недостаточностью этих механизмов,
особенно в области вентромедиального гипоталамуса. В этой связи становятся
понятными неизвестные ранее эффекты синергиста дофамина парлодела на секре-
цию инсулина у больных с СГЛ.
Еще одним путем, корригирующим метаболические нарушения при генерали-
зованной липодистрофии, является применение корнитина, синтез которого в пе-
чени блокируется избытком инсулина. Корнитин необходим для окисления жир-
ных кислот с более длинным углеродным скелетом, что затрудняется при гиперин-
сулинизме. Длительный прием корнитина нормализует состояние углеводного и
липидного обмена. Диета больных с генерализованной липодистрофией должна
быть низкокалорийной, желательно с пищевыми добавками, содержащими корот-
коцепочечные жирнокислотные остатки. К таким добавкам можно отнести кокосо-
вое масло, а также масло из софлора красильного. В масле указанных растений
содержится большое количество триглицеридов с короткоцепочечными жирнокис-
лотными остатками, окисление которых происходит без участия инсулина.
Все вышеизложенное говорит о том, что для дальнейшей разработки подходов
к лечению СГЛ необходимы совместные усилия биохимиков, эндокринологов, ге-
нетиков и педиатров с целью окончательного выяснения патогенеза данного забо-
левания.
Прогноз и трудоспособность. Прогноз для жизни благоприятный. По не-
многочисленным литературным данным, естественная продолжительность СГЛ
составляет 35-50 лет. При тяжелом течении заболевания смерть может наступить
от осложнений (печеночная кома, кровотечение из варикозно-расширенных вен
пищевода, инсульт, инфаркт миокарда).
534
ГЛАВА XVI. СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ
Трудоспособность больных зависит от тяжести заболевания, наличия сердеч
но-сосудистых и нейроэндокринных осложнений, типа клинического течения СГЛ.
Так, при ранней манифестации СГЛ трудоспособность практически не нарушает-
ся; в то же время при манифестации синдрома в связи с беременностью и родами
инвалидизация достигает 40 %. В общей группе больных с СГЛ число имеющих I
и II группы инвалидности составляет в среднем 25 %.
Глава XVII
СИНДРОМ ПЕРВИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ
К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ
Синдром первичной резистентности рецепторов к глюкокортикоидам (СПРГ) —
заболевание, проявляющееся гиперкортизолемией, нормальным суточным ритмом
секреции кортизола, повышенным уровнем АКТГ в крови, увеличением экскреции
свободного кортизола с мочой в отсутствие клинических проявлений синдрома
Кушинга.
Впервые этот синдром под названием «Спонтанный гиперкортизолизм без син-
дрома Кушинга» описали Vingerhoeds А. С М., Tijssen J. Н. Н., Schwarz F. в
1976 г. у отца и сына [9].
Повышение уровня сывороточного кортизола было обнаружено у пациента
52 лет, обследованного по поводу артериальной гипертонии в сочетании с гипока-
лиемическим алкалозом неясного генеза. Кроме увеличения содержания кортизо-
ла в крови было отмечено повышение экскреции 17 КС с мочой. Клинические
признаки синдрома Кушинга (СК) отсутствовали. Активность ренина плазмы была
нормальной, а выделение альдостерона с мочой — пониженным. У сына в 20-лет-
нем возрасте также было обнаружено повышение сывороточного кортизола и уве-
личение скорости его секреции. Выделение 17 КС с мочой было повышено. АД и
электролиты были в пределах нормы. Клинические признаки СК отсутствовали.
По данным УЗИ размеры надпочечников не представляли отклонений от нормы.
Генез синдрома у обследованных пациентов оставался неясным.
В 1980 г. Kontula К. и соавт. [5], исследуя периферические рецепторы у боль-
ных с заболеваниями надпочечников, сообщили о пациенте с высоким уровнем
сывороточного кортизола (при отсутствии клинического СК), у которого количе-
ство глюкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах было значительно снижен-
ным при нормальной их аффинности.
В 1982-1983 гг. Chrousos и соавт. [1,2] опубликовали результаты повторного
детального обследования двух впервые описанных пациентов с гиперкортизолиз-
мом. Через 6 лет после обнаруженной у пациентов гиперкортизолемии клиниче-
ские признаки СК отсутствовали. Уровни сывороточного кортизола, дегидроэпи-
андростерона, андростендиона и суточная экскреция свободного кортизола были
повышены у обоих пациентов и более значительно у отца.
17-гидроксипрогестерон и 11-дезоксикортизол были повышены только у отца.
Содержание АКТГ было в два раза выше нормы у обоих. Супрессивный дексаме-
тазоновый тест оказался положительным (т. е. произошло снижение базального
уровня кортизола до нормы) после однократного приема 3 мг препарата у отца и
1,2 мг — у сына. Авторы предположили, что обнаруженная степень резистентнос-
ти гипофиза к дексаметазону коррелирует со степенью тяжести синдрома. Иссле-
дование рецепторов глюкокортикоидов на мононуклеарных лейкоцитах и фиброб-
ластах свидетельствовало о нормальном их количестве, но снижении аффинности
к кортизолу у обоих пациентов, что позволило авторам применить термин «первич-
ная резистентность к кортизолу» для характеристики этого синдрома.
536
ГЛАВА XVII. СИНДРОМ ПЕРВИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ
В последнее время в литературе чаще используется термин «семейная первич-
ная резистентность к глюкокортикоидам», поскольку в процессе исследований бы-
ла обнаружена и частичная резистентность глюкокортикоидных рецепторов (ГР)
к дексаметазону.
СПРГ является редким заболеванием. До 1999 г. в литературе было опублико-
вано около 50 случаев, которые включают пациентов как с наличием полиморфных
клинических проявлений, так и бессимптомные формы, проявляющиеся только
гормональными нарушениями. Большинство опубликованных случаев представля-
ют собой семейные формы заболевания, характеризующиеся аутосомно-доминант-
ным наследованием. Однако описаны и спорадические случаи синдрома [5, 8].
Исследование возможных причин частичной резистентности ГР к кортизолу, про-
веденное во всех опубликованных случаях, как у пробандов, так и родственников
привело к неоднозначным результатам. Оказалось, что СПРГ может быть обуслов-
лен количественными и/или качественными повреждениями ГР в виде снижения
их количества, аффинности, термолабильности и/или нарушения взаимодействия
ядерного ГР с ДНК [1, 6, 8, 9]. Кроме этого причиной могут служить мутации гена
ГР [3], снижающего связывание ГР с ДНК, а также делеции гена глюкокортикоид-
ного рецептора [4]. Точечная мутация и микроделеция гена ГР, сопровождающаяся
снижением количества ГР и их аффинности к дексаметазону, явилась причиной
синдрома первичной резистентности к глюкокортикоидам [1, 3, 6]. Мутация гена
ГР обнаружена среди родственников четырех из пяти семей с синдромом резис-
тентности к глюкокортикоидам, а также наличием снижения чувствительности к
кортизолу рецепторов гипофиза и гипоталамуса [3].
Патогенез клинических проявлений данного синдрома в настоящее время пред-
ставлен следующим образом. Частичная резистентность к кортизолу тканевых
рецепторов, включая рецепторы гипофиза, приводит к нарушению обратной связи,
в связи с чем компенсаторно увеличивается секреция кортизола для преодоления
резистентности. Увеличение продукции АКТГ стимулирует секрецию минерало-
кортикоидов и андрогенов [1], вследствие чего повышение продукции ДОКСА и
кортикостерона вызывает артериальную гипертензию с наличием или отсутствием
алкалоза [6, 9]. Возможно, повышение продукции этих надпочечниковых стерои-
дов имеется до тех пор, пока не увеличивается объем плазмы, что приводит к
подавлению секреции альдостерона и ренина без развития артериальной гипертен-
зии в некоторых случаях. Увеличение секреции 8-андростендиона, ДГЭА и ДГЭА-
сульфата вызывает признаки избытка андрогенов. У женщин это проявляется
симптомокомплексом с развитием акнегирсутизма, плешивости, дис- и опсомено-
реи, ановуляции, бесплодия [6]. У мужчин могут возникать расстройства сперма-
тогенеза и бесплодие в результате нарушения обратной связи между андрогенами
и ФСГ. Описан синдром первичной резистентности к кортизолу у мальчика 6 лет,
проявляющийся изосексуальным преждевременным половым созреванием [7].
У большого количества пациентов имеются только гормональные проявления при
отсутствии клинических признаков СПРГ. Эти пациенты выявляются только при
исследовании родственников пробанда. Так, М. Karl с соавт. [4] описали женщину
26 лет с гирсутизмом, облысением и дисменореей с базальным уровнем кортизола
1110-1290 нмоль/л без артериальной гипертензии и гипокалиемии. Клиника син-
дрома Кушинга отсутствовала. Суточный ритм кортизола был нормальным, а уро-
вень АКТГ, 8-андростендиона и тестостерона — повышенным. В ответ на инсули-
новую гипогликемию был получен нормальный ответ АКТГ и кортизола. Гиперкор-
ГЛАВА XVII. СИНДРОМ ПЕРВИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ
537
тизолемия подавлялась до 580 нмоль/л приемом 1 мг дексаметазона. У отца и
двух братьев единственным признаком СПРГ являлась гиперкортизолемия.
Таким образом, характер клинических проявлений СПРГ в значительной мере
обусловлен степенью выраженности резистентности ГР к кортизолу и ответной
реакцией АКТГ, в большей или меньшей степени стимулирующей стероидогенез
минералокортикоидов и андрогенов. Кроме этого, играет роль индивидуальная чув-
ствительность к гормонам, которая может значительно варьировать.
Диагностика СПРГ представляет значительные трудности из-за большого
полиморфизма клинических проявлений и отсутствия кардинального клиническо-
го признака болезни. Поэтому диагностика синдрома в значительной мере носила
случайный характер, когда характер заболевания предусматривал участие в его
генезе гормонов надпочечников. Чаще всего СПРГ можно заподозрить при обсле-
довании больных с артериальной гипертонией в сочетании с гипокалиемией, а
также при обследовании пациентов — женщин с признаками андрогенемии. Под-
тверждением диагноза является повышение содержания кортизола и минерало-
кортикоидных метаболитов стероидогенеза в крови (при нормальном или пони-
женном уровне альдостерона) или надпочечниковых андрогенов (дегидроэпианд-
ростерона или его сульфата, андростендиона в сочетании с тестостероном).
Главным признаком является наличие гиперкортизолемии у родственников про-
банда. Нормальный суточный ритм и супрессивное действие дексаметазона на
уровень сывороточного кортизола, а при необходимости проведение пробы с инсу-
лином, КТ и МЯР позволяют исключить другие заболевания и состояния, не со-
провождающиеся клиническими проявлениями синдрома Кушинга (эктопический
АКТГ-синдром, который в 60 % случаев не сопровождается клиническим СК, опу-
холи коры надпочечников, резистентность ГР кортизолу, обусловленная лечебным
применением препарата Ru 486).
Лечение СПРГ заключается в ежедневном приеме супрессивной дозы дексаме-
тазона, которая может колебаться от 1 до 3 мг в зависимости от степени выражен-
ности резистентности к глюкокортикоидам [8,9]. Лечение дексаметазоном способ-
ствует нормализации АКТГ, сывороточного и экскретируемого за сутки свободного
кортизола, предупреждая возможную гиперплазию надпочечников и гипофиза.
Снижение до нормы секреции кортизола и АКТГ устраняет избыточную продук-
цию метаболитов минералокортикоидов и андрогенов, что выражается устранени-
ем артериальной гипертонии и клинических проявлений гиперандрогении.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
К главе I
1. Балаболкин М. И. Эндокринология.— М.: Медицина, 1989.— 416 с.
2. Панков Ю. А. Современные достижения в исследовании первичной структу-
ры белковых гормонов // Вестн. АМН СССР.— 1983.— № 2.— С. 9-15.
3. Розен В. Б. Основы эндокринологии. 2-е изд.— М.: Высшая школа, 1984.—
336 с.
4. Старкова Н. Т. Фармакотерапия в эндокринологии.— М.: Медицина,
1989,— 288 с.'
5. Эндокринология и метаболизм. 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. Ф. Фелига,
Дж. Д. Бакстера, А. Е. Бродуса, Л. А. Фромена.— М.: Медицина, 1985.
6. Юдаев Н. А. (ред.). Биохимия гормонов и гормональной регуляции.—М.: Нау-
ка, 1976.—379 с.
7. Endocrinology / Ed. J. De Groot.— London; Toronto; Montreal; Sydney; Tokyo:
W. B. Saunders Company, 1989.— Vol. 1-3.
К главе II
1. Арапова С. Д., Марова Е. И., Завадский П. С. Динамика содержания глюка-
гона и С-пептида у больных болезнью Иценко—Кушинга // Сов. мед.— 1980.—
№ 2,— С. 42-47.
2. Балаболкин М. И. Акромегалия.— М.: Медицина, 1974.— 128 с.
3. Балаболкин М. И. Секреция гормона роста в норме и патологии.— М.: Меди-
цина, 1978.— 173 с.
4. Балаболкин М. И., Герасимов Г. А. Пролактин: Клинические аспекты.— М.,
ВНИИМИ, 1988,— 67 с.
4а. Булатов А. А., Макаровская Е. Е., Марова Е. И. Связывание пролактина в
сыворотке крови при различных формах гиперпролактинемии // Пробл. эндокри-
нол.— 1998,— № 44,— С. 32-35.
5. Бухман А. И. Узловые вопросы рентгенодиагностики болезни и синдрома
Иценко—Кушинга // Современные вопросы эндокринологии / Под ред. Н. А. Юда-
ева.— М.: Медицина, 1975.— Вып. 5.— С. 137-150.
6. Бухман А. И., Авакян М. Р. Состояние мягких тканей стопы при акромегалии
// Пробл. эндокринол.— 1989.— № 5.— С. 6-11.
7. Внотченко С. Л. О сочетании сахарного диабета с атрофией зрительных нер-
вов, нейросенсорной глухотой и несахарным диабетом // Пробл. эндокринол.—
1987,—№4,—С. 35-37.
8. Гончарова В. Н., Марова Е. И. Скорость секреции кортизола при болезни
Иценко—Кушинга // Пробл. эндокринол.— 1970.— Т. 16, № 2.— С 12-15.
9. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая галакторея — аменорея.—
М.: Медицина, 1985.— 254 с.
10. Ефимов А. С., Боднар П. Н., Зелинский Б. А. // Эндокринология.— Киев:
Вища школа, 1983.— 327 с.
11. Зарубина Н. А. Гипофизарный нанизм.— М.: Медицина, 1975.— 160 с.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
539
12. Зарубина Н. А., Бурая Т. И. Изучение клинической эффективности сомато-
тропина человека при карликовости // Тер. арх.— 1980.— № 8.— С. 47-51.
13. Ильина О. И., Бухман А. И., Марова Е. И. и др. Влияние двусторонней адре-
налэктомии на состояние турецкого седла у больных Иценко—Кушинга // Пробл.
эндокринол.— 1972.— Т. 18.— С. 38-43.
14. Касумова С. Б. Функциональная морфология аденом гипофиза: Автореф. дис.
... д-ра мед. наук.— М., 1985.— 40 с.
15. Каюшева И. В., Романкова М. Г. Случай синдрома Шихана у девочки //
Вопр. охр. мат.— 1976.— Т. 21, № 8.— С. 87-88.
16. Косиченко С. Г., Пугачева Т. Н., Овсяникова Т. В., Пахомова И. А. Особен-
ности развития и состояния детей, рожденных после лечения бесплодия парлоде-
лом /[ Возможности медикаментозного регулирования нарушений гипоталамо-ги-
пофизарной системы.— М., 1983.— С. 56-58.
17. Лашас Л. В., Лашене Д. Г. Соматотропин человека.— Вильнюс; М.: Мок-
слас, 1981.— 143 с.
18. Марова Е. И., Бухман А. И., Кирпатовская Л. Е. и др. Диагностика гормо-
нально-активных опухолей гипофиза // Пробл. эндокринол.— 1986.— Т. 32,
№6,—С. 66-71.
19. Милку Шт. Т. Терапия эндокринных заболеваний / Пер. с рум.— Бухарест:
Меридианы, 1962.— Т. 2.— 751 с.
20. Николайчук Л. В., ИщукА. И., Тихонова Е. И. Несахарный диабет.— Киев,
1985.—62 с.
21. Пронин В. С. Клинико-патогенетическая характеристика различных клини-
ческих форм акромегалии: Автореф. дис. ... канд.— М., 1983.— 23 с.
22. Старкова Н. Т., Жпенкулова А. К. Особенности течения гипотиреоза при
синдроме галактореи // Пробл. эндокринол.— 1983.— № 1.— С. 39-42.
23. Цициашвили Б. Ш., Бухман А. И., Панкова С. С. и др. К вопросу дифферен-
циальной диагностики пахидермопериостоза // Пробл. эндокринол.— 1989.—
№5,—С. 12-15.
24. Эгарт Ф. М., Атаманова Т. М. Синдром идиопатических отеков у женщин
// Сов. мед.— 1983.— Т. 6.— С. 31-35.
25. Abd El-Hamid М. W., Joplin G. F., Lewis Р. D. Incidentally found small pituitary
adenomas may have no effect on fertility // Acta endocr.— 1988.— Vol. 117, № 3.—
P. 361-364.
26. Aceto T., Bunger P. F., Kreil E. et al. Differential diagnoses of short stature
and/or slow growth // Minnesota Med.— 1980.— Vol. 63.— P. 469-478.
27. Aron D. C., Binding J. W., Fitzgerald P. A. et al. Cushing’s syndrome: Problems
in management // Endocrine Rev.— 1982.— Vol. 3, № 3.— P. 229-244.
28. Bakiri F., Benmiloud M., Vallotton M. B. Arginine-vasopressin in postpartum
panhypopituitarism: Urinary excretion and kidney response to osmolar load // J. clin.
Endocr.— 1984,— Vol. 58, № 3,— C. 511-515.
29. Balint K., Gazsd L., Slowik F., Pasztor E. Immunocytochemical, ultrastructural
and culture characteristics of prolactinsecreting pituitary adenomas // Prolactinomas:
on interdisciplinary approach / Eds. L. M. Auer, G. Leb, G. Tscherne et al.— Berlin;
New York: Walter de Gruyter, 1985.— P. 45-53.
30. Bertagna X., Donnadieu M., Seurin D. et al. Immunoreactive beta-MSH in hu-
man plasma and in a corticotrophic adenoma culture medium. Its relation to the lipo-
trophins // Acta endocr.— 1979.— Vol. 90, № 1.— P. 8-17.
540
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
31. Bierich J. R., Moeller H., Ranke M. B., Rosenfeld R. J. Pseudopituitary dwarfism
due to resistance to somatomedin: A new syndrome // Europ. J. Pediat.—1984.—
Vol. 143, №3,—P. 186-188.
32. Bonneville J. F., Dietmann J. L. Radiology of the sella turcica.— Berlin, 1981.—
262 s.
33. Borges J. L. C., Blizzard R. M., Evans W. S. et. al. Stimulation of growth hor-
mone (GH- and somatomedin C in idiopathic GH-deficient subjects by intermittent
pulsatile administration of sunthetic human parcreatic tumor GH-releasing factor //
J. clin. Endocr.— 1984,— Vol. 59, № 1,— P. 1-6.
34. Bosadjieva E., Karagiozov L., Kechaiov A. et al. The effect of transsphenoidal
selective microadenomectomy on patients with prolactinomas // Prolactinomas: an
interdisciplinary approach / Eds. L. M. Auer, G. Leb, G. Tscherne et al.— Berlin; New
York: Walter de Gruyter, 1985.— P. 252-260.
35. Brear S. G., Edwards J. D., Rademaker M., Doyle L. Hypertrophic osteoarthro-
pathy, spider naevi and oestrogen hyperexcretion associated with adenocarcinoma //
Post. Rad. Med. J.— 1985,—Vol. 61.— P. 827-828.
36. Brismar K., Efendic S. Pituitary function in the empty sella syndrome // Neu-
roendocrinology.— 1981.— Vol. 32, № 2.— P. 70-77.
37. Bryner J. R., Grunblatt R. B. Primary empty sella syndrome with elevated serum
prolactin // Obstet and Gynes.— 1977.— Vol. 50, № 3.— P. 375.
38. Cassar ]., Doyle F. H., Lewis P. D. et al. Treatment of Nelsonssyndrome by pitui-
tary implantation of yttrium-90, or gold-198 // Brit. med. J.— 1976.— Vol. 2 —
P. 269-272.
39. Daughaday W. H. The anterior pituitary // Textbook of Endocrinology / Eds.
S. D. Wislon, D. W. Foster.— Philadelphia, 1985.— P. 568-614.
40. Dahms W. T., Owens R. P., Kalhan S. C. et al. Urea synthesis, nitrogen balance,
and glucose turnover in gromth — hamone — defecient before and after gromth —
hamone alministration /'Metabolism.— 1989.— Vol. 38, № 3.— P. 197-203.
41. Dominique J. N., Wing S. D., Wilson G. B. Coexisting pituitary adenomas and
partially empty sellas // J. Neurosurg.— 1978.— Vol. 48.— P. 23.
42. Doniach I. Histopathology of the pituitary // Clin. Endocr. Metabol.— 1985.—
Vol. 14, № 4.— P. 765-789.
42a. Extra-pituitary prolactin-, distribution, regulation, function and clinical aspects
/ Ben-Jonathan N. et al.— Endocrine Revives.— 1996.— № 17(6).— 639-660.
43. Fahlbusch R., Buchfelder M. Transsphenoidal operations for prolactinomas //
Prolactinomas: An interdisciplinary approach / Eds. L. M. Auer, G. Leb, G. Tscherne
et al.— Berlin; New York: Walter de Gruyter, 1985.— P. 209-224.
44. Fam A. G., Shin-Sang H., Ramsay C. A. Pachydermoperiostosis: Scintigraphic,
thermographic, plethysmographic and capillaroscopic observations // Ann. Rheumat.
Dis.— 1983,— Vol. 42.— P. 98-102.
45. Ftndling J. W., Tyrell J. B., Aron D. C. et al. Silent pituitary apoplexy: Subclini-
cal infarction of an adrenocorticotropinproducing pituitary adenoma // J. clin. En-
docr — 1981.—Vol. 52, № 1,—P. 95-97.
46. Fliichiger E., del Pos E., von Werder K. Prolactin: Physiology, Pharmacology and
Clinical Findings.— New York, 1982.— 293 p.
47. Franks S., Jacobs H. S. Medical treatment of prolactinomas // Prolactinomas and
Pregnancy: The XI th World Congress of Fertility and Sterility: The Proceedings of a
Special Symposium / Symposium Ed. H. S. Jacobs.— Dublin, 1983, June.—
P. 39-44.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
541
48. Hall К. Neuroradiology of prolactinomas // Prolactinomas and Pregnance: The
Xlth World Congress on Fertility and Sterility: The Proceedings of a Special Sympo-
sium / Symposium Ed. Jacobs H. S.— Dublin, 1983, June.— P. 21-31.
49. Harbison J. B., Nice С. M. Familial pachydermoperiostosis presenting as an acro-
megaly like syndrome // Amer. J. Roentgenol.— 1971.— Vol. 112.— P. 532-536.
50. Imai T., Jasuda K., Miura K. Galactorrhea-amenorrhea syndrome // Folia End.
Jap.— 1988,—Vol. 64, № 1,—P. 1-15.
51. Kjullberg R. N., Kliman B., Swisher B. J. Radiosurgery for pituitary adenoma
with bragg peak proton beam // Pituitary Adenomas.— France: Asclepios Publishers,
1980.
52. Kobrinsky N. L., Israels E. D., Cheang M. S. et al. Absent faktor VIII response to
synthetic vasopressin and logue DDAVP in nephorogenic diabetes insipidus // Lan-
cet.— 1985.—Vol. 1,—P. 8441.
53. Kovacs K., Horvath E. Morphology of adenohypophyseal cells and pituitary ade-
nomas // The Pituitary Gland / Ed. Imura H.— Raven Press, 1985.— P. 25-55.
54. Krieger D. T. Cyproheptadine: Drug therapy for Cushingsdisease // Neuroactive
Drugs in Endocrinology / Ed. E. E. Muller.— Amsterdam: Elsevier, 1980.— P. 361-
370.
55. Lamberts S. IU Kltfn J. G. M., de Quijda M. et al. Bromcriptin and the medi-
cal treatment of Cushingsdisease // Neuroacteve Drugs in Endocrinology / Ed.
E. E. Muller.— Amsterdam: Elsevier, 1980.— P. 371-382.
56. Laron Z., Butenaudt O. Evaluation of growth hormone secretion: Physiology and
clinical application: Proc, of a Workshop of the Int. Growth and Development Ass.
Hinterzarten.— Basel, 1983.
57. Laws E. R. Pituitary surgery / End. MetaboL Clin. N. Amer.—1987.—Vol. 16,
№ 3,—P. 647.
58. Lieberman L. M. Diagnosis of adrenal disease with 1319-19 jodocholesterol //
New Engl. J. Med.— 1971,—Vol. 285.— P. 1387-1393.
59. Miyai K., Ichikara K., Kondo K., Mori S. Asymptomatic hyperprolactinaemia and
prolactinoma in the general population — mass screening by paired assaya of serum
prolactin // Clin, endocr.— 1986.— Vol. 25, №5.— P. 549-554.
60. Monnens L., Jonkman A., Thomas C. Response to indomethacin and hydrochloro-
thiazide in nephrogenic diabetes insipidus // Clin. Sci.— 1984.— Vol. 66, № 6.—
P. 709-715.
61. Nakagawa H., Nagasaka А., Косе К. Adrenocorticotropin deficiency associated
with an emphy sella // Clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55, № 4.— P. 795.
62. Nelson D. H., Meakin J. W., Dealy J. D. et al. ACTH-producing tumor of pituitary
gland // New Engl. J. Med.— 1958,— Vol. 259.— P. 161-169.
63. Ohzeki T. Urinary adenosine 3’, 5’-monophosphate (cAMP) response to antidiu-
retic hormone in diabetes insipidus (DI): Comparison between congenital nephrogenic
DI type 1 and 2 vasopressin sensitive DI // Acta endocr.— 1985.— Vol. 108, № 4.—
P. 485-490.
64. Ota К., Kumma T., Matsui K. et al. The effects of postural changes of ADH release
and the renal handling of sodium and water in patients with idiopathic edema //
Endocr. Jap.— 1984,— Vol. 31, № 8406.— P. 782-784.
65. Plewe G., Beyer У., Krause U. et al. Long-acting and selective suppression of
growth hormone secretion by somatostatin analogue SMS 201-995 in acromegaly //
Lancet.— 1984,— Vol. 2, № 8406,— P. 782-784.
542
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
66. Preece М. A. Diagnosis and treatment of children with growth hormone deficiency
// Clin, endocr.— 1982.— Vol. 11, № 1 — P. 1-24.
67. Raitis S., Tolman R. A. (Eds). Human Growth Hormone.— Plenum Med. Book
Comp., 1986.— 128 p.
68. Rimoin D. L., Borochowitz Z., Horton W. A. Short stature — physiology and pa-
thology // West. J. Med.— 1986,— Vol. 144, № 6.— P. 710-721.
69. Robinson A. G. Disorders of antidiuretic hormone secretion // Clin, endocr.—
1985— Vol. 14, № 1,—P. 55-87.
70. Rosskamp R., Schmid G., Klumpp J. et al. Insulinhypoglycemia but not arginine
infusion stimulates circulating plasma growth hormone-releasing hormone (GHRH)
concentrations in children // Horm. Metab. Res.— 1987.— Vol. 19, № 9.— P. 434-
436.
71. Saeger W., Liidecke D. K. Pituitary hyperplasia, definition, light and electron mic-
roscopical structures and significance in surgical specimens // Wirchow’s Arch. Abt.
A. Pathol. Anat.— 1983.— Vol. 399, № 3.— P. 277-287.
72. Schwarth W. B., Bartter F. C. The syndrome of inapropriate secretion of antidiu-
retic hormone // Amer. J. Med.— 1967.— Vol. 42.— P. 790-806.
73. Scully R. E., Mark E. Y., McNeely B. U. 33 year old women with pituitary dis-
function and diabetes insipidus // New Engl. J. Med.— 1985.— Vol. 312, № 5.—
P. 227-305.
74. Sindler В. H., Griffing G. T., Melby J. C. Primary empty cella syndrome, ACTH,
hypersecretion and normal adrenocortical function // Amer. J. Med.— 1982.—
Vol. 73, № 3,— P. 449.
75. Smith P. J., Pringle P. J., Brook C. G. D. Plasma immunoreactive GHRH and se-
rum GH concentration following pulsatile GHRH 1 -40 administrations in GH defecient
children // Clin, endocr.— 1987.— Vol. 27, № 4.— P. 501-507.
76. Takano K., Hizuka N., Shizume K. et al. Plasma growth hormone (GH) responses
to single and repetitive subcutaneous administration of GH releasing factor (hpGRF-
44) in normal and GH deficient children // Acta endocr.— 1985.— Vol. 108, № 1.—
P. 11-19.
77. Touraine A., Solente G., Gole L. Pachydermoperiostosis — syndrome Tourai-
ne — Solente — Gole // Presse med.— 1935.— Vol. 43.— P. 1820-1824.
78. White M. C., Chahal P., Banks L., Joplin G. F. Familial hypopituitarism associ-
ated with an enlarged pituitary fossa and an empty sella // Clin, endocr.— 1986.—
Vol. 24, № 1.— P. 63-70.
79. Zioni F., Pompei G. Pachidermoperiostite idiopatice // Minerva med.— 1985.—
Vol. 76,— P. 575-578.
К главе III
1. Александрова Г. Ф., Котова Г. А. Предоперационная подготовка больных
диффузным токсическим зобом в сочетании с эндокринной офтальмопатией: Ме-
тод. рекомендации.— М., 1988.— 36 с.
2. Атабек А-А. Радиоактивный йод в терапии тиреотоксикоза.— М . Медгиз,
1955.— 186 с.
3. Внотченко С. Л., Коннова Е. В., Юрьева Н. П. Непрямой иммунофлюоре-
сцентный метод определения антитиреоидных антител: Метод рекомендации.—
М„ 1984,—21 с.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
543
4. Голъбер Л. М., Кандрор В. И., Крюкова И. В. Гипертиреоз и симпато-адрена-
ловая система.— М.: Медицина, 1978.— 100 с.
5. Ефимов А. С., Комиссаренко И. В., Скробанская Н. А. Неотложная эндокри-
нология.— М.: Медицина, 1982.— С. 87-96.
6. Зельцер М. Е. Эутиреоидная гиперплазия щитовидной железы — актуальная
проблема современной эндокринологии // Пробл. эндокринол.— 1988.— № 4.—
С. 43-45.
7. Калинин А. И., Сазонов А. М. Интенсивный лечебный плазмаферез при диф-
фузном токсическом зобе: Метод, рекомендации.— М., 1986.— 30 с.
8. Касаткина Э. П., Соколовская В. Н. Гиперплазия щитовидной железы у под-
ростков: патогенез и лечение // Пробл. эндокринол.— 1988.— № 2.— С. 38.
9. Клячко В. Р. Актуальные вопросы консервативного лечения токсического зо-
ба.— М.: Медицина, 1965.
10. Клячко В. Р. Пароксизмы мерцательной тахиаритмии у больных токсическим
зобом // Кардиология.— 1972.— № 2.— С. 132-133.
11. Коломийцева М. Г., Наймарк И. И. Зоб и его профилактика.— М.: Медгиз,
1963,— 236 с
12. Мирходжаев А. X. Доступность и клиническая информативность тиреоидных
тестов // Пробл. эндокринол.— 1981.— №2.— С. 11-17.
13. Мкртумова Н. А. Активность тиреостимулирующих антител у больных с диф-
фузным токсическим зобом // Пробл. эндокринол.— 1987.— № 6.— С. 20-24.
14. Назаров А. И., Эгарт Ф. М., Бобровская Т. А. и др. Динамика почечной экс-
креции гликозаминогликанов под влиянием тиреоидной терапии при гипотиреозе
// Пробл. эндокринол.— 1988.— № 2.— С. 10-12.
15. Немус Д. Иммуносупрессивная химиотерапия.— М., 1984.
16. Сазонова С. Н. Лечение диффузного нетоксического зоба низкими дозами ти-
реоидина // Пробл. эндокринол.— 1988.— № 4.— С. 41-42.
17. Сиваченко Е. Н. Функциональное состояние щитовидной железы у больных
тиреотоксикозом после радиойодтерапии // Врач. дело.— 1984.— № 11.—
С. 66-69.
18. Славина Л. С. Поражение сердца при первичном гипотиреозе // Сердце при
эндокринных заболеваниях.— М., 1979.— С. 88-107.
19. Спесивцева В. Г. Радиоактивный йод-131 в диагностике и лечении диффузно-
го токсического зоба.— М., 1967.— 195 с.
20. Старкова И. Т., Эгарт Ф. М., Атаманова Т. М., Назаров А. Н. О патогене-
зе и лечении артериальной гипертензии у больных гипотиреозом // Клин. мед.—
1986.—№ 18.—С. 27-30.
21. Талантов В. В. Состояние и перспективы проблемы эндемического зоба //
Пробл. эндокринол.— 1985.— № 5.— С. 81-85.
22. Фатеева М. Н. Очерки радиоизотопной диагностики.— М.: Медгиз, 1960.—
268 с
23. Delisle М. I. Circonstances diagnostigrus moyens therapeutiges et surveillance an
long cours des cancers medullaires de la thyroide // Ann. Endocr.— 1988.— Vol. 49,
№1,—P. 51-60.
24. Dumitriu L., Ursu H. Diagnosis and treatment of hyperthyroism in elderly patients
// Res. roum. Med. Endocr.— 1984.— Vol. 22, №3.— P. 167-176.
25. Eriksson E., Eriksson K. Treatment of hyper thyroidism with standard doses of
radioiodine aiming at ablation // Acta med. scand.— 1985.— Vol. 217, № 1 —
P. 55-60.
544
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
26. Ету Р., Chadenas D., Villeneuve A. et al. «Polyserite» revelant un mycoedeme
// Rev. franc. Endocr. clin.— 1983.— Vol. 24, № 1 — P. 13-16.
27. Feit T., Stdchle G. et al. Dagnostischer Wert von Titerhohe and Hautgkeit der
Thyroide Antikorper bei Schiddrusenkranhungen // Med. Woch.— 1984.
28. Fenzi G. F., Bartalena L., Lombardi A. et al. Thyroid autoimmunity and endomic
goiter // Endocr. Exp — 1986.— Vol. 20, № 1.— P. 49-56.
29. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpusch U. et al. Goitre epidemiology: thyroid
volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden //
Acta endocr.— 1986.— Vol. 112, № 4.— P. 494-501.
30. Hamilton J. Recent clinical developments in the therapeutic application of Radio-
phosphoras and radio—jodine // J. clin. Invest.— 1942.— Vol. 21, № 5.— P. 624.
31. Hennes A., Wajchenberg B. L., Uchoa-Cintra A. Syndrome characterized by hy-
pothyroidism and Galactorrea // Portugal Med.— 1960.— Vol. 44.— P. 693.
32. Herrman J. Die Formen der Thyreoiditis, ihre Diagnostik und Therapie // Thera-
piewoche.— 1980.— Vol. 30.— P. 989-995.
33. Hoff H. G., Windeck R., Reinwein D. Die Behandlung von Schilddriisenerkran-
kungen warend der Schwangerschaft // Therapiewoche.— 1982.— Vol. 32, № 8.—
S. 1028-1039.
34. Hornabrook R. Endemic cretinism // Contemporary Neurology Ser.— 1975.—
Vol. 12,—P. 91-108.
35. Hylander B., Rosengvist U. Time course effect of thyroxine on serum, Lipoprotein
concentrations in hypothyroid subjects // Acta med. scand.— 1982.— Vol. 211.—
P. 287-291.
36. Kaplan M. Clinical and laboratory as of thyroid abnormalities // Med. Clin. N.
Amer.— 1985,—Vol. 69, № 5,— P. 863-868.
37. Klein L, Levey G. S. New perspectives on thyroid hormone, cateholamines and the
heart // Amer. J. Med.— 1984.— Vol. 76, № 2.— P. 167-172.
38. Kolesnick R. N., Gershengorn M. C. Thyreotropin-releasing hormone and the pi-
tuitary // Amer. J. Med.— 1985.— Vol. 79, № 6.— P. 729-739.
39. Marine D. Prevention of simple goitre in man // J. Amer. Med. Ass.— 1921.—
Vol. 77,— P. 1068-1070.
40. McGregor A. M., Rees Smith B., Hall R. Thyrotropin-receptor antibodies // Pro-
ceeding of the VI Int. Congress of Endocrinology.— 1980.— P. 122-125.
41. McGregor A. M., Hall R., Richards C. Autoimmune thyroid disease and preg-
nance // Brit. med. J.— 1984,— Vol. 288, № 6433,— P. 1780-1781.
42. McKenzie. Hyperthyroidism // Endocrinology / Ed. De Groot.— 1989.—
Vol. 1,—P. 646-682.
43. Mediros-Neto G. Endemic goiter and endemic cretinism // Endocrinology / Ed.
De Groot.— 1989,—Vol. 1,—P. 746-757.
44. Muller M. J., Seitz H. J. Thyreoid hormone action on intermediary metabolism.
Part II: Lipid metabolism in hypo- and hyperthyroidism // Klin. Wschr.— 1984.—
Bd. 62, H. 2 — S. 49-55.
45. Nemec J. // Neoplasma.— 1984.— Vol. 27.— P. 595-599.
46. PincheraA. Autoimmunity and the thyroid.— Orlando, 1985.— 139 p.
47. Pinsard D., Chadenas D., Pierre De. et al. Epurations plasmatiques et hyperthy-
roidies. Indications actuelles // Ann. Endocr.— 1985.— Vol. 46, № 2.— P. 89-98.
48. Ross F., Nusynowitz M. L. A syndrome of primary hypothyroidism, amenorrhea
and galactorrhea // J. clin. Endocr.— 1968.— Vol. 28, № 5.— P. 591.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
545
49. Schafgen W., Grebe S. F., Schatz H. Pernasal versus intravenous administation
of TRH: effects on thyrotropin, prolactin, triiodothyronin, thyroxine and thyroglobulin
in healthy subjects // Hormone Metab. Res.— 1983.— Vol. 15, № 1.— P. 52-53.
50. Schleusener H. The new aspects of medicament treatment of Basedow’s hyperthy-
roidism // Therapiewoche.— 1982.— Vol. 32.— P. 1002-1012.
51. Stockigt J. R. Diagnosis and management of hypothyroidism // Med. J. Aust.—
1986,—Vol. 145.—P. 206-210.
52. Van Wyk J. J., Grambach M. M. Syndrome of precocious menstruation, galactor-
rhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap in pituitary feedback
// J. Pediat.— I960,— Vol. 57, № 3,— P. 416-435.
53. Volpe R. Immunological aspects of thyroid disease // Triangle.— 1984.—
Vol. 23,— P. 95-109.
54. Volpe R. The thyroid and autoimmunity.— Amsterdam, 1986.
55. Yamaichi K., Takasu N., Ichikawa K. et al. Effects of long-term treatment with
thyroxine on pituitary TSH secretion and heart action in patients with hypothyroidism
/7 Acta endocr.— 1984.— Vol. 167, № 2,— P. 218-224.
56. Yamamoto K. Treatment of Graves ophtalmopathy by steroid therapy, orbital radi-
ation therapy, plasmapheresis and thyroxine replacement // Endocr. Jap.— 1982.—
Vol. 29.— P. 495-501.
К главе IV
1. Гормоны и почки / Под ред. Б. М. Бреннера, Дж. Г. Стейна. Пер. с англ. —
М.: Медицина, 1983.
2. Бухман А. И. Рентгенодиагностика в эндокринологии.— М.: Медицина, 1975.
3. Зарубина Н. А., Цициашвили Б. Ш., Хайсман А. Е., Гайдина Г. А. Эпилеп-
тиформный синдром при псевдогипопаратиреозе // Сов. мед.— 1988.— № 2 —
С. 115-117.
4. Зарубина Н. А., Цициашвили Б. Ш., Чазова Т. Е., Океанова Т. А. Псевдоги-
попаратиреоз. Клинические особенности и опыт лечения препаратами витамина
D3 // Пробл. эндокринол.— 1989.— Т. 34, № 1.— С. 22-28.
5. Молдовану И. В., Яхно Н. Н. Нейрогенная тетания.— Кишинев: Штиинца,
1985.
6. Николаев О. В., Таркаева В. Н. Гиперпаратиреоз.— М.: Медицина, 1974.
7. Потемкин В. В. Неотложные состояния в клинике эндокринных болезней —
М.: Медицина, 1984.
8. Розен В. Б. Основы эндокринологии.— М.: Высшая школа, 1980.
9. Русаков А. В. Паращитовидный аппарат и костная система: Руководство по
патологической анатомии / Под ред. А. И. Струкова.— М., 1959.— Т. 5.
10. Русаков А. В., Виноградова Т. П. Патологическая анатомия болезней кост-
ной системы.— М.: Медгиз, 1959.
11. Ткачева Г. А., Балаболкин М. И., Ларичева И. П. Радиоиммунохимические
методы исследования.— М.: Медицина, 1983.
12. Albright F., Burnett С. Н., Smith Р. Н., Parson W. Pseudohypoparathyroid-
ism — an example of the Seabright — Bantam syndrome. Report of 3 cases // Endo-
crinologie.— 1942.— Vol. 30.— P. 922-932.
13. Albright F. Studies of physiology of the parathyroid glands // Amer. J. Med.—
1934,—Vol. 187,— P. 49-58.
546
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
14. Anast С. A., Winnacher J. L., Forte L. К., Bums Т. W. Impaired release of para-
thyroid hormone in magnesium deficiency // J. Clin. Endocr.— 1976.— Vol. 42.—
P. 707-717.
15. Avioli L. V. The osteoporotic syndrome.— Detection, Prevention and Treatment,
1983.
16. Balsan S. Hypoparathyroidies et pseudohypoparathyroidies chez 1’enfant Traite-
ments // Rev. franc. Endocr. clin.— 1984.— Vol. 25, № 1.— P. 71-73.
17. Benson L., Wide L., Akerstrom G., Ljunghall S. A stimulation test with calci-
tonin for differential diagnosis of hypercalcaemie // Acta endocr. (Kbh).— 1984.—
Vol. 107, № 2,— P. 237-244.
18. Berson S. A., Jalow R. S., Aurbach G. D., Potts J. T. Immunoassay of bovine and
human parathyroid hormone // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1963.— Vol. 49.—
P. 613-617.
19. Boonstra С. E., Jackson С. E. Serum calcium: survey for hyperparathyroidism,
results in 50000 clinic patients // Amer J. clin. Path.— 1971.— Vol. 55.— P. 523.
20. Endres D. B., Morgan С. H., Garry Ph. J. et al. Age related changes in serum
immunoreactive parathyroid hormone and its biologieal action in healthy men and
women // J. clin. Endocr.— 1987.— Vol. 65, № 4.— P. 724-731.
21. Foldes G., Halperin J., Kidroni G. et al.— Medical treatment of primary hyper-
parathyroidism: effects on parathormone and vitamin D metabolites // Israel. J.
med.— 1987,—Vol. 23, № 11,—P. 1148-1151.
22. Gardin J. P., Paillard M. Normocalcemic primari Hyperparathyroidism.
Resistance to PTH effect on tubular reabsorption of calcium // Mineral. Electrol.
Metabol — 1984,— Vol. 10, № 5,— P. 301-308.
23. Gottswinter J. M., Ziegler R., Weise H. H. et al. Beobachtungen zum Epitelkor-
perchencarchinom // Klin. Wschr.— 1984.— Bd 62, H. 13.— S. 613-620.
24. Hartemann P., Thomas J. L. Strategie diagnostique dans I’hypoparathyroidie //
Rev. franc. Endocr. clin.— 1984.— Vol. 25, № 4.— P. 455-461.
25. Hartwig W. (red.) Endocrinol. Kliniczna.— Warszawa, 1984.
26. Kerr D., Hosking D. J. Pseudohypoparathyroidism: clinical expression of PTH re-
sistane // Quart. J. Med.— 1987.— Vol. 65, № 247.— P. 889-894.
27. DeLuca H. F. Osteoporosis. Recent advances in pathogenesis and treatment.—
Baltimore: Univ. Park Press., 1981.
28. Mahoudeau J. A., Balliere A. M. Strategie diagnostique dans I’hyperparathyroi-
die // Rev. franc. Endocr. clin.— 1984.— Vol. 25, №4.— P. 468-474.
29. Miravet L. Hypoparathyroidies chez 1’adulte Traitements // Rev. franc. Endocr.
clin.— 1984,— Vol. 25, № 1,— P. 74-75.
30. Moreau J.-T. Detection preoperatoire des masses parathyroidiennes dans les hy-
perparathyroidies primaires par echographie ultrasonore // Bull. Acad. nat. Med.—
1984,— Vol. 168, № 3/4,— P. 377-381.
31. Paillard M., Lacave R., Gardin J. P. et al. Actualite de Ihyperparathyroidie pri-
maire // Presse med.— 1984.— Vol. 13, №29.— P. 1779-1785.
32. Parfitt M. A. The actions of parathyroid Hormone on bone. Relation to bone re-
modeling and turnover, calcium homeostasis and metabolic bone diseases // Metabo-
lism.— 1976.—Vol. 25,—P. 909-955.
33. Parsons J. A. (Ed.). Endocrinology of Calcium Metabolism.— New York: Raven
Press, 1982.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
547
34. Sampson М. J., Hoff W. V., Becknell E. J. The conservative management of pri-
mary hyperparathyroidism // Quart. J. Med.— 1987.— Vol. 65, № 248.— P. 1009-
1011.
35. Schrub J.-Cl., Ozenne G., Doucel J., El Maarad. M. Traitment les hypoparathy-
roides // Rev. franc. Endocr. clin.— 1984.— Vol. 25, №4.— P. 462-467.
36. Seshadri M. S., Chan Y.-L., Wilkinson M. R. et al. Some problems associated
with adenylate cyclase bioassays for parathyroid hormone // Clin. Sci.— 1985.—
Vol. 68, №3,— P. 311-319.
37. Thieblot Ph., Moinade S., Mercier P. Conduite therapeutique dans les hyperpara-
thyroidies // Rev. franc. Endocr. clin.— 1984.— Vol. 25, №4.— P 475-477.
38. Valensi P., Modigliani E., Attali J. R. et al. L’hypoparathyroidie primaire: und
endocrinopathie autoimmune // Rev. franq. Endocr. clin.— 1984.— Vol. 25, № 6.—
P. 543-549.
39. Van Dop C., Bourne H. R., Heer R. M. Father to son transmission of decreased
Ns activity in pseudohypoparathyroidism type la // J. clin. Endocr.— 1984.— Vol. 39,
№ 5.— P. 825-828.
40. Yamada K., Tamura Y., Tomioka H. et al. Possible existence of anti — renal
tubular plasma membrane autoantibody with blocked parathyroid normone induced
phosphaturia in a patient with pseudohypoparathyroidism type 2 and Sjogrens syn-
drome // J. clin. Endocr.— 1984.— Vol. 58, № 2.— P. 339-343.
41. Yamamoto M., Takuwa Y., Masuko Sh. et al. Effects of endogenous and exoge-
nous parathyreoid hormone on tubular reabsorbtion of calcium in pseudohypoparathy-
roidism // J. Clin. Endocr.— 1988.— Vol. 66, № 3.— P. 618-625.
42. Yang Shy-Han, Wang Chang-hua, Feng Ying-kun. Neurologic and psychiatric
manifestations in hypoparathyroidism. Clinical analysis of 71 cases // Clin. med. J.—
1984,— Vol. 97, № 4.— P. 267-272.
43. Yoneda M., Takatsuki K., Oiso Y. et al. Clinical signifecance of serum bone
Gia — protein and urinary Gia as biochemical markers in primary hyperparathyroidism
// Endocrinol, jap.— 1986.— Vol. 33, № 1.— P. 89-94.
К главе V
К разделу «Сахарный диабет»
1. Балаболкин М. И., Гаврилюк JJ. И. Сахарный диабет.— Кишинев: Штиинца,
1983.— 199 с.
2. Балаболкин М. И., Лукьянчиков В. С. Клиника и терапия критических состо-
яний в эндокринологии.— Киев: Здоров’я, 1982.— 148 с.
3. Баранов В. Г., Стройкова А. С. Сахарный диабет.— Л.: Медицина, 1980.—
159 с.
4. Васюкова Е. А., Гуляева Е. С., Кацнельсон и др. HLA-антигены, гормональ-
ный профиль, антитела к инсулину у больных инсулинзависимым сахарным диа-
бетом с ретинопатией // Клин. мед.— 1981.— № 11.— С. 42-44.
5. Васюкова Е. А., Минкин С. А. Диабетическая автономная сердечная нейро-
патия // Пробл. эндокринол.— 1985.— № 1.— С. 9-14.
6. Васюкова Е. А., Минкин С. А. Диабетическая вегетативная миокардиодис-
трофия // Клин. мед.— 1986.— № 4.— С. 9-15.
7. Всемирная организация здравоохранения: Комитет экспертов ВОЗ по сахар-
ному диабету. Второй доклад. Серия техничеких докладов.— М.: Медицина,
1981.—90 с.
548
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
8. Галенок В. А., Диккер В. Е. Гипоксия и углеводный обмен.— Новосибирск:
Наука, 1985.— 132 с.
9. Грязнова И. М., Второва В. Г. Сахарный диабет и беременность.— М.: Ме-
дицина, 1985.— 207 с.
10. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Генетика сахарного диабета.— Л.: Меди-
цина, 1988.— 159 с.
10а. Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия.— М.: Универ-
сум Паблишинг, 2000.— 239 с.
11. Ефимов А. С. Диабетические ангиопатии.— М.: Медицина, 1989.— 287 с.
12. Ефимов А. С., Комиссаренко И. В., Скробанская Н. А. Неотложная эндокри-
нология.— М.: Медицина, 1982.— 205 с.
13. Зефирова Г. С., Гурьерва И. В., Мирзояну Г. Г., Петеркова В. А. Аутоим-
мунный ювенильный полиэндокринный (кандида-эндокринный) синдром // Тер.
арх,— 1983.— № 12,— С. 87-91.
14. Зефирова Г. С., Лебедев В. В., Остапова В. В. Случай диабетонейропатиче-
ской «кахексии» (синдром Элленберга) // Клин. мед.— 1984.— № 2.— С. 120—
121.
15. Злобина Е. Н., Есенин В. И., Демин Ю. М., Минкив С. А. Аутоантитела к
островковым клеткам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом I типа
// Сов. мед,— 1988,— № 12.— С. 21-23.
16. Ивериели В. П., Метревели Д. С., Цинцинадзе Г. И., Мегреладзе И. И. О
патогене диабетического поражения миокарда // Кардиология.— 1984.— № 8.—
С. 30-34.
17. Калинин А. П., Калюжный И. Т., Нурманбетов Д. Н. Неотложная эндокри-
нология.— 1987.— 142 с.
18. Краснов М. Л., Марголис М. Г. О классификации измерений глазногодна при
сахарном диабете // Вестн. офтальмол.— 1966.— № 1.— С. 42-45.
19. Мазовецкий А. Г., Великов В. К. Сахарный диабет.— М.: Медицина, 1987.—
285 с.
20. Меркулова Д. М., Игнатова Е. Ф., Минкин С. А., Шагаева М. М. Изодибут
в лечении диабетической полинейропатии // Всесоюзный съезд эндокриноло-
гов.— Ташкент, 1989.— С. 272.
21. Ноздрачев А. Д. Физиология вегетативной нервной системы.— Л.: Медици-
на, 1983.— 295 с.
22. Оркодашвили Л. Ш., Потин В. В., Кошелева Н. Г. и др. Сахарный диабет и
беременность // Пробл. эндокринол.— 1987.— № 2.— С. 82-87.
23. Потемкин В. В. Неотложные состояния в клинике эндокринных болезней.—
М.: Медицина, 1984.— 160 с.
24. Потемкин В. В. Поражение нервной системы при сахарном диабете.— М.:
Медицина, 1981.— 291 с.
25. Сахарный диабет / Под ред. В. Р. Клячко.— М.: Медицина, 1974.— 191 с.
26. Сахарный диабет. Докл. исслед. группы ВОЗ: Пер. с англ.— М.: Медицина,
1987.— 126 с.
26а. Сколецкий Н. Н. Трансплантация островковых клеток в лечении сахарного
диабета // Бюл. экспер. биол.— 1998.— Т. 126.— С. 109-114.
27. Славина Л. С. Сердце при эндокринных заболеваниях.— М.: Медицина,
1979,— 182 с.
27а. Соколов Е. И., Старкова Н. Т., Давыдов А. Л. и др. // Диабетография.—
1997,—№9.—С. 5-11.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
549
28. Спесивцева В. Г., Голубятникова Г. А., Мамаева Г. Г. и др. Нарушения мик-
роциркуляции у больных сахарным диабетом и пути их коррекции.— Ташкент:
Медицина, 1982.— 247 с.
29. Спесивцева В. Г., Щумаков В. И., Сенд-Гусейнов А. А. и др. Применение ап-
парата искусственная эндокринная железа в лечении больных сахарным диабетом
// Тер. арх,— 1980,— № 12,— С. 88-91.
30. Справочник ио диетологии / Под ред. А. А. Покровского и М. А. Самсонова.—
М.: Медицина, 1981.— 700 с.
31. Стаут Р. У. Гормоны и атеросклероз.— М.: Медицина, 1985.— 236 с.
32. Талантов В. В. Болезнь — инъекция — болезнь (осложнения инъекционной
терапии).— Казань, 1989.— 140 с.
33. Чедия Е. С., Воробьев В. И., Зефирова Г. С. Опыт применения диеты, обога-
щенной грубоволокнистыми углеводами (плантиксом), при лечении больных са-
харным диабетом в санаторно-курортных условиях // Тер. арх.— 1984.— № 10.—
С. 102-104.
34. Abourizk N. Exercise // Clinical diabetes mellitus / Ed. G. P. Kozak, W. B. Saun-
ders Company, 1982.— P. 86-92.
35. Airaksinen К. E. J., Koistinen M. J., Ikaheimo M. J. et al. Augmentation of atrial
contribution ot left ventricular filling in JDDM subjects as assessed by Deppler echo-
graphy // Diabetes care.— 1989.— Vol. 12.— P. 159-161.
36. Alberti K. G. M. M., Hockaday T. D. R., Turner R. C. Small doses of intramuscu-
lar insulin in the treatment of diabetic coma // Lancet.— 1973.— Vol. 2.— P. 524-
530.
37. Bailey C. J., Nattrass M. Treatment — metformin // Bailliere’s clin. Endocrin.
MetaboL— 1985,—Vol. 2,—P. 455-476.
38. Baird J. D. Pregnancy and diabetes // World book of diabetes practice / Eds.
L. P. Krall, K. G. M. M. Alberti, J. R. Turtle.— Elsevier, 1988 - Vol. 3,— P. 285-
292.
39. Bantie J. P. The dietary treatment of diabetes mellitus // Med. Cbn. N. Amer.—
1988.—Vol. 72,—P. 1285-1299.
40. Barbosa J., Saner В. Do genetic factors play a role in the pathogenesis of diabetic
microangiopatha? // Diabetologia.— 1984.— Vol. 27.— P. 487-489.
41. Barnett A. H., Lestie К D. G., Pyke D. A. Twin studies in non-insulin-dependent
diabetes // The Genetics of diabetes mellitus. Eds. J. Kobberling, R. Tattersall, Lon-
don — New York: Acad. Press.— 1982.— Vol. 47.— P. 225-232.
42. Bassiouny A. R., Rosenberg H., McDonald T. L. Glycosylated collagen in antige-
nic // Diabetes.— 1983.— Vol. 32.— P. 1182-1184.
43. Bending J. J., Dodds R. A., Keen H., Viberti G. C. Renal response to restricted
protein intake in diabetic nephropathy // Diabetes.— 1988.— Vol. 37.— P. 1641 —
1646.
44. Bolli G. B., Gerick J. E. The «daun phenomenon». A common occurrence in both
non-insulindependent and insulin-dependent diabetes mellitus // New. Engl. J. Med.—
1984,— Vol. 310,— P. 746-750.
45. Bunn H. F. Evaluation of glycosylated hemoglobin in diabetic patients // Dia-
betes.— 1981.— Vol. 30,— P. 613-616.
46. Bunn H. F. Nonenzymatic glycosylation of protein: Relavance to diabetes //
Amer. J. Med.— 1981.— Vol. 70,— P. 325-330.
47. Cudworth A. G., Woodrow J. C. Evidence for HLA-linked genes in «juvenile» dea-
betes mellitus // Brit. med. J.— 1975.— Vol. 3.— P. 133-135.
550
СПИСОК ЛИТЕР АТУРЬ,
48. Dankmeijer И. F. Diabetes mellitus. A guide for the general practitioner // Post-
graduate Medical Services, Boehringer Ingelhum.— 1983.— P. 52-66.
49. De Fronzo R. A. Diabetes and kidney: an update // Diabetes mellitus: manage-
ment and complications / Eds. J. M. Olefsky, R. S. Sherwin.— New York: Chyrchill
Livingstone.— 1985.— P. 159-222.
50. Deftos L. J., Catherwood B. D. Syndromes involving multiple endocrine glands
// Basic Clinical Endocrinology / Eds. F. S. Greenspan, P. H. Forsham.— Los Altos:
Lange Medical Publications.— 1986.— P. 644-658.
51. D’Elia J. A., Kaldany A., Miller D. G. Diabetic kidney disease // Clinical diabe-
tes mellitus / Ed. G. P. Kozak.— W. B. Saunders company, 1982.— P. 269-288.
52. Diabetes Mellitus; Report of a WHO study group. Technical report series 727.—
Geneve: WHO, 1985.
53. Doniach D., Bottazo G. F. Insulin and metabolism / Ed. J. S. Bajaj.— New York:
Elsevier North Holland.— 1981.— P. 238-245.
54. Dunn F. J. Treatment of lipid disorders in diabetes mellitus // Med. Clin. N.
Amer.— 1988,—Vol. 72,—P. 1379-1398.
55. Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachekia // Diabetes.— 1974.— Vol. 23.—
P. 418-423.
56. Faerman J., Facio E., Milei J. et al. Autonomic neuropathy and painless miocar-
dial infarction in diabetic patients // Diabetes.— 1977.— Vol. 26.— P. 1147-1158.
57. Ferguson B. D., Kozak G. P. Menagement of diabetes during surgery // Clinical
diabetes mellitus / Ed. G. P. Kozak. Saunders company, 1982.— P. 242-245.
58. Glikmanas G., Sarmini H., Bigorie B. et al. Evaluation of roche fructosamine
test: Use for diabetic patient monitoring // Clin, biochem.— 1988.— Vol. 21.—
P. 319-321.
59. Horton E. S. Exercise and diabetes mellitus // Med. Clin. N. Amer.— Vol. 72.—
P. 1301-1321.
60. Hosking D. J. Autonomic neuropathy // The diabetes annual 3 / Eds. K. G. M.
M. Alberti, L. P. Krall.— Elsevier - 1987.— P. 289-305.
61. Hostetter T. H., Rennke H. G., Brenner В. M. The case of intrarenal hypertension
in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies // Amer. J.
Med.— 1982,— Vol. 72,— P. 375-379.
62. Jubiz W. Endocrinology.— New York: McCraw-Hill book company, 1979.
63. Kitabchi A. E., Murphy M. B. Diabetic ketoacidosis and hyper osmolar hypergly-
cemic nonketotic coma // Med. Clin. N. Amer.— 1988.— Vol. 72.— P. 1545-1563.
64. Klein B., Klein В. E. K., Moss S. E. et al. The Wisconsin epidemiologic study of
diabetic retinopathy. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis
less than 30 years // Arch. Opthalmol.— 1984.— Vol. 102.— P. 520-526.
65. Koivisto V. A. Open-loop pumps: update // World book of diabetes practice / Eds.
L. P. Krall, K. G. M. M. Alberti, J. R. Turtle.— Elsevier.— 1988.— Vol. 3.— P. 171—
176.
66. Kozak G. P. Skin disorders in diabetes // Clinical diabetes mellitus / Ed.
G. P. Korak.— Saunders company, 1982.— P. 369-379.
67. Kozak G. P., Rolla A. R. Diabetic comas // Clinical diabetes mellitus / Ed.
G. P. Kozak.— Saunders company.— 1982.— P. 109-146.
68. Lassmann-Vague V. Les voies inhabituelle d’adinistration de 1’insuline // Diabete
et MetaboL— 1988,—Vol. 14,—P. 728-731.
69. Leslie R. D. G., Pyke D. A. Genetics of diabetes // The diabetes annual 3 / Eds.
K. G. Alberti, L. P. Krall.— Elsevier Science Publischers.— 1987.— P. 39-55.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
551
70. Mann J. I. Diet and diabetes: some agreement, but controversies continue // The
diabetes. Annuals 3 / Eds. K. G. M. M. Alberti, L. P. Krall.— Elsevier Science Publi-
schers.— 1987.— P. 55~94.
71. Marsheall S. M., Alberti K. G. M. M. Diabetic ketoacidosis // The diabetes. An-
nual/3/.—P. 498-527.
72. Masted-Pedersen L. Pregnancy and diabetes.— 1985.— P. 238-256.
73. Melander A. Sulphonylureas in the treatment of noninsulin-dependent diabetes //
Baillier’s clin. Endocr. Metabol.— 1988.— Vol. 2.— P. 443-453.
74. Mogensen С. E., Schmitz O. The diabetic kideney; From hyperfiltration an micro-
albuminuria to end — stage renal failure // Med. Clin. N. Amer.— 1988.— Vol. 72.—
P. 1465-1492.
75. Nerup J., Platz P., Andersen О. O. et al. HLA-antigens and diabetes mellitus //
Lancet.— 1974,— Vol. 2,— P. 861-866.
76. Oikawa N Quantitative evaluation of diabetic autonomic neuropathy as measured
by heart rate variations. Relationship between cardiac parasympathitic or sympathetic
damege and clinical conditions // J. Jap. Diabet. Soc.— 1985.— Vol. 28.— P. 17-18.
77. OlshanA. R., O’Connor D. T., Mitas J. A., Stone R. A. Baroreflex dysfunction in
patients with adult — onest diabetes and hypertension // Amer. J. Med.— 1983.—
Vol. 74,— P. 233-242.
78. Page M. Me. B., Watkins P. J. Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic
neuropathy // Lancet.— 1978.— Vol. 1.— P 14-16.
79. Quimby S. R., Muller S. A., Scgroeter A. L. The cutaneus immunopathology of
necrobiosis lipoidica diabecorum // Arch. Derm.— 1988.— Vol. 124.— P. 1364-
1371.
80. Schade D. S., Santiago J. V., Suyler J. S., Rizza R. Intensive insulin therapy N.
Y.: Excerpta Medica, Princeton, 1983.
81. Schernthaner G. The geketics of diabetes mellitas // Proceed. Serono Symp. /
Eds. J. Kobberling, R. Tatersall.— Academic Press.— 1982.— Vol. 47.— P. 99-115.
82. Selam J. L. Closed-loop insulin delivery systems (atrifical pancreas): update //
World book of diabetes practice / Eds. L. P. Krall, K. G. M. M. Alberti, J. R. Turtle.—
Elsevier.— 1988,—Vol. 3,—P. 176-181.
83. Sherwin R. S., Tambozlane W. V. Metabolic control and diabetic complication //
Diabetes mellitus management and complication / Eds. J. M. Olefsky, R. S. Sherwin.
Churchill Livingstone.— 1985.— P. 1-30.
84. Singer-Granick C., Hoffman R. P., Kerensky H. Glucagon usponses to hypogly-
cemia in children and adolescents with IDDM // Diabetes Care.— 1988.— Vol. 11.—
P. 643-649.
85. Sinha S. K. Neuropathy: Charcot’s joint // World book of diabetes in practice /
Eds. L. P. Krall, K. G. M. M. Alberti, J. R. Turtle Elsevier.— 1988.— Vol. S.-
Р. 234-238.
86. Skyler J. S., Reeves M. L. Intensive treatment of type I diabetes mellitus // Dia-
betes mellitus: monagement and complications / Eds. J. M. Olefsky, R. S. Sherwin —
New York: Churchill Livingstone, 1985.— P. 31-81.
87. Smart L. M., Howie A. F., Young R. J. et al. Comparison of fructosamine with
glycosy lated hemoqlobin and plasma proteins as measures of glycemic control //
Diabetes Care — 1988,— Vol. 1L— P. 433-436.
88. Soeldner J. S. The etiology of diabetes // Clinical diabetes / Ed. G. P. Kozak.—
Saunders Compahy, 1982.— P. 21-31.
552
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
89. Standi Е., Dexel Т., Lander Т. et aL HLA and late diabetic complications //
Proceed. Serono Symp. / Eds. J. Kobberling, R. Tatersall.— Academic Press.—
1982,— Vol. 47,— P. 115-123.
90. Tepperman J. Metabolic and endocrine physiology. 3-rd Edition Chicago: Year
book medical publishers, 1973.
91. Traisman H. S. Management of juvenile diabetes mellitus. Thirol edition.— The
G. V. Masby Company.— 1980.
92. Tuck M. L. Diabetes and hypertension // Postgrad. Med. J.— 1988.— Vol. 64.—
P. 76-83.
93. Tung P., Levin S. P. Nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus //
Amer. J. Med.— 1988 — Vol. 85.— P. 131-136.
94. Wasserman D. H., Vranic M. Exercise and diabetes // The diabetes annual/3 /
Eds. K. G. M. M. Alberti, L. P. Krall.— Elsevier, 1987,— P. 527-560.
95. Witztum J. L., Mahoney E. M., Branks M. J. et al. Nonenzymatic glucosylation
of low-density lipoprotein alters in biological activity // Diabetes.— 1982.—
Vol. 31,—P. 283-286.
К разделу «Островково-клеточные опухоли поджелудочной железы»
1. Антонов А. В., Колесникова Е. К., ПецкоА. Р. Дооперационная локализация
инсулином // Пробл. эндокринол.— 1982.— Т. 28, № 6.— С. 47-51.
2. Бутрова С. А. Эктопированный АКТГ-синдром // Тер. арх.— 1980.— Т. 52,
№ 8,— С. 44-47.
3. Калинин А. П., Радбиль О. С., Нурманбетов Д. И. Гормонально-активные
опухоли поджелудочной железы // Пробл. эндокринол.— 1986.— Т. 32, № 2.—
С. 40-46.
4. Николаев О. В., Вейнберг Э. Г. Инсулома.— М.: Медицина, 1968.
5. Николаев О. В., Вейнберг Э. Г., Манушарова Р. А. Сравнительная оценка
проб с толбутамидом и лейцином при инсулиномах // Хирургия.— 1972.— № 8.—
С. 109-113.
6. Ручинский Б. П., Чистович Ф. Я. Случай комбинации пептической язвы
duodenum с первичным раком caudae pancreatia // Больничная газета Боткина.—
1901,— № 13-14,— С. 579-588.
7. Староселъцева Л. К., Пигарева М. И., Казеев К. Н. и др. К вопросу о патоге-
незе гипогликемий при инсулиноме // Пробл. эндокринол.— 1977.— Т. 23,
№2,—С. 11-15.
8. Alsever R. N., Roberts J. Р., Gerber J. G. et al. Insulinoma with low circulating
insulin levels. The diagnostic value of proinsulin measurments // Ann. Intern. Med.—
1975.— Vol. 82, № 3,— P. 247-350.
9. Becker W. S., Kahn D., Rothman S. Cutaneous manifestations of internal malig-
nant tumors // Arch. Derm. Syph.— 1942.— Vol. 45, № 6.— P. 1069-1080.
10. Berger M , Teuscher A., Halban P. et al. In vivo and in vitro studies on glucagon-
oma tissue // Horm. Metad. Res.— 1980.— Vol. 12, №4.— P. 144-150.
II. Bloom S. R. An enteroglucagon tumour // Gut.— 1972.— Vol. 13.— P. 520-
523.
12. Bordi C., Rovazzola M., Beatens D. et al. A studi of glucagonomas by light and
electron mikroscopy and immunfluorescence // Diabetes.— 1979.—Vol. 28, № 10.—
P. 925-936.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
553
13. Broder L. Е., Carter S. К. Pancreatic islet cell carcinoma. Results of therapy with
Streptozotocinum in 52 patients // Ann. Intern. Med.— 1973.— Vol. 79, № 4.—
P. 108-118.
14. Clayton R., Roy P., Clifford C. et al. Somatostatinoma — the most recently dis-
cribed pancreatic islet cell tumor // West. J. Med.— 1985.— Vol. 142, № 3.—
P. 393-397.
15. Croughs R. J. M., Huismans H. A. M., Israel D. E. et al. Clucagonoma a part of
the polyglandular adenoma syndrome // Amer. J. Med.— 1972.— Vol. 52, № 5.—
P. 690-698.
16. Eastman R. C., Come S. E., Strewler G. J. et al. Adriamycin therapy for advanced
insulinoma // J. clin. Endocr.— 1977.— Vol. 44, № 1.— P. 142-148.
17. Emmrich J., Frerichs H. Klinische und Angiographische Befunde bei Inselzellade-
nomen // Fortshr. Geb. Roentgen. Nukl.— 1969.— Bd. ПО, H. 3.— S. 358-365.
18. Fajans S., Schneider J., Scheingart D., Conn L. The diagnostic value of sodium
tolbutamide in hypoglycemic states // J. clin. Endocr.— 1961.— Vol. 21, № 2.—
P. 371-386.
19. Filipi C. J., Higgins L. A. Diagnosis and management of insulinoma // Amer. J.
Surg.— 1973.—Vol. 125, №2 — P. 231-239.
20. Foster D. W., Rubenstein A. H. Hypoglycemia, insulinoma, and other hormonese-
creting tumors of the pancreas // Harrison’s Principl of Internal Medicin JW Torn ad.
— 8-th. ed — New York, 1977.
21. Friesen S. R., Allen M. S. Malignant hyperparathyroidism of rancreatic and para-
thyroid origins // Bull. Soc. Int. Chir.— 1975.— Vol. 34, № 5.— P. 439-442.
22. Fujii K., Yamagata S., Sasaki R. et al. Arteriography in insulinoma // Amer. J.
Roentgenol.— 1974,— Vol. 120, № 3,— P. 634-647.
23. Fulton R. E., Sheedy P. E., Mcllrath D. C., Ferris D. O. Preoperative angio-
graphic localization of insulin-producing tumor of the pancreas. // Amer. J. Roentge-
nol.— 1975,— Vol. 123,— P. 367-377.
24. Gagel R. F., Costanza M. E., DeLellis R. A. Streptozotocin-treated Verner-Mor-
rison syndrome — plasma vasoactive intestinal peptide and tumor responses // Arch,
intern. Med.— 1976,— Vol. 136, № 12.— P. 1429-1435.
25. Graham E., Womack N. The application of surgery to the hypoglycaemie state due
to islet tumor of the pancreas and to other conditions // Surg. Gynec. Obstet. —
1933,— Vol. 56, № 4.— P. 728-734.
26. Heitz Multiple hormone producing pancreatic endocrine tumors // Acta endocr.—
1978,— Suppl. 215,— P. 56-57.
27. Higgins G. A., Recant L., Fischman A. B. The Glucagonoma syndrome: surgi-
cally curable diabetes // Amer. J. Surg.— 1979.— Vol. 137, № 1.— P. 142-148.
28. Izenberg J. I. Zollinger—Ellison syndrome // Gastroenterology.— 1973.—
Vol. 65, № 1,—P. 140-165.
29. Jordan R. M., Kammer H. An insulinoma without fasting hypoglycemia // Amer.
J. Med. Sci.— 1976,— V. 272, № 2,— P. 205-209.
30. Kasselberg A. G., Berelowitz M., Chey W. Y. Somatostatinoma syndrome: Does
a clinical entity exist? // Acta endocr.— Vol. 102, № 1.— P. 80-87.
31. Kinoshita Y., Nonaka H., Suzuki S. et al. Accorate localization of insulinoma
using percutaneous transhepatic portal venous sampling usefulness of simultaneous
measurement of plasma insulin and glucagon levels // Clin Endocr.— 1985.— Vol. 23,
№ 5,— P. 587-595.
554
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
32. Knight J., Garvin P. Jp., Danis R. K. et al. Nesidioblastosis in children // Arch.
Surg.— 1980,— Vol. 115, № 7,— P. 880-882.
33. Laroche G. P., Erris D. O., Priestley J. T. et al. Hyperinsulinism. Surgical results
and management of occult functioning islet cell tumors: review of 154 cases // Arch.
Surg.— 1968,— Vol. 96, № 5.— P. 763-772.
34. Larsson L. L, Hirsch M. A., Ingemansson S. et al. Pancreatic Sopatostatinoma:
clinical features and physiological implications // Lancet.— 1977.— Vol. 1,
№8013,—P. 666-668.
35. Mallinson C. N., Adrian T. E., Handley J. Metabolic and clinical responses in
patients with pancreatic glucagonomas // Israel. J. med. Sci.— 1977.— Vol. 166,
№ 1,—P. 37-42.
36. Martin L. W., Ryckman F. C., Sheldon C. A. Ehperience with 95 % pancreatec-
tomy and splenc salvage for neonatal nesidioblatosis // Ann. Surg.— 1984.—
Vol. 200, № 3,— P. 355-362.
37. McGavran M. H., Unger R. H., Recant L. et al. A glucagon-secreting alpha-cell
carcinoma of the pancreas // New Engl. J. Med.— 1966.— Vol. 274, № 25.—
P. 1408-1413.
38. Mengoli L., Leguesne L. P. Blind pancreatic resection for suspected insulinoma:
a review of the problem // Brit. J. Surg.— 1967.— Vol. 54, № 9.— P. 749-756.
39. Mirouze J., Marchal G., Orsetti A. et al. Insulinoma with hypoglycemia and nor-
mal immunoreactive insulin but with an insulin-like activity restricted to the portal vein
// Acta Diabetol. Lat.— 1978,—Vol. 15, № 3-4.— P. 205-211.
40. Mouroux D., Amino R., Brsndone H., Nicolino J. Detection echographique per-o-
peratorie d’un insulinome // Presse med.— 1984.— Vol. 13, № 32.— P. 1963.
41. Nankervis A., Proietto J., Ng K. W. et al. The metabolic effects of chronic hyper-
glucagonemia // Clin. Endocr.— 1981.— Vol. 15, №4.— P. 325-333.
42. Nichols A. Simple adenoma of the pancreas arising from an island of langergans
// J. Med. Res.— 1902,— Vol. 8.— P. 385-395.
43. Ohneda A., Sakai T., Goto У. C-peptide in patient with insulinoma // Excerpta
Medica. I. C. S.— 1979 — Vol. 468,— P. 380-385.
44. Papaioannow A. N. Tumors other than insulinomas associated with hypoglicemia
// Surg. Gynec. Obstet.— 1966,—Vol. 123, № 5,— P. 149-168.
45. Polak J. M., Boom S. R., Adrian T. E. et al. Pancrestic polypeptide in insuli-
nomas, gastrinomas, vipomas and glucagonomas // Lancet.— 1976.— Vol. 1,
№ 7655,— P. 328-330.
46. Richardson Ch. T., Walsh J. H. The value of a histamine H2-receptor antagonist
in the management of patients with the Zollinger-Ellison syndrome // New Engl. J.
Med.— 1976,— Vol. 294, № 3,— P. 133-135.
47. Soler N. G., Oates G. D., Matins J. M. Glucagonoma syndrome in a young man
// Proc. Roy. Soc. Med.— 1976.— Vol. 69, № 6.— P. 429-431.
48. Stefanini P., Cardoni M., Patrassi N., Basoli A. The surgical treatment of occult
insulinomas: a review of the problem // Brit. J. Surg.— 1974.— Vol. 61, № 1.—
P. 1-4.
49. Trovati M., Pagano G., Quirico C. et al. Dextrose infusion by artifical pancreas
in diagnosis of insulinoma // Lancet.— 1982.— Vol. 1, № 8272.— P. 631-632.
50. Verner J. V, Morrison A. B. Islet cell tumor and syndrome of refractory watery
diarrhea and hypokalemia // Amer. J. Med.— 1958.— Vol. 25, № 2.— P. 374-380.
СПИСОК ЛИТРОАТУРЫ
555
51. Verner J. V., Morrison А. В. Endocrine pancreatic islet disease with diarrhea. Re-
port of a case due to diffuse hyperplasia of non-beta islet tissue with a review of 54
additional cases // Arch. Intern. Med.— 1974.— Vol. 133, № 3.— P. 492-499.
52. Welbourn R. B. Apudomas of the Cug // Amer. J. Surg.— 1977.— Vol. 133,
№ 1 — P. 13-22.
53. Wilkinson D. Necrolytic migratory erythema with pancreatic carcinoma // Proc,
roy. Soc. Med.— 1971,—Vol. 64, № 12,—P. 1197-1198.
54. Whipple 4. O. The surgical therapy of hyperinsulinism // J. fnt. Chir.— 1938.—
Vol. 3,— P. 237-276.
55. White T. T., Kavlie H. Hormpne-producing pancreatic islet-cell tumors and hyper-
plasis // Acta chir. scand.— 1972.— Vol. 138, № 8.— P. 809-815.
56. Zollinger R. M., Ellison E. H. Primary peptic ulcerations of the jejunum associ-
ated with islet cell tumors of the pancress // Ann. surg.— 1955.— Vol. 142, № 6.—
P. 709-728.
К главе VI
1. Баранов В. Г. О диагностическом значении обнаружения антител к гемогена-
ту кортикостеромы в сыворотке крови у больных первичной хронической надпо-
чечниковой недостаточностью // Пробл. эндокринол.— 1981.— Т. 27, № 3.—
С. 3-5.
2. Бронштейн М. Э., Горелышева В. А., Некрасова Л. В. и др. Синдром Кушин-
га с двусторонними опухолями коры надпочечников // Пробл. эндокринол.—
1986,— № 2,— С. 36-38.
3. Голубева И. В. Гермафродитизм (клиника, диагностика, лечение).— М.: Ме-
дицина, 1980.— 158 с.
4. Демидов В. Н., Казеев К. Н., Базарова Э. Н., Авдеева Т. Ф. Эхография при
гиперкортицизме // Сов. мед.— 1986.— № 2.— С. 62-66.
5. Ефимов А. С., Комиссаренко И. В., Скробонская Н. А. Неотложная эндокри-
НОЛО1ИЯ.— М.: Медицина, 1982.— 208 с.
6. Зефирова Г. С., Герасименко П. П., Мирзоянц Г. Г., Аметов А. С. Дексаме-
тазон-подавляемая альдостерома // Тер. арх.— 1979.— № 6.— С. 96-99.
7. Зографски С. Эндокринная хирургия.— София: Медицина и физкультура,
1977.
8. Комиссаренко В. П., Резникова А. Г. Ингибиторы функции коры надпочечни-
ков.— Киев: Здоров’я, 1972.— 375 с.
9. Николаев О. В., Тараканов Е. И. Гормонально-активные опухоли коры над-
почечника.— М.: Медгиз, 1963.— 266 с.
10. Океанова Т. А., Марова Е. И., Атаманова Т. М. Проба с синактеном в диа-
гностике хронической надпочечниковой недостаточности // Сов. мед.— 1979.—
№6 —С. 61-64.
11. Потемкин В. А. Неотложные состояния в клинике эндокринных болезней.—
М.: Медицина, 1984.— 160 с.
12. Рожинская Л. Я., Марова Е. И., Внотченко С. Л. Хронический тиреоидит с
гипотиреозом у больных болезнью Аддисона // Пробл. эндокринол.— 1984.—
№ 5,— С. 53-56.
13. Чернышев В. Н. Выбор оперативного доступа при операциях на надпочечни-
ках // Вести, хир.— 1985.— № 7.— С. 49-54.
556
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
14. Шхвацабая И. К., Чихладзе Н. М. Гиперальдостеронизм и артериальная ги-
пертония.— М.: Медицина, 1984.— 135 с.
15. Шхвацабая И. К., Бронштейн М. Э., Чихладзе И. М. и др. // Cor et vasa —
1985,—27/2 —С. 102-108.
16. Эгарт Ф. М. Первичный гиперальдостеронизм и изолированный гипоальдос-
теронизм // Пробл. эндокринол.— 1989.— № 2.— С. 54-58.
17. Biglieri Е. G., Baxter J. D. Primary aldosteronism // Endocrinology and Metabo-
lism / Eds. P. N. Felig, J. D. Baxter et al.— New York, 1982.— P. 565-579.
18. Conn J. W., Icohen E., Rovner D. R. Suppression of plasma renin activity in pri-
mary aldosteronism // J. Amer. Med. Ass.— 1985.— Vol. 253, № 4.— P. 558-566.
19. Franco-Saenz R., Mulrow P. J., Kim K. Idiopathic aldosteronism. A possible dis-
ease of the intermedialt lobe of the pituitary // J Amer. Med. Ass.— 1984.— Vol. 251,
№ 6,— P. 2555-2558.
20. Gelhold J. W., Druy E. M. Adrenal radiography: Problems and pitfalls in adrenal
localization // Med. J. Surg.— 1983.— Vol. 7, № 2.— P. 209-222.
21. Glaz E., Vecsei P. Aldosterone.— Budapest, 1971.— 626 p.
22. Griffing G. T., Berelowitz B., Hudson M. et al. Plasma immunoreactive gamme-
melanotropin in patients with idiopathic hyperaldosteronism, Aldosterone-pruducing
adenomas and essential hypertension // J. clin. Invest.— 1985.— Vol. 76.— P. 163-
169.
23. Hamilton W. Congenital adrenal hyperplasia // Clin, endorc.— 1971.— Vol. 2.—
P. 503-543.
24. Hartemann E., Cotton I. B. Les hyperplasies surrenales congenitales // Cah.
med. Lyon.— 1967,—Vol. 43, № L— P. 17-30.
25. Hartwig W. Hiperaldosteronihm pierwotny // Kliniszna endocrynologia.— Wars-
zawa, 1984.— P. 629-660.
26. Hudson P. B., Chobanian A. V., Reiman A. S. Hypoaldosteronism. A clinical stu-
dy of a patient with an isolated adrenal mineralocorticoid deficiency. Resulting in
hyperkalemia and Stokes-Adams attacks // New Engl. J. Med.— 1957.— Vol. 257.—
P. 529-536.
27. Ketchum С. H., Riley W. J., MacLaren N. K. Adrenal dysfunction in asymptoma-
tic patients with adrenocortical autoantibodies // J. clin. Endocr.— 1984.— Vol. 58,
№6,—P. 1166-1170.
28. Klaus D. Primarer Hypoaldosteronismus Pseudo-Hypoaldosteronismus und distal-
tubulare Acidose // Klin. Wscht.— 1984.— Bd. 62, № 16.— P. 747-752.
29. Kono T., Ikeda F., Oseko F. et al. Normotensive primary aldosteronism: Report
of a case // J. clin. Endocr.— 1981.— Vol. 52, №5.— P. 1009-1013.
30. Loli P., Frascatani F., Gelli D. et al. Inhibitory effect of cyproheptadine on ACTH
secretion in patients with Addison’s disease // Acta endocr.— 1983.— Vol. 102,
№ 1,—P. 111-115.
31. Maesiri E., Camellini L., Rose G. P. et al. Serotonin regulation of aldosterone
secretion // Hormone metabol. Res.— 1988.— Vol. 20, № 7.— P. 457-459.
32. Melby J. C. Diagnosis and treatment of promary aldosteronism and isolated hypo-
aldosteronism // Clin. Endoc.— 1985.— Vol. 14, № 4.— P. 977-995.
33. Miglalska B., Kasperlik-Zaluska A., Wisniewska-Wozniak T. Ocena porowna-
wcza doustnych preparatow kortyzony // Pol. Tyg. lek.— 1983.— Vol. 38, № 13.—
P. 409-413.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
557
34. Nishimia Т., Kikuchi К., Oimatsu FL et al. A case of normotensive primary aldos-
teronism. Comparison with 13 previously experiences cases with hypertension //
Endocr. Jap.— 1984.—Vol. 31, №2,— P. 159-164.
35. Pirich K., Vierhapper H., Gowotny P., Waldhausl W. Effect of prolonged admin-
istration of CRF on plasma concentrations of ACTH in patients with Addison’s disease
// Exr. clin. Endocr.— 1986,— Vol. 87, № 2,— P. 208-210.
36. Prader A. Das adrenogentiale Syndrome // Labhart A. Klinik der inneren sekre-
tion.— New York, 1971.— P. 366-387.
37. Renner F., Karnel F., Graninger W., Tmhof H. Morbus Addison mit sonogra-
phisch und computertomographisch vergross erten Nebennieren // Wien. klin.
Wschr.— 1986,— Bd. 98, № 8,— P. 244-249.
38. Mengoli L., LeQuesne L. P. Blind pancreatic resection for suspected insulinoma:
a review insufficiency // Hum. Path.— 1986.— Vol. 17, № 6.— P. 634-636.
39. Schrdter W., Arends J., Runte L. Hyperglykamie mit Bewusstlosigkeit bei Insulin
behandlung als Initialsymptomeines Morbus Addison // Dtsch. med. Wschr.—
1985,— Vol. 110, №21,— P. 840-842.
40. Stimpel M., Vetter W., Groth H. et al. Captopril before and after spironolactone
therapie in primary aldosteronism // Klin. Wschr.— 1985.— Bd. 63, H. 8.— S. 361-
363.
41. Tan S. Y., Antonipillat I., Mulrow P. J. Inactive renin and prostaglandin E2 pro-
duction in hyporeninemic hypoaldosteronism // J. clin. Endocr.— 1980.— Vol. 51,
№ 4.— P. 849-853.
42. Tapper M. L., Rotterdam H. L., Lerner C. W. et al. Adrenal necrosis in the ac-
qured immunodeficiency syndrome // Ann. Intern. Med.— 1984.— Vol. 100, № 2.—
P. 239-241.
43. Yanase T., Sekiya K., Ando M. et al. Probable ACTH-secreting pituitary tumour
in association with Addison’s disease // Acta Endocr.— 1985.— Vol. 110, № 1.—
P. 36.
К главе VII
1. Марова E. И., Лемешева С. FL, Базарова Э. И., Юрьева Н. П. Особенности
течения синдрома Иценко—Кушинга при карциноиде поджелудочной железы //
Пробл. эндокринол.— 1971.— Т. 17, № 5.— С. 26-29.
2. Birkenhager J. С., Upton G. V., Seldenrath И. L, Kriegert D. Т., Tash-
jian A. FL Medullary thyroid carcinoma: ectopic production of peptides with ACTH-like
and prolactin productionstimulating activities // Acta endocrinol., 1976.— №83.—
P. 280-292.
3. Cohle S. D., Tschen J. A., Smith F. E. ACTH-secreting carcinoma of the breast //
Cancer.— 1979, № 43,— P. 2370-2376.
4. Doppman J. L., Nieman L., Miller D. Z., Pass H. J. et al. Ectopic adenocortico-
topic hormone syndrome: localization studies in 28 patients // Radiology.— 1989.—
Vol. 172,—P. 115-124.
5. Fachnie J. D., Zafar M. S., Mellinger R. C., Chason J. L., Kahkonen D. M. Pi-
tuitary Carcinoma Mimics the Ectopic Adrenocorticotropin Syndrome // J. Clin. En-
docr.— 1980,—Vol. 50,—P. 1062-1065.
6. Gewirtz G., Schneider D., Krieyer D. T., Yalow R. S. Big ACTH: conversion to
biologically active ACTH by trypsin. // J. clin. End., 1974.— Vol. 38.— P. 227.
558
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
7. Johnson F. D. Ectopic ACTH Syndrome in APUD Tumors // Oncology.—
1982,— Vol. 39,— № 6.— P. 358-361.
8. Lamberts S. W. J., De Jong F. H, Birkenhager J. C. Evaluation of diagnostic and
differential diagnostic tests in Cushing’s syndrome // Nath. J. Med.— 1977.—
Vol. 20,— P. 267-274.
9. Leveston S. A., McKeel Jr., D. W., Buckley P. J., Deschreyver K., Grei-
der M. H., Jaffe В. M., Daughaday W. H. Acromegaly and Cushing’s syndrome as-
sociated with a foregut carcinoidtumor // J. clin. Endocr.— 1981.— Vol. 53.— P. 682.
10. Marcus F. S., Friedman M. A., Callen P. W., Churg A., Harbour J. Successful
Therapy of an ACTH-ProducingYastric Carcinoid APUD Tumor // Cancer.— 1980.—
Vol. 46, № 5,— P. 1263-1269.
11. Schteingart D. E., Conn J. W., Orth D. N., Harrison J. S., Fox J. E. Secretion of
Acthand B-MSH bu a Adrenae Medullary // Paragangliona j. clin. Endocr.— 1972.—
V. 34, № 10,— P. 676-683.
12. Thorer M. O., Martin W. H., Ragan G. E. et al. A case of ectoptic ACTH syn-
drome: diagnostic difficulties caused by inter mit tend hormone secretion // Acta
Endocr.— 1982,— V. 99,— P. 364-470.
13. Upton G. V., Amatruda T. T. Evidence for the presence of tumor peptides with
corticotropin — releasiny factor-like activity in the ectopic ACTH syndrome // N.
Engl. J. Med.— 1971.— Vol. 285,— P. 419-424.
К главе VIII
1. Чазов E. И., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокрин-
ной регуляции.— М.: Наука, 1974.
2. Reiter R. J. Endocrine physiology / Ed. Makan, Butter Vors.— 1974.— P. 277-
308.
3. The pineal gland (E. Ciba) Found Ed. Volstenholm Sch. J., Knight G., Cherchill,
Livingstone, 1971.
4. Reiter R. J., Richardson B. A., King T. S. The pineal gland and its indole pro-
ducts: theri importance in the control of reproduction.— In: Relkin S., ed. The Pineal
Gland. New York: Elsevier Biomedical, 1983.— P. 151-201.
К главе IX
1. Кемелева 3. Вилочковая железа / Пер. с болг.— М.: Медицина, 1984.
2. Миллер Д., Дукор П. Биология тимуса / Пер. с нем.— М.: Мир, 1967.
3. Петров Р. В. Иммунология.— М.: Медицина, 1969.
К главе X
1. Адамян Р. Т., Козаченко В. И., Пичугина М. Н., Филатова А. М. Лечение
гормонально-активных опухолей яичника // Акуш. и гин.— 1982.— № 6.—
С. 38-41.
2. Акуну К. Б., Саркисян Р. Г., Алегезян Д. С. Сравнительная оценка эффек-
тивности клиновидной резекции яичников, произведенной в различном возрасте
больным, страдающим склерокистозной болезнью яичников // Акуш. и гин.—
1982,— № 10.— С. 22-23.
3. Бабичев В. Н. Нейроэндокринология пола.— М.: Наука, 1981.— 221 с.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
559
4. Бабичев В. Н. Нейроэндокринная регуляция овариального цикла.— М.: Ме-
дицина, 1984.— 240 с.
5. Бохман Я. В., Вишневский А. С., Уменушкина Л. И., Анисимов В. Н. Онко-
логические аспекты синдрома склерокистозных яичников // Акун. и гин —
1982,—№2,—С. 19-21.
6. Бронштейн М. Э. Вирилизирующие гранулезоклеточные опухоли яичников
// Пробл. эндокринол.— 1978.— № 3.— С. 49-55.
7. Бухман А. И. Рентгенодиагностика в эндокринологии.— М.: Медицина, 1975.
8. Вейнберг Э. Г., Макарова О. С., Баблидзе Н. И. Эффективность хирургичес-
кого вмешательства на яичниках при синдроме Штейна—Левенталя и эндокрин-
но-обменной форме гипоталамического синдрома // Акуш. и гин.— 1982.—
№ 10,— С. 19-22.
9. Вихляева Е. М., Бадоева Ф. С., Митин К. С. Возможности клинического
применения кломифена и его аналогов при эндокринном бесплодии // Акуш. и
гин,— 1981,— № 7,— С. 36-39.
10. Виляева Е. М. О возможных путях разрешения дискуссионных аспектов про-
блемы синдрома склерокистозных яичников // Акуш. и гин — 1981.— № 7.—
С. 58-61.
11. Гинекологическая эндокринология / К. И. Жмакин, Е. М. Вихляева, М. Н. Куз-
нецова и др.— М.: Медицина, 1980.— 528 с.
11а. Глазунов М. Ф. Опухоли яичников.— Л.: Медгиз, 1961.— 326 с.
12. Джеффкоут С. Л. Андрогены и антиандрогенная терапия / Пер. с англ.—
М.: Медицина, 1985.— 230 с.
13. Дзенис И. Г., Богданова Е. А. Клинико-генеалогический анализ различных
форм гипогонадизма у девушек // Акуш. и гин.— 1985.— №11.— С. 11-14.
14. Добрачева А. Д. Гонадотропная регуляция андрогенной функции яичников
при синдроме Штейна—Левенталя: Автореф. дис. канд. мед. наук.— М.,
1981,— 18 с.
15. Добрачева А. Д., Зеленецкая В. С., Пищулин А. А. О гонадотропной регуля-
ции андрогенпродуцирующих опухолей яичников // Пробл. эндокринол.—
1982.— Т. 28, № 5,— С. 33-37.
16. Ельцов-Стрелков В. И., Орлова В. Г., Грозовская Л. В. Диагностика и лече-
ние больных с типичной формой поликистозных яичников // Акуш. и гин.—
1985.—№2,—С. 11-13.
17. Ельяшевич Г. П., Ермаков А. Д. Андробластома яичника сертолиевого типа
// Акуш. и гин,— 1984,— № 2,— С. 72-73.
18. Железнов Б. И. Спорные и неясные вопросы терминологии, морфологии, диа-
гностики и лечения склерокистозных яичников // Акуш. и гин.— 1982.— № 2 —
С. 10-16.
19. Зеленецкая В. С., Добрачева А. Д., Пищулин А. А. и др. Использование кло-
мифеновой пробы для характеристики функционального состояния системы гипо-
таламус — гипофиз — яичники при овариальной гиперандрогении // Пробл. эн-
докринол.— 1978.— № 24, № 4.— С. 36-41.
21. Зеленецкая В. С , Добрачева А. Д., Пищулин А. А. и др. Диагностическое
значение пробы с люлиберином при некоторых формах гипофункции яичников //
Пробл. эндокринол.— 1983.— № 3.— С. 27-32.
22. Комаров Е. К., Свечникова Ф. А., Хрусталева Г. Ф. Состояние гипоталамо-
гипофизарно-овариальной функции у больных с гиперандрогенемией в процессе
лечения верошпироном // Акуш. и гин.— 1985.— № 9.— С. 60-61.
560
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
23. Коренева Г. П., Коренев И. П., Шикаева Ф. В. Динамика экскреции дофали-
на и лютеинизирующего гормона у больных с вторичной аменореей // Акуш. и
гин.— 1975.— № 12.— С. 5-10.
24. Коренева Г. П., Коренев И. П., Шикаева Ф. В., Ефименко Н. Ф. Особеннос-
ти моноаминергической регуляции при эндокринном бесплодии // Акуш. и гин.—
1984,—№8,—С. 51-52.
25. Крымская М. Л. Синдром склерокистозных яичников — диагностика и диф-
ференциальная диагностика // Акуш. и гин.— 1980.— № 9.— С. 53-56.
26. Леменева 3. Л., Пищулин А. А., Добрачева А. Д., Желдак Л. А. Диагностика
вирилизирующих опухолей яичников и хирургическая тактика при их лечении //
Пробл. эндокринол.— 1977.— Т. 23, № 4.— С. 47-52.
27. Лесной С. К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее //
Акуш. и гин.— 1968.— № 2.— С. 184-191.
28. Пищулин А. А., Добрачева А. Д., Тапиня Л. А. и др. Результаты клиническо-
го применения диане при гирсутизме. Симпозиум: актуальные тенденции приме-
нения современных гормональных препаратов и их комбинаций для контрацепции
и в области эндокринологии и дерматологии (совместно с фирмой «Шерин»,
ФРГ).—М.: 1981,—С. 183-188.
29. Пишулин А. А., Мельниченко Г. А. Применение кломифена для лечения боль-
ных с аменореей // Пробл. эндокринол.— 1982.— Т. 28, № 2.— С. 31-34.
30. Пишулин А. А., Добрачева А. Д., Зеленецкая В. С. Патогенез, диагностика и
лечение синдрома поликистозных яичников // Балканский конгресс по эндокри-
нологии, 3-й: Тезисы.— Варна, 1983.— С. 85-86.
31. Резников А. Г. Половые гормоны и диффференциация мозга.— Киев: Наук,
думка, 1982.— 252 с.
32. Розен В. Б. Основы эндокринологии.— М.: Высшая школа, 1984.— 336 с.
33. Серов В. И., Кожин А. А. О патогенезе нарушений функции яичников //
Акуш. и гин.— 1981.— № 12.— С. 11-15.
34. Сметник В. П. Синдром истощения яичников // Акуш. и гин.— 1986.—
№5.—С. 61-64.
35. Торгушина Н. С., Кожевникова И. Н. Андробластома яичника (12 наблюде-
ний) // Акуш. и гин.— 1974.— № 10.— С. 62-64.
36. Эскин И. А. Основы физиологии эндокринных желез.— М.: Высшая школа,
1968.—295 с.
37. Allem F., Mclntosp Т. Elevated b-endorphin plasma levels in a group of women
with polycystic ovarian disease. // 7-th International Congress of Endocrinology, July
1-7, 1984, Quebec City.— Canada, 1984.— P. 261.
38. Barbieri R. I., Makris A., Ryan K. J. Insulin stimulates androgen accumulation in
incubations of human ovarian stroma and theca // 7-th International Congress of
Endokrinology, July 1-7, 1984, Quebec City.— Canada, 1984.— P. 353.
39. Erickson G. F., Hsueh A. G. W., Wuigley M. E. et al. Funktional studies of Aro-
matase activity in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries // J. clin.
Endocr.— 1979,— Vol. 49, №4,— P. 514-519.
40. Hsueh A. J. W., Erickson G. F. Glucocorticoid-inhibition of FSH-induced estrogen
production in cultured rad granulosa cells // Steroid.— 1978.— Vol. 32.— P. 639-
648.
41. March Ch. M., Israel G., Mishell D. R. Pregnancy following 29 cycles of clomi-
phene citrate therapie: a case report // Amer. J. Obstet. Gynes.— 1976.— Vol. 124,
№2.— P. 209-210.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
561
42. Ory S. L, London S. N., Tyrey I., Hammond С. В. Ovulation induction with pul-
satile gonadotropinrelesing hormone administration in patients with polycystic ovarian
Syndrome // Fertil. SteriL— 1985.— Vol. 43.— № 1.— P. 20-25.
43. Quigley M. E., Rakoff J. S., Yen S. S. C. Increased Luteinizing Hormone Sensiti-
viti to Dopamine Inhibition in Policystic ovary Syndrome // J. clin. Endocr.— 1981.—
Vol. 52, №2,—P. 231-234.
44. Stein J., Leventhal J. M. Amenorrhea assoiated with bilateral polycystic ovaries
// Amer. J. Obstet Gynes.— 1935.— Vol. 29.— P. 181-191.
45. Wild R. A., Lhnstot E. S., Andersen R. N., Givens J. R. Adrenal function in hir-
sutism II effect of an oral contraceptive // J. clin. Endocr.— 1982.— Vol. 54, № 4.—
P. 676-681.
46. Yen S. S. C. The Polycystic ovary syndrome // Clin. Endocr.— 1980.— Vol. 12,
№2.—P. 177-207.
47. Fox H. Sex cord — stromal tumoure of the ovary // J. Pathol.— 1985.—
Vol. 145,—P. 127-148.
48. Futterweit W. Polycistic ovarian disease.— New York etc., 1984.— 210 c.
49. Haider S. G., Pickartz H., Freunde G., Passia D. Demonstration of hydroxyste-
roid dehydrogenosis and testosteron in the Sertoli-deidig cell tumor (androblastoma)
tissue of the hyman ovary and enzym hislockenikal and immunoch. Stochemical Study
// ActaAnat.— 1985.—Vol. 121,—P. 170-173.
50. Zaroudeck C., Norris A. Y. Sertole—Leydig cell tumors of the ovary: a clinicopa-
thologic study of 64; intermediate and poorly differentiated neoplasms // Amer. J.
Surg. Path.— 1984,— Vol. 8,— P. 405-418.
К главе XI
1. Гусев Б. С., Державин В. М. Крипторхизм.— БМЭ, т. 12.— М.: Советская
энциклопедия, 1980.— С. 15-18.
2. Долецкий С. Я., Касаткина Э. П., Окулов А. Б., Матковская А. Н. и др.
Крипторхизм у детей // Актуальные проблемы андрологии.— Ростов-на-Дону,
1986,—С. 10-18.
3. Жуковский М. А. Детская эндокринология.— М., 1982.
4. Козлов Г. И. Клиника, диагностика и лечение гипогонадизма у мужчин (Ме-
тод. рекомендации).— М., 1986.— 24 с.
5. Козлов Г. И. Гипогонадотропный гипогонадизм, сочетающийся с аносмией
(синдром Калламена) // Пробл. эндокринол.— 1987, № 3.— С. 17-20
6. Козлов Г. И. Нарушения половых функций при опухолях гипофиза с избыточ-
ной секрецией гормонов / Под ред. Г. С. Васильченко // Справочник сексопато-
логии.— М.: Медицина, 1990.— С. 357-359.
7. Кураева Т. Л. Клинико-патогенетические аспекты крипторхизма и анорхизма
у детей.— М., 1978.— 201 с.
8. Мельниченко Г. А. Особенности клинического течения и методы лечения син-
дрома персистирующей лактореи — аменореи.— М., 1977.— С. 150.
9. Скородок П. М., Савченко О. Н. Нарушения полового развития у мальчи-
ков.— М, 1984.— 238 с.
10. Старкова Н. Т. Основы клинической андрологии.— М., 1973.— 390 с.
11. Тетер Е. Гормональные нарушения у мужчин и женщин.— Варшава, 1968.—
С. 698.
562
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
12. Attanasio A., Jendricke К., Bierich I. Р., Yupta D. et al. Cryptorchidism: clinical,
hormonal and hystological studies. // Acta endocr.— 1984.— 85, suppl. 184, 81.
13. Clayton В. E., Hitchinson J. S. M., HyD Hyde R. D. et al. A study of the classifi-
cation of male hypogonadism with observations on the control pf 17-oxosteroid precur-
sors from the testis and adrenais. // J. Endocr.— 1966.— 34.— P. 507.
К главе XII
1. Бабичев В. И. Нейроэндокринология пола.— М.: Наука, 1981.
2. Васильченко Г. С. (ред.). Частная сексопатология. В 2-х томах.— М.: Меди-
цина, 1983.
3. Вундер П. А. Эндокринология пола.— М., Наука, 1980.
4. Голубева И. В. Гермафродитизм. Клиника, диагностика, лечение.—М.: Меди-
цина, 1980.
5. Голубева И. В., Зарубина Н. А., Добрачева А. Д. Формы врожденной патоло-
гии полового развития, связанные с нарушением функции эмбриональных гонад
(Метод, рекомендации).— М., Изд. М3 СССР, 1986.— С. 33.
6. Зарубина Н. А., Бухман А. И., Харитонов Е. И. Изменения костно-сустав-
ной системы при синдроме Шерешевского—Тернера (материалы клинико-рентге-
нологического исследования) // Пробл. эндокринол.— 1971.— Т. 17, № 4.—
С. 49-54.
7. Зарубина И. А., Некрасова Л. В. Соматотропная активность гипофиза при ги-
пофизарной карликовости и синдроме Шерешевского—Тернера (к патогенезу низ-
корослости) // Пробл. эндокринол.— 1973.— Т. 19, №4.— С. 3-6.
8. Захаров А. Ф., Бенюш В. А., Кулешов Н. П., Барановская Л. И. Хромосомы
человека. Атлас.— М.: Медицина, 1972.
9. Мариенбах Е. Б. (ред.). Клиническая онкоурология.— М.: Медицина.— 1975.
10. Скородок Л. М., Савченко О. Н. Нарушения полового развития у Мельни-
ков.— М.: Медицина, 1984.
11. Старкова Н. Т., Голубева И. В., Зарубина Н. А. Классификация клиничес-
ких форм нарушений полового развития в аспекте эмбриогенеза половой системы
// Пробл. эндокринол.— 1971.— Т. 17, № 5.— С. 38-43.
12. Старкова Н. Т. Основы клинической андрологии.— М.: Медицина, 1973
13. Тетер Е. Гормональные нарушения у мужчин и женщин / Пер. с польского.—
Варшава, 1968.
14. Ddrner С. Die Bedeutung der Sexualhormonabhangigen Hypothalamus — diffe-
renzierung fiir Sexual — functionierung, Hrsg. Ortner H., Springer, 1971, 287-295,
310-312.
15. Villadolid M. C. R., Takono K., Hizuka N. et al. Twenty-hour plasma GH, TSH
and LH profiles in patients with Turner’s syndrome // Endocrinol. Jap. — 1988.— 35,
1,— P. 71-81.
К главе XIII
1. Александров К. А. Клиника пубертатно-юношеского диспитуитаризма подан-
ным катамнестического исследования: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.— М.,
1978,— 16 с.
2. Сейленс Л. Б. Ожирение // Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф. Фе-
лича и др.— М.: Медицина, 1985.— Т. 2.— С. 259-309.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
563
3. Татонь Я. Ожирение. Патофизиология, диагностика, лечение.— М.: Медици-
на, 1981.
4. Эпштейн Е. В. Суточные колебания секреции некоторых гормонов при ожи-
рении // Пробл. эндокринол.— 1979.— № 1.— С. 15-19.
5. Эпштейн Е. В. Гормональные механизмы развития ожирения: Автореф. дис.
... д-ра. мед. наук.— Киев, 1980.— 23 с.
6. Aggi S. A., Aikluson R. L., Auers А. В. Surgical management of Obesity / Ed.
J. B. Maxwell, 1980.
7. Aschwell M., Cole T., Dixon A. K. Obesity: new insight ihto the antropometric
classification of fat distribution shown by computed tomography // Brit. med. J.—
1985,— Vol. 290, № 8,— P. 1692-1694.
8. Bates G. W. Body Weight and Reproductive function // Clin. Obstet. Gynes.—
1985,— Vol. 28, № 3,— P. 569-579.
9. Blundell J. E., Booth D. A., Bray G. A. Obesity / Ed. A. I. Stunkard.— Philadel-
phia, 1980.
10. Bray G. A. Complications of Obesity // Ann. Intern. Med.— 1985.— Vol. 103.—
P. 1052-1062.
11. Danforth J. Diet and Obesity // J. Clin. Nutr.— 1985.— Vol. 41.— P. 1132-
1145.
12. Enzi G., Crepaldi G., Pozzeo G., Renold A. Obesity: Palhogenesis and Treat-
ment.— New York, 1981.
13. Frish R. E., McArlhyr I. W. Meustrual cycles: fatness determinant of minimum
neight necessary for their maintance and oncet // Science.— 1974.— Vol. 185.—
P. 949-952.
14. Glass A. R., Barman K. D., Dahms W. T., Boehm T. M. Endocrine function in
human Obesity // Metabolism.— 1981.— Vol. 30, № 1.— P. 89-104.
15. Greenwood N. J. Adipose Tissue: Cellulas Morphology and Development // Ann.
Intern. Med.— 1985.— Vol. 103.— P. 996-999.
16. Kissehah A. H. Jу delingam R. Relation of body fat distribution to metabolic com-
plications of Obesity // J. clin. Eudocr.— 1982.— Vol. 54.— P. 254-260.
17. Kopelman R. Q., Pilkington T. K. L., Nhite N. et al. Evidence for existence of two
types of massike obesity // Brit. med. J.— 1980.— Vol. 1.— P. 82-83.
18. Kopelman P. Q. Clinical complications of obesity // Clin. Eudocr.— 1984.—
Vol. 13, №3,—P. 613-634.
19. Leibel R. L., Hirsch J. Metabolic characterization of obesity // Ann. Intern.
Med.— 1985,—Vol. 103.— P. 1000-1002.
20. Leibowitz S. T. Broun monoamines and peptides; role in the control of eating
behavior // Fed. Pron.— 1986.— Vol. 45, № 5.— P. 1396-1403.
21. Morley L. E. The Neuroendocrine control of Appetite. The role of the eudogenous
opiates, cholecystokinin, TRH, ganima — amino — butyric acid and diazepam receptor
// Life Sci.— 1980,— Vol. 27,— P. 355-368.
22. Morley L. E., Levine A. S., Prasad C. Histgylproline diketopiperazine decreases
food intake in rats // Brain Res.— 1981.— Vol. 210.— P. 475-478.
23. Rothwell N. Y., Stock M. J., Stribling D. Diet induced thermogenesis // Pharma-
col. Then— 1982,— Vol. 17.— P. 251-268
24. Salera M., Giacomoni P., Pironi L. Gastric inhibitory polypeptid de retease after
oral Glucose. Relationship to Glucose intolerance, diabetes mellitus and obesity // J.
clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55.— P. 329-335.
25. Stunkard A. J., Stellar E. Eating and its Disorders.— New York, 1984.
564
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
26. Van Hallie Т. В. The problem of Obesity. Health implications of overweight and
Obesity in USA // Ann. Intern. Med.— 1985.— Vol. 103, № 6.— P. 981-1073.
27. Wilber J., Yamado M., Rogers D. Localization of cycle (His—Pro) [C(HP)] in the
appefite regulatory paraventricular nucleus (PVN) in hypithalamus of endogenous
levels and 3H — c(HP) after JVT administration // Clin. Res.— 1987.— Vol. 35.—
P. 649A.
28. Whitworth N. S., Meeks G. R. Hormone Metabolism: bodyWeight and Extraglan-
dular Estrogen Production // Clin. Obstet. Gynec.— 1985.— Vol. 28, №3.— P. 580-
587.
К главе XIV
1. Балаболкин M. И., Герасимов Г. А. Нервная анорексия и гормональные рас-
стройства (обзор) // Невропатол. и психиатр.— 1984.— Вып. 4.— С. 603-606.
2. Дорожевец А. Н. Искажение образа физического Я у больных ожирением и
нервной анорексией: Автореф. дис. ... канд. психол. наук.— М.: 1986.— 23 с.
3. Зейгарник Б. В. Психопатология.— М.: Изд-во Моск, университета, 1986.
4. Клиника и лечение нервной анорексии // М. В. Коркина, М. А. Цивильно,
В. В. Марилов, М. А. Карева.— М.: Изд. УДН, 1978.
5. Коркина М. В. Дисморфомания в подростковом и юношеском возрасте.—М.:
Медицина, 1984.
6. Коркина М. В., Цивилько М. А., Марилов В. В. Нервная анорексия.— М.:
Медицина, 1986.
7. Коркина М. В., Марилов В. В. Психобиология нервной анорексии / Под ред.
К. Пирке, Д. Плуга.— Зап. Берлин — Гейдельберг — Нью-Йорк — Токио, 1984 //
Невропатол. и психиатр.— 1986.— Т. 1.— Вып. 10.— С. 1441; 1585-1588.
8. Коркина М. В., Цивилько М. А., Зейгарник Б. В. и др. Нарушение самовос-
приятия и пищевого поведения у больных с синдромом нервной анорексии (клини-
ко-психологический анализ) // Невропатол. и психиатр.— 1986.— Вып. 12.—
С. 12-18.
9. Chupin М., Venicge J. L. Les troubles endocriniers et metabolique de 1’enorexie
mentale. Leur sinification // L’Encephale.— 1984.— Vol. 10.— P. 125-129.
10. Crisp A. M. Anorexia Nervosa: Let Me Be.— London: Grune, Stratton, 1980.
11. Halmi K. A. Review: Classification of the eating disorders // J Psychiat. Res.—
1985,—Vol. 19, №2/3,—P. 113-121.
12. Hshu L. K. The treatment of anorexia nervosa // Amer. J. Psychiat.— 1986.—
Vol. 143,—P. 573-581.
13. Pierke M., Ploog D. The psychobiology of Anorexia Nervosa.— Berlin — Heidel-
berg — New York: Springer — Verlag, 1984.
14. De Rosa G., Carsello S. M., Ruffilli M. B. Endocrine stude of anorexia nervosa
// Clin. Endocr.— 1983,—Vol. 82, № 2,— P. 160-172.
15. Russel G. F. M. The Changin nature of anorexia nervosa // J. Psychiat. Res.—
1985.—Vol. 19, №2/3,—P. 100-109.
16. Szmukler G. The epidemiology of anorexia nervosa and boulimia // J. Psychiat.
Res.— 1985,—Vol. 19, №2/3,—P. 143-145.
17. Wekeling A. Neurobiological aspects of feeding disorders // J. Psychiat. Res.—
1985,—Vol. 19, №2/3,—P. 191-201.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
565
18. Weiner М., Katz J. L. The hypothalamie — pituitary — adrenal axis in anorexia
nervosa // Recent Development in Research / Ed. D. I. Purby et al.— New York,
1983.
К главе XV
1. Brandi M. D., Aurbach G. D., Fitzpatrick V. A. et al. Parathyroid mitogenic ac-
tivity in plasma from patients with familial miltiple endocrine neoplasia type I // New
Engl. J. Med.— 1986,— Vol. 314, № 20,— P. 1287-1293.
2. Eisenbarth G. S. The Immunoendocrinopathy syndroms // Williams Textbook of
Endocrinology / Ed. Wilsony D., Foster D. W.— Philadelphia, 1985.— P. 1290-
1300.
3. Griffiths D. R., Wiliams G. T., Williams S. D. Multiple endocrine neoplasia as-
sociated with von Recklinghausen’s disease // Brit. med. J.— 1983.— Vol. 287.—
P. 1341-1343.
4. Ishii H., Suchiro T., Migazoki K. et al. A case of MEN Type I with multiple
insulinome and parathyroid adenoma // J. Jap. Diab Soc.— 1987.— Vol. 30, № 8.—
P. 747-751.
5. Yamasaki R., Saito H., Sana T. Extopic Growth Rormone-releasing hormone
(GH-RH) syndrome in a case with Multiple Endocrine neoplasia Type I // Endocr.
Jap.— 1988.— Vol. 35, № 1,— P. 97-109.
6. Lechin M. Multiple Endocrine neoplasic in Williams testbook of Endocrinology /
Ed. J. D. Wilson, D. W. Foster.— Philadelphia, 1985,— P. 1274-1289.
К главе XVI
1. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. В. Г. Баранова.—
Л.: Медицина, 1977.— С. 184-186.
2. Кеда Ю. М., Синицына А. Л., Осипова Т. А., Панков Ю. А. Характеристика
жиромобилизующего пептида, выделенного из пептидных гидролизатов гормона
роста человека // Биохимия.— Т. 38.— С. 659-663.
3. Смаркова Н. Т., Кууз А. Л., Голубева И. В., Зарубина Н. А. О новом клини-
ческом синдроме гипермускулярной липодистрофии // Пробл. эндокринол.—
1972,—Т. 18, № 1,—С. 3-10.
4. Adashi Е. У., Hsueh A., Yen S. Insulin enhancement of LH and FSH release by
cultured pituitary cells // Endocrinology.— 1981.— Vol. 47.— P. 1441-1449.
5. Havel R., Basso L., Kane J. et al. Mobilization and storage of fat in conge ital and
late-oncet total lipodystrophy // J. clin. Invest., 1967.— Vol. 47.— P. 1064-1068.
6. Hippolito-Reis C., Sobrinho-Simoes M., Ferras A. et al. Peptide urinaire de type
anti-insulinique dans le diabete dit lipo-atrophique de Lawrence // Rev. franq. Endocr.
clin.— 1968,— Vol. 9,— P. 373-380.
7. Lawrence R. D. Lipodystrophy and hepatomegaly with diabetes, lipaemia and
other metabolic disturbances. A case throwing a new light on the action of insulin //
Lancet.— 1946,—Vol. L—P. 724-733.
8. Louis L. H., Conn J. W., Minick M. C. Lipoatrophic diabetes: Isolation and char-
acterization of an insulin antagonist from the urine of patients with congenital gener-
alized lipodystrophy // Metabolism, 1963.— Vol. 12.— P. 867-881.
9. Rossini A. A., Cahill G. F. Lipoatrophic diabetes. // Endocrinology / Eds. L. J.
De Groot, G. F. Cahill, L. Martini et al.— New York: Grune & Stratton, 1979.—
P. 1093-1097.
566
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
10. Ziegler L. Н. Lypodystrophies: Report of 7 cases // Brain, 1928.— Vol. 51.—
P. 147-152.
К главе XVII
1. Chrousos G. P., Vingerhoeds A., Brandon D., Eil C., Pugeat M., De Vroede M.
et al. Primary cortisol resistence in man. A glucocorticoid receptor-mediated disease.
J. Clin. Invest. 1982; 69 (6): 1261-9.
2. Chrousos G. P., Vingerhoeds A. С. M., Loriaux D. L., Lipsett M B. Primary
cortisol resistence: a family study. J. Clin. Endocrin. Metab. 1983; 56: 1243-45
3. lida S., Fujii H., Morivaki K. Familial cortisol resistance and mutations of the
glucocorticoid receptor gene. Nippon Rinsho 1998; 56 (7): 1887-91.
4. Karl M., Lamberts S. W. J., Sevilla D. Detera-Wadleigh, Encio I. J., Strata-
kis C. A., Hurley D. M. et al. Familial Glucocorticoid Resistance Caused by a Splice
Site Deletion in the Human Glucocorticoid Receptor Gene. J. of Clin. Endocrin and
Metab. 1993; 76(3): 683-88.
5. Kontula K., Pelkonen R., Anderson S., Sivula A. Corticosteroid receptors in ad-
renocorticoid disordes. J. Clin. Endocrin. Metab. 1980; 51: 654.
6. Lamberts S. W. J., Coper J. W., Biemond P., den Holder F. H., de Long F. H.
Cortisol receptor resistence. The variabely of its clinical presentation and response to
treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 74: 313-21.
7. Malchoff C. D., Javier E. C., Malchoff D. M., Martin T., Rogol A., Brandon D.
et al. Primary cortisol resistence presentingas isosexual precocity. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1990; 70(2): 503-7.
8. Steven W., Lamberts J., Koper J. W., Biemond P., Holder F. H., de Jong F. H
Cortisol Receptor Resistance: The variability of Its clinical Presentation and Response
to Treatment. J. Clin. Endocrin. Metab. 1992; 74(2): 313-20.
9. Vingerhoes A. С. M., Thijssen J. H. H., Schwarz F. Spontaneous hypercortiso-
losm withaut Cushing’s syndrome. J. Clin. Endocrin. Metab. 1076; 43:1128-33.
В третьем издании руководства (предыдущие вышли в 1991,
1996 гг.) отражены достижения практической и теоретичес-
кой эндокринологии. Даны сведения об анатомии, физиоло-
гии желез внутренней секреции, биосинтезе, секреции гор-
монов, их регуляции и механизме действия. Подробно опи-
сана клиника эндокринных заболеваний, особенности их те-
чения, осложнения, диагностика и лечение. Освещены во-
просы диспан еризации больных. Книга предназначена для
эндокринологов, врачей общей практики и студентов стар-
ших курсов медицинских вузов.
НЕОТЛОЖНАЯ
ХИРУРГИЧЕСКАЯ
ГАС! РОЭДТЕРОЛОГИЯ
РУКОВОДСТВО
1Ы реАкадий
Л. A Курьыкнн
Ю. М. Ситшл
С Ф. Ллдетм
СПУТНИК ВРАЧА
^ппт*-
Л Г. Рлхмвлоал
В. A. Несроа
В К Првлежам
ИНФЕКЦИОННЫЕ
БОЛЕЗНИ
руководство
2-е иапаниб
СПУТНИК ВРАЧА
Заказ наложенным платежом:
197198, Санкт-Петербург, а/я 619
postbook@piter.com
для жителей России
61093, Харьков-93, а/я 9130
Посетите наш web-магазии:
www.. piter, com
ISBN 5-272-00314-4
piter®tender. Kharkov, иа
для жителей Украины
[>£ПИТЕР
''Г WWW PITER COM
9 785272 003140