Author: Попова Н.К. Науменко Е.В. Колпаков В.Г.
Tags: физиология сравнительная физиология нейробиология
Year: 1978
Text
Н.К.ПОПОВА,
И НАУМЕНКО, ВГ.КОЛПАКОВ
СЕРОТОНИН
И ПОВЕДЕНИЕ
АКАДЕМИЯ НАУК СССР
СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ
ИНСТИТУТ ЦИТОЛОГИИ II ГЕНЕТИКИ
Н. К. ПОПОВА, Е. В. НАУМЕНКО,
В. Г. КОЛПАКОВ
СЕРОТОНИН
И ПОВЕДЕНИЕ
Ответственный редактор
доктор медицинских наук профессор И. П. Лапин
ИЗДАТЕЛЬСТВО «НАУКА»
СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ
Новосибирск -1978
УДК 612.015.1: 612.833 81
Монография посвящена одной из актуальных проб-
лем современной нейробпологии — участию биогенного
амина серотонина в регуляции ряда сложных форм по-
ведения. В кнпге приведены новые данные об обмене
серотоппна, его локалпзаппи в центральной нервнон
системе и периферических органах. Обсуждены наибо-
лее распространенные экспериментальные подходы,
применяемые прп изучении роли серотонина в поведе-
нии. Приводятся результаты исследований авторов,
свидетельствующие об участии серотонина в механиз-
мах зимней спячки млекопитающих, данные литерату-
ры и собственные исследования различных форм агрес-
сивного поведения и результаты генетического анализа
роли серотонина. Обобщены и проанализированы све-
дения, касающиеся значения серотонина в половом по-
ведении, а также участия этого биогенного амина в па-
тологических формах поведения.
Работа представляет интерес для биологов, физио-
логов, нейрофармакологов и клиницистов.
21003 — 728
11 055(02) -78
639 - 78
Издательство «Наука», 1978.
ВВЕДЕНИЕ
В истории изучения серотонина можно отметить две
характерные волны резко повышенного интереса к этому
биогенному амину. Первая волна сопровождала его от-
крытие около четверти века назад, когда было расшифро-
вано строение серотонина и появились факты, свидетель-
ствующие о его возможном участии в регуляции ряда
физиологических функций и эмоциональных состояний.
Однако проходили годы, и, несмотря на то, что были
получены доказательства медиаторной роли серотонина
в головном мозге и проведено громадное количество эк-
спериментов, функции этого биогенного амина остава-
лись неясными. Общее впечатление исследователей сво-
дилось к тому, что серотонин, несомненно, играет важ-
ную роль в организме, хотя определить, в чем конкретно
она выражается, не представлялось возможным. Естест-
венно, это вызвало некоторое разочарование.
Тем не менее факты накапливались, и теперь мы ста-
новимся свидетелями второй волны резкого повышения
интереса к серотонину. Связано это с тем, что, наконец,
выявились конкретные функции, в которых он, по-види-
мому, принимает участие, причем функции достаточно
фундаментальные: регуляция некоторых желез внутрен-
ней секреции, механизмов спа, терморегуляция, участие
в ряде сложных форм поведения.
Несколько лет назад нами были обобщены материалы
о роли серотонина в регуляции эндокринной системы
(Науменко, Попова, 1975). Несмотря на сравнительно не-
большой срок, прошедший со времени выхода этой книги,
появилось значительное число новых данных, относящихся
к обмену серотонина и распределению серотониновых
нейронов в мозге. Поэтому первые главы этой и предыду-
3
щей книг, посвященные общим представлениям о локали-
зации и обмене серотонина, во многом различаются.
Настоящий труд представляет собой попытку обоб-
щения собственных и литературных данных о роли серо-
тонина в сложных формах поведения. Из различных форм
взяты те, по отношению к которым, с одной стороны,
накоплены факты, дающие основание полагать, что се-
ротонин является одним из регулирующих факторов, и,
с другой, в изучении которых у авторов есть собственный
опыт. Естественно, он неодинаков для разных видов по-
ведения. Однако во всех случаях мы старались макси-
мально полно и по возможности объективно осветить
проблему.
Среди затронутых вопросов значительное внимание
уделено зимней спячке, своеобразному и относительно
мало известному большинству экспериментаторов виду
адаптивного поведения. Зимняя спячка — уникальное яв-
ление, в том числе и по тем возможностям, которые она
представляет как естественная модель для изучения меха-
низмов сна, терморегуляции, регуляции обменных процес-
сов и т. д. Поэтому и данные об участии серотонина в меха-
низмах зимней спячки представляют интерес не только
потому, что они приоткрывают завесу над интересующим
человека с древнейших времен загадочным явлением.
Эти данные весьма существенны для понимания физиоло-
гической ролп серотонина.
Исследование других видов поведения — ряда пато-
логических форм и агрессивного, интенсивно проводит-
ся как в Советском Союзе, так и за рубежом. Однако
в отечественной литературе уделяется пока еще сравни-
тельно мало внимания роли серотонина в осуществлении
этих видов поведения. Что же касается сексуального
поведения, то, несмотря на значительный интерес к этой
проблеме, у нас практически не ведутся исследования,
касающиеся участия в нем серотонипэргических ме-
ханизмов. В известной мере это относится и к генетиче-
ским аспектам регуляции обмена серотонина и серото-
нинзависимых форм поведения.
Необходимо отметить, что исследование всех обсуж-
даемых форм поведения имеет множество направлений.
В соответствии с целями работы и ограниченные опреде-
ленным объемом мы сконцентрировали внимание на выяв-
лении роли серотонина. Естественно, другие стороны,
4
среди которых немало интенсивно разрабатываемых, в
том числе и в пашей стране, остались вне рамок книги.
По той же причине мы часто не останавливались па действии
других биологически активных веществ, хотя в ор-
ганизме эффекты серотонина на поведение тесно связаны
с ними. Однако первым этапом всякого исследования яв-
ляется выяснение, участвует ли само биологическое
вещество в организации той или иной функции и лишь
па фундаменте этих знаний может сложиться общее пред-
ставление о роли биогенного амина в системной органи-
зации регуляторных механизмов.
Глава I
ЛОКАЛИЗАЦИЯ СЕРОТОНИНА И ОБМЕН.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИЗУЧЕНИИ ЕГО РОЛИ
В ПОВЕДЕНИИ
ЛОКАЛИЗАЦИЯ СЕРОТОНИНА В ТКАНЯХ
Серотонин широко распространен в живой природе.
Он найден в некоторых растениях и в организме самых
разнообразных животных (Welsh, 1957, 1968; Collier,
1958; Maupin, I960). Серотонин обнаружен у представи-
телей животного мира, стоящих на всех ступенях эво-
люционной лестницы, однако выявить какие-либо связи
между высотой организации и количеством или особенно-
стями распределения серотонина не удается.
Серотонин содержится в центральной нервной си-
стеме всех классов позвоночных — от рыб до млекопита-
ющих. В целом мозге его больше у амфибий п репти-
лий, чем у птиц и млекопитающих, и меньше у рыб (Welsh,
1968).
В организме млекопитающих серотонин найден в са-
мых разнообразных тканях. Распределен он в них очень
неравномерно. Несмотря на то, что в мозге млекопитаю-
щих содержится лишь относительно небольшая часть
всего серотонина, серотонипсодержащие структуры цент-
ральной нервной системы принципиально отлетаются
от структур периферических тканей. Различие заключа-
ется в том, что в центральной нервной системе серотонин
локализован в специфической нейронной системе. В то
же время в периферических тканях позвоночных живот-
ных в отличие от некоторых беспозвоночных серотони-
новые нейроны не обнаружены. Соответственно и роль
серотонина в центральной нервной системе и на перифе-
рии, по-впдимому, различна. Если для центральной нерв-
ной системы можпо считать доказанной медиаторную
функцию серотонина, то на периферии он, видимо, играет
роль нейрогормона.
6
Серотонин периферических тканей
По содержанию серотошша на первом месте стоит
желудочно-кишечный тракт (Егзратег, 1953). У собак
и крыс в нем содержится 8096 общего количества серото-
нина (Maupin, 1960). Близкие цифры (до 90%) характер-
ны для желудочно-кишечного тракта человека и других
млекопитающих (Douglas, I960). Локализуется этот био-
генный амин в особых клеточных элементах — истинных
энтерохромаффинных клетках (Erspamer, 1953; Hakan-
son, 1970; Виноградова, Гувакова, 1976). Энтерохро-
маффинные клетки располагаются в слизистой оболочке
на всем протяжении -желудочно-кишечного тракта,
но преобладают в двенадцатиперстной кишке. Внутри кле-
ток серотонин скапливается в виде многочисленных
гранул. При этом в желудке гранулы обычно равномерно
распределены по цитоплазме энтерохромаффинных кле-
ток, в клетках кишечника они сконцентрированы в основ-
ном в базальных отделах. Величина, как и форма гранул,
очень варьирует.
Функция серотонина истинных энтерохромаффинных
клеток, как и вообще функция этих клеток, до сих пор
не вполне ясна. Некоторые исследователи считают их
своеобразными рецепторно-секреторными элементами,
отвечающими быстрой дегранулнцией на введение в про-
свет кишечника некоторых веществ (Kobayashi е. а.,
1970).
Спинномозговая жидкость практически лишена серо-
тонина, так же как и плазма крови. Но в то же время
его очень мпого в тромбоцитах.
Тромбоциты способны поглощать серотонин из окру-
жающей среды и накапливать его в очень значительном
количестве. Локализуется серотонин в тромбоцитах в
виде специфических сферических органелл, или, как
О
их называют, аминовых гранул диаметром 1000—2000 А.
В гранулах серотонин депонируется вместе с АТФ, иног-
да в необычайно высокой концентрации — в тромбоци-
тах кролика до 40—50% от общего веса гранул. При
этом на 1 моль АТФ приходится 2—3 моля серотошша
(Berneis е. а., 1969). Тромбоциты морской свинки и чело-
века содержат серотошша намного меньше, хотя концен-
трация АТФ в них почти так же велика, как и в тромбо-
цитах кролика. Так, тромбоциты морских свинок содер-
7
жат почти в 45 раз меньше серотонина в органеллах, чем
кролики, и отношение серотонин/АТФ соответственно
равно 0,06±0,01 у морских свинок и 2,7±0,2 у кроликов
(Da Prada е. а., 1971).
Долгое время полагали, что в самих тромбоцитах
серотонин не синтезируется, однако сравнительно недавно
было показано (Marmaras, Mimikos, 1971), что тромбо-
циты человека и быков могут образовывать серотонин из
его предшественника 5-окситрпптофана. Но основное
количество серотонина, по-видимому, все-таки появля-
ется в тромбоцитах в результате его захвата. Серотонин
проникает против очень высокого концентрационного
градиента, но попытки обнаружить активный транспорт
пока оказались безуспешными (Da Prada, Pletscher,
1974). Затем серотонин, динамически взаимодействуя с
нуклеотидами, депонируется в органеллах, и тромбо-
циты начинают играть роль циркулирующих резервуа-
ров этого биогенного амина.
Много серотонина, особенно у некоторых видов жи-
вотных, в тучных клетках кожп, довольно значительное
количество этого амина обнаружено в селезенке, печени,
почках, легких (Levy, 1957; Benditt, 1958; Stacey, 1958;
Maupin, 1960). В то же время серотонин, по-видимому,
не проникает через плаценту из организма матери в плод.
Во всяком случае в амниотической жидкости, взятой
во время родов, серотонин или не был обнаружен совсем,
или его содержание было очень мало (Koren е. а., 1961).
Связано это с большой активностью моноаминоксидазы
как в ткани плаценты, так и в жидкости амниона (Koren
е. а., 1965). По представлениям, развиваемым этими
исследователями, плацента продуцирует большое ко-
личество моноаминоксидазы, которая переходит в амни-
отическую жидкость, где защищает плод не только от
серотонина, ио и других вазоактивных аминов материн-
ского происхождения.
С высокой моноаминоксидазной активностью эндо-
телия сосудов центральной нервной системы (Bertler
е. а., 1963), по-видимому, связано существование друго-
го барьера для проникновения серотонина — гематоэн-
цефалического. Однако плохая проницаемость гемато-
энцефалического барьера для серотонина понятие, как
оказалось, относительное, так как при внутриартериаль-
ном или внутривенном введении достаточной дозы серо-
8
тонин проникает в мозг, очень быстро в нем разрушаясь
(Bulat, Supek, 1968; Welch е. а., 1972).
Серотонин обнаружен в различных эндокринных же-
лезах. Локализации серотонина в различных железах
внутренней секрецпн и его роли в регуляции их функции
была посвящена специальная монография (Науменко,
Попова, 1975). Здесь же мы лишь кратко упомянем
о некоторых фактах.
Очень много 'серотонина в эпифизе. Особенно высоки
концентрации его в эпифизах обезьян, человека, крыс.
Однако и в эпифпзах некоторых других животных (мор-
ской свинки, овцы, черепахи, ящерицы, змеи) содержание
серотонина значительно превышает концентрацию этого
биогенного амина в мозге. Серотонин в эпифизе служит
субстратом для образования гормона эпифиза мелатони-
на. Однако есть основание думать, что его роль в эпи-
физе не сводится лишь к роли источника для синтеза ме-
латонина. Прежде всего концентрация серотонина по
сравнению с мелатошшомнесоразмерно высока. Например,
в эпифизе крыс серотошша примерно в 100 раз больше,
чем мелатонина (Wurtman е. а., 1968). Серотонин в эпи-
физе отличается и высокой интенсивностью обмена. Она
в 250 раз выше скорости обмена, характерной для серо-
тонина остальных отделов мозга (Neff е. а., 1969).
Своеобразна локализация серотонина в эпифизе ряда
животных — кроме паренхимы он содержится и в симпа-
тических нервных окончаниях, проникающих в железу.
Такая уникальная ситуация, когда симпатические нерв-
ные окончания содержат наряду с катехоламинами
серотонин и этот серотонин находится под контролем
симпатической нервной системы, установлена для крыс
(Bertler е. а., 1964; Neff е. а., 1969). Однако у коров
и свиней адренергическая иннервация эпифиза выражена
очень слабо, а у человека и голубей вообще не обнаружена
(Owman, 1968).
Содержится серотонин у различных видов животных
в щитовидной железе (Paasonen, 1958). Он обнаружен
в двух типах клеток. В тучных клетках, где, вероятно,
принимает участие в регуляции синтеза и секреции ти-
реоидных гормонов (Falck е. а., 1964; Selye, 1965; Welan-
der, 1971). Кроме того, у некоторых видов животных —
лошадей, коз, овец ((Falck е. а., 1964; Falck, Owman,
1968), белых мышей (Ericson, 1970) серотонин обнаружен
В парафолликулярной системе. Эта клеточная система
секретирует кальцитонин, понижающий в крови содер-
жание кальция и фосфатов. У ряда животных, таких как
собаки и кролики, серотонин легко выявляется в пара-
фолликулярных клетках только во время эмбрионального
и раннего постэмбриопалыюго периода развития (Ger-
shon е. а., 1971).
Серотонин содержится и в поджелудочных железах
самых разнообразных животных. Он выявлен у морских
свинок, кошек, собак, лошадей, свиней (Cegrell, 1968;
Falck, Owman, 1968). В поджелудочной железе человека
обнаружить серотонин не удалось (Dayan, 1967). У мы-
шей и крыс концентрация серотонина в поджелудочной
железе очень низкая (Jaim-Etcheverry, Zieher, 1968).
Локализуется серотонин как в клетках, осуществляю-
щих внешнюю секрецию поджелудочной железы, так
и в островках Лангерганса. В В-клетках поджелудочных
желез морских свинок серотонин найден в тех же самых
гранулах, в которых депонируется инсулин (Jaim-Etche-
verry, Zieher, 1968; Gylfe e. a., 1973).
Серотонин центральной нервной системы
Сейчас трудно представить, что еще не так давно о су-
ществовании в центральной нервной системе серотонина
и не подозревали. В 1953 г. впервые показано, что серото-
нин содержится в головном мозге (Twarog, Page, 1953).
Уже в одной из первых работ (Amin е. а., 1954) отмече-
на неодинаковая концентрация серотонина в разных от-
делах мозга собак. Сравнительно много серотонина обна-
ружено в гипоталамусе и в среднем мозге, меньше — в
таламусе и гиппокампе, совсем не найден серотонин в
мозолистом теле. Содержание его в различных областях
коры колебалось, хотя во всех изученных пробах было
сравнительно невысоким. В основном сходные данные
получены на разных животных и в многочисленных после-
дующих определениях. Характерно, что распределение
серотонина по отделам мозга оказалось относительно
однотипным у всех классов позвоночных (Welsh, 1968).
, О неодинаковой степени участия серотонина в функ-
циональной активности различных образований мозга
косвенно свидетельствует его неравномерное распреде-
ление не только между разными отделами мозга, но и
между отдельными образованиями одних и тех же струк-
10
тур. Так, в гипоталамусе серо-
тонин в наиболее высокой кон-
центрации содержится в медио-
базальном отделе (Popova,
Maslova, Naumenko, 1972).
Очень неравномерно распреде-
лен серотонин в лимбической
системе. Средн ее образований
есть структуры, различающие-
ся по уровню серотонина в 8
раз (Saavedra е. а., 1974). Вы-
сокие концентрации отмечены
в миндалевидном комплексе, где
серотопин распределен относи-
тельно равномерно между яд-
рами (от 16 до 23 нг/мг белка),
в мамиллярных телах, области
вентральной покрышки. На-
Таблица 1
Сегментарное раенределе-
нне серотонина в спинном
мозге кошек (по Anderson,
Holgerson, 1966), нг/г
Сегментар- ный. уро- вень Серотонин
<72-С3 195 ±19 (7)*
Св-Тг 465±42 (6)
тй—т7 260+23 (7)
—L7 675 + 72 (7)
А.-А, 960 ±76 (6)
В скобках — число оп-
ределении.
много меньше его в гиппокампе (3,8 пг/мг белка).
Интересно, что триптофан (источник образования се-
ротонина) содержится в мозге в довольно высоких кон-
центрациях, по распределен равномерно — его уровень
в среднем мозге, коре, полосатом теле, мозжечке при-
близительно одинаков. Исключение составляет гипота-
ламус, где концентрация триптофана почти вдвое выше,
чем в других отделах мозга (Knott е. а., 1974).
Значительное количество серотонина найдено в сппн-
пом мозге (Amin е. а., 1954). Наиболее высока концен-
трация серотонина в сером веществе, где его почти в 4 ра-
за больше, чем в белом (460+23 и 120±15 нг/г соответ-
ственно) (Anderson, Holgerson, 19G6). Характерно уве-
личение содержания серотонина по направлению от шей-
ных к копчиковым позвонкам (табл. 1).
Интересно отметить, что как в отношении распреде-
ления между серым и белым веществом, так и в общей
закономерности распределения по различным отделам
спинного мозга серотонин очень сходен с норадрена-
лином.
Б основном в сппнпом мозге, по-видимому, содержатся
серотонинергические волокна нисходящего типа. Это
предположение вытекает из опытов с сечениями спинно-
го мозга (Clineschmidt е. а., 1971): каудальнее сечения
уровень серотонина в люмбо-сакральном отделе спинно-
11
го мозга кошек падал па 86%, примерно в такой же сте-
пени снижалась и активность триптофангидроксилазы,
катализирующей его образование. Однако то, что в этих
условиях около 14% серотонина и 19 % активности трпп-
тофангидроксилазы сохранялось, дало основание пред-
положить существование в спинном мозге также и серо-
тонпнэргических интернейронов.
Накопленная за последние 10—15 лет информация
позволяет рассматривать серотонин как медиатор нерв-
ных импульсов в центральной нервной системе. Прежде
всего серотонин отвечает одному из основных условий,
которому должно отвечать биологически активное веще-
ство, «претендующее» па роль медиатора в центральной
нервной системе. Это условие — существование в голов-
ном мозге специфической системы нейронов. Для се-
ротонина существование системы серотониновых нейро-
нов установлено.
С помощью гистохимического флюоресцентного мето-
да (Falck, 1962; Falck, Owman, 1965; Hillarp e. a., 1966)
установлено, что клеточные тела серотониновых нейро-
нов в наибольшей степени сосредоточены в области ядер
шва. Эта группа ядер локализуется в продолговатом и
среднем мозге, т. е. в филогенетически старых частят
мозга, относительно мало дифференцировавшихся в ре-
зультате эволюционного развития позвоночных.
Многочисленные содержащие серотонин клетки най-
дены во всех частях комплекса ядер шва, за исключением
двух из них, наиболее рострально расположенных. Боль-
ше всего серотониновых нервных клеток оказалось в сред-
нем мозге, где они локализованы в области n. raphe dor-
salis, в вентральной части ретикулярной формации и во-
круг медиального лемниска в задней части среднего мозга
(Fuxe е. а., 1965; Dahlstrom, Fuxe, 1965).
Серотониновые нейроны этой системы разделены по
локализации и размерам на 9 групп (В3 — В9) (Dahls-
trom, Fuxe, 1965). Но по тому, в каком направлении от-
ходят от этих нейронов аксоны, их можно разделить
на две основные группы. К одной из них относится боль-
шинство серотониновых клеток каудальной вентро-ме-
диальной части продолговатого мозга, аксоны которых
образуют бульбо-спинальный тракт. Его волокна направ-
ляются в спинной мозг, где и оканчиваются в вентраль-
ных рогах, особенно в пояспично-крестцовой области,
или в симпатических латеральных столбах (Fuxe, Jons-
12
son, 1974). Имеются сведения о том, что нисходящая се-
ротониновая система сппнного мозга влияет на актив-
ность мотонейронов (Anderson, 1972).
Ко второй группе относятся серотониновые нейроны,
дающие начало восходящей нейронной системе, которая
проходит в основном через латеральный гипоталамус,
проецируясь на гипоталамические и лимбические струк-
туры (Fuxe е. а., 1965; Hillarp е. а.. 1966). В значительной
степени это аксоны, отходящие о г перикарионов, лока-
лизованных в медианном (В8) и дорсальном ядре (В7)
среднего мозга.
Несколько лет назад Бьёрклунд с соавторами (Bjoi-
klund е. а., 1971) сообщили, что кроме серотониновых
нейронов в ядрах шва обнаружены нейроны, содержащие
мопоаминоподобные вещества, вероятно, производные
ппдоли.тэтиламинов, которые при флюоресцентной микро-
скопии дают такое же свечение, что и серотонин, но не
реагируют на блокаторы синтеза или разрушения серото-
нина. Содержащие эти соединения нейроны названы ней-
ронами В-типа в отличие от катехолампповых нейронов
Л-типа и серотониновых С-типа (рис. 1).
Что собой представляют эти нейроны и их функци-
ональная значимость, до сих пор остается невыясненным.
При специально проведенном их изучении (Jonsson е. а.,
1974) не выявлено никаких признаков, которые говорили
бы о существовании специфической нейронной системы,
содержащей ипдолил этил амин, не аналогичный серото-
нину. Авторы полагают, что серотониновые перикарио-
цы могут содержать еще какие-то индольные соединения
дополнительно к серотонину.
Они не исключают и такой
возможности, что устойчивость
клеток В-типа к ингибирующе-
му триптофангидроксилазу дей-
ствию п-хлорфенилаланина мо-
Рис. 1. Распределение серотонин-
содержащих нейронов в среднем
мозге крысы (по Bjorklund, Falk,
Stenevi, 1971).
1 — С-клетьи, содержащие серотонин,
2 — индолаыиновые В-ьлетьи, FL — fas-
ciculus longitudinal is, LM — медиальный
лемнись, PCS — pedunculus cerebellans
supeiioi, mr — n. medianus raphe (B8),
dr — n. dorsalis raphe (B7).
13
жет быть связана с очень высоким обменом этого фер-
мента, отражающим определенную нейронную актив-
ность. В таком случае обнаруженная гетерогенность кле-
точной популяции в ядрах шва может быть связана с
тем, что разные серотониновые перпкарионы находятся
в неодинаковом состоянии нейронной активности.
Отходящие от серотониновых клеточных тел аксоны
становятся в области латерального гипоталамуса состав-
ной частью медиального пучка переднего мозга — основ-
ного ассоциативного пучка, связывающего гипоталамус,
основание концевого мозга и средний мозг (l\aiila, 1958).
Часть серотониновых волокон отходит к медиальному
гипоталамусу, часть идет к лимбическим структурам
в виде мезенцефало-лимбической системы серотониновых
нейронов (Anden е. а., 1965). От ядер шва начинаются
волокна, оканчивающиеся в супраэпепдиме желудочков
мозга (Lorenz е. а., 1975). Роль их пока остается неясной.
Пользуясь гистофлюоресцептным методом, далеко не
всегда можно увидеть тонкие окончания серотониновых
нейронов в образованиях межуточного и концевого
мозга. Они видны в основном в супрахиазматическом
ядре, бледном шаре, некоторых ядрах миндалевидного
комплекса, в вентральной части латеральных коленча-
тых тел. Однако после фармакологического повышения
уровня серотонина в тканях начинают выявляться окон-
чания серотониновых нейронов и в других образованиях—
в перегородке, преоптической области, гиппокампе, об-
разованиях новой коры (Fuxe, Jonsson, 1974).
До самого последнего времени полагали, что аксоны
ядер шва образуют единую систему, иннервирующую об-
разования переднего мозга. Однако появляющиеся дан-
ные весьма существенно меняют это представление. Преж-
де всего были установлены (Jacobs е. а., 1974; Lorens,
Guldberg, 1974) поразительные различия в эффектах
разрушения у крыс дорсальных и медианных ядер шва,
которые, по классификации Дальстрём и Фуксе (Dahlst-
rom, Fuxe, 1965), относятся к В7 и Bs клеточным группам.
В то время как после разрушения медианного ядра,
известного как верхнее центральное ядро Бехтерева,
отмечается выраженное падение уровня серотонина
в гиппокампе без его изменений в полосатом теле (cor-
pus striatum), после избирательного разрушения дор-
сального ядра наблюдается противоположная картина.
При этом содержание серотонина в полосатом теле сни-
14
жалось, а в гиппокампе пе менялось. В то же время при
разрушении и медианного, и дорсального ядер происходи-
ло достоверное понижение серотонина в переднем и ме-
жуточном мозге.
Величины падения уровня серотонина, приводимые
этими группами исследователей несколько различаются.
Лоренс и Галдберг (Lorens, Guldberg, 1974) отметили
более значительное падение уровня серотонина в перед-
нем и межуточном мозге после разрушения дорсального,
чем медианного ядра, и сделали на этом основании за-
ключение, что дорсальное ядро — более мощный источник
восходящих серотониновых волокон. В то же время Джэ-
кобс с соавторами (Jacobs е. а., 1974) не обнаружили су-
щественных различий в эффектах разрушения медиан-
ного и дорсального ядер на содержание серотонина в коре
и гипоталамусе: уровень серотонина в коре упал на пятый
день после разрушения дорсального ядра па 40%, медиан-
ного — па 31 ?о, в гипоталамусе соответственно на 54
и 58%. Были обнаружены различия, хотя и небольшие
в полосатом теле, в котором после разрушения дорсаль-
ного ядра содержание серотонина снизилось па 50%, а
медианного — на 29%. Авторы приходят к выводу, что
разрушение обоих ядер ведет к сходным изменениям
с четко выраженными различиями в гиппокампе. Таким
образом, несколько расходясь в оценке изменений,
происходящих в других образованиях переднего и ме-
жуточного мозга, авторы единодушны в отношении гип-
покампа — серотонпнэргпческие волокна к гиппокам-
пу идут преимущественно от медианного ядра. Правда,
пока нельзя исключить и другую возможность — источ-
ником серотониновых волокон являются другие ядра и
эти волокна лишь проходят через медианное ядро (Lo-
rens, Guldberg, 1974).
Опыты с избирательным разрушением ядер шва сред-
него мозга и последующим определением активности фер-
мента триптосЬангидроксилазы также подтвердили, что
дорсальные и медианные ядра шва — родоначальники
двух различных серотониновых нейронных систем (Geyer
е. а., 1976). При разрушении дорсальных ядер активность
фермента падала в полосатом теле, таламусе, коре, ги-
поталамусе и не менялась в ядрах перегородки и гиппо-
кампе. В то же время при разрушении медианного
ядра активность триптофангидроксплазы понижалась
в ядрах перегородки, гиппокампе, коре, гипоталамусе
15
Рис. 2. Схема серотониновой нейронной системы.
MFB — медиальный переднемозговой пучок, dr—n. doisahs raphe (В.), шг —
n mediauub raphe (Bs).
и не менялась в полосатом теле п таламусе. Таким обра-
зом, в восходящих серотояинэргических путях м<огут
быть выделены два, частично перекрывающихся: мезо.ним-
бический, начинающийся из области медианных ядер,
и мезостриальный, проецирующийся из дорсальной груп-
пы ядер (рис. 2).
После того, как было установлено, что волокна Дор-
сального п медианного ядер шва идут в определенной степе-
ни к разным образованиям мозга, создалась возможность
понижать содержание серотонина не только в такой fnie-
ce', как передний мозг в целом, но и более дифференци-
рованно. И появились исследования, показывающие,
что избирательное разрушение дорсального и медиан-
ного ядер шва ведет к неодинаковым изменениям поведения
(Сеуег е. а., 1976; Jacobs, Cohen, 1976).
( Существование различных путей, идущих от ядер
шва, было показано у кошек ауторадиографической тех-
никой (Bobiller е. а., 1975), причем имеется довольно
хорошее совпадение с тем, что было получено па крысах.
Этими путями, несомненно, не ограничивается сеть
серотопинэрхических волокон. Проблема серотонино-
вой нейронной сети сейчас интенсивно разрабатывается
несколькими группами исследователе^, и можно надеять-
ся, что в недалеком будущем будет составлено более чет-
кое представление о проецировании восходящих серсто-
16
ft
I
t
iO.gS'i!
ниновых путей на структуры межуточного и концевого
мозга.
Дополнительные возможности для картирования се-
ротопинэргических путей дают так называемые нейро-
токсические дигидрокситриптамины. Мы ниже остановимся
подробнее на действии этих препаратов, вызывающих
дегенерацию серотониновых аксонов. При этом в началь-
ный период (через 1—2 дня после локального введения
препаратов) серотониновые волокна начинают интенсивно
флюоресцировать, что дает возможность проследить их
ход от места инъекции до клеточных тел. По-видимому,
это связано с повреждением аксонов и нарушением ак-
соплазматического транспорта серотонина при продол-
жающемся его синтезе. Так было показано существование
латерального мезепцефалокортпкального серотонинового
пути. Он начинается из лежащей в среднем мозге ядер ной
группы В9 и восходит латерально по внутренней поверх-
ности ножек мозга к образованиям неостриатума (Fuxe,
Jonsson, 1974). Авторы приводят аналогичные доказатель-
ства того, что существуют латеральный кортикальный
серотониновый путь и медиальный субкортикальный.
Субкортикальный берет начало из мезенцефалпческих
(дорсального — В7 и медианного — Bs) ядер шва с при-
месью волокон из ядер моста (В5 и Ь’,.) п иннервирует
гипоталамус и преоптическую область. Кортикальный
путь идет из мезенцефалпческих ядер шва (В7 — В9).
Из этой же I руппы ядер направляется небольшой пучок
к экстрапирамидноп моторной системе.
К сожалению, эти интересные данные, особенно относя-
щиеся к расположенному латерально в среднем мозге
ядру В,,, требуют уточнения в связи с выявившимися
непонятными пока различиями в эффектах радиочастот-
ного разрушения и введения в него ингибитора синтеза
серотонина n-хлорфенилаланина. Радиочастотное разру-
шение ядер В9 не влияло существенно на уровень се-
ротонина в гиппокампе, медиальных коленчатых телах,
энторинальной коре, черном веществе, ядрах перегородки,
бледном шаре, грушевидной коре. В то же время
введение в эти ядра /г-хлорфенилаланина достоверно пони-
жало уровень серотонина в ряде из этих образований,
которые, как показано другими исследователями, ин-
нервируются медианными ядрами шва. Видимо, введен-
ный в ядро В9 препарат каким-то образом поражает
17
J библиотека
? ’а Щ к я р с к о г о •
i некого j
I и гута I
- — r j
и близко расположенное медианное ядро (Meek, Bertils-
son, 1975).
Важным для утверждения представлений о медиатор-
ной роли серотонина является высокое содержание этого
биогенного амина в синаптических окончаниях, т. е.
место, где осуществляется химическая передача импуль-
са с аксона на воспринимающий рецептор.
Было показано существование многочисленных обла-
стей в головном мозге, где обнаруживаются нежные
нервные волокна с «варикозными» расширениями ио всей
их длине, в том числе и в области нервных окончаний.
Эти расширения светились характерным для серотонина
цветом, причем флюоресценция значительно усиливалась
после блокирования разрушения серотонина ингибито-
рами моноаминоксидазы и исчезала после некоторых
перерезок мозга. Сочетанием гистохимического флюоре-
сцентного метода, субфракционирования и электронной
микроскопии обнаружено значительное накопление серо-
тонина в варикозных расширениях, локализованных в
нервных окончаниях (Fuxo е. а., 1967; Takatsuxa е. а.,
1971).
Установлено также, что после введения меченого серо-
тонина в латеральные желудочки мозга крыс доминирую-
щими областями интенсивной ауторадиографической ак-
тивности оказались аксоны и нервные окончания (Agha-
janian е. а., 1966; Aghajanian, Bloom, 1967).
Удалось уловить в опытах на изолированном спинном
мозге мыши и лягушки освобождение серотонина в ок-
ружающую среду при раздражении нисходящих спинно-
мозговых путей. Это освобождение удавалось зарегистри-
ровать только в тех опытах, где моноаминоксидаза уг-
неталась введением ее ингибиторов (z\nden е. а., 1964).
На изолированных кусочках головного мозга показано,
что меченый серотонпп, захваченный тканью мозга,
может выделяться в окружающую среду (Chase
е. а., 1969; Saldate, Onego, 1975). Выделение серотонина
вызывают такие воздействия, которые оказывают депо-
ляризующий эффект на нервные клетки — пропускание
электрического тока илп повышение концентрации калия
в окружающей среде. Исследователи, установившие этот
феномен (Chase е. а., 1969), предположили, что вызванное
деполяризацией освобождение из нервных окончаний
серотонина имитирует его выделение, происходящее в
18
мозге интактных животных в ответ на нервные импульсы.
С помощью двойной перфузионной канюли установ-
лено спонтанное выделение серотонина в межуточном
мозге обезьян (Myers, Beleslin, 1960). В опытах на крысах
показано спонтанное выделение серотонина в жидкость
латеральных желудочков (Тегпапх с. а., 1976). Выделя-
ется серотонин, по-видимому, из серотонпнэргических
терминалей, локализованных в структурах, окружаю-
щих боковые желудочки таких как полосатое тело, гип-
покамп, кора мозга, перегородка. Все они иннервируют-
ся серотонпнэргической системой волокон. Имеются
доказательства того, что стимуляция ядер, содержащих
перикарионы серотониновых нейронов, вызывает выде-
ление серотонина в структурах, иннервируемых серото-
ниновыми нейронами. Так, установлено, что электриче-
ская стимуляция области шва среднего мозга у крыс
ведет к усилению обмена серотонина в переднем мозге
(Gumulka е. а., 1969; Samanin е. а., 1970) и освобождению
серотонина из нервных клеток переднего мозга (Sheard,
Aghajanian, 1967). При низкочастотной стимуляции у ко-
шек одного из наиболее ростральных ядер шва (n. linea-
ris intermedins) отмечено выделение серотонина в
передний рог латерального желудочка. В то же время
в перегородке и хвостатом ядре — структурах, образую-
щих соответственно медиальную и латеральную части
нижней стенки переднего рога, регистрировались выз-
ванные потенциалы (Holman, Vogt, 1970). Если принять
во внимание, что оба зти образования — и перегородка,
и хвостатое ядро, содержат большое количество серото-
нина, то естественно предположить, что освобождение
серотонина в боковой желудочек — следствие возбугкде-
ния нервных окончаний, идущих от серотониновых кле-
ток ядер шва.
Таким образом, для серотонина доказано одно из ос-
новных условий медиаторной функции — существование
цепи нейронов, в синаптических окончаниях которых при
возбуждении нейрона выделяется этот биогенный амии.
Установлено и существование нейронов, реагирующих
на серотонин и при этом высоко чувствительных к нему.
Такие нейроны имеются в очень многих образованиях
мозга. Они обнаружены в хвостатом ядре, скорлупе
(putamen), лимбических структурах (гиппокампе, мин-
далевидном комплексе, перегородке, обонятельных лу-
19
ковицах), различных образованиях межуточного мозга
(таламусе, гипоталамусе, латеральных коленчатых те-
лах), мозжечке, мосте, спинном мозге (Bloom е. а., 1972).
Создается впечатление, что характерным действием
серотонина на нейроны является угнетающее. Угнетение
отмечено при изучении реакции единичных корковых
нейропов (Krnjevic. Phillis, 1963), нейронов латеральных
коленчатых тел (Curtis, Davis, 1962), пирамидных клеток
гиппокампа (Herz, Nacimiento, 1965). Резко уменьша-
ется импульсная активность нейропов миндалевидного
комплекса и после парэнтералыюго введения 5-окси-
триптофана (Eidelberg е. а., 1967). Предшественник серото-
нина также длительно угнетал вызванные потенциалы
гиппокампа, возникавшие при раздражении ипси- и
контралатерального гиппокампа. В то же время вызван-
ные потенциалы в ответ на раздражение седалищного
нерва менялись незначительно (Кролевец, 1972).
Понижается электрическая активность серотонин-
содержащих нейропов ядер шва под влиянием ингибито-
ров моноаминоксидазы, повышающих их специфическую
флюоресценцию и, следовательно, уровень серотонина
(Aghajanian, 1972). Сходное действие отмечено у трипто-
фана и 5-окситриптофапа, как вводимых внутрибрюшин-
но, так и при их локальном микроэлектрофоретическом
введении в нейроны ядер шва среднего мозга (Gallager,
Aghajanian, 1976).
Однако показано существование и других типов ней-
ронов, реагирующих на серотонин (рис. 3). Как угнетав-
шиеся, так и возбуждавшиеся серотонином нейроны
(49 и 40°о соответственно) обнаружены в стволе мозга
(Bradley, Wolstencroft, 1965). Разные по реакции па се-
ротонин нейроны описаны и в других образованиях го-
ловного мозга кошек (Roberts, Straughan, 1967) и крыс
(Bloom е. а., 1972), причем у кошек относительное число
клеток коры, реагировавших на серотонин возбуждением,
оказалось приблизительно равным числу клеток, отве-
чавших на введение этого амина угнетением. Диффуз-
ная сеть нейронов, различным образом реагирующих
на микроэлектрофоретическое введение серотонина, об-
наружена в гипоталамусе (Bloom е. а., 1963; Оошпга
е. а., 1969).
Однако по отношению к данным о возбуждающих эф-
фектах серотонина на нейронную активность выдвига-
20
ется возражение. Сомне-
нию подвергается принад-
лежность этих нейронов к
серотонинергическим, т. е.
иннервируемых в естест-
венных условиях серото-
ниновыми волокнами. Ес-
тественно, что физиологи-
ческое значение данных о
Рис. 3. Реакция на серотонин,
вводимый мпкроиопофоретпческп
в разные области мозга (по
Bloom с. а., 1973).
| — усиление, I — угнетение ней-
ронной активности.
реакции нейронов, не име-
ющих серотониновой ин-
нервации, сомнительно. В
то же время микроэлект-
рофоретпческое изучение
нейронов с установленной
серотониновой иннервацией показало, что серотонин во
всех случаях вызывает угнетение электрической активности
(Aghajanian, Haigler, Bennett, 1975). Таким образом, хотя
вопрос о существовании в мозге нейронов, реагирующих
на серотонин возбуждением, остается открытым, оче-
видно, что преимущественной реакцией на серотонин ней-
ронов с идентифицированной серотониновой иннервацией
является угнетение.
Характерно, что в ряде исследований получены сход-
ные реакции нейронов различных образований как на
подведение к ним микроколичеств серотонина, так и на
раздражение основного скопления серотониновых клеточ-
ных тел — ядер шва среднего мозга. Это обнаружено при
изучении супрахиазматического ядра гипоталамуса, бо-
гатого серотошшсодер'жащими терминалями. Понофоре-
тически вводимый в это ядро серотонин вызывал у кошек
угнетение как спонтанной активности нейронов этого ядра,
так и активности, вызванной глютаминовой кислотой.
Электрическая стимуляция ствола мозга в области верх-
него центрального ядра Бехтерева также вызывала пре-
ходящую депрессию электрической нейронной активности
клеток супрахиазматического ядра (Bloom е. а., 1972).
Сходные доказательства получены и при выявлении
медиаторной роли серотонина в гиппокампе (Segal, 1975).
Так, 48% изученных нервных клеток гиппокампа крыс
реагировали на электрическую стимуляцию ядер шва сред-
него мозга угнетением электрической активности. Эти же
нейроны угнетались серотонином, подводимым к ним
21
йонофоретически. То, что угнетающий эффект стимуля-
ции ядер шва связан с выделением серотонина, подтвер-
ждено тем, что он не проявлялся, если предварительно
блокировали синтез серотонина введением п-хлорфеппл-
аланина. Предотвращалось влияние стимуляции ядер
шва и после блокады серотониновых рецепторов метисер-
гидом п ципрогептадипом.
Специфичность реагирования нейрона на серотонин
предполагает существование в нейронах высокочувстви-
тельных к этому веществу синаптических рецепторов.
По современным представлениям выделяющийся в си-
наптическую щель медиатор действует на специфическую
рецепторную часть постсинаптической мембраны. Эта
рецепторная часть, по-видимому, представляет собой
дискретные молекулярные структуры, «каналы», способ-
ные открываться (активироваться), пропускать определен-
ного типа ионы и закрываться (инактивироваться). Су-
щественным компонентом «ворот», обеспечивающим от-
крывание или закрывание канала в тысячные доли секун-
ды, является белковая группировка (Костюк. 1975).
Последние годы отмечены определенными успехами
в выделении серотониновых рецепторов п выявлении их
биохимической природы (Bugg, Thewalt, 1970; Ali-
visatos e. a., 1971; Курский, Бакшеев, 1974).
В поисках молекулярных механизмов взаимодействия
серотонина с рецептором привлекают внимание выражен-
ные электронодонориые свойства гпдроксииндолов, след-
ствием которых может быть образование комплекса донор-
акцептор с биологическим электроноакцептором (Bugg,
Thewalt, 1970). Проведенное изучение поглощения мечено-
го серотонина различными субфракциями мозга кошек
дало основание предположить, что этот амин связывается
со специальным протеолиппдом. Немного позднее Де Ро-
бертис (De Robertis, 1971) сообщил, что ему удалось
обнаружить в синапсах головного мозга кошек, электри-
ческих органах некоторых рыб и мышечных синапсах
гидрофобный протеолиппд, обладающий свойствами ре-
цептора и названный рецепторным протеолиппдом. Элект-
ронно-микроскопически показано, что он представляет
собой стержневидные макромолекулы. По данным автора,
рецепторный протеолиппд реагирует, кроме серотонина,
па ацетилхолин, cZ-тубокурарпн. М- и Н-холиполитикп,
гистамин, а- и Р-аДреноблокаторы. Эта малая специфпч-
22
ность дает основание думать, что протеолиппд — лишь
часть синаптического рецептора.
В последнее время о выделении из синаптосомпых
мембран мозга белков, связывающих серотонин, сообщили
и другие исследователи (Alivisatos, 1973; Mehl, Weber,
1974; Shih e. a., 1974). Однако для идентификации этих
белков как серотониновых рецепторов необходимо их
более полное изучение.
По-видимому, имеются два различных типа серотони-
новых рецепторов: на самих серотонинергических нейронах
(пресинаптические рецепторы) и на нейронах, иннервиру-
емых серотонинэргпчески (постсипаптические рецепторы).
Пресинаптические серотониновые рецепторы могут играть
физиологическую роль в локальной регуляции синтеза
пли освобождения серотонина терминалями по механизму
обратном связи (Aghajanian, Haigler, Bennett, 1975).
Очевидно, что чувствительная к серотонину рецептор-
ная субстанция должна локализоваться не только в серо-
тониновых нейронах. В таком случае была бы невозможна
передача импульсов с серотониновых нейронов па нейро-
секреторные клетки или их переключение на катехолами-
новую или ацетилхолиновую системы, тогда как хорошо
известно, что между этими системами п серотонином
мозга существуют функциональные связи.
Хотя точные взаимоотношения между моноамипамп
в физиологических и патологических проявлениях неясны,
ряд данных указывает па существование взаимодействий
между серотониновыми и норадреналиновыми нейронами.
По-видпмому, существует, хотя доказательства ограниче-
ны. п функциональная взаимосвязь между серотониновыми
и дофаминовыми нейронами (Rochette, Bralet, 1975;
Samanin, Garattini, 1975). Есть данные и о взаимодействии
серотониновых нейронов с холинергическими структурами
(Segal, 1975; Kuhar е. а., 1975). В одних и тех же образо-
ваниях мозга показано присутствие и моноаминовых
терминалей, и содержащего ацетихолипэстеразу нейропи-
ля. Причем в разных структурах соотношение между
ацетилхолиновой и моноамиповоп иннервацией было раз-
личным (Буданцев, 1976).
Не исключено, что в мозге серотонин играет двойствен-
ную роль. Наряду с ролью медиатора, непосредственно
участвующего в передаче нервных импульсов, в определен-
ных образованиях мозга он является модулятором, т. е.
23
веществом, которое существенно влияет па возбудимость
нервных клеток и их чувствительность к медиатору,
например норадреналину или ацетилхолину.
Серотонин оказался четвертым по счету химическим
соединением, у которого обнаружено свойство быстро
п специфично повышать образование «второго передатчи-
ка» —3,5-ц АМФ (Mansour е. а., 1960). В свою очередь,
кофеин и теофиллин, повышающие уровень циклического
3,5-АМФ путем угнетения катализирующего его фермента
фосфодиэстеразы, вызывают отчетливое и длительное
повышение уровня серотонина и 5-оксииндолуксусной
кислоты в мозге (Berkowitz, Spector, 1973). Механизмы
этою повышения пока не выяснены, неясно даже, дейст-
вительно ли эффект метплксантинов опосредован через
циклический мопофосфат. Тем не менее этот факт может
приоткрыть несколько неожиданные связи с обменом
серотонина эффектов кофеина, а возможно, и взаимозави-
симость между уровнем циклического 3,5-АМФ и актив-
ностью серотониновых нейронов.
То, что 3,5-цАМФ может активировать обмен серотони-
на, установлено в опытах с его центральным введением
в латеральные желудочки крыс. Уровень серотонина
в мозге при этом не менялся, но содержание 5-оксииндол-
уксусной кислоты увеличивалось так же, как повышал-
ся уровень триптофана и образование из него серотонина.
Особенно эффективным был дибутирилциклическпй АМФ,
устойчивый по отношению к фосфодпэстеразам (A. Taglia-
monte. Р. Tagliamonte, Forn е. а'., 1971).
Однако является ли включение системы циклического
3,5-АМФ обязательным условием во всех случаях дейст-
вия серотонина не ясно. Во всяком случае, распределение
3.5-цАМФ в структурах головного мозга не совпадает
с регионарной локализацией серотонина и катехолами-
нов (Буданцев, 1976).
Важны для понимания тонких механизмов действия
серотонина и сведения о его стимулирующем влиянии
на транспорт ионов. Уместно отметить, что способность
влиять на понпый транспорт некоторые исследователи
относят к непременным условиям для признания медиа-
торной роли вещества. II это попятно, так как изменение
проницаемости клеточных мембран обязательно для воз-
никновения потенциала действия. При этом полагают,
что решающую роль в поступлении в клетки различных
24
ионов играет активный транспорт. В свою очередь имеется
много доказательств, что в активном транспорте ионов
через клеточные мембраны важную роль играют АТФ-азы
(Северин, 1970). Поэтому привлекают внимание данные
о том, что серотонин в условиях целого организма повыша-
ет активность чувствительной к магнию АТФ-азы синап-
тосом, т. е. АТФ-азы синапсов нейронов головного моз-
га (Курский и др., 1970; Курский, Бакшеев, 1974).
Установлено п влияние серотонина на активность
транспортной Na+K+-АТФ-азы, с которой определенным
образом связан механизм возбуждения и проведения
нервного импульса. Это показано в нашей лаборатории
на сипаптосомах мозга зимоспящих сусликов Т. К. Высо-
чиной. Характерно, что в зависимости от физиологическо-
го состояния животных (активное, впадение в спячку,
глубокая спячка или перед пробуждением) одна и та же
концентрация серотонина оказывает активирующее влия-
ние, не действует или ингибирует активность транспорт-
ной АТФ-азы синаптосом. Таким образом, серотонин
выступает как модулятор активности синаптической
Ха+К+-АТФ-азы. Такой тип действия может обусловить
широкий спектр влияния серотонина на физиологические
функции и обмен веществ. Принимая во внимание, что
АТФ-азная система — один из основных компонентов
клеточной мембраны, можно представить, что изменения
ее активности существенно влияют на проницаемость и
внутренний состав клетки.
С другой стороны, процесс обратного захвата и на-
копления серотонина в клетке, представляющий собой
механизм прекращения физиологического действия медиа-
тора, также происходит по типу активного транспорта
(Weissbach, Redfield, 1960). Так как захват синаптосома-
ми серотонина чувствителен к уабаину и зависит от натрия,
то предположение, что этот транспорт осуществляется
с участием N а+К+-АТФ-азы, высказывалось рядом авторов
(Tissari е. а., 1969; Bogdanski е. а., 1970; Martin, Smith,
1972). Так, уабаип в концентрации 10_i М, когда синапто-
сомальная Ха+К+-АТФ-аза тормозится на 95%, почти
полностью прекращал поглощение серотонина синапто-
сомами (Tissari е. а., 1969). Ингибирование транспортной
АТФ-азы сердечными гликозидами сопровождается тор-
можением захвата серотонина тромбоцитами (Barthel
е. а., 1973).
25
Все это дает основание полагать, что функция транс-
портной АТФ-азной системы играет важную роль в про-
цессе транспорта серотонина, а серотонин в свою очередь
может регулировать транспорт ионов, влияя па систему
АТФ-аз.
МЕТАБОЛИЗМ СЕРОТОНИНА
Синтез
Источник для синтеза серотонина — широко распро-
страненная в природе аминокислота триптофан. Синтез
серотонина происходит в два этапа, каждый из которых
катализируется определенной ферментной системой (Bog-
danski е. а., 1958; Udenfriend, 1958) (рис. 4).
В результате гидроксилирования в пятом положении
триптофан превращается в 5-окситр1штофап, непосредст-
венный предшественник в биологическом синтезе серото-
нина. За гидроксилирование триптофана ответственна
трпптофангпдроксилаза (триптофан-5-моноксигеназа) и эта
реакция ограничивает скорость синтеза серотонина (Loven-
berg е. а., 1967; Diaz е. а., 1968). Ферментом, катализиру-
ющим второй этап синтеза — декарбоксилирование 5-ок-
ситриптофана и превращение его в серотонин, является
триптофандекарбоксилаза.
Долгое время оставалось не вполне ясным, осуществля-
ется ли в мозге первый этап образования серотонина —
превращение триптофана в 5-окситриптофан. В последние
годы из ткани мозга выделен относительно очищенный
фермент триптофангидроксилаза (Youdim е. а., 1974) и
накопилось достаточно доказательств того, что в головном
мозге происходит полный цикл образования серотонина,
начиная с гидроксилирования триптофана (Gal е. а., 1966;
Airaksinen е. а., 1968; Lin е. а., 1969). Этот фермент,
по-видимому, локализуется только в серотонипэргических
нейронах, и его региональное распределение в мозге
сходно с распределением серотонина (Lovenberg, Vic-
tor, 1974).
Триптофан может синтезироваться микроорганизмами,
но для человека и животных он — незаменимая амино-
кислота. Так как единственным источником триптофана
в организме является триптофан, поступающий с пищей,
26
то, естественно, должны
существовать механиз-
мы, регулирующие пос-
тупление триптофана в
мозг и связанный с ним
синтез серотонина в
мозге. Нужно отметить,
что триптофан циркули-
рует в крови в двух
формах — связанной с
белком и свободной.
Связана большая часть
триптофана, лишь 10 —
— 20 % этой аминокис-
лоты циркулирует в
свободном виде. Эта осо-
бенность резко отличает
триптофан от других
поступающих с пищей
ТРИПТОФАН
НО
ippunmocpciHeudpOKCu/iosa
Н Н
С-С-СООН
Н NHZ 5-0КСИТРИПТ0<РАН
декарбоксилаза ароматичес-
кие: 8-аминокислот
5 ОКСИТРИПТАМИН
(СЕРОТОНИН)
Рис. 4. Синтез серотонина.
аминокислот, связанные формы которых составляют не
более 1 — 2% (МсМеиату е. а., 1957; Fernstrom, Wurt-
nian, 1974).
С одной стороны, известно, что введением триптофана
внутрибрюшинно или внутрь можно вызвать быстрое и
отчетливое повышение уровня серотошша в мозге (Fernst-
rom, Wurtnian, 1971, Modigh, 1975). Некоторые исследова-
тели (Gessa, Tagliamonte, 1974в) полагают, что концент-
рация свободного триптофана в сыворотке крови опреде-
ляет концентрацию триптофана в мозге и что именно
свободный триптофан, а не активность триптофангидро-
ксилазы — фактор, ограничивающий скорость синтеза
серотонина.
С другой стороны, описаны многочисленные случаи,
когда изменение концентрации триптофана в сыворотке
не сопровождалось параллельными изменениями в уровне
серотонина мозга. Например, в результате приема жирной
пищи (содержание жира составляло 45%) уровень свобод-
ного триптофана в плазме увеличился втрое, тем не менее
в мозге не отмечено повышения ни содержания триптофа-
на, пи серотонина, ни его метаболита — 5-оксиипдолук-
сусной кислоты (Madras е. а., 1974).
Все это говорит о том, что регуляция поступления
триптофана в мозг достаточно сложна. Фернстром и Вурт-
27
май (Femstrora, Wurtman, 1974) постулировали, что
уровень триптофана и окспиндолов в мозге не просто
отражает содержание триптофана в плазме, а представляет
величины, зависящие от концентрации в плазме других
нейтральных аминокислот. Авторы основываются на кор-
реляции, которая ими обнаружена при сопоставлении
уровня триптофана в мозге с концентрацией в плазме
триптофана и пяти конкурирующих аминокислот. Во
всяком случае при определенном составе пищи, содержав-
шей углеводы и жиры, отмечено резкое увеличение серо-
тонина и 5-оксииндолуксуспой кислоты в мозге после
однократного кормления животных(Регп81гоп1 е. а., 1975).
На основании полученных данных авторы разработали
соответствующую диету, понижающую уровень серотони-
на в мозге.
Обращает на себя внимание чрезвычайно высокая
скорость обмена триптофана. При таких особенностях
должно играть очень важную роль депонирование амино-
кислоты для того, чтобы создались запасы, из которых
триптофан постоянно поставлялся бы серотониновым
нейронам. Можно думать, что в этом процессе играют
существенную роль глиальные клетки. Показано, что они
интенсивно и очень быстро поглощают триптофан. Ско-
рость поглощения такова, что максимальный уровень
внутриклеточного триптофана может быть достигнут в те-
чение 2 мин (Bauman е. а., 1974).
Фермент, гидроксилирующий триптофан, превращая
его в 5-окситриптофан — триптофапгидроксплаза, синте-
зируется в клеточных телах и затем перемещается по
аксону к нервным окончаниям. Скорость этого передвиже-
ния около 6 мм в день. Такое заключение сделано недавно
на основании опытов с сечениями спинного мозга и опреде-
лением активности триптофапгидроксилазы (Meek, Neff,
1972). Так как период полураспада фермента равен при-
близительно 2—5 дням, то только около 5% всею синте-
зированного фермента проходит всю длину спинного
мозга — путь, на который необходимо затратить около
12 дней. Авторами предположено, что именно поэтому
краниальная часть спинного мозга содержит больше
фермента, чем каудальная. Полученные данные вместе
с тем заставляют усомниться в том, что быстро возника-
ющие изменения в обмене серотонина могут быть вызваны
изменениями в синтезе или транспорте триптофангидро-
28
ксилазы, так как аксоплазматический транспорт этого
фермента — процесс достаточно медленный.
Активность фермента намного выше в клеточных те-
лах. Так, в заднем ядре шва среднего мозга, где концент-
рируются перпкариопы серотониновых нейронов, актив-
ность трпптофангидроксилазы в 60 раз выше, чем в содер-
жащем терминали гиппокампе или хвостатом ядре. От-
ношение содержания серотонина к трпптофангидроксилазе,
наоборот, значительно выше в областях, содержащих
серотонинэргические терминали (20—51), чем серотонино-
вые клеточные тела (1,7—8,1) (Neckers е. а., 1976). Это еще
раз подтверждает, что основной синтез серотонина про-
исходит в клеточных телах.
Показано (Knapp, Mandell, 1972), что существуют
по крайней мере две формы трпптофангидроксилазы —
растворимая, полученная из клеточных тел, и «частичко-
вая» — из нервных окончаний. Они отличаются по чув-
ствительности к фармакологическим воздействиям. Это
было обнаружено по отношению к морфину, который не
влиял на триптофапгпдроксилазу клеточных тел и дейст-
вовал двуфазно на фермент из нервных окончаний, вызы-
вая вначале падение, а затем повышение его активности.
Авторы предположили, что существованием отличающих-
ся форм триптофангидроксилазы можно объяснить неоди-
наковую чувствительность серотонина разных отделов
мозга к некоторым препаратам.
Активность триптофангидроксилазы, по-видимому,
в определенной степени регулируется количеством трипто-
фана. Во всяком случае, внутрибрюшинное введение
мышам триптофана повышает ее активность в мозге
(Diez, 1976).
При изучении проблем, связанных с серотонином,
нередко игнорируется весьма существенный факт. Заклю-
чается он в том, что серотониновый путь обмена не явля-
ется единственным путем метаболизма триптофана (рис. 5).
Более того он и не главный, так как лишь 1—3% при-
нятого с пищей триптофана превращается в серотонин
(Рудзит, 1973).
Триптофан может декарбоксилироваться в триптамин,
который, в свою очередь, может превращаться в мозге
в lV-метилироваппые соединения — А'-метилтринтампн и
N, ТУ-диметилтрпптамин (Saavedra, Axelrod, 1972). В ор-
ганизме нормальных животных триптамина содержится
29
ГР И ПТ OVA Н
^^-^сТекарОокси паза
ТРИПТАМИН
3-ИНДОЛУКСУСНАЯ
КИСЛОТА
N-ME тиЛТРИПТАМИН
триптофан 4
< гидроксилаза
5-ОКСИ ТРИПТОФАН
i
СЕРОТОНИН
СИНТЕЗ бЕЛКО.Е
триптофан-
пирролаза
N ЫрДИМСТИЛТРИПТАМИН
ФОРМИЛКИНУРЕНИН
|дюрмилаза
КИНУРЕНИН
1
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
Рис. 5. Пути метаболизма триптофана.
очень немного, причем в моз1е его даже меньше, чем
в других тканях. Так, в мозге крысы концентрация трип-
тамина равна 22 + 3 нг/г. Роль его до настоящего време-
ни неясна. Однако принципиальное существование такого
пути обмепа: триптофан — триптамин — TV-метилтрипта-
мин и 7V, АДдпметпл триптамин, показано, и в мозге крыс
обнаружены производные триптамина (Saavedra, Axelrod,
1972, 1973). Более того, впутрицистернальное введение
меченого триптамина вело к образованию А-метил- и
дпметилтриптампна (Saavedra, Axelrod, 1972).
Хотя физиологическое значение этого пути обмена
триптофана у млекопитающих пока не выявлено, не исклю-
чено, что прп определенных условиях он приобретает
важное значение. Это может, вероятно, произойти при
понижении активности моноаминоксидазы, которая участ-
вует в основном пути разрушения триптамина — его
окислительном дезаминировании. Важность последствий
такого изменения обмена можно представить, если учесть
хорошо известные пспхотомпметические и галлюциноген-
ные свойства диметилтриптамина.
Другой путь метаболизма триптофана — кинуренино-
вый, в результате чего образуются вещества с доста-
точно высокой биологической, в том числе и психото-
миметической, активностью. В главе, посвященной патоло-
гическим формам поведения, мы еще остановимся на
возможном значении этой группы индольных соединений.
Продукта гидроксилирования триптофана, непосредст-
венного предшественника серотонина — 5-окситриптофа-
па, в мозге очень немного. Его концентрация в мозге
крыс равна 0,23 + 0,018 нМ/г (Aprison е. а., 1974). Связа-
но это, по-видимому, с тем, что образующийся из трипто-
30
фана 5-окситриптофап очень быстро декарбоксилируется
в серотонин.
Триптофандекарбоксилаза, катализирующая превра-
щение предшественника в серотонин, содержится в зна-
чительном количестве в различных органах и тканях.
Очень много этого фермента в слизистой желудочно-
кишечного тракта, в почках, печени, головном мозге,
меньше в симпатических гапглиях, спинном мозге, селе-
зенке (Levy, 1957). В различных образованиях головного
мозга активность трпптофандекарбоксилазы неодинакова.
Так, у собак ее активность в хвостатом ядре, гипоталаму-
се, перегородке, среднем мозге на порядок выше, чем,
например, в мозжечке, своде, обонятельных луковицах
(Bogdanski е. а., 1958). Эти данные в сопоставлении с уров-
нем серотонина могут дать некоторое представление об
интенсивности участия серотонина в функциональной
деятельности того пли иного отдела.
Нужно иметь в виду, что триптофандекарбоксплаза
не является специфичным для 5-окситринтофапа фермен-
том, а катализирует также декарбоксилирование и других
аминокислот." ЗД-дпгпдрокспфепилаланпна (ДОФЛ), фе-
нилаланина, тирозина, триптофана, гистидина. Поэтому
создалось представление, что триптофандекарбоксплаза
фактически не самостоятельный фермент, а один из видов
активности фермента декарбоксилазы ароматических 1-
аминокислот, причем, по-видимому, опа идентична ДОФА-
декарбоксилазе, превращающей ДОФА в дофамин (Вочеп-
gren, 1960; Christenson е. а., 1972).
Вопрос этот очень важен, так как от специфичности
5-оксптриптофапдекарбоксплазы зависит возможность ис-
пользования ее ингибиторов для понижения синтеза
серотонина и в определенной степени оценка эффектов
5-окситриптофана, применяемого с целью повышения
уровня серотонина. В самое последнее время вновь появи-
лись данные, свидетельствующие о различиях в харак-
теристиках 5-окситриптофандекарбоксилазы и ДОФА-де-
карбоксилазы мозга. Было показано, что эти два фермента
различаются по чувствительности к pH, температуре,
пирпдоксаль-5-фосфату, уровню субстрата, присутствию
аскорбиновой кислоты (Sims, 1974). Более того, оказалось
различным и внутриклеточное распределение ДОФА-
декарбоксилазы и 5-окситриптофандекарбоксилазы. Авто-
ром предположено, что в дополнение к декарбоксилазе
31
ароматических аминокислот, изолированной ранее из
периферических тканей мезодермального происхождения,
в которых серотонин не накапливается, существует специ-
фическая 5-окситриптофандекарбоксилаза в тканях нейро-
эпителиального происхождения.
Однако по своим антигенным свойствам 5-окситрипто-
фапдекарбоксилаза и ДОФА-декарбоксилаза мозга оказа-
лись неразличимыми. Это показано при иммунологическом
определении их локализации (Ilokfelt е. а., 1973). Оказа-
лось, что ферментный белок может быть изолирован
в чистом виде и он обладает достаточно выраженными
антигенными свойствами. Введением соответствующих ан-
тител можно локализовать фермент в тканях. С помощью
этого иммуногистохимического метода и был локализован
идентичный белок, по крайней мере, по своим антигенным
свойствам как в системе дофаминовых нейронов, так и
в серотониновой системе.
Образовавшийся серотонин накапливается в виде депо,
отделенный от рецепторной поверхности липидной мем-
браной и недосягаемый для разрушающего его фермента
моноаминоксидазы (Cobta е. а., 1961). Депо эти неоднород-
ны, в них серотонин присутствует в двух фракциях. Одпа
из них, большая, состоит из связанного в гранулах серо-
тонина и находится в динамическом равновесии с меньшей
второй фракцией, представленной мобильным, «свободным»
серотонином (Brodie е. а., 1966). Можно полагать, что
именно из второй цитоплазматической фракции серотонин
освобождается под влиянием нервного импульса, дейст-
вующего на проницаемость мембраны. В ткани мозга
преобладает связанный серотонин. Судя по данным,
полученным при высокоскоростном центрифугировании,
приблизительно 3/4 всего серотонина мозга находится
в связанном состоянии и около 1/4 —в свободном (Giarman,
Schanberg, 1963; Но е. а., 1972). Считается, что физиологи-
ческий эффект серотопип проявляет после освобождения
из депо и до того, как он будет разрушен. Однако значи-
тельные изменения в уровне тканевого серотонина при
некоторых физиологических состояниях дают основание
предполагать, что тканевый серотонин может играть роль
более значительную, чем пассивная роль склада. Веро-
ятно, повышение или понижение тканевого уровня се-
ротонина должно отражаться па функциональной актив-
ности клеток и на их чувствительности к воздействиям.
32
Разрушение
Основных путей инактивирования серотонина, на-
сколько сейчас известно, два. Первый путь — обратное
поглощение нервными окончаниями выделившегося в ответ
на нервный импульс серотонина. Этот путь необычайно
экономичен, так как позволяет повторно использовать
одни и те же молекулы серотонина, и место, занимаемое
им, вероятно, очень значительно. Появляются данные,
говорящие о том, что в этих механизмах инактивации
существенную роль играют глиальные элементы.
Другой путь инактивации серотонина— ферментативное
окислительное дезаминирование с участием моноамино-
ксидазы. Моноаминоксидаза разрушает серотонин до
5-оксииндолацетальдегида. который затем окисляется до
5-оксиипдолуксуспой кислоты — конечного продукта об-
мена серотонина, выводящегося, главным образом, почка-
ми (Ldenfriend, 1958).
Моноаминоксидаза представляет собой фермент с вы-
раженной биологической универсальностью. Она дезами-
нирует моноамины по принципиальной схеме
R __СН„ -NH2 + Н2О -и О„ ->
-> R—СПО + NH3 + Н3б2.
При этом радикал R может очень широко варьировать.
Существенным следствием является то, что моноамппо-
ксидаза не специфична для серотонипа, так как действует
и на другие мопоамины — норадреналин, адреналин,
дофамин, триптамин, тирамип и др. Связано это с тем, что
моноаминоксидаза, по-видимому, представляет собой не
один фермент, а целую систему структурно связанных
митохондриальных изоферментов (Горкин, 1964; Gorkin,
1969; Collins е. а., 1972). Множественные формы моно-
аминоксидазы отличаются по электрофоретической под-
вижности, антигенным свойствам, субстратной специфич-
ности и чувствительности к ингибиторам (Sandler, You-
dim, 1972; Youdim. 1974). Изучая на гомогенатах мозга
действие ингибитора моноамипоксидазы хлоргилина,
Джонстон (Johnston, 1968) показал неодинаковую к нему
чувствительность различных субстратов и, основываясь
на этом, выделил две формы моноамипоксидазы — А-
и В-типы.
Тип А преимущественно дезаминирует серотонин и
норадреналин и высоко чувствителен к ингибирующему
2 Заказ М 658
33
действию хлоргилина. Тип В дезаминирует р-фенилэтил-
амин и бензиламин и относительно мало чувствителен
к этому ингибитору (Johnston, 1968), но угнетается малы-
ми концентрациями депренила (Knoll, Magyar, 1972).
Оба типа моноаминоксидазы действуют па триптамин,
дофамин и тирамин.
Однако уже появились доказательства того, что по-
казанная многими исследователями множественность мо-
ноампноксидаз не ограничивается лишь двумя формами.
Вильямс с соавторами (Williams е. а., 1975), используя
разработанный ими тетразолевый метод, позволяющий
гистологически локализовать А- и В- моноаминоксидазы,
показали существование третьей формы фермента, разру-
шающей серотонин, но тем не менее нечувствительной к
хлоргилину. Этот фермент, названный авторами С-типом
моноаминоксидазы, локализуется вокруг III желудочка.
Это как раз та область, которая содержит особую специа-
лизированную эпендиму—танициты, которые в вентраль-
ном гипоталамусе могут образовывать анатомическую
связь между спинномозговой жидкостью и капиллярами
гипоталамуса. То, что танициты могут осуществлять
двусторонний транспорт биологически активных веществ,
предполагалось ранее (Bleier, 1972). Не исключено, что
С-Tini моноаминоксидазы модулирует движение серотони-
на к структурам гипоталамуса и из этих структур в спин-
номозговую жидкость (Williams е. а., 1975).
Несмотря на то, что в изучении свойств моноамино-
ксидаз, субстратной специфичности этих ферментов,
строения активного центра, тканевой локализации моно-
аминоксидаз достигнуты успехи (Гурьянова, Буданцев,
1975; Горкин, 1976а), значение этой группы ферментов
в функциональной активности головного мозга и, в част-
ности, в серотониновой медиации, остается до сих пор не
вполне ясным.
Локализуются моноаминоксидазы в основном в мито-
хондриях (Cotzias, Dale, 1951; Weissbach е. а., 1957),
причем больше всего их в субфракциях, содержащих сво-
бодные митохондрии, и в митохондриях из нервных
окончаний (Rodriguez De Lores Arnaiz e. a., 1962).
С локализацией моноамипоксидаз связана существен-
ная особенность их действия — разрушению подлежит
внутриклеточный серотонин. Во всяком случае, в нервной
системе моноаминоксидазы регулируют пресинаптическую
34
концентрацию нейротрансмиттеров, в том числе и серо-
тонина (Gripois, 1975). Моноаминоксидазы, вероятно,
частично разрушают и тот серотонин, который выделив-
шись и подействовав на постсинаптическую мембрану, т. е.
мембрану серотонинового рецептора, затем снова захваты-
вается аксонами, из которых произошло его выделение.
Однако эти ферменты обнаружены и в ядерных и цито-
плазматических мембранах печени крыс. По-видимому,
локализация моноаминокспдаз у разных видов животных
и в различных органах может значительно отличаться.
Во всяком случае, сейчас есть данные о неодинаковой
органной локализации форм А и В моноаминокспдаз
(Горкин, 1976а).
Очень важная особенность моноаминокспдаз — их спо-
собность трансформироваться. Процесс трансформации
проявляется в необратимых изменениях катаболических
свойств, что ведет к образованию модифицированных
ферментов. Поэтому некоторые патологические состояния
могут, по-видимому, сопровождаться пе просто пониже-
нием активности моноаминокспдаз, а качественными
изменениями свойств этих ферментов (Горкин, 1976а).
Моноаминоксидазы сопутствуют биогенным аминам и
широко распространены у позвоночных и беспозвоночных
животных и в растительном мире (Davison, 1958). У мле-
копитающих моноаминоксидазы содержатся в значитель-
ном количестве в печени, почках, слизистой желудочно-
кишечного тракта, довольно много их в мозге. Характер-
но, что различные отделы мозга очень отличаются по
содержанию моноамипоксидаз. Например, в мозге кроли-
ков в областях с наиболее высоким уровнем моноамино-
ксидаз активность этих ферментов по крайней мере в
4 раза выше, чем в областях с наиболее низкой их кон-
центрацией (Тугег е. а., 1968). Самая высокая активность
моноаминокспдаз в гипоталамусе (Bogdanski, Udenfriend,
1956), где отмечен и наибольший уровень серотонина.
Сходно с серотонином и региональное распределение
конечного продукта его метаболизма — 5-оксипндолуксус-
ной кислоты.
В результате окислительного дезаминирования серо-
тонин превращается в 5-оксппндолацетальдегид, из кото-
рого затем образуется 5-оксииндолуксусная кислота.
Длительное время к 5-оксииндолацетальдегиду, как и к
другим биогенным альдегидам, относились как к биоло-
2*
35
гически неактивному промежуточному продукту. Однако
в последнее время это соединение привлекает к себе все
большее внимание в связи с обнаруженной определенной
биологической активностью (Wartburg е. а., 1973; Крпв-
ченкова, 1976). Возникло предположение, что часть из
биологических эффектов, приписываемых биогенным ами-
нам, на самом деле вызывается их альдегидами (Крпвчен-
кова, 1976). Действием биогенных альдегидов пытаются
объяснить очень длительные эффекты некоторых соедине-
ний (Wartburg е. а., 1973). Несомненно, это предположе-
ние нуждается в дальнейших доказательствах. Однако
уже сейчас ясно, что действие 5-оксииндол ацетальдегид а
заслуживает самого серьезного изучения.
Основной путь метаболизма 5-оксииндол-З-ацетальдеги-
да — образование 5-окспиндолуксусной кислоты. Одна-
ко этот же метаболит серотонина может восстанавливать-
ся в алкоголь 5-окситриптофол (Keglevic е. а., 1968) —
соединение, которое также, как оказалось, обладает
биологической активностью. Недавно показано, что 5-
окептрпптофол, добавленный вместе с меченым серото-
пином к гомогенату гипоталамуса, угнетает поглощение
тканями серотонина (Meyer е. а., 1975). Это говорит о
том, что 5-окситриптофол, по-видимому, может модули-
ровать действие серотонина.
Наряду с окислительным дезаминированием сущест-
вуют и другие пути разложения серотонина (рис. 6).
Рис. 6. Пути разрушения серотонина.
36
Небольшая часть извне введенного кроликам и крысам
серотонина обменивалась TV-ацетилированием (Mclsaak,
Page, 1959). Кроме того, серотонин частично инактивирует-
ся, связываясь гидроксильной группой с серной или
глюкуроновой кислотами (Weissbach е. а., 1961; Davis е. а.,
1965; Hidaka е. а., 1969). Значение этих путей инактива-
ции серотонина в нормальных условиях, по-видимому,
относительно невелико, тем не менее не исключено, что
оно возрастает в ситуациях, когда по топ пли иной причи-
не концентрация серотонина резко увеличивается. Так,
О-глюкуронид был обнаружен (Weissbach е. а., 1961)
и, следовательно, показано связывание серотонина с
глюкуроновой кислотой у мышей, крыс и больных злока-
чественными опухолями. Однако наибольший удельный
вес занимала 5-окспиндолуксусная кислота — основной
продукт окислительного дезаминирования серотонина,
другие метаболиты составляли менее 10% общей экскре-
ции 5-оксиипдолов.
Существуют и другие пути обмена серотонина, но они
характерны лишь для определенных органов. Большим
своеобразием обладает обмен серотонина в эпифизе, где
в результате его TV-ацетилированпя п последующего
О-метилирования образуется мелатопин (Axelrod, Weiss-
bach. 1960, 1961; Axelrod е. а., 1961). Это превращение
серотонина, естественно, не является путем его инактива-
ции, так как мелатонип — нейрогормон, обладающий
достаточно высокой и характерной биологической актив-
ностью. По-видимому, обладают активностью, но уже
психопатологического характера другие метаболиты серо-
тонина — TV-метпл серотонин п N, TV-диметилсеротонин
(буфотенин). Раньше считали, что буфотенин образуется
только в растениях, в организме беспозвоночных и жаб.
Однако далее он был обнаружен в небольшом количестве
в моче, а затем и в крови у человека (Franzen, Gross,
1965). TV-метилирование серотонина показано впервые
для легких (Axelrod, 1962), где обнаружен фермент
метилтрапсфераза. Какое-то время и считалось, что этот
метаболический путь характерен лишь для легких.
Позднее установлено принципиальное существование фер-
ментной активности, способной А-метилировать аромати-
ческие амины и в мозге (Saavedra, Axelrod, 1972; Hsu,
Mandell, 1974). Найден эффективный мстил-допор этой
реакции — метилтетрагидрофолиевая кислота (Leysen,
37
Laduron, 1974), обнаруженная в крови и спинномозговой
жидкости. Характерно, что, несмотря на сравнительно
невысокую субстратную специфичность реакции TV-мети-
лирования, наилучшим субстратом оказался серотонин
(Banerjee, Snyder. 1974).
Так как удельный вес всех иных путей фермента-
тивного обмена серотошша, кроме окислительного деза-
минирования, незначителен, может создаться впечатление,
что практически они не представляют интереса. Однако
это совсем не так. По-видимому, могут встречаться на-
рушения обмена серотонина такого рода, когда резко
усиливается нехарактерный для нормального животного
метаболический путь. Накапливающиеся же при этом
метаболиты могут вести к нарушениям поведения и психи-
ки. Такие предположения высказывались рядом исследо-
вателей. II в этом отношении продукты TV-метилирования
индолампнов привлекают особое внимание, в част-
ности, из-за их галлюциногенных свойств.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИЗУЧЕНИИ
РОЛИ СЕРОТОНИНА В ПОВЕДЕНИИ
Наиболее распространенные приемы, используемые
для выявления участия серотонина в той или иной форме
поведения, следующие:
1. Определение уровня серотонина в целом мозге
или его структурах у животных, четко различающихся
по поведенческим характеристикам, или, если это пред-
ставляется возможным, на высоте проявления данной фор-
мы поведенческой активности.
2. Фармакологическая стимуляция или блокада серо-
тониновых рецепторов и регистрация изменений поведе-
ния.
3. Экспериментальное повышение тканевого уровня
серотонина.
4. Экспериментальное понижение уровня серотонина
в мозге и регистрация на этом фоне поведенческих реакций.
Определение уровня серотонина в мозге
В результате определения уровня серотонина полу-
чена обширная и ценная информация, тем не менее при
этом возникают большие трудности, причем преимущест-
38
Рис. 7. Основные факторы, определяющие
величину тканевого уровня серотонина.
венпо не методического характера, а трудности, связан-
ные с получением данных, корректно отражающих истин-
ную ситуацию, и их интерпретацией.
Прежде всего изменение функциональной активности
серотониновых нейронов совсем не всегда должно сопро-
вождаться изменением уровня серотонина в мозге. Со-
держание серотонина в тканях представляет собой слож-
ную величину, которая зависит от интенсивности синтеза,
механизмов, осуществляющих депонирование серотонина,
от обратного поглощения серотонина, выделившегося в
ответ па нервный импульс, п, паконец, интенсивности
его разрушения (рис. 7).
Множественность факторов, определяющих концен-
трацию серотонина в тканях, дает основание полагать,
что этот показатель далеко не всегда оказывается высоко-
информативным. Например, при повышении активности
серотониновых нейронов содержание серотошша может ,
и не измениться, если повышенное разрушение компенси-
руется усилением его синтеза или повышением обратного
поглощения. Поэтому, несомненно, более полное пред-
ставление дает сочетанное определение серотошша и ка-
ких-либо показателей, которые могут свидетельствовать
об интенсивности его обмена — активности триптофанги-
дроксилазьц активности моноампноксидазьц содержания
39
5-оксииндолуксусной кислоты. Чаще других использу-
ется с этой целью определение 5-оксииндолуксусной
кислоты.
Ситуация с серотонином значительно облегчается тем,
что при паличпп нескольких путей разрушения этого ин-
доламипа, основным и резко преобладающим является
его окислительное дезамипированпе и соответственно
5-оксииндолуксуспая кислота составляет до 90 % всех
метаболитов серотонина (Weissbach е. а., 1961). -Поэтому
определение 5-оксииндолуксуспой кислоты в большинстве
случаев довольно четко отражает интенсивность разруше-
ния серотонина. Характерно, что нередко содержание
5-оксиипдолуксусной кислоты оказывается повышенным,
тем самым свидетельствуя об изменении обмена серотони-
на, в то время как уровень самого серотонина остается
неизменным. Так, после двухчасового раздражения
лап крыс электрическим током изменений в содержании
серотонина в мозге крыс отмечено не было, но в то же вре-
мя уровень 5-оксииндолуксусной кислоты в коре, подкор-
ковых структурах, стволе мозга и гипоталамусе повысил-
ся (Bliss е. а., 1968).
Нужно иметь в виду, что при обычном определении
5-оксиипдолуксусной кислоты вносится некоторая ошиб-
ка из-за того, что пе учитывается та ее часть, которая пе-
реходит из мозга в кровяное русло. Более точные резуль-
таты получают при определеппи скорости накопления
5-оксииндолуксусной кислоты на фоне введения пробене-
цида — препарата, блокирующего актпвпый транспорт
органических кислот из спинномозговой жидкости в кровь
(Neff, Tozer, 1968).
Окислительное дезаминирование с образованием
5-оксииндолуксусной кислоты — главный путь энзима-
тической инактивации серотонина, однако выделившийся
в ответ на нервный импульс и подействовавший на рецеп-
торную мембрану серотонин в значительной части, по-ви-
димому, не разрушается, а подвергается обратному погло-
щению. Учесть этот фактор достаточно сложно, и он ока-
зывается еще одной величиной, осложняющей оценку
тканевого уровня серотонина.
Таким образом, при изучении изменений в содержании
серотонина в качестве показателя его вовлечения в регуля-
цию той или иной формы поведения в какой-то степени
доказательными фактически являются лишь положитель-
40
пые результаты, когда обнаружены изменения в содержа-
нии серотонина, его метаболита пли активности ферментов,
участвующих в его синтезе или деградации. Если же из-
менения не обнаружены, то только на этом основании не-
возможно с достаточной степенью уверенности отрицать
участие серотонина. Не исключено, что выделение серото-
нина, действующего на соответствующие рецепторы, все-
таки происходит, по оно сопровождается быстрым обрат-
ным поглощением и, таким образом, значительного изме-
нения в общем содержании биогенного амина не происхо-
дит. Выявление изменений в уровне серотонина может
быть затруднено и тем, что при этом вовлекаются нейрон-
ные системы лишь определенных мозговых структур или
же они связаны с перераспределением серотонина между
клеточными телами и синаптическими окончаниями в
пользу нервных окончаний.
В тех случаях, когда изменения в уровне серотонина
в целом мозге или дискретных его образованиях обнару-
жены, возникает сложность иного порядка, связанная
с трактовкой полученных данных. Встает кардинальный
вопрос — в какой степени и как сдвиги в содержании серо-
тонина отражают функциональную активность серотони-
новых нейронов мозга?
Прежде всего, обнаруженная, например, повышенная
концентрация серотонина может возникнуть в результате
его усиленного синтеза, сопровождавшего высокую фун-
кциональную активность нейронов, и она же может быть
отмечена при ослабленной их активности и соответствен-
но меньшем разрушении серотонина. II наоборот, пони-
женное соде раин гис серотонина в мозге может быть след-
ствием как сниженного его синтеза, так и усиленного
действия и последующего разрушения. Таким образом,
один и тот же показатель может быть связан с принципи-
ально различными состоянпямп. Это та проблема, с ко-
торой столкнулись исследователи, например, после того,
как был установлен более низкий уровень серотонина в
мозге самоубийц по сравнению с людьми, внезапно по-
гибшими от случайных причин (Van Praag, Korf, 1973).
В таких случаях более определенную информацию
дают показатели обмена серотонина. Однако и в
трактовке данных, которые получены при определе-
нии 5-оксииндолуксусноп кислоты, имеется известная
СЛОЖНОСТЬ.
41
Большинством исследователей принято как само со-
бой разумеющееся, что понижение уровня серотонина,
сочетающееся с повышением содержания его метаболита,
связано с высокой активностью серотониновых пейронов
и разрушением функционально активного серотопина,
предварительно подействовавшего на соответствующие
серотониновые рецепторы. Однако это, видимо, не во всех
случаях соответствует истине. На основании различит! в
эффектах триптофана и триптофана, вводимого вместе с
ингибиторами моноаминоксидазы, Грэхем-Смит (Grahame-
Smith, 1973) постулировал следующее. Разрушаться мо-
ноаминоксидазой может не только серотонин функцио-
нально активный, т. е. подействовавший на рецепторы,
но и функционально неактивный. Поэтому понижение
его содержания, даже сопровождающееся увеличением
5-оксииндолуксуспой кислоты, не обязательно показатель
повышенной активности серотониновых нейронов.
При исследовании роли серотонина в механизмах
пробуждения от зимней спячки мы, по-видимому, стол-
кнулись именно с такой ситуацией. В этих состояниях
понижение уровня серотошша в ряде стволовых отделов
мозга сопровождалось усилением его разрушения и на-
растанием 5-оксииндолуксусноп кислоты. Тем не мепее
функциональная активность серотониновых нейронов бы-
ла не повышена, как можно было бы ожидать, а понижена.
Об этом свидетельствовали опыты с введением серотонина
и пмппрамина, на чем подробнее мы остановимся в IV
главе.
Хотелось бы также отметить, что до настоящего вре-
мени остается неясной функциональная значимость тка-
невых депо серотонина (как и других биогенных аминов).
Они по существу рассматриваются лишь как источник
запасов серотонина. Однако сам по себе уровень серо-
тонина в депо, вероятно, может оказывать влияние на
функционирование соответствующих рецепторов. Внутри-
нейронпое разрушение «физиологически неактивного» се-
ротонина мопоаминоксидазой может, по-видимому, су-
щественно отразиться па функциональной активности
серотонинэргической системы. Поэтому нам представляет-
ся, что Грэхем-Смит (Grahame-Smith, 1973), обоснованно
разделив образуемую при разрушении серотонина 5-ок-
сииндолуксусную кислоту па два типа — ту, которая об-
разовалась в результате разрушения серотошша, уже по-
42
действовавшего на рецепторы, и ту, которая образова-
лась при разрушении депонированного серотонина, не-
прав, полагая, что в последнем случае серотонин функ-
ционально пеактивеп. Разрушение депонированного серото-
нина, по-видимому, может существенно отразиться на
состоянии серотониновых рецепторов.
Все это, никак не отрицая ценности определения тка-
невого уровня серотонина, свидетельствует о том, что
к оценке функциональной значимости обнаруживаемых
изменений необходимо относиться весьма осторожно.
Информативная ценность полученных при определении
серотонина и 5-окспиндолуксуспоп кислоты данных зна-
чительно увеличивается при сочетании такого подхо-
да с фармакологическим анализом — изучением эффектов
стимуляции серотониновых рецепторов или влияния эк-
спериментально измененного уровня серотонина на проя-
вление тех или иных поведенческих реакций.
Необходимо отметить также, что в тех формах поведе-
ния, которые сопровождаются выраженным эмоциональ-
ным компонентом, пли в случаях, когда сами эксперимен-
тальные модели включают элементы стрессированпя, из-
менения в содержании серотонина в мозге могут иметь
вторичный характер, связанный с функционированием
гипоталамо-гнпофпзарпо-падпочечпиковой системы. К на-
стоящему времени накопилось значительное число наб-
людений, показавших, что различные стрессирующие воз-
действия сопровождаются изменениями в уровне серотони-
на в мозге различных животных — крыс, морских свинок,
кроликов, собак, кошек, мышей (Науменко, Попова, 1975).
Фармакологическая стимуляция
и блокада серотониновых рецепторов
Серотонип довольно широко применяется для стиму-
ляции серотониновых рецепторов с целью выявления их
роли в поведении. Однако способы, которыми вводится
препарат, относительно ограничены. Обычные пути парен-
терального введения серотонина — подкожный, внутри-
мышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, не всегда
пригодны. Связано это с рядом особенностей серотонина:
1. Резко выраженной зависимостью эффекта от дозы
серотонина и особенностей в состоянии организма, кото-
рые не всегда легко учесть. Вероятно, найдется немного
43
препаратов с таким непостоянным фармакологическим
действием.
2. Непостоянством создающейся в организме концен-
трации серотонина. Обусловлено же оно тем, что серото-
нин быстро разрушается моноаминоксидазоп, широко
распространенной во всех тканях организма. Кроме то-
го, значительное количество серотонина захватывается
тромбоцитами.
3. Слабой проницаемостью для серотонина гематоэн-
цефалического барьера. Последнее требует некоторых по-
яснений. Мнение о плохой проницаемости гематоэнцефа-
лического барьера для серотонина, основанное на данных
ряда работ (Udenfriend е. а., 1957; Axelrod, Inscoe, 1963),
было до недавнего времени общепринятым.
Однако позднее появились работы, в которых показа-
но, что серотонин достаточно хорошо проникает через ге-
матоэнцефалический барьер крыс и очень быстро мета-
болизируется в мозге (Bulat. Supek, 1968). Сходные дан-
ные получены на обезьянах (Welch е. а., 1972). Правда,
оговариваются условия, необходимые для проникновения
серотонина через гематоэнцефалический барьер (Bulat,
Supek, 1968); а) доза должна быть достаточно высока.
Если вводимая доза меньше, чем 1,25 мНкг внутривенно,
то серотонин в мозг не попадает, возможно, из-за того,
что поглощается тромбоцитами, неспецифически связы-
вается белками плазмы, захватывается различными ор-
ганами, в том числе почками; б) важен способ введения
серотонина (наиболее подходящий внутриартериальный
или внутривенный); в) интервал между введением серото-
нина и его определением в головном мозге должен быть
небольшой, так как проникает серотонин пассивной диф-
фузией и быстро метаболизируется в мозге.
Однако уже то, что одним из основных доказательств
проникновения серотонина в мозг было повышение уровня
не самого амина, а его .метаболита, является по существу
подтверждением существования соответствующего барье-
ра, через который серотонин при определенных условиях
может проникнуть. Проницаемость гематоэнцефалическо-
го барьера может быть и выше, чем опа предполагалась
ранее, но все-таки, по-видимому, относительно невысока.
Эта особенность серотонина делает малоприемлемыми
обычные пути его парентерального введения для изуче-
ния центральных эффектов этого амина. Поэтому в ис-
44
следованиях такого рода применяют непосредственное
введение серотонипа или в желудочки мозга, пли в виде
микроинъекций локально в различные мозговые образо-
вания.
После введения крысам в III желудочек серотонина
он накапливается в нервных окончаниях и клеточных
телах серотониновых нейронов прилежащих областей.
Показано его накапливание в нервных окончаниях супра-
хизматического ядра гипоталамуса и в клеточных телах
дорсального ядра шва среднего мозга. Очень важно, что
катехоламиновые нейроны этих зон серотонин пе накап-
ливают (Fuxe, Ungerstedt, 1967).
Локальное введение в головной мозг веществ в виде
растворов позволяет подводить изучаемое вещество не-
посредственно к отдельным ядерным образованиям. Ме-
тод чрезвычайно интересен и представляет собой большие
возможности в изучении роли биологически активных
веществ (Myers, 1974).
Как показали специально проведенные исследования
(Lomax, 1966; Myers 1966, Науменко, 1967) при внутри-
мозговом введении водных растворов в объеме 0,001—
0,002 мл, они в течение достаточно длительного времени
остаются в области введения, практически пе распростра-
няясь. Позднее уточнено (Myers е. а., 1971), что после
локального введения в латеральный гипоталамус меченый
серотонин, норадреналин п ацетилхолин все-таки распро-
страняются, по-видимому, частью кровотоком, частью
через внутримозговую жидкость по мозговой ткани. Так,
через 35—40 мин после введения в латеральный гипота-
ламус 2,5 мкг/0,001 мл серотонина радиоактивность об-
наружена в передних и задних отделах ствола мозга
и в полушариях. Однако обнаруженные концентрации
серотонина очень пизкп. Например, в желудочках мозга
оказалось не более 1% от введенного количества. В моз-
говой ткани его было больше, наибольшее количество
в расположенных спереди от гипоталамуса отделах мозга—
там радиоактивность составляла 1/4 радиоактивности,
оставшейся к тому времени в гипоталамусе. Необходимо
отметить, что степень распространения активных био-
генных аминов еще меньше, так как в мозге широко пред-
ставлены ферментные системы, участвующие в пх разру-
шении, и часть определяемой радиоактивности связана,
очевидно, пе с серотонином, а с его метаболитами.
45
В мозге серотонин разрушается очень быстро. Через
35—40 мин после введения меченого серотонина (2,5 мкг)
в гипоталамусе остается только 10% неразрушенного ами-
на (Myers е. а., 1971). Сравнительно малое распростране-
ние серотонина по мозговой ткани и быстрое его разруше-
ние дают возможность воздействовать строго локально.
В этом аспекте показательны опыты с введением серото-
нина в медиальное и латеральное мамиллярные ядра
гипоталамуса (Naumenko, 1968). Введение 0,001 мл серо-
тонина в медиальное мамиллярное ядро вызывало чет-
кую стимуляцию гипофизарно-надпочечниковой системы,
тогда как его введение в непосредственно прилежащее
латеральное мамиллярное ядро не давало никакого
эффекта.
Имипрампноподобные соединения дают возможность
стимулировать серотониновые рецепторы с помощью эн-
догенного серотонина. Такие вещества, как имипрамин и
хлоримипрамип, интересны тем, что могут блокировать
преимущественно резерппноустойчпвый механизм погло-
щения — накопления («мембранный насос»), локализую-
щийся в мебране серотониновых нейронов (Carlsson е. а.,
1968; Lidbrink е. а., 1971). Этот процесс обратного по-
глощения, по-видимому, представляет собой один из путей
ипактивирования амипа, который при этом перестает
контактировать с рецепторной мембраной. Способность
имипрампна блокировать поглощение серотонина показа-
на, в частности, на изолированных синаптосомах перед-
него мозга (Kuliar е. а., 1972). Полагают, что в значитель-
ной степени блокируются и механизмы обратного погло-
щения серотонина, выделившегося в ответ на нервный им-
пульс. При действии имппрамина уменьшается содержание
интранейрональпого серотонина, но зато увеличивается
экстранейрональпый серотонин. Следствие такого пере-
распределения — увеличение количества серотонина не-
посредственно у рецепторов. Таким образом, имипрамин
п хлоримипрамип вызывают эффекты, характерные для
возбуждения серотониновых рецепторов (Lapin, Oxenkrug,
1969; Meek е. а., 1970). В то же время эти препараты бло-
кируют разрушение серотонина мопоаминоксидазой (Sama-
nin е. а., 1972).
Хлоримипрамип — более сильнодействующий препа-
рат (Carlsson е. а., 1969). Уместно отметить, что дези-
прамин действует таким же образом, как имипрамин,
46
но преимущественно на мембранный насос центральных
норадреналиновых нейронов (Lidbrink е. а., 1971).
Нужно иметь в виду, что содержащиеся в клетках спе-
цифические структуры, реагирующие на серотонин, не-
однородны. Существование двух различных типов трип-
таминовых рецепторов впервые обнаружено на топкой
кишке морской свинки Геддамом (Gaddum, Picarelli,
1957; Gaddum, 1958). Установлено, что один из таких ти-
пов— «нервный рецептор»— блокируется морфином, по-
чему и назван М-рецептором. Блокаторами этого типа ре-
цепторов являются также атропин, кокаин, метадон.
Другой тип — «гладкомышечный рецептор» — блокиру-
ется дибензилином и диэтиламином лизергиновой кислоты
и назван Д-рецептором. Исследования И. Н. Пидевич
(1972) с применением синтезированного в Институте фар-
макологии АМН СССР типиндола позволили ей выделить
третий тип реагирующих па серотонин рецепторов—
Т-тип. Этот тип, обнаруженный в сердечно-легочной ре-
флекторной зоне, блокировался паряду с типипдолом
также и другими соединениями.
До настоящего времени антагонисты серотонина ши-
рокого применения при изучении роли серотонина в ре-
гуляции поведения не пашли. Связано это с широтой спект-
ра их действия, не позволяющей избирательно заблоки-
ровать серотониновые нейроны. В той или иной степени
это относится ко всем известным блокаторам серотонино-
вых рецепторов. Не является исключением и чаще дру-
гих применявшийся диэтиламид лизергиновой кислоты
(ЛСД-25), полусинтетическое производное спорыньи. На-
ряду с ЛСД-25 применяются и другие производные лизер-
гиновой кислоты: метисергид (метил-D-дпэтиламид лизер-
гиновой кислоты), обладающий структурным сходством
как с лизергиновой кислотой, так и с серотонином,
БОЛ-148 (бромпроизводпое диэтиламида лизергиновой
кислоты), d-моноэтиламид лизергиновой кислоты,
2,3-диэтпламид дигпдролизергиновой кислоты.
ЛСД плохо проникает через гематоэнцефалический
барьер. При приеме человеком 1 мкг/кг ЛСД в мозге
оказывается лишь0,02мкг. Однако нервные клетки необы-
чайно высоко чувствительны к этому препарату, и как
однократное, так и хроническое введение ЛСД сопровожда-
ется выраженными морфологическими изменениями (Мат-
веев, 1976).
47
Сложность трактовки получаемых с помощью ЛСД
данных связана, во-первых, с тем, что ЛСД выражение
действует не только на рецепторы, чувствительные к серо-
тонину, по и на катехоламиновые рецепторы (Pieii
е. а., 1974; Da Prada е. а., 1975). Отсутствие избирательно-
сти и способность действовать па дофаминовые рецепторы
показаны и для других блокаторов серотониновых рецеп-
торов — БОЛ, метисергида, ципрогептадина (Hungen
е. а., 1974).
Во-вторых, в зависимости от дозы, способа воздей-
ствия и прошедшего после него времени препарат может
как возбуждать серотониновые нейроны (Shaw, Wolley,
1956; Anden е. а., 1968), так и действовать как антагонист
возбуждающего эффекта серотонина (Boakes е. а., 1969).
Имеются и некоторые другие антагонисты серотонино-
вых рецепторов, как, например, ципансерин (2'-(3-диме-
тпламинопропплтио) циннаманплпд гидрохлорид), кото-
рый как будто обладает большей избирательностью
действия (Rubin е. а., 1964).
Повышение уровня тканевого серотонина
5-окситриптофан—непосредственный предшественник в
биологическом синтезе серотонина — чаще всего приме-
няется для повышения содержания этого биогенного ами-
на в тканях.
Образуется серотонин из 5-окситриптофапа очень бы-
стро. Через 30 мин после введения 5-окситриптофана
содержание серотонина в различных органах и тканях
значительно повышается (табл. 2).
Повышенная концентрация серотонина в мозге возвра-
щается к исходной через 2—8 ч в зависимости от введенной
дозы. Существенно, что введение предшественника не
просто увеличивает тканевые запасы этого биогенного
амина, а сопровождается выраженным и длительным уси-
ленным выделением серотонина из синаптических окон-
чаний. Внутрибрюшинное введение крысам 5-окситрипто-
фана (100 мг/кг) вызывало почти немедленное увеличение
количества серотонина, спонтанно выделяющегося в це-
ребральную жидкость латеральных желудочков. При
этом количество выделяющегося серотонина максимально
увеличивалось почти в 30 раз, а повышенный уровень
регистрировался около 3 ч (Тегпанх е. а., 1976).
48
Таблица 2
Содержание серотонина в сыворотке и тканях после внутрибрюшин-
ного введения 100 мг/кг О, L-5-оксптриитофана (по Erspamer,
Berfaccini, 1962), мкг основанпя/г
Органы и ткани Время после введения 5-окситршкгофапа
0,5 1 2 4 6
Сыворотка 0,65 1,03 1.05 0,98 1,36 1,07
Селезенка 2,15 2,8 3,45 3,90 4,40 5,20
Желудочно-кишечный тракт 2,10 3,0 3,10 2,84 2,67 2,27
Печень 0,18 0,64 0,58 0.35 0,35 0,27
Почки 0,08 17,0 14,0 11,0 3,30 1,70
Легкие 1.29 1,66 2,15 1,94 1,72 1,54
Сердце 0,15 1,08 0,43 0.35 0,28 0,23
Мозг 0,25 0,85 0,64 0,57 0,29 0,25
Фармакологические эффекты 5-окситршттофапа дости-
гают максимального развития в течение часа и продол-
жаются несколько часов, полностью исчезая в течение
суток. Признаки действия 5-окситриптофана исчезали
в течение 2 ч только у мышей (Bogdanski е. а., 1958).
Вообще различные животные не в одинаковой степени
чувствительны к 5-окситриптофану. Кролики, мыши и осо-
бенно собаки гораздо чувствительнее к нему, чем кошки
и крысы (табл. 3).
5-окситриптофан как фармакологический препарат име-
ет определенные преимущества перед самим серотонином
(Bogdanski е. а., 1958). Прежде всего, 5-окситриптофап
в отличие от серотонина быстро проникает через гемато-
энцефалический барьер и вызывает накопление серото-
нина в центральной нервной системе. Затем 5-окситри-
Таблица 3
Видовые различия в действии 5-окситриптофана (по Bogdanski е. а.,
1958)
Вид Доза 5-окситриптофапа, мг/кг
низкая | средняя | высокая
Собаки .... 5—15 20—30 40—60 bzb
Кошки .... 10—20 50—100 120—330 в/ в
Кролики . . . 10—30 40—70 75—100 в'в
Крысы .... —. 50—100 100—300 в/бр.
Мыши .... 1—20 30—60 75—120 в/бр.
49
птофап позволяет поддерживать относительно высокий
уровень тканевого серотонина достаточно продолжитель-
ное время, тогда как экзогенный серотонин быстро раз-
рушается.
Эти особенности 5-окситриптофана делают его очень
удобным средством для повышения тканевого содержания
эндогенного серотонина, особенно в головном мозге.
Однако широкая распространенность и неспецифичность
фермента, декарбоксилирующего триптофан, является при-
чиной того, что серотонин может образовываться после
введения его предшественника не только там, где проис-
ходит естественное превращение 5-окситриптофана в се-
ротонин, но и во всех других тканях, где имеется декар-
боксилаза ароматических аминокислот, например, там,
где образуется дофамин из ДОФА. При этом серотонин,
по-видимому, может вытеснять и замещать собой эндоген-
ные катехоламины (Ng е. а., 1972). Кстати, точно так же,
как дофамин после введения ДОФА, может образовывать-
ся не только в дофаминэргическпх, но и в серотонин-
ергических нейронах (Ng е. а., 1970), понижая уровень
серотонина (Bertler, Rosengren, 1959; Karobath е. а., 1971).
Правда, синдромы, вызываемые 5-окситриптофаном, с
одной стороны, и ДОФА, с другой, отчетливо различны.
Так, после внутривенного введения кошкам 5-окситрип-
тофана импульсная активность нейронов миндалевидного
комплекса резко уменьшается, после введения ДОФА—
увеличивается (Eidelberg е. а., 1967).
Тем не менее некоторые данные говорят о том, что
серотонин, образующийся из экзогенно вводимого 5-ок-
ситрпптофана, несколько отличается и по физиологиче-
ским свойствам от «истинного» эндогенного амина мозга
(Green, Sawyer, 1964). Более того, имеющиеся данные по-
казывают, что после введения 5-окситриптофана (до 100
лтг/кг) начинают флюоресцировать эндотелиальные клетки
по всему мозгу, но в то же время в основных серотониновых
нейронах—нейронах ядер шва, не отмечается ни усиления
флюоресценции, пи значительного изменения их импульс-
ной активности. Эти изменения отмечены лишь при вве-
дении 5-окситриптофана в сочетании с ингибиторами мо-
поаминоксидазы (Aghajanian, 1972). В ответ на введение
одного 5-окситриптофапа слабое усиление специфической
флюоресценции в серотониновых клеточных телах и аксонах
отмечено только после внутрибрюшинного введения кры-
50
сам такой большой дозы, как 1000 мг/кг. По-видимому,
происходящее после внутрибрюшинного введения 5-окси-
триптофана увеличение серотонина в головном мозге свя-
зано с нарастанием экстранейронпого серотонина (Fuxe
е. а., 1971).
Все это заставляет относиться с определеппой осторож-
ностью к результатам опытов с применением 5-окситри-
птофана, хотя это и чрезвычайно популярное в эксперимен-
тальных исследованиях вещество. Во всяком случае
опыты с применепием предшественника серотонина целе-
сообразно контролировать сопоставлением с эффектами
других способов влияния на серотониновые рецепторы.
Аминокислота /триптофан лишена этого недостатка
5-окситриптофана. После введения триптофана серотонин
синтезируется только в тех структурах, в которых он син-
тезируется в естественных условиях. Различия между
триптофаном и 5-окситриптофапом связаны с тем, что пер-
вый этап синтеза серотонина, как мы отмечали выше,
более специфичен, поскольку специфичен фермент, ката-
лизирующий его. Более того, триптофапгпдроксилаэа,
по-видимому, локализуется исключительно в серотонин-
эргических нейронах и ее регионарное распределение в
мозге сходно с распределением серотонина (Kuhar е. а.,
1972; Lovenberg, Victor, 1974).
Экзогенный триптофан быстро вызывает довольно
значительное повышение уровня серотонина в мозге.
Уже через 15 мин после введения 100 мг/кг усиливается
флюоресценция специфических серотониновых нейронов ~
ядер шва среднего мозга и изменяется их электрическая^-
активность (Aghajanian, 1972). Отчетливо нарастает содер-
жание серотонина в мозге через 10—30 мип после внутри-
брюшинного введения триптофана (Fernstrom, Wurt-
man, 1971).
Введение триптофана ведет к освобождению серотони-
на из синаптических окончаний. Это показано как в опы-
тах in vitro (McBride е. а., 1976), так и при определении
количества серотонина, спонтанно выделяющегося в боко-
вые желудочки мозга крыс (Тегнапх е. а., 1976). Обращают
на себя внимание две особенности. С одной стороны, это
избирательность действия триптофана: он не влиял ни на
уровень в нервных окончаниях дофамина и норадренали-
на, пи на их выделение в синаптосомах (McBride е. а.,
1976). С другой стороны, выделяется серотонин из серо-
51
тонинсодержащих терминалей несравненно слабее, чем
после введения 5-окситриптофана и более кратковременно.
Выделение серотонина усиливается в 2—3 раза по сравне-
нию с исходным уровнем в течение второго часа после
введения триптофана (Тегнапх е. а., 1976).
Триптофан можно было бы считать прекрасным спосо-
бом повышения уровня эндогенного серотонина, еслп бы
у пего не было существенного недостатка. Связан он с тем,
что образование серотонина—лишь один из путей обмена
триптофана, причем далеко не основной (Суворов, 1976).
Среди других путей метаболизма триптофана — кинурени-
новый, по которому идет превращение 80—90% молекул
триптофана (Лапин, 1976), образование триптамина с после-
дующим образованием TV-метил ировапных продуктов. В не-
которых эффектах серотопина роль этого метаболита, воз-
можно, и невелика. Что же касается поведенческих и эмо-
циональных реакций, то «дополнительное» к серотонину
образование соединений, часть из которых является психо-
активными, несомненно, может повлиять на вырисовываю-
щуюся картину (Лапин, 1976).
Ингибиторы моноамин оксидазы— большая группа сое-
динений, повышающих тканевой уровень серотонина пу-
тем блокады основного фермента, разрушающего этот
амин. В книге «Ингибиторы моноамипоксидазы и коронар-
ная недостаточность» (Попова, 1970) мы довольно подроб-
но останавливались на свойствах ингибиторов моноамипо-
ксидазьт, или, как правильнее, в свете установленной
множественности этих ферментов, ингибиторов моноамипо-
кспдаз. Здесь же нам хотелось бы отметить лишь некото-
рые особенности, связанные с их применением.
Наиболее часто применяемые ингибиторы мопоамино-
ксидаз — гидразиновые производные и препараты группы
гармана, существенно отличающиеся по характеру их
действия. Гидраэиновые производные — ингибиторы дли-
тельного, необратимого действия (Shore, 1960). После их
введения активность аминоксидаз может быть пониженной
от нескольких дней до нескольких недель (в зависимости
от вида животного и оттого, какой препарат был применен),
постепенно повышаясь лишь по мере появления вновь
синтезируемого фермента. В то же время препараты
группы гармана — ингибиторы моноаминоксидаз кратко-
временного действия — эффект их введения исчезает че-
рез несколько часов (Roquehert, 1963).
52
Моноаминоксидазы — неспецифичпые ферменты для
серотонина, поэтому естественно, что после введения
блокирующих их веществ повышается уровень не только
тканевого серотонина, но и других мопоаминов. Правда,
различные моноамины неодинаково чувствительны к угне-
тению моноаминокспдаз. К соединениям, высоко чувстви-
тельным к моноаминоксидазам, относятся серотонин,
дофамин, тирании, несколько менее чувствительным —
норадреналин и адреналин (Blaschko, 1957; Brodie е. а.,
1959; Kopin, 1964; Musacchio е. а., 1965).
Мы уже отмечали, что выделены два типа моноамино-
ксидаз (А и В) и имеются ингибиторы, действующие
преимущественно на один или другой его тип. Специфиче-
скими ингибиторами моноаминоксидазы типа А, которые
дезаминируют серотонин, считают хлоргилин, гармин,
препарат Лилли 51641. Неспецифическими ингибиторами—
паргилин, изокарбоксазид, фенелзин и ипразид (Neff е. а.,
1974). К сожалению, все эти препараты не дают возмож-
ности избирательно повысить уровень серотонина, так
как субстратом для моноаминоксидазы типа А кроме серо-
тонина является норадреналин и жорметанефрин. Это
Рис. 8. Влияние б-окснтрпптофапа на кон-
центрацию серотонина в мозге крыс, которым
предварительно введен ингибитор моноамп-
ноксидазы транплцппромпн (по Green, Sa-
wyer 1964).,
/ — Tpai тципромпн, 5 мг/ьг внутрь, 2 — 5-оьси-
трииюфал. 25 мг/ьг внутрибрюшинно. Стрелка пока-
зывав! время введения 5-окситриптофана.
53
резко ограничивает возможности применения ингибиторов
моноаминоксидаз, поскольку в нейрофармакологических
исследованиях очень часто чрезвычайно важно отделить
эффекты серотонина от эффектов катехоламинов, нередко
участвующих в регуляции одних и тех же физиологи-
ческих процессов.
Чтобы получить в какой-то степени избирательное
повышение содержания серотонина, обычно пользуются
не просто угнетением моноамипокспдаз ингибиторами,
а на этом фоне вводят еще 5-оксптриптофан (рис. 8).
В таких условиях последний вызывает более выраженное
нарастание концентрации серотонина, так как при этом
оказывается защищенным от разрушения моноамипокси-
дазами не только «истинно» эндогенный серотонин, но и
дополнительно серотонин, образующийся из введенного
предшественника его биологического синтеза (Levy, 1957;
Pletscher е. а., 1961).
Однако эффекты 5-окситриптофапа на фоне угнетения
мопоаминоксидаз не всегда сходны с действием одного
предшественника серотонина. Игнорирование этого факта
может вести к ошибочной интерпретации полученных
данных. Считая, что ингибиторы мопоаминоксидаз всегда
просто усиливают действие образующегося из 5-окситрпп-
тофана серотонина, нередко исследователи все получен-
ные в таких условиях эффекты относят к действию 5-окси-
триптофапа. В то же время накапливаются факты, сви-
детельствующие о том, что далеко пе все эффекты серото-
нина и его предшественника усиливаются на фопе угнете-
ния моноаминоксидаз. В сопоставлении со сведениями о
биологической активности метаболитов серотонина —
5-окситриптофола и 5-оксииндолацетальдегида — возника-
ет предположение о том, что ряд эффектов серотонина
связан не с действием этого биогенного амина, а с дейст-
вием образующихся из него веществ. На этой проблеме
мы еще остановимся в главе IV. Здесь же нам хотелось бы
отметить, что применение ингибиторов моноамипокспдаз,
по-видимому, может служить в качестве теста, определяю-
щего, действует ли серотонин или его метаболиты. В пер-
вом случае эффект от введения серотонина или 5-окситрип-
тофана должен при угнетении мопоаминоксидаз усили-
ваться, во втором — уменьшаться, исчезать или извра-
щаться.
54
Понижение уровня тканевого серотонина
Для понижения тканевого уровня серотонина широко
используется блокирование его синтеза. Поскольку из
двух ферментных систем, катализирующих синтез серото-
нина из триптофана, ограничивающим скорость его
образования, является первый — гидроксилирование
триптофана в 5-окситринтофап, воздействие па этот этап
дает наибольшие возможности повлиять па синтез серото-
нина. Среди различных препаратов, угнетающих трипто-
фангидроксилазу, наиболее широко применяется н-хлор-
фенилаланин.
71-хлорфенилаланин вызывает длительное и глубокое
опустошение серотониновых депо мозга (Кое, Weissman,
1966, 1968; Lovenberg е. а., 1967; Кое, 1971). Понижение
серотонина в мозге крыс после внутрибрюшинного введе-
ния n-хлорфенилаланипа в дозе 316 мг/кг происходит
постепенно, достигая максимума к третьему дню, и сохра-
няется пониженным по крайней мере в течение недели.
Такая длительность действия препарата связана, по-види-
мому, с тем, что, проявляя in vitro свойства конкурентно-
го ингибитора трпптофангидроксилазы мозга, в целом
организме п-хлорфенплалапин вызывает необратимое
ингибирование этого фермента. Необратимость угнетения
триптофангидроксилазы и определяет длительность эффек-
тов n-хлорфенилаланина, так как необходимо время для
синтеза нового фермента (Bloom, Giarman, 1968).
Вызывая глубокое и длительное падение уровня серо-
тонина п-хлорфепилаланин не является веществом с
выраженной избирательностью действия, как это казалось
вначале. Наряду с серотонином понижается содержание
и катехоламинов. Так, через сутки после введения крысам
н-хлорфенилалапина в дозе 316 мг/кг было отмечено
понижение содержания серотонина в мозге па 60%,
норадреналина — на 27 и дофамина — на 34% (Diaz е. а.,
1968).
Понижение тканевого уровня катехоламинов, хотя
и выраженное в значительно меньшей степени, чем паде-
ние серотонина, отмечено и при введении п-хлорфенилала-
пипа котикам. Через 48 ч после введения 300 мг/кг п-хлор-
фенплалапина содержание дофамина и норадреналина
снизилось иа 30—40%, причем в наибольшей степени в
стволе мозга (Keller, 1972). Выяснилось, что п-хлорфенил-
55
аланин угнетает биосинтез норадреналина в мозге, не
влияя существенно на интенсивность синтеза этого амина
в сердце и увеличивая его в надпочечниках (Peters е. а.,
1972).
Кое и Вейссмап (Кое, Weissman, 1966), впервые описав-
шие п-хлорфенилаланин, отметили на 2-3 сут после его
введения падение содержания серотонина па 80—90%.
Довольно часто исследователи, вводя п-хлорфепилалапип,
пе определяют содержание серотонина, априорно исходя
из этих цифр. Нужно, однако, отметить, что такое резкое
падение содержания серотонина удается получить не
всегда. В наших опытах, вводя крысам н-хлорфенилала-
нип (300 мг/кг), мы отмечали падение содержания серото-
нина на 3 сут лишь па 59—8096 (Науменко, 1971). Подоб-
ные же цифры мы получили на 2-е сут после внутрибрю-
шинного введения той же дозы /г-хлорфепилаланина
(Попова, Никулина и др., 1975). Сходное понижение
отмечено через 2 сут после введения 300 мг/кг /г-хлорфе-
нплаланина кошкам (Keller, 1972). Возможно, различия
в активности зависят от способа синтеза препаратов,
видимо, существуют и еще какие-то факторы. Во всяком
случае, применяя /г-хлорфенилаланин, необходимо контро-
лировать его эффективность определением уровня серо-
тонина.
Значительное понижение уровня серотонина (до
29 % от исходного) в мозге морских свинок и крыс обнару-
жено после введения другого ингибитора триптофангпдро-
ксилазы — n-хлорамфетампна (Fuller, 1972). Содержание
серотонина в мозге падало как после введения препарата
в желудочки мозга, так и при его внутрибрюшинном вве-
дении (Sherman е. а., 1975).
По своему действию п-хлорамфетамин похож па п-хлор-
фенилалапин — та же выраженность, но еще большая
длительность опустошающего действия. Если действие
/г-хлорфенилаланина исчезает в течение 2 нед, то эффект
п-хлорамфетамина па активность триптофавгидроксилазы
мозга и уровень серотонина сохраняется в течение многих
месяцев. Механизм таких различий пока не ясен. И еще
одно отличие от /г-хлорфенилалапина заключается в том,
что /г-хлорамфетамин не влияет на обмен серотонина в
периферических тканях (Sanders-Bush, Sulser, 1973).
Неодинаково чувствительными к действию этого препара-
та оказались и разные отделы мозга. В концевом мозге об-
56
мен серотонина угнетался значительнее и уровень Серото-
нина падал ниже, чем в стволе (Costa, Revuelta, 1972).
В известной степени это, видимо, объясняется тем, что
в наибольшей мере действие n-хлорамфетамина проявляет-
ся па серотонинэргических терминалях, а не на клеточных
телах (Neckers е. а., 1976).
Синтезированы и другие соединения, также длительно
понижающие содержание серотонина,— и-флуороамфета-
мин и фенфлурамин (Sherman е. а., 1975).
Блокирование второй ферментной системы образова-
ния серотонина — триптофапдекарбоксилазы, считалось
малоперспективным. Был известен ряд достаточно сильных
ее ингибиторов, которые тем не менее не меняли уровня
моноамипов. Это давало основание полагать, что коли-
чество фермента в организме значительно превышает его
нужды (Carlsson, 1964). Возможности применения ингиби-
торов декарбоксилаз ароматических аминокислот значи-
тельно возросли после того, как' были синтезированы
ингибиторы, отличающиеся низкой проницаемостью через
гематоэнцефалический барьер. К ним относятся, нап-
ример, Ro 4-4602 (Д''-(/)/.-ссрил)-А'2-(2, 3, 4-триокси-
бензил) гидразин) и МК-486 (£-ос-гидразино-а-метил-р-(3, 4-
диокспфенилпропионовая кислота) — ингибиторы перифе-
рических, но не центральных декарбоксилаз ароматиче-
ских аминокислот. Сочетанием препаратов этого типа с
а 5-окситриптофаном стало возможным разделить эффекты,
которые осуществляются вследствие образования серотони-
на на периферии от эффектов этого амина, образующегося
в мозге (Modigh, 1974).
Однако сочетание 5-окситриптофана с ингибиторами
декарбоксилазы не уменьшает слабой стороны 5-окситрип-
тофана: образование серотопина происходит не только в
серотониновых, по и в катехоламиновых нейронах, вытес-
няя тем самым из них катехоламины. Более того, ингиби-
тор декарбоксилазы периферических тканей Ro 4-4602
отчетливо потенцирует действие 5-окситриптофана на
центральные дофаминэргические нейроны ((Fuxe е. а.,
1971).
Нейротоксические дигидрокситриптамины — соедине-
ния, которые также вызывают значительное и очень дли-
тельное падение концентрации серотонина. После одно-
кратного введения 5,6-диокситриптамина в желудочки
мозга крыс восстановление содержания серотонина в моз-
57
те было отмечено только через 2 мес (Baumgarten е. а.,
1972). Эти соединения совершенно иного типа действия,
чем резерпин или /г-хлорфенилаланип, и представляют
собой фармакологический вариант избирательного разру-
шения серотониновых путей в центральной нервной
системе.
Поиски соединений, избирательно повреждающих опре-
деленные моноаминовые структуры, начались после того,
как был синтезирован 6-оксидофамип и показана его способ-
ность вызывать дегенерацию окончании симпатической
нервной системы, а при центральном введении — аксонов
катехоламиновой нейронной системы мозга. Вскоре было
установлено, что введение в молекулу серотонина допол-
нительной гидроксильной группы в 6-м или 7-м положе-
нии приводит к появлению веществ, повреждающих се-
ротониновую нейронную систему головного и спин-
ного мозга.
С помощью гистофлюоресцентного и электронно-микро-
скопического методов обнаружено, что эти соединения
вызывают дегенерацию серотониновых волокон, особенно
в их претермипальной части, хотя механизм их действия
пока не ясен. Полагают, что они действуют, селективно
накапливаясь в серотониновых нейронах до уровня, ко-
торый оказывается токсическим и вызывает дегенерацию
нейрона. Это и определяет избирательность действия,
которая более отчетливо проявляется у 5,6-диокситрип-
тамина.
Возможности применения этого препарата ограничены
тем, что избирательность нейротоксического эффекта стро-
го ограничена определенными дозами. Его введение в боко-
вой желудочек крыс в дозах 75 мкг и ниже ведет к отно-
сительно избирательному повреждению системы серотони-
новых нейронов. Но эти дозы вызывают лишь умеренное
повреждение серотониновых нейронов в большинстве
областей. Более же высокие дозы ведут к опустошению
и катехоламиновых депо и вызывают тяжелые токсиче-
ские реакции (Baumgarten е. а., 1972; Breese, 1975).
5,7-Диокситриптамин менее токсичен, но накапливает-
ся и действует не только на серотониновые, но и, причем
даже в большей степени, па норадреналиновые нейроны
(Bjorklund е. а., 1974). Лонго с соавторами (Longo е. а.,
1974) в опытах на мышах не отметили четкой избиратель-
ности и для 5,6-диокситриптамипа (препарат вводился
58
интрацеребрально в дозах 21 и 43 мкг и через 3 и 10 дней
вызывал падение уровня не только серотонина, но и
дофамина мозга). Возможно, в этих опытах не найдена
доза, в которой вещество действует относительно избира-
тельно па серотониновые нейроны, возможно, это проявле-
ние видовых особенностей.
Используется и локальное введение 5,6-диокситрипта-
мпна в дозах от 5 до 20 мкг в различные образования моз-
га (Fuxe, Jonsson, 1974). Естественно, что наиболее
корректно сочетание таких введений с последующим
гистофлюоресцентным контролем вызванных нарушений
или с использованием в качестве контроля интенсивности
поглощения тканями мозга меченого серотонина.
Дегенерация, вызванная диокситриптаминами, в ос-
новном поражает аксоны и слабо затрагивает клеточные
тела (Bjorklund е. а., 1974). Несмотря па выраженность
поражений, дегенерация не является необратимой. Уже
через 10 дней после введения 5,6-диокситриптамина отме-
чены признаки регенерации содержащих ипдоламины
аксонов (Nobin е. а., 1973).
Поразительный факт реиннервации описан в спинном
мозге (Fuxe, Jonsson, 1974). Внутрижелудочковое введе-
ние 50 мкг 5,6-диокситриптамина вызывало почти полную
серотониновую денервацию спинного мозга (поглощение
меченого серотонина упало до 25% от контрольного уров-
ня). Тем не менее затем в течение нескольких месяцев
развивался процесс реиннервации и через 3 мес поглоще-
ние меченого серотонина составляло уже около 75% от
контрольного уровня. Гистофлюоресцентным методом по-
казано, что распределение серотониновых нервных окон-
чаний существенно не отличалось от нормального. Авторы
предполагают, что механизм реиннервации включает про-
ксимально-дистальные разрастания серотониновых аксо-
нов из сохранившихся старых остатков и образование
повой сети терминалей из этих вновь образованных
серотониновых аксонов. При этом происходит не только
анатомическая, но и функциональная регенерация.
На периферические ткани 5,6-диокситриптамин дейст-
вует как агонист серотонина (Carruba, 1974).
Резерпин значительно и длительно опустошает ткане-
вые серотониновые депо. Имеются данные о том, что
серотонин вызывает длительную блокаду АТФ—Mg2+-3a-
висимого механизма поглощения и депонирования био-
59
генных аминов в гранулах (Fuxe е. а., 1965). Следствием
нарушения механизма удержания аминов в гранулах
оказывается то, что вновь синтезирующиеся амины остают-
ся в цитоплазме, где они не защищены от разрушения их
моноаминоксидазами. Конечным итогом этих процессов
и оказывается инактивация и потеря аминов и опустоше-
ние тканевых моноаминовых депо. Когда же гранулы
остаются опустошенными резерпином, возникающие по-
тенциалы действия уже не могут вызвать выделения
аминов, что проявляется как блокада или, во всяком
случае, угнетение всех типов моноаминовой медиации
(Anden, 1968).
Серотонин мозга, по-видимому, более чувствителен
к воздействию резерпина, чем серотонин периферических
органов (Shore, 1962), причем, как было показано с при-
менением субфракционного центрифугирования, в основ-
ном исчезает серотонин синаптических пузырьков (Та-
katsuka е. а., 1971).
В последние годы резерпин все реже применяется для
анализа роли серотонина. Связано это с тем, что резерпин
понижает уровень не только серотонина, но и вообще
всех моноаминов, в том числе и катехоламинов (Holz-
bauer, Vogt, 1956; Carlsson e. a., 1957).
Фармакодинамические эффекты резерпина слишком
многообразны, чтобы их можно было бы без дополнитель-
ного анализа связать с понижением содержания какого-
либо определенного моноамипа. Мы писали ранее о
сложности трактовки полученных с применением резерпи-
на данных (Попова, 1970; Науменко, Попова, 1975), отме-
чая, что опыты с резерпином не могут быть основным,
а тем более единственным доказательством. Разумеется,
в комплексе доказательств существенную информацию
могут дать и опыты с резерпином.
Определенные возможности представляет сочетание
резерпина с 5-окситриптофаном. Показано (Green, Sa-
wyer, 1964; Carlsson, 1967), что последующее введение
5-окситриптофана предотвращает вызываемое резерпином
опустошение серотониновых депо мозга, не влияя на
действие резерпина на тканевой норадреналин и дофамин,
уровень которых резко падает. Таким образом, введение
5-окситриптофана после того, как был введен и подейство-
вал резерпин, может помочь выявить, какие из эффектов
резерпина были связаны с понижением уровня серотонина,
60
так как 5-окситриптофан, нормализуя уровень тканевого
серотонина, должен привести и к исчезновению зависев-
ших от недостатка серотонина проявлений.
Нейрофизиологические методы понижения содержания
серотонина в головном мозге также довольно широко
используются в эксперименте.
Описывая локализацию в головном мозге серотонип-
содержащих нейронов, мы отмечали, что, по-видимому,
наиболее крупное место их скопления — область ядер
шва среднего мозга. Аксоны этих нейронов в составе
медиального пучка переднего мозга проходят через
латеральный гипоталамус, отдавая серотониновые волокна
к медиальному гипоталамусу и образованиям концевого
мозга. Впервые возможность повлиять на уровень серото-
нина в мозге разрушением отдельных образований этой
нейронной системы продемонстрирована Хеллером с соав-
торами (Heller е. а., 1962). Понижение уровня серотонина
в мозге можно получить разрушением ядер шва среднего
мозга, пересечением на уровне гипоталамуса медиального
пучка переднего мозга, разрушением перегородки и, нако-
нец, разрушением дорсальной покрышки среднего мозга.
Наиболее широкое применение для понижения содер-
жания серотонина получила методика разрушения ядер
шва среднего мозга. Это наиболее эффективный метод,
при котором происходит относительно избирательное
понижение серотонина в переднем мозге.
Таблица 4
Концентрация серотонина и 5-оксппндолуксусной кислоты в пе-
реднем мозге крыс с разрушенными ядрами шва (по Kos (ov ski е. а.,
1968)
Серия Дни после опера- ций Серотонин, мн г/г Изме- нение, 0- /0 5-оксииндолуксус- ная кислота, мкг/г Изме- нение, °0
Интактный —. 0,380+0,02 _— 0,258 +0,01 —
контроль Повреждение 4 0,206+0,02* 46 0,141 + 0,01* 45
ядер шва 7 0,152 + 0,02* 60 0,134+0,01* 43
14 0,166 + 0,02* 56 0,153 + 0,02* 41
21 0,190+0,04* 50 0,131+0,03* 49
* Р < 0,005.
61
Дело в том, что медиальный пучок переднего мозга
наряду с серотониновыми содержит и значительное число
катехоламиновых волокон (Bjorklund е. а., 1971), поэтому
при разрушении этого тракта падает и уровень норадрена-
лина мозга. Понижение уровня норадреналина сопутству-
ет изменению серотонина и при разрушении образований,
связанных с медиальным пучком — перегородки и дорсо-
медиальной покрышки (Heller, Moore, 1965). Поэтому
наиболее широкое применение для понижения содержа-
ния серотонина получила методика разрушения ядер шва
среднего мозга.
Установлено, что через 2 сут после электрокоагуляции
ядер шва среднего мозга у крыс начинает понижаться
содержание серотонина в переднем мозге. Предшествует
ему падение активности триптофаигидроксилазы (Kuhar
е. а., 1971). Уровень серотонина достигает минимума че-
рез неделю, и далее серотонин остается пониженным
достаточно длительное время (табл. 4).
Очень существенно, что при этом пе происходит замет-
ного изменения в уровне норадреналина: было показано,
что различия в его содержании в переднем мозге интакт-
ных крыс и крыс с разрушением ядер шва среднего мозга
недостоверны (Kostowski е. а., 1968; Lorens, Guldberg,
1974).
Избирательность повреждения именно серотонинерги-
ческих нейропов показана и при изучении поглощения
биогенных аминов синаптосомами переднего мозга (Kuhar
е. а., 1972). Оказалось, что после разрушения ядер шва
среднего мозга поглощение меченого дофамина и норадре-
налина не менялось, но значительно падала интенсивность
поглощения меченого серотонина.
Значительно расширились возможности, связанные с
примепением электролитических или фармакологических
разрушений ядер шва после того, как было установлено,
что аксоны от медианного ядра и от дорсального ядра
шва идут в известной степени к разным структурам мозга
(Jacobs е. а., 1974; Lorens, Guldberg, 1974). Наиболее
четко различия в эффекте разрушения этих ядер прояв-
ляются в гиппокампе: повреждение дорсального ядра
вызывает недостоверное понижение уровня серотонина,
а разрушение медианного ядра сопровождается падением
содержания серотонина в гиппокампе на 82%.
Глава II
СЕРОТОНИН И АГРЕССИВНОСТЬ
Агрессивное поведение — один из видов мотивацион-
ного поведения — вызывает постоянный интерес, время
от времени обостряющийся. Это обострение обычно связа-
но с чисто социальными факторами. Так, резкое увеличе-
ние работ по агрессивности характеризуют сороковые го-
ды (Hall, Klein, 1942; Collias, 1944; Seward, 1945).
Несмотря на широкую распространенность и употре-
бимость самого термина «агрессия», попытки его определе-
ния наталкиваются на неожиданные на первый взгляд
трудности. Особенно это относится к агрессивному поведе-
нию человека, которое может включать пе только нападе-
ние как таковое, но и элементы психологического поряд-
ка. Это особая проблема, и мы ее касаться не будем.
Однако и но отношению к агрессивному поведению живот-
ных нет единого определения, которое было бы общепри-
нятым. По-видимому» наиболее распространено среди
экспериментаторов определение агрессивного поведения
как особого направленного поведения, которое ведет или
должно вести к уничтожению или повреждению объекта
нападения (Moyer, 1968).
Оговорки, вносимые различными исследователями, не-
редко весьма принципиальны. Они или суживают поня-
тие агрессивного поведения, как Лоренц (Lorenz, 1966),
который определяет его как нападение, направленное на
представителя того же вида. Тем самым из понятия агрес-
сии исключается одна из наиболее широко распространен-
ных в природе форм — агрессия нападающего на жертву
хищника. Или определение расширяется таким образом,
что оно рассматривается как часть агонистического пове-
дения» связанного с установлением превосходства, полу-
63
Лепном доступа к определенному объекту или права на
какую-то территорию (Хайнд, 1975).
Однако установление превосходства пе у всех видов
животных и но во всех ситуациях зависит от агрессивности
животных. В ряде случаев, особенно если это относится
к группе животных, длительно существующих вместе,
никаких признаков истинной агрессивности, ожесточен-
ных драк, укусов не наблюдается. Создается впечатление,
что установление «иерархии» представляет собой постоян-
ную «демонстрацию превосходства» доминантного живот-
ного, которая проявляется в характерных позах «победи-
теля» и позы «побежденного», которую принимает суборди-
натная крыса (Попова, 1971; Popova, Naumenko, 1972).
Несмотря на внешнюю безобидность, установление иерар-
хических взаимоотношений — четко стрессирующий фак-
тор для субордипатпых животных, базальный уровень
кортикостероидов в крови которых вдвое выше, чем у
доминантных. В то же время внешне сходная интенсивная
игра-борьба молодых животных не приводит к существен-
ному изменению в уровне кортикостероидов (Попова,
Науменко, 1975).
Агрессивное поведение животных достаточно четко по
своим внешним проявлениям, это в значительной степени
и явилось причиной того, что оно или вообще рассматри-
валось как единая форма поведения, или в основе класси-
фикации было положено описание ответа животного —•
пассивно- и активно-оборонительное поведение (Павлов,
1949). Однако в последние годы накопились многочислен-
ные данные, свидетельствующие о том. что за «стандарт-
ностью» внешних проявлений скрывается большое раз-
нообразие нейрохимических и гормональных механизмов.
Сомнение в «унитарности» агрессивного поведения
выражалось рядом исследователей (Scott, 1958; Valzelli,
1967), но лишь недавно была высказана четкая концеп-
ция «множественности» агрессивности и предложена кла-
ссификация различных форм агрессивного поведения
(Moyer, 1968).
В основу классификации положено различие стимулов и
ситуаций, вызывающих развитие агрессивного поведения.
Автором выделены следующие виды агрессин: 1) агрессия
нападающего на жертву хищника, 2) внутривидовая агрес-
сия самцов, 3) агрессия, вызванная страхом, при которой
животное нападает лишь в том случае, если оно лишено
64
возможности спастись бегством, 4) агрессия, вызванная
раздражительностью. В этих случаях раздражение, чаще
всего болевое, ведет к резкому повышению раздражитель-
ности животного, которое бросается на подвернувшееся
ему другое животное, на которое раньше оно не реагиро-
вало, 5) агрессия, связанная с защитой территории,
6) агрессия матери, защищающей потомство, 7) инстру-
ментальная агрессия — агрессия, вызванная эксперимен-
тально, например раздражением различных структур мозга.
Эта классификация неидеальная. В ее основе лежит
отчетливо бихевиористический принцип, за основу берут-
ся бросающиеся в глаза различия во внешнем стимуле,
хотя стимул может быть лишь поводом, вызывающим
проявление поведения. Мотивациям, которые, несомненно,
определяют различные типы поведения (Судаков, 1971,
1976), автор не придает значения. Неудачной нам представ-
ляется рубрика — инструментальная агрессия, которая
по существу объединяет все многообразные типы экспери-
ментально вызванной агрессивности. 11, наконец, эта
классификация разработана при изучении агрессивного
поведения крыс, и она наиболее полно характеризует пове-
дение этих животных. Агрессивное поведение других
животных — кошек, собак, например, не всегда можно
так четко определить. Особенные сложности возникают
при попытках классифицировать экспериментально выз-
ванные агрессивные реакции.
Тем пе менее, несмотря на незавершенность и недо-
статки этой классификации, принципиальное положение,
лежащее в ее основе,— множественность форм агрессив-
ности, различающихся по механизмам,— несомненно, вер-
но. Очень существенно и то, что большинство выделенных
впдов агрессии соответствует широко распространенным
в природе. Это и определило плодотворность такого
подхода, о чем сейчас можно говорить достаточно уверен-
но, так как за короткое время различными исследователя-
ми получены многочисленные доказательства того, что
пейрогуморалыше механизмы, лежащие в основе этих
форм агрессивных реакций, действительно различны.
Выяснились и источники противоречивости взглядов мно-
гих исследователей на участие тех или иных образований
мозга и па роль нейрохимических факторов. В основе этих
противоречий нередко лежало то, что, работая с разными
моделями агрессивности, авторы сделанные заключения
3 Заказ М 658
65
относили к агрессивности вообще. Накопленные за отно-
сительно короткий срок в литературе данные исключают
такой подход, сейчас уже ясно, что невозможно говорить
об агрессивности, не уточняя, о какой ее форме идет речь.
Так, папример, можно считать хорошо установленным,
что такие формы агрессивности, как агрессивность хищни
ка и внутривидовая агрессивность самцов, четко разли-
чаются по участию в них тестостерона. В то время как
в агрессивности самцов функциональная активность
мужских половых желез очень существенна (Fredericson,
1950; Levy, King, 1953; Edwards, 1969; Никулина, 1976),
в агрессивности хищника она заметной роли не играет
(Karli, 1958; Bernard, 1974). Различна роль в разных
формах агрессивности обонятельных луковиц и некоторых
других структур головного мозга (Moyer, 1968). Неодина-
кова и роль биогенных аминов, в том числе и роль серо-
тонина.
АГРЕССИВНОСТЬ ХИЩНИКА
Агрессия нападающего на жертву хищника (predatory
aggression) представляет собой очень своеобразную форму
агрессивного поведения. Это один из наиболее стимуло-
специфичных и характерных видов агрессии. Стимул,
вызывающий это поведение,— присутствие естественной
жертвы, обычно используемой данным видом животных
для питания. У крыс агрессивное поведение хищника
проявляется в том, что они нападают на лягушек, черепах,
цыплят, мышей (Bandler, Moyer, 1970), хомяков и песча-
нок (Myer, 1964). Нападение очень характерное: крыса
бросается на жертву и перегрызает ей спинной мозг в
области шеи. При этом агрессия хищника не только моти-
вацией, но и по своим внешним проявлениям отличается
от других, аффективных, по определению Вэйсмана и
Флипна (Wasman, Flynn, 1962), видов агрессии. Харак-
терным примером различий между аффективным типом
агрессии и агрессией хищника может быть драка двух
котов, сопровождающаяся громким мяуканьем, шипеньем,
взъерошиванием шерсти, с одной стороны, и бесшумное
нападение кошки на мышь, быстрое и эффективное, без
признаков ярости и симпатического возбуждения — с
ДРУГОЙ.
66
Некоторые исследователи вообще не считают нападе-
ние хищника на жертву агрессией (Lorenz, 1966), относя
его к пшцедобывательному поведению и считая в опреде-
ленной степени аналогичным поведению животных, пое-
дающих, например, траву. Однако накапливающиеся
данные говорят о том, что, хотя пищевое поведение,
несомненно, связано у хищных животных с агрессивным
в пищевая мотивация играет существенную роль, нервные
образования, входящие в систему организации агрессив-
ного поведения, отличаются от функциональной системы
организации пищевого поведения. Так, показано, что,
с одной стороны, насыщение хищника часто не препятст-
вует тому, что он продолжает убивать новые жертвы —
это описано на крысах — «убийцах» мышей. С другой
стороны, есть крысы, которые не начинают убивать мы-
шей, даже погибая от голода (Karli, 1956).
Имеются сведения и о различив в анатомической лока-
лизации образований, регулирующих пищевое поведение
и агрессивность хищника. После билатеральных повреж-
дений гипоталамуса восстановление агрессивного поведе-
ния хищника происходпт значительно раньше восстановле-
ния нормальной пищевой возбудимости. Несмотря на
полную адипсию и афагию. крысы начинают убивать
мышей, никогда при этом не поедая их (Karli, Vergnes,
1964).
Разобщение этих двух типов поведения отмечено и
нами (Попова, Никулина, Маслова, 1976) в опытах
с изоляцией медиобазального гипоталамуса. Выключение
медиобазального гипоталамуса по методу Халаса (Halasz,
1969) вело к резкому усилению агрессивности хищника —
почти 50?о крыс, ранее не убивавших мышей, превраща-
лись в крыс — «убийц» мышей. Резко увеличивалось и
количество потребляемой пищи. Однако расширение зоны
изоляции гипоталамуса, не уменьшая, а даже несколько
увеличивая аппетит животных, вело к тому, что агрессив-
ное поведение хищника полностью блокировалось. По-
видимому, в зоне изоляции оказывается область, активи-
рующая агрессивное поведение хищника — «центр» агрес-
сии, но не «центр» насыщения.
Разновидностями экспериментальных моделей этого
вида агрессивности являются агрессивное поведение кры-
сы, нападающей на подсаживаемого к ней в клетку цып-
ленка, нападение на лягушку и нападение на подсаживае-
3*
67
мую мышь. Есть основание полагать, что даже эти разно-
видности агрессивного поведения могут несколько отли-
чаться по своим механизмам (Handler, Moyer, 1970; McLain
е. а., 1974).
Агрессивность хищника ярче выявляется в реакциях
на 3—7-дневиых цыплят и особенно на небольших чере-
пах и лягушек, чем па мышей. Например, менее 20% крыс
линии Спрэйг — Доули убивало мышей, в то время как
черепах и лягушек убивало более 90 % этих крыс (Hand-
ler, Moyer, 1970). Тем не менее из-за доступности «жертвы»
наибольшее распространение в эксперименте получил
тест «крыса — убийца мышей». Эта модель — крыса, на-
брасывающаяся на подсаживаемую к ней мышь и перегры-
зающая ей шейную часть позвоночника (mouse killing
behavior), впервые описана Е^арли (Karli, 1956). Реакция
стереотипна и очень постоянна для тех животных, кото-
рые ее проявляют (Karli е. а., 1969).
Выраженность этого типа поведения неодинакова у
крыс разных линий. Спонтанная агрессивность у лабора-
торных белых крыс невелика: 12 % (Karli, 1956), 10—20%
(Handler, Moyer, 1970), 5,7% (Никулина, 1975). В то же
время среди диких серых крыс-пасюков оказалось 57%
крыс, убивающих мышей (Никулина, 1975), а по другим
данным 70% (Karli е. а., 1969).
Уже в ранних работах (Karli, 1956) показано, что в
контроле над этим видом агрессивности важную роль
играет миндалевидный комплекс. Рядом исследователей
установлено участие другого образования лимбической
системы — обонятельных луковиц (Ropartz, 1968; Band-
ler, Chi, 1972). Показано и вовлечение гипоталамуса
(Panksepp, 1971; Vergnes, Eiarli. 1969). Вальзелли (Valzel-
li, 1967) предположил существование следующего анато-
мического пути регуляции агрессивности хищника: обоня-
тельные луковицы, латеральная обонятельная пластинка,
препириформная кора, ядра миндалевидного тела и
гипоталамус. Повреждения первых трех образований
усиливают агрессивность, повреждения двух последних
блокируют агрессивность хищника у крыс (Vergnes,
Karli, 1965).
Нужно отметить, что недавние исследования показали,
что роль гипоталамуса сложнее. В то время как индуци-
рует агрессивное поведение хищника, по-видимому, лате-
ральный гипоталамус (Handler, 1970; Bergquist, 1970),
68
медиальный гипоталамус оказывает ингибирующее влия-
ние на этот вид агрессивности (Alalick, 1970; Попова,
Никулина, Маслова, 1976).
Имеются данные и о нейрохимических механизмах
агрессивного поведения хищника, полученные преиму-
щественно па модели «крыса — убийца мышей».
Повторные инъекции холиномиметиков пилокарпина
или ареколина индуцируют этот вид агрессивного поведе-
ния у крыс, пе вызывая его у хомяков и морских свинок
(Gay, Leaf, 1976). Наблюдаемое поведение по своим прояв-
лениям совпадает с тем, какое отмечается у «естественных»
«убийц» мышей. Это характерная агрессия хищника —
стереотипная, «хладнокровная», без признаков эмоцио-
нальною возбуждения. Такую же реакцию вызывает сти-
муляция центральных холинорецепторов, причем она
вызывается введением холиномиметиков в те образования
мозга, электрическое раздражение которых вызывает
агрессию хищника. Так, введение в латеральный гипота-
ламус карбахола, ацетилхолина с ингибитором холин-
эстеразы физостигмином или пеостигмина стимулировало
агрессивное поведение по отношению к мышам п лягуш-
кам у естественных крыс-«убийц» (Handler, 1969, 1970).
Однако карбахол пе был эффективен при его введении в
медиальный, дорсальный или вентральный гипоталамус
(Smith е. а., 1970). Усиливало этот вид поведения и введе-
ние карбахола в медиально расположенные структуры
таламуса. Введение атропина в эти структуры угнетало
хищническую агрессивность крыс, более того оно блокиро-
вало и стимулирующий эффект карбахола, введенного в
латеральный гипоталамус (Bandler, 1971).
Таким образом, складывается впечатление, что фактор,
вызывающий проявление агрессивности хищника, во вся-
ком случае у некоторых видов животных,— ацетилхолин
головного мозга. Противоположную роль, по-видимому,
играет серотонин.
Прежде всего было показано, что имипрамин (10 мг/кг)
и 5-окситриптофан (50, 100, 200 мг/кг) блокируют у крыс
агрессивность хищника (Kulkarni, 1968). После введения
этих препаратов приблизительно половина крыс-«убийц»
перестала убивать мышей. Abtojt попытался связать
ингибирующие эффекты с повышение?.! активности серото-
нинэргических нейронов в миндалевидном комплексе.
Однако это предположение строится на слишком косвен-
69
ных данных — сведениях о наличии в миндалине серото-
нинэргнческих нейронов, роли миндалевидного комплекса
в агрессивном поведении, данных о повышении после
введения 5-оксптриптофапа содержания серотонина в мин-
далевидном комплексе (заметил!, что наряду с его повы-
шением в других структурах мозга). Падение уровня
серотонина в миндалине отмечено после удаления у
крыс обонятельных луковиц, резко усиливавших агрес-
сивность хищника. Но это падение пе коррелировало по
времени с изменениями поведения: агрессивность возрас-
тала раньше и длилась значительно дольше, чем пониже-
ние уровня серотонина в миндалине (Karli е. а., 1969).
Более поздние исследования (Vergnes е. а., 1974) устано-
вили, что само по себе понижение серотонина в миндали-
не — необязательное условие для возникновения этого
вида поведения — после разрушения ядер шва среднего
мозга отмечено значительное уменьшение уровня серото-
нина в миндалевидном комплексе как у крыс, превратив-
шихся в «убийц» мышей, так и у животных, по-прежнему
не убивавших мышей.
Кроме 5-окситриптофапа и нмнпрамнпа ингибирующие
эффекты, причем даже более выраженные, оказывали
дезнпрампн п амфетамин (Kulkarni, 1968), хотя и влияю-
щие на поглощение серотонина клеточными мембранами
серотонинэргических нейронов (Fuxe, Ungersstedt, 1968),
но в гораздо большей степени действующие на норадрена-
линовые нейроны. Нужно отметить, что ингибируют
агрессивное поведение хищника очень многие классы
фармакологических веществ, но у большинства из них
действие связано с видимым нейротоксическим эффектом
(Sofia, 1969). Поэтому факт ингибиции агрессивного пове-
дения хищника тем или иным соединением вам представ-
ляется менее демонстративным, чем индукция этою вида
поведения. Возникновение агрессивности хищника про-
демонстрировано рядом исследователей, эксперименталь-
но понижавших уровень серотонина в мозге разрушением
ядер шва среднего мозга или блокированием его синтеза
п- хлорфенилалапнпом.
Было показано (Sheard, 1969), что введение крысам
тг-хлорфенилаланина ведет к появлению через 17—24 ч
крыс, убивающих мышей. Это кратковременное повышение
агрессивности хищника проявлялось при снижении уров-
ня серотонина до 25% от исходного. Четырем из этих
70
крыс был введен 5-окситриптофан (50 мг/кг), и эти живот-
ные перестали убивать мышей. Снижение содержания
серотонина вдвое, вызывавшееся однократным внутри-
брюшинным введением n-хлорфенилаланина в дозе
300 мг/кг, также вело к появлению среди крыс, ранее не
убивавших мышей, единичных крыс — «убийц» мышей,
но этот эффект н-хлорфенилаланина был выражен очень
слабо (Попова, Никулина, Арав и др., 1975). После пов-
торных введений н-хлорфенилаланина (100, 300 или 600
мг/кг-день в течение педели) часть крыс, ранее пе убивав-
ших мышей, начала их убивать. При суммировании опытов
со всеми примененными дозами оказалось, что 9 из 34
крыс превратились в «убийц» мышей (Eiclielman, Thoa,
1973).
тг-Хлорфенилаланин усиливает эффекты, вызванные
удалением или сечением обонятельных луковиц. В то
время как удаление обонятельной коры и передней части
обонятельного ядра пе влияло на агрессивное поведение
крыс по отношению к мышам, введение таким животным
н-хлорфенилаланппа (400 мг/кг за 36 ч до теста) вело к
тому, что 85 % крыс начинали убивать мышей. Сечение
обонятельных луковиц за передним обонятельным ядром
приводило в 70 % опытов к появлению крыс — «убийц»
мышей. Введение n-хлорфенилаланина увеличивало этот
процент до 100 (Di Chiara е. а., 1971).
Стимулирующее влияние пониженного уровня серото-
нина проявляется не только на агрессивности к мышам,
но и па агрессивности к лягушкам (McLain е. а., 1974).
При этом снижение уровня серотонина в мозге вдвое по
сравнению с контрольным уровнем уменьшало латентный
период нападения на лягушек и увеличивало число напа-
дений крыс на мышей (авторы определяли число мышей,
которых крысы убивали в течение определенного времени
тестирования).
Усиление агрессивного поведения хищника после
блокады синтеза серотонина п-хлорфепплаланином отме-
чено п на кошках (Ferguson е. а., 1970; Mac Donnel е. а.,
1971). Кошки, которым давали в течение 2—3 дней внутрь
н-хлорфенилаланип (300 мг/кг), начинали свирепо напа-
дать на анестизированную крысу после электрической сти-
муляции гипоталамуса (Mac Donnel е. а., 1971). Само по
себе введение н-хлорфенилаланипа так же, как и раздра-
жение гипоталамуса, не вызывало этого типа поведения.
71
В опытах же Фергюсона с соавторами (Ferguson е. а.,
1970) введение его вызвало у части котов агрессивную
реакцию на крысу и без дополнительного раздражения.
В опытах этих исследователей из 13 контрольных котов
лишь один убил выпущенную в комнату большую лабо-
раторную крысу. После повторных введений п-хлорфе-
нплаланина на крыс напали и убили пх 6 (из 13 котов).
С увеличением продолжительности введения препарата
нападения котов на крыс становились все яростнее, уби-
вая крысу, они впивались в нее зубами и съедали ее.
Авторы отмечают, что на протяжении ряда лет они никог-
да пе видели, чтобы контрольное животное, если оно и
убивало крысу, съедало ее.
Усиление агрессивности хищника описано и после
разрушения ядер шва среднего мозга — основного места
скопления тел серотониновых нейронов (Vergnes е. а.,
1974; Попова, Никулина, Арав и др., 1975).
Разрушение ядер шва среднего мозга приводило
к отчетливому понижению содержания серотонина и рез-
кому усиливанию агрессивности хищника: 50 ° о проопе-
рированных крыс, не проявлявших до этого агрессивнос-
ти хищника, после разрушения ядер шва превратились
в крыс —«убийц» мышей (табл. 5).
Для того чтобы получить подтверждение о существо-
вании зависимости между отмечаемым после разрушения
ядер шва повышением агрессивности и понижением со-
держания серотонина, крысам, постоянно убивавшим мы-
шей, был введен 5-окситриптофан. Оказалось, что пред-
шественник серотонина вызывал отчетливое повышение
Таблица 5
Влияние разрушения ядер шва среднего мозга на уровень серото-
нина в переднем мозге и агрессивное поведение крыс (Попова, Ни-
кулина, Арав и др., 1975)
Серии опытов Сорототшгт, ап: / Число крыс
вс<чо неаг- рессив- ных «убигц» мышеи
Контроль (в том числе 10 ло,к- нооперпрованных) .... 0,501+0,021 21 21 0
Разрушение ядер шва среднею мозга . 0,247 + 0,019 21 10 11 .
р <0,001 <0, 001
72
Рис. 9. Завнсимогчь между содержанием серо"
юшша в головном мозге п агрессивностью
хищника у крыс (Никулина, 1976).
уровня серотонина и во всех опытах обратимо блокиро-
вал агрессивность (рис. 9).
Раздельное разрушение дорсального или медианного
ядер шва вело к возникновению этого вида агрессивности
лишь в единичных случаях (Vergnes е. а., 1974). Комби-
нированное разрушение обоих ядер в опытах этих иссле-
дователей вызывало агрессивное поведение хищника
у 1/3 крыс. Число животных, убивавших мышей, увели-
чивалось до 73% при сочетании разрушения ядер шва
с разрушением обонятельных луковиц (одно разрушение
обонятельных луковиц, в этих опытах не влияло па число
крыс, убивающих мышей). Еще более значительно возра-
стала агрессивность хищника при введении крысам с раз-
рушенными ядрами шва и удаленными обонятельными
луковицами н-хлорфепилаланина. 91 % крыс превращал-
ся в «убийц» мышей. На основании этих опытов авторы
приходят к заключению, что агрессивность хищника
контролируется двумя ингибирующими механизмами.
Источник одного — обонятельные луковицы, другого —
серотониновые нейроны ядер шва.
Обращает на себя внимание то, что при одинаковой
степени снижения уровня серотонина в опытах с разру-
шением ядер шва и с введением н-хлорфенилаланина
73
е
влияние на агрессивность этих воздействии было различ-
ным (Попова, Никулина, Арав и др., 1975). Разрушение
ядер шва гораздо более эффективно, после него половина
крыс стала проявлять агрессивность хищника, на фоне
введения /г-хлорфенилаланина — немного более 10 °б. Не-
постоянный или кратковременный эффект п-хлорфенила-
ланина наблюдали и другие исследователи.
Различия в эффективности электролитического раз-
рушения ядер шва и фармакологического снижения уров-
ня серотонина могут быть связаны с тем. что разрушение
ядер шва среднего мозга вызывает относительно избира-
тельное понижение уровня серотонина, не влияя сущест-
венно на содержание норадреналина (Kostowski е. а.,
1968). В то же время /г-хлорфепилаланин, который вна-
чале рассматривался как высоко избирательный блока-
тор синтеза серотонина (Кое, Weissman, 1966), снижает,
как показано рядом исследователей (Diaz е. а., 1968;
Keller, 1972). приблизительно на 30% уровень катехола-
минов. Не исключено, что этот эффект может иметь зна-
чение для понимания различий в выраженности влиянии
на агрессивность н-хлорфенилаланина и разрушения ядер
шва. Можно полагать, что существенно не только падение
содержания серотонина, но и возникающее соотношение
между серотонином и катехоламинами. Вероятно, после
введения /г-хлорфенилаланина для проявления агрессив-
ного поведения необходимо гораздо более значительное
понижение уровня серотонина, чем было отмечено в на-
ших опытах. Так, Шеард (Slieard, 1969) наблюдал кратко-
временное появление крыс — «убийц» после введения
и-хлорфенилаланина при снижении уровня серотонина
до 25 % от исходного. Сходным образом в опытах Эйчель-
мана и Toa (Eiclielman, Thoa, 1973) отчетливый результат
получен после введения в течение недели такой большой
дозы п-хлорфепплаланина, как 600 мг/кг, 4 из 9 крыс
начали убивать мышей.
Сходное наблюдение сделано и Мпцеком с соавторами
(Miczek е. а., 1975). В их опытах как п-хлорфенилаланин,
так и ею метиловый эфир превращали крыс, ранее не
убивавших мышей, в крыс —«убийц» мышей только при
их применении в очень больших дозах (300 мг/кг трижды
в день), вызывавших резчайшее падение уровня серото-
нина в мозге (на 90%). Этот эффект снимался 5-окситрип-
тофаном, но лишь в тех случаях, когда содержание серо-
74
тонина возвращалось к норме. Пи трехкратное введение
100 мг/кг п-хлорфенплалашша, приводившее к снижению
содержания серотонина в мозге на 85 °о, ни хлорамфетамин
(3,5 мг/кг трижды в день, серотонин снижался на 60%)
не вызывали усиления агрессивности хищника. Авторы
полагают, что индуцированная большими дозами п-хлор-
фенилаланина агрессивность хищника не вполне отража-
ет межвидовую агрессивность, которую характеризует
поведение крысы, убивающей мышь. На фоне действия
препарата крысы начинали убивать не только мышей,
по и маленьких крысят. Нужно отметить, что «спонтан-
ные» крысы—«убийцы» мышей обычно крысят не убивают
(Myer, 1964).
Определение серотонина в мозге крыс —«убийц» мы-
шей пе выявило каких-либо отличий от его содержания
в мозге крыс, не проявлявших этот вид агрессивности.
Содержание серотонина в переднем и заднем мозге крыс
линии Лопг — Эванс, убивавших мышей и не убивавших
их, не различалось (Goldberg, Salama, 19G9a). Когда
животным вводили ингибитор моноаминоксидазы парги-
лин (100 мг/кг) и затем регистрировали интенсивность
накопления серотонина, существенных отличий между
этими двумя группами крыс также не было отмечено (Sa-
1ама, Goldberg, 1970).
Сходным был уровень как серотонина, так и его основ-
ного метаболита — 5-оксииндолуксуеной кислоты у крыс
линии Вистар с отчетливо разными типами поведения
(Valzelli, Garattini, 1972). Авторы выделили у предвари-
тельно изолированных крыс 3 типа поведения по отноше-
нию к мышам: индифферентное, дружеское п поведение
«убийцы». Однако определение обмена серотонина пока-
зало, что, несмотря на неотличающееся существенно со-
держание этого биогенного амина, ого обмен у животных,
характеризующихся разными типами поведения, неоди-
наков. У дружественных крыс (животные играли с мыша-
ми и могли проявлять материнское поведение — делали
гнезда и пытались уложить в них мышей) обмен серото-
нина был повышен, а у «убийц»— понижен по сравнению
с индифферентными крысами.
При сравнении уровней норадреналина, дофамина и
серотонина в коре, гипоталамусе, лимбических структу-
рах, продолговатом мозге и Варолиевом мосту диких
крыс, убивавших и неубивавших мыптей, уловлены раз-
75
личия, относившиеся к серотонину и норадреналину.
<- «убийц» мышей было отмечено более низкое содержание
серотошша в гипоталамусе и более высокое норадренали-
на в области моста и продолговатого мозга (Bernard
Paolino, 1473).
АГРЕССИВНОСТЬ,
ВЫЗВАЛИ\Я РАЗДРАЖИТЕЛЬНОСТЬЮ
(IRRITABLE AGGRESSION)
Наиболее распространенной моделью этого вида аф-
фективной агрессивности является агрессивность, выз-
ванная ударом электрического тока (=hock-induced ag-
gression).
Впервые описанная О’Келли и Стеккелем (O'Kelly,
Steckel, 1939, цит. по Ahmad, Harvey, 1968), которые
обнаружили, что у двух нормальных крыс, не проявляв-
ших признаков агрессивности, можно вызвать реакции
угрозы и драку, пропустив ток через пол клетки, эта
реакция, как было показано в дальнейшем, возникает
не только у крыс, но и у обезьян (Azrin е. а., 1963) и кошек
(LTricJi е. а., 1964). Последняя группа авторов описала
нападение не только кошки па кошку, но в ряде случаев
и крысы па кошку.
Этот вид агрессивности рассматривают как реакцию
па боль, резко повышающую раздражительность, ярость
животных и как следствие — их «аффективную» агрес-
сивность (рис. 10).
Выявление роли серотонипа в вызванной электриче-
ским раздражением животного агрессивности наталкива-
ется на значительные трудности. Прежде всего, сложно
оцепить данные о состоянии обмена серотонипа при этом
виде агрессивности. То, что изменения обмена происходят,
отмечено рядом исследователей. Повышение уровня серо-
тонина в ответ па электрическое раздражение обнаруже-
но у самых разнообразных животных: крыс (Garattini,
Valzelli, 1957; Goldberg, Salama, 1969a), морских свинок
(Poloni, 1957), кошек (Breitner e. a., 1961), кроликов и
собак (Garattini, Valzelli, 1975).
Однако удар электрическим током (как и любой
другой сильный болевой раздражитель) — стрессирующее
воздействие, активирующее систему гипоталамус — ги-
76
Рис. 10. «Позы боксеров», характерные для агрессивного поведения,
возникающего вслед за электрическим раздражением крыс.
пофиз — кора надпочечников. В свою очередь, имеются
многочисленные данные, свидетельствующие ;о том, что
серотонин принимает участие в регуляции этой системы
(Науменко, 1971; Naumenko, 1973). С другой стороны,
глюкокортикоиды, по-видимому, регулируют обмен се-
ротонина (Abdel-Aziz, 1969; Neckeis, Sze, 1975). Напри
мер, удары электрического тока по лапам мышей ведут
к повышению содержания триптофана в мозге. Сходный,
но еще более выраженный эффект вызывает гидрокорти-
зон (Diez е. а., 1976). Поэтому в настоящее время не пред-
ставляется возможным выяснить, являются ли изменения
в уровне серотонина в мозге отражением резко возрастаю-
щей при этом агрессивности животных или они связаны
с происходящим возбуждением гипофизарно-надпочеч-
никового комплекса.
Эту трудность исследователи пытаются обойти. Так,
Бернар (Bernard, Paoiino, 1974; Bernard, 1975), обнару-
жив, что вызванная ударами электрического тока агрес-
сивность у крыс линии Спрепг-Доули через 6 нед после
кастрации понижается, определил у них содержание био-
генных аминов в мозге. Оказалось, что понижение агрес-
сивности сочетается с повышением серотонина в мозге
и повышением норадреналина в гипоталамусе. На осно-
вании полученных данных автор приходит к заключению,
что вызванная электрическим раздражением агрессив-
ность контролируется балансом между биогенными ами-
нами. Однако недостатком такой постановки опытов явля-
ется то, что, «выключая» систему гипоталамус — гипо-
физ — кора надпочечников, автор меняет состояние дру-
гой эндокринной системы — половой. Серотонин же по
отношению к этой системе осуществляет ингибирующий
контроль (Науменко, Попова, 1975), и кастрация вызы-
вает изменение его обмена и уровня в мозге (Benetato
е. а., 1967; Варна е. а., 1971; Плехова, 1972). Поэтому
остается по-прежнему открытым вопрос, в какой степени
изменения в содержании серотонина связаны причинно-
следственными взаимоотношениями с происходящим по-
нижением агрессивности.
Вальцелли и Гараттини (Valzelli, Garattini, 1974)
сопоставили содержание серотонина, 5-оксипндолуксус-
ной кислоты и скорость обмена серотонина под действием
удара электрического тока у обычных мышей и у живот-
ных, ставших агрессивными в результате предшествуй-
те
'\
к
щей опыт\ изоляции. Было показано, что электрическое
раздражение ведет к повышению уровня серотонина
в мозге как нормальных, так и агрессивных мышей. В то
же время обнаружены различия в содержании 5-оксиип-
долуксусной кислоты и в скорости обмена серотонина.
У гормальных мышей концентрация 5-окспипдолуксус-
ной кислоты существенно не изменилась, у агрессивных—
увеличилась. Скорость обмена серотонина у нормальных
мышей уменьшилась, у агрессивных — возросла. Одпако
в этих опытах удар электрическим током применялся
в основном как тест для выявления изменений обмена
серотонина в агрессивности, вызванной изоляцией.
Затруднено использование в модели агрессивности,
спровоцированной ударами электрического тока, и друго-
го приема, широко применяемого при изучении роли се-
ротонина — разрушения ядер шва. Объясняется это тем,
что разрушение ядер шва значительно увеличивает боле-
вую чувствительность животных (Тепел, 1967; Samanin
е. а., 1970). причину чего усматривают в понижении уров-
ня серотонина в мозге (Way, 1972). Естественно, такое
воздействие должно понижать порог реакций, связанных
с болевым раздражением. Такой же эффект можно ожи-
дать от введения п-хлорфенилаланпна. Уже в первых
работах, посвященных этому препарату (Кое, Weissman,
1966), описана повышенная раздражительность и агрес-
сивность при взятии животных в руки. На основании от-
меченных на фоне п-хлорфенилаланина реакций как пас-
сивного, таки активного избегания, усиления локомотор-
ной активности в присутствии новых звуковых или зри-
тельных стимулов было постулировано (Brody, 1970), что
опустошение серотониновых депо делает животное более
реактивным па внешние стимулы. Правда, отмечены и
прямо противоположные явления. Электрическое раздра-
жение ядер шва вело к тому, что крысы продолжали реа-
гировать на сенсорную стимуляцию значительно дольше,
чем контрольные животные, у которых быстро наступало
привыкание. Этот эффект снимался п-хлорфенилаланином
(Sheard, Aghajanian, 1968). На основании этих опытов
авторы приходят к заключению о том, что стимуляция
серотониновых нейронов вызывает гиперреактпвпость.
В опытах па мышах, которым на фоне резерпина,
опустошающего как серотониновые, так и норадренали-
новые депо, вводили препараты, препятствующие опусто-
79
шению или серотониновых или норадреналиновых депо,
показано, что вызванная ударами электрического тока
агрессивность нарастала при понижении уровня в мозге
серотонина, но не норадреналина (Butcher, Dietrich,
1973).
Однако в экспериментах, специально предпринятых для
выявления влияния пониженного уровня серотонина на
агрессивность крыс, вызванную ударами электрического
тока, заметного повышения агрессивности не было (Con-
ner, е. а., 1970). В этих опытах п-хлорфенплалапин вво-
дился подкожно по 320 мг/кг в течение нескольких дней
крысам линии Лонг — Эванс. В определенные сроки со-
держание серотонина падало до 10°6 от исходного уровня,
тем не менее увеличения агрессивности не наблюдалось.
Пе отмечено влияния на агрессивность, вызванную уда-
рами электрического тока, снижения уровня серотонина
как после однократного введения и-хлорфенилаланина,
так и после разрушения ядер шва среднего мозга на кры-
сах линии Вистар (Никулина, 1975). Сходные результаты
отмечены на крысах линий Спрейг — Доули и Лонг —
Эванс и после длительного введения п-хлорфепилаланина
(Eichelman, Thoa, 1973): введение в течение недели п-
хлорфепилаланина (100 пли 300 мг/кг ежедневно) пе по-
вышало агрессивность, вызванную ударами тока, не-
смотря на значительное увеличение чувствительности
животных к болевому раздражению.
Таким образом, прямых доказательств влияния серо-
тонинэргических нейронов на агрессивность, связанную
с раздражительностью животных, на модели агрессивно-
сти, вызванной ударами электрического тока, не получено.
С резким повышением раздражительности животных
связывают и агрессивность, возникающую после разру-
шений перегородки (septum). Так называемая септальная
гиперраздражительность представляет собой преходящее
явление. Она возникает сразу после разрушения перего-
родки, но затем быстро уменьшается и обычно через 2—
3 пед не определяется совсем (Brady, Nauta, 1953).
На таком фоне резко повышается агрессивность, выз-
ванная ударами электрического тока (Алликметс, Дит-
рих, 1965; Eichelman, 1971). Правда, имеются данные,
говорящие о том, что это повышение агрессивности не
связано с повышенной раздражительностью (Ahmad, Har-
vey. 1908). Другие виды агрессивности, такие как агрес-
80
сивность хищника (Karli, 1960; Malick, 1970) или внутри-
видовая агрессия самцов (Slotnik. Mullen, 1972; Gonsio-
rek e. a., 1974; Никулина, 1976), не меняются.
Есть основание полагать, что повышение агрессивнос-
ти, вызванной болевым раздражением после разрушения
перегородки, может быть связано с серотонинэргической
системой. Прежде всего, разрушения перегородки ведут
к небольшому (10—13%), по отчетливому снижению со-
держания серотонина в переднем мозге (Heller, Moo-
re, 1965). Хотя это снижение не избирательно, так
как несколько уменьшается содержание норадреналина
(Heller, Moore, 1965) и ацетилхолина (Ререи е. а.,
1971), имеются данные, связывающие повышение чувст-
вительности организма к различным стимулам с наруше-
нием серотониновой системы и, прежде всего, серотони-
новой системы переднемедиальной области перегородки
(Persip, Hamilton, 1973). Правда, эти представления труд-
но согласовать со сведениями о том, что п-хлорфенилала-
нин уменьшает раздражительность животных с поврежде-
ниями перегородки (Dominguez, Longo, 1969).
Возможно, это связано с какими-то пока еще не ясными
взаимодействиями серотониновых структур различных об-
разований головного мозга или их взаимодействиями
с катехоламинами или ацетилхолином. Пока вопрос оста-
ется открытым, хотя сейчас представляется маловероят-
ным, что эти изменения можно будет связать лишь с серото-
ниновой системой нейронов.
ВНУТРИВИДОВАЯ АГРЕССИЯ САМЦОВ
(INTEBMALE AGGRESSION)
Нападение друг па друга животных одного и того же
вида довольно распространено в природе. Отмечено, что
живущие вместе самцы крыс или мышей редко дерутся
друг с другом, по стоит подсадить к ним «чужака», как
они нападают на него. При этом самцы атакуют самцов,
по обычно не нападают на самок (Scott, Fredericson, 1951).
Распознавание животных связано с функцией обоняния,
хотя данные о влиянии удаления обонятельных луковиц
на внутривидовую агрессивность довольно противоречивы
(Ropartz, 1968; Bernstein, Moyer, 1970; Rowe, Edwards,
1971; Handler^ Chi, 1972; Мехилане, Алликметс, 1972).
81
Зато довольно четко доказана зависимость этого вида
агрессивности от функционирования мужских половых
желез (Beeman, 1947; Bevan е. а., 1957; Edwards, 1969;
Suchowski е. а., 1969; Никулина, 1976).
Имеются сравнительно немногочисленные данные и
об участии серотонина во внутривидовой агрессивности.
Прежде всего, показано различное содержание серотонина
в стволе мозга у мышей разных линий, отличающихся по
агрессивности в тесте внутривидовой агрессии самцов
(Maas, 1962), причем более высокое содержание у неагрес-
сивных животных отмечено и в опытах с направленной се-
лекцией на агрессивность и пеагрессивность (Lagerspetz,
Lagerspetz, 1974). Более детально мы остановимся па
этих данных в главе, посвященной генетическим основал!
серотонинзависимых форм поведения.
Блокада синтеза серотонина к-хлорфепилалаппнон за-
метно усиливала внутривидовую агрессивность у котов
(Ferguson е. а., 1970; Mac Donnell е. а., 1971). Вид другой
кошки вызывал изгибание спины, шипение и нападение
на нее, если она начинала приближаться. При этом кошки
пе реагировали на подсаживаемого к ним кролика. В ре-
акции же на кошек четко был выражен эмоционально
аффективный компонент (Mac Donnell е. а., 1971). На фо-
не д-хлорфенилаланпна заметно уменьшался латентный
период аффективной реакции, возникавшей при раздра-
жении вентромедиальной области гипоталамуса, что опре-
деляли по возникновению шипения (рис. 11). Действие
н-хлорфенилаланпна на-
чинало проявляться в
течение суток после его
введения и достигало
максимума на 2 — 3-й
день, т. е. имелось хо-
рошее совпадение с наб-
людаемой после введе-
контре ко I-—п-^лорфснилаланин
Рис. 11. Усиление на фоне
;г-хлорфеш’лаланина аф-
фсктивнои реакции кошек,
вызванной электрической
стимуляцией вентромеди-
ального гипоталамуса (по
Mac Donnell е. а., 1971).
82
Рис. 12. Ингибирование
локально введенным в вен-
тромедиальный гипотала-
мус серотонином (10 мкг)
аффективной реакции ко-
шек. вызванной электриче-
ский стимуляцией этой об-
ласти (по Mac Donnell е. а ,
1°71).
J—‘7'jc^re серотонина
пия этого препарата
динамикой падения тка-
невого уровня серото-
нина (Кое, Weissman,
1966). Электростимуля-
ция миндалины усили-
вала поведенческий от-
вет на стимуляцию вентромедиальной области’гипоталаму-
са. Введение в вентромедиальный гипоталамус серотонина
(10 мкг) делало кошек относительно нереактивными к
электрической стимуляции как гипоталамуса, так и мив-
далипы. Вызванные потенциалы (миндалина — вентраль-
ный гипоталамус) резко уменьшались, латентный период
шипения увеличивался (рис. 12). На основании получен-
ных данных авторы пришли к заключению о том, что се-
ротонин представляет собой сильный ингибирующий фак-
тор, модулирующий аффективную защитную реакцию.
Нужно отметить, что выраженный в разной степени
«аффективный» компонент, связанный с эмоциональным
возбуждением, присущ большинству видов агрессивного
поведения. Агрессивность хищника, вероятно, является
единственным видом, в котором он не проявляется совсем
или проявляется чрезвычайно слабо. Поэтому в отноше-
нии других видов агрессивности при наличии существен-
ных различий в пейрогуморалытых механизмах, участву-
ющих в организации того пли иного ее вида, можно пред-
полагать и существование общих механизмов, в частности,
связанных с происходящим при этом эмоциональным воз-
буждением. Однако в отношении компонентов эмоцио-
нального возбуждения, особенно ярко проявляющихся
на кошках при раздражении определенных областей ги-
поталамуса в виде вокализации, расширения зрачков,
взъерошивания шерсти, прижимания к голове ушей,
имеются довольно многочисленные доказательства пх
83
Таблица 6
Влияние разрушения ядер шва среднего мозга на внутривидовую
агрессивность самцов крыс (Никулина, 1976)
Серия опытов Количес гво пар Число нападений у пары за тест
Контроль 15 3,6+0,6
Разрушение ядер шва 45 6,8+0,9 /'<0,05
связи с центральными холинорецепторамп (Myers, 1964,
1974; Baxter, 1967; Алликметс и др., 1968; Deczi, Karmos,
Varszegi, 1969; Allikmets, 1974; Звартау, 1974) и катехо-
ламинами мозга (Gunne, Levander, 1966; Reis, 1974),
серотонин же, вероятно, существенной роли не играет
(Grume, Levander, 1966; Буров, Курочкин, 1969).
По-видимому, серотонин участвует не в возникновении
эмоционального компонента, а именно в агрессивности
самцов. После введения и-хлорфенилаланина отмечено
слабое, а после разрушения ядер шва среднего мозга —
отчетливое усиление внутривидовой агрессивности сам-
цов (Никулина, 1976). Снижение уровня серотонина на
50?о, происходившее после разрушения ядер шва, приве-
ло к тому, что агрессивность самцов увеличилась почти
вдвое (табл. 6).
Сходный эффект отмечен и Шерд (Slieard, 1973).
Снижение уровня серотонина введением н-хлорфенилала-
нина или разрушением ядер шва среднего мозга повышало
агрессивность самцов крыс в тесте внутривидовой агрес-
сии с элементами защиты территории (пара самцов ссажи-
валась не в незнакомой для обоих клетке, как это было
в опытах Э. М. Никулиной, а один из них подсаживался
в клетку, обжитую вторым). Так как известно, что пони-
жение уровня серотонина в мозге сопровождается увели-
чением двигательной активности животных, автор свя-
зывает с ней отмеченное увеличение агрессивности.
Нам не кажется, что имеются достаточные основания
для такого предположения, тем более что меняются при
этом только некоторые виды агрессивности. Более того,
не отмечено зависимости между выраженностью агрессив-
ности и двигательной активностью в опытах, где сниже-
ние уровня серотонина сочеталось с повышением ткане-
84
вого содержания дофамина (Benkert е. а., 1973). Двига-
тельная активность самцов крыс, определявшаяся вАни-
мексе, на фоне высокого уровня дофамина, вызванного"
введением ДОФА вместе с Во4-4602, ингибитором пе-
риферической декарбоксилазы ароматических аминокислот
(на фоне этого препарата ДОФА превращается в дофамин
преимущественно в головном мозге), была такой же.
как и после введения этих препаратов после /г-хлорфе-
нилаланипа. В то же время бывшая повышенной внутри-
видовая агрессивность на фоне n-хлорфепилалапппа зна-
чительно увеличивалась.
Нужно отметить, что в этих опытах одно лишь вве-
дение п-хлорфепилаланина, вызывая гпперреактивность,
не вело к видимому повышению внутривидовой агрессив-
ности самцов. Авторы полагают, что внутривидовая
агрессивность самцов связана с сочетанием пониженного,
уровня серотонина с повышенным тканевым содержанием"
дофамина.
К сходному заключению о зависимости агрессивности
самцов от баланса между серотонином мозга и дофамином
привели и опыты на мышах, инфицированных вирусом
Herpes vulgaris (Lycke е. а., 1969). Вызываемый вирусом
у мышей энцефалит ведет к понижению синтеза серотони-
на и повышению синтеза дофамина. Инфицированные
мыши проявляют возбуждение, повышенную чувствитель-
ность к свету п звуку, но отчетливое повышение агрессив-
ностп происходило после введения им производного п-
хлорфенплаланина — препарата Н 69/17 (метилэфиргид-
рохлорид п-хлорфенплалашша). Введение этого вещества
не делало агрессивными нормальных мышей, но у живот-
ных с измененным обменом серотонина и дофамина допои-,
пительное снижение уровня серотонина проявлялось»
в увеличении агрессивности.
Хотя взаимоотношения между серотонином и катехо-
ламинами в механизмах различных видов агрессивности
еще не установлены, однако то, что серотонин — пе един-
ственный медиатор, принимающий участие в регуляции
некоторых форм агрессивности, несомненно. При этом
в контроле над различными формами агрессивности при-
нимают участие и разные сочетания медиаторов. В аг-,
рессивности хищйика активирующим медиатором, види-
мо, является ацетилхолин, во внутривидовой агрессивно--
сти самцов скорее всего—катехоламины.
85
Противоположной направленности изменения в уров-
не серотонина п норадреналина отмечены в опытах, в ко-
торых мышь подвергалась нападениям специально тре-
нированной мнши-< боппа» (Eleftheriou, Church, 1968)
Мышь линии C57BL/6 подсаживали к такому «агрессо-
ру» дважды в день в течение 2, 4, 8 и 1G дней. Через 20 мин
после последней драки мышь, которая подвергалась на-
падению и терпела поражение, забивали и определяли
у нее содержание норадреналина и серотонина. После
начального падения серотонина в гипоталамусе п минда-
левидном комплексе через несколько дней уровень зна-
чительно повышался. Ео фронтальной коре содержание
серотонина неуклонно понижалось. Норадреналин пре-
терпевал изменения противоположной направленности.
Изменения серотонина в гипоталамусе в определенной
степени, по-видимому, связаны с изменением активности
моноаминоксидазы. То, что такие изменения происходят,
показано (Eleftheriou, Boehlke, 1967) при использовании
серотонина в качестве субстрата для определения актив-
ности фермента. В первые два дня драк с тренированной
мышью-«бойцом» активность моноаминоксидазы в гипота-
ламусе сильно увеличивалась, не меняясь в миндалине
и коре. Через 8 дней активность этого фермента во всех
изученных отделах мозга понижалась, через 14 дней воз-
вращалась к норме, но через 20 дней снова уменьшалась.
Эти опыты невполне сопоставимы с данными других
исследователей, так как в них показаны изменения не
при внутривидовой агрессивности самцов как таковой,
а у животного, вовлекаемого в драку п постоянно терпяще-
го поражение, т. е. речь в наибольшей степени идет о пас-
сивно-оборонптельном поведении, об агрессивности, вы-
званной страхом. Необходимо учесть, что здесь включа-
ется целый комплекс реакций эмоцпональпо-стрессорного
характера. Тем не менее обращает на себя внимание вы-
раженная п в этой ситуации противоположная направлен-
ность изменений в содержании двух биогенных аминов.
Доказательства того, что во внутривидовой агрессив-
ности самцов роль индуцирующих механизмов, по-впди-
мому, играют катехоламины и, прежде всего, дофамин,
представлены и в других исследованиях. Так установле-
но, что апо морфии, активирующий дофаминовые рецепто-
ры, вызывает проявления агрессивного поведения самцов
(McKenzie, 1971; Eichelman, Thoa, 1973). Однако при
86
всех этих воздействиях трудно добиться избирательности
действия, так как обмен серотонина тесно связан с обме-
ном дофамина — декарбоксилаза ароматических /-ами-
нокислот участвует в декарбоксилировании их предшест-
венников, один и тот и,е фермент (или изоферменты) —
моноамииоксидаза, является основным ферментом, де-
заминирующим и тот и другой биогенный амин. Поэтому
изменения обмена одного пз этих аминов очень часто со-
четаются с изменениями другого, а вещества, меняющие
активность дофамппэргической системы, оказывают влия-
ние и па серотонинэргические нейроны. Так, упомянутый
апоморфин, широко применяемый для стимуляции дофа-
миновых рецепторов, увеличивает обмен серотонина
(Scheel-Kruger, Hasselager, 1974).
Целый ряд воздействий может значительно усилить
внутривидовую агрессивность самцов. К их числу отно-
сится конкуренция за пищу. Оказалось, что ни и-хлор-
фенилаланин, ни триптофан пе оказали существенного
влияния на агрессивность крыс в тесте конкуренции за
пищу (Masur е. а., 1974). Определение уровня серотонина
и 5-оксииндолуксусной кислоты у самцов крыс линии
Спрейг — Доулп, отличавшихся по агрессивности в кон-
куренции за пищу, также не выявило различий между
крысами, проявлявшими высокую агрессивность, и мало
агрессивными животными (Daruna, Kent, 1976). Однако
определение обмена серотонина в стволе мозга и в струк-
турах, расположенных ростральное передней комиссуры
(без обонятельных луковиц), выявило на фоне пробенецида,
что у агрессивных самцов он интенсивнее, чем у неагрес-
сивных.
Одним из наиболее распространенных приемов повы-
шения агрессивности самцов является их длительная изо-
ляция. Агрессивность, вызванная изоляцией, требует от-
дельного обсуждения, так как есть основания полагать,
что это не просто усиленная внутривидовая агрессивность
самцов, а особый вид агрессивности, отличающийся по
своим механизмам.
АГРЕССИВНОСТЬ,
ВЫЗВАННАЯ ИЗОЛЯЦИЕЙ ЖИВОТНЫХ
Длительная изоляция от нормального «социального»
окружения вызывает резкие изменения в поведении.
У человека она может вызвать галлюцинации, психиче-
87
ские расстройства. У мышей и крыс опа ведет к развитию
выраженной агрессивности. В условиях изоляции усили-
ваются не все виды агрессивности. Резко повышается
внутривидовая агрессивность, повышается агрессивность
па человека, но существенно не меняется агрессивность
хищника — процент крыс, убпвающих мышей в результа-
те длительной изоляции, не меняется.
Общепринято, что агрессивность развивается только
у самцов. Это не вполне точно, так как имеются данные
о том, что при длительной изоляции мышей внутривидо-
вая агрессивность повышается и у самок (Wellman е. а.,
1968). Так, если среди контрольных животных 10°6 самок
нападало на самку, помещаемую к ним в клетку, то через
13 нед изоляции — 40%. Повышение агрессивности не
так ярко выражено и далеко не так постоянно, как у сам-
цов. Оно периодически оказывается недостоверным даже
через большие сроки изоляции (например, через 23 и
24 нед). Это и дало основание для представлений о том,
что такая агрессивность развивается только у самцов.
Тем не менее то, что половые органы играют очень важ-
ную роль в развитии агрессивности, вызванной изоляцией,
несомненно. Кастрация самцов или введение им эстрогена
резко понижает этот вид агрессивности (Anton е. а., 1968).
Мыши некоторых линий гораздо более чувствительны
к изоляции, чем крысы. Если у мышей агрессивность раз-
вивается через 3—4 нед, то у крыс — через 2 мес и более.
Действие изоляции не ограничивается лишь усилением
агрессивности. При этом возникают довольно многообраз-
ные изменения поведения — меняются зоосоциальные вза-
имодействия (Пошивалов, 1974), меняется половая актив-
ность, уменьшается ориентировочно-двигательная реак-
ция, понижается способность к обучению (Valzelli, 19746),
изменяется чувствительность к ряду фармакологических
препаратов (Chance, 1946; Moore, 1963; Baumel е. а ,
1969; Wang е. а., 1969), изменяется функция некоторых
эндокринных желез (Valzelli, 1973). Таким образом, по-
вышенная агрессивность оказывается лишь одним из
поведенческих проявлений в сложном комплексе, который
рядом исследователей предложено называть изоляцион-
ным синдромом (Hatch е. а., 1965; Valzelli, 1973).
Длительная изоляция ведет к изменению обмена серо-
тонина. В то время как изменений в уровне серотонина
в мозге мышей обнаружить не удалось, показано пониже-
88
ние содержания его метаболита 5-оксииндолуксусной кис-
лоты и замедление скорости обмена серотонина (Garattini
е. а., 1967; Valzelli, 1972). Однако супруги Уэлч (В. Welch,
A. Welch, 1968) отметили, что и по содержанию серотонина
изолированные мыши отличаются от мышей, содержащих-
ся в группе. У самцов белых швейцарских мышей, на-
ходившихся в изоляции 3 мес, уровень серотонина
в мозге значительно ниже, чем у мышей, содержавшихся
в группе. Ниже у изолированных мышей и уровень 5-ок-
сииндолуксусной кислоты, ниже и отношение 5-оксииндо-
луксусная кислота/серотонин. Вероятно, эти отчетливые
изменения авторам удалось уловить благодаря большим
срокам, в течение которых животные находились в изоля-
ции, так как ее срок втрое превышал длительность изоля-
ции в опытах Гараттпнп с соавторами (Garattini е. а.,
1967).
В опытах с определением у швейцарских белых мышей
серотонина и 5-оксиипдолуксуспой кислоты па фоне
предварительно введенного /г-хлорфенилаланина установ-
лено, что базальная скорость образования 5-оксиин-
долуксусной кислоты из серотонина выше у мышеи, со-
державшихся в группе, чем у животных, находившихся
в течение 8 пед в изоляции (В. Welch, A. Welch, 1968).
Хотя при сравнении активности моноаминоксидазы во
всем мозге, полушариях, мозжечке, межуточном, среднем
мозге, четверохолмиях и обонятельных луковицах различий
между неагрессивными мышами и мышами, ставшими
агрессивными в результате месячной изоляции, не обна-
ружено (Console, Valzelli, 1970).
По-видимому, развивавшаяся в результате длительной
изоляции агрессивность сочетается с понижением обмена
серотонина в мозге.
Введение предварительно изолированным животным
n-хлорфенилаланина не усиливает агрессивность, как это
отмечено на модели «сяонтанпой» внутривидовой агрес-
сивности, а наоборот, снижает ее, хотя это понижение
не всегда достаточно значительно (A. Welch, В Welch,
1968; Benson е. а., 1973). Фармакологическое блокирова-
ние серотониновых рецепторов снижает у мышей агрес-
сивность, вызванную изоляцией животных (Uyeno, Ben-
son, 1965; Malick, Barnett, 1973). Наибольшее угнетение
агрессивности отмечено через 5 мин после введения сам-
цам белых мышей лилии Свисс—Вебстер диэтиламида
89
лизергиновой кислоты (0,4 мг^кг внутрибрюшинно). В те-
чение последующих 15 мни ингибирующий эффект умень-
шался, почти полностью исчезая через 30 мин после вве-
дения препарата (Uyeno, Benson, 1965). Семь других
антагонистов серотониновых рецепторов (метиотепин,
миансерин, метисергид, ципрогептадин, пизотилпн, кси-
ламидин, цинансерии) после внутрибрюшинного введе-
ния уменьшали агрессивность изолированных мышей
(Malick, Barnett, 1976). При этом аптиагрессивная эф-
фективность препаратов коррелировала с их силой дей-
ствия как антагонистов вызываемого 5-окситриптофаном
встряхивания головой. Последний сипдром рассматривают
как результат активации серотониновых рецепторов цент-
ральной нервной системы.
Нужно отметить, что опыты с фармакологическим по-
нижением агрессивности можно привлечь в качестве до-
полнительного доказательства участия серотониновых
структур лишь в сочетании с другими доказательствами.
Описывая другие виды агрессивности, мы уже отмечали,
что понижают их очень многие препараты, действующие
далеко не всегда специфически. Это же относится и к аг-
рессивности, вызванной предварительной изоляцией жи-
вотных. Такую агрессивность у швейцарских мышей
ингибировали самые разнообразные группы препаратов п,
видимо, самыми различными путями — антидепрессанты,
ингибиторы моноаминоксидазы, транквилизаторы, нейро-
лептики, барбитураты, атропин, адреноблокаторы. В то же
время имипрамин был очень мало эффективен (Valzelli
е. а., 1967).
Однако сходный эффект с блокированием серотонино-
вых рецепторов вызывало и электролитическое разруше-
ние ядер шва среднего мозга, проведенное у предва-
рительно изолированных в течение 4 нед самцов белых
мышеи (Kostowski, Valzelli, 1974). Разрушение вентраль-
но расположенных ядер шва через 3—4 дня снижало
уровень серотонина в мозге приблизительно на 40%,
через 7—9 дней — вдвое. Агрессивность таких животных
отчетливо понижалась. Если ложнооперированпые мыши
нападали на неагрессивных, живших до этого в сообщест-
ве мышей в 100% опытов, то мышц с разрушенными ядра-
ми шва и сниженным содержанием серотонина в мозге
не нападали ни в одном случае. В другом варианте опы-
тов вместе помещали ложнооперировапную мышь и неопе-
90
рпрованную, по также предварительно изолированную
мышь. Ложнооперировапвые мыши нападали в 83—90”6
случаев и всегда защищались, подвергнувшись нападению.
После разрушения ядер шва среднего мозга мыши ни-
когда не нападали сами, защищаясь при нападении на
них лишь в 25—50% случаев.
Таким образом, складывается впечатление, что серо-
тонин в развитии агрессивности, вызываемой изоляцией
мышей, играет прямо противоположную роль по сравне-
нию со «спонтанной» агрессивностью самцов. Если серото-
нин ингибирует «спонтанную» агрессивность и, следова-
тельно, понижение его уровня в мозге — фактор, способ-
ствующий ее проявлению, то в агрессивности, являющей-
ся частью «синдрома изоляции», снижение уровня серо-
тонина или блокада серотониновых рецепторов ингиби-
рует агрессивность.
Однако имеются данные, противоречащие этой схеме.
Получены опп на мышах той же липни Свисс — Вебстер,
на какой проведена большая часть исследований агрес-
сивности, вызванной изоляцией. Введение таким мышам
5-окситрпптофана (400 мг/кг) на фоне ингибитора декар-
боксилазы ароматических аминокислот периферических
тканей Ro4-4602, не влияя на двигательную активность,
уменьшало число драк и укорачивало их продолжитель-
ность (Hodge, Butcher, 1974). При этом уровень серото-
нина в мозге увеличился в 4 раза, уровень дофамина и
норадреналина снизился вдвое. Противоположный эффект
оказывал ингибитор триптофапгидроксилазы п-хлор-N-
метиламфетамин. Этот препарат, пе меняя двигательной
активности, латентного периода нападений и средней
продолжительности драк, увеличивал число нападений.
В этих опытах также определялось содержание кате-
холаминов и серотонина в мозге. Однако изменения в аг-
рессивности коррелировали лишь с изменепием в уровне
серотонина. Содержание дофамина вообще достоверно
не менялось, уровень норадреналина несколько понижал-
ся, но достоверное понижение наблюдалось тогда (через
72 ч), когда изменения в агрессивности исчезали. В то
же время к тому времени, когда проявлялось стимулиру-
ющее агрессивность действие н-хлор-М-метиламфетамина,
уровень серотонина снижался в мозге на 25—30%, исчез-
новение через 72 ч поведенческих изменений коррелиро-
вало с начавшим повышаться содержанием серотонина.
91
ДРУГИЕ ВИДЫ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ
Понижение содержания серотонина в мозге ведет
у кошек к отчетливым аффективно-защитным реакциям.
После введения п-хлорфенилалашша кошки, взятые в ру-
ки, завывали и кусались (Mac Donnell е. а., 1971), по-ви-
димому, проявляя агрессивность, вызванную страхом.
Начали нападать на экспериментатора после повторных
введений п-хлорфенилаланина и коты в опытах Фергюсо-
на (Ferguson е. а., 1970). Однако в опытах на крысах ни
введение п-хлорфепилаланппа, пи разрушение ядер шва
среднего мозга, вызывающие сходное падение серотонина
в мозге (приблизительно вдвое), не повышало реакцию
на перчатку (Никулина, 1976) — тест на агрессивность,
вызванную страхом. Связано это несовпадение данных
с видовыми различиями или с неодинаковой глубиной
падения серотонина в мозге, не ясно.
Обширная дегенерация восходящих серотониновых
путей 5, 7-диокситриптампном у овариэктомированных
самок крыс, которым вводили эстроген, приводила к по-
явлению своеобразного поведения — самки длительно
проявляли спорадические неспровоцированные нападения
на самцов и кусали их. На 1—7-й день после введения
препарата такое поведение проявилось у 30%, на 7—
13-й — у 50 % самок. Избирательность поражения серо-
тониновых путей доказана в этих опытах путем опреде-
ления поглощения мозговыми структурами меченых серо-
тонина и норадреналина. Поглощение Н8-серотошша ги-
поталамусом падало на 75%, корой мозга — на 50%,
поглощение же норадреналина не менялось (Ever! It,
Fuxe, Jonsson, 1975). Возможно, это поведение является
искусственно вызванной ситуацией, характерной для са-
мок, защищающих своих детенышей.
Г л а в а III
СЕРОТОНИН И ПОЛОВОЕ ПОВЕДЕНИЕ
В настоящее время достаточно фактов, свидетельствую-
щих о роли серотонина в проявлениях полового поведе-
ния как у самцов (Gessa, Tagliamonte, 1974а, б), так и у
самок (Meyerson е. а., 1974; Kow е. а., 1974). Особенно мно-
го исследований проведено па крысах, на них же установ-
лены наиболее существенные факты. Однако прежде чем
обсуждать современные представления о роли серотонина
в регуляции полового поведения, уместно остановиться,
хотя бы коротко, на способах оценки и проявлениях, глав-
ным образом у крыс, этого вида поведения.
При изучении гетеросексуального поведения у крыс
важно соблюсти ряд условий. Тестируемые с рецептивны-
ми самками самцы должны обладать умеренной, но более
или менее стабильной половой активностью. Поэтому в
ряде предварительных тестов исследователь проводит от-
бор самцов по этому признаку. Обычно из опыта исключа-
ются самцы, пе делающие в течение достаточного времени
(15—30 мин) ни одной садки (mounting) на помещаемую
в клетку рецептивную самку. Некоторые исследователи
кроме самцов отбирают для одытов и самок, исключая тех,
которые, несмотря па состояние эструса (течки), не под-
пускают самца или затевают с ним драку.
Для создания стандартных условий рецептивности
самок, как правило, предварительно кастрируют и затем
им за 48—72 ч до помещения к самцам вводят под кожу
приблизительно 0,1 мг эстрадиола бензоата, а в день опы-
та (за 3—6 ч) — 0,5—1 мг прогестерона. Этот прием, впер-
вые примененный почти 40 лет назад (Boling, Blandau,
1939), надежно гарантирует появление течки и, следова-
тельно, рецептивности самки. Такая индукция эструса у
интактных и овариоэктомированных самок крыс и мышей
93
уже давно стала стандартной лабораторной методикой.
Поскольку у крыс, мышей, кошек и у многих других
животных половое поведение обычно проявляется в тем-
ное время суток, изучение его особенностей в большинстве
работ проводится в особых условиях. В одних случаях
исследователи создают реверсированные условия осве-
щения, т. е. в ночное время животные находятся при
электрическом свете, а днем, когда и проводятся наблюде-
ния — в темноте или при красном свете. В других случа-
ях условпя естественного освещения не меняются, но те-
стирование половой активности проводится в темное вре-
мя суток через один пли несколько часов после включения
красного света или в условиях приглушенного освещения.
Нужно отметить, что изучение полового поведения и
его механизмов затрудняется многими причинами, разно-
образие которых не позволяет порой сравнивать данные,
полученные разными исследователями. Различия могут
касаться методов оценки полового поведения, вида, липин
и возраста животных, предварительного сексуального
опыта тестируемого животного, дозы и способа введения
фармакологических веществ, применяемых для анализа.
Особо следует подчеркнуть, что при изучении полового
поведения важно добиться стабильного исходного уровня
поведенческих признаков, проявляемых разными видами.
В этом отношении некоторые виды животных менее удоб-
ны для исследования, чем другие. Например, относитель-
ная легкость, с которой в обычных условиях у котов про-
является гомосексуальное поведение или даже садки па
особях других видов, затрудняет с ними работу. В то же
время крысы более удобны, чем п объясняется, наряду с
другими причинами, тот факт, что преобладающая часть
исследований роли серотонина в осуществлении полового
поведения проведена на крысах.
Конечно, и крысы спонтанно проявляют в определен-
ной мере признаки гомосексуальности. И у пих существу-
ют, естественно, выраженные индивидуальные различия
в многочисленных внешних признаках сексуального по-
ведения. Однако после того как крыса приобретает опре-
деленный сексуальный опыт и если тестирования прово-
дят через регулярные интервалы времени (например, раз
в 10—14 дней), поведенческие проявления становятся до-
статочно постоянными для каждого индивидуума на до-
вольно продолжительный период времени. Такая стабиль-
94
ность полового поведения позволяет изучать эффекты вво-
димых препаратов или применяемых воздействий с доста-
точной степенью точности.
У самцов крыс нормальные внешние признаки пото-
вого поведения при совокуплении (копуляции) с самками,
состоящие из повторяющихся садок и интромиссий с
40—60 секундными интервалами, приводят в конце кон-
цов к наступлению эякуляции. Этим заканчивается одна
серия сексуальных проявлений со стороны самца (Beach,
1967). Обычно до полового насыщения, которое затем про-
должается обычно 7 —10 дней (Beach, Jordan, 1956), у сам-
ца регистрируют 5—7 копуляторпых серий. При гомосек-
суальных отношениях, естественно, проявляется лишь
часть признаков, характеризующих серию копуляторно-
го поведения. Сходные проявления присущи мышам и
хомякам, тогда как у других грызунов половое насыще-
ние наступает после однократной эякуляции (Beach, 1967).
В отличие от самцов у всех изученных до настоящего
времени грызунов внешние проявления женского типа
поведения оказываются универсальными. Они сводятся к
приспособительной позе, при которой тело самки изгиба-
ется дугообразно назад (оппстотонус илп лордозпып
рефлекс) с последующей фиксацией промежности в опре-
деленном положении. Часто лордозная реакция сопровож-
дается расширением влагалищного и анального отверстий,
а у видов, имеющих длинный хвост, посйедпий обычно из-
гибается к сппне пли отклоняется латерально в сторону
(Beach, 1967).
При тестировании самки с достаточно активным в сек-
суальном отношении самцом в течение 5—10 мин не всег-
да каждая садка самца сопровождается лордозпой реак-
цией со стороны самки. Это зависит от степени ее рецептив-
ности, а также половой возбудимости. Поэтому чаще всего
при изучении полового поведения у самок грызунов ис-
следователь использует так называемый показатель лор-
дозпой реакции (лордозный коэффициент). Он выражает
собой отношение количества лордозных реакций самки к
общему числу садок самца за единицу времени. Реже учи-
тывают степень выраженности лордозной реакции, ее дли-
тельность, соотношение числа садок и числа отказов самки
подпустпть самца. Особыми поведенческими тестами мо-
жет также количественно учитываться сексуальная моти-
вация (Meyerson е. а., 1974).
95
Точное описание и количественное выражение внеш-
них проявлений полового поведения очень важно для пра-
вильной оценки получаемых результатов. Дело в том.
что нередко возникают недоразумения вследствие термино-
логической путаницы. Часто термины «астральное по-
ведение», «лордозная реакция», «копуляторяое поведение»
употребляют как идентичные, без дополнительных опи-
саний получаемых характеристик. Однако первый термин
наиболее широко характеризует половое поведение, так
как включает в себя и состояние эструса, когда самка ста-
новится рецептивной, а в присутствии самца — п половую
мотивацию, т. е. побуждение и поиск сексуального кон-
такта, и особую позу (лордозная реакция), и, наконец,
собственно копуляторное поведение.
Четкая оценка наблюдаемых изменений при астраль-
ном поведении необходима и потому, что механизмы уча-
ствующих в регуляции, например, мотивации и копуля-
ции могут быть различны. Так, у самок врыс роль проге-
стерона в проявлениях коиуляторного поведения несрав-
ненно больше, чем в проявлениях сексуальной мотивации
(Meyerson е. а., 1974).
Все же, как говорилось, основным и наиболее распро-
страненным показателем женского полового поведения в
экспериментальных условиях является количествештая
оценка лордозной реакции. Следует учитыва"ь тот факт,
что лордоэный рефлекс у самок может проявиться пе толь-
ко как типичный признак сексуального поведения. У не-
которых видов лордозный рефлекс может возникнуть еще
до полового созревания в тех случах, когда, например,
у морских свинок экспериментатор раздражает заднюю
часть тазовой области (Beach, 1967).
Так же, как лордозная реакция у самок, садка у сам-
цов пе всегда — признак полового поведения. Кроме то-
го, по мнению Левина (Levine, 1973), садка пе может
служить надежным критерием полового поведения пото-
му, что пе является характерным признаком полового
диморфизма: самки в состоянии эструса также способны
делать садки на других рецептивных самках. По мнению
этого исследователя, основными признаками мужского
полового поведения являются такие, которые в итоге за-
капчиваются эякуляцией. (При изучении гомосексуаль-
ного поведения у самцов крыс также нередко можно на-
блюдать выделение спермы).
96
Поэтому в отличие от относительно простой регистра-
ции женского типа поведения при изучении мужского поло-
вого поведения на крысах исследователи учитывают с
топ или иной степенью полноты совокупность следующих
признаков.
1. Латентный период садки (латентный период полово-
го контакта) — время в секундах, проходящее от момента
помещения рецептивной самки в клетку с самцом до пер-
вой садки.
2. Латентный период интромисспи — время в секун-
дах, проходящее от момента помещения рецептивной сам-
ки в клетку с самцом до момента первого введения поло-
вого члена во влагалище самки.
3. Эякуляторный латентный период — время в се-
кундах, проходящее от момента первой интромиссии в
данной серии до наступления эякуляции.
4. Первая (вторая, третья и т. д.) общая эякулятор-
ная латентность — время в секундах, проходящее от мо-
мента помещения рецептивной самки в клетку с самцом до
момента наступления первой (второй, третьей и т. д.)
эякуляции.
5. Частота садок — количество садок до наступления
эякуляции.
6. Частота интромиссий — количество интромиссий
до наступления эякуляции.
7. Средний интервал между интромиссиями — сред-
нее время в секундах, разделяющее между собой интро-
миссии в данной серии.
8. Постэякуляторный интервал — время в секундах,
проходящее от момента завершения эякуляции в преды-
дущей серии до первой интромиссии в следующей серии.
Более детальные сведения о половом поведении крыс,
об особенностях сексуального поведения других видов
животных и их оценках, а также о влиянии на половую
активность фармакологических препаратов, можно найти
в ряде монографий и обзоров (Beach, 1967; Davidson,
1972; Montagna, Sadler, 1974; Dewsbury, 1975).
ПОЛОВОЕ ПОВЕДЕНИЕ САМОК
Изучение роли серотонина головного мозга в механиз-
мах, управляющих сексуальным поведением, началось в
1964 r.t когда Мейерсоном (Meyerson, 1964at б) был уста-
4 Заказ JMi С58
97
новлен принципиальный факт: снижение уровня серото-
нина в головном мозге ведет к активации, а его накопле-
ние — к угнетению полового поведения самок крыс.
Этот факт автор установил на половозре тых овариэктоми-
роваппых крысах линии Спрэйг—Доули, широко применяя
фармакологический анализ и тестируя таких животных
с самцами крыс той же линии, обладающих повышенной
сексуальной активностью. Обнаружено, что у этих самок,
находившихся в состоянии течки благодаря предваритель-
ному введению эстрадиола и прогестерона, ингибиторы
моноаминоксидазы (паргилин, МО911 или JB516) отчет-
ливо понижали процент проявлений лордозных реакций
(Meyerson, 1964а).
В аналогичных экспериментах установлено, что при-
менение паргилина с блокатором синтеза катехоламинов
а-метилтирозином не препятствовало угнетающему дей-
ствию ингибитора мопоаминоксидазы на женское половое
поведение. Когда же паргилин или ниаламид вводили
вместе с имипрамином, угнетающий эффект ингибиторов
моноаминоксидазы па эстральное поведение крыс резко
усиливался. Как уже говорилось в первой главе, ими-
прамип действует, блокируя резерпиноустойчивый ме-
ханизм поглощения и накопления преимущественно се-
ротонина и тем увеличивая количество серотонина у ре-
цептора.
На основании этих опытов Мейерсон (Meyerson, 1964а)
предположил, что угнетающий эффект ингибиторов мопо-
амипоксидазы на лордозную реакцию самок крыс обу-
словлен главным образом накоплением в головном мозге
серотонина. Это предположение подтверждалось тем, что
угнетающий эффект ингибитора моноаминоксидазы
МО911 ослаблялся в комбинации с ингибитором синтеза
серотонипа а-пропилдопацетамидом и резко усиливался,
когда MO9J1 или ниаламид вводили с 5-окситриптофаном.
Последний и сам по себе оказывал отчетливое угнетающее
влияние на лордозную реакцию (Meyerson, 1964а).
Впоследствии сходные данные получены на кастриро-
ванных самках хомяков, получавших предварительно
эстрадиол и прогестероп (Meyerson, 1970). Введение та-
ким животным пиаламида или паргплипа понижало про-
цент лордозпых реакций от 77—73 до 33—28%. Когда
же паргилин вводился в комбинации с очень малой дозой
5-окситриптофана (5 мг/кг), ингибирующее действие, как
98
и у крыс, резко усиливалось и лордозные реакции через
3 ч после введения предшественника синтеза серотонина
падали с 74 до 6°6.
Недавно данные об ингибирующей роли серотонина
подтвердились в опытах на овариэктомированных кры-
сах, которым вводили по 5 мг/кг фенфлюорамина — ве-
щества, способствующего выделению серотонина из тка-
невых депо. Введение этого препарата крысам, половое
поведение которых было предварительно активировано,
достоверно снижало число лордозных реакций (Everitt
е. а., 1974; Everitt, Fuxe, Hokfelt е. а., 1975а). Наоборот,
введение в сходных условиях ЛСД в дозах, блокирующих
серотониновые рецепторы (5—20 мкг), значительно уве-
личивало лордозный коэффициент по с равнению с контро-
лем (Everitt, Fuxe, Hokfelt е. а., 19756). В то же время
применение ЛСД в дозах, активирующих серотониновые
рецепторы (100 мкг), вызывало понижение лордозпой ре-
акции у морских свинок (Crowley е. а., 1976).
Как известно, у самок крыс половое поведение активи-
руется только во время эструса. В другие фазы астраль-
ного цикла опи не рецептивны и не вступают в половой
контакт с самцами. С этой точки зрения и, учитывая роль
в проявлениях полового поведения гипоталамуса (David-
son, 1972), представляет известный интерес изучение
состояния серотонинэргическпх механизмов гипоталамиче-
ской области в течение астрального цикла. Однако дан-
ные ^исследователей пе всегда одинаковы и трактовка ре-
зультатов, полученных некоторыми из них, вызывает из-
вестные трудности.
Как показали исследования Е. II. Плеховоп (1972),
в гипоталамусе крыс имеют место выраженные цикличе-
ские колебания уровня серотонина, причем наибольшая
концентрация его обнаруживается в фазы диэструса и
проэструса, а наименьшая — во время эструса и мета-
эст руса.
Вместе с тем в более ранних исследованиях румынских
авторов (Benetato е. а., 1967) наименьшее содержание
серотонина в мозге обнаруживалось в фазе метаэструса и
диэструса, наибольшее — в фазах проэструса и эструса.
Однако их данные противоречат не только результатам
Е. И. Плеховой (1972), полученным на крысах, но и ре-
зультатам, установленным на таких далеких друг от дру-
га видах, как мыши и овцы.
4*
59
Так, оказалось, что у белых мышей в период эструса
уровень серотонина в переднем мозге и, особенно, в сред-
нем значительно ниже, чем в фазу диэструса (Greengrass,
Tonge, 1971).
Детальные исследования распределения серотонина в
пределах гипоталамуса проведены на овцах в период
течки (Wheaton е. а., 1972). Серотонин определяли флюо-
риметрически в срединном возвышении, мамиллярных
телах и в остальной части гипоталамуса. Оказалось,
что в отличие от мамиллярных тел концентрация серото-
нина в срединном возвышении и в остальной части соб-
ственно гипоталамуса повышается от момента начала
эструса. Так, на 12-й день эструса уровень оказался вы-
ше, чем в первый, а через 8 ч после начал» эструса его кон-
центрация была выше, чем через 4 ч. В то же время изме-
нений в уровне норадреналина во всех изученных участ-
ках мозга авторы не обнаружили.
Представлениям об ингибирующей роли серотонин-
эргических механизмов головного мозга в астральном по-
ведении соответствуют данные о повышении числа астраль-
ных фаз на фоне ??.-хлорфенилалапина (Airaksinen, Mclsa-
ас, 1968), а также результаты опытов, в которых изучалась
активность гипоталамической моноаминоксидазы в раз-
ные фазы эстрального цикла. Ее активность была наи-
меньшей в диэструсе и быстро повышалась к эструсу.
Наибольшая активность моноаминоксидазы определялась
в стадию течки (Zolovick е. а., 1966). Сходные результаты
получили и другие исследователи (Kamberi, Kobayashi,
1970). Правда, последние трактуют полученные результа-
ты с точки зрения роли в регуляции гипофизарно-половой
системы не серотонинергических механизмов, как Золовик
и соавторы (Zolovick е. а., 1966), а адренергической си-
стемы мозга. Тем не менее все авторы единодушны в ос-
новном выводе: активность моноаминоксидазы наиболее
выражена во время течки. Этот вывод совпадает с резуль-
татами опытов, в которых в период эструса обнаружива-
ется наименьшая концентрация в гипоталамусе серотони-
на (Плехова, 1973).
Нужно сказать, что до сих пор при изучении полового
поведения основное внимание исследователей уделяется
влиянию гормонов или веществ, меняющих обмен или
уровень биогенных аминов, на лордозную реакцию или
другие признаки, тесно связанные с осуществлением са-
100
мого копуляторного акта. В то же время изучению ней-
рохимических механизмов половой мотивации уделяется
мал о внимания.
С этой точки зрения несомненный интерес представля-
ют работы последних лет лаборатории Меперсона (Меуег-
son, 1972; Meyerson е. а., 1974). Показано, что эстрогены
вызывают отчетливое побуждение к сексуальным контак-
там у овариэктомированных крыс. Эта мотивапия инги-
бируется паргилпном (Meyerson, 1972) или ЛСД (Meyerson
е. а., 1974). Когда же применялся в сходных условиях опы-
тов п-.хлорфенилаланин, сексуальная мотивация значи-
тельно усиливалась. По-видимому, эффект зависел от вза-
имодействия гормонов и серотонина, так как у самок,
которым эстрогены не вводили, n-хлорфепилаланин ско-
рее понижал их стремление к половым контактам (Mey-
erson, 1972; Meyerson е. а., 1974). Конечно, изучение роли
серотонина в регуляции половой мотивации у самок крыс
далеко не закончено. Об этом пишет автор исследований,
который в последнее время обнаружил, что комбинирован-
ное введение паргилина и ингибитора декарбоксилазы пе-
риферических тканей (Ro4-4602) вместе с 5-окситрипто-
фаном оказывает на половую мотивацию почти такое же
действие, как сочетанное введение первых двух препара-
тов с физиологическим раствором (Meyerson, 1975).
ПОЛОВОЕ ПОВЕДЕНИЕ САМЦОВ
В отличие от самок изучение серотонипэргических ме-
ханизмов головного мозга на самцах началось несколько
позднее. Первые прямые доказательства возможного уча-
стия этого биогенного амина в регуляции мужского типа
полового поведения получены в опытах при половом вза-
имодействии самцов крыс между собой.
Роль серотонина
в гомосексуальном поведении
В 1969 г. две группы исследователей почти одновре-
менно обнаружили признаки полового возбуждения у
самцов крыс после введения им ингибитора синтеза серото-
нинап-хлорфенилаланина(81нШ1о, 1969; Tagliamonte э. а.,
1969). Шиллито (Shillito, 1969) на сексуальное возбужде-
101
пие самцов обратила внимание случайно, так как она изу-
чала действие п-хлорфепила.тапина па поведенческое вза-
имодействие животных в группах. Оказалось, что это ве-
щество помимо устения социальных контактов усилива-
ло половую активность, особенно заметную у взрослых
10-недельных самцов. У таких животных после однократ-
ного введения /г-хлорфенилаланипа в дозе 316 мг/кг через
сутки можно было отчетливо наблюдать увеличение числа
типичных для проявления поведения садок, причем этот
показатель половой активности повышался в течение по-
следующих трех дней. Если в группе, состоящей из 8 сам-
цов, /г-хлорфенилаланпн вводился только 4 животным,
признаки активации полового поведения регистрировались
только у этих крыс (StiilJilo, 1970).
Такие же результаты получила и другая группа ис-
следователей (Tagliamonte е. а., 1969), которая перед
тестированием вводила /г-хлорфенилаланин (100 мг/кг)
в течение предшествующих четырех дней. Через 30 ч после
последнего введения крыс ссаживали по 6 особей и они
начинали проявлять признаки полового возбуждения.
Возбуждение выражалось в повторных садках, сопровож-
даемых специфическими быстрыми движениями таза, и эре-
кцией полового члена. Между садками у животных обнару-
живали и другие признаки полового возбуждения (ухажи-
вание, взаимное обнюхивание гениталей).
«Принудительная половая активность» усиливалась
и проявлялась у большего числа животных, если перед те-
стированием крыс дополнительно вводили еще и ингибитор
моноаминоксидазы паргилип (100 мг/кг). Так, например,
из 60 животных, получивших только ?г-хлорфепилалапип,
садки отхмечались у 16 самцов, из них у 10 особей — более
10 раз. В то же время из 80 крыс, которым на фоне введен-
ного ингибитора синтеза серотонина вводился и паргилин,
садки отмечены у 58 крыс, из них у 38 самцов их было бо-
лее 10 за тот же период наблюдения. Более того, у этих
животных регистрировалась и большая частота садок.
Причину повышения половой активности на фоне
и-хлорфенилаланина видят в падении содержания серото-
нина в головном мозге и приходят к выводу, что, как и у
самок, серотопинэргпческие механизмы головного мозга
оказывают ингибирующее влияние на половое поведение
самцов. Об этом, в частности, свидетельствуют такие фак-
ты, как усиление гомосексуального поведения самцов крыс
102
1970).
Опыты проводили на группах по 8 крыс в возрасте 10—12 нед, которым
после контрольных тестирований вводили n-хлорфенилаланин. В ряде
серий на фоне п-хлорфениталанина вводили 5-окситриитофан в дозах: в —
75 мг/кг, г — 20, д — 10 или е — 50, ж — 25, з — 10 мг'кг. Одни и те же
буквы над колонками отмечают одни и те же группы животных. 1 — садки,
2 — положение одного из самцов на спине другого.
после падения в мозге уровня серотонина на 80 % и ис-
чезновение признаков половой активности после введе-
ния 10—75 мг/кг 5-окситриптофана (рис. 13). Причем
признаки сексуального возбуждения исчезают очень бы-
стро: на фоне упавшего на 90% уровня серотонина в моз-
ге введение всего 25 мг/кг 5-окситриптофапа блокирова-
ло все проявления половой активности в первые 10 мин
(Tagliamonte е. а., 1969).
О роли серотонина также свидетельствуют результа-
ты, полученные с помощью других веществ, обладающих
выраженным, но различным влиянием на серотониновые
механизмы. Так, например, ингибирующая роль серото-
нина установлена при введении вещества, значительно
понижающего уровень этого амина, но действующего бла-
годаря способности разрушать в центральной нервной
системе аксоны серотонипэргических нейронов. Речь идеэ
об 5,6-диокситриптамипе. Тестирование самцов крыс ли-
нии Вистар, которым за 9 ч до их ссаживания по 5 или по
10 особей в боковой желудочек мозга вводили по 50 mi г
103
препарата, показало отчетливую активацию полового
поведения (Da Prada е. а., 1972). В течение двухчасового
периода наблюдения 63% животных делали по крайней
мере по одной садке, 36% — более 10 садок. Причем каж-
дая садка сопровождалась типичной для коитуса позици-
ей и характерными для копуляторного поведения движе-
ниями таза. Кроме того, авторы отмечали*и другие при-
знаки сексуальной активности. Измерение уровня серото-
нина в головном мозге показало его падение на 50%. Когда
же таким животным вводили 5-окситриптофап, содер-
жание серотонина в головном мозге вновь восстанавли-
валось до контрольного, а признаки полового возбужде-
ния очень быстро полностью исчезали.
Сходное влияние на половое поведение оказывал 5,6-
диокситриптамип, вводимый самцам непосредственно в
ядра шва среднего мозга. Через 15 дней содержание серо-
тонина в головном мозге упало почти на 60%, процент
животных, у которых при ссаживании на 30 мин обнару-
живалась эякуляция, повысился от 13,74 до 43,43 (Gessa,
Tagliamonte, 1975).
Наконец, в последние годы установлено, что квипа-
зш1 ]2-(1-липеразинил) холин малеат] — вещество, сти-
мулирующее серотониновые рецепторы, оказывает угне-
тающее действие на повышенную гомосексуальную актив-
ность предварительно изолированных крыс, получивших
тестостерон и п-хлорфенилаланин. Так, через 15 мин после
введения мужского полового гормона вместе с ингибито-
ром синтеза серотонина общее число садок за 15-мипутный
интервал тестирования составляло у 24 крыс 101. Если
же в аналогичных условиях дополнительно вводили кви-
пазип, у 16 крыс регистрировалась всего лишь одна сад-
ка. Через 30 мин после введения этих препаратов общее
число садок равнялось соответственпо 98 и 2. Когда же
на фоне квипазипа вводили метисергид, блокирующий се-
ротониновые рецепторы, половое поведение самцов крыс
вновь резко усиливалось (Grabowska, 1975).
Хотя влияние серотонина на гомосексуальное поведе-
ние изучалось главным образом па крысах, тем не менее
его ингибирующий эффект проявляется и на других ви-
дах животных. В частности, на кошках это показано дву-
мя группами исследователей (Ferguson е. а., 1970; Hoyland
е. а., 1976). Используя взрослых котов, первая группа
изучала проявления у этих животных признаков гомосек-
104
суального поведения не случайно. Дело в том, чго у котов
даже без всяких фармакологических воздействий легк<»
проявляется ярко выраженная склонность полового вза-
имодействия с самкой, находящейся в состоянии течки.
Поэтому исходный фон в таких случаях оказывается весь-
ма высоким, что затрудняет изучение гетеросексуального
поведения.
До введения и-хлорфенилалапипа у 13 котов 78 встреч
друг с другом закончились только одной садкой. Посте
введения ?г-хлорфенилаланина (150 мг/кг в течение 5—
37 дней) у 10 из 13 котов обнаружились явные признаки
гиперсексуальности. В периоды тестирования, каждый из
которых продолжался 1 ч, 128 встреч окончились 52 сад-
ками. Концентрация серотонина в стволе мозга у живот-
ных, убитых через 5 дней после начала введения препара-
та, упала с 0,65 до 0,06 мкг/г ткани, через 9 дней — до
0,03 мкг/г ткани. Однократное введение двум котам малой
дозы 5-окситроптофана (1 мг/кг) приводило к блокирова-
нию полового возбуждения. Однако оно вновь развива-
лось через 8 ч, что связано, очевидно, с малым и кратко-
временным, на фоне продолжающегося действия /г-хлор-
фенилаланина, повышением в мозге уровня серотонина.
После прекращения введения блокатора серотонинового
синтеза исчезали признаки полового поведения, причем
не только садки, но и все предварительные действия,
предшествующие садке, такие как обнюхивание друг дру-
га, преследование, голосовые признаки полового возбуж-
дения (Ferguson е. а., 1970).
Интересно отметить, что «социальное положение» жи-
вотного, которое оно занимает на иерархической лестни-
це, играет определенную роль в угнетающем эффекте се-
ротонина мозга на половое поведение (Hoylanc! е. а.,
1970). Так, например, наименьшие по размеру и наиболее
субординатные коты, несмотря на понижение уровня се-
ротонина в мозге, никогда не предпринимали попыток к
садкам, наоборот, именно они служили объектом атаки
со стороны котов больших размеров. В группе же, где
два кота занимали одинаковое доминирующее положение,
каждый из них проявлял признаки гиперсексуальности
по отношению к другому.
По-видимому, падение серотонина в головном^мозге
сопровождается усилием полового влечения у всех жи-
вотных, однако иерархические взаимоотношения накла-
105
дывают иа внешнее проявление гиперсексуальности опре-
деленный отпечаток. На фоне пониженного и-хлорфенила-
ланипом содержания в головном мозге серотонина введе-
ние субординатпому коту 5-окситриптофапа блокировало
проявления половой возбудимости. В то же время он начал
сопротивляться попыткам к половому контакту со стороны
другого доминантного кота, получавшего предваритель-
но n-хлорфенилалапин и делавшего раньше частые сад-
ки на субординатпом животном. Защитные реакции со
стороны последнего выражались в том, что он выгибал
спину, его шерсть становилась дыбом, он шипел и фыркал
на приближающегося доминантного кота (Hoyland е. а.,
1970).
В отношении половой активности кролики, видимо,
еще более чувствительны, чем крысы, к понижению уров-
ня серотонина головного мозга, вызванного введением
71-хлорфенплаланина (Tagliamonte е. а., 1969; Gessa,
1970). Хотя даже интактные кролики, изолированные на
несколько дней, проявляют при ссаживании вместе при-
знаки ьопуляторного поведения, у особей, которым вво-
дили /7-хлорфенилаланпн, эти проявления выражены
значительно сильней. Если же подопытные кролики по-
мещаются вместе с контрольными животными того же
пола, первые, получавшие ингибитор синтеза серотонина,
проявляют отчетливые признаки копуляторного поведения
по отношению ко вторым.
После введения ?г-хлорфенплаланина 8 из 10 самцов
кроликов делали садки па других самцах того же вида,
3 из них — даже на котах. В то же время в контрольных
опытах только у 3 из 10 кроликов наблюдались садки на
животных того же вида и не отмечено ни одного случая
сексуальной заинтересованности по отношению к котам
(Gessa, 1970).
До сих пор в литературе, возможно, не имеется дан-
ных о роли серотонина в гетеросексуальном поведении
кроликов (Gessa, Tagliamonte, 1974а), хотя по отношению
к другим видам животных известно большое количество
исследований, в которых показана роль серотонина голов-
ного мозга в гетеросексуальных проявлениях мужского
тппа поведения. Несмотря на то, что эти данные получены
на мнсггх видах животных и человеке, и здесь первое мес-
то по числу исследований занимают работы, в которых
объектом служили крысы.
106
Роль серотонина
в гетеросексуальном поведении
Изучение роли серотонина в этом типе поведения на-
чалось одновременно с исследованием половых взаимо-
действий между самцами крыс. Правда, еще раньше в не-
которых работах указывалось на изменение полового по-
ведения у самцов крыс под влиянием резерпина, однако
полученные результаты не связывались с состоянием се-
ротонииэргических механизмов головного мозга (A. Sou-
lairac, М. Z. Soulairac, 1962).
Применение резерпина, как неоднократно указывалось,
могло лишь косвенно свидетельствовать о роли серотони-
на в регуляции половых взаимодействий между самцом и
самкой (Dewsbury, Davis. 1970). Такие же косвенные ука-
зания на связь гетеросексуального поведения с состояни-
ем серотониновых механизмов получены в опытах с ис-
пользованием тетрабеназина. Производное бензохиполи-
на тетрабепазин действует подобно резерпину, вызывая
выделение и последующее опустошение иптраней-рональ-
ных запасов биогенных аминов. Его внутрибрюшинное
введение самцам крыс в дозе 5 мг/кг за 0,5 ч до опыта пол-
ностью блокировало у них половую активность по отно-
шению к подсаживаемым на 30 мин рецептивным самкам
(Butcher е. а., 1969). Этот эффект зависел, по-видимому,
от повышения в головном мозге уровня биогенных ами-
нов, так как в течение короткого периода наблюдения их
количество не успевает еще понизиться под влиянием
моноаминоксидазы. В этих опытах действие тетрабенази-
на с определенной степенью вероятности можно, видимо,
связать с серотонином, поскольку катехоламины оказы-
вают на самцов крыс активирующее действие (Gessa,
Tagliamonte, 1974а, б; Malmnas, 1974). Прямые доказа-
тельства получены в опытах, где использовали вещества,
оказывающие на состояние серотонинэргпческпх меха-
низмов мозга более избирательное действие.
В 1969 г. Шерд (Sheard. 1969) вв-^л однократно
320 мг/кг п-хлорфенилаланина и через 15—18 ч в 30-ми-
нутном тесте обнаружил явпые признаки гиперсексуаль-
ности у самцов крыс линии Спрэйг—Доули. Опп проявля-
лись в типичных садках и специфических для полового по-
ведения толчкообразных движениях таза. Признаки гипер-
сексуальности сопровождались значительным падением в
107
головном мозге уровня серотонина и содержания 5-окси-
индолуксуспой кислоты.
Такое же действие обнаруживалось при повторных
введениях /г-хлорфенилаланина в течение 4 дней ift
100 мг/кг (Salis, Dewsbury, 1971). При тестировании та-
ких самцов с рецептивными самками у первых изменялись
многие показатели копуляторного поведения: понижались
латентный период интромиссии п эякуляции, сокращался
средний интервал между интромиссиями, уменьшалась
частота садок и интромпссий в каждой серии.
Сходные данные получены на крысах линии Лонг—
Эванс (Mitler е. а., 1972). Прежде всего исследователи
убедились в том, что интактные самцы обладают сред-
ней или пониженнойкопуляторной способностью. Введе-
ние им в течение 2—11 дней n-хлорфенилаланина дос-
товерно активировало половое поведение, основным по-
казателем которого было число эякуляций за время
получасового тестирования (рпс. 14.) На фоне введенпя
ингибитора синтеза серотонина у самцов крыс помимо
значительного увеличения числа эякуляций понижался
эякуляторный латентный период и частота интромпссий,
а также сокращался постэякуляторпып интервал. Все
признаки активации полового поведения исчезали через
15 дней после окончания введения и-хлорфенилаланина.
Последний факт наводит на мысль о длительности восста-
новления нормального уровня серотонина в головном моз-
ге после хронического введения ингибитора его синтеза.
Другие исследователи, проводя опыты на относитель-
но инертных в половом отношении самцах крыс той же
линии, получили сходные результаты (Sjoerdsma е. а.,
1970; A. Tagliamonte, Р. Tagliamonte, Gessa, 1971). Ин-
тересно отметить, что после введения ?г-хлорфенилаланина
(одного или в комбинации с паргилином) можно вызвать
половую активацию не только у относительно инертных в
этом отношении самцов крыс, но нередко и у животных с
повышенной перед опытом половой активностью. Правда,
в этих случаях усиливаются не все прпнаки сексуального
поведения. У таких самцов крыс находили лишь укороче-
ние латентного периода эякуляции и увеличение частоты
интромпссий (Ahlenius е. а., 1971).
Введение n-хлорфенилалапина самцам крыс усиливает
не только признаки гетеросексуального поведения, но п
половую мотивацию: крысы становятся способными делать
4-
р—“j-т-------г--Г“-п
А1 А4А7Б2 65 58 611 63 66 615
Дни исследований
Рис. 14. Влияние ?г-хлорфенил-
аланин а на число эякуляций
(М + гп) (по Miller е. а., 1972).
Дни исследований: А — до, Б — во
время и В — после введения п-хлор-
фенплаланина.
садци не только на сам-
ках, находящихся в сос-
тоянии течки, по и на
нерецептивных крысах
(Sjoerdsma е. а., 1970).
После 4-дневного введе-
ния п-хлорфенилаланина
в дозе 100 мг/кг появля-
ются отчетливые признаки
полового поведения у по-
ловозрелых самцов крыс,
неимевших ранее сексу-
ального опыта. Более то-
го, у таких животных по-
ловое поведение сохраня-
лось еще спустя 3 — 8 нед
после прекращения введе-
ния ингибитора синтеза
серотонина (Ginton, 1976).
Таким образом, результаты опытов, полученные мно-
гими исследователями, которые применяли для анализа
ингибитор синтеза серотонина н-хлорфенилаланин, при-
вели их к однозначному выводу об ингибирующей роли
серотониновых механизмов мозга на мужское половое
поведение. Этот вывод подтверждается экспериментами,
в которых 5-окситриптофан, вводимый с паргилином
(Malmnas, Meyerson, 1970; Malmnas, 1973) или без пего
(Tagliamonte е. а., 1972), блокировал гетеросексуальное
поведение самцов крыс. Такой угнетающий эффект
5-окситриптофапа сохранялся и после его введения
вместе с ингибиторами декарбоксилазы периферических
тканей Ro4-4602 (Tagliamonte е. а., 1972) или МК-486
(Malmnas, 1973), что свидетельствовало о центральном
влиянии 5-окситриптофана. Однако Тальямонте и соавто-
ры (Tagliamonte е. а., 1972) не смогли получить угнетаю-
щего эффекта на половое поведение, если н-хлорфенила-
ланин вводился вместе с однократно или повторно приме-
няемым триптофаном. Отрицательные результаты авторы
пытаются объяснить тем, что триптофан вызывает значи-
тельно меньшее накопление в мозге серотонина, чем та же
доза непосредственного предшественника серотонина.
Роль серотонина изучалась также при помощи ингиби-
торов моноаминоксидазы. Так, например, отчетливое ин-
109
гибирующее влияние на различные показатели полойого'
поведения оказывали ипрониазид, вводимый трижды по
25 мг/кг или однократно в дозе 50—100 мг/кг за 24 ч до
тестирования; ниаламид в тех же дозах и паргилин в до-
зе 25—30 мг/кг, применяемые однократно. Признаки
угнетения полового поведения проявились в том, что у
самцов крыс, ссаживаемых с рецептивными самками,
удлинялся латентный период садки и ннтромиссии, эяку-
ляторный латентный период и увеличивался постэякуля-
торный интервал (Dewsbury е. а., 1972). Нужно отметить,
что ингибиторы моноаминоксидазы влияли на различные
показатели, характеризующие половое поведение, с не-
одинаковой силой. Однако всегда после их введения крысы
копулировали более медленно или требовалась большая
стимуляция для того, чтобы вызвать эякуляцию.
Данные этих авторов находятся в соответствии с ре-
зультатами, полученными в более ранних работах, когда
применяли паргилин в дозе 80 мг/кг (Gessa, 1970; A. Tag-
liamonte, Р. Tagliamonte, Gessa, 1971) или в дозе 40 мг/кг
(Malmnas, Meyerson, 1970). Вместе с тем другие исследо-
ватели, применявшие паргилин в дозах 40 мг/кг (Butcher
е. а., 1969) или 20 мг/кг (Malmnas, 1973), не получили
какого-либо изменения полового поведения самцов крыс.
Не было также отмечено существенного влияния на сек-
суальное поведение животных и другого ингибитора моно-
амипоксидазы — трапилципромина, вводимого в дозах
2 и 4 мг/кг (Leavitt, 1969). Этот автор, несмотря на дли-
тельный анализ полового поведения, обнаружил лишь
понижение частоты интромисспй в первой серии прояв-
лений копуляторпого поведения самцов с рецептивными
самками. Поскольку дозы, использованные им, довольно
велики для транилципромина, слабый эффект связан,
по-видимому, с влиянием этого ингибитора моноамин-
оксидазы преимущественно на другие моноамины. В свое
время мы указывали на неодинаковую выраженность и
широкий спектр действия разных ингибиторов моноамин-
оксидазы на различные моноамины (Попова, 1970; Наумен-
ко, Попова, 1975).
Следует обратить внимание на несколько странный ла
первый взгляд факт. Во многих работах указывается, что
активирующий эффект п-хлорфенилаланина на половое
поведение усиливается, если за несколько часов до тести-
рования животным ввести еще паргилин (Tagliamonte е. а.,
I960; Sjoerdsma e. a.. 1970; Mitler e. a., 1972). Причину
такого усиления полового возбуждения исследователи
усматривают в изменении соотношения тонуса серотонин-
ергических и катехоламинэргических нейронов головного
мозга. На этом вопросе мы еще остановимся подроб-
нее ниже.
Изменение полового поведения у самцов крыс вызы-
вает и ЛСД, который, как указывалось в I главе, влияет
на серотониновые рецепторы. Однако вызываемый этим
препаратом эффект связан с применяемой дозой. При ма-
лых дозах (10—20 мкг/кг), вводимых парентерально, про-
исходит активация полового поведения. Это проявляется
в укорочении интервала между отдельными интромиссия-
мп и в некотором уменьшении постэякуляторного интер-
вала (Bignami, 1966). Большие дозы оказывают ингибиру-
ющее влияние на мужское сексуальное поведение. Введе-
ние 30 мкг/кг ЛСД достоверно понижает процент садок
самцов крыс на рецептивных самках с 56 до 28 (Malmnas,
1974), а при введении 100—200 мкг/кг увеличиваются ла-
тентный период интромиссии, постэкуляторнып интервал
и понижается частота интромпссий (Bignami, 1966).
Пожалуй, единственное исключение при изучении влия-
ния серотонина на половое поведение самцов крыс пред-
ставляет работа, авторы которой не получили положи-
тельных результатов (Whalen, Luttge, 1970). В своих
исследованиях они использовали 7 самцов линии Спрэйг-
Доули, обладающих предшествующим сексуальным опы-
том и повышенными копуляторными способностями. Жи-
вотным в течение четырех дней перед тестированием вво-
дили по 100 мг'кг /г-хлорфенилалапина, а в другом опыте
на тех же крысах — дополнительно за 6 ч до тестирования
животные, кроме того, получали инъекции по 100 мг/кг
паргилина. Авторы провели четыре тестирования этих
животных с рецептивными самками. Хотя интервалы меж-
ду отдельными тестами составляли 3 нед, они ни в одном
из них не обнаружили пи малейших признаков усиления
полового поведения ни на фоне одного п-хлорфенилала-
нина, ни при сочетании его с паргилином.
Сходные отрицательные результаты получены другой
группой исследователей на кошках (Zitrin е. а., 1970).
Предварительно перед введением п-хлорфенилаланина в
течение нескольких недель устанавливалась исходная
сексуальная способность 12 котов по отношению к рецеп-
111
I
тивным кошкам, находившимся в состоянии течки, а так-
же по отношению к интактным и наркотизированным/ ко-
там и матерчатым фантомам. Оказалось, что все подопыт-
ные коты вступали в половое отношение с кошками, а 10
из них, имевших предварительный сексуальный опыт,
делали садки (или пытались их делать) на интактных и
наркотизированных котах. В то же время ни один кот не
проявлял полового интереса к фантомам.
После 6—8 ежедневных введений п-хлорфенилаланина
в дозе 150 мг/кг 10 котов, имевших предшествующий по-
ловой опыт, проявляли по отношению к самкам такое же
по выраженности половое поведение, как до введения пре-
парата. У остальных двух котов, которые ранее пе прояв-
ляли полового интереса к самцам, сексуальный интерес
отсутствовал и после введения п-хлорфенилаланина. Те-
стирование 8 котов с рецептивными самками в 15—20-ми-
нутном тесте не показало достоверных различий в их
половой активности по сравнению с исходным периодом.
Лишь при наблюдении в течение 90 мин у 7 из 8 котов
обнаруживалась разница в поведении. Однако в отличие
от данных других исследователей в экспериментах Цит-
рина и соавторов (Zitrin е. а., 1970) половое поведение не
активировалось n-хлорфенилаланином, а несколько уг-
неталось. Это проявилось в уменьшении частоты интро-
миссий. В то же время измерение после опыта уровня се-
ротонина в пяти участках головного мозга показало его
падение от исходного на 78—97%.
Работы указанных двух групп исследователей подвер-
гались довольно резкой критике со стороны других авто-
ров (Gessa е. а., 1971). Основные возражения сводились к
тому, что вышеуказанные исследователи проводили опы-
ты в неадекватных условиях. Первые (Whalen, Luttge,
1970) для тестирования с самками применяли высокоак-
тивных в половом отношении самцов. Поэтому трудно бы-
ло ожидать дальнейшего усиления полового поведения на
фоне п-хлорфенилаланина. Сходные критические замеча-
ния высказывались и в адрес второй группы (Zitrin е. а.,
1970). В отношении опытов этих исследователей Джесса
и соавторы (Gessa е. а., 1971) указывают на то, что у всех
подопытных котов, имевших уже заранее в течение не-
скольких недель тестирования высокий уровень половой
активности, многочисленные тесты могли привести к обра-
зованию условного рефлекса на живой объект, так как
112
э1и животные еще до введения ингибитора синтеза серото-
нина делали садки на интактных животных того же пола.
Однако все же высказываемые критические замечания
нужно принимать с некоторой осторожностью. По-види-
мому, причины несоответствия результатов более слож-
ны. Об этом свидетельствуют хотя бы недавние исследова-
ния на взрослых котах, которые никогда не делали попы-
ток к садкам или к копуляции с рецептивными самками
при регулярных наблюдениях за ними в течение двух лет
(Zitrin, 1973). Положение не изменилось даже после семи
ежедневных инъекций iz-хлорфенилаланина. Спустя не-
которое время этим котам под кожу имплантировали по
50 мг тестостерона пропионата и через 3—4 нед проводили
вторую серию введений n-хлорфенилаланина. И вновь
ни у одного кота не проявились признаки половой акти-
вации или сексуального интереса к рецептивным самкам.
Более того, как указывает Цитрин (Zitrin, 1973), усилия
группы Фергюсона воспроизвести свои ранние результа-
ты (Ferguson е. а., 1970) окончились неудачей. Они не
смогли обнаружить различий в гомосексуальном поведе-
нии котов до и после введения н-хлорфенилалапина.
В отличие от крыс еще менее четкие, чем на кошках,
результаты получены на обезьянах. Эти данные скорее
даже свидетельствуют об отсутствии влияния серотонина
на приматов. Так, например, Перачио и Марр (Peracliio,
Marr, цит. по Zitrin, 1973) через 72 ч после введения в же-
лудок макакам резусам 400 мг/кг н-хлорфенилаланина от-
мечали понижение времени между первой иптромиссией
п эякуляцией. У некоторых обезьян сокращался также
интервал между отдельными садками. Эти результаты со-
ответствовали, как будто точке зрения об угнетающем
влиянии серотонина на половое поведение. Однако повтор-
ные тестирования на тех же самых животных в аналогич-
ных условиях дали уже менее четкие результаты.
В опытах на другом виде обезьян (Масаса speciosa)
одному самцу и трем самкам п-хлорфенилаланин вводили
в дозе 150 мг/кг в течение 2—5 нед (Maas е. а., 1973).
Ежедневное в течение 2 нед наблюдение за животными не
выявило каких-либо специфических признаков'" измене-
ния агрессивного или полового поведения. Лишь у самца,
который получил ингибитор синтеза серотонина в течение
2 нед, обнаружились прп ежедневных' ссаживаниях с
самкой отчетливые признаки полового поведения. Однако
113
они проявились не в его активации, а в угнетении: у сам-
ца понизилась частота садок, иптромисспй и эякуляции.
Другие исследователи получили более определенные
факты отсутствия действия серотопипа на сексуальное
поведение обезьян. Такие отрицательные результаты по-
лучены, например, на макаках другого вида (Масаса
fascicularis). Проводя наблюдения за двумя самками и
одним сампом, которым в течение 6 — 10 дней ежедневно
вводили в желудок /г-хлорфенилаланпн (от 330 до
735 мг/кг), автор не обнаружил какого-либо существен-
ного влияния па половое поведение (Boelkins, 1973).
В других исследованиях у юных самок и самцов, содер-
жавшихся вместе, также не происходило изменений сек-
суального поведения под влиянием ингибитора синтеза се-
ротонина (Zitrin, 1973). Эти факты сходны с более ранни-
ми результатами (Redmond е. а., 1971), свидетельствую-
щими об отсутствии влияния серотонина на сексуальную
возбудимость обезьян. Правда, последние авторы наблю-
дали половое поведение на обезьянах (Масаса speciosa),
содержащихся постоянно в смешанных группах, только
по 1 ч в день. II хотя после применения н-хлорфенилала-
нина содержание серотопипа в головном мозге понизи-
лось на 70%, изменении со стороны половой возбудимос-
ти не отмечалось. Однако при таком ежедневном, но
очень коротком сроке наблюдения легко просмотреть
признаки изменения полового поведения.
Между тем в работе последних лет (Gradwell е. а.,
1975) приводятся довольно четкие доказательства инги-
бирующего влияния серотонина на обезьян. У овариэкто-
мированных самок (Масаса mulatta), получавших ежед-
невно эстрадиол бензоат, дополнительное удаление над-
почечников понижает их половую рецептивность по
отношению к самцам. Введение таким животным н-хлорфе-
нилаланина восстанавливает половое поведение, а следую-
щая инъекция 5-оксптриптофана вновь его угнетает.
По мнению авторов. положительные результаты
получены ими потому, что условия их опытов отличались
от тех, в которых проводилась работа предыдущих иссле-
дователей. Так, либо в опыт брались неполовозрелые
обезьяны (Boelkins, 1973; Zitrin, 1973), что, естественно,
снижало вероятность получения положительных резуль-
татов, либо применявшиеся дозы и-хлорфенилаланина
были настолько большими, что некоторые животные под-
114
\
в^ргались токсическому действию (Maas е. а., 1973).
Однако главное отличие заключалось в том, что Грэдвелл
и соавторы (Gradwell е. а, 1975) применяли п хлорфенил-
аланин в условиях пониженной половой активности
обезьян, что достигалось удалением половых стероидов.
По мнению этих исследователей, /г-хлорфенплаланпн не
в состоянии активировать половое поведение до супранор-
мального уровня у интактпых обезьян, но способен вос-
становить нормальный уровень сексуальной активности,
пониженной удалением половых стероидов.
Наконец, предпринимались попытки выяснить роль
серотонина в регуляции полового поведения и человека.
Однако такие пока еще немногочисленные исследования
проводились, как правило, в неадекватных условиях.
Известно, что у больных особой карциноидной опухолью
происходит повышенная продукция серотонина. Введе-
ние им н-хлорфенил аланина с лечебными целями не соп-
ровождалось повышением сексуального интереса и само-
оценки пола не изменялись (Sjoerdsma е. а., 1970).
В других наблюдениях п-хлорфенилалапин применя-
ли хронически в больших дозах (до 3000 мг в день) на здо-
ровых добровольцах.У пих обнаружены различные симпто-
мы, которые оценивались как результат побочных влияний
препарата. Это были: чувство усталости, головокру-
жение, тошпота, беспокойство, головная боль, паресте-
зии и запоры. Какого-либо повышения сексуального ин-
тереса не отмечено, хотя, как признают и сами авторы
(Cremata, Кое, 1968), это было бы чрезвычайно трудно
оценить в исследуемой группе молодых мужчин в возрас-
те 20—34 лет, которые были тюремнымп заключенными.
Как считает Вейссман (Weissman, 1973). наблюдения
за половым поведением человека случайны и большинство
касается исследований на очень больных людях. В своих
исследованиях он не установил у больных, которым вво-
дили и-хлорфенилаланин признаков гиперсексуалпзма.
Не отмечали их и другие авторы, вводя в течение месяца
больным рассеянным склерозом Z-триптофан (Нуурра е. а.,
1975). Однако, по мнению Вейссмана (Weissman, 1973),
повышение сексуальной активности не исключено у лиц
при длительном подавлении проявления половой актив-
ности. Этой точке зрения соответствуют данные, получен-
ные па крысах (Gessa, 1970; Tagliamonte е. а., 1970)
и на молодых мужчинах (Benkert, 1973).
115
Основываясь на факте, что импотенция и безразличие
к противоположному полу наблюдается среди мужчин,
получавших ингибиторы моноаминоксидазы, авторы, с
целью выявить — ие обусловлены ли эти явления накоп-
лением в головном мозге серотонина, провели модельные
опыты на крысах самцах, которые за 6—12 ч до тестиро-
вания с рецептивными самками получали по 80 мг/кг
паргилина. Внутрибрюшинное введение этого ингибито-
ра моноаминоксидазы сопровождалось отчетливым пони-
жением процента самцов, у которых отмечалась копуля-
ция и эякуляция. Уровень серотонина в головном мозге
при зтом значительно повышался. Когда же самцам пред-
варительно вводили и-хлорфенилаланин (по 100 мг/кг
в течение четырех предшествующих опыту дней), уровень
серотонипа в мозге понижался, ингибирующий эффект
паргилина не проявлялся п авторы наблюдали признаки
гиперсексуального поведения в значительно большем
числе случаев, чем у контрольных крыс (табл. 7). Они при-
ходят к выводу, что импотенция, обнаруживаемая у муж-
чип на фоне применения ингибиторов моноаминоксидазы,
может быть следствием накопления серотонина в головном
мозге.
Сходное заключение сделал Бенкерт (Benkert, 1973)
в наблюдениях на молодых мужчинах-импотентах.
После пятинедельного применения 8 импотентам андро-
гена местеролона в комбинации с п-хлорамфетамином.
понижающим уровень серотонина мозга, или с метисер-
гидом, блокирующим серотониновые рецепторы мозга,
отмечались выраженные признаки улучшения половой
Таблица 7
Влияние паргилина и п-хлорфенилаланина нако-
пуляторное поведение сексуально инертных сам-
цов крыс (по Gessa, 1970)
Вводимое вещество
Отношение числа
крыс, копл пи-
рующих хотя бы
один раз в тече-
ние часа, н чис-
лу тестируемых
животных
Физиологический раствор . .
Паргилин....................
и-Хлорфенплаланпн...........
лг-Хлорфенплаланпн-f- паргилин
4/9
1/8
8'10
8'8
116
\
Активности, которые были у большего числа пациентов,
чем после введения одного андрогена. После комбиниро-
ванного лечения с аптисеротониновыми препаратами у
двух мужчин полностью нормализовалась пониженная
эрекция, у двух — явно замедлилось время наступления
эякуляции и, наконец, еще у двух больных отчетливо уси-
лилось либидо. Хотя комбинированное лечение местеро-
лоном в сочетании с п-хлорфепилаланином было не таким
обнадеживающим из-за значительных побочных эффектов
больших доз последнего, тем не менее и в этих случаях
у 3 из 5 мужчин усиливалась эрекция полового члена.
Вместе с тем длительное (более 4 недель) применение
одного и-хлорфенилаланпна в дозах 1 г/день не улучши-
ло половую активность у 9 из 10 мужчин и не изменило
содержания в кровп фолликулостимулирующего и лютеи-
низирующего гормонов (Benkert, 1975). Автор полагает,
что причинами отрицательных результатов могли быть
побочные эффекты, вызываемые п-хлорфенилаланином,
неадекватность выбранной дозы или то, что ингибитор
синтеза серотопипа применялся один без андрогенов.
Последнее предположение соответствует данным, полу-
ченным на людях, страдающих жестокой мигренью, у ко-
торых часто понижено или отсутствует либидо.
Поскольку есть основания считать, что в ряде случаев
в патогенезе мигрени играют роль серотониновые механиз-
мы мозга, этот вид головной боли пытаются лечить с по-
мощью ингибиторов синтеза серотонина. У 16 больных,
получавших отдельно н-хлорфенилаланин или тестосте-
рон, происходило слабое повышение полового чувства.
В то же время при комбинированном введении этих пре-
паратов отмечали явное усиление либидо (Sicuteri е. а.,
1975).
Несомненно, роль серотонина в регуляции половой
активности человека далеко еще не ясна. Об этом, в част-
ности, свидетельствуют наблюдения Бенкерта (Benkert,
1975), который практически пе смог изменить сексуальное
поведение у молодых добровольцев в возрасте 24—30 лет,
принимавших в течение 4 пед ингибитор декарбоксилазы
Во4-4602 и 5-оксптрпптофан. Последний препарат, кро-
ме того, не оказывал ингибирующего влияния на боль-
ных, страдающих повышенной половой активностью.
Таким образом, несмотря на некоторую противоречи-
вое ть, многочисленные исследования на животных поз-
117
I
I
волили достаточно четко установить принципиальный
факт: серотонин головного мозга оказывает у многих ви-
дов ингибирующее влияние на половое поведение. Причем
это влияние сказывается как в торможении мотивацион-
ной компоненты, так и на проявлениях собственно копуля-
торного поведения.
Вместе с тем факты, о которых шла речь, наводят на
мысль, что серотонин оказывает влияние также и на про-
цессы оценки ситуационной целесообразности проявлений
полового поведения. Причем в этих процессах серотонин
участвует не как ингибирующий фактор, а, по-видимому,
как нейрохимический передатчик или модулятор, способст-
вующий правильности выбора адекватного партнера.
Об этом побуждают думать многие факты, свидетельст-
вующие о том, что на фоне пониженного содержания серо-
тонина у самцов крыс и кошек резко усиливаются проявле-
ния гомосексуального полового поведения. В сходных
условиях, как уже говорилось, самцы кроликов делают
попытки к садкам не только на других самцах-кроликах,
но и на кошках.
Следовательно, можно предполагать, что в отошении
полового поведения серотонин наряду с другими влияния-
ми способствует пли облегчает оценку конкретной ситуа-
ции и выбора адекватного партнера.
МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ СЕРОТОНИНА
В РЕГУЛЯЦИИ ПОЛОВОГО ПОВЕДЕНИЯ
Как известно, тип полового поведения определяется
присутствием мужских и женских половых гормонов.
Поскольку внешние моторные проявления мужского и
женского типа полового поведения различны, можно ду-
мать, что половые различия регулируются или реали-
зуются различными механизмами. Однако у самцов при
определенных условиях можно вызвать некоторые при-
знаки женского полового поведения (например, лордоз-
ную реакцию) и, наоборот, у самок можно добиться с их
стороны садок на других рецептивных самках (Davidson,
1972; Kow е. а., 1974). Таким образом, поведенческая би-
сексуальность, наблюдаемая у самцов и самок, означает,
что у животных каждого пола существуют два разных
механизма, ответственные за мужской и женский тип
118
полового поведения. В пользу этого свидетельствует мно-
жество фактов.
С одной стороны, у кастрированных половозрелых
самцов крыс очень медленно исчезают и медленно вос-
станавливаются под влиянием последующих введений
тестостерона признаки полового поведения. Например,
эякуляция может наблюдаться у крыс в течение 5 мес
после кастрирования. Это, естественно, очень значитель-
ный срок, учитывая относительно небольшую продолжи-
тельность жизни крысы. Причем сохранение полового
поведения в этих условиях не связано с секрецией надпо-
чечниковых андрогенов, так как ни частота садок, нп дру-
гие признаки полового поведения не нарушаются в от-
сутствие надпочечников. Видимо, сохранение сексуаль-
ной активности у самцов-кастратов связано с состоянием
их центральных механизмов регуляции (Davidson, 1972).
С другой стороны, у самок после овариэктомии половое
поведение прекращается очень быстро и полностью
(Beach, 1967). В то же время в отличие от самцов восста-
новление этого типа поведения также происходит очень
быстро (Boling, Blandau, 1939; Davidson, 1972).
О различиях в локализации механизмов, регулирую-
щих мужской и женский тип поведения, свидетельствует
множество экспериментов различных исследователей,
часть которых обсуждается в работе Кау и соавторов
(Kow е. а., 1974). Например, имплантация оварпэкто-
мированным крысам эстрогенов в медиальную часть сред-
него гипоталамуса вызывает лордозпую реакцию, тогда
как идентичная имплантация в медиальную часть перед-
него гипоталамуса или преоптическоп зоны сопровождает-
ся проявлениями преимущественно мужского типа пове-
дения. Более того, такие же результаты обнаруживаются
и в тех случаях, когда вместо эстрогенов имплантируют-
ся андрогены. Так, локальное введение андрогенов в
медиальную часть переднего гипоталамуса пли преопти-
ческую зону вызывает мужской, а в медиальную часть
среднего гипоталамуса — женский тип поведения. Сход-
ные данные установлены и на самцах.
Серотонин, как говорилось выше, оказывает одинако-
вое ингибирующее влияние ча половое поведение как са-
мок, так и самцов. Более того, при определенных усло-
виях серотонин может ингибировать проявления женско-
го типа полового поведения у самцов и мужского — у са-
119
мок. Введение самкам крыс в неонатальном периоде п-
хлорфенилаланина и введение им же после полового созре-
вания тестостерона на фоне овариэктомии сопровождается
проявлением мужского типа поведения. Это выражается
в том, что такие особи женского пола делают садки на
других рецептивных самках, причем у них по сравнению
с контрольными животными, которые пе получали п-
хлорфенилаланина, укорачивается латентный период са-
док (Нуурра е. а., 1972). Такие же данные получены на
самках крыс, получавших тестостерон и ингибитор синтеза
серотонина во взрослом состоянии (Singer, 1972).
Сходные результаты установлены и на самцах.
Если кастрированным самцам ввести эстрадиол бензоат,
а спустя некоторое время резерпин (Meyerson, 1968),
тетрабеназин (Meyerson, 1968; Larsson,Sodersten, 1971) или
?г-хлорфенилаланин (Sodersten, Ahlenius, 1972), то у боль-
шинства животных при их тестировании с активными в
сексуальном отношении самцами проявляется типичная
лордозная реакция. В других исследованиях изучали
показатель лордозной реакции у кастрированных самцов
крыс, получавших предварительно эстрадиол и прогес-
терон (Crowley е. а., 1975). При введении таким животным
в передний гипоталамус прогестерона показатель лордоз-
ной реакции равнялся 12. Когда же в передний гипота-
ламус вводили метисергид, лордозный коэффициент по-
вышался до 70, а после цинансерина — до 71. После
введения этих веществ в задний гипоталамус показатель
лордозной реакции в среднем равнялся 21,86 и 80 со-
ответственно.
Таким образом, серотонин оказывает ингибирующее
влияние на мужской и женский тип полового поведения
как самок, так п самцов. Поэтому, казалось бы, что его
влияние пе должно быть специфичным. Но, поскольку
механизмы, регулирующие половое поведение самцов и
самок, имеют значительные различия, действие серотони-
на можно рассматривать как специфическое, связанное
с половыми особенностями животных.
Женское половое поведение
Почти 40 лет назад установлено, что у кастрирован-
ных крыс половое поведение активируется значительно
эффективнее введением эстрогенов в сочетании с прогесте-
роном, чем одними^эстрогенами (Boling, Blandau, 1939).
120
г
Нередко применением одних эстрогенов вообще не удает-
ся вызвать половую стимуляцию у кастрированных самок
крыс (Beach, 1967). В опытах Мейерсона (Meyerson,
19646) лордозная реакция у овариэктомированных крыс
отсутствовала, несмотря на введение значительных доз
эстрадиола бензоата (100 мкг/кг). В то же время, если жи-
вотным вводили 0,4 мг прогестерона, то лордозная реак-
ция отмечалась у 80% крыс, несмотря на то, что за 48 ч
животные получали всего 20 мкг/кг эстрадиола.
Приведенные факты достаточно ясно указывают на
решающую роль прогестерона в проявлениях женского
полового поведения. Поэтому не случайно изучение ме-
ханизма действия серотонина началось с выяснения взаимо-
связи между этим амином и прогестероном. В ранних ра-
ботах такая связь выявлялась с помощью резерпина и
тетрабеназина, которые вводились па фоне эстрадиола
кастрированным самкам крыс вместо прогестерона
(Meyerson, 19646). Оказалось, что введение 2,5 мг/кг ре-
зерпина сопровождалось в этих условиях опытов разви-
тием выраженной лордозноп реакции, несмотря на то,
что за 48 ч до этого эстрадиол вводился в очень малень-
кой дозе (2,5 мкг/кг). Если же доза эстрадиола бензоата
увеличивалась до 10 мкг/кг, процент крыс, у которых ре-
гистрировали лордозные реакции после введения той же
дозы резерпина, повышался с 73 до 95.
Также эффективно прогестерон мог быть заменен и
тетрабеназином. Введение этого препарата овариэктоми-
рованным крысам, получавшим предварительно эстра-
диол, вызывало развитие лордозной реакции при подса-
живании к ним сексуально активных самцов. Вместе с
тем, если вместо прогестерона вводили повторно эстра-
диол бензоат, такое воздействие было совершенно неэф-
фективным.
В последующих работах обнаружилось, что прогесте-
рон с успехом может быть заменеп (ч-хлорфенилалани-
ном. Через 4 ч после его введения на фоне эстрадиола
процент лордозных реакций у кастрированных самок крыс
равен 41, а через 8 ч — 63 (Meyerson, Levander, 1970).
В сходных условиях опытов n-хлорфенилаланпн активи-
ровал проявления женского полового поведения у самок
инбредных линий мышей и их гетерогенных гибридов
(Hansuit е. а., 1972), а также у обезьян (Gradwell е. а.,
1975).
121
Таким образом, факты, которые приводились выше,
говорят об обратных отношениях между серотонином и
прогестероном. Однако, хотя такая точка зрения и пре-
обладает в литературе, она не единственная. Имеются
данные, правда, немногочисленные, которые не уклады-
ваются в эти представления. Например, применение дру-
гого ингибитора синтеза серотонина а-пронилдопацета-
мида (Н 22/54) усиливало половую активность овариэкто-
мированных крыс, получавших эстрадиол, только в при-
сутствии резерпипа (Meyerson, 19646). Когда же он вво-
дился вместо прогестерона один, никакой стимуляции
полового поведения не происходило, хотя уровень серо-
тонина в головном мозге падал, как и после применения
n-хлорфенилаланина, на 70% (Meyerson, Levander, 1970).
Правда, данные самого последнего времени не подтверди-
ли результаты этих авторов. Оказалось (Everitt, Fuxe,
Hokfelt е. а., 1975а), что у овариэктомированных самок
крыс Н 22/54 оказывал такой же активирующий па поло-
вое поведение эффект, как и ?г-хлорфенилалапин, хотя
действие первого ингибитора синтеза серотонина было
несколько менее выраженным.
Имеются данные о том, что повторные введения на фоне
эстрогенов n-хлорфенилаланина не стимулируют половой
активностп самок крыс, хотя уровень серотонина в мозге
зпачительно понижается (Segal, Whalen, 1970). В других
сериях опытов эти же исследователи обнаружили, что уро-
вень рецептивностп самок кастрированных крыс, которым
вводили эстрадиол и прогестерон, даже снижается, если
животные получают п-хлорфенилаланин. В то время иссле-
дователи не смогли прийти к определенному выводу, но.
получив недавно сходные результаты (Gorzalka, Wha-
len, 1975), они делают заключение, что угнетение серото-
нинэргпческой активности мозга ингибирует, а не стиму-
лирует эстральное поведение крыс.
В опытах другой группы исследователей корреляция
скорее отмечалась не с изменением уровня серотонина, а с
содержанием в головном мозге катехоламинов (Ahlenius
е. а., 1972): через 20 ч после введения и-хлорфенилалани-
на, когда падение серотонина в мозге было наиболее вы-
раженным, а концентрация катехоламинов возврати-
лась к исходной, у кастрированных крыс, получавших
эстрогены, авторы не отметили признаков усиления лор-
дозной реакции. Однако в недавних исследованиях эти
122
данные не подтвердились: в сходных опытах через 48—
50 ч после введения и-хлорфепилаланина, когда содержа-
ние в мозге катехоламинов было уже нормальным, у жи-
вотных отчетливо проявлялись признаки половой актив-
ности. Более того, через 50 ч некоторые показатели (ин-
тенсивность и длительность лордозной реакции) даже
возрастали (Everitt е. а., 1974).
Если прогестерон может с успехом быть заменен ве-
ществами. понижающими уровень серотонина, должна
существовать связь между уровнем или обменом послед-
него и этим стероидом. Правда, в одной из ранних работ
(Meyerson, Levander, 1970), под влиянием однократного
введения прогестерона, такой связи пе обнаружено.
Как замечают сами авторы, одпой из возможных причин
могла быть та, что для исследования брались относитель-
но большие участки мозга. Локализация же серотонино-
вых механизмов, связанных с проявлениями полового
поведения, может быть более дискретной.
В последующих исследованиях установлена связь меж-
ду серотонином мозга и прогестероном. Так, показано,
что введение этого гормона овариэктомированным крысам
повышает уровень серотонипа в среднем и заднем мозге
(Tonge, Greengrass, 1971). Данные Лэдизиха также гово-
рят об этом (Ladisicli, 1974). Введение в течение четырех
дней овариэктомированным самкам крыс прогестерона и
последующее введепие за 30—60 мин до умертвлепия
животных паргилина сопровождалось резким увеличе-
нием содержапия серотонина в перегородке. Сходные,
по менее выраженные изменения автор обнаружил в ги-
поталамусе и участках ядер шва среднего мозга. Таким
образом, в этих опытах прогестерон либо ста аудировал
синтез серотонина, либо потенцировал действие ингиби-
тора моноаминоксидазы, усиливая его тормозящее влия-
ние на процессы разрушения серотонипа.
Взаимосвязь серотонина и прогестерона показана не
только на крысах. Так, с помощью пробенецпдного теста
установлено, что у овариэктомированных обезьяп про-
гестерон препятствует угнетающему влиянию эстрадиола
на обмен серотонина в головном мозге (Gradwell е. а.,
1975).
В действии прогестерона играет роль длительность
его применения и применяемые дозы. Недельное введе-
ние прогестерона по 0,4 мг каждые 12 ч овариэктомиро-
123
ванным крысам сопровождается через 24—36 ч после пос-
ледней инъекции понижением поглощения радиоактивного
серотонина срезами мозга, приготовленными из гипотала-
муса, преоптической области или таламуса (Hackmann
е. а., 1973). Авторы полагают, что ингибирование про-
цессов поглощения серотонина этими участками мозга —
результат предшествующей длительной стимуляции про-
гестероном этого процесса. Иными словами, они считают,
что прогестерон способствует накоплению запасов серо-
тонина. Свою точку зрения они подтверждают последую-
щими экспериментами, в которых однократное введение
0,4 мг прогестерона в сходных условиях опытов сопровож-
далось через 2 ч отчетливой активацией процессов погло-
щения радиоактивного серотонина срезами преоптической
области и перегородки (Wirz-Justice е. а., 1974).
Таким образом, несмотря на некоторую противоречи-
вость результатов опытов, имеются веские основания счи-
тать, что серотониновые механизмы участвуют в регуля-
ции астрального поведения и что регулирующее влияние
серотонина тесно связано с действием на уровне мозга
прогестерона. Однако здесь возникает другая неясность,
которая окончательно не разрешена до сих пор,— участ-
вует ли в этом взаимодействии прогестерон надпочечни-
ков или же в регуляции полового поведения с помощью
серотонинэргических механизмов участвует только про-
гестерон яичников. Часть исследователей полагает, что
прогестерон надпочечников не играет существенной роли.
Другие, наоборот, рассматривают прогестерон надпочеч-
ного происхождения как одно из важнейших звеньев ре-
гуляции полового поведения при помощи серотониновых
механизмов мозга.
Для того чтобы изучить роль половых стероидов над-
почечников, Мейерсон (Meyerson, 19646) в ряде опытов не
только кастрировал, но и адреналэктомировал самок крыс,
получавших предварительно эстрадпол бензоат. В таких
условиях введение вместо прогестерона 0,5 мг/кг резер-
пина сопровождалось у 33 % крыс активацией полового
поведения, о котором судили по лордозной реакции.
В группе же с интактными надпочечниками процент жи-
вотных, у которых выявлена лордозная реакция, состав-
лял в среднем 42. На основании этих данных автор считает,
что основной механизм действия резерпина на половое
поведение — его прямое влияние на тонус моноаминэр-
124
4
гических нейронов головного мозга. Вместе с тем он пол-
ностью не исключает роли надпочечников, так как в сход-
ных условиях введение вместо резерпина АКТГ самкам
с интактными надпочечниками сопровождалось разви-
тием лордозной реакции в 25% случаев. Следовательно,
по мнению Мейерсопа (Meyerson, 19646), в механизмах
регуляции полового поведения может принимать участие
надпочечниковый прогестерон благодаря влиянию па пе-
го, очевидно, АКТГ гипофиза.
Эта точка зрения находит свое подтверждение в дру-
гих работах. Прежде всего было установлено, что кастри-
рованные самки крыс секретируют прогестерон. У овари-
эктомированных крыс содержание этого гормона в крови
понижается, но не падает до неопределяемого уровня.
Когда же у животных одновременно удаляются и над-
почечники, концентрация прогестерона в крови становит-
ся уже неопределяемой (Feder е. а., 1968). Затем обнару-
жили, что содержание прогестерона в периферической
крови у кастрированных самок крыс можно повысить с
помощью введения АКТГ, но не с помощью лютеинизи-
рующего гормона (Resko, 1969). Если же кастрированные
животные предварительно получали эстрогены, то введе-
ние АКТГ не только повышало концентрацию прогесте-
рона в плазме периферической крови, но и сопровожда-
лось через несколько часов развитием лордозной реак-
ции (Feder, Ruf, 1969).
В последующем, экспериментируя на кастрирован-
ных и адреналэктомированных крысах и мышах, которым
предварительно вводили эстрогены, применяя для ана-
лиза резерпин (Uphouse е. а., 1970; Hansuit е. а., 1972)
или ?г-хлорфенилаланин (Hansuit е. а., 1972; Eriksson,
Sodersten, 1973), ряд исследователей пришел к выводу о
том, что в механизме ингибирующего действия на половое
поведение серотонина головного мозга прогестерон над-
почечников играет решающую роль.
Однако, как указывалось выше, обсуждаемый вопрос
пока еще не может быть решен однозначно, поскольку не
менее убедительные, казалось бы, факты свидетельствуют
о незначительной роли половых стероидов надпочечных
желез в этом аспекте. Более того, в последнее время
появляются исследования, ставящие под сомнение роль
прогестерона надпочечникового происхождения в меха-
низмах возникновения, поддержания и окончания нор-
125
мального периода астральной фазы у крыс. Изучая роль
прогестерона яичников и надпочечников в регуляции
нормального 4-дпевного астрального цикла крыс, Бэй-
филд и Лиек (Bafild, bisk, 1974) приходят к выводу, что
только прогестерон яичников может вызывать и под-
держивать нормальное состояние течки. Прогестерон над-
почечников, выбрасываемый в ответ на стресс, вызванный
овариотомией, может вызвать течку только на короткое
время. Его влияние недостаточно для сохранения всего
периода продолжительности нормального эструса. У ин-
тактных нестресспрованных крыс надпочечниковый про-
гестерон может в некоторой степени способствовать наступ-
лению эструса, так как введение дексаметазона в
фазу нроэструса вызывает задержку течки на 1—2 ч
у некоторых самок крыс. Но роль надпочечникового про-
гестерона не является существенной, поскольку введение
дексаметазона в конце концов пе препятствует пастунле-
нию состояния рецептивности. По мнению указанных вы-
ше исследователей, роль этого гормона надпочечников
сводится к участию в тонкой регуляции времени наступле-
ния течки под влиянием прогестерона яичников.
В опытах Эверитта и соавторов (Everitt е. а., 1974;
Everitt, Fuxe, Hoklelt е. а., 1975а) адреналэктомия пе
препятствовала влиянию и-хлорфепилалапипа па частоту
или длительность лордозной реакции у овариэктомиро-
ванных крыс, получавших эстроген, при их тестировании
с сексуально активными самцами. Другая группа иссле-
дователей (Zemlan е. а., 1973) также не отмечала какой-
либо существенной роли половых стероидов надпочечни-
ков в механизмах действия серотонина головного мозга
на женское половое поведение. В их опытах внутрибрю-
шинное введение прогестерона, /г-хлорфенилалапипа или
метпеергида овариэктомированным и адрепалэктомиро-
вашгым крысам, получавшим эстрадиол, резко стимули-
ровало лордозную реакцию. В сходных условиях такой же
активирующий эффект авторы обнаруживали и тогда,
когда блокаторы серотониновых рецепторов — метисер-
гпд или цинансерин, вводились локально в мозг.
Роль надпочечных стероидов изучалась также на
обезьянах (Gradwell е. а., 1975). Адреналэктомия пони-
жала половую рецептивность самок, введение /г-хлор-
фенплалашша восстанавливало ее. Если же затем вводили
5-оксптриптофан, половое поведение обезьян вновь угие-
126
талось. Следовательно, эти исследователи также показа-
ли значение серотонппа и пришли к выводу, как и преды-
дущие авторы (Zemlan е. а., 1973; Everitt е. а., 1974),
что надпочечники не играют решающей роли в реализа-
ции полового поведения через серотонппэргпческие
механизмы.
Таким образом, пока еще нет единого мнеппя в вопро-
се о роли прогестерона пли прогестероноподобных ве-
ществ надпочечников в интересующем нас аспекте. Но по-
давляющее большинство исследователей единодушно
прпзнает тот факт, что взаимодействие прогестерона и
серотонппа осуществляется па уровне головного мозга.
В частности, об этом говорят опыты Эспино и соавторов
(Espino е. а., 1975), применивших в исследованиях спе-
цифический для серотониновых рецепторов мозга стиму-
лятор — а-метилтриптамин. На фоне внутрибрюшин-
ного введения 6 мг/кг этого препарата у кастрированных
самок крыс лпнпи Спрэйг — Доули значительно угне-
тается сексуальная чувствительность, вызванная соче-
танным введением эстрадиола п прогестерона. По мнению
авторов, хотя <х-метилтриптамин угнетает лордозную реак-
цию, это не означает, что он оказывает обязательно влия-
ние на прогестерон-чувствительную систему. С таким же
успехом возбуждение серотониновых рецепторов может
оказывать влияние на механизмы, связанные с эстроген-
чувствительными структурами. Для изучения этой аль-
тернативы авторы вводили а-метилтриптамин кастрирован-
ным крысам, получавшим только эстрадпол бензоат, но пов-
торно вместо прогестерона. В отличие от предыдущих
экспериментов они при такой постановке опыта обнару-
живали развитие состояния эструса, а вводимое вещество
Таблица 8
Влияние м-метплтрпптампна (АМТ) на половую рецептпв-
ность, вызванную у оварпэктомпрованных крыс эстрадио-
лом бензоатом (ЭБ) и прогестероном (П) или однпм ЭБ (по
Espim е. а., 1975)
№ экспе- римента Предвари- тельно вводи- мые гормоны Число животных Лор до зный к оэффициент
АМТ физио ло гичес- кий раствор
1 ЭБ-НП 10 12+1 86+2
2 ЭБ 10 83+3 84+2
127
не нарушало лордозной реакции по сравнению с той,
которая отмечалась у крыс, получавших эстрадиол с
прогестероном (табл. 8).
Данные, полученные Эспино и соавторами (Espino
е. а., 1975), свидетельствуют о том, что прогестерон уси-
ливает лордозную реакцию крыс, по-видимому, взаимо-
действуя с ингибирующими влияниями на половое поведе-
ние серотонинэргическпх механизмов головного мозга.
Кроме того, по мнению авторов, их результаты указы-
вают на то, что эстрадиол и прогестерон активируют поло-
вую восприимчивость крыс, влияя на разные нейрохими-
ческие системы.
Естественно, встает вопрос о локализации серото-
нппэргических механизмов, связанных с регуляцией
жепского типа полового поведения. В последнее
время стали накапливаться факты, свидетельствую-
щие о важном значении в этом аспекте гипоталамуса и
среднего мозга. В опытах использовали либо блокаторы
серотониновых рецепторов, либо вещество, разрушающее
аксоны серотонинсодержащпх нейронов.
Первый прием был применен в обстоятельной работе
Варда и соавторов (Ward е. а., 1975). Для анализа они
выбирали те участки мозга, которые удовлетворяли трем
условиям: во-первых, воздействие на которые вызывает
резкие изменения лордозной реакции, во-вторых, захва-
тывающие из крови и накапливающие эстрогены, и, на-
конец, в-третьих, имеющие большое число серотонинсо-
держащих нервных терминалей. Тестирование крыс с
сексуально активными самцами проводили в течение 5 мин
через 42—48 ч после введения кастрированным самкам
линии Спрэйг — Доули 10 мкг/кг эстрадиол бензоата.
Если показатель лордозной реакции равнялся 20 или был
ниже, через предварительно вживленные микроканюли
Вводили кристаллики метисергида или цинансерипа ве-
сом 9—11 мкг. Введенные блокаторы серотониновых ре-
цепторов резко активировали женское половое поведение
у тех самок крыс, которым они вводились в передний
или задний гипоталамус, преоптическую зону, а также
в концевой мозг по ходу медиального пучка переднего
мозга. Уже в пределах первых 30 мин показатель лордоз-
ной реакции повышался в 5—7 раз, а признаки актива-
ции полового поведения сохранялись еще при тестирова-
нии через 1,5 и 3 ч. Через 10 дней после введения мети-
128
сергида в те же канюли вводился прогестерон, который
также стимулировал женское половое поведение. Авторы
приходят к заключению, что их результаты соответствуют
точке зрения Мейерсона об ингибирующем влиянии серо-
тонина п считают, что механизм такого влиянця сводится
(по крайней мере частично) к ингибирующему действию
прогестерона на серотонинергические механизмы мозга.
Результаты опытов, о которых только что шла речь,
полностью соответствуют данным, полученным па кры-
сах, у которых удалялись не только япчнпки, но и над-
почечники (Zemlan о. а., 1973). Введение таким живот-
ным, предварительно получавшим эстрогены, блокаторов
серотониновых рецепторов в те же отделы мозга, в кото-
рые они вводились предыдущими исследователями, со-
провождалось резким повышением показателя лордоз-
ной реакции. Еслп в контроле он равен 0,09, то при вве-
дении метпсергида и цинансерпна в преоптическую зону
и передний гипоталамус значение лордозного коэффициен-
та увеличивалось до 0,82 и 0,44 соответственно. Землан
и соавторы (Zemlan е. а., 1973) также приходят к заклю-
чению о соответствии их результатов гипотезе Мейерсо-
па. Однако они пе получили изменений со стороны пове-
дения «привлечения» самкой самца, т. е. в их опытах мо-
тивация под влиянием блокаторов серотониновых рецеп-
торов не менялась. Поскольку мотивация — это также
один из компонентов эстрального поведения, авторы пола-
гают, что в его регуляции помимо серотошша участвуют
11 ДРУгие нейромедиаторы.
Таким образом, важная роль гипоталамуса и преопти-
ческой зоны не вызывает сомнений. Их роль, очевидно,
обусловлена тем, что здесь в большом количестве оканчи-
ваются аксопы, идущие от содержащих серотонин клеточ-
ных скоплений среднего мозга. Об этом в определенной
степени говорит работа Эверитта и его соавторов (Everitt,
Fuxe, Jonsson, 1975). Для анализа роли серотониновых
пейронов среднего мозга они вводили овариэктомирован-
ным самкам крыс, получавшим эстрадиол бепзоат, 5, 7-
дпоксптриптамин — вещество, избирательно разрушаю-
щее серотопинсодержащие аксоны. С его помощью авто-
ры установили важную роль восходящего медиального
серотонинового пучка. Этот путь начинается скоплением
клеток в медиальных ядрах шва среднего мозга, а его
окончания локализуются в переднем гипоталамусе
5 Заказ М5 658
129
(Dahlstrom, Fuxe, 1965). Вводя локально в мозг по ходу
пучка 5, 6-дпоксптрпптамин в дозе 4 мкг основания, ав-
торы обнаружили, что спустя 2 нед количество серото-
нннсодержащих терминалей в переднем гипоталамусе
уменьшилось на 75%. Параллельно, по мере действия
введенного вещества, увеличивался показатель лордозной
реакции от 10 в первый день до 80 на 6-й и 7-й дни.
В других опытах обнаружено, что показатель лордозной
реакции, достигший 80 через 20 дней, оставался таким же
в течение 4 мес. Полученные результаты, по мнению ав-
торов, свидетельствуют о том, что серотонин упал до мак-
симально возможного в созданных экспериментальных
условиях значений и что действие использованного пре-
парата очень стабильное и длительное. Кроме того, их
данные говорят о важном значении восходящего медиаль-
ного серотонинового пути для проявления признаков по-
ловой активности, и что его разрушение может заменить
действие прогестерона на женский тип сексуального по-
ведения.
Следовательно, результаты экспериментов, которые
излагались выше, указывают на существование очень
тесных взаимоотношений во влиянии на половое поведе-
ние самок серотонинэргическпх механизмов головного
мозга и прогестерона. Характер этих взаимоотношений
до конца не установлен. Несколько лет назад после анали-
за соответствующей литературы и собственных исследо-
ваний Кау и соавторы (Kow е. а., 1974) сделали следую-
щие обобщения:
1. Повреждения медиальных ядер шва среднего мозга
п перегородки оказывают сходное с /г-хлорфенплаланином
действие на некоторые стороны проявления общей возбу-
димости животных, повышая их чувствительность к внеш-
ним раздражителям.
2. У самок крыс, которым предварительно вводили эст-
рогены, лордозная реакция усиливается под влиянием
прогестерона, п-хлорфенилаланипа пли повреждения
перегородки мозга.
3. На общую возбудимость крысы и ее лордозную реак-
цию повреждения перегородки и ядер шва среднего моз-
га, а также падение концентрации серотопипа в мозге
оказывает противоположное действие, чем повышение
уровня серотонина или электростимуляция тех же нерв-
ных структур.
130
4. Перегородка и ядра шва среднего мозга связаны
реципрокпо через медиальный пучок переднего мозга и,
вероятно, также через систему stria medullaris — habe-
nula — fasciculus retroflexus.
5. В среднем и промежуточном мозге имеются нейро-
ны, оказывающие ингибирующее влияние на лордозную
реакцию. Эти же нейроны реагируют па прогестерон.
На основании таких обобщений эти авторы приходят
к выводу, что механизм действия прогестерона у самок
крыс заключается в том, что гормон ингибирует серото-
пинэргическую систему нейронов ядер шва среднего моз-
га, которые связаны реципрокно с гипоталамусом и лим-
бическими структурами концевого мозга. Поскольку эта
система оказывает тормозящее влияние па женское поло-
вое поведение, ее угнетение прогестероном стимулирует
сексуальную активность.
Таким образом, основное действие серотонина мозга
на половое поведение самок крыс, а возможно и других
животных — ингибирующее. Действие прогестерона яич-
ников и, может быть, надпочечников заключается в уг-
нетении и тем самым в ослаблении ингибирующих влиянии
серотонинэргических механизмов головного мозга.
Более детальные взаимоотношения между прогестеро-
ном и серотонином почти не изучены. Однако имеются
основания считать, что прогестерон понижает передачу
нервных импульсов в серотонинэргических нейронах,
связанных с проявлением полового поведения (Everitt,
Fuxe, Hokfelt е. а., 1975а). Поскольку прогестерон акти-
вирует поглощение радиоактивного серотонина срезами
перегородки и преоптической области (Wirz-Justice е. а.,
1974), одним из возможных механизмов торможения пе-
редачи нервных импульсов может быть способность этого
гормона понижать концентрацию серотонина у рецептора.
Тем самым прогестерон способствует ослаблению инги-
бирующих влияний серотонинэргических механизмов го-
ловного мозга на половое поведение.
В заключение уместно обратить внимание на то, что
у самок на серотонинергические механизмы мозга, по-
видимому, действует не только прогестерон, но и другие
половые стероиды. В большой степени это связано с ви-
довыми особенностями животных. Так, известно, что в
отличие от крыс половая'рецентивность у приматов конт-
ролируется не эстрогенами, а андрогенами. Об этом, в
5*
131
частности, свидетельствуют результаты опытов па ова-
риэктомированных обезьянах, у которых удаляли также
надпочечники, лишая тем самым животных источника
андрогенов. Имплантация таким животным в передний
гипоталамус тестостерона восстанавливала их половую
рецептивность. В то же время сексуальное поведение пе
проявлялось, если в сходных условиях имплантировали
эстрадиол. Парентеральное введение таким обезьянам
тестостерона понижало содержание 5-оксииндолуксусной
кислоты в цереброспинальной жидкости и значительно
тормозило, судя по тесту с пробенецидом, обмен серото-
нина в мозге. Эстрадиол оказывал сходное, но значительно
менее выраженное действие, а в комбинации с прогесте-
роном наблюдаемые после тестостерона эффекты совсем
не проявлялись. Авторы делают заключение, что у самок
обезьян андрогены участвуют в регуляции полового по-
ведения, оказывая угнетающее влияние на серотонинэр-
гические механизмы в переднем гипоталамусе (Everitt,
Gradwell, Herbert, 1975).
Мужское половое поведение
Ряд авторов полагает, что влияние серотонина голов-
ного мозга на половое поведение самцов тесно связано
с состоянием семенников. Впервые специальные исследо-
вания этого вопроса предприняты Джесса и соавторами
(Gessa е. а., 1970) на половозрелых интактных и кастри-
рованных самцах линии Спрэйг — Доули. Животным в
течение 4—5 дней вводили или тестостерон, или тг-хлор-
фенилаланин, или оба эти вещества. Спустя 6 ч после
последнего введения, крыс ссаживали вместе и у них изу-
чали проявления гомосексуального поведения. Показа-
телем усиления половой активности служила хотя бы одна
садка на другом самце. Авторы обнаружили, что в то вре-
мя, как у интактных самцов, получавших тг-хлорфенила-
ланин, признаки полового возбуждения наблюдались
почти в 30% случаев, ни у одного кастрированного жи-
вотного этой серии половой активации не отмечалось.
Введение интактным крысам одного тестостерона вызы-
вало активацию у меньшего числа животных, чем введение
ингибитора синтеза серотонина. В то же время у крыс,
которым тестостерон вводился в комбинации с тг-хлор-
фенилаланином, признаки гиперсексуальности прояви-
132
Таблица 9
Влияние кастрации и тестостерона на половое поведение самцов
крыс, вызванное в-хлорфенилаланином (в-ХФА) (по Gessa е. а.,
1970)
Серии опытов Количество животных (%), сделавших садку после
п-ХФА п-Х Ф А4~тестостерон тестостерон
Интактные . . . 27,5 100 12,5
Кастрированные 0 80 0 1
лись очень отчетливо: даже у кастрированных животных
половая активность отмечалась в значительно большем
проценте случаев, чем у интактных крыс, получавших
один тестостерон (табл, 9).
Внутрибрюшинное введение интактным или кастриро-
ванным самцам, получавшим п-хлорфенилаланин и тесто-
стерон, 15 мг/кг 5-окситриптофана полностью блокировало
па 2—3 ч половую активность. Авторы делают заключе-
ние, что половое поведение, активируемое у самцов крыс
мужским половым гормоном, угнетается серотонином на
уровне головного мозга. Исходя из полученных данных
можно сделать и второе заключение: для проявления
полового поведения недостаточно одного падения уровня
серотонина (или тонуса серотонинэргических нейронов)
в головном мозге. Для этого обязательно наличие тесто-
стерона. Эти данные получили свое подтверждение в ра-
ботах других исследователей, проведенных в сходных
условиях (Mitler е. а., 1972; Sodersten е. а., 1976). В дру-
гих опытах введение n-хлорфенилаланина неполовозре-
лым самцам крыс на фоне таких доз -тестостерона, которые
сами по себе не вызывали признаков половой активности,
сопровождалось развитием гиперсексуальности (Gawie-
nowski, Hodgen, 1971). О тесных отношениях между серо-
тонином и тестостероном свидетельствуют также экспе-
рименты, в которых для анализа применяли антисерото-
ниновые препараты (метисергид, мезоргидан и WA 335-BS).
Их введение в комбинации с тестостероном сопровожда-
лось значительно более выраженными признаками акти-
вации гомосексуального поведения у самцов крыс, чем
когда они вводились без мужского полового гормона
(Benkert, Eversmann, 19^2). Наоборот, введение ЛСД
в дозах, которые не блокируют, а стимулируют серото-
133
пиновые рецепторы (30 мг/кг и более), приводило у каст-
рированных самцов, получавших субоптимальные дозы
юстостерона, к понижению числа садок на рецептивных
самках от 56 до 28 (Malmnas, 1974).
Исходя из вышеизложенных данных можно полагать,
что в головном мозге серотонин ингибирует структуры,
чувствительные к тестостерону и связанные с активацией
мужского типа полового поведения. Вместе с тем нельзя
исключить, как в случае проявления женского типа поло-
вого поведения под влиянием прогестерона и той возмож-
ности, что у самцов тестостерон оказывает угнетающее
влияние на серотонинэргические механизмы. В литера-
туре имеется ряд данных, соответствующих такой точке
зрения.
Так, например, установлены половые различия в уров-
не серотонина головного мозга па 12-й день постпатальной
жизни крыс (Ladosky, Gaziri, 1970). Эти различия связа-
ны, как считают авторы, с ингибирующим влиянием тесто-
стерона. Свое заключение' опи подкрепляют следующими
доказательствами. С одной стороны, если тестостерон
ввести самкам крыс в первый день их постнатальной
жизни, у них не происходит повышения уровня серото-
нина в мозге па 12-й день. С другой стороны, кастрация
самцов сразу после рождения увеличивает в их мозге
содержание серотонина, которое становится значительно
больтапм, чем у самцов того же помета, но с интактными
гопадами. Кроче того, у кастрированных самцов уровень
серотонина в головном мозге повышается до тех же зна-
чений, которые определяются у интактных самок на
12-й день жизни.
Ингибирующее влияние тестостерона на серотонин
мозга проявляется не только на'крысах. С помощью про-
бепецидного теста установлено, что тестостерон понижает
в головном мозге овариэктомированных самок обезьян
уровень обмена серотонина (Gradwell е. а., 1975).
Видимо, во взаимоотношениях серотонинэргическпх
механизмов и мужского полового гормона секретируемые
надпочечниками андрогены не играют существенной ро-
ли. Сексуальную активность взрослых кастрированных
самцов крыс по отношению к рецептивным самкам под-
держивали на субмаксимальпом уровне небольшими до-
зами тестостерона. Введение таким животным п-хлорфе-
нилаланийа резко усиливало половое поредение: процент
134
садок повысился от 49 до 90 (Malmnas, Meyerson, 1971;
Malmnas, 1974). Такие же результаты получены в сход,
ных условиях oinjTOB jia кастрированных и адреналэк-
томированных самцах, у которых процент садок от 23
повысился до 92 (Malmnas, Meyerson, 1971).
Нужно сказать, что в литературе нет единого мнения
о значении тестостерона для реализации эффекта серото-
нинэргической системы мозга на мужское половое пове-
дение. В отличие от авторов, работы которых излагались
выше, результаты английской группы совершенно про-
тивоположны (Shillito, 1970; Bond е. а., 1972). Они пола-
гают, что центральные серотонинэргические механизмы
могут функционировать в отсутствие тесгостерона. В их
опытах наблюдения проводились над однополыми группа-
ми интактных, кастрированных самцов и самцов, у кото-
рых одновременно удаляли семенники и надпочечники.
Авторы не обнаружили в этих группах существенных
различий в проявлениях мужского типа поведения на
фоне п-хлорфенплаланина: у всех животных отмечались
признаки гиперсексуальности. Причем степень ее выра-
женности после введения одной и той же дозы н-хлор-
фепилаланина оставалась одинаковой у интактных и каст-
рированных самцов.
Естественно, очень трудно правильно оценить воз-
можные причины расхождения данных этих исследова-
вателей с остальными. Можно лишь указать на тот факт,
что, несмотря на длительный срок, проходивший от мо-
мента операции до тестирования в опытах английских
исследовательниц (в одной серии он доходил до полугода),
нужно вспомнить, что мужской тип поведения у самцов
крыс после кастрации сохраняется также очень длитель-
ное время. Мы уже ссылались на сообщение Дэвидсона
(Davidson, 1972) о том, что у крыс после удаления семен-
ников эякуляция может сохраняться до 5 мес. Возможно,
в опытах Бонд и соавторов (Bond е. а., 1972) центральные
механизмы регуляции, индуцированные гормональными
влияниями, продолжали еще оказывать такое же дейст-
вие, как и до удаления половых желез.
Поскольку большинство признают тесное взаимодейст-
вие тестостерона и серотонина головного мозга при и к
влиянии на половое поведение, естествен вопрос, каким
образом осуществляется это взаимодействие. Пока еще
невозможно дать исчерпывающий ответ па этот вопрос,
135
хотя имеющиеся данные позволяют считать их взаимоотно-
шения достаточно сложными. Дело в’том, что для прояв-
ления мужского типа полового поведения необходимо,
с одной стороны, понижение уровня серотонина в мозге
или понижение тонуса серотонинэргических неё попов.
С другой стороны, полагают, что мужское половое пове-
дение зависит не от центрального действия тестостерона
как такового, а от продукта его ароматизации — эстра-
диола. На последнем вопросе следует остановиться под-
робнее.
Относительно недавно показано, что андрогены, ко-
торые не ароматизируются и не превращаются в эстро-
гены, не вызывают проявлений мужского полового пове-
дения у кастрированных самцов крыс (McDonald е. а.,
1970; Whalen, Luttge, 1971). Поэтому дегидротестостерон
и андростерон, которые не ароматизируются в эстрогены,
пе активируют полового поведения у самцов крыс в от-
личие от тестостерона и андростендиона. Сходные резуль-
таты установлены на хомяках (Clemens, 1974). У этих
животных, кастрированных во взрослом возрасте, только
два последних андрогена вызывали признаки копулятор-
пого поведения. В то же время все четыре указанных
выше мужских половых стероида оказывали одинаковое
активирующее действие на генитальный аппарат хомяков.
Полученные данные свидетельствуют, что дегидротесто-
стерон и андростерон оказывают в отличие от тестостерона
и андростендиона слабое центральное действие па по-
ловое поведение.
Дальнейшие доказательства необходимости аромати-
зации половых стероидов для проявления мужского по-
ведения получены в опытах с эстрадиолом. Введение каст-
рированным самцам крыс эстрадиола бензоата в больших
дозах на периферии и в’малых — центрально сопровож-
далось явными признаками стимуляции сексуального по-
ведения (Christensen, Clemens, 1974). Правда, эти ре-
зультаты необязательно свидетельствовали о том, что для
проявления влияния на половое поведение тестостерон
должен превратиться в' эстрадиол. Полученные данные
могли указывать также на малую специфичность рецеп-
торов мозга, чувствительных к стероидным гормонам и
связанных с проявлением полового поведения, поскольку
они реагировали на тестостерон, андростендион и эстра-
диол, Однако последующие опыты, в которых на самках
136
хомяков применяли блокаторы гидроксилирования тесто-
стерона — пентобарбитал или SKF-525A (Clemens, 1974)
пли на самцах крыс — антиэстроген CJ-628 (Luttge, 1975),
показали, что на таком фоне резко понижается маскули-
низирующий и копуляторный эффект вводимого те-
стостерона.
Большую роль в действии ароматизированного тесто-
сторона играет, очевидно, передний гипоталамус и пре-
оптическая зона, так как имплантация сюда кристалликов
этого гормона восстанавливает половое поведение у сам-
цов крыс. Так, билатеральное вживление канюль с тесто-
стероном (30 мкг) или с эстрадиолом (20 мкг) в преоптп-
ческуто область вызывает увеличение частоты садок,
интромпссий и эякуляций у кастрированных самцов крыс.
Имплантация в задний гипоталамус оказалась значитель-
но мепее эффективной. В то же время копуляторная спо-
собность таких животных, получавших внутрибрюшинно
тестостерон, значительно понижалась после вживления
в преоптическую зону канюль с метапироном, блокиру-
ющим переход тестостерона в эстрадиол. Введение же па-
рентерально вместо тестостерона эстрадиола продолжало
Рис. 15. Частота садок (а) и интромпссий (б) (М + т) в течение
30-минутных тестирований кастрированных самцов крыс, получав-
ших эстрогены, на фоне физиологического раствора (/) или /г-хлор-
фенилалашша (II).
Представлены результаты двух серий опытов (Г, 2), в каждом из которых пре-
парат вводился ежедневно внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг в течение четырех
дней (по Luttge, 1975).
137
оказывать на фоне метапирона сильное влияние на по-
ловое поведение кастрированных самцов крыс (Clemens,
1974). Таким образом, совокупность результатов, изло-
женных выше, говорит о том, что одной из областей мозга,
связанных с проявлением полового поведения у самцов,
является преоптическая зона, где происходит превраще-
ние мужского полового гормона в эстрадиол. Вместе
с тем напомним, что именно эта зона содержит значитель-
ное количество терминалей серотонинэргических нейро-
нов (Fuxe, Jonsson. 1974).
Как уже говорилось, большинство авторов считает,
что активирующее действие на половое поведение пони-
женного п-хлорфенилаланином уровня серотонина в голов-
ном мозге имеет место только в присутствии тестостерона.
Исходя из гипотезы о том, что тестостерон стимулирует
мужской тип поведения, ароматизируясь в эстрадиол,
можно было предполагать, что копуляторное поведе-
ние усиливается в сходных условиях, если вместо тесто-
стерона вводить эстрогены. С целью проверки этого пред-
положения было проведено специальное исследование
(Luttge, 1975).
Введение и-хлорфенилаланина взрослым кастрирован-
ным самцам крыс линии CD, получавшим предварительно
субоптимальные дозы эстрадиола бензоата, приводило к
чрезвычайно выраженным проявлениям мужского поло-
вого поведения по отношению к рецептивным самкам.
Частота садок и интромиссип резко возрастала (рис. 15),
латентный период первой садки и первой интромиссии
снижался. Кроме того, автор отмечал увеличение про-
цента самцов, у которых была эякуляция. Хотя этот ис-
следователь и не определял содержания в мозге моноами-
нов, однако использовал ингибитор синтеза серотонина
в тех дозах и в тех условиях (100 мг/кг в течение 4 дней
п недельный интервал между тестированиями самцов с
самками), в которых и-хлорфенилалапин вызывал в опы-
тах других исследователей падение концентрации серо-
тонина в головном мозге более чем на 90% ив то же время
влиял не?существенно на содержание катехоламинов
(Gessa е. а., 1970).
|Таким образом, хотя отсутствие собственных контроль-
ных определений уровня моноаминов в мозге является
недостатком проведенного исследования, полученные ре-
зультаты. несомненно, свидетельствуют о тесных взаимо-
138
i
у
отношениях серотонинэргических механизмов и тестосте-
рона в головном мозге. Можно предположить, что эти
взаимоотношения осуществляются на уровне рецепторов
мозга, чувствительных к ароматизированным андроге-
нам. Не исключено, что по химической природе эти ре-
цепторы реагируют на серотонин.
Некоторые авторы на фоне падения уровня серото-
нина в мозге помимо типичных признаков усиления по-
лового поведения отмечали повышение локомоторной
активности, общей возбудимости и раздражительности
к внешним стимулам, а также отчетливое усиление аг-
рессивного поведения (Sheard, 1909; Ferguson е. а., 1970;
Bond е. а., 1972; Da Prada е. а., 1972). Когда же таким
животным вводили 5-окситриптофап, наряду с угнетени-
ем половой активности нередко исчезали и другие при-
знаки общего возбуждения. Поэтому естествен вопрос,
насколько связано влияние серотонина на половое пове-
дение самцов с пх общим возбуждением.
Следует указать, что далеко не всегда половое воз-
буждение и общая локомоторная активность изменяются
одинаково. Например, в опытах Мальмняса и Мейерсона
(Malmnas, Meyerson, 1971) на фоне n-хлорфенилаланина,
когда половая активация значительно усиливалась, об-
щее локомоторное возбуждение достоверно снижалось.
По мнению авторов, это свидетельствует о специфическом
влиянии ингибитора синтеза серотонина на половое по-
ведение. Сходные данные позднее получила по сведениям
Цитрина, Харди (Hardy, цит. по Zitrin, 1973). Она не
обнаружила общей локомоторной активности или усиле-
ния социального взаимодействия в группе самцов, кото-
рым вводился n-хлорфенилаланин, один или вместе с пар-
гилином. В то же время у этих крыс отмечались явные
признаки гиперсексуальности, что выражалось в увеличе-
нии числа садок животных друг на друга.
В некоторых опытах показано, что, если на фоне по-
вышенной n-хлорфенилаланином половой возбудимости
ввести 5-окситриптофан в очень маленькой дозе (5 мг/кг),
у самцов временно полностью блокируется этот тип по-
ведения, но в то же время не изменяется повышенная об-
щая активность (Bond е. а., 1972). Считается, что агрес-
сивное поведение у самцов крыс развивается при значи-
тельно большем падении в головном мозге содержания
серотонина, чем половое (Sheard, 1969), а в опытах с вве-
139
дением 5,6-диокситриптамина признаки гиперсексуаль-
ности продолжались еще и тогда, когда уже явления по-
вышенной раздражительности и агрессивности полностью
исчезали (Da Prada е. а., 1972).
Как видно из приведенных фактов, можно думать,
что падение в головном мозге серотонина оказывает спе-
цифическое влияние на половое поведение. По-видимому,
участие серотонина в проявлениях этого типа поведения
и в проявлениях общей возбудимости и агрессивности
осуществляется различными механизмами.
Хотя у самок роль катехоламинов — норадреналина
и дофамина, представляется пока еще мало понятной в их
взаимоотношениях с серотонином, у самцов, видимо,
в регуляции мужского типа полового поведения извест-
ное значение имеет соотношение тонуса серотоиипэрги-
ческих и катехоламинэргических механизмов. На этом
вопросе хотелось бы остановиться несколько подробнее.
Точка зрения о важной роли в регуляции мужского
типа поведения баланса между состоянием серотонип-
эргических и катехоламинэргических систем головного
мозга возникла из экспериментов одной группы иссле-
дователей (Tagliamonte е. а., 1969; Gessa е. а., 1970).
В их опытах крысам через 30 ч после последней инъ-
екции п-хлорфенилаланина, вводимого перед этим в те-
чение 4 дней по 100 мг/кг, дополнительно вводился
паргилин. Казалось бы, применение одного п-хлорфени-
лаланина должно было вызвать половое возбуждение у
самцов крыс сильнее, чем в сочетании с ингибитором
моноаминоксидазы, поскольку последний способствует на-
коплению серотонина в мозге. На самом же деле авторы
получили противоположные результаты: половое поведение
при комбинированном введении п-хлорфенилаланина
и паргилина активировалось больше, чем на фоне
примененпя одного ингибитора синтеза серотонина
(табл. 10).
Поскольку паргилин оказывает влияние и на кате-
холамины, авторы, определяя в мозге содержание моно-
аминов, обнаружили существенную особенность. В то
время как после введения одного п-хлорфенилаланина
концентрация серотонина упала до 10%, а норадреналина
до 71 % от исходной на фоне /г-хлорфенилаланина и пар-
гилина, уровень серотонина повысился относительно мало
(до 20% от исходного), но уровень норадреналина восста-
ло
Табл и ц а 10
Влияние п-хлорфепплаланина и его сочетания с паргплиномна
половую активность самцов крыс (по Tagliamonte е. а., 1969)
Общее число жи- вотные Число живот- ных, у кото- рых отмечены садни 13 12 ч наблюдений В во димые прегара гы Число животных с pa jличи ым ь оличе- сгвом гадок
б—Я1 । более io
60 16 п Хиорфенилаланпн 3 3 10
80 58 п-Хторфенплаланин 1 +паргилин 4 16 38
повился полностью. В последующих опытах (A. Tagli-
amonte, Р. Tagliamonte, Gessa, 1971) эти данные подтвер-
дились. Более того, на фоне введения и-хлорфенилаланина
вместе с ингибитором моноаминоксидазы усиление ко-
пулягорного поведения самцов сопровоящалось даже не-
которым повышением в головном мозге количества норад-
реналина, тогда как уровень серотонина изменялся мало
но сравнению с его содержанием после введения одного
п-хлорфенилаланина (табл. 11).
Полученные данные побудили авторов прийти к вы-
воду, что в проявлениях полового поведения важную роль
играет изменение баланса между тонусом серотонинзр-
гических нейронов, угнетающих сексуальную активность,
и тонусом катехолампнэргических нейронов, стимули-
рующих ее.
Конечно, эта гипотеза не может считаться полностью
доказанной. Существует ряд противоречий в опытах
Таблица И
Влияние и -хлорфепплаланина и его сочетания с паргплином на со-
держание моноампнов в головном мозге самцов крыс (по A. Tag-
liamonte, Р. Tagliamonte, Gessa, 1971)
Вводимое вещее гво Содержание ыоноамипов (Л/ -?п), мкг/г
серотонин норадреналин дифаыин
Контроль 0,50±0,01 0,48±0,02 0,80+0,01
Паргилин 1,20±0,02 0,68+0,02 1,16+0,02
л-Хлорфенллалашш . . . 0,03 + 0,01 0,40± 0,02 0,75+0,02
п -Хлорфовилалашш+ пар- гилин . 0,08+0,01 0,58+0,01 0,83+0,02
141
даже самих авторов этого предположения. Кроме того,
ряд других результатов также не укладывается в пред-
ставления указанных выше исследователей. Так. напри-
мер, анализируя табл. 11, можно сделать вывод о важной
роли изменения баланса между серотонин- и норадрена-
липэргическими нейронами, поскольку уровень дофамина
практически не меняется по сравнению с контролем.
Однако Джесса и Тальямонте (Gessa, Tagliamonte, 1974а)
недавно сообщили, что гетеросексуальное половое пове-
дение самцов крыс активируется дофамином, причем
действие его специфично, так как таким же влиянием
обладает избирательный стимулятор дофаминовых рецеп-
торов апоморфин. Полученные результаты соответствуют
более ранним данным (Benkert е. а., 1973): у крыс гомо-
сексуальное поведение самцов, стимулируемое н-хлорфе-
пилалапином. потенцировалось ДОФА, вводимым вместе
с ингибитором активности декарбоксилазы перифериче-
ских тканей По 4-4602.
Некоторые исследователи вообще сомневаются в ак-
тивирующей роли норадреналина на мужское половое
поведение. Изучая влияние серотонина и дофамина на
копуляторную активность кастрированных самцов крыс,
получавших субмаксимальные дозы тестостерона, Мальм-
няс (Malmnas, 1974) пришел к заключению, что гетеро-
сексуальное поведение таких животных активируется
при ингибировании тонуса серотонинэргических или при
стимуляции тонуса дофаминергических механизмов го-
ловного мозга и угнетается при обратных отношениях
тонуса этих нейронных систем. В то же время автор пе
смог сделать определенного заключения о роли нора-
дреналина.
Более ранние исследования также плохо укладыва-
ются в представления о значении норадреналина и, сле-
довательно, о роли соотношения тонуса серотонин- и но-
радреналинэргических механизмов. После внутрижелу-
дочкового введения 5,6-диокситриптамина у самцов крыс
резко стимулируется половая активность и понижается
уровень серотонина в мозге на 50%. Сексуальное пове-
дение блокировалось последующим введением 5-окситрпп-
тофана. В то же время введение в сходных условиях кроме
5,6-диокситриптамина 6-оксидопамина, избирательно раз-
рушающего аксоны нейронов, содержащих катехоламины,
не «смягчала» гиперсексуальности крыс. Причем в этих
142
случаях уровень Дофамина падал в головном мозге на 55,
а норадреналина йд 80% (Da Prada е. а., 1972).
Таким образом, точка зрения о важном значении соот-
ношения тонуса серотонин- и катехоламинэргических
механизмов в регуляции мужского типа поведения нуж-
дается в дальнейших подтверждениях. Может быть, для
проявления сексуальной активности важны не столько
отношения между абсолютными количествами в головном
мозге серотонина и катехоламинов, сколько соотношения
между их активными формами.
Приведенные в данной главе многочисленные факты
позволяют достаточно определенно считать, что половые
стероиды — тестостерон и прогестерон, оказывают тор-
мозящее влияние у животных соответствующего пола па
серотонинергическую систему головного мозга. Очевидно,
этот процесс — один из звеньев ингибирующего влияния
серотонина на половое поведение. Однако до настоящего
времени совершеппо не ясно, каким все же образом серо-
тонин головного мозга ингибирует половое поведение
животных?
Нам представляется, что его влияние может осущест-
вляться в основном двумя путями: на уровне головного
мозга и трансгипофизарно. Что касается первого пути,
то серотонин головного мозга может по-впдимому, ока-
зывать модулирующее влияние на рецепторы головного
мозга, реагирующие па половые стероиды и связанные с
активацией полового поведения. Однако по поводу такого
предположения в литературе мы не встретили каких-либо
конкретных данных.
Другой возможный путь влияния серотонина головно-
го мозга на половое поведение — это его способность
оказывать регулирующее влияние в качестве медиатора
на функции аденогипофиза. По поводу такой возможности
в литературе имеется ряд сведений, из которых ясно
видна важная роль аденогипофиза в реализации серото-
ниновых влияний на половое поведение. Показано, что
введение н-хлорфенилаланипа интактным или оварпэкто-
мированным мышам, получавшим предварительно эстра-
диол, сопровождается развитием половой активности.
Однако сексуальные проявления блокируются после уда-
ления гипофиза. Если же в сходных условиях вместо
н-хлорфеиилаланина гипофизэктомированные мыши по-
лучали прогестерон и дополнительные инъекции эстра-
143
диола, у животных вновь восстанавливались признаки
активации полового поведения (Hansuit е. а., 1972).'Вве-
дение гипофизэктомированным самцам крыс одного н-хлор-
фенилаланина (Gessa е. а., 1970) или в комбинации с
паргилином (Gawienowski, Hodgen, 1971) блокировало
проявления половой активности, наблюдаемые в сходных
условиях у крыс с интактным гипофизом. Причем отсут-
ствие половой активности на фоне гипофизэктомии ас-
социировалось с признаками атрофии семенников (Ges-
sa, 1970).
Следовательно, один из возможных и важных путей,
которым серотонин центральной нервной системы ока-
зывает влияние на половое поведение, сводится к хорошо
известному действию этого амина на аденогипофиз. Как
известно, серотонин головного мозга в качестве медиатора
нервных импульсов оказывает активирующее влияние на
секрецию АКТГ (Науменко, 1971; Naunienko, 1973),
который, в свою очередь, стимулирует секрецию половых
стероидов из надпочечников. С другой стороны, серотонин
ингибирует секрецию гонадотропных гормонов гипофиза,
понижая тем самым содержание половых гормонов, выде-
ляемых гонадами, в крови (Науменко, Попова, 1975).
Возможно, соотношение этих влияний, оказываемых се-
ротонином мозга на секрецию АКТГ и гонадотропные
гормоны наряду с другими влияниями,— одно из веду-
щих звеньев общего серотопинэргического механизма,
регулирующего половое поведение у животных.
Г лава IV
СЕРОТОНИН И ЗИМНЯЯ СПЯЧКА
При всей уникальности явления зимней спячки есть
все основания полагать, что она осуществляется с во-
влечением механизмов, функционирующих и у незимо-
спящих животных (Mrosovsky, 1971). Данные последних
лет привлекают внимание к регулирующей роли серото-
нина. В значительной степени это связано с тем, что зим-
няя спячка представляет собой сочетание периодически
возникающего глубокого и длительного сна с глубокой
гипотермией, а большое число фактов свидетельствует
о возможном вовлечении серотонина как в механизмы сна,
так и в механизмы терморегуляции.
Около 10 лет назад Жуве (Jouvet, 1967, 1969), обоб-
щив имевшиеся данные, выдвинул гипотезу участия серо-
тонина в возникновении сна как фактора, определяющего
его медленноволновую фазу и являющегося триггером для
парадоксальной. За прошедшие годы появилось очень
большое число данных, свидетельствующих о вовлечении
серотонина в механизмы сна.
Установлено, что снижение уровня эндогенного серо-
тонина в мозге ведет к нарушениям сна. Блокада син-
теза серотонина n-хлорфенилаланином вызывает резкое
уменьшение медленноволновой и парадоксальной фаз сна
(Delorme е. а., 1966; Torda, 1967; Koella е. а., 1968; Cohen
е. а., 1970; Hoyland е. а., 1970), хотя на фоне хроничес-
кого введения лг-хлорфепилаланина происходит их пос-
ледующее восстановление (Dement е. а., 1973). Со-
стояние бессоницы возникает после повреждения системы
серотониновых нейронов 5, 6-диокситриптамином (Jouvet,
Pujol, 1974) и после разрушения ядер шва среднего мозга
(Kostowski е. а., 1968).
145
Повышение содержания серотонина в мозге сопровож-
дается противоположным эффектом. Введение на фоне
п-хлорфенилаланина 5-окситриптофана ведет к восстанов-
лению нормального сна (Mouret е. а., 1967; Jouvet, 1969).
Показан синхронизирующий и гипногепный эффект
серотонина (Bradley, 1958; Hartmann, 1967; Jouvet, 1967;
Pujol e. a., 1971).
Несомненно, механизм сна не может быть объяснен
простым изменением уровня серотонипа. В этой проблеме
есть свои сложности и еще мною неясного, что обсужда-
ется детально в многочисленных обзорах (Шеповальни-
ков, 1971; Вейн п др., 1971; Moruzzi, 1972; Вейн, 1974;
Jouvet, Pujol, 1974; Koella, 1974; Латаш, Ковальзоп,
1975). Однако сам факт участия серотонина в механизмах
спа сомнения не вызывает.
Другая сторона в действии серотонина, которая при-
влекает интерес к зимней спячке,— его возможное уча-
стие в поддержании характерной для спячки глубокой
гипотермии.
С того времени, как Фельдберг и Майерс (Feldberg,
Myers, 1964) сформулировали гипотезу, представляющую
гипоталамическую регуляцию температуры тела как ре-
зультат противоположных по направленности влияний
норадреналина и адреналина, с одной стороны, и серото-
нина — с другой, эти биогенные амины вызывают по-
стоянный интерес исследователей, хотя многое в отно-
шении, в частности роли серотонина, остается до сих пор
не ясным. Прежде всего, исследователи, привлекшие вни-
мание к серотонину (Feldberg, Myers, 1964; Myers, Yaksh,
1969), полагали, что серотонин гипоталамуса действует
как фактор, повышающий температуру тела, так как в
их опытах на кошках и обезьянах введение серотонина
как в желудочки мозга, так и непосредственно в гипо-
таламус вызывало повышение температуры тела. В то
же время в большом числе работ показано гипотермиче-
ское действие серотонина и его предшественника 5-окси-
триптофапа на крысах (Schmidt, 1963; Feldberg, Lotti,
1967; Reid e. a., 1968; Bruinvels, 1970), мышах (Щелку-
нов, 1970; Barofski, Feldstein, 1970; Simpson, 1971), кро-
ликах (Jacob e. a., 1972), овцах и козах (Bligh, Cot-
tle, 1969).
Понижающее температуру действие серотонина отме-
чено и на зимоспящих, находившихся в состоянии летней
146
нормотермии. Температура тела снижалась после внутри-
брюшинного введения серотонина золотистым хомякам
(Jansky е. а., 1973) и после введения этого амина в III
желудочек мозга или переднюю преоптпческую область
другому виду зимоспящих — суркам (Jacobs е. а., 1971).
НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ
зимоспящпх животных
Зимпяя спячка представляет собой поразительное при-
способление, позволяющее животным переживать суро-
вые зимние месяцы. С приближением холодов зимоспящпе
животные принимают позу, характерную для сна, в те-
чение очень короткого времени снижают температуру
тела до температуры окружающей среды и впадают в глу-
бокое оцепенение, лишь время от времени прерываемое
кратковременными пробуждениями. В этом состоянии
животные пребывают в течение многих месяцев. Так,
различные виды сусликов, обитающие в Сибири и па
северо-востоке страны, находятся в состоянии глубокой
зимней спячки до 7 мес в году. Некоторые виды зимоспя-
щих при этом совершенно не едят, не пьют и, лежа холод-
ным клубком, кажется, не подают никаких признаков
жизни (рпс. 16). Ритм сердца в спячке составляет около
2—5% от частоты сокращений при нормальной темпера-
туре тела. Например, ритм сердца летучих мышей в обыч-
ных условиях равен 500—700 сокращений в минуту. Во вре-
мя спячки он урежается до 20 и даже до 8 сокращений
в минуту (Folk, 1969). Естественно, что резко уменьшается
минутный объем. Проведенное путем хронического каню-
лирования аорты и правого желудочка сердца определе-
ние показало, что у находящегося в спячке суслика с тем-
пературой тела, сниженной до 7°, минутный объем со-
ставляет около 1 мл, что приблизительно в 65 раз меньше,
чем у активных животных (Popovic, 1964). Несмотря па
то, что кровоток резко замедлен, кровь между различны-
ми органами распределяется сходно с тем, как это про-
исходит у активных животных (Soivio, 1967).
Средняя частота дыхания у находящегося в спячке
суслика равна 1—2 дыхательным движениям в минуту,
тогда как вскоре после пробуждения она становится рав-
ной 160 в минуту (Landau, Dawe, 1958).
147
Рис. 16. Краснощекпп суслик в глубокой спячке. Тем-
пература тела 4°С.
И наконец, одна из очень характерных особенностей
зимней спячки — резчайшее снижение температуры тела.
Так, температура одного из типичных зимоспящих —
краснощекого суслика — снижается во время зимней
спячки до 3—1,5°, т. е. более чем на 30° ниже нормального
уровня. Стоит температуре среды, непосредственно ок-
ружающей зимнеспящее, понизиться до 0“, как находив-
шееся до этого в глубокой спячке животное начинает реа-
гировать: пробуждается или может остаться в состоянии
спячки. Но в последнем случае обмен веществ повышается,
так как для поддержания увеличившегося градиента
между температурой окружающей среды и температурой
тела животного необходимо затрачивать больше энергии
(Lyman, 1948).
Резкое снижение температуры тела во время зимней
спячки связано с понижением обменных процессов. Об-
148
щая метаболическая активность у находящихся в спячке
животных снижается до 1/10, а иногда и до 1/100 от ее
уровня покоя летом у тех же животных, когда они пре-
вращаются в гомопотермных (Galster, Morrison, 1970).
Таким образом, терморегуляция зимоспящих очень
своеобразна. В активном бодрствующем состоянии это
гомойотермные животные. Осенью при впадении в зим-
нюю спячку температура тела у них понижается до тем-
пературы окружающей среды, однако зпмоспящие не
становятся пойкилотермными. Принципиальное отличие
заключается в том, что температура тела пойкилогермпых
животных пассивно следует за температурой окружающей
среды, разогревание этих животных может произойти
только в том случае, если повысится температура окру-
жающей среды, и только до тех величин, до которых она
повысится. У зимоспящих же, как упоминалось, даль-
нейшее понижение окружающей температуры может выз-
вать активное разогревание и пробуждение животного.
И с другой стороны, если находящихся в спячке живот-
ных перенести в комнату с температурой 18—20°, то их
разогревание не остановится после достижения комнат-
ной температуры, а будет повышаться до тех пор, пока
не достигнет цифр, характерных для нормальных бодр-
ствующих животных.
Поразительная особенность зимней спячки состоит
и в том, что, хотя она сопровождается очень резким из-
менением ряда функций, эти измененные функции ока-
зываются достаточно хорошо уравновешенными. Напри-
мер, при значительном понижении поглощения животны-
ми кислорода содержание кислорода в крови снижается
относительно незначительно, а артериовенозная разница
по кислороду остается неизменной (Popovic, 1964). Объ-
ясняется зто тем, что понижение потребления кислорода
сочетается с соответствующим замедлением ритма сердца
и уменьшением минутного объема. Очевидно, во время
зимней спячки различные функциональные системы на-
ходятся под ингибирующим контролем, и это считается
одним из принципиальных отличий зимней спячки от
искусственной гипотермии.
Достаточно четкая скоррелированность функций раз-
личных органов и систем в глубокой спячке давно дава-
ла основание полагать, что центральная нервная система
и в состоянии спячки должна осуществлять определен-
149
ный контроль над функциями. Об этом косвенно свидетель-
ствует большая устойчивость к охлаждению нервной
системы, в том числе периферических нервов зимоспящих
(Chatfield е. а., 1948). Характерно, что различные отделы
мозга в неодинаковой степени устойчивы к охлаждению.
Солее того, и функциональное состояние различных моз-
говых структур во время зимней спячки неодинаково.
Наиболее чувствительное к охлаждению образование,
по-видимому,— кора мозга. По электрической активности
во время спячки — это зона .молчания (Kayser, 1961).
Некоторые же субкортикальные структуры, в течение
всего периода спячки находятся в активном состоянии.
Особое внимание привлекает лимбическая система. Хотя
до настоящего времени пе выявлено электроэнцефалогра-
фически специфических признаков, знаменующих погру-
жение в спячку, показано, что оно характеризуется уг-
нетением, которое начинается в лимбических структурах,
а затем проявляется в постепенном снижении электри-
ческой активности как песпецифических, так и специфи-
ческих систем мозга (Штарк, 1970; South е. а., 1972).
Тем пе менее и в состоянии глубокой спячки регистри-
руется в образованиях лимбической системы, прежде
всего гиппокампе, импульсная активность.
Пока не установлен какой-либо характерный электро-
физиологический феномен, который мог бы служить сиг-
налом к пробуждению от зимней спячки, но имеющиеся
данные дают основание предполагать, что процесс про-
буждения также связан с повышением активности лим-
бических структур и что он возникает вслед за эндогенной
или экзогенной активацией лимбической системы (Chat-
field, Lyman, 1954; Mihailovic, 1972).
Существенные изменения происходят при впадении
в зимнюю спячку и в нейрохпмии мозга. Несомненно, во
многих случаях отмечаемые изменения — явления вто-
ричного порядка, связанные, прежде всего, с резко по-
ниженной температурой тела. Естественно измененной
оказывается ферментативная активность и вообще ско-
рость протекания химических реакций со всеми выте-
кающими последствиями. Однако по отношению к кате-
холаминам и серотонину многие факты свидетельствуют
о том, что отмечаемые при впадении в спячку и пробуж-
дении изменения в их содержании в мозге и в интенсив-
ности обмена не определяются простой температурной
150
зависимостью, более того, некоторые из этих изменений
предшествуют наступлению зимней спячки. Очень сущест-
венно, что катехоламины и серотонин оказывают реципрок-
ные влияния, что дает основание считать, что они могут
выступать как активные регуляторы, участвующие в ме-
ханизмах возникновения зимней спячки, ее поддержании
и в механизмах пробуждения. При этом симпатоадрена-
ловая система выступает как фактор, способствующий про-
буждению животных от спячки, их разогреванию и выходу
из глубокой гипотермии (Арбузов, 1960; Draskoczy, Ly-
man, 1967; Feist, 1970). Противоположную роль, по-ви-
димому, играет серотонин.
СЕРОТОНИН ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ
ВО ВРЕМЯ ЗИМНЕЙ СПЯЧКИ
И ПРОБУЖДЕНИЯ
Содержание и обмен серотонина
в головном мозге
Впервые содержание серотонина во время зимней
спячки определено в 1963 г. финским исследователем
Ууспяя (Uuspaa) в мозге ежей. Было отмечено повышение
содержания серотонина, но эти изменения носили пре-
имущественно сезонный характер. Сравнение в зимний
период бодрствовавших и спящих ежей показало,
что уровень серотонина у последних несколько выше, но
достоверных отличий между этими двумя группами нет.
В дальнейшем Спэфорд и Пенджелли (Spafford, Pengelley,
1971) отметили некоторое уменьшение уровня серотопипа
в мозге сусликов при впадении их в спячку, связав эти
изменения с повышенной активностью серотонинергиче-
ской системы. *
Так как самки сусликов впадают в более глубокую и
длительную зимнюю спячку, чем самцы (Kayser, 1961),
было заманчиво предположить, что если серотонин функ-
ционально значим для зимней спячки, то серотонинэр-
гпческая система у самок более активна п более развита.
И действительно, определение серотошша в целом мозге
показало, что у самок сусликов Citellus tereticaudus кон-
центрация серотонина выше, чем у самцов (0,434 ± 0,027
151
Рис. 17. Пробуждение суслика от зимней спячки.
а — суслик в глубокой спячке, температура тела 4,5“С; б — у животного
восстанавливается ортостатический рсфтскс; в — ортостатический рефлек
Восстановлен, глаза еще закрыты; г — пробудившийся от зимней спячки
суслик, открылись глаза, температура тела 32ЭС.
и 0,394 + 0,015 мкг/г соответственно, р < 0,05) (Spat-
ford, Pengelley, 1971).
Интересным оказалось проведенное этими же исследо-
вателями сопоставление концентрации серотонина в мозге
у трех представителей рода Citellus: двух — впадающих
в зимнюю спячку (С. tereticaudus, С. lateralis,}, и единст-
153
венного представителя этого рода, не относящегося к
зимоспящим,— чрезвычайно активных С. leucurus. Все
животные находились в активном состоянии. Оказалось,
что концентрация серотонина в мозге С. leucurus самая
низкая, равная в среднем 0,27 -I- 0,028 мкг/г, у С. te-
reticaudus — 0,40 ±0,040 мкг/г п у С. lateralis —0,54 ±
± 0,26 мкг/г (очень высокий разброс величин у последне-
го вида авторы связывают с неоднородностью популяции:
9 животных этой группы были забиты в различное время
года и содержались при разных температурах и фото-
периодах).
В опытах на одном из наиболее типичных представи-
телей зимоспящих — краснощеком суслике (Citellus eryth-
rogenys major) — было изучено регионарное распреде-
ление в головном мозге серотонина (Кудрявцева, Попова,
1973). При этом сравнивали содержания серотонина в ряде
отделов головного мозга у активных животных, у сусли-
ков, впадающих в зимнюю спячку, у находящихся в глу-
бокой спячке и сразу после пробуждения (рис. 17).
Уровень серотонина, определенный летом у активных
бодрствующих краснощеких сусликов, находится в тех
же пределах, которые характерны для других млекопи-
тающих (Garattini, Valzelli, 1965), а его распределение
по отделам мозга подчинено тем же закономерностям.
Наиболее высокие концентрации серотонина отмечены
в гипоталамусе, наиболее низкие — в мозжечке.
Содержание серотонина в большинстве отделов голов-
ного мозга (за исключением гиппокампа) животных во
время спячки существенно не отличалось от его уровня
у активных бодрствующих сусликов. Однако засыпание
животных и затем пробуждение от зимней спячки сопро-
вождалось отчетливыми изменениями в уровне серотонина
в ряде отделов головного мозга.
Прежде всего, значительные изменения в его концент-
рации отмечены в октябре, при впадении сусликов в спяч-
ку. Животные были забиты в то время, когда температура
тела понизилась у них до 15—16°, но сон еще не был доста-
точно глубоким. Сравнение таких животных с сусликами,
находившимися в этот период в активном состоянии,
показало, что возникновение зимней спячки характери-
зуется повышением уровня серотонина в гиппокампе и
заднем мозге, тенденция к повышению отмечена в гипота-
ламусе, среднем и промежуточном мозге (табл. 12). В то
154
Таблица 12
Уровень серотонина в различных отделах головного мозга красно-
щеких сусликов в состоянии бодрствования, засыпания и зимней
спячки (Кудрявцева, Попова, 1973), мкг/г
Отделы мозга Бодрствование (71=18) Засыпание (п=4) Спячка (7t=10)
Гиппокамп . . 0,430+0,029 0,738 + 0,072* 0,605+0,037^
Заднпи мозг 0,736+0,036 1,229 + 0,157* 0,766+0,055
Гипоталамус . . 0,751+0,093 1,250 + 0,255 0,889-1-0,067
Промежуточный мозг (без гипо- таламуса) . . . 0,499 + 0,022 0,647 + 0,085 0,569+0,040
Средний мозг . . 0,710 + 0,028 0,957 + 0,126 0,724+0,056
Мозжечок .... 0,209+0,024 0,268+0,057 0,179 + 0,017
Полушария . . . 0,429+0,029 0,333+0,069 0,483+0,040
Различия с уровнем серотонина
при Бодрствовании достоверны.
же время наступление зимней спячки существенно не отра-
жалось па концентрации серотонина в больших полуша-
риях и мозжечке.
Отмечены значительные индивидуальные колебания
в уровне серотонина гипоталамуса у животных, впадаю-
щих в спячку. Возможно, эти различия связаны с неоди-
наковой глубиной развившегося сна, хотя температура
тела у всех сусликов данной группы была сходной. С уг-
лублением зимней спячки и снижением температуры тела
до 9—11° нарастание серотонипа в мозге усилилось. Те-
перь оно оказалось достоверно повышенным не только
в гиппокампе и заднем мозге, по и в других стволовых
структурах — гипоталамусе и среднем мозге (Попова,
Войтенко, 1974).
Характерные изменения, по противоположной направ-
ленности отмечены при пробуждении в апреле животных
от зимней спячки. Сравнение содержания серотонина
в различных отделах мозга перед пробуждением с его
содержанием через 2,5 ч после начала пробуждения
выявило резкое падение концентрации серотонина в гип-
покампе, заднем мозге, гипоталамусе и промежуточном
мозге при пробуждении животных (Кудрявцева, Попова,
1973). На следующие сутки после пробуждения содержа-
ние серотонина в этих отделах резко повышалось, но на
2—5-е сут снова оказывалось значительно сниженным.
155
Часы после пробуждения
Гис. 18. Изменение содер-
жания серотонина в го-
ловном мозге при про-
буждении краснощеких сус-
ликов от спячки (Кудряв-
цева, Попова, 1973).
За исходный уровень серотони-
на взята его концентрация во
время глубокой спячки в нояб-
ре — январе (заштрихованная
часть): 1 — гипоталамус, 2 —
гиппокамп, з — промежуточный
мозг, 4 — средний мозг, 5 —
задний мозг.
Достоверное понижение
серотонина по сравне-
нию с его содержанием
у спящих животных от-
мечено в гипнокамне, промежуточном и среднем мозге.
Уровень серотонина в больших полушариях и мозжеч-
ке существенно не менялся (рис. 18).
«Маятникообразный эффект», наблюдавшийся через
сутки после пробуждения, когда вслед за резким сниже-
нием содержания серотонина в гиппокампе, гипоталамусе,
заднем и промежуточном мозге происходило его повыше-
ние, исчезавшее на следующий день, по-видимому, свя-
зан с компенсаторным усилением образования серотони-
на, как реакция на предшествующее резкое падение ею
уровня.
Несколько своеобразной была динамика серотонина
в среднем мозге. В нем не происходило резкого падения
уровня серотонина в момент пробуждения, как это оказа-
лось в гиппокампе, гипоталамусе, промежуточном и зад-
нем мозге. Не отмечено в среднем мозге и последующего
резкого понижения серотонина. Тем не менее в течение
первых дней после пробуждения серотонин в среднем моз-
ге постепенно снижался, через 3—5 дней достоверно сни-
зившись по сравнению с его уровнем во время спячки.
Несомненно, принципиальными для постулирования
участи я серотонинэргической нейронной системы мозга
в механизмах зимней спячки являются две группы фактов:
1. Уровень серотонина в мозге при впадении животных
в спячку и при пробуждении от нее изменяется прямо
противоположно (Кудрявцева, Попова, 1973). Впадение
в спячку характеризуется нарастанием серотонина в ство-
156
Пред-
спячка
Ранняя Поздняя
спячка спячка
Пробуждение----Антиб- Засыпа-
ния (раза ние
Рис. 19. Отношение норадреналина к серотонину в гипоталамусе
арктических сусликов в предшествующий спячке период п в раз-
ные фазы спячки (по Feist, Galster, 1974).
ловых структурах, пробуждение — падением. В иссле-
довании содержания серотонина в гипоталамусе арктиче-
ских сусликов (Feist, Galster, 1974), хотя отмеченное ав-
торами при пробуждении сусликов понижение на 34%
уровня серотонина в гипоталамусе пе было достоверным,
направленность изменений в содержании серотонина сход-
на с описанной нами и противоположна изменениям в кон-
центрации норадреналина. При впадении в спячку про-
исходило понижение соотношения норадреналин/серото-
нин за счет понижения норадреналина и повышения серо-
тонина, в зимней спячке это соотношение сохранялось.
При пробуждении падал уровень серотонина и повышался
норадреналина и, таким образом, отношение норадрена-
лип/серотонин повышалось (рис. 19). Повышение уровня
серотонина в стволе мозга при впадении в спячку уста7
новлено и у менее типичных зпмоспящих — золотистых
хомяков (Novotna е. а., 1975). Это повышение авторы от-
метили еще в предгибернацпонный период, когда темпе-
ратура среды, окружающей хомяков, снизилась до 8°,
но животные еще не впали в спячку. Сохранилось оно во
время спячки и через 5 дней после пробуждения. К сожа-
лению, авторы не определяли серотонин в различные сро-
ки после пробуждения, поэтому остается неясным, отра-
жает ли все еще повышенный уровень серотонина через
5 дней после пробуждения видовые особенности обмена
серотонина у хомяков или это кратковременное повыше-
ние вслед за падением этого амина, т. е. явление, анало-
гичное наблюдавшемуся нами у сусликов.
2. Изменения в содержании серотонина отмечены не
во всех структурах мозга. Наряду с образованиями, где
157
серотонин отчетливо менялся, обнаружены образования,
где соответствующих изменений пе происходит. Это сви-
детельствует о том, что наблюдавшиеся изменения не
представляют собой лишь следствие пониженного во время
зимней спячки обмена веществ, что было бы логично пред-
положить, если бы серотонин во всех отделах мозга ме-
нялся совершенно однотипно. Напрашивается предполо-
жение, что неодинаковая вовлеченность серотонина раз-
личных образований — отражение неодинаковой функцио-
нальной активности различных образований головного
мозга, их неодинаковой роли в возникновении зимней
спячки и пробуждения от нее.
Обращают на себя внимание отчетливые различия в ре-
агировании серотонинсодержащих структур образований
концевого мозга, отличающихся по своим электрофизиоло-
гическим характеристикам во время спячки (Kayser,
1961; Штарк, 1970; South е. а., 1972),—гиппокампа,
нейронная активность которого во время спячки сохра-
няется, и больших полушарий, представляющих «зону
молчания». В то время как в гиппокампе отмечены доста-
точно отчетливые изменения, содержание серотонина в по-
лушариях не менялось (табл. 13). Более детальное изу-
чение выявило достаточно существенный факт — гиппо-
камп оказался единственным из изученных образовании
(Кудрявцева, 1973; Кудрявцева, Попова, 1973), в котором
нарастание серотонина предшествовало впадению в зим-
нюю спячку. Это повышение отмечено в самом начале ок-
тября, когда животные совершенно подготовлены к на-
ступлению спячки, но тем не менее еще находились в ак-
тивном состоянии и температура тела у них держалась
Таблица 13
Содержание серотонина в переднем мозге краснощекого суслика
в активном состоянии и во время зимней спячки (Кудрявцева,
1973), мкг/г
Отделы переднего МОЗГА Бодрствование (71 = 18) Спячка (н—20) 3—5 дней после пробу» дени я (н=7)
Гиппокамп Большие полуша- рия 0,430+0,029 Р<0. 0,429 + 0,029 Р>0, 0,614+0,032 01 Р< 0,409 +0,033 05 Р> 0,181 + 0.030 0,01 0,380+ 0,031 0,05
158
на уровне, характерном для активных нормотермных
животных. Нужно сказать, что при приближении спячки
температура несколько снижается: если летом глубокая
внутренняя температура краснощеких сусликов равна
37,8 Ч- 0,1", то в сентябре она, не выходя еще за пределы
«нормотермии», оказывается спижеппой — 36,5 ± 0,2°С
(Корякина, 1976). Этот признак, наряду с другими,
такими как, например, значительное увеличение, нередко
удвоение, веса (Калабухов, 1969), свидетельствует о том,
что механизмы подготовки к спячке уже включены. Тем
не менее само состояние спячки еще не начало развивать-
ся и потому повышение уровня серотонина в гиппокампе
не может рассматриваться как вторичное явление, свя-
занное с изменениями, происходящими при погружении
в спячку. И хотя известно, что предшествовать — это еще
не значит «быть причиной», тем не менее, то, что измене-
ния серотонина в гиппокампе непосредственно предшест-
вуют наступлению зимней спячки в сочетании с электро-
физиологическими данными, несомненно, привлекают
внимание к гиппокампу. Разумеется, они не могут слу-
жить указанием на особую роль именно гиппокампа хотя
бы потому, что гиппокамп пока единственное образование
лимбической системы, в котором изучались уровень и
обмен серотонина. Поэтому нельзя исключить такую воз-
можность, что наряду с гиппокампом такие же изменения
происходят и в других структурах лимбической системы.
Повышение уровня серотонина в гиппокампе достига-
ет максимума в процессе впадения в спячку (Кудрявцева,
1973; Попова, Войтенко, 1974), а затем постепенно снижа-
ется к весне — ко времени пробуждения от спячки. Само
пробуждение сопровождается резким падением содержа-
ния серотонина (до 33% по сравнению с исходным),
и лишь через несколько дней его уровень устанавливается
на цифрах, характерных для активных бодрствующих
животных.
То, что эти изменения связаны с различными фазами
спячки, а не зависели от условий, в которых оказываются
животные во время спячки (в темном холодном помеще-
нии) показано в опытах на других зимоспящих — золо-
тистых хомяках. Золотистые хомяки не такие «классиче-
ские» зимоспящие, как некоторые виды сусликов. Спячка
у них более кратковременная, чаще прерывается пробуж-
дениями, больше зависит от условий, в которых живот-
159
ные находятся, и от сезона. Поэтому помещенные летом на
длительное, время (3 мес) в экспериментально созданные
условия темноты и низкой температуры (3 — 4°) живот-
ные весь этот период не спали. Определение серотонина
показало, что в гиппокампе хомяков, которые подверг-
лись длительному холодовому воздействию, но тем не ме-
нее находились в активном состоянии, количество серото-
нина было не выше, а ниже, чем у контрольных животных,
содержавшихся в условиях комнатной температуры.
В больших полушариях так же, как и у сусликов, в этих
экспериментальных условиях не наблюдалось изменений
в содержании серотонина (Кудрявцева, 1973).
Констатирование повышенного уровня серотонина при
впадении в спячку и его падения в момент пробуждения
влечет за собой достаточно существенные вопросы: как
меняется обмен этого амина и каково функциональное
значение этих изменений?
В отношении первого вопроса частичный ответ на него
дают опыты с определением параллельно с серотонином
его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты и опреде-
лением активности моноаминоксидазы.
Уместно отметить, что обмен серотонина в головном
мозге активных сусликов, по-видимому, не отличается су-
щественно от незимоспящих животных (Попова, Воптен-
ко. 1974). Содержание 5-оксииндолуксусной кислоты в гип-
покампе, гипоталамусе, среднем и заднем мозге оказа-
лось сходным с его содержанием у незимоспящих. Отноше-
ние концентрации серотонина к концентрации 5-оксиин-
долуксусной кислоты у активных сусликов близко к 1,
что соответствует величинам, установленным на кошках
(Vogt, Wilson, 1972) и крысах (Gumulka е. а., 1970).
Нарастание серотонина, происходившее при наступ-
лении зимней спячки (определение проводилось после
снижения температуры тела сусликов до 11—9°), сопро-
вождалось отчетливым понижением 5-оксииндолуксусной
кислоты во всех изучавшихся отделах мозга (рис. 20).
Наиболее выраженные изменения снова отмечены в гип-
покампе, где отношение концентрации серотонина к кон-
центрации 5-оксииндолуксусной кислоты возросло в 6 раз
(от 0,7 у активных сусликов до 4,3 при впадении в спяч-
ку). В остальных отделах стволовой части головного моз-
га происходили изменения такого же характера, хотя и
менее резко выраженные, чем в гиппокампе. В 3,6 раза
460
Рис. 20. Изменение содержания серотошша (/) п 5-оксппндолуксус-
нои кислоты (II) в отделах мозга при впадении сусликов в зимнюю
спячку (По данным Поповоп, Воптенко, 1974).
1 — ГШ1П01 амп, 2 — гипоталамус, 3 — средний мозг, 4 — задний мозг.
увеличилось это отношение в гипоталамусе, в 2 —2,5 ра-
за в среднем и заднем мозге.
Так как путем окислительного дезаминирования серо-
тонипа метаболизируется подавляющая часть этого ами-
на, очевидно, что расхождение между увеличивающимся
при наступлении зимней спячки содержанием серотонина
и понижающимся количеством его метаболита обусловле-
но пониженным разрушением серотонина. Этот эффект
может быть связан со многими факторами, такими как
пониженная активность моноаминоксидазы, усиленное
поглощение и связывание серотонина тканями, блокада
выделения.
Для выявления активности моноаминоксидазы инку-
бацию ткани мозга вели при разных температурах, в том
числе при температуре, соответствующей температуре
тела животного (37' для бодрствующих сусликов, 22°
для впадающих в спячку и пробуждающихся от нее,
6 Заказ К» 658
161
Таблица 14
Влияние температуры на активность моноаминокспдазы красно-
щеких сусликов при различных физиологических состояниях (Вои-
тснко, 1977)
Состояние Температу- Число Активность моноаминоксидазы, мкг дезаминированного серотонина на
100 мг сырого веса мозга за 15 мин
ЖИВ 1ГНЫХ ра инкуба- ции, "С опытов Средний МО31 Гипоталамус Гиппокамп
Бодрствова- 37 5 3,12+0,10 3,23±0,09 2,87 + 0.06
шхе 22 5 2,39+0,24 2,62+0,12 2,41+0,17
7 5 1,96+0,15 2,07 + 0,06 2,01±0,09
Впадение 37 5 3,11 + 0,10 3,46±0,02* 3,05±0,02*
в спячку 22 5 2,41 + 0,06 2,80+ 0,05* 2,18±0,01*
7 5 2,48±0,07* 2,77±0,07* 2,28±0,01*
Зимняя 37 8 3,47 ±0,10* 3,69+0,08* 3,65±0,07*
спячка 22 8 2,81±0,08* 3,22 + 0,07* 2,77 + 0,09*
7 8 1,70±0,16* 1,54+0,12* 1,58+0,09*
Пробужде- 37 4 3,71+0,03* 3,79+0,03* 3,68+0,02*
шхе 22 4 2,57+0,21 3,07+0,10* 2,74±0,31*
7 4 1,56 + 0,07* 1,59+0,25* 1,38+0,30*
* Р < 0,05 по сравнению с бодрствованием.
7° для находящихся в спячке). Показано (Воптепко,
1977) снижение активности моноамипоксидазы у впа-
дающих в спячку животных и повышение при про-
буждении. Во время спячки реальная активность
моноамипоксидазы (соответствующая активности фермен-
та при температуре 7°) снижалась приблизительно вдвое
(табл. 14). Таким образом, нарастание уровня серотонина
и падение его метаболита при погружении в спячку выз-
ваны, во всяком случае в определенной степени, пониже-
нием активности моноаминоксидазы.
При дальнейшем понижении температуры тела и на-
ступлении спячки изменения в уровне серотопипа и 5-
оксииндолуксусной кислоты, характерные для погруже-
ния в нее, не усиливаются, как можно было бы ожидать.
Волее того, при наступлении глубокой спячки содержа-
1G2
пие серотонина, как и 5-оксииндолуксусной кислоты,
в большинстве отделов мозга пе отличается существенно
от их уровня у активных бодрствующих животных (По-
пова, Войтенко, 1974).
Таким образом, несмотря на снижение обмена серото-
нина во время спячки, он достаточно хорошо сбаланси-
рован.
У других зимоспящих — золотистых хомяков — во
время спячки, по данным Новотной и соавторов (Novot-
na е. а., 1975), активность моноаминоксидазы сходна с ее
активностью в состоянии бодрствования. Нужно отметить,
что это заключение требует определенной поправки, так
как активность фермента исследователи определяли в моз-
ге, который инкубировался при температуре 37°, а не
температуре, которая соответствовала бы резко снижен-
ной температуре тела спящего животного. Поэтому, оче-
видно, эти данные говорят о потенциальной активности
фермента у находящихся в спячке хомяков, а не об его
истинной активности в этом состоянии. Как показано
Н. Н. Войтенко (1977), потенциальная активность моно-
аминоксидазы (т. е. активность при 37°) у находящихся
в спячке сусликов даже выше, чем у бодрствующих.
В то же время реальная активность фермента в этих усло-
виях снижена (см. табл. 14).
Неожиданные результаты получены при определении
интенсивности обмена серотонина у золотистых хомяков
(Novotna е. а., 1975). Авторы отметили увеличение обме-
на серотонина во время спячки в 23,4 раза по сравнению
с активными животными. Увеличение обмена они связы-
вают с усилением синтеза, считая, что активность моно-
аминоксидазы при этом не меняется. Не можем не отме-
тить, что такое резчайшее усиление синтеза серотонина,
предполагающее соответствующее увеличение фермента-
тивной активности триптофангидроксилазы, так как имен-
но этот фермент является ферментом, ограничивающим
скорость синтеза серотонина, представляется нам чрез-
вычайно маловероятным. Объяснение, видимо, следует
искать в методических особенностях эксперимента. Преж-
де всего, невозможно судить о состоянии, в каком были
забиты животные, так как авторы приводят температуру
среды, в которой находились хомяки, но не температуру
тела. В то же время известно, что у золотистых хомяков
спячка менее глубокая, чем у более типичных зимоспящих,
6*
163
и прерывается частыми пробуждениями. Само введение
препаратов ведет к пробуждению, а использованный
авторами метод определения серотонина (Tozer е. а., 1966)
основан на определении концентрации серотонина и
5-оксшшдолуксусной кислоты через разное время после
введения животным ингибитора моноаминоксидазы. К со-
жалению, авторы пе приводят методических подробностей,
не даны интервалы, при которых проводилось определе-
ние, так что остается неясным, каким образом учитыва-
лось более замедленное всасывание и, следовательно,
действие ингибитора моноаминоксидазы паргилина на
спящих животных. Неясным остается, каким образом
при увеличении более чем в 20 раз синтеза и неизменной,
как полагают авторы, активности моноаминоксидазы уро-
вень серотонина повышается очень умеренно — на 34%
(от 0,665 -+- 0,064 мкг/г летом до 0,889 ± 0,118 мкг/г во
в ремя спячки).
Пробуждение от зимней спячки сочетается с выражен-
ными изменениями в обмене серотонина, причем измене-
ниями, противопололКными тем, какие отмечаются при
впадении в нее. Уровень серотонина в стволовых отделах
мозга падает (Кудрявцева, 1973; Кудрявцева, Попова,
1973). Это падение в значительной степени связано с уси-
ленным разрушением серотонина, так как оно сопровожда-
ется нарастанием концентрации метаболита — 5-оксиин-
долуксусной кислоты (рис. 21) и повышением активности
моноаминоксидазы (Войтенко, 1977).
Такая динамика уровня и метаболизма серотонина —
нарастание содержания серотонина при впадении живот-
ных в спячку и усиленное разрушение его и понижение
концентрации при пробуждении характерны для голов-
ного мозга. В других тканях концентрация серотонина
менялась иначе. Причем это относится пе только к пери-
ферическим тканям, но и к эпифизу.
Уровень серотонина в эпифизе во время зимней спяч-
ки падает, становясь вдвое более низким, чем у активных
бодрствующих сусликов (с 17,6 + 1,0 до 6,7 ± 0,6 иг)
(Попова, Колаева, Дпанова, 1975). Снижение серотонина
сопровождается значительными морфологическими изме-
нениями, свидетельствующими о понижении функции.
Исчезает деление эпифизов на периферическую и централь-
ную части, ядра пипеоцитов — основных клеточных эле-
ментов эпифиза — начинают окрашиваться гомогенно, уп-
164
w.r/~
Рис. 21. Изменение содержания серотонина (7) и 5-оксппндолук-
сусноп кислоты (77) в мозге краснощеких сусликов, пробужда-
ющихся от спячки.
1 — гипогалачус, г — гиппокамп, з — средний мозг.
лотпяются, часто встречаются дегенеративные формы
ядер, протоплазма окрашивается слабо, капилляры пус-
тые. Отмеченные изменения в определенной степени сход-
ны с явлениями, происходящими при денервации эпифи-
зов, когда наряду с некоторыми сходными морфологиче-
скими изменениями (Trentini, Barbanti Silva, 1965) также
отмечается понижение уровня серотонина в 2,5—3 раза
(Bertler е. а., 1964).
165
Необходимо отметить, что эпифиз представляет собой
весьма своеобразную железу внутренней секреции — тип
нейроэндокринного передатчика, превращающего посту-
пающие в него сигналы нервного типа в сигналы типа гор-
мон (Wurtman е. а., 1968), и что соответственно нервная
импульс ация чрезвычайно существенна для его нормаль-
ного функционирования. Отмеченное во время зимней
спячки понижение в эпифизе уровня серотонина и морфо-
логические признаки пониженной активности дают осно-
вание полагать, что во время зимней спячки эпифиз на-
ходится в состоянии «функциональной денервации», и его
активность для поддержания зимней спячки несущест-
венна.
Возникающие во время зимней спячки изменения
в уровне серотонина в эпифизе по своей направленности
противоположны изменениям, происходящим, как уже от-
мечалось, в его содержании в ряде отделов головного моз-
га. Эта разнонаправленность изменений свидетельствует,
по-видимому, о неодинаковой роли серотонина в том или
пиом образовании мозга.
Серотонин периферических тканей
В периферической кровн концентрация серотонина
во время зимней спячки резко падает. Определение его
уровня в цельной крови спящих краснощеких сусликов
с температурой тела около 3° показало, что содержание
серотонина в 50 раз ниже, чем у активных бодрствующих
сусликов (Кудряцева, 1976, 1977). Такое значительное
падение уровня амина может быть отражением ряда фак-
торов.
Во-первых, известно, что во время зимней спячки
в крови наблюдается значительное уменьшение коли-
чества тромбоцитов (Svilila е. а., 1953; Biorck е. а., 1956;
Lechler, Penick, 1963), которые являются основными ре-
зервуарам!, депонирующим! серотонин крови. Физиоло-
гический смысл этого явления, наряду с усилением про-
дукции гепарина тучными клетками (Harma, Suomalai-
пеп, 1951; Kaiser, Grunberg, 1964) состоит в создании
условий гипокоагулянтности во время зимней спячки.
Последнее необходимо для предотвращения образования
тромбов в условиях резчайшего замедления кровотока.
Уменьшение количества тромбоцитов, участвующих во
166
всех звеньях цепной
реакции, приводящей
к свертыванию кро-
ви, способствует по-
нижению свертывае-
мости крови.
Во-вторых, паде-
ние уровня серотони-
на в крови мохкет
быть связано с по-
Рис. 22. Изменение уровня серотонина
в крови краснощеких сусликов при про-
буждении от зимней спячки (Кудряв-
цева, 1976).
ниженной способно-
стью тромбоцитов
захватывать серото-
нин при низкой тем-
пературе (Born, Pri-
cknell, 1959), а также со снижением синтеза серо-
тонина периферическими тканями.
При пробуждении сусликов и повышении температу-
ры тела количество серотонина в кровп отчетливо увели-
чивается (рис. 22). Это быстрое нарастание серотонина
в крови наводит на мысль, что во время зимней спячки
происходит не столько уменьшение количества тромбо-
цитов, сколько их перераспределение, как это обнаруже-
но для других форменных элементов крови — эритроци-
тов и лейкоцитов (Юнкер и др., 1975). Однако уровень
серотопипа пе достигает величин, характерных для актив-
ных бодрствующих сусликов, не только к концу полного
разогревания животных до температуры 37°, но и па тре-
тий день после пробуждения. По-видимому, это является
отражением неполного восстановления серотониновой сис-
темы организма, возможно, только периферической. В пер-
вую очередь этот процесс может зависеть от еще не пол-
ностью восстановившегося к этому времени биосинтеза
серотонина в желудочно-кишечном тракте, с которым, ве-
роятно, связано происхождение серотонина кровп и вооб-
ще периферического серотонина (Erspamer, 1963; Громо-
ва, 1966).
Происходящие во время зпмней спячки изменения
в содержании серотонина в желудке (Кудрявцева, 1976)
хорошо согласуются с результатами, полученными при
морфогпстохимпческом исследовании содержащих этот
амин клеток (Гувакова и др., 1975; Виноградова, Гува-
кова, 1976). Прежде всего, содержание серотонина в раз-
167
пых отделах желудка отличающихся по функциям, ока-
залось неодинаковым. Наибольшее количество серотони-
на обнаружено в слизистой дна желудка, содержащей
большое количество серотонинсинтезирующих истинных
энтерохромаффинных клеток. Наименьшее — в пилори-
ческом отделе, в котором серотонипсодержащие клетки
присутствуют в небольшом числе. Довольно большое ко-
личество серотонипа обнаружено в слизистой тела же-
лудка, основной области, продуцирующей желудочный
сок (рис. 23).
Высокое содержание биохимически определенного се-
ротонина в области тела желудка в зоне расположения
главных (.фундальных) желез (Кудрявцева, 1976) было
несколько неожиданным. Дело в том. что морфологиче-
ски в этом отделе методом Фалька — Хилларпа найдены
лишь единичные серотонинсодержащие клетки и не обна-
ружен серотонин в тучных клетках собственного слоя
слизистой оболочки желудка, где у других видов живот-
ных он содержится в большом количестве. Тем не менее
по уровню серотошша эта область сравнима с дном же-
лудка — областью наибольшего скопления серотошшсо-
держащих клеток. По-видимому, несовпадение результа-
тов объясняется ограниченными возможностями гисто-
флюоресцептпого метода, на что исследователи указыва-
ли неоднократно (Fuxe, Jonsson, 1974). Можно думать,
что серотонин в теле желудка распределен более дисперс-
но, поэтому не создается достаточной концентрации для его
интенсивной флюоресценции. Хорошо известно для цент-
ральной нервной системы, что в ряде случаев этим мето-
дом серотонин определяется лишь после искусственного
повышения его концентрации — в первые часы после
введения 5, 6-дпокситриптамина или на фоне ингибито-
ров моноаминоксидазы.
Наступление зимней спячки сопровождается снижени-
ем концентрации серотонина во всех трех отделах, хотя
оно и выражено в различной степени (рис. 24).
Период впадения в спячку не сказался существенно
на уровне серотонина в серотонинспнтезирующем отделе
слизистой дна желудка. Во время спячки в нем постепен-
но снижалось содержание амина вплоть до пробуждения.
В течение процесса пробуждения уровень серотонина за-
метно не изменился, начав нарастать только после дости-
жения животным состояния нормотермип (рис. 25).
68
Рис. 23. Содержание серотонина в разных отделах
желудка краснощскпх сусликов (иср. Т. В. Гу-
ваковон).
; _ дно желудка 2 — тело, 3 — пторпческач часть.
В слизистой тела желудка содержится максимальное
число обкладочных и главных клеток, ответственных за
синтез соляной кислогы и пепсина (Виноградова, 1970,
1972). Напрашивается предположение, что серотонин
этой области связан с пищеварительной функцией. Такое
предположение возникает на основе характерной дина-
мики уровня серотонина: значительное снижение его
уровня во время впадения в спячку, еще более резкое па-
дение во время спячки, когда пищеварение у сусликов
полностью отсутствует, и, наконец, значительное нара-
стание к 3 сут после пробуждения — времени, когда
животные начинают питаться (Кудрявцева, 1976).
Наименьшие изменения при наступлении зимней
спячки, во время нее и при пробу/кденип животных от-
мечены в пилорическом отделе.
169
Рис. 24. Изменение содержания серотонина в разных отделах
желудка краспощекого суслика во время бодрствования (/), впа-
дения в спячку (2) и .зимней спячки (3) (Кудрявцева, 1976).
Таким образом, в различных отделах желудка отме-
чалась различная динамика в содержании серотонина.
Обращает на себя внимание, что, несмотря на довольно
значительное снижение серотонина в дне желудка спя-
щих животных, его уровень остается достаточно высоким,
он отчетливо выше, чем в пилорическом отделе активных
бодрствующих сусликов. Характерны и морфологические
и гпстофлюоресцентпые данные (Гувакова и др., 1975;
Виноградова, Гувакова, 1976). Наряду с полным увяда-
нием клеток, связанных с пищеварительной функцией,
во время спячки содержащие серотонин клетки ярко
флюоресцируют и выглядят активно функционирующи-
ми. Возникает предположение, что поддержание секре-
ции определенного количества периферического серото-
нина необходимо для зимней спячки. Возможно, относи-
тельно высокий уровень серотонина во время впадения
в спячку и зимней спячки в области желудка, преиму-
щественно синтезирующей серотонин, связан с перифери-
ческими реакциями, ведущими к потере тепла, создания
и поддержания гипотермии. О том, что серотонин дейст-
вительно оказывает ингибирующие влияния, в частности,
170
Рис. 25. Изменение уровня серотошша в отделах желудка
при пробуждении от зимней спячки (Кудрявцева, 1976).
1 - - дно желудьа; S — тело желудка, 3 — пилорический отдел.
вызывая периферическими преимущественно механизма-
ми понижение температуры тела и прекращение разогре-
вания организма, свидетельствуют опыты с эксперимен-
тальным изменением его уровня.
ЭК СПЕРПМЕНТ 4 ЛЫ1ЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
НА ТКАНЕВОЙ уровень серотонина
И СЕРОТОНИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Понижение уровня серотонина
Экспериментальное снижение содержания серотонина
у находящихся в глубокой спячке сусликов вызывало
пробуждение животных.
То, что для поддержания зимней спячки необходим
определенный уровень серотонипа в мозге п, по-видимому,
определенная интенсивность обмена этого биогенного
амина, показано в опытах как на арктических (Spafford,
Pengelley, 1971), так и на краснощекпх (Кудрявцева,
1976) сусликах.
Снижение уровня серотонипа вызывалось введением
ингибитора его синтеза /г-хлорфенилаланина, а в опытах
па арктических сусликах и разрушением ядер шва средне-
го мозга.
171
В опытах Спэффорда и Пенжелли (Spafford, Pengelley,
1971) введение дважды в день /г-хлорфенилаланина в до-
зах 200 мг/кг внутрибрюшинно вело к значительному по-
нижению уровня серотонина в головном мозге — на тре-
тий день после начала опыта у двух сусликов, получавших
препарат, содержание серотонина в мозге равно 0,13 мгк/г
ткани, у двух контрольных животных — 0,35 мкг/г.
Все шесть сусликов, которым вводили ? г-х л орфенп л ала-
нин, пробудились от спячки и продолжали бодрствовать
по крайней мере в течение четырех дней после прекраще-
ния введения препарата.
В опытах Н. Н. Кудрявцевой (1976) /г-хлорфенилала-
нин вводился сусликам однократно в дозе 350 мг/кг,
меньшие дозы отчетливого эффекта не вызывали. Прове-
денное на 3 сут после введения препарата определение
уровня серотонина в различных отделах головного мозга
выявило его снижение в среднем (0,622 ± 0,038 в контро-
ле и 0,418 ± 0,014 мкг/г па фоне действия /г-хлорфенила-
нина) и промежуточном мозге (0,776 + 0,014 и 0,471 ±
+ 0,081 мкг/г ткани соответственно). Снижение было вы-
ражено меньше, чем при введении этой же дозы препара-
та крысам (Попова, Никулина, Арав и др., 1975). Тем не
менее оно оказалось достаточным для того, чтобы вызвать
пробуждение животных.
Нужно отметить, что внутрибрюшинные инъекции
даже физиологического раствора, охлажденного до тем-
пературы тела, в большинство опытов ведут к пробужде-
нию животных. Пробуждающий эффект физиологическо-
го раствора отмечен довольно давно (Kayser, 1961), и
наши наблюдения его подтверждают. Поэтому нужна
большая осторожность в оценке «пробуждающих эффек-
тов» препаратов. Однако га-хлорфенилаланин обладает
счастливой особенностью действия, которая заключается
в том, что максимальное снижение уровня серотонина,
как уже отмечалось, наблюдается через 2—3 сут после
введения препарата. Это дало возможность выявить ха-
рактерные отличия контрольных животных от животных,
которым был введен /г-хлорфепплаланин. Пробудившиеся
после введения физиологического раствора суслики почти
во всех наблюдениях к следующему дню снова впали
в спячку. Состояние же активности сусликов, которым
был введен ингибитор синтеза серотопипа, сохранялось
в течение нескольких дней (рис. 26).
172
Рис. 26. Влияние л-хлорфепплаланина на про-
буждение сусликов от зимней спячки (Кудрявце-
ва, 1976). 1—10 — порядковый номер животных;
стрелкой указан момент введения препаратов;
черные клетки обозначают состояние сна в мо-
мент наблюдения; белые — состояние активности.
Суслики с пониженным п-хлорфенилаланином уров-
нем серотонина в мозге продолжали бодрствовать 2—3
дня. На пятый день все животные засыпали. Кратковре-
менный пробуждающий эффект /г-хлорфепплалапина до-
вольно четко связан со временем, в течение которого пре-
парат продолжает оказывать понижающее уровень серо-
тонина действие.
Пробуждающий эффект оказывало и электролитиче-
ское разрушение медианного ядра шва (Spafford, Penge-
lley, 1971). При этом трое из семи арктических сусликов
были активны в течение всех 25 дней наблюдения. Этого
мож’но было бы и ожидать, так как разрушение ядер шва
среднего мозга, в которых сосредоточены перикарионы
серотониновых нейронов, ведет к необратимой дегенера-
ции соответствующей нейронной сети, а степень ее
выраженности зависит от величины разрушения, кото-
рая, естественно, может несколько отличаться в разных
опытах.
Прямо противоположный эффект па состояние зимней
спячки оказывало повышение уровня серотонина или сти-
муляция серотониновых нейропов.
173
Повышение уровня серотонина
Для выявления ингибирующих эффектов Серотонина
и его вовлечения в механизмы зимней спячки наиболее
удобной оказалась модель искусственного пробуждения
от зимней спячки.
В основе ее лежит та особенность зимоспящих,
что животные начинают пробуждаться после перенесения
их в среду с более высокой температурой, чем температура
помещения, в котором протекала спячка. При перенесе-
нии животных в комнату с температурой 18—20° сначала
начинается пассивное разогревание, вызванное достаточ-
но большими отличиями температуры тела от темпера-
туры среды. Но через небольшой промежуток времени,
после достижения телом суслика температуры 12—13С
включаются механизмы активного термогенеза, и живот-
ные начинают разогреваться более интенсивно. Вскоре
при повышении температуры тела до 15—20° восстанавли-
вается ортостатический рефлекс, затем примерно через
1 ч 50 мин при достижении организмом животных темпе-
ратуры около 32э суслики открывают глаза и просыпаются
от зимнего сна.
У контрольных сусликов при искусственном пробуж-
дении температура тела повышалась от исходных 4—4,5
до 37°, т. е. до температуры, характерной для активных
сусликов в состоянии нормотермии, приблизительно в те-
чение 2 ч. Очень короткий промежуток времени, затра-
чиваемый на повышение температуры тела более чем на
30°, свидетельствует о чрезвычайно высокой интенсивнос-
ти процессов термогенеза у пробуждающихся от спячки
животных.
На этой модели выхода из зимней спячки отчетливо
проявляются различные ингибирующие влияния, по та-
кого выраженного эффекта, который оказывал 5-окси-
трпптофан, не отмечалось пи при каких других воздейст-
виях (Попова. 1973, 1975а, б).
Введение 5-окситриптофана оказывало поразительное
по выраженности действие, значительно изменяя как
сроки пробуждения животных, так и характер темпера-
турной кривой пробуждения. Прежде всего отмечено
резко выраженное замедление разогревания и удлинение
времени выхода сусликов из состояния зимпей спячки.
Если среднее время выхода из спячки контрольных жи-
174
вотных равно 118 ± 5 мин, то после введения 5-окси-
триптофана в дозе 100 мг/кг оно увеличилось почти
в 6,5 раза— до 755 ± 59 мин (Р < 0,001). Характерно
измененной оказалась и температурная кривая пробужде-
ния (Попова, 1973). Повышение температуры тела при-
близительно до 22° у подопытных животных происхо-
дило медленнее, чем у контрольных, но характер кривой
был сходным. Наиболее выраженное отличие наблюда-
лось в температурных пределах от 21 до 25°, именно здесь
происходило наиболее отчетливое задерживание разогре-
вания. Если контрольные животные «проходили» этот
диапазон температур в течение 15—30 мип, то па фоне
действия 5-окситриптофапа понадобилось около 6 ч. Ха-
рактерно, что разогревание как бы «застывало» на опре-
деленной температурной точке. Так, в одном из опытов
температура держалась на уровне 23,5—24,5° в течение
5 ч. Однако это не было состояние пассивного темпера-
турного равновесия с окружающей средой, так как темпе-
ратура комнаты, где находились животные, была на не-
сколько градусов ниже. После того, как организм прео-
долевал температурную границу приблизительно в 25°,
температура начинала неуклонно, но очень медленно (по
сравнению с контрольными животными) повышаться. По-
вышение температуры от 25 до 30° происходило у подо-
пытных сусликов в течение приблизительно 3,5 ч, у конт-
рольных — 15 мин.
Была отмечена довольно четкая зависимость ингиби-
рующего эффекта от дозы препарата — уменьшение дозы
вело к ослаблению тормозного действия на термогенез
(рис. 27).
После введения 50 мг/кг 5-оксптриптофана наиболее
отчетливое торможение разогревания отмечено при дости-
жении телом более высокой температуры— 29—31°, на этом
уровне температура держалась в течение нескольких
часов. И наконец, при достижении «ядром» тела еще бо-
лее высокой температуры (32—33°) и менее продолжитель-
но тормозилось дальнейшее разогревание при введении
5-окситриптофана в дозе 20 мг/кг.
Наряду с замедлением разогревания происходила зна-
чительная задержка пробуждения: время, через которое
животные открывали глаза, отчетливо увеличивалось.
Создается впечатление, что основным в действии предшест-
венника серотонина является ингибирующий эффект на
175
Рис. 27. Влияние различных доз 5-окситрпптофана на повыше-
ние температуры тела пробуждающихся от зимней спячки сусли-
ков (Попова, Кудрявцева, 1976).
1 — контроль; 2 — 20 мг/кг, 3 — 50 мг/кг; 4 — 100 мг/кг.
разогревание выходящих из гипотермии сусликов. Более
выраженное угнетающее действие на разогревание, чем
на пробуждение, животных особенно отчетливо видно при
действии 50 и 100 мг/кг 5-окситриптофапа. Об этом же
свидетельствуют и температуры, при которых происходило
пробуждение и животные открывали глаза. Как можно
видеть (табл. 15), при действии 5-окситриптофана пе про- 1
исходило повышения этих температур. Таким образом,
резкое замедление пробуждения в значительной степени J
связано с тем, что тормозился выход из гипотермии и жи- I
вотные позже достигали той температуры тела, при кото-
рой обычно происходит их пробуждение.
Торможение процессов разогревания, по-видимому,
в значительной степени обусловлено ингибицией термо-
генеза. Об этом косвенно свидетельствуют данные, по-
лученные при измерении различных областей кожной тем-
пературы. Известно, что тело зимоспящих разогревается
при выходе из зимней спячки неравномерно. Интенсивнее
и раньше разогревается более активная в термогенезе s
передняя половина туловища животных, гораздо медлен-
нее повышается температура конечностей (Hoffman, 1964;
Даудова, Ипатьева, 1968; Folk, 1969). Это связано с ря- I
дом факторов: с особенностью кровообращения разогре-
176
Таблица 15
Влияние 5-окситрпптофана па разогревание и пробуждение сусли
ков при выходе из зимней спячки
Препараты Ко личсс г- во живот- ных. Время разо- гревания «яд- ра» тела до 35 С Время про- буждения (ci врывание глаз) Темпер ат vpa пробуждения, °C
IV ин
Физиологический раствор 17 118 + 5 108 + 5 32,3 + 0,8
5-окситрпптофан (мг/кг) 20 5 306 + 28** 178+49 29,2+2,1
50 10 590+48** 216 + 50** 29,1+0,8*
100 6 755+59** 737 + 98** 28,!±0,7*
Различия с контролем достоверны
* Р < 0,01, •• Р < 0,001.
ватощихся животных, у которых кровоток усиливается
прежде всего в передней половине туловища, с большей
интенсивностью сократительного термогенеза в мышцах
плечевого пояса, с локализацией источников несократи-
тельного термогенсза, в частности, межлопаточного буро-
го жира. Проведенное одновременное измерение темпера-
туры ободочной кишки, шеи и бедра установило, что у
1 контрольных животных эти показатели совпадают лишь
в первые полчаса, когда, видимо, идет еще пассивное разо-
гревание от окружающей среды. В дальнейшем ведущей
в термогенезе областью, как показано и другими исследо-
вателями, становится шейно-межлопаточная область, ее
температура наиболее высока, за пей следует температура
«ядра'> и самой низкой оказывается температура бедра.
Лишь ко времени достижения «ядром» тела 34—35° ин-
тенсивный термогенез в передней половине туловища,
возможно, прекращается и ее температура начинает сни-
жаться, опускаясь ниже внутренней температуры тела и
приближаясь к температуре бедра.
На фоне действия 5-окситриптофапа отмечено сглажи-
вание различий между температурами шейно-межлопаточ-
иой области и температурами «ядра» тела и бедра. Это
сглаживание происходило за счет того, что блокировалось
нарастание температуры в шейно-межлопаточной области
177
Рис. 28. Неравномерное разогревание различных областей те-
ла пробуждающихся от спячки сусликов п ингибирующее
действие 5-оксптриптофана.
I — контроль; II — 5-оксптрпптофан (50 мг/кг); 1 — температура шеи,
2 — бедра; 3 — «ядра» тепа.
и затем на протяжении нескольких часов температура
всех трех областей держалась на одном и том же уров-
не, существенно пе отличаясь друг от друга (рис. 28).
Естественно, что термогенез не прекращался полностью,
иначе температура тела пе держалась бы на постоянном j
уровне, а понижалась, однако, очевидно, интенсивность
этого термогенеза была недостаточна для дальнейшего
разогревания тела.
Стимуляция серотониновых рецепторов
Тормозит пробуждение от зимней спячки и серотонин.
После внутрибрюшинного введения серотонин-креатинин-
сульфата (5 мг/кг) время разогревания и выхода из зимней
спячки увеличивалось в 1,5 раза (рис. 29).
Ингибирующий эффект серотонина в значительной ме-
ре связан с влиянием на термогенез. Об этом говорит сгла-
живание различий между температурами шейно-межлопа-
точной и бедренной областей (Попова, 1975а). Оно проис-
ходило за счет менее интенсивного, чем у контрольных
животных, разогревания термогенно активной шейно-
178
Рис. 29. Влияние серотонина на повышение температуры
«ядра» тела при выходе суслика пз зимней спячки (Попова,
" 1975).
(В—отдельные измерения температуры у контрольные животные;
О—после введения серотонина. Начиная с 60-й мин различия
между средними (I—контроль, II—серотонин) достоверны.
I межлопаточной области и приближения ее температуры к
температуре относительно пассивно разогревающегося
бедра.
Выраженное действие серотонппа особенно проявляется
при действии больших его доз — 10 и 20 мг/кг: время,
в течение которого происходит разогревание тела живот-
ного от исходных 4—5 до 35°, увеличивается в большей
степени, чем время, через которое животные пробуждаются
и открывают глаза (табл. 16). Обращает внимание еще од-
на деталь. Температура пробуждения, т. е. температура,
после достижения которой суслики открывают глаза,
на фоне действия периферически введенного серотонина не
увеличивается, как это можно было бы ожидать, если
бы препарат оказывал ингибирующее влияние на процесс
иробужделпя. При действии больших доз серотонина эта
температура даже понижается.
179
Таблица 16
Влияние ссротонпйа на разогревание и пробуждение сусликов при
выходе животных из зимней спячки (по Кудрявцевой, 1976)
Препараты Но лич ест- во живот- ных Время разо- гревания «яд- ра» тела до 35 С Время про- буждепия (открывание глаз) Температура пробужде- ния, ' С
ш IH
Физиологический 17 118+5 108+5 32,3 + 0,8
раствор Серотонин (мг/кг) 5 6 178+20** 172±23* 33,5±0,8
10 11 283+10*** 200+7*** 27,7 + 1,1*
20 4 330 + 33** 229+26*** 25,5+1,8*
Различия с контролем достоверны: * Р < 0,05; Р < 0,01; Р<
< 0,001.
Отчетливо ингибировал пробуждение сусликов от
зимней спячки и имипрамин (Попова, 19756).
Мы уже отмечали, что один из клинически наиболее
активных антидепрессантов — имипрамин — блокирует
резерпиноустойчивый механизм тканевого поглощения и
накопления серотонина. Есть основания полагать, что
таким образом имипрамин увеличивает количество эк-
страпейронального серотонина, воздействующего на серо-
тониновые рецепторы, и вызывает эффекты, характерные
для возбуждения этих структур. Предполагается, что
свойства имипрамина связаны по крайней мере частично,
с его усиливающим эффекты серотонина действием (Lapin,
Oxenkrug, 19G9; Meek, Werdinius, 1970).
Имипрамин, введенный выходящим из зимней спячки
сусликам, отчетливо замедлял пробуждение. Время,
в течение которого животные пробуждались, удлинялось
почти вдвое. Тормозилось, хотя и в меньшей степени,
и разогревание тела выходящих из глубокой спичечной ги-
потермии сусликов. Существенно, что на фоне действия
имипрамина повышалась температура, при которой про-
исходило пробуждение животных. Это свидетельствует о
том, что увеличение продолжительности сна и замедление
пробуждепия имппрамппом связано не с торможением
разогревания, а с углублением сна, вследствие чего жи-
180
Таблица 17
Влияние пмппрамппа на пробуждение сусликов от зимней спячки
(Попова, 19756)
Препараты Колпчр- ечво жи- вотных Время повы- Время про- тения темпе- буждепия ратуры тела о г 4,5 до 35 С Температура пробуждения, С
мин
физиологический раствор Имппрампп (мг/кг) 17 108+5 118+5 32,3 + 0,8
20 8 191+9* 148+10* 36,8 + 0,2*
50 4 211±12* 192+9* 35,2+0,8
* Р < 0,05 по
сравнению
с контролем.
вотные не пробуждаются при достижении организмом тем-
ператур, при которых происходит пробуждение конт-
рольных животных. Особенно расхождение между влия-
нием препарата на соп и разогревание заметно после вве-
дения 20 мг/кг имипрамипа. Увеличение дозы вело к уси-
лению ингибирующего влияния на термогенез (табл. 17).
Таким образом, по действию на процессы выхода сус-
ликов из зимней спячки имипрамин проявлял черты сход-
ства с периферически вводимым серотонином и 5-окситри-
птофаном и в то же время он существенно отличался от
них. Сходство выражалось в угнетении разогревания,
fc отличие — в выраженном ингибирующем действии па про-
буждеппе животных ото сна, в определенной степени не
связанном с замедлением выхода из состояния гипотермии.
Эта особенность имипрамина сближает его с действием
- центрально вводимого серотопипа, па чем мы далее оста-
новимся.
В пастоящее время считается общепринятым, что прин-
ципиальным различием между зимней спячкой и искус-
ственной гипотермией является то, что зимняя спячка
представляет собой активный процесс, в котором физио-
логические функции находятся под ингибирующим кон-
тролем. Есть все основания полагать, что механизмы воз-
никновения и поддержания зимней спячки включают в
себя серотонин.
Основные аргументы за участие серотопипа в механиз-
мах зимней спячки следующие:
181
1. Впадение в зимнюю спячку сопровождается умень-
шением разрушения и повышением уровня серотонина в
ряде стволовых образований мозга (Кудрявцева, Попова,
1973; Попова, Войтенко, 1974).
2. Состояние спячки характеризуется относительно по-
вышенным уровнем серотонина у ежей (Unspaa, 1963)
и довольно значительной интенсивностью обмена серото-
нина в ряде образований мозга у краснощеких сусликов
(Попова, Войтенко, 1974; Войтепко, 1977). Интенсивность
флюоресценции серотонинпродуцирующих клеток дна же-
лудка во время зимней спячки пе уменьшается (Виногра-
дова, Гувакова, 1976). Содержание серотонина, определя-
емое биохимически, в этом отделе во время зимней спячки
хотя и понижается, но остается при этом достаточно вы-
соким (Кудрявцева, 1976). Учитывая резчайшее пониже-
ние общего метаболизма и замедление кровотока во время
спячки, можно считать уровень образования серотонина
как на периферии, так и в центральной нервной системе
во время спячки очень значительным.
3. При пробуждении от зимней спячки происходят
изменения, прямо противоположные тем, которые отмече-
ны при впадении в спячку, а именно — понижение содер-
жания серотонина в стволовых отделах мозга (Кудрявце-
ва, Попова, 1973; Feist, Galster, 1974).
4. Противодействие этому падению введением пред-
шественника серотонина, повышающего уровень эндо-
генного серотонина, введение самого амина или пмипра-
мина, повышающего количество серотонина непосредст-
ственно у рецепторной мембраны, ведет к резкому тор-
можению разогревания и пробуждения сусликов, выхо-
дящих из спячки, и сопровождающей ее гипотермии (По-
пова, 1973. 1975а, б).
5. Противоположный эффект вызывает эксперимен-
тальное понижение серотонина: блокада синтеза серотонина
введением /z-хлорфенилаланина или понижение уровня
этого биогенного амила путем разрушения основного
скопления клеточных тел серотониновых нейронов (ядер
шва среднего мозга) вызывает пробуждение сусликов
от зимней спячки (Spafford, Pengelley, 1971; Кудряв-
цева, 1976).
Совокупность всех этпх данных дает основание пола-
гать, что серотонпп принимает участие в механизмах зим-
ней спячки. Можно думать, что ингибирующие механизмы,
182
ведущие к возникновению зимней спячки и активно поддер-
живающие это состояние, включают в себя биологически
высокоактивное вещество — биогенный амин серотонин.
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ СЕРОТОНИНА
Центральные и периферические эффекты
серотонина
Характерная динамика серотонина в головном мозге
при погружении в зимнюю спячку и пробуждении от
нее давала основание предполагать, что в механизмах
поддержания гипотермии при зимней спячке принимает
участие прежде всего серотонин головного мозга. Кос-
венно на такую возможность, казалось бы, указывала
и большая, чем у самого серотонина, эффективность инги-
бирующего пробуждение действия 5-окситрпптофана. Боль-
шая сила действия 5-оксптрпптофана могла быть связана
с различной проницаемостью гематоэнцефалического
барьера для серотонина и 5-окситриптофана. Хотя како-
ва проницаемость гематоэнцефалического барьера для
биогенных аминов у зимоспящих неизвестно, можно
было, по аналогии с некоторыми незпмоспящимп, предпо-
ложить, что для серотонина она хуже, чем для 5-окситри-
fc птофана. В этом случае большая выраженность ингибиру-
ющего действия 5-окситриптофана могла косвенно сви-
детельствовать о вовлечении центральных серотонипэрги-
ческих механизмов, более доступных для экзогенного 5-ок-
ситриптофана, чем серотонина. Однако это предположе-
ние пе подтвердилось.
При попытках выявить центральные механизмы в дей-
ствии серотонина обнаружены поразительные различия
во влияниях на пробуждение от зимней спячки, которые
определялись способом введения препаратов — централь-
ным или периферическим.
Прежде всего локальпое введение серотонина в перед-
нюю часть преоптической области находившимся в спяч-
ке сусликам (Beckman, Satinoff, 1972) приводило к про-
буждению от зимней спячки. Характерно, что пробужде-
ние пачиналось через довольно длительный интервал вре-
мени и по характеру температурпая кривая разогрева-
183
ния тела сусликов не отличалась от соответствующей
кривой пробуждающихся контрольных животных. Так
как сходный эффект оказывал и норадреналин, авторы
сделали вывод, что биогенные амины участвуют в централь-
ных механизмах естественного пробуждения, причем их
действие носит нереципрокный характер.
Авторы вводили серотонин в переднюю часть преоптп-
ческой области потому, что именно эта область связапа с
регуляцией температуры тела у гомойотер.мных животных,
и, видимо, она регулирует снижение температуры при впа-
дении животных в зимнюю спячку (Weidler е. а., 1974).
Что же касается участия этого образования в разогре-
вании выходящих из спячки животных, то имеющиеся
данные противоречивы. С одной стороны, у сурков пря-
мое охлаждение передней преоптпческой области приводи-
ло к увеличению теплопродукции и частоты сердцебие-
ний (Mills, South, 1972). С другой, преоптическая область
и передний гипоталамус, определяющие температурную
установочную точку при нормотермии, совершенно не-
активны как регуляторы температуры тела во время зим-
ней спячки (Heller, Hammel, 1972). Используя гипотала-
мические перфузируемые водой термоды, авторы показа-
ли, что изменение температуры ышоталамуса в огромных
пределах (до 13°) не вызывало терморегуляторного ответа
у находившихся в состоянии зимней спячки сусликов.
Авторы предположили, что область, реагирующая на из-
менение температуры во время спячки, находится в рети-
кулярной активирующей системе. Однако в дальнейших
опытах введение серотошша н ретикулярную формацию
среднего мозга не вызывало в отличие от норадреналина
и адреналина изменений в температуре тела животных
(Beckman е. а., 1974).
Не отмечено отчетливого влияния па термогенез при
введении серотонипа и 5-окситриптофана в III желудочек
пробуждающихся от спячки сусликов и в наших опытах
(Попова, Кудрявцева, 1975). Этим центральное введение
серотонина и его предшественника резко контрастировало
с выраженным ингибирующим эффектом при внутрибрю-
шинном их введении. В то же время отмечен фено-
мен, не наблюдавшийся при внутрибрюшинном вве-
дении этих препаратов. Серотонин, введенный в III
желудочек мозга в дозе 100—200 мкг, тормозил про-
буждение животных (Кудрявцева, 1976) . Суслики от-
184
Таблица 18
Пробуждение сусликов от зимней спячки На фоне введения в III же-
лудочек мозга серотонина и 5-окситрпитофана (по Кудрявцевой,
1976)
Препараты Доза, мкг Число ОПЫТОВ Время ра- зогрева- ния «яд- ра» тела до 35сС, мин Пробуждение (открыва- ние глаз)
время, мин температура пробуждения, С
Физиологический раствор .... — 7 107+5 83+4 26,7 + 1,3
5-оксптрпптофан 50 6 120+14 82±8 26,6+2,2
Серотонин .... 50 3 104+2 80+6 30,6+2,0
» 100—200 7 119+4 105+3** 32,0+0,7*
Различия с контролем достоверны:* Р<0,05;** Р<0,001.
крывали глаза позже и при более высокой температуре те-
ла, чем контрольные животные (табл. 18).
Характерно, что само введение контрольным животным
в III желудочек мозга физиологического раствора оказы-
вает пробуждающее действие: при неизменном времени раз-
зогревания укорачивается время пробуждения и снижает-
ся температура, при которой происходит пробуждение по
сравнению с животными, которым физиологический раст-
вор вводился внутрибрюшинно. На этом фоне торможение
пробуждения после введения серотопипа проявляется в от-
четливом увеличении времени, через какое суслики про-
буждаются и открывают глаза, так и в более высокой тем-
пературе, при которой это происходит. Если после внутри-
брюшинного введения серотопипа или 5-окситриптофана
суслики всегда пробуждались при разогревании тела до
той же температуры, что и контрольные животные, или
даже при несколько более низкой температуре, то при
центральном действии серотонина они продолжали спать
«просыпая» эту температуру и пробуждаясь при более
высокой.
Мы уже упоминали, что при введении серотонина в пре-
оптическую область гипоталамуса отмечено пробуждение
животных без каких-либо изменений в характере темпера-
турной кривой (Beckman, Satinoff, 1972). Мы также не
наблюдали существенных изменений в разогревании жи-
185
вотных, однако влияние на пробуждение отмечено проти-
воположное — антипробуждающее. Необходимо подчерк-
нуть, что в наших опытах влияние серотонина проявля-
лось на уже «запущенный» процесс пробуждения. По
видимому, это влияние осуществляется пе через преоп-
тическую область, а какие-то иные структуры. Пробуждаю-
щий эффект, отмеченный при локальном введении препа-
рата в преоптическую область, может быть или неспецп-
фичным, так как такое же действие, но более быстро на-
ступающее наблюдалось и после введения норадреналина
и адреналина (Beckman, Satinoff, 1972), или быть след-
ствием вызываемого локально действующим на гипота-
ламус серотонином понижения температуры, что как из-
вестно, ведет к пробуждению от зимней спячки.
Следует отметить, что по характеру действия па про-
цессы выхода сусликов из состояния зимней спячки ими-
прамин близок к действию центрально вводимого серото-
нина, хотя у имипрамина выражено и ингибирование тер-
могенеза. Очевидно, у этого препарата проявляются от-
четливо свойства, связанные со стимуляцией центральных
серотониновых рецепторов, но в то же время в его дей-
ствии сказываются и эффекты, отмечаемые при стиму-
ляции периферических чувствительных к серотонину
структур.
Таким образом, в зимней спячке функции серотонина
головного мозга и серотонина периферических тканей не-
однотипны. Если серотонин периферических тканей ока- ।
зывает ингибирующее влияние на термогенные реакции
и способствует поддержанию глубокой гипотермии, то
серотонин головного мозга, видимо, принимает участие как
ингибитор поведения и некоторых других физиологиче-
ских функций.
Какие имеппо функции непосредственно угнетает серо-
тонин, пока не ясно. Но характерная динамика серотони-
на мозга и способность серотониновых рецепторов голов-
ного мозга замедлять пробуждение животных, пе влияя
па термогепез, наводят на мысль, что именно серотонин
играет роль активного ингибитора, контролирующего
функциональное состояние животных во время зимней
спячки.
Возможно, определенную роль может сыграть способ-
ность серотонина действовать модулирующе на транспорт-
ную АТФ-азу. Мы уже упоминали о том что, как было
186
показано в нашей лаборатории Т. К. Высочиной, систе-
ма транспортной АТФ-азы синаптосомальной фракции
мозга сусликов оказалась чувствительной к серотонину,
причем эта чувствительность значительно менялась в за-
висимости от физиологического состояния, в котором на-
ходились животные. Серотонин (2,5х10-БМ) увеличивал
на 25% активность АТФ-азы у животных, впадающих в
спячку, и уменьшал на 43 % у сусликов в конце спячки
и во время пробуждения.
Противоположный характер эффектов одной и той же
дозы серотонипа па активность транспортной АТФ-азы
сипантосом мозга перед зпмпей спячкой и в конце ее сви-
детельствует о том, что при возникновении зимней спячки
п пробуждении от нее, различным образом меняется не
только тканевой уровень п обмен серотонина, по раз-
личной оказывается и чувствительность к серотонину ре-
цепторной системы.
Способность биологических мембран к непрерывным
обратимым конформационным перестройкам позволяет рас-
сматривать пх в настоящее время как активный элемент
регуляции клеточного метаболизма, а одним из регулято-
ров, видимо, выступает серотонин.
Влияние серотонина на термогенез
Данные о гипотермических эффектах серотонина со-
ответствуют результатам опытов на некоторых незимоспя-
щих животных и подтверждают складывающееся в по-
следнее время представление о серотонине как факторе,
способствующем потере организмом тепла (Reid е. а.,
1968; Cremer, Bligli, 1969). Вероятно, существенным ком-
понентом этого действия является расширение кожных
сосудов и увеличение теплоотдачи. Однако отчетливое
понижение серотонином и 5-окситриптофаном темпера-
туры «ведущей» в термогенном отношении области (шей-
по-межлопаточной) свидетельствует об угнетении серото-
нином процессов термогенеза. Эта область — место лока-
лизации механизмов как сократительного, так и несокра-
тительного термогенеза. Наиболее «термогенпыми» мыш-
цами в процессе пробуждения оказываются мышцы пле-
чевого пояса п спины. Псточппки несократительного тер-
могепеза, особенно бурый жир, также в значительной сте-
пени локализованы в грудной области.
187
В отношении влияния серотонина на механизмы не-
сократительного термогенеза имеющиеся в литературе
достаточно противоречивые данные не позволяют соста-
вить четкого представления. Характерно, что значитель-
ная литература, обобщенная М. Д. Курским и Н. С. Бак-
шеевым (1974) о влиянии серотопипа набиоэпергетические
процессы, привела их к заключению, что серотонпн мо-
жет активно влиять на обмен углеводов в гликолитическом
и пентозном циклах, на дыхание и сопряженное с ним фос-
форилирование, на обмеп липидов и проницаемость мем-
бран, т. е. по существу на основные процессы, регулирую-
щие биоэнергетику организма. Однако неоднозначность
результатов, получаемых в опытах in vitro п in vivo, и не-
редкая противоречивость имеющихся в литературе дан-
ных не дали авторам возможности составить представление
о характере этого влияния. По дапным Янского с соав-
торами (Jansky е. а., 1973), серотонин (40 мг/кг внутри-
брюшинно), введенный бодрствующим золотистым хомя-
кам, вызывает у них быстро наступающее, хотя и кратко-
временное, понижение поглощения кислорода.
Один из механизмов угнетающего влияния серотонина
на разогревание пробуждающихся от зимней спячки жи-
вотных — его ингибирующее влияние на сократительный
термогенез (Якименко, Попова, 1976). То, что тепло, об-
разующееся при сокращении мышц, поведенчески прояв-
ляющемся в интенсивной дрожи, является одним из ис-
точников разогревания при выходе из гипотермии зимо-
спящих, было известно. Количественная регистрация
электрической активности мышц показала, что интенси-
фикация электромиограммы совпадает со временем актив-
ного согревания животных, а максимальные значения
электромиограммы предшествуют периоду наибольшей
скорости повышения температуры тела (Якименко, По-
пова, 1976).
Установлено, что на фоне действия 5-окситриптофана
(50 мг/кг) сократительная активность мышц угнетается.
Особенно это относится к наиболее «термогенным» мыш-
цам — трапециевидной и длиннейшей мышце спипы. Сум-
марная электрическая активность этих мышц после вве-
дения 5-окситриптофана была в 1,5 раза ниже, чем у кон-
трольных животных (табл. 19).
Таким образом, предшественник в биологическом син-
тезе серотонина 5-окситриптофан вызывает четкое угне-
188
Таблица 19
Влияние 5-окситриптофана на электромиограмму (ЭМГ) пробужда-
ющихся сусликов (Якименко, Попова, 1976)
Серии опытов Число опытов Эффективные значения амплитуды ЭМГ(мкв эфф) за 150 мин пробуждения*
мышцы шеи мышцы спины мышцы голе- ни
Контроль 9 29,76±3,64 42,05 + 4,03 15,77±3,47
б-Окептрипгофан . . 5 18,36+2,02 28,06+4,40 10,82+1,13
Р <0,05 <0,05 >0,05
* 55 мин непрерывных измерений.
тение терморегуляции у пробуждающихся от зимней
спячки сусликов. Эти данные соответствуют сведениям
о понижающем температуру тела действии серотонина и
5-окситриптофана на зимоспящих и незимоспящих жи-
вотных и подтверждают представление о серотонине как
факторе, способствующем потере тепла в организме. Од-
нако до сих пор полагали, что действие серотонина про-
является на центре теплопотери и, по-видимому, заклю-
чается в увеличении теплоотдачи (Reid е. а., 1968; Jansky
е. а., 1973). Проведеппое изучение электрической актив-
ности мышц позволило установить, что механизм действия
этого биогенного амина включает и влияние на теплопро-
дукцию, п именно ингибирующее действие на термогепез.
Это, несомненно, является существенным, хотя, вероятно,
и не единственным фактором в механизме угнетающего
действия па терморегуляцию.
Ингибирующий разогревание эффект серотонина уси-
ливается с увеличением дозы препарата. Тем не менее
даже при введении наибольшей из применявшихся доз
(20 мг/кг), которая оказывалась уже токсической, по вы-
раженности ингибирующего действия серотонин уступал
своему предшественнику — 5-окситриптофану. Первона-
чально мы предположили (Попова, 1975а), что 5-окси-
триптофан может оказывать соответствующее действие не
только как предшественник серотонина, но и как само-
стоятельное биологически активное вещество. Однако
сопоставление температурных кривых разогревающихся
животных, которым был введен 5-окситриптофан, с со-
189
i°C
40-
Puc. 30. Изменение температурных кривых про-
буждающихся от спячки сусликов под влиянием
серотошша и 5-окситрпптофана.
1 — физиологический раствор; 2 — серотонин, 10 мг/кг J
3 — 5-окситриптофан, 50 мг/кг.
этветствующей кривой после введения серотонипа делает
такое предположение сомнительным (рис. 30). Сомневать-
ся заставляет отчетливо больший, чем у серотонина, ла-
тентный период от момента введения 5-окситриптофана до
того, как начинает проявляться его ингибирующее дей-
ствие. Напрашивается естественное предположение, что
разница в длительности латентного периода связана с тем,
что 5-окситриптофан должен предварительно пройти этап
превращения в серотонин.
Неожиданные результаты получены после введения
ингибитора моноаминоксидазы транилципромина и при
его сочетании с имппрамином или 5-окситриптофаном.
Так как ингибирующее действие 5-окситриптофана уси-
ливалось с увеличением дозы, можно было ожидать, что
сочетание малой дозы этого предшественника серотонина
с ингибитором моноаминоксидазы вызовет более выражен-
ный эффект, сходный с действием больших доз 5-окситрип-
тофана. Транилципромин тормозящего влияния на про-
буждение не оказывал.
190
Таблица 20
Влияние транилцппромина, имипрамина и 5-окситриптофана, вве-
денных вместе с транилципромином, 5-оксииндолуксусной кислоты
на пробуждение от зимней спячки
Препарат Число опытов Время про- буждения (М±т) Время повы- шения темпе- ратуры тела от 4,5 до 35 G (М±ш)
МИН
Транилцппромпн, 20 мг/кг Имипрамин, 20 мг/кг-|-транилцп- 7 123+9 131+5
промин, 20 мг/кг 5-окситриптофан, 20 мг/кг-|-тра- 5 122+14 127+11
нилципромин, 20 мг/кг .... 5* 1244; 11 110+11
5-оксипндолуксусная кислота . . 7 99+5 11О.±5
* Все суслики погибли.
Введение его вместе с 5-окситриптофаном не только не
усиливало ингибирующее действие 5-окситриптофана, но
вызывало совершенно иные проявления. Во всех пяти
опытах у животных появились сильнейшие клоникотони-
ческие судороги, и все суслики погибли (табл. 20).
С чем связаны эти особенности в эффекте ингибитора
моноаминоксидазы, пе вполне ясно. Мы в свое время пред-
положили (Попова, 19756), что при этом проявляется не-
специфпческое действие транилципромина или выявляют-
ся другие стороны фармакологических эффектов как тра-
нилципромина, так и имипрамина — влияние на кате-
холамины. Известно, что имппрамип вызывает пониже-
ние обмена катехоламинов (Schildkraut е. а., 1970), хотя
эти его свойства, особенно в головном мозге, выражены го-
раздо слабее, чем способность блокировать механизмы
тканевого поглощения серотонина (Lidbrink е. а., 1971).
На фоне угнетения моноаминоксидазы соотношение меж-
ду катехоламинами и серотонином, возможно, становит-
ся иным, чем под влиянием одного имипрамина. Однако
такое объяснение стало малоубедительным после того,
как оказалось, что па фоне угнетенной моноаминокси-
дазы совершенно меняется и действие 5-оксптриптофапа.
К сожалению, данные о механизмах действия серото-
нина в настоящее время отрывочны, неполны, поэтому
191
Неизбежно упрощены создающиеся представления. Учи-
тывая хорошо установленное многообразие регуляторных
функций этого биогенного амина, можно представить,
что «переключение» от одной из них к другой не должно
быть неожиданным. Так, в наших опытах 5-оксптрипто-
фап, вызывавший четкое угнетение термогенной реакции,
в сочетании с блокированием моноаминоксидазы приводил
к судорожному эффекту.
Не исключена и такая возможность, что в перифери-
ческих тканях ингибирование терморегулирующих меха-
низмов вызывает не сам серотонин (или не только сам
серотонин), а продукты его метаболизма. Тогда становит-
ся объяснимым тот факт, что блокирование фермента,
вызывающего окислительное дезаминирование серотони-
на, препятствует проявлению действия как накапливаю-
щегося при этом серотонина, так и вводимого 5-окситри-
птофана и имипрамина.
Какой же из метаболитов серотонина — возможный
претендент на роль эффективного ингибитора процессов
пробуждения и разогревания при выходе из зимней
спячки?
Этот метаболит пе 5-оксииндолуксусная кислота, так
как ее введение не оказывало никакого влияния на про-
буждение сусликов (см. табл. 20). Внимание привлекают
«полупродукты» метаболизма серотонипа — 5-оксииндол-
ацетальдегид и 5-окситриптофол.
Мы уже упоминали о том, что в последние годы био-
генные альдегиды вызывают особый интерес в связи с тем,
что показана их биологическая активность. Очень суще-
ственны факты, полученные при изучении связывания
ипдоламинов предположительной рецепторной субстан-
цией мозга. В опытах in vitro показано, что значительная
часть инкорпорации индоламинов в полученные из мозга
нерастворимые в кислотах субстанции (липопротеины?)
происходит после превращения пндоламинов в соответ-
ствующие альдегиды и может быть предотвращена добав-
лением к среде ингибитора моноаминоксидазы паргилина.
Тот же тип инкорпорации отмечен и после интракрани-
ального введения меченого серотонипа. При этом инги-
битор моноаминоксидазы также уменьшал инкорпорацию
(Alivisatos е. а., 1970).
Обращает па себя внимание и такая особенность ин-
долацетальдегидов, как их свойство угнетать окислитель-
192
ный обмен в митохондриях. Окислительное фосфорили-
рование in vitro угнетает и серотонин, уменьшая как по-
глощение кислорода, так и особенно фиксацию фосфора.
Этот эффект не проявлялся на фоне предварительного
угнетения моноаминоксидазы (Mahler, ЙишоПег, 1968).
Свойство серотонина, превращаясь в карбонильные про-
изводные, угнетать продуцирующие энергию реакции,
могло бы объяснить целый ряд ингибирующих эффектов.
Естественно, что все это достаточно косвенные указа-
ния на возможную роль 5-оксипндолацетальдегида в ме-
ханизмах терморегуляции и зимней спячки. Можно
предположить, что действует не альдегид (или не только
альдегид), а и продукты его дальнейшего превращения.
Известно, что кроме основного пути его метаболизма
(превращения в 5-оксииндолуксуспую кислоту) существу-
ет п другой путь (восстановление в 5-окситриптофол),
который, в свою очередь, может вновь превращаться в 5-ок-
сиипдолацетальдегид. Показано, что 5-оксптриптофол то-
же обладает определенной биологической активностью и,
что весьма важно в свете полученных данных, вызывает у
цыплят сон (Taborsky, 1971). Интересно отметить, что ин-
гибиторы моноаминоксидазы вызывают бессонницу. Эти
факты дали автору (Taborsky, 1971) возможность выска-
зать предположение, что сон вызывает не сам серотонин,
а один из его метаболитов. Привлекают внимание и отно-
сящиеся к терморегуляционным влияниям серотонина
данные Е. Л. Щелкунова (1970): если 5-окситриптофан
у мышей всегда вызывает только понижение температуры,
то на фоне ингибиторов моноаминоксидазы— повышение
температуры тела.
Разумеется, это все лишь предположения, нуждающие-
ся в экспериментальных доказательствах, и действует ли
сам серотонин или в определенных эффектах принимают
участие и какие-либо продукты его метаболизма, неиз-
вестно. Тем не менее, несмотря на остающиеся неясными
многие стороны действия серотонина, основные дока-
зательства вовлечения этого биогенного амина в механиз-
мы спячки получены и дают возможность составить общее
представление о роли его в механизмах зимней спячки.
Серотонин, видимо, тот ингибирующий фактор, при
участии которого происходит погружение в спячку и ко-
торый необходим для поддержания этого состояния.
Пробуждение же сочетается с резким ослаблением серото-
7 Заказ М 658
19»
нинэргических влияний. Весьма существенно то, что впа-
дению в спячку предшествует повышение содержания серо-
тонипа в гиппокампе — одном из образований лимбиче-
ской системы, которой приписывают триггерную роль
в механизмах зимней спячки (South е. а., 1972) Нара-
стание уровня серотонипа в ряде стволовых структур
головного мозга сходно с изменениями, отмечаемыми при
наступлении сна. Необходимо отметить, что в зимнюю
спячку животные переходят из состояния физиологиче-
ского сна (Strumwasser, 1959).
Во время зимпей спячки достаточно интенсивный об-
мен серотонина, по-видимому, призван активно поддер-
живать состояние резко пониженной жизнедеятельности,
сочетающейся с хорошо сбалансированной работой жиз-
ненно важных систем. Это находит потдверждение в том,
что экспериментальное блокирование синтеза серотонина
или разрушение серотонинэргической нейронной системы
в мозге ведет к пробуждению животных от спячки.
Серотонин принимает участие в создании одной из
наиболее характерных особенностей зимней спячки —
глубокой гипотермии. Снижение температуры тела и под-
держивание ее на уровне, лишь на 1—2° превышающем
температуру окружающей среды, является, видимо, функ-
цией серотонина периферических тканей, т. е. функцией
серотонина как нейрогормона.
Во влиянии на зимнюю спячку серотонин действует
противоположно катехоламинам — норадреналину и ад-
реналину, образуя вместе с ними систему биогенных ами-
нов, от преобладания в которой индоламина или катехола-
минов зависит наступление зимней спячки илп пробужде-
ние от нее.
В настоящее время накоплено значительное количе-
ство данных, свидетельствующих о том, что наступление
зимней спячки сочетается с понижением активности сим-
пато-адреналовой системы, а пробуждение и разогрева-
ние животных при выходе из спячки — с ее активацией
(Арбузов, 1960).
Наступление зимпей спячки характеризуется почти
полным прекращением обмена норадреналина в головном
мозге сусликов (Draskoczy, Lyman, 1967). Обращает на
себя внимание, что прекращение обмена отмечено перед
самым возникновением зимней спячки, у животных с еще
нормальной температурой тела. Этот факт дал основание
авторам предположить, что выключение центральных ад-
ренергических нейронов не просто сопровождает наступ-
ление зимней спячки, а является условием ее возникнове-
ния. Уровень норадреналина в гипоталамусе, по данным
Файста и Гэлстера (Feist, Galster, 1974), снижается на 35 %.
Противоположные изменения отмечены ими при пробуж-
дении — содержание норадреналина увеличивается, в 1,5
раза превышая уровень его в спячке.
Можно считать установленным, что процессы несокра-
тительного термогепеза, играющие, особенно у некото-
рых зимоспящих, весьма значительную роль в пробужде-
нии (Hayward е. а., 1965), связаны с повышением активно-
сти симпато-адрепаловой системы. Это термогенез бурой
жировой ткани, регулируемый симпатической нервной
системой. Хорошо известна роль симпатической нервной
системы и адреналина и в обмене углеводов — еще одном
важном факторе, по-видимому, включающемся в разо-
гревание животных. Катехоламины могут принимать уча-
стие и в механизмах несократптельного термогенеза.
Преимущественную роль в термогенезе пробуждающихся
животных играют, вероятно, Р-адренорецепторы (Ко-
рякина, 1976).
Необходимо отметить, что эффекты, вызываемые се-
ротонином и катехоламинами на зпмоспящих, не отличают-
ся существенно от их эффектов на многих видах незимо-
спящих. Однако количественно они, видимо, более выра-
жены у зимоспящих.
Так, понижение температуры тела в ответ на введение
серотопипа или 5-окситриптофана показано па многих
видах незимоспящих животных (Bligli, 1966; Reid е. а.,
1968; Jacob е. а., 1972), но ни у одного из них 5-окситрип-
тофап не вызывал такого выраженного ингибирующего
действия, какой отмечен нами у выходящего из зимней
спячки суслика. Более выраженный гипертермический
эффектадреномиметпков у зимоспящих установлен Л.А.Ко-
рякиной (1976) при сравнении с крысами сусликов, на-
ходящихся в состоянии нормотермпп. Характерно, что
эта закономерность относится не ко всем системам. Так,
система реагирования на стрессовые воздействия (гипо-
таламо-гипофизарпо-надпочечниковая) у зимоспящих го-
раздо менее чувствительна к активирующим ее воздействи-
7"
195
ям, в том числе и к адреномиметикам, чем эта система не-
зимоспящих (Корякина 1974).
По-видимому, наиболее чувствительны и реактивны
по отношению к биогенным аминам те физиологические
системы, которые участвуют непосредственно в процессах,
связанных с впадением в зимнюю спячку, ее поддержанием
и выходом из нее. Это позволяет температуре тела зимо-
спящих понижаться и повышаться в очень значительных
пределах, невозможных для незимоспящпх (не говоря о
том, что ряд физиологических систем оказывается более
приспособленным к существованию в условиях низкой
температуры). Можно полагать, что у зимоспящих сбалан-
сированность систем катехоламинов и серотонина осу-
ществляется на несколько ином уровне, возможно, что
гомеостатические механизмы обратной связи у них менее
совершенны, чем у незимоспящпх, что позволяет значи-
тельно преобладать тонусу серотонинэртической системы
при впадении животных в зимнюю спячку и в состоянии
спячки, а тонусу симпато-адреналовой системы — во
время пробуждения и выхода из спячки.
Глава V
СЕРОТОНИН
ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМАХ
ПОВЕДЕНИЯ
Учитывая ту роль, которую играет серотонин в осуще-
ствлении нормальных функций мозга, естественно думать,
что нарушения его метаболизма могут приводить к пато-
логическим изменениям высшей нервной деятельности,
и, следовательно, являться патогенетическим фактором
патологических форм поведения и, в частности, психиче-
ских заболеваний.
Здесь мы рассмотрим данные о сдвигах в обмене серото-
нина при психических заболеваниях человека — эпилеп-
сии, шизофрении и маниакально-депрессивном психозе,
а также на различных экспериментальных моделях этих
заболеваний.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ
ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ
Фармакологические модели
Диэтиламид лизергиновой кислоты. Одним из факто-
ров, послуживших стимулами к исследованию роли се-
ротонина в патогенезе психозов, явилось структурное
сходство психотомиметика диэтиламида лизергиновой ки-
слоты (ЛСД) с серотонином. Булли и Шоу (Woolley,
Shaw, 1954) высказывали предположение, что такие пси-
хические расстройства, как шизофрения и эпилепсия,
связаны с уменьшением содержания серотонина в мозге.
При введении ЛСД мышам Булли (Woolley, 1955) наблю-
дал у них ретропульсию (передвижение задом наперед),
которую расценивал как проявление галлюцинаторных
переживаний. Это поведенческое нарушение частично пре-
197
аогвращалось введением серотонина. Примерно в это же
время появились работы, связывающие психотогепное
действие ЛСД с его влиянием на обмен серотонина. Tai:,
Шор с соавторами (Shore е. а., 1955) показали, что ЛСД
ослабляет действие серотонина, и предположили, что шп-
зофреноподобпый эффект ЛСД связан с антагонистическим
действием ЛСД по отношению к серотонину. Выяснилось,
что многие соединения с сильным действием на центральную
нервную систему, содержащие индоловое кольцо (гармин,
йохимбин, ЛСД), могут действовать как конкурентные
антагонисты серотонина (Leake, 1955; Beckmann, 1956).
Выло показано, что ЛСД обладает сродством к серотони-
новым рецепторам (Costa, 1956), связываясь с постсинап-
тическими серотониновыми рецепторами (Bennett, Agliaja-
nian, 19741, п угнетает активность серотонинергических
нейронов (Agliajanian, Haigler, 1974). По данным И. П. Ано-
хиной (1975), через 30 мин после внутрибрюшинного вве-
дения ЛСД крысам повышался уровень серотонипа в
среднем мозге и гипоталамусе. Можно думать, что это по-
вышение связано с конкуренцией между серотонином и
ЛСД за связывание с рецепторами или за метаболизирую-
щие серотонин ферменты.
Есть, однако, факты, противоречащие гипотезе о том,
что психотогепное действие ЛСД и других галлюциноге-
нов связано с их антагонизмом по отношению к серотони-
ну. Так, обладающий галлюциногенными свойствами
мескалин усиливает действие серотонина (Costa, 1956;
Winter, 1975). Антагонист серотонина цинансерин бло-
кирует действие мескалина у крыс (Winter, 1975). Уже из
данных Косты (Costa, 1956) следовало, что ЛСД сенсиби-
лизирует рецепторы к действию серотонипа. Черлеттп и
Вотлип (Cerletti, Rothlin, 1955) обнаружили,(что дпэти-
ламид 2-бром-сс-лизергиповоп кислоты, как и ЛСД,—
антагонист серотонина, но пе вызывает психических рас-
стройств, а, наоборот, оказывает успокаивающее дей-
ствие. Авторы сделали вывод о том, что психические рас-
стройства, вызываемые ЛСД, не связаны с нарушением
обмена серотонина. Торре с соавторами (Torre е. а., 1971)
обнаружили, что после введения крысам ЛСД и сочетания
ЛСД с бутаноламидом Z-метиллизергпновой кислоты
уровень серотонина в мозге крыс составлял соответствен-
но 350 + 36 и 367 + 17 нг/г, т. е. не отличался от нормы.
Эти авторы также считают, что гипотеза о корреляции
life
уровня серотонина в мозге с нарушениями поведения не
подтвердилась.
Эта гипотеза остается спорной. Обращает на себя вни-
мание, что в ряде случаев сходные эффекты вызываются
как ЛСД, так и синергистами серотонина. Так, ретропуль-
сия возникает и под действием ЛСД (Woolley, 1955; Wo-
olley, Shaw, 1957) и 5-окситрипгофана (Costa е. а., 1957;
цпт. по Zetler е. а., 1959); двигательные стереотипии возни-
кают под влиянием ЛСД, а также сочетания 5-окситрип-
тофана с ингибиторами моноаминоксидазы (Randrup,
Munkvad, 1964). Не исключено, что многие нарушения
поведения, возникающие под действием фармакологиче-
ских веществ, являются лишь песпецифической реакцией
па токсическое воздействие вообще, а не на специфическое
биохимическое нарушение. По-видимому, большое значе-
ние в действии ЛСД имеет его доза. Так, по данным Тюйе
(Thuiller, 1963, цпт. по Матвееву, 1976), большие дозы
ЛСД оказывали, кат; правило, аптисеротониповый эф-
фект, тогда как малые дозы потенцировали действие серо-
тонина. Следует помнить, что эффект ЛСД опосредуется,
возможно, не только серотонином, но и катехоламинами.
Существуют данные о том, что ЛСД возбуждает адренэр-
гпческие структуры мозга (Cerletti, 1959; Анохина и
ДР-, 1975).
Амфетамин и метамфетамин. Наиболее адекватной из
имеющихся в настоящее время фармакологических моде-
лей шизофрении является хроническая интоксикация фена-
мином (амфетамином) или первитином (метамфетамином).
Возникающие при этом хронические психозы по клинике
почти неотличимы от шизофрении, и дифференциальный
диагноз часто невозможен, если в анамнезе нет указаний
па злоупотребление этими препаратами (Tatetsu, 1960;
Ellinwood, Sudilovsky, 1973). Заболеваемость шизофре-
нией среди сибсов и родителей больных амфетаминовыми
психозами превышает в 4—5 раз среднепопуляционную,
что указывает на общность генетических факторов пред-
расположенности к шизофрении и амфетаминовым психо-
зам (Иноуе, 1975). Фенамин влияет на уровень серотонина
в мозге (Анохина и др., 1975), вызывая его снижение при
остром и хроническом введении. И. П. Лапин (1970) обна-
ружил, что возбуждающее действие фенамина опосредует-
ся через высвобождение не только норадреналина, но и
серотонина в мозге и через возбуждение серотониновых
Таблица 21
Изменение содержания серотонина в различных отделах мозга ко-
шек при остром п хроническом введении метамфетамина и амина-
зина (Утэна, 1964).
Отделы мозга Конт- роль Однократное вв# девпе ме- та v фета ьцр га Хроническое введение ме- тамфетамина Введение аминазин i
|- ами- назин -рами вазин
Кора мозга • 1 t • -
Гипоталамус • t • •
Таламус • • t • 4
Хвостатое ядро • • •
Гиппокамп • • • • •
Миндалина • t 1 к -
Ретикулярная формация • t 1 4 •
Кора мозжечка t 4 t 1 1
рецепторов. Блокатор серотониновых рецепторов БОЛ-
148 и ингибитор синтеза серотонина н-хлорфенплаланин
значительно уменьшали стимулирующий эффект фенами-
на, вызываемую им гипертермию и групповую токсич-
ность. Вероятно, снижение уровня серотонина, найден-
ное И. П. Анохиной с соавторами (1975) при интоксикации
фенамином, можно объяснить тем, что освобождающийся
из депо под действием фенамина серотонин становится’пе
только более доступен рецепторам, но и быстрее метаболи-
зируется. Подробное исследование действия острого и хро-
нического введения метамфетамина (первитина) на содер-
жание серотонина в мозге кошек было проведено Утэной
(1964). Изменения уровня серотонина под действием пер-
витина и сочетания первитина с аминазином приведены
в табл. 21, заимствованной из этой работы. Изменения
уровня серотонина сопоставлялись Утэной с изменениями
поведения животных. Так, им отмечено, что противополож-
200
по направленным изменениям содержания серотонина в
коре мозга и гипоталамусе при остром и хроническом дей-
ствии первитина соответствуют и противоположно направ-
ленные изменения в «антисоцпабильности» (враждебность
или агрессивность при остром, безучастность — при хро-
ническом отравлении). Введение аминазина нормализо-
вало как сдвиги уровня серотонина, так и нарушения по-
ведения. Единственной структурой, в которой содержание
серотонина при хронической интоксикации метамфетами-
ном снижалось, было хвостатое ядро. Утэна предположил,
что имеется какая-то связь между хвостатым ядром и на-
рушениями поведения при хроническом действии метам-
фетамина. Изменения уровня серотошша в других участ-
ках мозга или их сочетания не удалось сопоставить с ка-
кими-либо нарушениями поведения.
Очевидно, что изменения уровня серотонина в хвоста-
том ядре связаны с тем, что фенамин и первитин (метамфе-
тамин) — кататонигениые вещества: они вызывают дви-
гательные стереотипии и каталепсию, анатомо-физиоло-
гическим субстратом которых является хвостатое ядро
(Stille, 1971): острое отравление амфетаминами сопровож-
дается обычно стереотипными гиперкинезами, хрониче-
ское—снижением двигательной активности и предрасполо-
женностью к каталепсии. Можно было бы думать, что
каталепсия связана со снижением уровня серотонина в
хвостатом ядре. Однако] известно, что, наоборот, введе-
ние серотонина в цистерну мозга вызывает каталепсию
(Sacchi е. а., 1955); каталепсию вызывает и аминаспп
(Stille, 1971), повышающий содержание серотонина в хво-
статом ядре (Утэна, 1964). Это противоречие можно, по-
видимому, объяснить, если рассматривать серотонин не
изолированно, а в его взаимодействии с другими медиато-
рами, в частности с дофамином. Известно, что на уровне
хвостатого ядра серотонин и дофамин являются антаго-
нистами (Арушанян, Отеллин, 1976). II хроническое вве-
дение фенамина (Gunne, Lewander, 1967), и введение ами-
назина (Stille, 1971) вызывают снижение уровня дофамина
в хвостатом ядре. Ослабление тормозящего действия до-
фамина ведет к растормаживанию хвостатого ядра и по-
явлению каталепсии (Stille, 1971). Таким образом, мож-
но думать, что развитие каталепсии при хроническом
введении фенамина или первитина связано с более силь-
ным снижением уровня дофамина, чем серотонина.
201
Интересно было бы проследить связь между обменом
серотошша и активностью моноаминоксидазы при фенами-
ноьой интоксикации, особенно в связи с вопросом о сни-
жении активности этого фермента при шизофрении, кото-
рый будет рассматриваться ниже. Активность моноамино-
ксидазы в разных участках мозга крыс после ежедневного
внутрибрюшинного введения 4 мг/кг фенамина в те-
чение 3 вед определялась Е. И. Николаевой, А. В. Кону-
совой и Н. Н. Барыкиной совместно с нами. Результаты
определений приведены в табл. 22. Поскольку исследо-
вание проводилось через неделю после последней инъек-
ции фенамина, полученные данные, очевидно, отражают
не прямое ингибирующее действие фенамина па фермент,
а определенную функциональную «настройку» мозга.
Из табл. 22 видно достоверное снижение активности фер-
мента в полосатом теле, продолговатом мозге и мозжечке.
Что касается коры мозга, то у крыс, которые после хрони-
ческого введения фенамина характеризовались двигатель-
ной заторможенностью с наклонностью к каталепсии,
активность моноаминоксидазы была снижена; у тех же,
которые оставались гиперактивными (их поведение на-
поминало таковое при острой интоксикации фенамином),
активность фермента оказалась выше, чем у контрольных
животных, получавших физиологический раствор.
Накопление серотонина в различных участках мозга
кошекпри хроническойпервитиновойинтоксикации (Утэпа,
1964) в общем соответствует снижению активности моно-
аминоксидазы, за исключением среднего мозга, где мы не
нашли снижения активности фермента (что может быть
объяснено менее точным выделением этой области мозга
в наших опытах, которая была представлена тем, что оста-
валось после отделения коры, мозжечка, полосатого тела
и продолговатого мозга) и хвостатого ядра (полосатого те-
ла—в наших опытах),где и уровень серотонина,иактпвность
моноаминоксидазы оказались снижены. Возможным объ-
яснением последнего является то, что снижение уровня
серотонина в хвостатом ядре является компенсаторным и
направлено на выравнивание отношения уровня дофами-
на к серотонину путем ускоренного освобождения из депо
и метаболизации (вероятно, но не моноамппоксидас-
пому пути).
Интересно обратить внимание на сходство между про-
тивоположно направленными изменениями уровня серо-
Таблица 22
Изменение активности моноаминоксидазы в различных отделах мозга крыс после хронического введения
фенамина
№ опыта Поведение Кора Полосатое тело Продолговатый мозг и Варолиев мост Мо ,жечок 1 редпий мозг
к. о. к. о. К. о. к. о. к
1 331 298 218 231 222 373 216 373 331 328
2 Гиперактивные 323 313 250 262’- 244 314* 283 314* 264 222
3 G15 516 465 509 528 588 576 588 628 603
4 702 695 615 627 588 693 676 693 7иЗ 742
5 168 270* 202 229 193 252 213 252 239 238
6 Заторможенные 347 407 402 450 361 440 367 410 400 393
7 443 508 375 415 315 506 500 506 505 476
8 197 266 216 220 222 216 239 216 253 240
9 320 315 291 266 221 285 265 285 299 278
Примечания: * — статистически достоверные различия (Р > 0,95), оцениваемые по методу коррелированных выборок:
о.— подопытная группа: it.— контрольная группа. Название «гиперактивные» и «заторможенные» относится только к подопыт-
ным группам животных: i ог.трольные животные ио поведению не дпфферепцирова.чпсь и были представлены одной группой.
Активность моноаминоксидазы выражена в приросте оптической плотности ( 1000) при 27S мкм за 20 мил инкубации
при 37"С '00 мг ткани мозга по методу Попова и соавторов (Popov е. а., 1971) с использованием солянокислого бензиламина
в качешве субстрата. Каждая цифра — средняя из .4 параллельных измерений активности фермента в гомогенате соответствую-
щей структуры мозга Лз 2 животных.
тонина в коре мозга у кошек при остром и хроническом
отравлении первитином (чему соответствуют и упомянутые
выше противоположно направленные изменения «анти
социабильностп») в работе Утэны (1964) и противополож-
но направленными изменениями активности мояоамино-
кспдазы коры мозга у «затормогкениых» и «гиперактивных»
крыс в наших опытах. Следует, правда, иметь в виду, что
в качестве субстрата мы использовали не серотонин, а бен-
зиламин. Согласно ряду исследований, бензиламин оки-
сляется исключительно фракцией В моноаминоксидазы,
тогда как серотонин — фракцией A (Neff е. а., 1974).
Однако, по другим авторам, находившим 4 фракции моно-
аминоксидазы в мозге крысы (Youdim е. а., 1969) п чело-
века (Collins е. а., 1970), бензиламин окисляется всеми
фракциями фермента у человека, причем активнее, чем
другие субстраты, и тремя фракциями у крысы. До сих пор
не доказано реальное существование указанных вариантов
моноаминоксидазы in vivo. Так, Хартман и соавторы
(Hartman е. а., 1970) нашли, что различные фракции моно-
аминоксидазы печени иммунологически идентичны.
Джейн и Сэпдс, находившие только одну фракцию фер-
мента в мозге (Jain, Sands, 1974), считают, что данные о
4 пзозпмах моноаминоксидазы мозга являются артефак-
том, вызванным обработкой ультразвуком. Не исключено,
что артефактом служит и выделение фракций А и В, по-
скольку при рехроматографировании при некоторых ус-
ловиях форма В может аггрегпровать в A (Shih, Eiduson,
1974). Вряд ли можно считать неопровержимым доказа-
тельством множественности моноаминоксидаз и дифферен-
циальное торможение окислительного дезаминирования
разных субстратов разными ингибиторами моноаминокси-
дазы (Neff е. а., 1974). Здесь речь может идти о различном
сродстве ингибитора к разным фермент-субстратным комп-
лексам пли о различной степени сродства различных суб-
стратов к комплексу фермента с разными ингибиторами.
С другой стороны, была обнаружена достоверная поло-
жительная корреляция между изменением содержания
5-оксииндолуксусной кислоты и активности мопоамппо-
ксидазы (с использованием бензиламина в качестве суб-
страта) в мозге человека в зависимости от возраста; эти
изменения отрицательно коррелировали с изменением
уровня норадреналина (Robinson о. а., 1972). Эти данные
указывают либо на существование только одной моноами-
204
ноксидазы, либо на то, что активность разных моноамино-
ксидаз изменяется параллельно.
Есть сообщение о снп-кении ко пиества 5-окспиндолук-
сусной кислоты в мозге крыс при хронической интоксика-
ции фенамином (Lewander, 1974). Однако в этой работе,
выполненной, к сожалению, на целом мозге, было обна-
ружено и снижение уровня серотонина. Таким образом,
пока трудно судить о причинно-следственных отношени-
ях между изменением содержания серотонина и актив-
ности моноаминоксидазы при хронической фенаминовой
интоксикации.
Фенциклидин. Еще одной фармакологической моделью
шизофрении, биохимические механизмы которой, по-ви-
димому, связаны с серотонином, является интоксикация
фенциклидином (серпилом) (Domino, Luby, 1973), отно-
сящимся к арилциклогексиламинам. Хотя первоначаль-
но это вещество было открыто как анестетик (Chen е. а.,
1965), оказалось, что даже в малых дозах оно обладает
довольно выраженными психотомиметическими свойства-
ми, вызывая явления деперсонализации и, кроме того,
каталептоидпые нарушения моторики. Тондж и Ленард
(Tonge, Leonard, 1969) сравнивали эффект фенциклидина,
дптрана, мескалина и ЛСД па уровень мозгового серото-
нина, 5-оксппндолуксуснон кислоты, активность моно-
амппоксидазы и декарбоксилазы ароматических амино-
кислот, а также на скорость понижения тканевого уровня
серотонина после введения резерпина или н-хлорфенил-
аланина. Все 4 вещества увеличивали содержание мозго-
вого серотонипа, снижали уровень 5-оксииндолуксусной
кислоты и замедляли уменьшение содержания серотонина,
вызываемое резерпином и п-хлорфенилаланпном. Ни одно
из них не влияло на активность моноаминоксидазы или
декарбоксилазы ароматических аминокислот. Позднее,
однако, было обнаружено, что фенциклидин повышает
активность 5-окситриптофандекарбоксилазы (Leonard,
Tonge, 1970). Приведенные данные позволяют предпола-
гать, что нсихотомпметический эффект фенциклидина мо-
жет быть обусловлен его влиянием на обмен серотонина.
Следует, однако, иметь в виду, что фармакологические
модели имеют ряд недостатков: исследование генетики
фармакологических «модельных психозов» затруднитель-
но, а прослеживание развития предрасположенности к со-
ответствующим нарушениям поведения в онтогенезе за-
205
частую невозможно. При исследовании биохимических
сдвигов возникает вопрос, какие из них связаны с наслед-
ственной предрасположенностью (повышенной чувстви-
тельностью к препарату), а какие обусловлены действием
самого препарата. В связи с этим представляет интерес
изучение естественных моделей, т. е. животных, наслед-
ственно предрасположенных к определенным патологиче-
ским нервным реакциям.
Естественные модели
В качестве естественной модели эпилепсии уже давно
используется генетически обусловленная рефлекторная
(в частности, аудиогенная) эпилепсия у животных (Кру-
шинский, 1960). Была высказана гипотеза о том, что ши-
зофрения является проявлением чрезмерно низкого по-
рога «гипнотического» (кататонического) типа реагирова-
ния, и крайние формы кататонической реакции страха у
крыс были предложены как этологическая модель шизо-
френии (Колпаков, Короленко, 1975; Короленко, Колпа-
ков, 1976). В настоящее время селекция крыс по этому
признаку с целью получения «кататонических» линий про-
водится в Институте цитологии и генетики СО АН СССР.
Аудиогенная эпилепсия. Данные Леманн (Lehmann,
1964) о том, что производные бензохинолина, снижающие
уровень серотонина в мозге мышей, повышают их пред-
расположенность к аудиогенпой эпилепсии, а 5-окситрип-
тофан оказывает противосудорожный эффект, позволяли
думать о том, что недостаток серотопипа в мозге может
быть одной из причин предрасположенности к эпилепсии.
Есть данные о том, что противоэпилептическое средство
дифенилгидантоин при внутрибрюшинном введении кры-
сам увеличивает синтез серотонина в мозге на 100 % (Воп-
nycastle е. а., 1956; Green, Grahame-Smith, 1975).
Представления о роли снижения уровня мозгового
серотонина в снижении порога судорог находят свое под-
тверждение и в том, что резерпин, который снижает со-
держание серотонина в мозге, повышал судорожную
готовность у мышей (Bevan, Chinn, 1957). Внутри-
брюшинное введение 5-окситриптофана и внутри-
черепное серотонина (Schlesinger, Griek, 1970) ока-
зывало защитное действие против аудиогенных, метра-
206
золовых и электрических судорог. В этой же работе по-
казано, что у мышей линии DBA судорожная готовность
повышалась как под действием п-хлорфенплаланина, сни-
жающего уровень серотонина, так и под влиянием а-
метплтирозина, снижающего уровень норадреналина, но
не серотонина. У тех мышей из линии C57BL, которые бы-
ли предрасположены к аудиогенным судорогам, п-хлорфе-
нилалавин слегка снижал порог судорог, тогда как а-
метплтирозпн пе оказывал эффекта. Таким образом, по
крайней мере у мышей некоторых генотипов именно не-
достаток серотонина, по-видимому, играет роль в генезе
аудиогенной эпилепсии.
Имеется ряд данных об уровне мозгового серотонипа
у животных различных видов и линий с разной предрас-
поло/кенпостыо к аудиогенной эпилепсии. Эти данные при-
ведены подробно в следующей главе.
Кататонические явления. Скаддер с соавторами (Scud-
der е. а., 1966) обнаружили, что среди различных видов
и линий мышей высокая концентрация катехоламинов и
серотонина в мозге коррелирует с более длительным ла-
тентным периодом электросудорог. Линии с высоким со-
держанием биогенных аминов характеризовались стерео-
типными, кататоническими формами поведения — двига-
тельными стереотипиями и «застыванием». Подробнее об
этом будет сказано в следующей главе.
Имеются сообщения о том, что некоторые вещества,
связанные с обменом серотонина,— a-m-тринтамин, ЛСД,
сочетание 5-окситринтофана с ингибиторами моноамино-
кспдаз — вызывают стереотипные формы поведения (Hand-
rup, Munkvad, 1964). Введение 5-окситриптофана, как
уже говорилось, вызывало ретронульсию у кроликов
(Costa е. а., 1957, цит. по Zetler е. а., 1959); эта же ано-
малия появлялась под действием триптамина у крыс
(Tedeschi е. а., 1959; цит но Zetler е. а., 1959) и иод дей-
ствием 1-бензил-2,5-диметилсеротонина у мышей (Wool-
ley, Shaw, 1957). Вулли (Wooley, 1955) считал ретропуль-
сию проявлением галлюцинаций у мышей. Следует ска-
зать, что мы находили ретронульсию без какого-либо
фармакологического воздействия у 7°о крыс-альбиносов в
тесте «открытого поля» (Колпаков и др., 1976) и примерно
у такого же процента животных как проявление реакции
страха при наблюдении за ними в клетках. Вопрос о
принадлежности ретронульспи к симптомам галлюципа-
207
торных переживаний у крыс или мышей решить, нам ка-
жется, невозможно. В то же время, мы думаем, что есть
некоторые основания рассматривать ретропульсию как
симптом кататонический.
Во-первых, она связана с реакцией страха. Вопрос о
связи страха с кататоническими явлениями обсуждался
нами ранее (Колпаков, Короленко, 1975). Во-вторых, как
показали наши наблюдения, ретропульспя представляет
собой типичный компонент предсудорожного возбуждения
при аудиогенном приступе. Это возбуждение в основном
состоит из чередования безудержного стереотипного бега
и застываний. Безудержный бег у животных связан с по-
ражением неостриатума, в особенности хвостатого ядра
(Davis, 1958: Mettler, 1942; Mettler, 1945; Whittier, Orr,
1962, все работы цитированы по Stille, 1971) — физиоло-
гического субстрата кататонических расстройств. Наконец,
по наблюдениям Генри (Henry, 1971), при отравлении у-
аминомасляной кислотой ретронульсия отмечалась у
мышей после судорожного припадка. При аудиогенном
приступе у крыс после судорожного припадка наблюдается
кататонический ступор (Крушинский, 1960). Таким обра-
зом, ретронульсия может рассматриваться как некий экви-
валент кататонического ступора.
Стереотипные гиперкинезы головы описаны под дей-
ствием ЛСД у крыс (Winter, Flataker, 1956, цит. ио Zetler
е. а., 1959), собак (Haley, 1957, цит. но Zetler е. а., 1959)
и мышей (Woolley, Shaw, 1957). Келлер и Умбрайт (Kel-
ler, Umbreit, 1956) описали стереотипный гиперкинез го-
ловы у мышей под названием «встряхивание го товы» (head
twitch). Этот гиперкинез обнаружен прп введении 0,25 —
5 мг/кг ЛСД у 90—100% животных и длился 1—2 ч. Прп
введении сочетания 1,5 мг/кг ЛСД п 1,5 мг/кг индола у
5—30 % животных гиперкинез длился в течение недели
после инъекции, а у некоторых — несколько месяцев.
Инъекции одного индола эффекта пе давали, а инъекции
одного ЛСД давали лишь кратковременный эффект. Инте-
ресно, что head twitch возникал и у 30% мышей без введе-
ния ЛСД или индола в результате изоляции через 2 дня.
После З-педельной изоляции гиперкинез сохранялся и
но возвращении животных в группы в течение нескольких
педель или даже месяцев у 80 °о животных. После лечения
резерпином (5 мг/кг в течение 3 дней) у половины мышей
симптом исчезал через 2—3 дня и отсутствовал, пока жи-
208
вотпые получали резерпин. После прекращения дачи резер-
пина гиперкинез возобновлялся. У 1/3 животных введе-
ние резерпина устраняло симптом насовсем. Наконец,
30 — 40 /о животных гиперкинез при изоляции не возни-
кал. К сожалению, авторы не указывают, на каких лини-
ях мышей проводились эксперименты. Тем не менее поли-
морфизм по степени чувствительности к применявшимся
воздействиям указывает на наличие наследственной пред-
расположенности к описанному типу реакции. Лечебное
действие резерпина указывает на то, что head twitch обу-
словлен накоплением какого-то биогенного амина.
Позднее получены данные о вызывании этого симпто-
ма 5-окситриптофаном (Киселева, 1970), что подтверждает
серотонинергическую природу head twitch.
В качестве серотонинергического симптома описывал-
ся п стереотипный гиперкинез головы, возникающий у
крыс п мышей под действием различных галлюциногенов
или сочетания ингибиторов моноаминоксидаз с триптофа-
ном или 5-окситрпптофаном (Zetler е. а., 1959; Schneider,
1968; Jacobs, 1974) и называемый «head weaving» или
«jactatio capitis». Однако серотонинэргическая природа
этого симптома сомнительна. Так, но данным Цетлера и
соавторов (Zetler е. а., 1959), jactatio capitis снимается
введением серотонин-креатинин-фосфата. Правда, это мож-
но было бы объяснить парадоксальным дозовым эффектом
серотонина, о котором говорил Геддам (Gaddum, 1958):
«нет большего антагониста серотонина, чем сам серотонин».
НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА
Эпилепсия
Спкутери (Siculeri, 1959) сообщал о благоприятном
действии антагониста серотонина бутаноламида метил-
лизергиновой кислоты при мигрени, считающейся про-
явлением «эпилепсии малого круга»: из 12 больных, ле-
ченных этим препаратом, у всех наступило улучшение,
причем у 8 приступы полностью прекратились. По дан-
ным того же автора (Sicuteri, 1961), применение бутанол-
амида метиллизергиновоп кислоты предотвращало пе
только приступы мигрени, но и судорожные припадки
209
прп эпилепсии. Введение 5-окспгрпнтофапа особенно в со-
четании с марсилидом кошкам и собакам с хроническими
эпилептогенными очагами вызывало у них активацию
пароксизмальных эпилептиформных изменений ЭЭГ
(Wada, 1961). Ланс с соавторами (Lance е. а., 1967) счи-
тают, что в приступах мигрени важную роль играет се-
ротонин, освобождающийся из тромбоцитов. Однако есть
данные и о том, что приступы мигрени предотвращаются
внутривенным введением серотонина и 5-оксптриптофана
(Kimball е. а., 19606). Сандлер (Sandler, 1975, цпт. по
Горкину, 1976 б) считает ведущим фактором в патогене-
зе мигрени генетическую недостаточность моноаминокси-
даз. При этом недостаточность моноаминоксидазы В, спе-
цифически окисляющей фенилэтпламин, выражена в боль-
шей мере, чем недостаточность моноаминоксидазы А.
Накапливающийся фенилэтиламип, а также амины, явля-
ющиеся субстратами обеих фракций моноаминоксидазы
(например, тирампн и дофамин), вытесняют серогопин из
тканевых резервов. Возникающая недостаточность серо-
тонина предрасполагает к возникновению приступов.
На основе этой гипотезы делается попытка объяснить:
1) инициацию фенилэтиламином (или шоколадом, содер-
жащим большое количество фенилэтиламина) приступов
мигрени; 2) провоцирование приступов мигрени соедине-
ниями, тормозящими биосинтез серотонина (например,
и-хлорфенплаланином); 3) благотворное действие при ми-
грени стимуляторов серотониновых рецепторов; 4) устра-
нение приступов мигрени при помощи 5-окситриптофана;
5) благотворное действие паргилина (предполагается, что
действие таких избирательных ингибиторов моноамино-
ксидазы А будет особенно эффективно в сочетании с 5-
окситриптофаном); 6) снижение при мигрени содержания
серотонина в кровп и увеличение его экскреции с мочой.
Ангризани (Angrisani, 1961) сообщал, что из 14 больных
эпилепсией с частыми припадками у 9 частота припадков
уменьшилась в результате применения комбинации люми-
нала с серотонином, причем после отмены серотонина ча-
стота припадков снова возросла. Применением серотони-
на у одного больного удалось купировать эпилептический
статус. Таким образом, данные Ангризани, Кимбалла и
Сапдлера (Angrisani,M96t; Kimball е. а., 1960; Sandler,
1975, цит. по Горкину, 19766) в противоположность данным
Сикугери и Ланса (Sicuteri, 1959, 1961; Lance е. а., 1967)
210
указывают на то, что эпилепсия может быть связана не с
избытком, а с недостатком серотонина. Рассматривая все
данные в совокупности, следует, по-видимому, допустить,
что снижение судорожного порога происходит как при
избытке, так и при дефиците серотонина. Аналогичная
ситуация имеет место и в отношении у-аыин.омасляноп ки-
слоты (ГАМК): с одной стороны, широко известно проти-
восудорожное действие ГАМК; с другой, имеются данные
о том, что внутримозговое введение ГАМК вызывает су-
дороги (Henry, 1971). Здесь опять следует, видимо, вспом-
нить о парадоксальном действии разных доз серотонина
(Gaddum, 1958), с которым, может быть, связано и пара-
доксальное действие разных доз ЛСД, о котором уже
упоминалось.
Перейдем теперь к обсуждению результатов прямых ис-
следований содержания серотонина и его метаболитов в
организме при эпилепсии. А. Н. Корнетов с соавторами
(1964) находили, что у больных эпилепсией содержание
серотонина в крови резко снижено по сравнению с нормой,
а сразу после припадка падает до нуля. На дефицит се-
ротонина при эпилепсии указывает и исследование
Б. А. Сисина (1974): в процессе лечения 59 больных с
различными формами эпилепсии обнаружено, что при
хорошем эффекте леченпя содержание серотонина в крови
повышалось на 35%, при слабом — всего па 7—10%.
В то же время выделение 5-окспиндолуксусной кислоты с
мочой не изменялось. Автор считает, что повышение уров-
ня серотонина происходило за счет усиления его синтеза.
А. И. Болдырев с соавторами (1975) обнаружили при трав-
матической эпилепсии снижение уровня серотонина в кро-
ви, особенно при большой частоте припадков, и еще более
в день припадка. Они отмечали также более высокое вы-
деление 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой при бла-
гоприятном, чем при прогредиентном течении заболевания.
Интересно, что с увеличением частоты припадков обна-
руживалась тенденция к усилению экскреции 5-оксиии-
долуксусной кислоты.
Приведенные данные касаются содержания серотони-
на в сыворотке крови. Сывороточный серотонин пред-
ставляет собой почти исключительно серотонин, выде-
ляющийся из тромбоцитов, поэтому экстраполяция дан-
ных, полученных на крови, на центральную нервную
систему небезогогорочна. Гораздо большую информацию
211
об уровне мозгового серотонина могут дать исследования
спинномозговой жидкости (СМЖ).
По данным А. Ю. Макарова и соавторов (1975), при
эпилепсии содержание серотонина в СМЖ в 2 раза пре-
вышает таковое у контрольной группы, представленной
больными арахноидитом головного мозга без судорожных
припадков (0,011 ± 0,0009 и 0,006 ± 0,0013 мкг/мл
соответственно), причем оказалось, что у лиц с частыми
припадками уровень серотонина достоверно выше, чем у
лиц с редкими припадками (0,014 ± 0,0012 и 0,009 ±
± 0,0009 мкг/мл соответственно). При арахноидите го-
ловного мозга корреляция между содержанием серото-
ппна и 5-оксиипдолуксусной кислоты оказалась прямой
и статистически достоверной, так же как и при эпилеп-
сии в целом. В то же время у больных с частыми припадка-
ми такой корреляции не выявилось. Рейнольдс с соавто-
рами (Reynolds е. а., 1975) отмечали значительное повы-
шение уровня 5-оксииндолуксусной кислоты в централь-
ной нервной системе у больных эпилепсией в результате
лечения. Эти данные трудно интерпретировать: с одной
стороны, повышение уровня 5-окспиндолуксусной ки-
слоты может отражать повышение количества серотони-
на, с другой — может означать снижение уровня серо-
тонина за счет усиления его окислительного дезами-
нирования.
Таким образом, данные о роли серотонина в патогене-
зе эпилепсии представляются противоречивыми. Выше-
приведенные данные о снижении уровня серотони-
на ври эпилепсии в крови и повышении в СМЖ,
по-видимому, объясняются действием судорожных
припадков. В пользу этого свидетельствует тот факт, что
электросудороги уже через 15 мил вызывают снижение со-
держания серотонина в крови па 52,4%, через 24 ч это сни-
жение составляет 34,9% и приближается к норме лишь на
7-й день (Klimo е. а., 1974). Такой вывод подтверждается
и тем, что уровень мозгового серотонина после электро-
судорожной терапии повышается (Garattini е. а., 1960;
Breitner е. а., 1961), а также тем, что. как показано рабо-
той Л. О. Громова (1972), на 110 больных эпилепсией и
60 больных органическими заболеваниями мозга без при-
падков, содержание серотонипа у больных эпилепсией
снижено не только в крови (0,044 + -Н 0.014 мкг/мл про-
тив 0,095 ± 0,018), но и в СМЖ (0,0025 + -ч- 0,0005 про-
212
тив 0,0049 ± 0,0006). Снижено у них и содержание 5-
оксииндолуксусноп кислоты в СМЖ (0,017 ± 0,04 против
0,037 -+- 0,02 мкг/мл). По его же данным, у крыс во
время электросудорожного припадка содержание серото-
нина в мозговой ткани повышалось. По-видимому, тем,
что возврат уровня серотонина в крови в норме происхо-
дит лишь в течение нескольких дней, можно объяснить
нахождение сдвигов его и в межпрппадочный период. Эти
данные заставляют думать о том, что изменение метаболиз-
ма (в частности, повышение уровня) серотопипа при эпи-
лепсии является скорее следствием припадков, чем их
причиной.
Данные Л. О. Громова (1972) могут указывать,
однако, на то, что при эпилепсии имеет место первичный
дефицит мозгового серотонина. Вопрос об этиологической
роли дефицита серотонина в патогенезе эпилепсии оста-
ется открытым. Убедительных прямых данных о первич-
ном дефиците серотонина при эпилепсии пока нет. Как
можно думать на основании данных Генри (Henry, 1971)
и Вады (Wada, 1961) о двояком действии у-аминомасляной
кислоты и 5-окситриптофана, важным для возникновения
припадков является пе абсолютное содержание серотони-
на или у-аминомасляной кислоты, а нарушение определен-
ного соотношения между уровнями различных биогенных
аминов. Это согласуется с представлением о судорогах как
защитной реакции мозга, который «расценивает» любое
отклонение от определенного метаболического равновесия
как «агрессию».
Пожалуй, если и можно думать о роли се-
ротонина в развитии эпилепсии, то скорее о патогенети-
ческой, чем этиологической: наличие повышенной частоты
леворукости, а также появление в молекулярном слое
коры больших полушарий мозга повышенного против сред-
ней нормы числа горизонтальных клеток Кахаля-Рециуса
(Scholz, Hager, 1956, цит. по Шоршу, 1967) заставляет ду-
мать о том, что предрасположенность к эпилепсии обуслов-
лена особым типом цитоархитектопикп мозга. Дефицит же
серотонина может являться следствием особенностей ци-
тоархитектоники и играть вторичную роль в образовании
повышенной судорожной готовности как посредник между
структурой и функцией, доступный фармакологической
коррекции, хотя, скорее всего, пе единственный.
213
Шизофрения
Вулли и Шоу (Woolley, Shaw, 1954), основываясь па
пспхото генном действии ЛСД, рассматриваемого ими как
антагонист серотонина, предполагали, что шизофрения
связана с уменьшением количества серотошша в мозге.
Способность ЛСД в некоторых дозах ослаблять действие
серотонина заставила и некоторых других авторов (Shore
е. а., 1955) думать, что шизофреноподобный эффект ЛСД
связан с его антагонистическим действием по отношению
к серотонину. В дальнейшем были получены данные,
свидетельствовавшие в пользу гипотезы о патогенетиче-
ской роли дефицита серотонина при шизофрении. Так,
Бенда и Мираве (Benda, Miravet, 1958) сообщали о том,
что сыворотка крови больных шизофренией обладает по-
вышенной способностью предотвращать вызванный серото-
нином бронхоспазм у морских свинок. Правда, данные
эти говорят не о материальном, а о функциональном дефи-
ците серотонипа вследствие наличия какого-то его анта-
гониста в сыворотке. Аналогичные данные получены не-
давно Е. И. Солнцевой и Г. Н. Воронцовым (1976), обна-
ружившими снижение реактивности нейронов улитки на
серотонин под действием сыворотки крови больных шизо-
френией. В то же время ряд исследователей отметил сни-
жение концентрации серотошша при шизофрении в кро-
ви (Юс и др., 1963; Корнетов и др., 1964; Крупенина,
1970; Зурабашвили, Месхи, 1975). Вайатт с соавторами
(Wyatt е. а., 1971, цит. по Wyatt, 1972) и Субраманьям
(Subrahmanyan!, 1975) обнаружили снижение уровня
серотонина и 5-оксшшдолуксуспой кислоты при шизо-
френии в СМЖ. Цитированные данные позволяют предпо-
лагать, что при шизофрении снижен синтез серотонина.
И. А. Полищук (1962), Бенассп и соавторы (Benassi е. а.,
1961), Д. В. Лозовский (1962), В. К. Рудзпт (1973) п
Ю. А. Милейковский (1976) исследовали экскрецию мета-
болитов триптофана у больных шизофренией и здоровых
в обычном состоянии и при нагрузке триптофаном. Ре-
зультаты их исследований позволяют считать, что при ши-
зофрении имеет место торможение серотонинового и ак-
тивация кинуренинового пути метаболизма триптофана:
нагрузка триптофаном вызывает у больных шизофренией
по сравнению со здоровыми гораздо большее усиление
экскреции продуктов кинуренинового обмена триптофана,
214
чем 5-окспипдолуксусноп кислоты. К сожалению, боль-
шинство результатов получено па кровп и моче, а не на
мозге. Как указывалось, серотонин кровп практически
целиком происходит из тромбоцитов (Zucker е. а., 1954).
Правда, существует мнение, что по некоторым показате-
лям метаболизма биогепных аминов тромбоциты сходны
с мозгом и могут рассматриваться как модель моноамин-
оргических нейронов (Paasonen, 1972; Sneddon, 1973).
Это положение представляется спорным. Пока что мало
данных, указывающих па параллелизм нарушения обме-
на биогенных аминов в мозге и тромбоцитах. Единствен-
ная известная нам работа по этому вопросу — это иссле-
дование Робинсона и соавторов (Robinson е. а., 1972),
обнаруживших параллельное изменение активности моно-
аминоксидазы мозга п тромбоцитов с возрастом у челове-
ка. Правда, некоторые данные (Wyatt, 1972; Subra-
limanyam, 1975), полученные на СЖМ, позволяют пред-
полагать наличие дефекта синтеза серотонппа в цент-
ральной нервной системе при шизофрении. Снижение
уровня 5-ОИУК в СМЖ при шизофрении находили и
другие исследователи (Ashcroft е. а., 1966; Bowers е. а.,
1969). Однако Перссон и Роос (Persson, Roos, 1969), Ри-
моп с соавторами (Rimon е. а., 1971) пе нашли различий в
содержании 5-гидрокспиндолов в СМЖ между больными
шизофренией и психически здоровыми людьми. По-види-
мому, нужны более обширные исследования по этому во-
просу. Не исключено также, что противоречивость ре-
зультатов объясняется биохимической гетерогенностью
шизофрении или же тем, что наличие или отсутствие дефек-
та обмена триптофана зависит от клинического состояния
больного во время обследования.
Иа серотонипдефицитную природу шизофрении указы-
вает п высокий процент шпзофренных психозов (48,5%)
прп фенилкетонурии (Блюмина, 1975).
Гипотеза о роли дефицита серотонина в патогенезе ши-
зофрении заманчива тем, что ее можно связать с адрено-
хромной гипотезой (Hoffer, 1957). Показано, что серотонин
если его концентрация ниже, чем концентрация адрена-
лина, усиливает образование адренохрома; если же уро-
вень его выше, чем таковой адреналина, то он является
ингибитором образования адренохрома (Vanderwende,
Johnson, 1970, цит. по Hoffer, 1973). Обнаружение Альт-
шуле (Altscluilc. 1967) повышенного содержания амипо-
215
хромов в сыворотке крови при шизофрении и других пси-
хозах свидетельствует в пользу адренохромной гипотезы;
это в свою очередь позволяет думать и о том, что повышение
уровня адренохрома связано с дефицитом серотонина.
Однако целый ряд данных пе подтверждает гипотезу о
патогенетической роли дефицита серотонина при шизо-
френии. Так (Brengelmann е. а., 1959), не обнаружено
корреляции между низким исходным выделением 5-окси-
индолуксусноп кислоты и клинической эффективностью
вводимого 5-окситриптофана у больных шизофренией.
Платаппа с соавторами (Platania е. а., 1955) не отменалп
улучшения состояния больных шизофренией после субара-
хноидального введения серотонина. Фельдстейн п соавто-
ры (Feldstein е. а., 1958) не обнаружили разницы в вы-
делении 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой между пси-
хически здоровыми и больными острой и хронической ши-
зофренией. Такие же отрицательные результаты получили
п другие авторы (Fragoso-Mendes, Lopes do Rosario, 1959).
Успехи Вапатта (Wyatt, 1972) в лечении шизофрении
5-окситриптофаном не очень убедительны: у 6 из 7 больных
недифференцированной хронической шизофренией отме-
чалось улучшение, у 2 из 4 больных хронической парано-
идной шизофренией состояние ухудшилось, у 1 пе было
никаких изменений. Не исключено, что в описанных слу-
чаях улучшение объясняется снятием депрессивных ком-
понентов, о чем будет сказано ниже.
Существуют факты, указывающие на возможность того,
что шизофрения, наоборот, заболевание гиперсеротонип-
эргическое. Вулли и Гомми (Woolley, Gomnii, 1966) вы-
делили из сыворотки крови больных шизофренией веще-
ство, повышающее чувствительность изолированной киш-
ки или матки крысы к серотонину. Найденное ими веще-
ство, правда, обнаруживалось и в крови здоровых людей
(хотя и в меньшем количестве), и в крови алкоголиков,
и в мозге крыс. Концентрация этого вещества (оно оказа-
лось ганглиозидом) была выше у больных шизофренией в
состоянии возбуждения. Таким образом, эта находка дает
основание предполагать наличие функционального из-
бытка серотонина при шизофрении вследствие присутствия
в крови фактора, повышающего чувствительность тканей
к нему. Эти данные прямо противоположны тому, что со-
общали Бенда и Мправе (Benda, Miravet, 1958), а также
Е. II. Солнцева и Г. Н. Коробцов (1976) о наличии антаго-
216
ниста серотонипа в сыворотке больных "шизофренией.
Противоположные результаты могут быть связаны с тем,
что кровь бралась у больных в различных физиологиче-
ских состояниях, связанных с разными стадиями болез-
ненного процесса.
Есть некоторые осповапия предполагать, что при шизо-
френии имеет место дефект моноаминоксидаз. Так, обна-
ружено снижение моноаминоксидазной активности в тром-
боцитах больных шизофренией и биполярным маниакаль-
но-депрессивным психозом и у однояйцовых близнецов-
партнеров больных шизофренией (Murphy е. а., 1974).
Имеются также отдельные сообщения о снижении актив-
ности моноаминоксидазы сыворотки крови при ши-
зофрении. Если эти изменения отражают снижение
активности мопоаминоксидаз в мозге, то можно предпо-
лагать, что недостаточность окислительного дезаминиро-
вания серотонипа приводит к его накоплению в синапсах.
Что касается данных о действительном дефекте этого фер-
мента в мозге, они противоречивы. Так, Биркхойзер
(Birkhauser, 1941), находил снижение активности моно-
ампноксидазы в паллидуме больных шизофренией. Утэна
и соавторы (Utena е. а., 1968) обнаружили снижение моно-
аминоксидазной активности у больных шизофренией во
всех участках мозга кроме коры. Максимальная разница
в активности фермента между больными шизофренией и
контролем обнаружена в полосатом теле. Некоторые ав-
торы находили снижение активности мопоаминоксидаз
при шизофрении в гипоталамусе и хвостатом ядре (Vogel
е. а., 1969). Интересно отметить, чо снижение активности
фермента во всех случаях было в стрио-паллидарной си-
стеме. Вряд ли это случайное совпадение. Правда, другие
исследователи (Domino е. а., 1973; Schwartz е. а., 1974)
пе обнаружили различий в активности моноаминоксидазы
мозга между больными шизофренией и контрольными
субъектами. Поскольку все цитируемые здесь исследова-
ния проводились на секционном материале, естественно,
что в таких условиях подбор адекватного контроля пред-
ставляет большие, подчас непреодолимые трудности: ак-
тивность мопоаминоксидаз может меняться по-разному в
агональный период, а также под действием предшество-
вавшего смерти лечения.
В связи с этим было бы полезным исследование моно-
аминоксидазной активности на моделях шизофрении.
217
Как указывалось выше, наиболее адекватной моделью
является, по-видимому, хроническая амфетаминовая ин-
токсикация. Результаты определения активности моно-
ампноксидазы у крыс после хронической интоксикации
фенамином приведены в табл. 22. Снижение активности
фермента в полосатом теле и отсутствие снижения в коре
(если не дифференцировать животных по поведению) на-
поминает данные тех авторов, которые находили более
низкую активность фермента в мозге больных шизофрени-
ей (Utena е. а., 1968; Vogel е. а., 1969). Правда, в от-
личие от этих авторов мы не обнаружили снижения актив-
ности моноадшноксидазы в среднем мозге. Однако, как
было сказано выше, это может объясняться неточным вы-
делением этой области мозга.
Таким образом, данные, полученные на фенаминовой
модели, позволяют предполагать, что при шизофрении
действительно имеет место снижение актипио^.л мш.оами-
поксидазы в определенных участках мозга.
Другой вопрос — это роль снижения активности моно-
аминоксидазы в патогенезе шизофрении. Уменьшение
содержания серотонина (Утэна, 19G4), дофамина и норад-
реналина (Gunne, Lewandcr, 1967) в хвостатом ядре при
хронической интоксикации амфетаминами может указы-
вать на то, что снижение мопоаминокепдазной активности
в этих условиях (и, вероятно, при шизофрении) происхо-
дит вторично как реакция на первичное уменьшение
концентрации субстратов п само по себе не имеет патогене-
тического значения. Одпако повышение уровня нормета-
нефрина п 3-метокситпрампна при хронической фопами-
новой интоксикации (Gunne, Lewander, 1967) может
свидетельствовать об усилении метоксилпрования, кото-
рое вызвано ускоренным освобождением катехоламинов из
депо на фоне недостаточного окислительного дезамини-
рования. Такое предположение подтверждается тем, что
ингибиторы моноаминоксидазы усиливают «фенампновую
агрессию» у сгруппированных мышей (Бару, 1970). Воз-
можно, и уменьшение концентрации серотонина в хвоста-
том ядре при первитиповой интоксикации отражает его
ускоренное освобождение из депо с усилением метаболи-
зации по побочным путям, например, с образованием
А\7У-дпметилсеротопина (буфотенина),что еще более усили-
вается прп недостаточности окислительного дезаминирова-
ния серотонина. Фермент, превращающий серотонин в бу-
218
фотеинн, был, как уже отмечалось нами в первой гла-
ве, вьтделеп из мозга.
Наконец, в связи с упоминавшимися выше данными о
роли моноаминоксидазы как фермента, превращающего
амины в физиологически активную форму (Barondes,
1962; Кривченкова, 1976), нельзя исключить, что сниже-
ние ее активности, какова бы пи была причина этого, ока-
зывает патогенный эффект, создавая дефицит активных
моноаминов.
Некоторые данные могут рассматриваться как косвен-
ные аргументы в пользу снижения активности моноамино-
ксидаз при шизофрении. Б. Р. Нанейшвилп (1967, цит.
по Frohman, 1973) находил, что плазма крови больных
шизофренией особенно в острой форме болезни повышала
при введении собакам уровень серотонина в крови и одно-
временно вызывала снижение экскреции 5-оксииндолук-
сусной кислоты. Это может указывать па присутствие в
крови при шизофрении какого-то фактора, тормозящего
активность моноамипокспдаз.
Имеются факты, свидетельствующие о снижении ак-
тивности мопоаминоксидаз при острых и хронических
реактивных психозах. Так, II. А. Анохина, Г. Д. Забродин
и Я. Е. Свпрпновский (1973) сообщили о том, что при ре-
активных психозах содержание серотонина в крови после
введения резерпина повышалось достоверно боДьше-, чем
в норме. Поскольку резерпин освобождает серотонин из
депо п делает его доступным действию моноамипокспдаз,
авторы предположили наличие дефекта мопоаминоксидаз
при этих психозах. Если реактивные психозы во многих
случаях являются в действительности проявлением реак-
тивно спровоцированной шизофренией предрасположен-
ности, эти данные могут служить косвенным аргументом
в пользу наличия такого же дефекта при шизофрении.
С дефектом моноаминокепдаз согласуется и «гипотеза
трансметилироваппя». В I960 г. Фишер (Fischer. 1960,
цит. по Fischer, 1973) постулировал, что психотоксиче-
скпй фактор при шизофрении представляет собой про-
дукт TV-метилированпя серотонина — буфотепин (TV-ме-
тилсеротонин). Обнаружено повышенное содержание бу-
фотенина в моче больных шизофренией (Faurbye, Pind,
1968; Fischer, 1973). Другим предполагаемым психотокси-
ческпм фактором является АДУ-диметилтрмптампн. Пак
уже отмечалось, фермент, синтезирующий дпметилтрпп-
219
тамин, обнаружен в мозге (Saavedra, Axelrod, 1972) и
тромбоцитах (Wyatt е. а., 1973) человека. Активность
этого фермента повышена в тромбоцитах при психозах
(Narasimhacliari е. а., 1972). Нарушение окислительного
дезамиппрования серотонина при шизофрении и других
психозах может, по-видимому, вести к компенсаторному
усилению процессов метилирования и других побочных
путей метаболизма серотонина и катехоламинов с образо-
ванием буфотенина, диметилтриптамина, адренохрома и
других психотоксических продуктов.
Подтверждением моноаминоксидазной гипотезы могут
служить данные Берлета и соавторов (Berlet е. а. 1965),
согласно которым при нагрузке смесью триптофана и ме-
тионина усиление психотической симптоматики у боль-
ных хронической шизофренией происходило только в
том случае, когда эти вещества давались в сочетании с
ингибитором моноаминоксидазы транилципромином. Дан-
ные Г. Д. Забродина (1974), исследовавшего уровень се-
ротонина в крови и выделение 5-оксииндолуксусной ки-
слоты у больных шизофренией и реактивными состояния-
ми, не противоречат гипотезе о роли снижения активности
моноаминоксидаз при шизофрении: хотя введение резер-
пина и понижало уровень серотонина крови при шизофре-
нии до нормы, однако экскреция 5-оксииндолуксусной
кислоты увеличивалась только на 27%, притом недосто-
верно по сравнению с 45% в норме и 104% при реактивных
состояниях (табл. 23).
В последнее десятилетие Фроманом и его школой изу-
чается так называемый 5-белок, выделяемый из сыворотки
кровп больных шизофренией (Froliman, 1973). Ими обна-
ружено, что 5-белок вызывает резкое увеличение внутри-
клеточного триптофана, 5-окситрпптофана и серотонина
(Harmison, Froliman, 1972). Следует сказать, однако, что
повышение уровня 5-белка в крови, по-видпмому, не спе-
цифично для шизофрении, а может появляться и у психи-
чески здоровых людей в состоянии стресса (Harmison,
Froliman, 1972).
В общем вопрос о значении нарушений метаболизма
триптофана и серотонина при шизофрении, как и эпилеп-
сии, остается спорным. Коуэн (Cowen, 1976) приходит к
выводу, что нарушения обмена триптофана не необходи-
мые и достаточные причины шизофрепии. Во всяком слу-
чае, ясно, что эти нарушения не единственные или даже
220
главные натогенетичес- сч
кие факторы. Большое й
количество проведенных
к настоящему времени
исследований указыва-
ет па то, что шизофре-
пия связана с гиперак-
тивностью дофаминэр-
гических систем моз-
га — стриопаллидарной
п лнмбической(см.Вапй-
rup, Munkvad, 1974), а
антипсихотический эф-
фект нейролептиков об-
наруживает прямую
корреляцию с их спо-
собностью блокировать
выделение дофамина из
нервных окончаний или
тормозить дофамино-
вые рецепторы (Seenian,
Lee, 1975; Seenian е. а.,
1975; Miller, 1976). Не
исключено, правда, что
решающую роль здесь
играет взаимоотношение
между активностью се-
ротонинэргпческих и
дофамипэргических спс^
тем мозга, как об этом
говорилось выше при
рассмотрении фенамино-
вой модели шизофрении.
По данным Бауэрса
(Bowers, 1974), больные
«типичной» (непрерыв-
ной, злокачественной)
шизофренией и «атипич-
ной» (периодической,
доброкачественной) ши-
зофренией различаются
по величине отношения
5-оксиин до луксу сная/го-
221
мованилиновая кислота в СМЖ после введения про-
бенецида. Пробенецид является ингибитором тран-
спорта 5-оксииндолуксусиой и гомованилиповой кислот
из центральной нервной системы в кровь, и вызываемое
пробенецидом накопление их в СМЖ считается мерой об-
мена соответствующих аминов в центральной нервной
системе. Отношение 5-оксппндолуксусная/гомованилино-
вая кислота у больных непрерывной шизофренией оказа-
лось достоверно выше, чем у больных периодической шизо-
френией, у которых оно было одинаково с таковым у
больных маниакально-депрессивным психозом. При ле-
чении нейролептиками это отношение снижалось. По этим
показателям трудно судить о характере нарушения обме-
на серотонина, потому что, очевидно, повышение содержа-
ния 5-оксииндолуксусноп кислоты в СМЖ может отражать
как избыток содержания серотонина в центральной нерв-
ной системе, так и просто усиление его окислительного
дезаминирования, приводящее, наоборот, к его дефициту.
В связи с приведенными выше данными можно думать, что
гипотезы о патогенетической роли дефицита серотонина и
сниженной активности моноамипоксидаз при шизофрении
не обязательно следует считать альтернативными. Дефи-
цит серотонина может сопровождаться избытком (мате-
риальным или функциональным) другого амина, скорее
всего дофамина.
Вообще пе исключено, что предрасположенность к
шизофрении, как и эпилепсии, связана с особенностями
цитоархитектоники мозга. Если это так, то сдвиги в обмене
серотонина, если существование таковых будет установле-
но однозначно, не являются этиологическими факторами
шизофрении, хотя и могут играть некоторую пато-
генетическую роль в возникновении тех пли иных симп-
томов или синдромов. Использование препаратов, влияю-
щих на уровень мозгового серотонина, может, по-видимому,
служить подспорьем в терапип шизофрении, в част-
ности при депрессивных включениях в клинической кар-
тине, как об этом будет сказано ниже.
Маниакально - депрессивны й психоз
Данные в отношении нарушений обмена серотонина
при маниакально-депрессивном психозе п их роли в па-
тогенезе этого заболевания представляются несколько
222
более определенными, чем при эпилепсии и шизофрении.
В 1966 г. обнаружено достоверное снижение коли-
чества 5-оксипндолуксусной кислоты в СМЖ у депрес-
сивных больных (Ashcroft е. а., 1966; Dencker е. а., 1966).
Позднее такие же данные получены Гудвином и Постом
(Goodwin, Post, 1974). Было отмечено меньшее увеличе-
ние содержания 5-оксиппдолуксусноп и гомованилиновой
кислот в СМЖ депрессивных больных после введения про-
бенецида (Goodwin е. а., 1973).
Интерпретация вышеприведенных данных могла
быть неоднозначной, как уже говорилось при об-
суждении сдвигов уровня 5-оксшшдолуксуспой кислоты
при шизофрении. Большое внимание привлекают резуль-
таты исследований, полученные на самоубийцах. Так,
Шоу и соавторы (Shaw е. а., 1967) нашли, что уровень се-
ротонина снижен в заднем мозге покончивших самоубийст-
вом депрессивных больных по сравнению с контрольным
секционным материалом. Несколько позднее исследовано
содержание серотонина, 5-окснпндолуксусной кислоты и
норадреналина в мозге 23 самоубийц и 28 контрольных
субъектов, погибших от случайных причин (Bourne е. а.,
1968). Содержание серотонина и норадреналина у первых
ие отличалось достоверно от нормы, но количество 5-
оксипндолуксусной кислоты было значительно снижено
в заднем мозге самоубийц. Авторы предположили, что
обнаруженные биохимические сдвиги могли быть обуслов-
лены снижением синтеза серотошша. Подобные исследо-
вания проведены Ллойдом с соавторами (Lloyd е. а.,
1974). Эти исследователи нашли, что у самоубийц уровень
серотонина достоверно снижен в пи. raphe dorsalis и
centralis inferior — основном скоплении перикарионов
серотониновых нейронов. Содержание же 5-оксипндолук-
суспой кислоты в этих участках оказалось без изменений.
В верхней части ствола мозга и концевом мозге содержа-
ние серотонина было на уровне нормы; количество 5-
оксипндолуксусной кислоты повышено в мамиллярных
телах. Бпркмайер и Рпдерер (Birkmayer, Biederer, 1975)
при вскрытиях депрессивных больных обнаружили сни-
жение уровня дофамина, норадреналина, серотонина и
5-оксппндолуксусной кислоты в мозге. Полученные ре-
зультаты позволили авторам сделать вывод, что наруше-
ния обмена серотошша связаны со снижением активности
триптофангидроксилазы и декарбоксилазы аромати-
223
ческих аминокислот, т. е. при депрессии имеет место де-
фицит серотонина.
Вместе с тем ряд исследователей не обнаружил разли-
чий в содержании серотонина мозга между депрессивны-
ми самоубийцами п лицами, погибшими от других причин
(Cochran е. а., 1976, а также цитируемые по этим авторам
Joyce, 1962 и Maclean, 1965). Авторы цитируемой работы
разделяют мнение, что «изменения метаболизма моноамп-
иов мозга, если они вообще существуют, имеют, по-види-
мому, очень тонкую природу, затрагивая скорее лишь
некоторые функциональные системы, чем целый мозг пли
какие-либо из его грубых анатомических подразделении»
(Hornykeiwicz, 1974, цит. по Cochran е. а., 1976). Вообще,
как об этом говорилось в связи с шизофренией, к данным,
полученным на секционном материале, следует относиться
с большой осторожностью.
О том, что депрессия есть 'синдром серотонин дефицит-
ный, свидетельствуют тем не менее те факты, что вводи-
мый извне триптофан оказывает антидепресспвный эффект
и потенцирует действие антидепрессантов. Так, дача трип-
тофана на фоне Пиразина снижала депрессивные компо-
ненты у больных шизофренией (Pollin е. а., 1961). Три раз-
ные группы исследователей сообщали о потенцирующем
действии триптофана на эффект ингибиторов моноампно-
ксидазы при депрессиях (Coppen е. а., 1963; Раге, 1963;
Glassman, Platman, 1969). Перссон и Роос (Persson, Roos,
1967) описали резистентного к терапип депрессивного
больного, у которого был получен поразительный эффект
после 5-дневного применения 5-окситриптофана, а Клайн
п Сакс (Kline, Sacks, 1963) добились быстрого ослабления
депрессии от одной инъекции 5-оксптриптофана. Правда,
наблюдались случаи п отсутствия эффекта от применения
5-окситрпптофана при депрессиях (Pare, Sandler, 1959;
Kline е. а., 1964; Glassman, 1969). Свидетельством учас-
тия дефицита серотонина в патогенезе депрессивных со-
стояний является и то, что механизм действия ряда анти-
депрессантов связан с пх действием на серотонипэрги-
ческую систему мозга. Это относится, прежде всего, к од-
ной из наиболее эффективных и широко применяемых
групп фармакологических препаратов — трициклическим
а нтидепрессантам.
Действие так называемых трициклических антидепрес-
сантов состоит, по-видимому, в том, что они блокируют
224
связывание норадреналина и серотонина нервными окон-
чаниями, что приводит к увеличению концентрации этих
аминов вокруг рецепторов (Sjoerdsma е. а., 1970). Аксель-
род и Пнско (Axelrod, Inscoe, 1963) показали, что имип-
рамин (мелипрамин) тормозит связывание инъецирован-
ного серотонина тканями. Аналогичные данные получе-
ны и другими исследователями (Wise, Ruelins, 1968; Sega-
wa, Kuruma, 1968). Кивало п соавторы (Kivalo е. а.,
1961) сообщали об увеличении уровня серотонина в мозге
после хронического введения имипрамина крысам. Коста
и соавторы (Costa е. а., 1960) показали, что низкие дозы
имипрамина повышают уровень серотонина, а высокие—
уровень катехоламинов, причем низкие дозы ближе к
тем, которые применяются для лечения депрессий у чело-
века. Грин и Эриксон (Green, Erickson, 1962) приходят к
выводу, что поведенческие изменения у животных, выз-
ванные действием другого класса антидепрессантов —
ингибиторов моноаминоксидазы, больше связаны с уров-
нем мозгового серотонина, чем норадреналина.
Имеются данные, указывающие на то, что одним из ме-
ханизмов антпманиакального действия галоперидола и
лития является их способность тормозить центральные
серотонпнэргические процессы (Оксепкруг, 1970).
Косвенными аргументами в пользу патогенетической
роли дефицита серотонина при депрессиях является повы-
шение уровня мозгового серотонина после электросудо-
рожной терапии (Garattini е. а., 1960; Breitner е. а., 1961),
представляющей одни из наиболее эффективных методов
леченпя депрессий, а также повышение частоты депрессий
среди больных карциноидом, прп котором триптофан
шунтпруется на синтез серотонина в опухоли (Thorson,
1958).
И. П. Лапин и Г. Ф. Оксенкруг (Lapin, Oxenkrug,
1969) предложили следующую гипотезу относительно
связи между депрессией и дефицитом серотонина (рис. 31).
Стресс, вызывающий активацию гипоталамо-гипофпзарно-
адреналовой системы, ведет к усилению продукции корти-
костероидов. Кортизол может индуцировать активность
триптофаппирролазы с переключением триптофана на син-
тез кпнурепипа. Если триптофан шунтируется таким обра-
зом в результате повышенной активности триптофанпир-
ролазы, можно себе представить два механизма, ведущих
к снижению синтеза серотонина: во-первых, снижение
8 Заказ Лв 658
Рис. 31. Связь между стрессом, обменим триптофана и депрессией
(гипотеза Лапина — Оксеикргга (по Sjoerdsma е. а., 1970).
количества триптофана, доступного для синтеза серотони-
на; во-вторых, торможение синтеза серотонина кинурени-
ном п его метаболитами. В результате этого ослабевают
серотонинэргпческие процессы, что приводит к рас-
тормаживанию миндалевидного комплекса с сопутствую-
щим нарастанием психического напряжения, ведущего к
дальнейшему возбуждению гппоталамо-гипофизарно-
адреналовой системы. Таким образом, возникает пороч-
ный круг. Эта гипотеза основана на ряде фактов: повыше-
ние уровня кортикостероидов при депрессии (Fawcett,
Bunney, 1967); индукция трпптофанпирролазы кортизо-
лом (Green, Curzon, 1969); данные, которые могут быть
интерпретированы как усиление триптофанпирролазной
активности при депрессии с шунтированием триптофана на
синтез кинуренина (Curzon, 1969; Mangoni, 1974); торможе-
ние синтеза с°ротонпна кинуренином (Curzon, 1969). Под-
тверждением этой гипотезы могут служить и данные о
торможении трпптофанпирролазы антидепрессантами
(Самсонова, 1972; Самсонова, Оксенкрург, 1972, цит. по
Лапину, 1976).
Рис. 31 иллюстрирует гипотезу И. П. Лапина и
Г. Ф. Оксенкруга.
Факты, свидетельствующие в пользу патогенетической
роли дефицита серотонина при депрессии, суммированы
кратко в табл. 24 (Sjoerdsma е. а., 1970).
226
Таблица 24
Данные о роли дефицита серотонина прн депрессиях (Sjocrdsma
о. а., 1970)
Процессы, связанные с метаболиз-
мом серотонина в мозге
Данные о связи между серотонином
и депрессией
Факторы, снижающие уровень
функционирующего серото-
нина в мозге:
блокада синтеза
» депонирования
Метаболические предшественни-
ки, проникающие через ге-
матоэнцефалический барьер
Блокада связывания нервными
окончаниями
Ингибиторы метаболического
разрушения серотонина
Повышение уровня серотонина
в мозге (механизмы неиз-
вестны)
Биохимические находки у деп-
рессивных больных:
уровень серотонина п 5-
ОИУК в мозге
уровень 5-ОИУК в спинно-
мозговой жидкости
Выделение триптамина с мочой
zi-Хлорфенплалашш может вызвать
депрессию
Депрессия, связанная с введением
резерпина
Имеются сообщения о том. что трип-
тофан и 5-оксптрпптофан с инги-
биторами моноампноокспдазы
пли без них снимают депрессию
Трициклические антидепрессанты
оказывают эффект во многих
случаях
Ингибиторы мопоаминокспдазы эф-
фективны при некоторых депрес-
сиях
Электросудорожная терапия — эф-
фективное средство лечения
депрессии
Низкий уровень серотонина и 5-
ОПУК в заднем мозге самоубийц
Низкий уровень 5-ОИУК в спинно-
мозговой жидкости депрессив-
ных больных J
Низкий уровень выделения трипта-
мина с мочой у депрессивных
больных
Пока неизвестно, обусловлен лп маниакально-депрес-
сивный психоз первичным биохимическим дефектом,
вызывающим указанное нарушение метаболизма трипто-
фана, или же первичной является повышенная чувстви-
тельность к стрессирующим раздражителям, вызванная
какими-то другими причинами. Даже если верно послед-
нее предположение, то обусловленное стрессом снижение
синтеза серотонина за счет повышения триптофапппрролаз-
ной и снижения 5-окситрпптофандекарбоксплазной ак-
тивности может явиться патогенетическим моментом, под-
8*
227
дер/кивающим «порочный круг» и доступным фармаколо-
гическому вмешательству. Нужно отметить, однако, что
обнаружение низкого уровня 5-оксииндолуксусной кис-
лоты в СМЖ’ не только при депрессивных, но и при ма-
ниакальных состояниях (Dencker е. а., 1966; Goodwin
е. а., 1973) дает основания предполагать, что по крайней
мере в некоторых случаях маниакально-депрессивный
психоз обусловлен первичным наследственно обусловлен-
ным дефицитом серотонина.
Нарушения обмена серотонина, очевидно, не единст-
венный механизм развития депрессий. Существует зна-
чительное количество данных, свидетельствующих о
том, что мании и депрессии связаны с нарушением обмена
катехоламинов. Ван Прааг (van Praag, Korf, 1975) счи-
тает, что биологические исследования депрессий говорят,
несомненно, в пользу дифференцирования депрессивных
синдромов на основе биохимических критериев, связан-
ных с метаболизмом моноампнов. По данным Эшкрофта и
Глена (Aschcroft, Glen, 1974), существуют биохимические
различия между униполярной депрессией и биполярным
маниакально-депрессивным психозом: при первой наблю-
дается снижение уровня 5-оксиипдолуксусной и гомова-
нилиновой кислот в СМЖ, при втором эти показатели
не отличаются от нормы. Этп авторы предполагают, что в
основе униполярной депрессии лежит снижение синтеза
медиаторов — серотонина и дофамина, а в основе маниа-
кально-депрессивного психоза — снижение чувствитель-
ности рецепторов к ним. Ван Прааг (van Praag, 1974)
считает, что биохимическая разнородность депрессий мо-
жет быть следствием того, что в одних случаях имеет мес-
то снижение проникновепия триптофана в мозг, в дру-
гих — снижение превращения триптофана в серотонин.
По его данным, у некоторых депрессивных больных на-
грузка триптофаном вызывала большее накопление его в
СМЖ и меньшее образование 5-оксшшдолуксусной кис-
лоты, чем у других. Гудвпн и Пост (Goodwin, Post, 1974)
утверждают, что нет перекрывания между формами депрес-
сий с низким содержанием 5-оксипндолуксусной кислоты
и низким содержанием З-метокси-4-окспфенилгликоля
(главного метаболита норадреналина). Это также указы-
вает на биохимическую гетерогенность депрессий. С таким
представлением согласуются и данные Осберг с соавто-
О
рами (Asberg е. а., 1976), исследовавших содержание 5-
228
оксииндолуксусной кисло-
ты в СМЖ у 68 депрес-
сивных больных. Они об-
наружили бимодальное
распределение больных по
этому признаку, что под-
тверждает гипотезу о на-
личии двух групп депрес-
сий «серотониновой» и «не-
серотоииновой» (рис. 32).
Естественно, что гипо-
теза Лаппна-Оксенкруга
применима, по-видимому,
только к первой группе
5-оксииндолуксусная кислота
в спинномозговой жидкости,
НГ/МЛ
Рис. 32. Распределение депрес-
сивных больных по содержанию
5-оксиипдолуксусной кислоты в
спинномозговой ЖИДКОСТИ (As-
berg е. а., 1976).
депрессий. Такой гетеро-
генностью, видимо, объ-
ясняются случаи отсутст-
вия эффекта от 5-окситрн-
птофана при депрессиях
(Pare, Sandler, 1959; Kline
е. а., 1964; Glassman, 1969). По этой же причине, ве-
роятно, резистентные к терапии обычными антидепрес-
сантами случаи депрессий хорошо поддаются иногда
лечению триптофаном пли 5-окситриптофаном. Очевидно,
необходимо усовершенствование лабораторных и кли-
нических методов дифференциальной диагностики раз-
ных типов депрессий, что может в будущем позволить
и дифференцированный бпохимический подход к их
лечению.
Следует отметить, что интересной проблемой, связан-
ной с изучением ролп серотонина в патогенезе психозов,
является не только патогенетическая роль серотонина при
каждом пз этих заболеваний, но и возможное наличие
некоторых общих механизмов последних. В частности,
заслуживают рассмотрения данные о снижении экскре-
ции 5-оксииндолуксусной кислоты и усилении выделения
продуктов кинуренинового обмена как при шизофрении
(Benassi е. а., 1961; Полищук, 1962; Лозовский, 1962;
Рудзит, 1973), так и при маниакально-депрессивном пси-
хозе (Lapin, Oxenkrug, 1969; Curzon, 1969; Mangoni,
1974). Можно предполагать, что эти биохимические сдви-
ги являются проявлением одного и того же механизма,
действующего при обоих заболеваниях. Па наличие сход-
229
вых моментов в патогенезе этих болезней указывает и
снижение активности моноаминоксидазы тромбоцитов
прп шизофрении и маппакально-депрессивпом психозе
(Murphy е. а., 1974). Если применить гипотетическую
схему Лапина — Оксенкруга и к шизофрении, отсюда
должно следовать, что одним из патогенетических факто-
ров шизофрении является дефицит серотонина. Действи-
тельно, как указывалось, ряд фактов подтверждает это
предположение. Однако другие факты указывают на то,
что прп шизофрении имеет место материальный пли функ-
циональный избыток серотонина (и других моноампнов)
и активация побочных путей их метаболизма (метоксили-
рование). Либо речь идет о двух позологически независи-
мых заболеваниях — «серотоииидефицптной» шизофрении
(сходной по своим механизмам с маниакально-депрессив-
ным психозом) и «гиперсеротониновой», либо о двух про-
тивоположных фазах одного и того же заболевания.
То, что обе формы шпзофренпп (если они действительно
существуют) связаны с противоположно направленными
изменениями в метаболизме одного и того же вещества,
заставляет нас склоняться скорее в пользу второго пред-
положения. По-видимому, ответ на эти вопросы можно
будет получить путем исследования динамики изменений
обмена серотонина у одних и тех же больных, причем
большую помощь в этом, вероятно, смогут оказать живот-
ные модели психических заболеваний.
Глава VI
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
УЧАСТИЯ СЕРОТОНИНА В РЕГУЛЯЦИИ
НЕКОТОРЫХ ФОРМ ПОВЕДЕНИЯ
Не вызывает сомнений, что ферментативная актив-
ность и, следовательно, интенсивность синтеза и разру-
шения биологически активных веществ, в том числе и
серотонина, процессы тканевого депонирования, чувст-
вительность к медиатору рецепторов головного мозга —
все это процессы, детерминированные генетически. Поэто-
му можно ожидать достаточно высокую роль генотипа в
контролируемых серотонином формах поведения. Однако
информация о роли генетической компоненты в серото-
нинзависпмых формах поведения относительно невелика,
хотя уже выяснены некоторые закономерности.
Около четверти века назад Холлом (Hall, 1954, цит.
по Bovet е. а., 1969) были сформулированы основные
задачи пспхогенетпки: ,1) выяснить, передается лп дан-
ный вид поведения из поколения в поколение. 2) опреде-
лить число и природу генетических факторов. 3) локали-
зовать гены в хромосомах.
Эти же задачи стоят при изучении нейрохимических
основ различных форм поведения.
Сведения, относящиеся к серотонину мозга, сконцент-
рированы преимущественно вокруг первой проблемы.
По отношению к серотонину плазмы крови получены дан-
ные, относящиеся уже ко второй и третьей задаче.
При выявлении генетической детерминированности
зависимых от серотонина форм поведения в наибольшей
степени использовались два подхода:
1. Определение содержания п обмена серотонина у от-
личающихся по поведенческим характеристикам высоко-
ипбредных линий. Естественно, что информация, получен-
ная таким образом, еще пе свидетельствует о причинно-
следственной зависимости этих показателей — обмена
231
серотонина и выраженности той или иной формы по-
ведения .
2. Селекция сублиний животных, отличающихся по
проявлению каких-либо форм поведения, с выявлением
корреляции между характером наследования признака и
обменом в роловпом мозге серотонина. Этот метод, более
сложный п значительно реже используемый исследовате-
лями. дает более прямые доказательства роли генети-
ческого фактора и взаимосвязи между серотонином и по-
ведением.
Первым, показавшим существование межлинейных
различий в уровне серотонина головного мозга, был. по-
видимому, Маас (Maas, 1962). Интересно отметить, что
уже в этой первой работе взяты две линии мышей, отлп-
чающпхся по поведению. Автор основывался на довольно
многочисленных исследованиях, в которых отмечено,
что мыши липни C5TBL/10 проявляют более выраженную
исследовательскую реакцию, доминируют в драках п ме-
нее «эмоциональны», чем мыши линии BALB/c. Определе-
ние серотонина в стволе мозга у мышей этих линий выяви-
ло значительные различия — у мышей C57BL/10 уровень
серотонина был достоверно ниже, чем у мышей линии
BALB/c (1,07±0,037 и 1,34 + 0,04 мкг/г соответственно).
Для того чтобы исключить возможное влиянпе социаль-
ных контактов, очевидно, различно выраженных у пред-
ставителей топ и другой мили, автор в специальной се-
рии опытов предварительно изолировал мышей на 3 нед.
Однако и у таких животных сохранялись те же соотноше-
ния — у более поведенчески активных и более агрессив-
ных животных линии C57BL'1O уровень серотонппа в ство-
ле мозга оказался отчетливо более низким, чем в BALB/c.
Различным было содержание серотонина именно в стволо-
вых структурах, так как при взятии для определения
целого мозга оно не улавливалось (Maas, 1963).
Опыты были затем дополнены экспериментами с введе-
нием мышам этих же линий резерпина и ингибитора моно-
аминоксидазы парната (Maas, 1963). Динамика измене-
ния содержания серотонина у мышей обеих линий на фо-
не парната оказалась сходной, но у линии BALB/c содер-
жание серотонина было более высоким. После введения
резерпина у мышей этой линии уровень серотонина падал
круче, но через час кривые, отражающие динамику ткане-
вого содержания серотонина, совпадали у обеих линий.
232
Авгор предположил, что имеются межлинейные различия в механизмах депонирования, или у линии C57BL/10 более активна моноампнокси- даза. Т а б л и ц а 25 Сравнение содержания серотонина в стволе мозга пяти линий мышей
(Sudak, Maas. 964)
Линия Число животных Серотонин, MKl/Г
В дальнейшем сход- C3H/J I'l 1,10 + 0.028
ная закономерность — BALB/c 14 1,345+ 0,027
более низкий уровень A/J 13 1,14+0.031
у «неэмоциональных» и C57BL/10 13 1,12+0.031
более высокий—у «эмо- циональных» ЖИВОТНЫХ AKR/J 14 1,02+0.035
(«эмоциональность» оп-
ределяли по показателю дефекации в тесте открытого поля)
отмечена на большем числе линий мышей. В качестве
«эмоциональной» линии взята в дополнение к BALB/’c
еще линия С8Н, а «неэмоциональных»—вместе с С57ВЙ,10
липли А и AKR (табл. 25).
Существование отчетливых различий в содержании
серотонина в головном мозге различных линий мышей и
крыс и, следовательно, генетическая детерминированность
уровня серотошша далее показаны рядом исследователей.
Большой набор линий мышей п крыс исследован па со-
держание серотонина в крови, целом мозге п кишечнике
В. М. Дорофеевым и С. П. Подсосовым (1971) п при этом
выявлены различия в концентрации серотонина как в
мозге, так и в периферических тканях (табл. 26).
Таким образом, различные пнбредные линии отличают-
ся не только по уровню серотонина в головном мозге,
но п по уровню серотонина в плазме и кишечнике, причем,
по-видимому, корреляции между этими показателями нет.
При сопоставлении результатов, полученных различ-
ными исследователями, необходимо иметь в виду, что даже
животные одной и топ же линии, но живущие в разных
странах и лабораториях, могут значительно отличаться
по своим характеристикам. Это четко показано при срав-
нении содержания серотонина п норадреналина в различ-
ных отделах мозга четырех групп крыс одной и той же
линии Спрейг — Доули, полученных из различных ком-
мерческих источников (Miller е. а., 1968). Всех животных
содержали в стандартных условиях в течение 7 дней пе-
ред опытом и тем не менее уровень серотонина был постоян-
233
Таблица 26
Сравнительные данные по содержанию серотонина в тканях линей-
ных мышей (Дорофеев, Подсосов, 1971), мкг'г
Линия Кровь Кишечник Головной мозг
А/Не 0,24+0,02 5.40±0,33 0,33±О,04
СВА 0,27±0,08 4,71±0,02 0,32±0,10
С3НА 0,39+0,06 4,17+0,52 0,60 + 0,11
С3Н/Не 0,13 ±0,01 3,57 +0,35 0,34+0,10
VV57W 0,82+0,06 4,76+0.54 0,35+0.05
с57вв 1,02+0,05 5,40+0.58 0,63+0.12
С57В1/6 0,65 + 0,06 3,13+0.57 0,37+0,03
BALB'c 0,67+0,01 5,00+0,41 0,35±0.07
AKR 0,76 ±0,02 5,40+0,71 0,67 + 0,07
DBA/2 1.00+0.22 6,58±0.72 0,69+0.07
Беспородные 0,12 + 0,01 5,01 ±0,41 0,59 + 0,02
ным лишь в мозжечке, в остальных исследованных отде-
лах он различался, иногда довольно значительно. По-ви-
димому, это связано с фенотипической изменчивостью,
обусловленной воздействиями окружающей среды. Оче-
видно, при одном и том же генотипе условия жизни зна-
чительно влияют на его проявление, в частности, это зна-
чительно отражается иа уровне серотонина в мозге.
Из этих данных вытекает как существенное практи-
ческое следствие — необходимость большой осторожности
при сопоставлении сведений об уровне серотонина в тка-
нях различных линий животных, полученных какой-либо
одной группой исследователей, с характерными особен-
ностями поведения этих же линий, но отмеченных в дру-
гих лабораториях.
Хотя установленные различия в тканевом уровне
серотонина должны быть, хотя бы в части случаев, обус-
ловлены различной интенсивностью обмена этого биоген-
ного амина, при попытках выявить генотипические раз-
личия в метаболизме серотонина получены не вполне
определенные результаты (Barclias е. а., 1974). При срав-
нении высокоинбредных линий мышей установлено,
234
что линия GB7BL/10J отличается от линии BALB/'cJ бо-
лее высокой активностью триитофангидроксилазы в ко-
ре и более низкой — в стволе мозга. Такие же соотноше-
ния в активности фермента отмечены у линий DBA/2J
п SJL. Линии с более высокой активностью фермента в
стволе мозга — BALB-'c и SJL/J — характеризовались
и более высокой концентрацией 5-оксииндолуксусной
кислоты. Однако сравнение линий по уровню серотонина
и триптофана не выявило между ними различий. Не от-
мечено и связи между большей или меньшей активностью
триитофангидроксилазы и интенсивностью образования
3Н-серотонииа из 3Н-трпптофапа.
Были найдены различия в уровне серотонина мозга
между линиями C57BL и DBA/2 (Kellogg, 1971; Schlesin-
ger, Griek, 1970): в возрасте 3—5 нед содержание серо-
тонина достоверно ниже у DBA/2. Механизм этого сни-
жения непонятен: в работе Келлога найдено, что у DBA/2
имеет место и более интенсивное образование серотонина
в мозговой ткани и более быстрое исчезновение его, хотя
активность моноаминокспдаз у них оказалась ниже,
чем у С57ВЬ. Если учесть, что синтез серотонина в мозге
у этой линии повышен, а активность моноаминокспдаз
снижена, трудно объяснить низкий уровень мозгового
серотонина у мышей DBA в «эпилептическом» возрасте.
Остается предполагать резкую активацию какого-либо
необычного пути обмена серотонина, например транс-
метплирования. Неизвестно также, обусловлен ли низ-
кий уровень серотонина у мышей липни DBA мутацией
локуса, контролирующего непосредственно обмен серо-
тонина, пли же нарушение его обмена отражает лишь
вторичный эффект повышения нервной возбудимости,
связанной с совершенно другой генной системой.
Что же касается серотонина плазмы, то не только
показана генетическая детерминированность его уровня,
но и, по сообщению Элефтериу п Бейлп (Elefllieriou,
Bailey, 1972), определена природа и число генов, конт-
ролирующих уровень серотонина и, более того, локализо-
ван ген, детерминирующий этот уровень в кровп.
Для изучения гепетпческпх основ отмеченных автора-
ми довольно значительных различай в концентрации
серотонина в плазме у двух линий (C57BLZ6 и BALBA)
использован метод создания рекомбинантных и конген-
ных линий.
235
Рекомбинантные линии получают скрещиванием не-
родственных высокоинбрсдных линий. При этом возни-
кают случайные рекомбинации генов и создается набор
таких вновь созданных линий, которые затем поддержи-
ваются в условиях жесткого внутрисемейного разведения.
Вот в такой рекомбинантной популяции выделены две
группы — с высоким и низким уровнем серотонина в
плазме, и эти группы сравнены по тому, как в них распре-
делен другой, уже маркированный признак. Маркером
в этих опытах был идентифицированный перед этим ло-
кус ткапевой совместимости.
Сравпепие между собой полученной рекомбинантной
популяции по распределению этих двух признаков —
гистосовместимости и уровню серотонина в плазме —
выявило близкую связь этих двух генов. Доказательства
сцепленности гена, контролирующего уровень серотони-
на, с геном гистосовместимости получены при опреде-
лении уровня серотонипа в конгенной линии. Линия
ВЬС—Н (\v5(>), конгенпая линии С57ВЬ/6. была получена
в результате специальной селекции. Эта линия считается
идентичной лпппи C57BU6 по всем генам, за исключением
короткого сегмента хромосомы, который внесен в нее от
линии BALB/c. Этот отрезок как раз и включает локус тка-
невой совместимости. Поэтому животные конгенной
линии отличаются от линии СзтВЬ'б тем, что их тка-
ни иммунонесовместпмы с этой линией и совместимы с
линией BALB/c.
Если уровень серотонина детерминируется, как было
предположено на основании опытов с рекомбинантными
линиями, геном, сцепленным с геном гистосовмести-
мости. то концентрация серотонина в плазме крови у ли-
нии, конгенной C„BL/b, должна быть сходной не с ней,
а с концентрацией, характерной для линии BALB/c.
Определением концентрации серотонипа в плазме конген-
ной линии В6С—Н (те56) установлено, что она не отличает-
ся существенно от концентрации в плазме линии BALB/c.
(табл. 27). Это дало авторам основание для заключения,
что ген, контролирующий уровень серотонипа в плазме,
сцеплен с геном тканевой совместимости или иденти-
чен ему.
Нужно отметить, что, по данным тех же авторов,
с этим геном гистосовместимости сцеплен ген. контро-
лирующий уровень норадреналина, и ген, контролирую-
щий обучение у крыс (Oliverio е. а., 1973; Eleftlierion,
236
Таблица 27
Уровень серотонина в плазме рекомбинантных линий мышей, ис-
ходных линий, реципрокных гибридов первого поколения и конген-
ной линии (Eleftherxou, Baxley, 1972), мкг/мл
Нияъий уровень Высокий уровень
Линия Серотонин плазмы Линия Серотонин плазмы
BALB/c By 0,78+0,07 C5TBL/6 Бу 2.07±0,2
CXBD 0,71+0,05 B6CFx 1,75+0,2
CXBG 0,67+0,07 CB6FX 2,36+0,2
СХВН 0,68+0,07 СХ BE 1,68+0,01
СхВК 0,64+0,09 CX BI 2,18±0,09
В6С—H(av56) 0,72+0,09 CX BI 1.71+0.09
1974). Такая связь может быть и случайной. Так, напри-
мер, многие признаки сцеплены с геном окраски, хотя
физиологически они нередко не имеют к окраске отноше-
ния. Что же касается сцепленности гена гистосовмести-
мости и гена, контролирующего уровень серотонина в
плазме, не исключено, что эта связь не является случай-
ной, учитывая сведения об участии серотонина в некоторых
аллергических и анафилактических реакциях.
В том же исследовании (Eleftlieriou, Bailey. 1972) по-
лучены дополнительные сведения, характеризующие
ген, контролирующий уровень серотонина в плазме.
Для гибридов первого поколения (FJ вне зависимости
от того, какой линии (BALB или C57BL) у них мать (т. е.
как у BgCFj. так и у CB6Fx), был характерен высокий
уровень серотонина, уровень, свойственный линии С57ВЪ
(см. табл. 27). Поэтому сделано заключение, что высокий
уровень серотонина детерминирован одним доминантным
аутосомным, т. е. не сцепленным с полом, геном.
Для обозначения локуса, в котором локализован ген,
определяющий уровень серотонина в плазме, авторы пред-
ложили символ Spl, с обозначением аллеля, детермини-
рующего высокий уровень серотонина — Splh, и аллеля,
Детерминирующего низкий уровень серотонина — Spl1.
Несомненно, эти данные чрезвычайно интересны и
открывают новые перспективы для исследования роли
серотонина. Однако они нуждаются в дальнейших дока-
237
зательствах, так как остается некоторое сомнение, дейст-
вительно ли обнаружен ген. специфически детерминирую-
щий уровень серотонина. Пока нельзя исключить, напри-
мер, такой возможности, что обнаруженные различия —
вторичные следствия неодинакового числа тромбоцитов
в крови мышей разных линий. Тогда и с гопом гисто-
совместимости будет связан ген. детерминирующий
тромбоцитопоэз.
Остается неясным, определяет ли описанный ген и уро-
вень серотонина в мозге, или это различные гены.
Мы уже отмечали независимость изменений серотонина в
крови, плазме и головном мозге в различные фазы зимней
спячки. Создается впечатление, что регуляция обмена
серотонина в головном мозге и периферических тканях в
достаточной степени автономна. Естествейпо, что в этом
случае и гены, детермппирующие обмен серотонина в
центральной нервной системе и на периферии, могут
быть разными.
Наряду с общими данными о генетической детермини-
рованности уровня серотонина в мозге и периферических
тканях имеются исследования, посвящеппые выявлению
генетической компоненты в участии серотонина в регуля-
ции некоторых сложных форм поведенпя. Необходимо
отметить, что, выявляя наследственную природу тех пли
иных взаимодействий, исследование генетических ас-
пектов представляет ценность и как доказательство
взаимосвязи данной формы поведения с обменом
серотонина.
Больше таких исследований проведено на мышах, го-
раздо меньше — па крысах. Связано это с тем, что среди
мышей имеется наибольшее по сравнению с другими вида-
ми животных число высокопнбредных линий. Однако в
изучении роли серотонина успешно могут быть использо-
ваны и другие, пока недооцененные тест-объекты. Подт-
верждением является очень своеобразная работа, про- i
веденная на мутациях медоносной пчелы и дрозофилы .
(Кузьмина п др., 1975а, б). Эти объекты исследования
вызывают особый интерес, так как они более просты гене-
тически, а дрозофила представляет собой классический
генетический объект, прекрасно изученный. Поэтому ис-
следования, проведенные на мутантах дрозофил с опре-
деленными особенностями кариотипа, когда точно извест-
но, какая из четырех пар хромосом изменена, очень пер-
спективны для выявления локализации генов, детерми-
238
пирующих те или иные механизмы поведения. Авторами
было изучено влияние мутантных генов, контролирующих
обмен триптофана, на поведение этих насекомых.
У дрозофил и пчел известны мутации, блокирующие
определенные этапы обмена триптофана, причем эти мута-
ции характеризуются хорошо выраженными фенотипи-
ческими проявлениями. При одной из этих мутаций ока-
зывается неактивным фермент триптофаипирро.таза, что
блокирует начальное звено кинуренинового пути обмена
триптофана. У пчел этим путем образуются экранирующие
пигменты глаз — оммохромы, придающие глазам пчел
черный цвет, и при их отсутствии появляются пчелы с
белыми глазами (.мутация snow). Эта мутация гомологична
мутации Vermillion у дрозофилы. Другая мутация —
chartreuse-red — прерывает процесс образования оммо-
хромов на его последних стадиях. Создается избыток 3-
оксикинуреиина, который, откладываясь в пигментных
клетках, способствует образованию дпгпдроксантоомма-
тина, придающего глазам красный цвет. Гомологичной
мутацией у дрозофилы является мутация cardinal.
Установлено, что оба мутантных гена оказывают уг-
нетающее влияние на сигнальное поведение пчел и двига-
тельную активность дрозофил. Ингибирующий эффект
отмечен как у гомозиготных, так п у гетерозиготных по
данному гену пчел, и в большей степени проявляется для
мутаций как пчел, так и дрозофил с нарушенной актив-
ностью триптофанпирролазы (Кузьмина и др., 1975а).
Естественно, напрашивается предположение, что инги-
бирующий эффект этих мутаций связан с тем, что нару-
шается кинурениновый путь обмена триптофана, накап-
ливается триптофан и соответственно нужно ожидать
усиления образования серотонина. Несомненно, необхо-
димы более прямые доказательства участия серотонина
в ингибирующем эффекте этих мутаций на поведение на-
секомых. Однако подход, использованный авторами дан-
ного исследования, в котором смыкаются прекрасно изу-
ченные классические объекты генетики с нейрохимиче-
скими аспектами, может оказаться чрезвычайно плодот-
ворным.
Среди различных сложных форм поведения млекопи-
тающих, по отношению к которым показано участие ге-
нетических факторов в действии серотонина, находятся
некоторые формы агрессивного поведения.
239
АГРЕССИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ
При изучении агрессивности основная информация
получена на мышах и относится к внутривидовой агрес-
сивности самцов, спонтанной и вызванной изоляцией
животных.
Генетическая детерминированность некоторых форм аг-
рессивного поведения показана рядом исследователей.
Прежде всего уже достаточно давно установлено, что
животные различных линий отличаются по агрессивности
и, следовательно, агрессивность зависит от генотипа жи-
вотного (Ginsburg, Allee, 1942; Scott, 1942), хотя данные
разных исследователей, работавших на одних и тех же
линиях, далеко не всегда совпадают. В значительной
степени это связано с тем, что условия окружающей среды
могут изменить врожденную агрессивность животного.
По-видимому, агрессивность относится к таким типам по-
ведения, которые значительно меняются от условий жизни,
характера поведения матери, характера сообщества, опы-
та драк и т. д. (Denenberg е. а., 1964; Southwick, 1968).
Осложняет исследование закономерностей агрессив-
ного поведения и то, что, будучи сложной формой поведе-
ния, регулируемой множественными гормональными
и нейрохимическими факторами, агрессивность, несом-
ненно, является полигенным признаком, т. е. детерми-
нируется не одним геном. Интересный генетический ана-
лиз агрессивного поведения предварительно изолирован-
ных мышей проведен на рекомбинантных линиях, полу-
ченных из исходных линий С57 BL/6 By и BALB/c By
и поддерживавшихся на протяжении 39 поколений (Elef-
theriou е. а., 1974). Авторы пришли к заключению,
что имеется по крайней мере два локуса с доминантными
аллелями, которые действуют аддитивно и определяют
драчливость мышей.
Нужно отметить, что данные, относящиеся к генети-
ческим аспектам роли серотонина в агрессивном поведе-
нии, малочисленны и дают возможность составить лишь
самое общее заключение. Тем не менее имеющиеся факты
в общем довольно хорошо укладываются в представления
о роли серотонина как фактора, ингибирующего некото-
рые виды агрессивности.
Уже в первых работах Мааса (Maas, 1962; Sudak,
Maas, 1964), в которых определено содержание серотонина
240
у мышеи, отличающихся по поведению, отмечено, что
у активных и побеждавших в драках мышей' линии С57
BL/10 содержание серотонппа в стволе мозга ниже, чем
у менее драчливых мышей линии BALB/c.
Позднее содержание серотошша в некоторых структу-
рах мозга было сопоставлено у крыс «эмоциональных»
и «неэмоциональных» линий (реактивных и не реактивных),
которые представляли собой двадцать первое поколение
инбридинга (Sudak, Maas, 1969). Селекция этих крыс
велась от гетерогенной группы крыс на высокую и низ-
кую дефекацию в тесте открытого поля, который, как
полагают, отражает «эмоциональность» крыс. Эта работа
привлекает внимание в интересующем нас плане, посколь-
ку имеются данные, свидетельствующие об обратной за-
висимости высокого показателя дефекации и агрессивно-
сти животных: «эмоциональные» крысы с высоким пока-
зателем дефекации оказывались малоагрессивпымп, «не-
эмоциональные»— высокоагрессивными (Lagerspetz, La-
gerspetz, 1974).
Оказалось, что самцы более реактивны, чем самки —
показатель дефекации у них выше, а ориентировочно-дви-
гательная активность ниже, чем у самок. При сравнении
уровня серотошша в лимбических структурах и других
отделах мозга установлено, что у самцов он выше, чем у
самок. Та же закономерность (у высокореактивных сам-
цов уровень серотонина выше, чем у мало ре активных)
отмечена при сравнении между собой самцов двух линий—
селекционированных на высокую и низкую реактивность.
В то же время среди самок не обнаружено отличий между
высокореактивными и малореактпвпыми ни в двигатель-
ной реакции, пп в уровне серотонина (Sudak, Maas, 1969).
Поэтому остается неясным, в какой степени более высо-
кое содержание серотонина, обнаруженное у более реак-
тивных самцов, связано с эмоциональной реактивностью
животных (и предполагаемой малой агрессивностью) и в
какой — с их низкой двигательной автивностью. Мы уже
ранее отмечали, что такая закономерность (большая дви-
гательная активность сочетается со снижением серотони-
на в мозге) также описана (Matussek, Patschke, 1963;
Попова, Бертогаева, 1975).
Генетические различия, связанные с обменом серо-
тоиипа, отмечены и на модели агрессивности, вызванной
изоляцией животных (Valzelli, 1967). Прежде всего, изо-
9 Заказ «58
241
ляция ведет к развитию агрессивности лишь у определен-
ных линий мышей. Так, становятся высокоагрессивны-
ми уже через 4 нед после их изоляции самцы белых
мышей линий Swiss, CFL и СК1. В то же время у
самцов черных мышей линии СВА и G67BL агрес-
сивность совершенно не повышается даже после 7 нед
изоляции. Понижение обмена серотонина в мозге, обна-
руженное автором у изолированных агрессивных мышей,
не отмечено у животных линии C57BL/6J, которые пе ста-
новились агрессивными.
Более высокое содержание серотонина у неагрес-
сивных животных обнаружено в опытах с направленной
селекцией на агрессивность и неагрессивность мышей-
альбиносов (К. М. Lagerspetz, К. Y. Lagerspetz 1974;
Лагерспетц, Лагерспетц, 1975). На самцах из 13 —15 по-
колений селекции установлено, что у животных агрес-
сивной линии содержание серотошша в переднем мозге
ниже, а концентрация норадреналина в стволе мозга
выше, чем у неагрессивной линии. Нужно отметить, что
животные обеих линий содержались в изоляции с момента
прекращения их вскармливания матерями.
Изменения обмена серотонипа происходят и в процес-
се доместикации животных. Доместикация — результат
длительного искусственного отбора. Одним из основных
признаков, но которому ведется этот отбор, является ха-
рактер оборонительного поведения по отношению к чело-
веку, так как в большинстве случаев наиболее удобными
для содержания и разведения оказываются животные
с неагрессивным типом поведения. Характер оборонитель-
ного поведения и способность к приручению хорошо на-
следуются, эти особенности и делают возможным про-
ведение селекции по этим свойствам (Беляев, 1962;
Трут, 1969).
Доместицированные животные представляют собой цен-
ную модель для изучения нейрохимических изменений,
сопровождающих превращение в течение многих поколе-
ний дикого агрессивного животного в относительно не-
агрессивное. Такое исследование нами проведено (Попова,
Войтенко, Трут, 1975) на самцах лисиц в возрасте од-
ного года, содержавшихся на экспериментальной зверо-
водческой ферме Института цитологии и генетики Сибир-
ского отделения АН СССР. Сравнивались две группы
животных: серебристо-черные лисицы, характеризующие-
242
Рис. 33 Содержание серотонина (Л л 5-окснпндолуксуснои кисло-
ты (/1) в мозге ручных и диких серебристо-черных лисиц (М + т)
(по данным Поповой, Войтенко, Трут, 1975).
1 — гипоталамус, Я — средний мозг; 3 — гиппокамп.
ся диким типом поведения, и лисицы, происходящие от
линий, в течение многих лет селекционируемых на приру-
чаемость и характеризующиеся высокой степенью приру-
ченности. Эти звери, в течение многих поколений селек-
ционировавшиеся на приручаемость, свободно подходили
к человеку, позволяли себя гладить, вели себя спокойно
на руках у человека, не пытаясь вырваться или укусить
(Трут, 1969).
Установлено (рис. 33), что уровень серотонина и 5-
оксииндолуксусиой кислоты в изученных отделах мозга
диких лисиц не отличается существенно от их содержа-
ния у других млекопитающих — кошек, крыс, кроликов
(Garattini, Valzelli, 1965). Соотношение между серото-
нином и его метаболитом оказалось близким к 1, что
также характерно для других млекопитающих (Vogt,
Wilson, 1972). В то же время у лисиц с наследственно обу-
словленным ручным типом поведения содержание серо-
тонина во всех изученных отделах было выше, чем у
лисиц, содержащихся в тех же условиях, ио пе селекцио-
нируемых по поведению. Еще более значительные раз-
личия отмечены по уровню 5-оксииндолуксусной кисло-
9*
243
ты. г. ели содержание серотошша у доместицированных
лисиц превышало его содержание у недоместицнрованных
на 20—30%, то уровень 5-оксииндолуксусной кислоты
в среднем мозге у первых был выше на 114%. в гипо-
таламусе — па 77 и в гиппокампе — на 47%. Харак-
терно, что отношение серотонина к 5-оксшшдолуксуспой
кислоте у животных, селекционируемых на доместикацию
во всех изученных отделах, ниже, чем у неселекциони-
руемых.
Высокое содержание 5-оксииндолуксусной кислоты
в мозге ручных лисиц, сочетающееся с высоким уровнем
серотошша, по-видимому, свидетельствует о более интен-
сивных процессах как синтеза, так и разрушения этого
биогенного амина. Обращает на себя внимание тот факт,
что различия в уровне серотонина и его метаболита в
зависимости от типа поведения животных обнаружены
как в среднем мозге, в котором в ядрах шва локализу-
ется основное скопление клеточных тел серотониновых
нейронов, так и в гипоталамусе и гиппокампе, содержа-
щих преимущественно серотониновые нервные окончания.
Эти результаты получены в марте, т. е. к концу перио-
да размножения лисиц, который длится с конца января
до конца марта. Определение серотошша и 5-оксииндол-
уксусной кислоты, проведенное позднее, показало, что
имеются сезонные колебания в метаболизме этого амина,
по-разному выраженные для доместицированных и диких
животных.
У диких агрессивных лисиц зимой происходит усиле-
ние обмена этого биогенного амина, особенно отчетливо
выраженное в среднем мозге и гиппокампе. В этих отделах
увеличивается содержание как серотонина, так и 5-ок-
сииндолуксусной кислоты. Во всех трех отделах проис-
ходит относительное увеличение 5-оксшшдолуксусной кис-
лоты, а отношение серотошш/5-оксииндолуксусная кис-
лота уменьшается. У доместицированных неагрессивных
животных наблюдается противоположная картина —
отношение серотонин/5-оксииндолуксусная кислота уве-
личивается. При этом содержание серотонина нарастает
лишь в гиппокампе, в среднем мозге и гипоталамусе оно
не меняется, но в этих отделах достоверно снижается
уровень 5-оксииндолуксусной кислоты.
Вс ледствие такой разпонаправленностп изменений ста-
новился несколько иным и характер различий между ди-
киш! агрессивными и относительно неагрессивными до-
местицпрованнымп животными. Более высокий уровень
у доместицировапных лисиц по-прежнему сохранялся
в гипоталамусе и гиппокампе, в среднем мозге содержание
серотонина у неагрессивных доместицировапных лисиц
оказывалось немного ниже, чем у агрессивных диких.
Отчетливые различия в содержании и обмене серото-
нина, отмеченные у четко различающихся по выраженно-
сти агрессивного поведения на человека групп живот-
ных, свидетельствуют о том, что доместикация сопровож-
дается существенной перестройкой серотопинэргиче-
скоп системы мозга, что, несомненно, должно повлечь
за собой изменения в связанных с этой системой физио-
логических функциях.
В настоящее время можно считать установленным роль
гипоталамуса и лимбических структур в организации
агрессивного поведения и эмоциональности животных.
Более высокий уровень серотонина в гипоталамусе
и гиппокампе может, вероятно, обусловить мепьшую
агрессивность доместицировапных животных. Однако сле-
дует иметь в виду, что доместикация представляет со-
бой чрезвычайно сложный процесс, сопровождающийся из-
менением нервных и эндокринных механизмов регуляции,
что влияет на целый ряд физиологических функций. Эти
изменения, по-видимому, носят коррелятивный характер
и связаны либо с плейотропным эффектом генов, либо
с их сцеплением (Беляев, 1962; Belyaev, 1969).
Значительные изменения происходят в процессе до-
местикации в эндокринной системе и, п жде всего,
в половой и гипофизарно-надпочечниковой (Трут и др.,
1970, 1972; Науменко и др., 1974, 1976). В то же время
имеются многочисленные данные об участии серотонина
в регуляции этих систем (Науменко, Попова, 1975). По-
этому представляется весьма существенным то, что среди
отделов мозга, в которых обнаружены отчетливые
различия в уровне серотонина, находится гипоталамус —
место переключения нервных импульсов на рилизинг-
факторы — первое гуморальное звено, регулирующее сек-
рецию гормонов гипофиза. Происходящее в процессе
селекции по поведению повышение интенсивности об-
мена серотошша в гипоталамусе может быть ответствен-
ным за некоторые гормональные особенности доместици-
рованных животных.
245
Поэтому пока трудно сказать, в какой степени раз-
личия в обмене серотонина в мозге диких агрессивных
лисиц и лисиц с генетически детерминированным ручным
типом поведения связаны с агрессивностью животных.
Тем пе менее, учитывая имеющиеся в литературе сведения
об ингибирующей роли серотонина в агрессивном поведе-
нии хищника, можно думать, что более высокий уровень
серотонина, отмеченный в ряде отделов доместицировап-
ных животных, ответствен за меньшую агрессивность
ручных лисиц.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ВЛЕЧЕНИЯ К АЛКОГОЛЮ
Еще одним видом поведения, в котором, с одной сто-
роны, отчетливо проявляется генетическая компонен-
та, а с другой — состояние серотонинового метаболиз-
ма в головном мозге, является влечение (пристрастие)
к алкоголю. В экспериментальных условиях решающая
роль наследственных факторов в отношении этого вида
поведения убедительно показана на крысах и мышах,
содержавшихся в условиях свободного выбора воды или
раствора алкоголя (Mardones е. а., 1953; McClearn, Bod-
ges, 1959; Eriksson, 1968, 1972; Fuller, Collins, 1972).
Было предположено, что в механизмах влечения к ал-
коголю известную роль играет уровень или обмен серо-
тонина головного мозга. Такое предположение возникло
на основании опытов с п-хлорфенилаланином, введение
которого крысам понижало или даже блокировало пред-
почтение ими воде алкоголя, концентрация которого в
ежедневно потребляемой жидкости доходила до 30 %
(Myers, Veale, 1968; Myers, Tytell, 1972). Влияние тг-хлор-
фенилаланина связано именно с его свойством понижать
синтез серотонина, так как таким же действием облада-
ли и другие ингибиторы синтеза этого амина — фенфлю-
рамин (Opitz, 1969) и п-хлорамфетамин (Frey е. а.,
1970).
Естественно, сами факты, свидетельствующие, что
влечение к алкоголю генетически обусловлено и что на
этот тип поведения влияет серотонин мозга, еще не го-
ворят, что такие поведенческие проявления первично
зависят от состояния серотонинергических механизмов
246
головного мозга. Для того чтобы установить такую связь,
рядом исследователей проведен генетический анализ:
Эрикссон (Eriksson, 1968, 1972) путем аутбредиого, а на-
чиная с 12 поколения—пнбредного скрещивания самцов
крыс линии Впстар и селекции па пристрастие к алкоголю
вывел две контрастные линии. Одна из них (АА)
в условиях свободного выбора постоянно пила 10%-ный
алкоголь, а другая (ANA) — только воду. Такой эффект
отчетливо проявлялся в 16 — 17-м поколениях.
Определение уровня серотонина и 5-оксииндолуксус-
ной кислоты в головном мозге крыс 16-го пли 17-го по-
коления линий АА и ANA показало (Ahtee, Eriksson,
1972), что содержание амина и его основного продукта
распада у крыс, предпочитавших алкоголь, было на
15—21% выше, чем у линии, предпочитавшей воду.
Правда, эти различия недостоверны, однако, когда жи-
вотным в течение месяца в условиях свободного выбора
давали воду или раствор спирта, содержание серотонипа
в мозге крыс линии АА превысило па 31 % его уровень
у крыс линии ANA(/'<0,001). Таким образом, авторы
делают вывод, что существуют генетические различия
в уровне серотонипа головного мозга у крыс, селекти-
руемых на влечение к алкоголю.
Как показали дальнейшие исследования (Ahtee,
Eriksson, 1973), эги различия зависят от определенных
областей головного мозга. Изменение уровня серотонина
через 6 нед после содержания крыс линий АА и ANA
в условиях свободного выбора жидкости для питья
показало, что у первых концентрация амина достоверно
выше, чем у вторых в гипоталамусе (на 34%,), в среднем
мозге, взятом для анализа вместе с таламусом (на 24%),
и в коре головного мозга (на 24%) (рис. 34). Авторы
предполагают, что у крыс, предпочитающих этиловый
спирг, медианные ядра шва среднего мозга содержат
больше серотониновых клеток. Это служит причиной
различий в уровне серотонина в гипоталамусе и коре
мозга.
В отличие от крыс при генетическом анализе на пн-
бредных линиях мышей C67BL/9By и DBA/2J не полу-
чено различий в уровне серотонина головного мозга, хотя
первая линия мышей предпочитала раствор алкоголя,
вторая избегала его. Такие результаты установлены как
на самцах, так и на самках (Pickett, Collins, 1975). Сход-
247
Сероггзнин, мкг/г
Рис 34. Концентрация серотонина в различных отделах
мозга самцов крыс, предпочитающих воду (ANA) или алко-
голь (АА). Крысы находились в условиях свободного выбора
в течение 6 нед (по Ahtee, Eriksson, 1973).
Условные обозначения Э — эпифиз, М — мозжечок ПМ + СМ —
продолговатый т сгеднпй мозг, ГПТ — гипоталамус, СМ + Т — сред-
ний мозг -j- таламус, ПТ — полосатое тело, ГПК — гиппокамп, КГМ —
кора головного мозга, ЦМ — целый мозг.
ные данные на самцах линии C67BL/6J и DBA/2J полу-
чили и другие исследователи (Но е. а., 1975). Однако
последние также показали, что существуют четкие гене-
тические различия в состоянии холинэргических меха-
низмов головного мозга у использованных в их опытах
линий мышей. Полученные результаты позволили им
прийти к выводу о важной роли в пристрастии к алкого-
лю ацетилхолина. Вместе с тем авторы не отвергают зна-
чения серотонина, полагая, что одним из возможных ме-
ханизмов его участия может быть то, что серотонин мо-
дулирует холинэргическую активность мозга по-разному
у разных линий мышей.
В опытах Пиккета и Колл1шза (Рйке11, Collins, 1975)
дальнейший генетический анализ'при реципрокном скре-
щиванип линий C67BL,/9By и DBA/2J не выявил разли-
чий в уровне серотонина и у гибридов первого поколения.
Содержание серотонина в головном мозге оказалось оди-
248
паковым п у гибридов второго поколения. Общий коэф-
фициент корреляции оказался положительным, но очень
низким (0,10), а отдельно для самцов и самок он соответ-
ствовал 0,31 и 0,34.
Совокупность полученных фактов привела авторов
этого интересного и трудоемкого исследования к выводу
о том, что статический уровень серотонина мозга не
оказывает прямого влияния па алкогольное предпоч-
тение. Однако такой вывод, видимо, звучит слишком
категорично, и его можно сделать лишь по отноше-
нию к конкретным ипбредпым линиям мышей и их
гибридам.
Очевидно, существуют видовые и линейные различия
в отношениях между содержанием серотонина в мозге
и алкогольным предпочтением. Об этом, в частности,
свидетельствуют данные не только Ахтее и Эриксона
(Ahtee, Eriksson, 1972, 1973), о которых уже говорилось,
но и результаты недавних исследований (Myers, Mel-
chior, 1975а). Последние авторы обнаружили линейные
различия в пристрастии к алкоголю у крыс, которым
в пищу добавляли 1°о-ный или 3%-ный триптофан. Не-
смотря на одинаковые условия изменения уровня серо-
тонина мозга у крыс разных линий, пристрастие к алко-
голю изменилось по-разному. Так, наибольшее повышение
тяги к алкоголю оказалось у канюшонных крыс линии
Ройял — Виктория, наименьшее — у белых крыс линии
Спрейг — Доули. Линия канюшонных крыс Лонг — Эванс
занимала промежуточное положение.
Этим результатам соответствуют последующие экспе-
рименты тех Hie исследователей, в которых крысам в
боковой желудочек головного мозга вводили 5,6-дпок-
ситриптамин — вещество, избирательно разрушающее
серотониновые нейроны. Оказалось, что его введе-
ние в дозе 200 мкг вызывает через 7—10 дней повышение
пристрастия к алкоголю у крыс линии Хольцман, Лонг—
Эванс и особенно Спрейг — Доули. В то же время пот-
ребление алкоголя крысами линии Вистар почти не из-
менилось (Melchior, Myers, 1976). Следовательно, в ме-
ханизмах пристрастия к алкоголю определенную роль
играют генетические факторы.
По-видимому, именно линейными и видовыми разли-
чиями можно в определенной мере объяснить существую-
щие противоречия, касающиеся влияния уровня серото-
249
нппа на пристрастие к алкоголю (Paasonen, Ciarman,
1958; Pscheiclt е. а., 1961; Efron, Gessa, 1963; Geller,
1973; Geller e. a., 1973; Hill, Goldstein, 1974).
Хотя Пиккет и Коллинз (Pickett, Collins, 1975) пе
обнаружили корреляции между содержанием серотонина
мозга и пристрастием мышей к этиловому спирту, они
не отрицают возможность такой связи между предпоч-
тением и состоянием серотонинэргической системы.
Мы неоднократно подчеркивали, что более информативен
не просто уровень серотонина мозга, а уровень его обмена.
Действительно, в литератере имеются данные, что изме-
нение обмена серотонина головного мозга оказывает
значительное влияние па пристрастие к алкоголю (My-
ers е. а., 1972; Myers, Martin, 1973; Rawat, 1974; Myers,
Melchior, 19756).
Известно (Duritz, Truitt, 1966; Tjce e. a., 1970; Fel-
dstein, 1973; Truitt, 1973; Tabakoff, Boggan, 1974; Крив-
ченкова, 1976; Сытинский, 1976), что этанол нарушает
обмен серотонина. Превращаясь в ацетальдегид алкоголь
изменяет метаболизм 5-оксииндолацетальдегида и сдви-
гает дальнейшее превращение серотонина путем образо-
вания 5-окситриптофола п уменьшения образования 5-
оксииндолуксусной кислоты.
Изменение обмена серотонина при алкогольном пред-
почтении получено и в экспериментах, в которых при-
менялся метод генетического анализа (Ahtee, Eriksson,
1972). Авторы полагают, что существуют генетические
различия в обмене серотонина у двух линии крыс, селек-
тированных на пристрастие к алкоголю. В их опытах
внутрибрюшинное введение 200 мг/кг пробенецида соп-
ровождалось значительно большим нарастанием в голов-
ном мозге содержания 5-оксииндолуксусной кислоты у
крыс, селектируемых на пристрастие к 10%-пому этило-
вому спирту (линия АА), чем у животных, предпочитав-
ших пить воду (линия ANA). Причем крысам этих двух
линий в течение их индивидуальной жизни до опыта
алкоголь пе давался. Через 2 ч уровень 5-оксииндолук-
суспой кислоты у линии АА становился на 34% выше,
чем у линии ANA (рис. 35). Примечательно, что хрони-
ческое потребление в течение 6 нед 10%-ного этилового
спирта крысами линии АА не увеличивает в их головном
мозге уровня 5-оксииндолуксусной кислоты. Ахтее и
Эрикссон (Ahtee, Eriksson, 1973) предполагают, что ме-
250
таболизм серотонина более
чувствителен к алкоголю
у крыс линии АА по срав-
нению с ANA линией.
Можно думать что у ли-
нии АА происходит сдвиг
метаболизма серотонина в
сторону повышения обра-
зования 5-окситриптофола
за счет нормально обра-
зующейся 5-оксиипдолук-
сусной кислоты.
Следовательно, при
изучении связи между
пристрастием к алкоголю
и серотониновыми меха-
низмами мозга, очевидно,
более информативным яв-
ляется выявление нару-
шений в обмене серотони-
на, чем в изменениях абсо-
лютной его концентрации в
Рис. 35. Влияние пробенецида
(200 мг/кг внутрибрюшинно) на
концентрацию 5-окспиндолуксус-
ной кислоты в мозге крыс, селек-
тированных по предпочтению ал-
коголя (АА) или воды (ANA) (по
Ahtee, Eriksson, (1972).
4, 6 — число опытов.
мозге. Может быть именно этим
объясняется тот факт, что другой исследователь той же са-
мой лаборатории (Kiianmaa, 1976), понижая уровень
серотонина в головном мозге при помощи трех разных
методических приемов (электролитическое разрушение ядер
шва среднего мозга, введение 5,6-диокситриптамина в бо-
ковой желудочек головного мозга или введение алиментар-
ным путем н-хлорфенилаланина, который подмешивался к
принимаемой крысами пище), не смог получить выражен-
ных изменений в пристрастии к алкоголю у крыс линии АА.
Автор приходит к заключению, что алкогольное при-
страстие причинно не связано с абсолютным уровнем серо-
тонина в мозге.
Таким образом, приведенные выше результаты иссле-
дований в настоящее время побуждают делать весьма
осторожные выводы о связи пристрастия к алкоголю
с серотониновыми механизмами мозга. По-видимому,
наряду с генетическими особенностями организма, бо-
лее существенным является состояние процессов обмена
серотонина, а не его абсолютный уровень в головном
мозге.
251
АУДИОГЕННАЯ ЭПИЛЕПСИЯ
Исследование уровня серотонина в мозге мышей,
предрасположенных к аудиогеиной эпилепсии, показало,
что в мозге мышей линии DBA/2, у которых аудиогенные
судороги наблюдаются в 100% случаев в возрасте 3—5 нед,
содержание серотонина снижено на 32% по отношению
к непредрасположенной линии C57BL в возрасте 21 дня,
т. е. во время максимальной предрасположенности к
судорогам. В возрасте 11 дней разница составляет толь-
ко 9%, а в возрасте 28 дней различий между линиями нет;
в возрасте 35 дней и позднее уровень серотонина, наобо-
рот, выше у мышей DBA/2, чем у C57BL (Schlesinger,
Griek, 1970). Более низкое содержание серотонина
у мышей DBA/2, особенно в 3-недельном возрасте,
найдено также Кел логом (Kellogg, 1971).
По данным Барчаса и соавторов (Barchas е. а., 1974),
исследовавших содержание триптофана, серотонина и 5-
оксппндолуксусной кислоты в мозге 4 линий мышей
(C67/BL/10J, BALB/c, DBA/2 и SJL/J), содержание серо-
тонина и 5-оксиипдолуксусноп кислоты у мышей DBAZ2
оказалось самым пизким из 4 линий, что согласуется
с наибольшей предрасположенностью этой линии к эпи-
лепсии.
Гппсбург и Миллер (Cinsburg, Miller, 1963), а также
Коулман и Шлезингер (Coleman, Schlesinger, 1965) пред-
полагали, что предрасположенность к аудиогенной эпи-
лепсии у линии DBA/2 связана с тем, что эта линия яв-
ляется носителем локуса разбавленной окраски (dilute).
Эта мутация приводит к снижению активности фенилала-
нингидроксилазы. Фенилаланингидроксилазная актив-
ность в печени мышей линии DBA/2 снижена на 50% по
сравнению с таковой у линий с нормальной окраской
(Coleman, 1960). Образующиеся в результате нарушения
нормального превращения фенилаланина в тирозин ано-
мальные метаболиты фенилаланина — фенилпируват, фе-
ниллактат и фепплацетат — могут приводить к торможе-
нию активности декарбоксилаз и, следовательно, к де-
фициту у-аминомасляной кислоты, норадреналина и се-
ротонина. Недостаток этих веществ может резко снижать
порог судорог. Было установлено, что под действием вы-
шеупомянутых метаболитов фенилаланина снижается ак-
тивность 5-окситриптофап декарбоксил азы мозга (Da-
252
vison, SXndler, 1958; Parvin, Hsia, 1965); под действием
избытка фенилаланина в диете снижается уровень серо-
тонина мовга (McKean е. а., 1962). Не исключено, что
этим можно объснить высокую частоту эпилептиформ-
ного синдрома при фенилпировиноградной олигофрении
(Fois е. а., 1955). Эти данные противоречат данным Кел-
лога (Kellogg,^ 1971) о повышенном уровне синтеза серо-
тонина мозга у мышей линии DBA/2, поскольку, учиты-
вая низкую активность фенплаланингидроксилазы,
следовало бы ожидать у них подавление синтеза
серотонина.
Таким образом, механизмы, приводящие к дефициту
серотонина и норадреналина мозга у мышей линии DBA/2,
непонятны. Пока что неизвестно, связап ли этот дефицит
непосредственно с определенным геном или же является
опосредованным проявлением повышенной нервной воз-
будимости в определенном возрасте, которая не связана
с генами, контролирующими обмен серотонина.
Следует сказать, что предрасположенность к судоро-
гам у животных не во всех случаях связана с низким уров-
нем серотонина. Так, по данным Розенцвейга (Rosen-
zweig, 1964), из двух линий крыс, различающихся по вы-
соте порога электросудорог, уровень серотонина мозга
оказался более высоким у линии, имеющей более низ-
кий порог электросудорог (594 и 476 нг/г соответствен-
но). Уровень серотонина выше и у крыс линии Крушин-
ского — Молодкиной, имеющей предрасположенность
к аудиогенной эпилепсии свыше 90%, по сравнению с ли-
нией Вистар, у которой эта предрасположенность состав-
ляет 15 % (Крушипский, 1960): 0,72±0,08 и 0,25 ±0,04 мкг/г
соответственно (Дорофеев, Подсосов, 1971). В мозге
эпилептической линии ер уровень серотонина несколь-
ко выше, чем у контрольной линии dd (Утэпа, 1964).
Однако, по данным II. Б. Прахье (1971), усиление ауди-
огеппых судорог у крыс линии Крушинского — Молод-
киной под влиянием резерпина связано со снижением со-
держания серотонина, поскольку 5-окситриптофан, но пе
ДОФА, оказывал защитное действие. Степень тяжести
припадков коррелировала со снижением уровня серото-
нина. Таким образом, фоновый уровень серотонина сам
но себе пе может, по-видимому, дать однозначной ин-
формации о роли серотоппна в предрасположенности к
сУД°Р°гам. Возможно, следует учитывать и чувствитель-
253
ность рецепторов к серотонину. Не исключено /что бо-
лее высокий уровень серотонппа в мозге указанных «эпи-
лептических» линий является компенсаторным.'как реак-
ция на низкую чувствительность серотониновых рецеп-
торов. !
КАТАТОНИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПОВЕДЕНИЯ
Как говорилось в предыдущей главе, с высоким уров-
нем мопоаминов мозга коррелирует предрасположенность
к кататоническим формам поведения (Scudder е. а., 1966).
Эти авторы исследовали содержание серотонина, дофа-
мина, адреналина и норадреналина в мозге мышей 3 ли-
ний Mus musculus: CF-I, C57BL/6J и дикой линии
«Missouri», а также Microtus ochrogaster, Onychomys leucogas-
ter, Perognatus sp., двух линий Peromyscus-. P. m. Bair-
dii, P. m. «Colorado», а также у Reithrodonlomys raviven-
tris raviventris. Была отмечена 3-кратпая разница между
линиями с наименьшим и наибольшим содержанием
серотонина. Оказалось, что уровни исследованных ами-
нов параллельны: высокий или низкий уровень одного
амина сопровождался соответственно высоким или низ-
ким уровнем других. Наиболее высокий уровень серо-
тонина был обнаружен у Onochomys leucogaster, Perog-
natus и Reithrodontomys.
При исследовании поведения оказалось, что эти виды
наиболее предрасположены к стереотипным формам по-
ведения в виде прыжков (сальто, «застываний») и других
кататонических состояний.
Наиболее вероятным объяснением связи между со-
держанием аминов и кататоническими формами поведения
авторы считают наличие 'особенно большого количества
тормозных мультидендритных нейронов, богатых ка-
техоламинами и серотонином. Существование таких ней-
ропов в центральной нервной системе показано Даль-
стрём и Фуксе (Dalilstroin, Fuxe, 1965). Поскольку
торможение—основа обучения (т. е. один путь выбирается
из множества торможением альтернативных возмож-
ностей), такая избирательность может вести к канали-
зированию поведения по специфическим путям и вызы-
вать стереотипное повторение определенных типов дви-
гательной активности и поведения вообще.
254
Скаддер и сотрудники (Scudder е. а , 1966) предпо-
лагают, что если катехоламины отвечают за длитель-
ность латентного периода судорог, то серотонин может
быть связан с кататоническими состояниями. Вряд ли
такое разделение правомочно.
Интересно'уотметить, что реципрокные отношения меж-
ду предрасположенностью к судорогам и кататоническим
формам поведения у животных напоминают такие же от-
ношения между эпилепсией и шпзофрепными психозами
у человека и свидетельствуют в пользу гипотезы о том,
что кататоническая реакция — биологическая основа ши-
зофренпи (Колпаков, Короленко, 1975; Короленко, Кол-
паков, 1976).
Что касается упоминавшейся также в предыдущей
главе стереотипии «jactatio capitis» (Zetler е. а., 1959),
которую рассматривали как серотонинэргический симп-
том, В. Г. Колпаковым с соавторами (1976) показано,
что предрасположенность к jactatio capitis связана с го-
мозиготностью сс или рр по генам окраски С и Р, при-
водящей к подавлению синтеза эумеланина. Внутрибрю-
шинное введение сочетания триптофана с ипропиазидом,
а также внутримозговое введение серотонин-креати-
нин-сульфата крысам с дикой окраской, т. е. с нормаль-
ным синтезом меланина, вызывало каталепсию, но ни
в одном случае пе привело к появлению jactatio capitis.
Таким образом, эти данные не подтверждают гипотезу
о серотонинэргической природе этого гиперкинеза.
Не исключено, правда, что избыток серотонина в данном
случае — необходимое, но не достаточное условие для
возникновения гиперкинеза и может действовать только
па фоне альбинизма. Возможно также, что избыток серо-
тонина может оказывать патогенетическое действие толь-
ко лишь в определенные критические периоды раннего
онтогенеза, и что это действие, направляя дальнейшее
развитие, приводит к закреплению jactatio capitis и во
взрослом состоянии. Введение же серотонина взрослым
животным, по-видимому, пе может привести к возникнове-
нию этого гиперкинеза. Интересно, что jactatio capitis
обнаруживает положительную генотипическую корреля-
цию с предрасположенностью к аудиогеиной эпилепсии
(Колпаков и др., 1976).
ЛИТЕРАТУРА
Алликметс Л. X., Вахпнг В. А., Лашш И. П. Эффекты непосред-
ственного введения медиаторов и препаратов, виляющих на их
обмен, в миндалину, перегородку и гипоталамус кошки.— «Журн.
высш, нервн. деят.», 1968, т. 18, № 6, с. 1044—1049.
Алликметс Л. X.. Дитрих М. К. Влияние разрушений в лимби-
ческой системе на эмоциональные реакции и условные рефлексы у
крыс.— «Журн. высш, нервн. деят.», 1965, т. 15, № 1, с. 86—95.
Алликметс Л. X., Жарковскпп А. М. Механизм усиления эмо-
циональных реакций под влиянием л-ДОФА: действие на серотонин-
реактпвные системы мозга.— В кн.: Вопросы фармакологии нейро-
тропных средств. Рига, 1974, с. 3—6.
Анохина И. П., Бондаренко Т. Т., Забродин Г. Д., Хрпстолю-
бова П. А. Некоторые общие принципы механизма центрального
действия пспхотомпметпков.— «Жури, невропатол. и психпат.»,
1975, № 2, с. 264—274.
Анохина И. П., Забродин Г. Д., Свпрпновский Я. Е. Особенно-
сти нейрохимических механизмов формирования психопатологиче-
ских состояний, обусловленных эмоциональным стрессом.— «Жури,
невропатол. и психпат.», 1973, № 12, с. 1825—1833.
Арбузов С. Я. Пробуждающее и антипаркотпческое действие
стимуляторов нервной системы. Л., 1960. 270 с.
Арушанлн Э. Б., Отеллпн В. А. Хвостатое ядро. Л., 1976. 223 с.
Бару А. М. Катехоламины и патология психической деятель-
ности.— В кн.: Биогенные амины в клинике. М., 1970, с. 129—139.
Беляев Д. К. О некоторых проблемах коррелятивной изменчи-
вости и их значении для теории эволюции и селекции животных.—
«Известия Спб. отд. АН СССР», 1962, № 10, с. 111—124.
Блюмина М. Г. Шизофренотюдобный вариант фенилкетону-
рии.— «Журн. невропатол. и психпат.», 1975, № 10, с. 1525—1529.
Болдырев А. И., Ландо Л. И., Балашова Л. Н., Миспонж-
ник Э. Ю. Об уровне биогенных аминов у больных травматической
эпилепсией.— «Журн. невропатол. п психпат.», 1975, № 3,
с. 388—393.
Буданцев А. Ю. Моноаминэргпческпе механизмы мозга. М.,
1976. 212 с.
Буров JO. В., Курочкин И. Г. Реакция угрозы при локальном
электрическом и фармакологическом воздействии на передний ги-
поталамус кошки.— В кп.: Фармакология центральных холино-
мпметиков и других нейротропных средств. Л., 1969, с. 117—119.
256
\
Вальдман А. В. Насущные проблемы экспериментальной пси-
хофармакологии.— В кн.: Нейрофармакологпческая регуляция
системных\1роцессов. Л., 1974, с. 7—11.
Вейн А\. М. Нарушения сна и бодрствования. М., 1974. 383 с.
Вейн А.\М., Яхно Н. Н., Ротенберг В. С., Власов Н. А., Сум-
ский Л. И. Соц (нейрофизиологические, вегетативные, психологиче-
ские, химические и патофизиологические аспекты).— «Усп. фпзпол.
наук», 1971, тА 2, № 4, с. 24—72.
Виноградова М. С. Морфология желудка краснощеких сусли-
ков в зимнее время.— В кн.: Адаптация организма человека и жи-
вотных к экстремальным природным факторам среды. Зимняя спяч-
ка. Новосибирск, 1970, с. 157—159.
Виноградова М. С. Сезонные изменения слизистой оболочки
желудка краснощеких сусликов (Citellus erythrogenys Brandl).—
«Журн. общ. бпол.», 1972, т. 33, № 4, с. 469—477.
Виноградова М. С., Гувакова Т. В. Эндокринные клетки слизи-
стой оболочки фундального отдела желудка зпмоспящего суслика.—
«Архив анат., гпстол. и эмбрпол.», 1976, т. 70, № 3, с. 62—65.
Войно-Ясенецкпп А. В. Отражение эволюционной закономер-
ности в эпилептиформной реакции животных на действие высокого
парциального давления кислорода. М.—Л., 1958. 167 с.
Войтенко Н. Н. Изменение активности моноаминоксидазы и
температурной зависимости окислительного дезаминирования се-
ротонина головного мозга во время зимней спячки.— «Фпзпол.
журнал СССР», 1977, т. 63, № 3, с. 359—364.
Гольденберг М. А. Воспроизведение синдромов акрихпнового
«психоза» у животных. Новосибирск, 1961. 224 с.
Горкин В. 3. Современные достижения в изучении природы и
физиологической роли митохондриальной моноаминоксидазы.—
«Вопр. мед. химии», 1964, т. 10, вып. 2, с. 115—134.
Горкин В. 3. Новые данные о природе и свойствах моноамино-
кспдаз и ингибиторах этих ферментов.— «Жури. Всес. хим. об-ва
им. Д. И. Менделеева», 1976а, т. 21, № 2, с. 181—186.
Горкин В. 3. Успехи в пзученпп моноаминокспдаз п их инги-
биторов.— «Вопр. мед. химии», 19766, т. 22, № 3, с. 421—425.
Громов Л. О. Серотошнерпчш мехашзмп судорожного при-
падку.— «Укр. 6ioxiM. журн.», 1972, т. 44, № 1, с. 108—110.
18 Громова Е. А. Серотонин и его роль в организме. М., 1966.
Гувакова Т. В.. Бузуева И. И., Виноградова М. С. Эндокрин-
ные клетки слизистой оболочки пилорического отдела желудка
краснощекого суслика (С. е. В.) в различные сезоны года.— «‘Жури,
общ. бпол.», 1975, т. 36, № 6, с. 951—956.
Гурьянова А. Д., Буданцев А. JO. Моноаминоксидаза.— «Усп.
соврем, бпол.», 1975,'т. 79, вып. 2, с. 184—204.
Даудова Г. М., Ипатьева Н. В. Изменения температуры в раз-
личных участках тела сусликов Citellus major во время искусствен-
ного пробуждения от зимней спячки. — «Журн. эвол. бпох. и фпзп-
ол.», 1968, № 4, с. 348—353.
Дорофеев В. М., Подсосов С. И. Сравнительные данные по со-
держанию серотопипа в тканях линейных животных. — В кн.: Био-
логия лабораторных животных. М., 1971, с. 28—30.
Забродин Г. Д. Особенности влияния резерпина на обмен серо-
тонина у больных шизофренией и с реактивными состояниями.—
257
I
«Журн. невропатол. и психиат.», 1974, № 8, с. 1185 — 1190.
Звартау Э. 3. Физиологическое и фармакологические изучение
эффективной и «холодной» атаки у кошек.— В кн.: Нс^рофармако-
логическая регуляция системных’ процессов. Л., 197^. с. 30—59.
Иноуе Е. Генетические аспекты шизофрении — рдпп главны it
ген или мультифакторная модель, нозологическое единство ит'и
теория гетерогенности?— «Вестник АМН СССР»,7 1975, № 9,
с. 25—29.
Лагерспетц К. И., Лагерспетц К. М. Использование селекцион-
ного метода для изучения механизмов поведения.— В кн.: Aktj-
альные проблемы генетики поведения. Л., 1975, с. 120—135.
Калабухов Н. И. Периодические (сезонные п годичные) изме-
нения в организме грызунов, их причины и последствия. Л., 1969.
249 с.
Киселева И. П. Подавление литием центрального серотонинер-
гического возбуждения у мышей (по феномену встряхивании головы
вызванных 5-оксптрпптофаном).— В кн.: Серотонинергические про-
цессы в действии психотропных средств. Л., 1970, с. 59—67.
Козловская М. М. Выявление психотропной активности на мо-
дели экспериментально вызванных сдвигов эмоционального состо-
яния.— В кн.: Непрофармакологическая регуляция системных про-
цессов. Л., 1974, с. 12—29.
Колпаков В. Г., Барыкпна Н. Н., Бородин П. М., Серова Л. И.
Jactatio capitis — двигательная стереотипия у грызунов.— «Геш -
тика», 1976, т. 12, № 1, с. 71—77.
Колпаков В. Г., Короленко Ц. П. Биологические и социальные
факторы в развитии шизофрении.— В кн.: Соотношение биологи-
ческого и социального в человеке. М., 1975, с. 840—853.
Короленко Ц. П., Колпаков В. Г. Соображения об эволюцион-
но биологическом аспекте проблемы эндогенных психозов. —
«Журн. невропатол. и психиат.», 1976, № 1, с. 134—141.
Корнетов А. Н., Лппанов Р. Г., Майбурд Е. Д., Базанова А. Н.
Опыт сравнительного изучения содержания серотонппа прп эпилеп-
тической деменции и «конечных» состояниях шизофрении.— В кн.:
Эпилепсия. Вопр. этиол., патогенеза, клиники, класспфпк., лече-
ния и экспертизы, т. 1. М., 1964, с. 159—165.
Корякина Л. А. Сравнительная чувствительность гипофи-
зарно-надпочечниковой системы зпмоспящих и пезимоспящпх ил-
вотных к действию адреномпметпков—«Известия Сиб. отд. АП
СССР», 1974, № I. Сер. бпол. наук, вып. I, с. 121—123.
Корякина Л. А. Некоторые функциональные особенности адре-
нергических механизмов зимосиягцих сусликов. Канд. дис. [Руко-
пись]. Новосибирск, 1976. 125 с.
Костюк П. Г- Некоторые эволюционные проблемы в современ-
ной нейрофизиологии.— «Журн. эвол. биох. и физпол.», 1975, т. 11,
№ 1, с. 3—10.
Крпвченкова Р. С. Биогенные альдегиды и функции мозга.—
«Журн. Всес. хим. об ва им. Д. II. Менделеева», 1976, т. 21, № 2,
с. 186—190.
Кролевец Г. Н. Антагонистическое влияние 5-оксптрпптофана
п нейролептиков на вызванные потенциалы гиппокампа.— «Бюл.
эксп. биол. и мед.», 1972, т. 74, № 8, с. 43—46.
Крупенпна Л. Б. Исследование некоторых биогенных аминов
у больных шизофренией в процессе лечения галоперидолом.—
258
к
g кн.: Бйргенные амины в клинике. М., 1970, с. 140 — 145.
Крупшнский Л. В. Формирование поведения животных в нор-
ме и naioiohin. М„ 1900. 263 с.
Кудрявцева Н. Н. IIщенения содержания серотонина в перед-
нем мозге во время зимней спячки.— «Фивиол. журн.», 1973, т. 59,
j\[» 4, с. 531—534.
Кудрявцева Н. Н. Об участии серотонина в механизмах зимней
спячки. Канд. дне. [Рукопись]. Новосибирск, 1976. 150 с.
Кудрявцева Н. Н., Попова Н. К. Содержание серотонина в раз-
личных отделах головного мозга во время зимней спячки и пробуж-
дения.— «Бюл. эксп. биол. и мед.», 1973, № 4, с. 44—47.
Кузьмина Л. А., Лопатина Н. Г., Никитина И. А., Понома-
ренко В. В., Сайфутдпнова 3. И. Влияние мутантных генов snow и
chartreuse-red, контролирующих обмен триптофана в организме, на
сигнальное поведение медоносном пчелы.— «Доклады АН СССР»,
1975а, т. 222, № 2, с. 463—465.
Кузьмина Л. А., Лопатина Н. Г., Никитина И. А., Пономарен-
ко В. В., Сайфутдпнова 3. Н. Влияние мутантных генов snow и char-
treuse-ied на нейрологические особенности медоносной пчелы.—
«Доклады АН СССР», 19756, т. 221, № 4, с. 957-—959.
Курский М. Д., Бакшеев Н. С. Биохимические основы механиз-
ма депствпя серотонина. Киев, 1974. 295 с.
Курский М. Д., Гуленко Н. Н., Федоров А. Н. Влияние каль-
ция и серотонина на активность адепозпнтрпфосфотаз головного
мозга кроликов.— В кн.: Труды 5-п Всес. копф. по непрохимпи
нервной системы. Тбилиси, 1970, с. 394—398.
Лапин И. П. Участие серотонина мозга в возбуждающем дей-
ствий фенамина.— В кн.: Серотонинергические процессы в действии
психотропных средств. Л., 1970, с. 15—24.
Ланин И. П. Кинурениновый путь обмена триптофана и его
роль в функции нервной системы и в действии психотропных препа-
ратов.— «Журн. Всес. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева», 1976,
т. 21, № 2, с. 151 — 157.
Латаш Л. П., Ковальзон В. М. Сравнительно-фпзиологпческпи
подход к изучению функции сна.— «Журн. эволюц. бпохим. и фп-
зпол.», 1975, т. 11, № 1, с. 11—19.
Лозовский Д. В. Некоторые данные об обмене аминокислот
у больных шизофренией. Автореф. канд. дпс. М., 1962.
Макаров А. Ю., Киселев В. Н., Лобода Е. Б. О роли серотонина
в патогенезе эпилепсии.— «Жури, невропатол. и психпат.», 1975,
К. 3, с. 384—388.
Матвеев В. Ф. Морфологические изменения в головном мозге
при экспериментальной лпзергпновоп интоксикации. М., 1976.
224 с.
Мехилане Л. С., Алликметс Л. X. Действие психотропных ве-
ществ на агрессивность, вызванную разрушением отдельных струк-
тур переднего мозга, — В кп.: Вопросы клинической неврологии п
психиатрии. Тарту, 1972, с. 129—140.
Милейковекпй Ю. А. Экскреция катехоламинов и производных
триптофана при шизофрении.— «Журн. невропатол. и психпат.»,
1976, № 5, с. 710—714.
Науменко Е. В. Центральные хемореактивные структуры в ги-
поталамической регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы.
Докт. дис. [Рукопись]. Новосибирск, 1967. 384 с.
259
Науменко Е. В. Центральная регуляция гипофизарно-надпочеч-
никового комплекса. Л., 1971. 162 с.
Науменко Е. В., Попова Н. К. Серотонин и мелатонин в регуля-
ции эндокринной системы. Новосибирск, 1975. 218 с,1
Науменко Е. В., Трут Л. Н., Павлова С. И., Беляев Д. К. Ге-
нетика п феногенетнка гормональных характеристик животных.
Сообщение 1. Функциональная корреляция надпочечников и гонад
у серебрпсто-черных лисиц и ее изменение при селекции но поведе-
нию.— «Генетика», 1974, т. 10, с. 52—57.
Науменко Е. В., Трут Л. Н., Павлова С. И., Беляев Д. К. Гене-
тика п феногенетнка гормональных характеристик животных. Сооб-
щение 2. Изменение реактивности гипофизарно-надпочечниковои
системы п випяпие на нее половых желез при селекции серебристо-
черных лисиц по поведению.— «Генетика», 1976, т. 12, № 3,
с. 50—55.
Никулина Э. М. К вопросу' о выборе модели при изучении проб-
лем доместикации.— В кн.: Вопросы теоретической и прикладной
генетики. Новосибирск, 1975, с. 103—105.
Никулина Э. М. Некоторые неирогуморальные механизмы аг-
рессивного поведения крыс. Канд. дпс. [Рукопись]. Новосибирск,
1976. 155 с.
Никулина 3. М., Арав В. И. Роль ядер шва среднего мозга
в различных формах агрессивного поведения самцов белых крыс.—
«Известия Спб. отд. АП СССР», 1975, № 10, Сер. бпол. наук, вып. 2,
с. 152—155.
Оксенкруг Г. Ф. Центральный антисеротонпнергпческпй эффект
антпманпакальных препаратов.— В кн.: Серотонинергические про-
цессы в действии психотропных средств. Л., 1970, с. 68—75.
Павлов И. П. Двадцатплетнпп опыт объективного изучения
высшей нервной деятельности (поведения) животных — условные
рефлексы. М.—Л., 1949. 605 с.
Пидевпч И. Н. Фармакологическая характеристика серотонин-
реактивных структур нового типа. Автореф. докт. дпс. М., 1972.
37 с.
Плехова Е. И. Об участии серотонина в регуляции функции
половых желез.— Автореф. канд. дпс. Харьков, 1972. 24 с.
Полищук И. А. Шизофрения. М., 1962.
Попова Н. К. Ингибиторы моноаминоксидазы и коронарная
недостаточность. Новосибирск, 1970. 196 с.
Попова Н. К. Внутригрупповое поведение п гппофпзарпо-над-
почечниковая система белых крыс.— «Фпзиол. жури.», 1971, т. 57,
№ 11, с. 1723—1726.
Попова Н. К. Угнетающее действие 5-оксптриптофана на тепло-
регуляцию при пробуждении от зимней спячки.— «Доклады АН
СССР», 1973, т. 210, № 2, с. 496—498.
Попова Н. К. Влияние серотонина на пробуждение от зпмней
спячки.— «Фпзпол. жури.», 1975а, т. 61, № 1, с. 153—156.
Попова Н. К. Влияние имипрамина на пробуждение от зпмней
спячкп.— «Фармакол. и токепкол.», 19756, т. 38, № 4, с. 399—402.
Попова Н. К., Бертогаева В. Д. Об участии серотоипнреактив-
ных структур мозга в некоторых формах поведения золотистых хо-
мяков.— «Фармакол. и токсикол.», 1975, № 2, с. 148—151.
Попова Н. К., Войтенко Н. Н. Об±меп серотонина во время зим-
ней спячкп.— «Доклады АП СССР», 1974, т. 218, № 6, с. 1488 -1490.
260
Попова Н. К., Войтенко Н. Н., Трут Л. Н. Изменения в содер-
жании серотошша и 5-окспиндолуксуспой кислоты в головном моз-
ге при селекции серебристо-черных лпспц по поведению.— «Докла-
ды АП СССР», 1975. т. 22.!, № 6, с. 1498- 1500.
Попова Н. К., Колаева С. Г., Дианова И. И. Особенности мор-
фофункцпонального состояния эппфпза во время зимней спячкп.—
<Бюл. экспер. бпол. и мед.», 1975, № 4, с. 116—117.
Попова Н. К., Кудрявцева Н. Н. Действие серотошша на выход
из гипотермии прп пробуждении от зимней спячкп.— «Патол. физи-
ол. п экспер. терапия», 1975, № 6, с. 72—74.
Попова Н. К., Науменко Е. В. Произвольная мышечная де-
ятельность животных и гипофпзарно-надпочечнпковая система.—
В кн.: Эндокринные механизмы регуляции приспособления орга-
низма к мышечной деятельности. Тарту, 1975, с. 38—42.
Попова Н. К., Никулина Э. М., Арав В. И., Кудрявцева II. Н.
О роли серотошша в одном из видов агрессивного поведения —
«агрессии хищника». — «Фнзпол. журн.», 1975, т. 61, № 2,
с. 183—186.
Попова Н. К., Никулина Э. М., Маслова Л. Н. Влияние изоля-
ции медиобазального гипоталамуса на агрессивность хищника
у крыс. — «Журн. высш, нервн. деят.», 1976, т. 26, вып. 3,
с. 570—575.
Пошивалов В. П. Фармакологический и психофизиологический
анализ агрессивного поведения в условиях зоосоцпального взаимо-
действия.—В кн.: Нейрофармакологпческая регуляция системных
процессов. Л., 1974, с. 60—83.
Прахье II. Б. Аудпогенный судорожный припадок у крыс п
влияние на пего нейротропных средств. Автореф. канд. дне. Л.,
1971. 22 с.
Рудзпт В. К. Триптофан (в норме п патологии). Л., 1973. 167 с.
Северин С. Е. Молекулярные основы регуляции ферментатив-
ных процессов.— В кн.: Труды Всес. конф, по нейрохимии нервной
системы. Тбилиси, 1970, с. 22—38.
Сисин Б. А. Изменение содержания серотонина и 5-оксшшдол-
уксусноп кислоты у больных с различными формами эпилепсии
в процессе лечения.— В кн.: Лечение эпилепсии. Л., 1974, с.
с. 34—39.
Солнцева Е. И. Изменение спонтанной электрической актив-
ности нейронов при аппликации сыворотки крови больных шизо-
френией. — «Журн. невропатол. п психиат.», 1971, № 5,
с. 704—711.
Солнцева Е. И., Коробцов Г. И. Изменение реакций нейрона на
серотонин под влиянием сыворотки кровп больных шизофренией.—
«Журн. невропатол. и психиат.», 1976, № 5, с. 714—717.
Суворов II. Н. Производные индола в нейрофизиологии и психо-
фармакологии.— «Жури. Всес. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева»,
1976, т. 21, № 2, с. 144—151.
Судаков К. В. Биологические мотивации. М., 1971. 304 с.
Судаков К. В. Мотивация как ведущий фактор системной орга-
низации целенаправленной деятельности.— «Журн. высш, нервп.
деят.», 1976, т. 26, вып. 4, с. 694—704.
Сытинский И. А. Новые данные о молекулярных основах нар-
комании.— «Ж}рн. Всес. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева», 1976,
т. 21, № 2, с. 137—144.
261
Трут Л. Н. Некоторые новые данные по селекция серебристо-
черных лисиц (Vulpi-s fulvus Desm.) по свойствам их оборонительно-
го поведения.— В кн.: Генетика поведения. Л., 1969, с. 107—119.
Трут Л. Н., Брауде Г. Л., Беляев Д. К. Поведение и воспроиз-
водительная функция животных. Сезонная динамика половой ак-
тивности самок серебристо-черных лисиц, селекционируемых на
приручение. — «Бюл. МОИП. Отд. биол.», 1970, т. 75, № 2,
с. 139—145.
Трут Л. Н., Науменко Е. В., Беляев Д. К. Изменение гипофи-
зарно-надпочечниковой функции серебристо-черных лпспц при се-
лекции по поведению.— «Генетика», 1972, т. 8, № 5, с. 35—43.
Утэна X. Нейрохимические исследования хронической метам-
фетаминовоп интоксикации.— «Синкэпкан Кэнкю по Симпо» (Успе-
хи в исследованиях нервных болезней), 1964, т. 8, с. 495—501 (на
яи. яз.).
Хайнд Р. Поведение животных. М., 1975. 855 с.
Шеповальников А. Н. Активность спящего мозга. Л., 1971.
181 с.
Шорш Г. Эпилепсия.— В кн.: Клиническая психиатрия. М.,
1967, с. 411—524.
Штарк М. Б. Мозг зпмнеспящих. Новосибирск, 1970. 240 с.
Щелкунов Е. Л. б-окситринтофановая гипотермия как тест для
разграничения антидепрессантов, холинолптиков и нейролептиков
и некоторые данные о природе этой гипотермии.— В кн.: Серото-
нинергические процессы в действии психотропных средств. Л.,
1970, с. 150—176.
Юнкер В. М., Алексеева Г. В., Фомина Н. В. О природе лейко-
пении у зимоспящпх животных.— «Известия АН СССР», 1975, № 3,
с. 453—455.
Юс А., Ласковская Д., Зпмпый С. В. Исследования уровня се-
ротонина в сыворотке крови при острых психозах (экзогенные пси-
хозы и некоторые психозы из группы шизофрении).— В кн.: Акту-
альные вопросы психиатров и невропатологов. М., 1963, с. 36—41.
Якименко М. А., Попова Н. К. Влияние 5-оксптрпптофана на
сократительный термогенез.— «Бюл. экспер. бпол. и мед.», 1976,
№ 2, с. 230—231.
Abdel-Aziz A. Endocrine influence on urinary 5-hydroxyindole-
acetic acid output in the rat.— «Europ. J. Pharmacol.», 1969, v. 7,
p. 49—55.
Aghajanian G. K. Influence of drugs on the firing of serotonin-
containing neurons in brain.— «Federat. Proc.», 1972, v. 31, p. 91—96.
Aghajanian G. K., Bloom F. Localization of tritiated serotonin
in rat brain by electron-microscopic autoradiography.— «J. Pharma-
col. and Exptl. Therap.», 1967, v. 156, p. 23—30.
Aghajanian G. K., Bloom F., Lovell R., SheardM., Freedman D.
The uptake oh 5-hydroxytryptamine from the cerebral ventricles.
Autoradiographic localization.— «Biochem. Pharmacol.», 1966, v. 15,
p. 1401—1403.
Aghajanian G. K., Haigler H. Mode of action of LSD on seroto-
ninergic neurons.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology»,
1974, v. 10, p. 167—175.
Aghajanian G. K., Haigler H., Bennett J. Amine receptors in
CNS. 111. 5-Hydroxytryptamine in brain.— In: Handbook of psy-
chopharmacology. V. 6. Biogenic amine receptors. 1975, N. Y.,
p. 63—96.
262
Ahlenius S., Engel J., Eriksson H., Modigh K., Sodersten P.
Importance of central catecholamines in the mediation of lordosis
behaviour in ovariectomized rats treated with estrogen and inhibi-
tors of monoamine synthesis.— «J. Neural Transmission», 1972, v. 33,
p. 247—255.
Ahlenius S., Eriksson H., Larsson K., Modigh K., Sodersten P.
Mating behavior in the male rat treated with p-chlorophenylalanine
methylester alone and in combination with pargiline.— «Psychophar-
macologia», 1971, v. 20, p. 383—388.
Ahmad S., Harvey J. Long-term effects of seplal lesions and so-
cial experience of shock-elicited fighting in rats.— «J. compar. Phy-
siol. Psychol.», 1968, v. 66, p. 596—602.
Ahtee L., Eriksson K. 5-hydroxy tryptamine and 5-hydroxyin-
dolacetic acid content in brain of rat strains selected for their alcohol
intake.— «Physiol. Behav.», 1972, v. 8, p. 123—126.
Ahtee L., Eriksson K. Regional distribution of brain 5-hydroxyt-
ryptamine in rat strains selected for their alcohol intake.— «Ann.
N. Y. Acad. Sei.», 1973, v. 215, p. 126—134.
Airaksinen M., Giacalone E., Valzelli L. Hydroxylation of trypto-
phan in the brain in vivo.— «J. Neurochemistry», 1968, v. 15,
p. 55—56.
Airaksinen M. M., Mclsaac W. M. Estrus cycle in rats: the role of
serotonin and noradrenaline. — «Life Sci.», 1968, v. 7, pt 1,
p. 471—476.
AKvisatos S. G. Serotoninergic receptors in the central nervous
system.— In: Serotonin and Behavior. N. Y. 1973, p. 291—292.
Alivisatos S. G., Papaphilis A., Ungar F., Seth P. Chemical na-
ture of binding of serotonin in the central nervous system.— «Na-
ture» (L.), 1970, v. 226, p. 455—456.
Alivisatos S.. Ungar F., Seth P., Levitt L., Geroulis A., Me-
yer T. Receptors: localization and specificity of binding of serotonin
in the central nervous system.— «Science», 1971, v. 171, p. 809—812.
Allikmets L. H. Cholinergic mechanisms in aggressive behavi-
our.— «Medical Biology», 1974, v. 52, p. 19—31.
Altshule M. I>. Preliminary observations on the measurement
of aminochromes in the blood.— In: Molecular basis of some aspects
of mental activity. V. 2. L.—N. Y., 1967, p. 415—425.
Amin A. H., Crawford T. B., Gaddum J. H. The distribution of
substance P and 5-hydroxydryptamine in the central nervous system
of the dog.— «J. Physiol.» (L.), 1954, v. 126, p. 596—618.
Anden N.-E. Effect of reserpine and other drugs on the monoami-
ne metabolism with special reference to the CNS.— «Ann. Med. exp.
Fenn.», 1968, v. 46, p. 361—366.
Anden N.-E., Carlsson A.. Hillarp N.-A., Magnusson T. 5-Hydro-
xytryptamine release by nerve stimulation of the spinal cord.— «Life
Sci.», 1964, v. 3, p. 473—478.
Anden N.-E., Corrodi H., Fuxe K., Hokfelt T. Evidence for a cen-
tral 5-hydroxytryptaminc receptor stimulation by lysergic acid di-
ethylamide.— «Br. J. Pharmacol, and Chemotherapy», 1968, v. 34,
P- 1—7.
Anden N.-E., Dahlstrom A., Fuxe K., Larsson K. Mapping out
of catecholamine and 5-hydroxytryptamine neurons innervating
the telencephalon and diencephalon.— «Life Sci.», 1965, v. 4,
p. 1275—1279.
263
Anderson E. Bulbospinal serotonin-con taining neurons and motor
control.— «Federal. Proc.», 1972, v. 31, N 1, p. 107—112.
Anderson E., Holgerson L. The distribution of 5-hydroxytrypta-
mine and norepinephrine in cat spinal cord.— «I. of Neurochem.»,
1966, v. 13, p. 479—485.
Angrisani L. L'associazione della 5-idrossitriptamina al luminal
nella terapia dell'epilessia (Riassunto).— «Lavoro neuropsichiatr.»,
1961, v. 28, N 3, p. 488—489.
Anton A. H., Schwartz R. P., Kramer S. Catecholamines and
behavior in isolated and grouped mice.— «J. Psychiat. Res.», 1968,
v. 6, p. 211—220.
Aprison M. H., Taehiki K., Smith J., Lane J., McBride W. Cur-
rent status of 5-hydroxytryptophan in brain.— «Advances in Bioche-
mical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 31—41.
Asberg M., Thoren P., Traskman L., Bertilsson L., Ringber-
ger V.— «Serotonin depression» — a biochemical subgroup within
the affective disorders?— «Science», 1976, v. 191, p. 478—480.
AshcroftG. W., Eccleston D., Sharman B. F., Mac Dongall E. J.,
Stanton J.' B., Brinns J. K. 5-Hydroxyindole Compounds in the cereb-
rospinal fluid of patients with psychiatric and neurological diseases.—
«Lancet», 1966, v. 2, p. 1049—1052.
Ashcroft G. W., Glen A. I. M. Mood and neuronal functions: a mo-
dified amine hypothesis for the etiloogy of affective illness.— «Ad-
vances in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p.
335—339.
Axelrod J. The enzymatic N-methylation of serotonin and other
amines.— «J . Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1962, v. 138, p. 28—33.
Axelrod J., Inscoe J. K. The uptake and binding of circulating
serotonin and the effect of drugs.— «J. Pharmacol, and Exptl. The-
rap.», 1963, v. 141, p. 161—165.
Axelrod J., MacLean P. D., Albers R. W., Weissbach H. Regio-
nal distribution of methyl transferase enzymes in the nervous system
and glandular tissues.— In: Regional Neurochemistry Proc. 4-th in-
ternal. neurochem. sympos. Oxford, 1961, p. 307—311.
Axelrod J., Weissbach H. Enzymatic O-mctbylation of N-acetyl-
serotonin to melatonin.— «Science», 1960,.v. 131, p. 1312,
Axelrod J., Weissbach H. Purification and properties of hydro-
xyindole-O-methyl transferase.— «J. Biol. Chem.», 1961, v. 236,
p. 211—213.
Azrin N. H., Hutchinson R., Hake D. Pain-induced fighting in
the squirrel monkey.— «J. Exp. Anal. Behav.», 1963, v. 6, p. 620.
Bafield M. A., Lisk R. D. Relative contributions of ovarian and
adrenal progesterone to the timing of heat in the 4 day cyclic rat.—
«Endocrinology», 1974, v. 94, p. 571—575.
Bandler R. J. Facilitation of aggressive behavior in rat by direct
cholinergic stimulation of the hypothalamus. — «Nature», 1969,
v. 224, p. 1035—1036.
Bandler R. J. Cholinergic synapses in the lateral hypothalamus
for the control of predatory aggression in the rat.— «Brain Res.»,
1970, v. 20, p. 409—424.
Bandler R. J. Direct chemical stimulation of the thalamus: ef-
fects on aggressive behavior in the rat.— «Brain Res.», 1971, v. 26,
p. 81—93.
264
Bandler R. J., Chi С. C. Effect of olfactory bulb removal on ag-
oression: a reevaluation.— «Physiology and Behavior», 1972, v. 8,
p. 207—211.
Bandler R. J., Moyer К. E. Animals spontaneously attacked by
rats.— «Commun. in Behav. Biology», 1970, v. 5, p. 177—182.
Banerjee S., Snyder S. N-methyltetrahydrofolic acid: the physio-
logical methyl donor in indoleamine N-and-O-methylation.— «Ad-
vances in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 85—93.
Bapna J., Neff N. H., Costa E. A method for studying norepi-
nephrine and serotonin metabolism in small regions of rat brain: ef-
fect of ovariectomy on amine metabolism in anterior and posterior
hypothalamus.— «Endocrinology», 1971, v. 89, p. 1345—1354.
Barchas J., Ciaranello R., Dominic J., Deguchi T., OrenbergE.,
Renson J., Kessler S. Genetic aspects of monoamine mechanisms.—
In: Neuropsychopharmacology of monoamines and their regulatory
enzymes. N. Y., 1974, p. 195—204.
Barofsky J., Feldstein A. Serotonin and its metabolites; their
respective roles in the production of hypothermia in the mouse.—
«Experientia», 1970, v. 26, p. 990—991.
Barondes S. H. The influence of neuramines on the oxidation of
glucose by the anterior pituitary. I. The role of monoamine oxidase.—
«J. Biol. Chem.», 1962, v. 237, p. 204—207.
Barthel W., Haustein K.-O., Markwardt F. On the relation betwe-
en serotonin uptake and function of the transport ATPase system
of blood platelets. — «Acta biol. med. germ.», 1973, v. 31,
p. 713—718.
Bauman A., Bourgoin S., Benda P., Glowinski J., Hamon M. Cha-
racteristics of tryptophan accumulation by glial cells.— «Brain Res.»,
1974, v. 66, p. 253—273.
Baumel I., De Feo J. J., Lal H. Decreased potency of CNS depres-
sants after prolonged social isolation in mice.— «Psychopharmacolo-
gia», 1969, v. 15, p. 153—158.
Baumgarten П. G., Evetts K. D., Holman R. B., Iversen L. J.,
Vogt M., Wilson G. Effect of 5,6-diliydroxytryptamine on monoami-
nergic neurones in the central nervous system of the rat.— «J. Neuro-
chemistry», 1972, v. 19, p. 1587—1597.
Baxter B. L. Comparison of the behavioral effects of electrical
or chemical stimulation applied at the same brain loci.— «Exptl.
Neurol.», 1967, v. 19, p. 412—432.
Beach F. A. Cerebral and hormonal control of reflexive mecha-
nisms involved in copulatory behavior.— «Physiol. Revs.», 1967,
v. 47, p. 289.
Beach F. A., Jordan L. Sexual exhaustion and recovery in the ma-
le rat.— «Quart. J. Exptl. Psychol.», 1956, v. 8, p. 121—133.
Beckmann R. Serotonin.— «Dtsch. med. Wochenschr.», 1956,
Bd 81, N 27, S. 1090—1091.
Beckman A. L., Satinoff E. Arousal from hibernation by intra-
hypothalamic injections of biogenic amines in ground squirrels.—
«Am. J. Physiol.», 1972, v. 222, N 4, p. 875—879.
Beckman A. L., Satinoff E., Stanton T. L. Thermal responses
and arousal from hibernation following midbrain chemical stimulati-
on in Citellus laterlis.— «Federal. Proc.», 1974, v. 33, p. 423—425.
Beeman E. A. The effect of male hormone on aggressive behavi-
our in mice.— «Physiol. Zool.», 1947 v. 20, p. 373—405.
265
Belyaev D. К. Domestication of animals.— «Science Journal»,
1969, v. 5, p. 47—52.
Benassi C. A., Benassi P., Allegri G., Ballarin P. Tryptophan
metabolism in schizophrenic patients.— «J. Neurochemistry», 1961,
v. 7, N 4, p. 264—270.
Benda Ph., Miravet L. F. Effet de 1'injection intraperitoneale de
serums de sujects psychotiques et «normaux» sur le bronchospasme
seroloninique du cobaye.— «С. r. Soc. biol.», 1958(1959), v. 152, IN 11,
p. 1481—1485.
Benditt E. P. 5-Hydroxy(ryp(amine and 5-hydroxytryptophaii
decarboxylase in rat mast cells.— In: 5-Hydroxytryptamine. L.,
1958, p. 32—34.
BenetatoGr., UluituM., BonciocatC., SuhaciuG. H., Neculau V.
The effect of reserpine and of sectioning of the medial forebrain bundle
on (he estral cycle in rats in terms of the serotonin content in the rhi-
nencephalon and hypothalamus.— «Rev. roum Physiol.», 1967, v. 4,
p. 89—105.
Benkert O. Pharmacological experiments to stimulate human
sexual behaviour.— In: Psychopharmacology, sexual disorders and
drug abuse. London — Prague, 1973, p. 489—495.
Benkert O. Clinical studies on the effects of neur.jh ’rmones on
sexual behavior.— In: Sexual behavior: pharmacology and bioche-
mistry. N. Y., 1975, p. 297—305.
Benkert O., Eversmann T. Importance of the anti-serotonin ef-
fect for mounting behaviour in rats.— «Experientia», 1972, v. 28,
p. 532—533.
Benkert O., Renz A., Matussek N. Dopamine, noradrenaline and
5-hydroxytryptamine in relation to motor activity, fighting and mo-
unting behavior. 11. L-DOPA an d DL-threodihydroxyphenylserine
in combination with RO-4-4602 and parachlorophenylalanine.—
«Neuropharmacology», 1973, v. 12, p. 187—193.
Bennett J. L., Aghajanian G. K. D-LSD binding to brain homo-
genates: possible relationship to serotonin receptors.— «Life Sci.»,
1974, v. 15, N 11, p. 1935—1944.
Bergquist E. H. Output pathways of hypothalamic mechanisms
for sexual aggressive and other motivated behaviors in opossum.—
«J. Comp. Physiol. Psychol.», 1970, v. 70, p. 389—399.
Berkowitz B., Spector S. The role of brain serotonin in the pharma-
cologic effects of the methyl xanthines.— In: Serotonin and behavi-
or. N. Y-—L., 1973, p. 137—147.
Berlet H. EL, Matsumoto K., Pscheidt G. R., Spaide J., Bull C.,
Himwich H. E. Biochemical correlates of behavior in schizophrenic
patients.— «Arch, gen Psychiat.», 1965, v. 13, p. 521—531.
Bernard В. K. Frog killing (ranacide) in the male rat: lack of ef-
fect of hormonal manipulation.— «Physiology and Behavior.», 1974,
v. 12, p. 405—408.
Bernard В. K. Aggression and the brain monoamines: what are
the answers, but of more importance, what are the questions.— In:
Aminergic hypothesis of behavior: reality or cliche? Rockville, 1975,
p. 71—84.
Bernard В. K., Paolino R. M. The use of biochemical correlates
for the prediction of muricidal behavior in the wild rat.— «Federal.
Proc.», 1973, v. 32, (3), p. 785.
266
Bernard В., Paolino R. Biogenic amines and androgens in the stu-
dy of aggressive behavior. — «Psychopharmacology Bulletin», 1974,
vl 10, N 4, p. 60--61.
Berneis К. H., Da Prada M., Pletseher A. Micelle formation bet-
ween 5-hydroxytryp famine and adenosine triphosphate in platelet
storage organelles.— «Science», 1969, v. 165, p. 913—914.
Bernstein H., Moyer К. E. Aggressive behavior in the rat: effects
of isolation and olfactory bulb lesions.— «Brain Res.», 1970, v. 20,
p. 75—84.
Bertler A., Falk B., Owman Ch. Studies on 5-HT stores in pineal
gland of rat. — «Acta physiol, scand.», 1964, v. 63, suppl. 239,
p. 1-18.
Bertler A., Falck B., Rosengren E. The direct demonstration of
a barrier mechanism in the brain capillaries.— «Acta pharmacol.
toxicol.», 1963, v. 20, p. 317—321.
Bertler A., Falck B., Owman Ch. Studies on 5-hydroxytryptamine
stores in pineal gland of rat.— «Acta physiol, scand.», 1964, v. 63,
suppl. 239, p. 1—18.
Bertler A., Rosengren E. On the distribution in brain of mono-
amines and of enzymes responsible for their formation.— «Experien-
tia», 1959, v. 15, p. 382—384.
Bevan W., Chinn R. Sound-induced convulsions in rats treated
with reserpine.— «J. Comp. Physiol. Psychol.», 1957, v. 50,
p. 311—314.
Bevan W. E., Levy G. W., Whitehouse J. M., Bevan I. M. Spon-
taneous aggression in two strains of mice, castrated and treated
with one of three androgens. — «Physiol. Zool.», 1957, v. 30,
p. 341—349.
Bignami G. Pharmacologic influences on mating behavior in the
male rat effects of d-amphetamine, LSD-25, strychnine, nicotine and
various anticholinergic agents. — «Psychopharmacologia», 1966,
v. 10, p. 44—58.
BiorckG., Johanson B., Veige S. Some laboratory data of hedge-
hogs, hibernating and non-hibernating.— «Acta physiol, scand.»,
1956, v. 37, p. 281—294.
Birkhasuer H. Cholinesterase and Monoaminoxydase im Zentra-
len Nervensystem. — «Schweiz, med. Wsclir.», 1941, Bd 71,
S. 750—752.
Birkmayer W., Biederer P. Biochemical post-mortem findings in
depressed patients.— «J. Neural Transm.», 1975, v. 37, N 2,
p. 95—109.
Bjorklund A., Baumgarten H.-G., Nobin A. Chemical lesioning
of central monoamine axons by means of 5,6-dihydroxytryptamine
and 5,7-d)hydroxytryptamine.— «Advances in Biochemical Psycho-
pharmacology», v. 10, N. Y., 1974, p. 13—33.
Bjorklund A., Falck B., Owman Ch. Fluoresence microscopic and
microspectrofluorometric techniques for the cellular localization and
characterization of biogenic amines.— In: Methods of investigative
and diagnostic endocrinology. Amsterdam, 1972, v. 1, p. 318—368.
Bjorklund A., Falck B., Stenevi U. Classification of monoamine
neurones in the rat mesencephalon: distribution of a new monoamine
neurone system.— «Brain Res.», 1971, v. 32, p. 269—285.
Blaschko H. Metabolism of mediator substances.— In: Psycho-
tropic drugs. Milan, 1957, p. 3—9.
267
Bleier R. Structural relationship ol ependymal cells and their
processes within hypothalamus.— In: Brain—Endocrine Interaction,
Median Eminence: structure and function. Basel, 1972, p. 306—318.
Bleuler M. Psychiatrische Irrtiimer in der Serotoninforschung.—
«Dtsch. med. Woshensclir.», 1956, Bd 81, N 27, S. 1078—1081.
Bligh J. Thermosensitivity of the hypothalamus and the termo-
regulation in mammals.— «Biol. Rev.», 1966, v. 41, p. 317—36/.
Bligh J., Cotte W. The influence of ambient temperature on ther-
moregulatory responses to intraventricularly injectecl monoamines in
sheep, goats and rabbits.— «Experientia», 1969, v. 25, p. 608—609.
Bliss E., Ailion J., Zwanziger J. Metabolism of norepinephrine,
serotonin and dopamine in rat brain with stress.— «I. Pharmacol,
and Exptl. Therap.», 1968, v. 164, p. 122—134.
Bloom F. E., Giarman N. J. Physiologic and pharmacologic con-
siderations of biogenic amines in the nervous system.— «Ann. Rev.
Pharmacol.», 1968, v. 8, p. 229—258.
Bloom F. E., Hoffer B. J., Siggins G. R., Barner J. L., Ni-
eoll R. A. Effects of serotonin on central neurons: microionlophorelic
administration.— «Federal. Proc.», 1972, v. 31, p. 97—105.
Bloom F. E., Oliver A. P., Salmoiraghi G. C. The responsiveness
of individual hypothalamic neurons to microelectrophoretically ad-
ministered endogenous amines.— «Int. J. Neuropharmacol.», 1963,
v. 2, p. 181—193.
Boakes R., Bradley P., Briggs J., Dray A. Antagonism by LSG
to effects of 5-HT on single neurones.— «Brain Res.», 1969, v. 15,
p. 529-531.
Bohiller P., Petitjean F., Salvert D., Ligier M., Seguin S. Dif-
ferential projections of the nucleus raphe dorsalis and nucleus raphe
centralis as revealed by autoradiography.— «Brain Res.», 1975,
v. 85, p. 205—210.
Boelkins R. C. Effects of parachlorophenylalanine on the behavior
of monkeys. — In: Serotonin and behavior. N. Y.— L., 1973,
p. 357—364.
Bogdanski D. F., Tissari A. H., Brodie В. B. Mechanism of trans-
port and storage of biogenic amines.— «Biochem. Biophys. Acta»,
1970, v. 219, p. 189—199.
Bogdanski D. F., Udenfriend S. Serotonin and monoamine oxida-
se in brain.— «I. Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1956, v. 116,
p. 7—8.
Bogdanski D. F., Weissbach H., Udenfriend S. Pharmacological
studies with the serotonin precursor, 5-hydroxytryptopahn.— «J.
Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1958, v. 122, p. 182—194.
Boling J. L., Blandau R. J. The estrogen-progesterone induction
of mating responses in the spayed female rat.— «Endocrinology»,
1939, v. 25, p. 359—364.
Bond V. J., Shillito E. E., Vogt M. Influence of age and of testo-
sterone on the response of male rats to parachlorophenylalanine.—
«Brit. J. Pharmacol.», 1972, v. 46, p. 46—55.
Bonnycastle D. D., Paasonen M. K., Giarman N. J. Diphenylhy-
dantoin and brain levels of 5-hydroxytryptamine.— «Nature», 1956,
v. 178, N 4540, p. 990—991.
Born G. V. R., Pricknell J. The uptake of 5-hydroxytryptamine
by blood platelets in the cold.— «1. Physiol.», (L.), 1959, v. 147,
p, 153—161.
268
Bourne H. R., Bunney W. E., Colburn R. W., Davis J. M., Da-
vis J. N., Shaw D. M., Coppen A. J. Noradrnealine, 5-hyclroxytrypta-
mine and ,5-hydroxyindoleacetic acid in hindbrains of suicidal pati-
ents.— «Lancet», 1968, v. 2, N 7572, p. 805 —608.
Bovet D., Bovet-Nitti F., Oliverio A. Genetic aspects of lear-
ning and memory in mice.— «Science», 1969, v. 163, p. 139—149.
Bowers M. B. Central dopamine turnover in schizophrenic syn-
dromes.— «Arch. gen. Psychiat.», 1974, v. 31, p. 50—54.
Bowers M. B., Heninger G. R., Gerbode F. Cerebrospinal fluid
5-hydroxyindoleacetic acid and homo vanillic acid in psychiatric pa-
tients.— «hit. J. Neuropharmacol.», 1969, v. 8, p. 255.
Bradley P. B. The effects of 5-hydroxytryptamine on the electri-
cal activity of the brain and on behavior in the conscious cat.—In:
5-Hydroxytryptamine. L., 1958, p. 214—220.
Bradley P. B., Wolstencroft J. Actions of drugs on single neuro-
nes in the brain-stem.— «Brit. Med. Bull.», 1965, v. 21, p. 15—18.
Brady J. V., Naufa W. J. Subcortical mechanisms in emotional
behavior: affectivo changes following septal forebrain lesions in the
albino rat. — «J. comp, physiol. Psychol.», 1953, v. 46, p.
339—346-
Breese G. R. Chemical and immunochemical lesions by specific
neurotoxic substances and antisera.— In: Handbook of psychophar-
macology. V. 1. Biochemical principles in neuropharmacology. N. Y.,
1975, p. 137—189.
Breitner C., Picchioni A., Chin Z., Burton L. E. Effect of electro-
stimulation on brain-5-hydroxytryptamine concentration.— «Dise-
ases of Nervous System», Monograph Suppl., 1961, v. 22, p. 1—4.
Brengelmann J. C., Pare С. M. B., Sandler M. Effects of 5-hydro-
xytryptophan on schizophrenia.— «J. Mental Sei.», 1959, v. 105,
N 440, p. 770—776.
Brodie B., Comer H., Costa E., Dlabac A. The role of brain sero-
tonin in the mechanism of the central action of reserpine.— «J. Phar-
macol. and Exptl. Therap.», 1966, v. 152, p. 340—349.
Brodie В. B., Spector S., Shore P. A. Interaction of monoamine
oxidase inhibitors with physiological and biochemical mechanisms
in brain.— «Ann. N. Y. Acad. Sei.», 1959, v. 80, p. 609—614.
Brody J. F. Behavioral effects of serotonin depletion and of p-
chlorophenylalanine (a serotonin depletor) in rats.— «Psychopharma-
cologia», 1970, Bd. 17, S. 14—33.
Bruinvels J. Effect of noradrenaline, dopamine and 5-hydroxyt-
ryptamine on body temperature in the rat after intracisternal admi-
nistration.— «Neuropharmacology», 1970, v. 9, p. 277—282.
Bugg Ch., Thewalt U. Crystal structure of serotonin picrate,
a donor-acceptor complex.— «Science», 1970, v. 170, p. 852—854.
Bulat M., Supek Z. Passage of 5-hydroxytryptamine through the
blood-brain barrier, its metabolism in the brain and elimination of
5-hydroxyindolace(ic acid from the brain tissue.— «J. Neurochemi-
stry», 1968, v. 15, p. 383—389.
Butcher L. L., Butcher Sh. G., Larsson K. Effects of apomorphi-
ne, (+)-amphetamine and nialamide on tetrabenazine-induced sup-
pression of sexual behavior in the male rat.— «Europ. J. Pharmacol.»,
1969, v. 7, p. 283—288.
Butcher L. L., Dietrich A. P. Effects of shock — elicited aggres-
sion in mice of preferentially protecting brain monoamines against the
269
depleting action of reserpine.— «Naunyn—Schmiedeb. Arch. Pharma-
col.», 1973, v. 277, p. 61—65.
Carlsson A. Functional significance of drug induced changes in
brain monoamine levels.— «Progr. Brain Res., 1964, v. 8, p. 9—27.
Carlsson A. Drug which block the storage of 5-hydroxytryptamine
and related amines.— In: Handbook of Experimental Pharmacology.
V. 19. 5-Hydroxytryptamino and related indoicalkylamines. Berlin,
1966, p. 529—592. '
Carlsson A. Selective protection of 5-hydroxytryptamine stores
against the action of reserpine by treatment with 5-hydroxytrypto-
phan.— «J. Pharm. Pharmacol.», 1967, v. 19, p. 783—784.
Carlsson A., Fuxe K., Ungerstedt U. The effect of imipramine on
central 5-hydroxytryptamine neurons.— «J. Pharm. Pharmacol.»,
1968, v. 20, p. 150—151.
Carlsson A., Jonason J., Lindqvist M., Fuxe K. Demonstration
of extraneuronal 5-hydroxytryptamine accumulation in brain follo-
wing membrane-pump blockade by chlorimipramine.— «Brain Res.»,
1969, v. 12, p. 456—460.
Carlsson A., Rosengren E., Bertler A., Nilsson J. Effect of reser-
pine on the metabolism of catechol amines.— In: Psychotropic drugs.
Amsterdam, 1957, p. 363—372.
Carruba M. The action of 5,6-dihydroxytryptamine on 5-hydro-
xytryptamine receptors.— «Advances on Biochemical Psychopharma-
cology», 1974, N. Y., v. 10, p. 103—107.
Cegrell L. Adrenergic nerves and monoamine-containing cells in
the mamalian endocrine pancreas. A comparative study.— «Acta phy-
siol. scand.», 1968, Suppl. 314, p. 17- 23.
Cerletti A. Discussion — In: Neuro-Psychopharmacology, v. 1,
Amsterdam, 1959, p. 117—123.
Cerletti A., Rothlin E. Role of 5-hydroxytryptamine in mental
diseases and its antagonism to lysergic acid derivatives.— «Nature»,
1955, v. 176, N 4486, p. 785—786.
Chance M. R. Aggregation as a factor influencing the toxicity of
sympathomimetic amines in mice.— «J. Pharmacol, and ExplI. The-
rap.», 1946, v. 87, p. 214—219.
Chase T., Katz R., Kopin J. Release of [3H] serotonin from brain
slices.— «J. Neurochemistry», 1969, v. 16, p. 607—615.
Chatfield P., Battista A., Ryman C., Garcia J. Effects of cooling
on nerve conduction in a hibernator (golden hamster) and nonhiber-
nator (albino rat).- - «Amer. J. Physiol.», 1948, v. 155, p. 179 —185.
Chatfield P., Lyman C. Subcortical electrical activity in the gol-
den hamster during arousal from hibernation.— «Electroencephalogr.
Clin. Neurophysiol. J.», 1954, v. 6, p. 403—408.
ChenG., Ensor C. R., Bohner B. An investigation of the sympa-
thomimetic properties of phencyclidine by comparison with cocaine
and desoxyephedrine.— «J. Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1965,
v. 149, p. 71—78.
Christensen L. W., Clemens L. G. Intrahypothalamic implants of
testosterone or estradiol and resumption of masculine sexual behavior
in long-term castrated male rats.— «Endocrinology», 1974, v. 95,
p. 984—990.
Christenson J., Dainnan W., Udenfriend S. On the identity of
DOPA decarboxylase and 5-hydroxytryptophan decarboxylase.—
«Proc. Nat. Acad. Sci. USA», 1972, v. 69, p. 343—347.
270
Clemens L. G. Neurohormonal control of male sexual behavior.—
In: Reproductive behavior. 1974, p. 23—53.
Clineschmidt В. V., Pierce J. E., Lovenberg W. Tryptophan hyd-
roxylase and serotonin in spinal cord and brain stem before and after
chronic transection.— «J. Neurochemistry», 1971, v. 18, p. 1593 —
1596.
Cochran E., Robins E., Grote S. Regional serotonin levels in bra-
in: a comparison of depressive suicides and alcoholic suicides with
controls.— «Riol. Psychial.», 1976, v. 11, p. 283—294.
Cohen II., Ferguson J., Henriksen S., Stolk J. M., Zarcone V. J.,
Barchas J., Dement W. Effects of chronic depletion of brain seroto-
nin on sleep and behavior.— «Proc. Amer. Psychol. Ass.», 1970,
v. 78, p. 831-832.
Coleman D. L. Phenylalanine hydroxylase activity in dilute and
non-dilute strains of mice.— «Arch. Biochem. Biophys.», 1960, v. 91,
p. 300—306.
Coleman D. L., Schlesinger K. Effects of pyridoxine deficiency on
audiogenic seizure susceptibility in inbred mice.— «Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med.», 1965, v. 119, p. 264—266.
Collias N. E. Aggressive behavior among vertebrate animals.—
«Physiol. Zool.», 1944, v. 17, p. 83—123.
Collier H. O. The occurrence of 5-hydroxytryptamino (HT) in na-
ture. In: 5-Hydroxytryptamine. L. 1968, p. 5 —19.
Collins G. G., Sandler M., Williams E. D., Youdim M. В. II. Mul-
tiple forms of human brain mitochondrial monoamine oxidase.—•
«Nature», 1970, v. 225, p. 817—819.
t ч Collins G. G., Youdim M., Sandler M. Multiple forms of monoami-
ne oxidase. Comparison of in vitro and in vivo inhibition patterns.—
«Biochem. Pharmacol.», 1972, v. 21, p. 1995—1998.
Conner R., Stolk J.. Barchas J., Dement W., Levine S. The ef-
fect of parachlorophenylalanine (PCPA) on shock-induced fighting be-
havior in rats. — «Physiology and Behavior», 1970, v. 5, p.
1221 — 1224.
Console S., Valzelli L. Brain choline acetylase and monoamine
oxidase activity in normal and aggressive mice.— «Europ. J. Pharma-
col.», 1970, v. 13, p. 129—130.
Coppen A., Eceleston E. G., Peet M. Plasma tryptophan binding
and depression.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology»,
1974, v. 10, p. 325—332.
Coppen A., Shaw D. M., Farrell J. P. Potentiation of the antide-
prossive effect of a monoamine oxidase inhibitor by tryptophan.—
«Lancet», 1963, v. 1, p. 79—81.
Costa E., Garattini S., Valzelli L. Interactions between reserpine,
chlorpromazine and imipramine.— «Experientia», 1960, v. 16,
p. 461—463.
Costa E., Gessa G. L., Kuntzman R., Brodie В. B. The effect of
drugs on storage and release of serotonin and catecholamines in bra-
in.— «1. hit. pharmacol. Meeting.», 1961, v. 8, p. 43—74.
Costa E., Revuelta A. (-)-p-chloroamphetamine and serotonin
turnover in rat brain.— «Neuropharmacology», 1972, v. 11, p. 291 —
295
WKiJt
CotziasG. C., Dale V. P. Metabolism of amines. ll:Mitochondri-
al localization of monoamine oxidase.— «Proc. Soc. Exptl. Biol.»
(N. Y.) 1951, v. 78, p. 157—160.
271
Cowen M. A. An electrophysiological study on the effects of tryp-
tophan and cortisol on schizophrenic and other mentally ill patient
groups and on normal subjects.— «Biol. Psychiat.», 1976, v. 11, p
p. 389—401.
Cremata V. ¥., Кое В. K. Clinical and biochemical effects of fen-
clonine: a serotonin depletor.— «Diseases of Nervous System», 1968
v. 29, p. 147—152.
Cremer J. E., Bligh J. Body-temperature and responses to drugs.—
«Brit. med. Bull.», 1969, v. 25, p. 299—306.
Crowley W. B., Feder H. II., Morin L. P. Role of monoamines
in sexual behavior of the female guinea pig.— «Pharmacol. Biochem.
Behav.», 1976, v. 4, p. 67—71.
Crowley W. R., Ward I. L., Margules D. L. Female lordotic beha-
vior mediated by monoamines in male rats.— «J. Compar. Physiol.
Psychol.», 1975, v. 88, p. 62—68.
Curtis D., Davis R. Pharmacological studies upon neurones of the
lateral geniculate nucleus of the cat.— «Brit. J. Pharmacol.», 1962,
v. 18, p. 217—246.
Curzon G. Tryptophan pyrrolase — a biochemical factor in dep-
ressive illness? •—«Brit. J. Psychiat.», 1969, v. 115, p. 1367—1374.
Curzon G., Green A. K. Liver tryptophan pyrrolase activity and
brain 5-hydroxytryptamine.— «Biochem. J.», 1969, v. Ill, p. 15.
Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine
containing neurons in the central nervous system. 1. Demonstration
of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons.— «Acta phy-
siol. scand.», 1965, v. 62, Suppl. 232, p. 1—55.
Da Prada M., Carruba M., O'Brien R. A., Saner A., Pletscher A.
The effect of 5,6-dihydroxytryptamine on sexual behaviour of male
rats.— «Europ. J. Pharmacol.», 1972, v. 19, p. 288—290.
Da Prada M., Pletscher A. Mechanisms of 5-hydroxytryptamine
storage in subcellular organelles of blood platelets.—• «Advances in
Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 10, p. 311—320.
Da Prada M., Pletscher A., Tranzer J. P. Storage of ATP and
5-hydroxytryptamine in blood platelets of guinea pigs.— «J. Physi-
ol.» (L.), 1971, v. 217, p. 679—688.
Da Prada M., Saner A., Burkard W., Bartholini G., Pletscher A.
Lysergic acid diethylamide, evidence for stimulation of cerebral do-
pamine receptors.— «Brain Res.», 1975, v. 94, p. 67—73.
Daruna J. H., Kent E. W. Comparison of regional serotonin le-
vels and turnover in the brain of naturally high and low aggressive
rats.— «Brain Res.», 1976, v. 101, p. 489—501.
Davidson J. M. Hormones and reproductive behavior.— In: Hor-
mones and behavior. N. ¥.—L., 1972, p. 63—103.
Davis V., Huff J., Brown H. Free and conjugated serotonin ex-
cretion in carcinoid syndrome.— «J. Lab. Clin. Med.», 1965, v. 66,
p. 390—402.
Davison A. N. Physiological role of monoamine oxidase.— «Phy-
siol. Revs.», 1958, v. 38, p. 729—745.
Davison A. N., Sandler M. Inhibition of 5-hydroxytryptophan
decarboxylase by phenylalanine metabolites.— «Nature», 1958,
v. 181, p. 186—187.
Dayan A. D. Absence of catecholamines from islet cells of human
pancreas and a [Lee II tumor in man.— «Acta Histochom.», 1967,
v. 28, p. 186—189.
272
Decsi L., Karmos-Varszegi M. Fear and escape reaction evoked by
the intrahypothalamic injection of d-tubocurarine in unrestrained
cats.— «Acta physiol. Acad. Sci. hung.», 19(59, v. 36, p. 95—1(14.
Delorme F., Troment J. L., Jouvet M. Suppression du sommeil
par la p-chlorometamphetamine et p-chlorophenjdalanine.— «С. R.
Soc. Biol.», 1966, v. 160, p. 2347—2351.
Dement W., Henriksen S., Ferguson J. The effect of the chronic
administration of parachiorophenylalanin (PGPA) on sleep parameters
in the cat.— In: Serotonin and behavior. N. Y.—L., 1973,
p. 419—424.
Denenberg V. H., Hudgens G., Zarrow M. X. Mice reared with
rats: modification of behavior by early experience with another spe-
cies.— «Science», 1964, v. 143, p. 380—381.
Dencker S. J., Malm U., Roos В. E., Werdinius B. Acid mono-
amine metabolites of cerebrospinal fluid in mental depression and ma-
nia — «J. Neurochemistry», 1966, v. 13, p. 1545—1548.
De Rohertis E. Molecular biology of synaplic receptors.— «Sci-
ence», 1971, v. 171, p. 963—971.
Dewsbury D. A. The normal heterosexual pattern of copulatory
behavior in male rats: effects of drugs that alter brain monoamine le-
vels.— In: Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. N. Y.,
1975, p. 169—179.
Dewsbury D. A., Davis H. N. Effects of reserpine on copulatory
behavior of male rats.— «Physiology and Behavior», 1970, v. 5,
p. 1331 — 1333.
Dewsbury A. D., Davis H. N., Jr., Jansen E. P. Effect of mono-
amine oxidase inhibitors on the copulatory behavior of niab rats.—
«Psychophaimacologia», 1972, v. 24, p. 209—217.
Diaz P. M., Ngai S. H., Costa E. Factors modulating brain seroto-
nin turnover. «Advances in Pharmacology», N. Y.—L., 1968, v. 6,
pt B, p. 75—92.
Di Chiara G., Camba R., Spano P. Evidence for inhibition by bra-
in serotonin of mouse killiru. behavior in rats.— «Nature», 1971,
v. 233 p. 272—273.
Diez J., Sze P., Ginsburg B. Tryptophan regulation of brain
tryptophan hydroxylase.- «Brain Re«.», 1976, \. 104. p.396—400.
Dominguez M., Longo V. G. Taming effects of para-chlorophe-
nylalanine on septal rats.— «Physiology and Behavior», 1969, v. 4,
p. 1031 — 1033.
Domino E. F., Krause R. R.. Bowers J. Regional distribution
of some enzymes involved with putative neurotransmitters in the
human visual system.— «Brain Res.», 1973, v. 58, p. 179.
Domino E. F., Luby E. D. Abnormal mental states induced by
phencyclidine as a model of schizophrenia.— In: Psychopathology
and Psychopharmacology. Baltimore — London, 1973, p. 37—50.
Douglas W. W. 5-hydroxytryptamine and antagonists; polypep-
tides—angiotensin and kinins.—]n: The pharmacological basis of the-
rapeutics. London — Toronto, 1966, p. 644—664.
Draskoczy P. R., Lyman С. P. Turnover of catecholamines in
active and hibernating ground squirrels.— «J. Pharmacol, and
Exptl. Therap.», 1967, v. 155, p. 101—111.
Duritz G., Truitt E. B. Importance of acetaldehyde in the action
of ethanol on brain norepinephrine and 5-hydroxytryptamine.—
«Biochem. Pharmacol.», 1966 v. 15, p. 711—721.
10 Заказ Ks 65b
273
Edwards D. A. Early androgen stimulation and aggressive beha-
vior in male and female mice.— «Physiology and Behavior», 1969,
v. 4, p. 333—338.
Efron D. H., Gessa G. L. Failure of ethanol and barbiturates
to alter brain monoamine content.— «Arch. Int. Pharmacodyn.»,
1963, p. 142, p. 111—116,
Eichelman B. S. Effect of subcortical lesions on shock-induced
aggression in the rat.— «J. Comp. Physiol. Psychol.», 1971, v. 74,
p. 331—339.
Eichelman B. S., Thoa N. B. The aggressive monoamines.—
«Biological Psychiatry», 1973, v. 6, p. 143—164.
Eidelberg E., GoldstenG., Deza L. Evidence for serotonin as a pos-
sible inhibitory transmitter in some limbic structures.— «Exptl.
Brain Res.», 1967, v. 4, p. 73—80.
Eleftheriou В. E. A gene influencing hypothalamic norepinephri-
ne levels in mice.— «Brain Res.», 1974, v. 70. p. 538—540.
Eleftheriou В. E., Bailey D. A gene controlling plasma serotonin
levels in mice.— «J. Endocrinology», 1972, v. 55, p. 225—226.
Eleftheriou В. E., Bailey D. W., Denenberg V. H. Genetic ana-
lysis of fighing behavior in mice.— «Physiology and Behavior»,
1974, v. 13, p. 773—777.
Eleftheriou B., Boehlke. K. W. Brain monoamine oxydase in
mice after exposure to aggression and defeat.— «Science», 1967,
v. 155, p. 1693—1694.
Eleftheriou B., Church R. Brain levels of serotonin and norepi-
nephrine in mice after exposure to aggression and defeat.— «Physio-
logy and Behavior», 1968, v. 3, p. 977—980.
Ellinwood E. H., Sudilovsky A. The relationship of the ampheta-
mine model psychosis to schizoprenia.— In: Psychopharmacology,
Sexual Disorder and Drug Abuse. Amsterdam e. a., 1973,
p. 189—203.
Ericson L. E. Subcellular localization of 5-hydroxytryptamine
in the parafollicular cells of the mouse thyroid gland. An autoradio-
graphic study.— «J. Ultrastruct. Res.», 1970, v. 31, p. 162—177.
Eriksson K. Genetic selection for voluntary alcohol consumption
in the albino rat.— «Science», 1968, v. 159, p. 739—741.
Eriksson K. Behavioral and physiologycal differences among
rat strain specially selected for their alcohol consumption.— «Ann.
N. Y. Acad. Sci.», 1972, v. 197, p. 32—41.
Eriksson H., Sodersten P. A failure to facilitate lordosis behavior
in adrenalectomized and gonadectomized estrogen—primed rats with
monoamine—synthesis inhibitors.— «Hormones and Behavior»,
1973, v. 4, p. 89—98.
Erspamer V. Uber den 5-hydroxytryptamin—(Enteramin) Ge-
halt des Magen—Darmtractes boi den Wirbeltieren.—«Naturwis-
senschafton», 1953, v. 40, p. 318—319.
Erspamer V. 5-Hydroxytryptamine (enteramine, serotonin) and
the gastrointestinal tract. Philadelphia, 1963, p. 423—444.
Erspamer V., Bertaccini G. Observations on the antidiuretic ac-
tion and the fate of 5-hydroxy-DL-tryptophan in the rat organism.—
«Arch. int. Pharmacodyn.», 1962, v. 137, p. 6—23.
Espino C., Sano M., Wade C. N. Alpha-methyl tryptamine blocks
facilitation of lordosis by progesterone in spayed, estrogenprimed
rats.— «Pharmacol. Biochem. and Behavior», 1975, v. 3, p- 557—559.
274
Everett J. W. Central neural control of reproductive functions of
the adenohypophysis.— «Physiol. Revs.», 1964, v. 44, p. 373—431.
Everitt B. J., Fuxe K., Hokfelt T. Inhibitory role of dopamine
and 5-hydroxytryptamine in the sexual behaviour of female rats.—
«Europ. J. Pharmacol.», 1974, v. 29, p. 187—191.
Everitt B. J., Fuxe K., Hokfelt T., Jonsson G. Role of monoami-
nes in the control by hormones of sexual receptivity in the female
rat.— «J- Compar. Physiol. Psychol.», 1975a. v. 38, p. 556—572.
Everitt B. J., Fuxe K., Hokfelt T., Jonsson G. Studies on the
role of monoamines in the hormonal regulation of sexual receptivity
in the female rat.— In: Sexual behavior: pharmacology and bioche-
mistry. N. Y., 19756, p. 147—159.
Everitt B. J., Fuxe K., Jonsson G. The effect of 5,7-dihydroxy-
tryptamine lesions of ascending 5-hydroxytryptamine pathways on
the sexual and aggressive behaviour of female rats.— «J. Pharma-
col.», 1975, v. 6, p. 25—32.
Everitt B. J., Gradwell P. B., Herbert J. Humoral and aminer-
gic mechanisms regulating sexual receptivity in female rhesus mon-
keys.— In: Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. N. Y.,
1975, p. 181 — 191.
Falck B. Observations on the possibilities of the cellular loca-
lization of monoamines by a fluorescence method.— «Acta physiol,
scand.», 1962, v. 56, Suppl. 197, p. 1—25.
Falck B., Larson B., Mecklenburg С. V., Rosengren E., Svenae-
us K. On the presence of a second specific cell system in mammalian
thyroid gland.— «Acta physiol, scand.», 1964, v. 62, p. 491—492.
Falck B., Owman Ch. A detailed methodological description
of the fluorescence method for the cellular demonstration of biogenic
monoamines.— «Acta univ. Lund.», 1965, section 11, N 7, p. 1—23.
Falck B., Owman Ch. 5-hydroxytryptamine and related amines
in endocrine cell system.— «Advances in pharmacology», 1968, v. 6,
pt A, p. 211—231.
Faurbye A., Find K. Occurrence of bufotenine in the urine of
schizophrenic patients and normal persons.— «Nature», 1968,
v. 220, p. 489—489.
Fawcett J. A.. Bunnev W. E., Jr. Pituitary adrenal function and
depression.— «Arch. gen. Psychiat.», 1967, v. 16, p. 517—535.
Feder H. H., Resko J. A., Goy R. W. Progesterone levels in the
adrenal plasma to preovalatory and ovariectomized rats.— «J. Endo-
crinology», 1968, v. 41, p. 563—569.
Feder H. H., Ruf К. B. Stimulation of progesterone release and
estrous behavior by ACTH in ovariectomized rodents.— «Endocri-
nology», 1969, v. 84, p. 171 — 174.
Feist D. D. Blockade of arousal from hibernation by inhibition
of norepinephrine synthesis in the golden hamster.— «Life Sci.»,
1970, v. 9, pt. 1, p. 1117—1125.
Feist D. D.. Galster W. A. Changes in hypothalamic catecholami-
nes and serotonin during hibernation and arousal in the arctic ground
squirrel.— «Comp. Biochem. Physiol.», 1974, v. 48A, p. 653—662.
Feldberg W., Lotti V. Temperature responses to monoamines and
an inhibitor of MAO injected into the cerebral ventricles of rats.—
«Brit. J. Pharmacol.», 1967, v. 31, p. 152—161.
Feldberg W., Myers R. Effects on temperature of amines injected
10* 275
into the cerebral ventricles. A new concept of temperature regulati-
on.— «J. Physiol.», 1964, v. 173, p. 226—237.
Feldstein A. Ethanol-induced sleep in relation to serotonin
turnover and conversion to 5-hydroxyindoleacet aldehyde, 5-hydro-
xytryptophol and 5-hydroxyindoleacetic acid.— «Ann. N. Y. Acad.
Sci.», 1973, v. 215, p. 71 — 76.
Feldstein A., Hoagland H., Freeman H. On the relationship of
serotonin to schizophrenia.— «Science», 1958, v. 128. p. 358—360.
Ferguson J., Hendriksen S., Cohen H., Barthas G. M. J., De-
ment W. «Hypersexuality» and behavioral changes in cats caused by
administration of p-chlorophenylalanine.—«Science», 1970, v. 168,
p. 499—501.
Femstrom J. D., Faller D., Shabshelowitz H. Acute reduction
of brain serotonin and 5-H1AA following food consumption: correla-
tion with the ratio of serum tryptophan to the sum of competing neut-
ral amino acids.— «I. Neural Transmission», 1975, v. 36, p. 113—122.
Fernstrom J. D., Wurtman R. J. Brain serotonin content: physi-
ological dependence on plasma tryptophan levels.— «Science», 1971,
p. 173, p. 149—152.
Fernstrom J. D., Wurtman R. Control of brain serotonin levels
by the diet.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology»,
N. Y., 1974, v. 11, p. 133—142.
Fischer E. Biogenic amines in schizophrenia.— In: Orthomole-
cular Psychiatry. San Francisco, 1973, p. 179—193.
Folk E. Hibernation. Introduction to environmental physiology.
Philadelphia, 1969.
Fois A., Rosenberg C., Gibbs F. A. The electroencephalogram in
phenylpyruvic oligophrenia.— «Electroencephalogr. Clin. Neurop-
hysiol.», 1955, v. 7, p. 569—572.
Fragoso-Mendes J. M., Lopes do Rosario J. A. Signification ot
importance de la serotonine on psychiatric.— «Encephale», 1959,
v. 48, p. 501—509.
Franzen F., Gross H. Tryptamine, N, N-dimethyltryplaminc,
N, N-dimethyl-5-hydroxytryptamine and 5-methoxytryptamine in
human blood and urine.— «Nature», 1965, v. 206, p. 1052—1052.
Fredericson E. The effects of food deprivation upon competitive
and spontaneous combat in C57 black mice.— «J. Psychology», 1950,
v. 29, p. 89—100.
Frey H.-H., Magnussen M. P., Nielsen Chr. K. The effect of
p-chloroamphetamine on the consumption of ethanol by rats.—
«Arch. int. Pharmacodyn.», 1970, v. 183, p. 165—172.
Froliman Ch. E., Arthur R. E., Uoon H. S., Gottlieb J. S. Di-
stribution and mechanism of action of the anti-S protein in human
brain.— «Biol. Psychiat.», 1973, v. 7, p. 53—61.
Fuller R. Sexual changes in the male rat following chronic ad-
ministration of reserpine.— «Nature», 1963, v. 200, p. 585—586.
Fuller R. Species difference in the lowering of brain 5-hydro-
xytryptamine by m-chloroamphetamine.— «J. Pharm. Pharmacol.»,
1972, v. 24. p. 88.
Fuller J. L, Collins R. Ethanol consumption and preference in
mice: a genetic analysis.—«Ann. N. Y. Acad. Sci.», 1972, v. 197,p. 42.
Fuxe K., Butcher L., Engel J. DL-hydroxytryptophan-induced
changes in central monoamine neurons after peripheral decarbohylase
inhibition.— «J. Pharm. Pharmacol.», 1971, v. 23, p. 420—424.
276
Fuxe К., Dahlstrom A., Hillarp N.-A. Central monoamine neu-
rons and monoamine neuro-transmission.— ]n: Proc. XX111 Inter-
nal. Congr. Physiol. Sci., Tokyo, 1965. p. 419—434.
Fuxe K., Grobecker H., Hokfelt T., Jonsson G. Identification
of dopamine, noradrenaline and 5-hydroxytryptamine varicosities
in a fraction containing nerve ending particles.— «Brain Res.», 1967,
v. 6. p. 475—480.
Fuxe K., Jonsson G. Further mapping of central 5-hydroxyt-
Typtamine neurons: studies with the neurotoxic dihydroxytryptami-
nes.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 10,
p. 1 — 12.
Fuxe K., Ungerstedt U. Localization of 5-hydroxytrvptamine
uptake in rat brain after intraventricular injection.— «J. Pharm.
Pharmacol.», 1967, v. 19, p. 335—337.
Fuxe K., Ungerstedt U. Histochemical studies on the effect of
(+)-amphetamine, drugs of the imipramine group and tryptamine
.on central catecholamine and 5-hydroxytryptamine neurons after
intraventricular injection of catecholamines and 5-hydroxytrypta-
mino.— «Europ. J. Pharmacol.», 1968, v. 4, p. 135—144.
Gaddum J. H. Drugs which antagonize the actions of 5-hydro-
xytryptamine on peripheral tissues.— In: 5-H v'droxytryptamine.
L., 1958. p. 195—201.
Gaddum J. H., Picarelli L. P. Two kinds of tryptamine receptor.—
«Brit. J. Pharmacol.», 1957, v. 12, p. 323—328.
Gal E. M., Armstrong J. C.. Ginsberg B. The nature of in vitro
hydroxylation of 1-tryptophan by brain tissue.— «J. Neurochem.»,
1966, v. 13, p. 643—654.
Gallager D.. Aghajanian G. Inhibition of firing of raphe neurones
by tryptophan and 5-hydroxytryptophan: blockade by inhibiting
serotonin synthesis with Ro-4-4602.— «Neuropharmacology», 1976,
v. 15, p. 149—156.
Galster W., Morrison P. Cyclic changes in carbohydrate concen-
trations during hibernation in the arctic ground squirrel.— «Am.
J. Physiol.», 1970, v. 218. p. 1228—1232.
Garattini S., Giaeolone E., Valzelli L. Isolation, aggressiveness
and brain 5-hydroxytryptamine turnover.— «1. Pharm. pharmacol.»,
1967, v. 19, p. 338—339.
Garattini S.. Kato R., Lamesta L., Valzelli L. Electroshock,
brain serotonin and barbiturate narcosis.— «Experientia», 1960,
v. 16, p. 156—157.
Garattini S., Valzelli L. Serotonin and electroshock.— In:
Psychotropic drugs. Amsterdam, 1957, p. 428—436.
Garattini S., Valzelli L. Serotonin. Amsterdam e. a., <965.
Gawienowski A. M., Hodgen G. D. Homosexual activity in male
rats after p-chlorophenylalanine: effects of hypophysectomy and
testosterone.— «Physiology and Behavior.», 1971, v. 7, p. 551—555.
Gay P., Leaf R. Rat strain differences in pilocarpine-induced
mouse killing.— «Physiological Psychology», 1976, v. 4, p. 28—32.
Geller I. Effect of para-chlorophenylalanine and 5-hydroxytryp-
tophan on alcohol intake in the rat.— «Pharmacol. Biochem. Bohav.»,
1973, v. 1, p. 361—365.
Geller I., Purdy R., Merritt J. H. Alterations in ethanol preferen-
ce in the rat: the role of brain biogenic amines.— «Ann. N. Y., Acad.
Sci.», 1973, v. 215, p. 54—59.
277
Gershon M. D., Belshaw В. E., Nunez E. A. Biochemical, nisto-
chemical and ultras tructural studies of thyroid serotonin, parafol-
licular and follicular cells during development in the dog.— «Amer.
J. Anat.», 1971, v. 132. p. 5—19.
Gessa G. L. Brain seiotonin and sexual behavior in male ani-
mals.—- «Ann. intern. Med.», 1970, v. 73, p. 622—626.
Gessa G. L., Tagliamonte A. Possible role of brain serotonin
and dopamine in controlling male sexual behavior. — «Advances
in Biochemical Psychopharmacology», 1974a, v. 11, p. 217—228.
Gessa G. L., Tagliamonte A. Role of brain monoamines in male
sexual behavior.— «Life Sci.», 19746, v. 14, p. 425—436.
Gessa G. L., Tagliamonte A. Possible role of free serum trypto-
phan in the control of brain tryptophan level and serotonin synthe-
sis.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology», 1974b, v. 11,
p. 119 — 131.
Gessa G. L., Tagliamonte A. Role of brain serotonin and dopa-
mine in male sexual behavior.— In: Sexual behavior: pharmacology
and biochemistry. N. Y., 1975, p. 117—128.
Gessa G. L., Tagliamonte A., Tagliamonte P. Aphrodisiac effect
of p-chlorophenylalanino.— «Science», 1971, v. 171. p. 706.
Gessa G. I.., Tagliamonte A., Tagliamonte P., Brodie В. B. Es-
sential role of testosterone in the sexual stimulation induced by p-chlo-
rophenylalanine in male animals.— «Nature», 1970, v. 227,
p. 616—617.
Geyer M., Puerto A., Menkes D., Segal D., Mandell A. Behavio-
ral studies following lesions of the mesolimbic and mesostriat-
al serotoninergic pathways. — «Brain. Res.». 1976, v. 106,
p.257—270.
Giarman N. J., Sehanherg S. M. Drug—induced alterations of
the sub-cellular distribution of 5-hydroxytryptamine (serotonin)
in rat’s brain.— «Proc. Internal. Pharmacol. Meet.», 1963, v. 5,
p. 93—96.
Ginsburg B. G., Allee W. C. Some effects of conditioning on
social dominance and subordination in inbred strains of mice.—
«Physiol. Zool.», 1942, v. 15, p. 485—506.
Ginsburg В. E., Miller D. S. Genetic factors in audiogenic se-
izures.— In: Psychophysiologie, Neuropharmacologie et Biochimie
de la Crise Audiogene. Paris, 1963, p. 218—225.
Ginton A. Copulation in noncopulators: effect of PCPA in male
rats.— «Pharmacol. Biochem. Behav.», 1976. v. 4, p. 357—359.
Giulian D., McEwen B. S., Pohorecky L. A. Altered development
of the rat brain serotonergic system after disruptive neonatal expe-
rience.— «Proc. Nat. Acad. Sci. USA», 1974, v. 71, p. 4106—4110.
Glassman A. Indoleamines and affective disorders.— «Psycho-
som. Med.», 1969, v. 21, p. 107—114.
Glassman A. H., Platman S. R. Potentiation of a monoamine
oxidase inhibitor by tryptophan.— «J. Psychiat. Res.», 1969, v. 7,
p. 83—88.
Goldberg M., Salama A. Norepinephrine turnover and brain
monoamine levels in aggressive mouse-killing rats.— «Biochemical
Pharmacology», 1969a, v. 18, p. 532—534.
Goldberg M., Salama A. Amphetamine toxicity and brain mono-
amines in three models of stress.— «Toxicol. Appl. Pharmacol.»,
19696, v. 14, p. 447—456.
278
Gonsiorek J. C., Donoviek P. J., Burright R. G., Fuller J. L.
Aggression on low and high brainweight mice following septal lesi-
ons — «Physiology and Behavior», 1974, v. 12, p. 81.
Goodwin F. K., Post R. M. Brain serotonin, affective illness and
antidepressant drugs: cerebrospinal fluid studies with probenecid.—*
«Advances in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11,
p. 341—355.
Goodwin F. K., Post R. M., Dunner D. L., Gordon E. K. Cerebros-
pinal fluid amine metabolites in affective illness: the probenecid
technique.— «Amer. J. Psychiat.», 1973, v. 130, p. 73—79.
Gorkin V. Z. Separation of rat liver mitochondrial amine oxida-
ses._ «Experientia», 1969, v. 25, p. 1142—1143.
Gorzalka В. B., Whalen R. E. Inhibition not facilitation of sexu-
al behavior by PCPA. — «Pharmac. Biochem. Behav.», 1975, v. 3,
p. 511-513.
Grabowska M. Influence of quipazine on sexual behavior in male
rats.— In: Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. N. Y.,
1975, p. 59—62.
Gradwell P. B., Everitt B. J., Herbert J. 5-hydroxytryptamine
in the central nervous system and sexual receptivity of female rhesus
monkeys.— «Brain Res.», 1975, v. 88, p. 281—293.
Grahame-Smith D. G. Does the total turnover of brain 5-HT ref-
lect the functional activity of 5HT in brain? — In: Serotonin and
behavior. N. Y. — L., 1973, p. 5—7.
Green A. R., Curzon G. Decrease of 5-hydroxytryptamine in
the brain provoked by hydrocortisone and its prevention by allo-
purinol.— «Nature», 1968, v. 220, p. 1095—1097.
Green H., Erickson R. W. Further studies with tranylcypromine
(monoamine oxidase inhibitor) and its interaction with reserpine
in rat brain.— «Arch. int. Pharmacodyn.», 1962, v. 135, p. 407—425.
Green A. R., Grahame-Smith D. G. The effect of diphenylhydan-
toin on brain 5-hydroxytryptamine metabolism and function.—
«Neuropharmacology», 1975, v. 14, p. 107—113.
Green H., Sawyer J. Biochemical-pharmacological studies with
5-hydroxytryptophan, precursor of serotonin.— «Progr. Brain Res.»,
1964, v. 8, p. 150—167.
Greengrass P. M., Tonge S. R. Changes in brain monoamine con-
centrations during the oestrous cycle in the mouse: possible pharma-
cological implications.— «J. Pharm. Pharmacol.», 1971, v. 23,
p. 897—899.
Gripois D. Developmental characteristics of monoamine oxidase.—
«Compar. Biochem. Physiology», 1975, v. 51, p. 143—151.
Gumulka W., Samanin K., Garattini S. Effect of stimulation
of midbrain raphe on serotonin (5HT) level and turnover in different
areas of rat brain.— «Europ. J. Pharmacol.», 1969, v. 8, p. 380—384.
Gumulka W., Samanin R., Valzelli L. Effect of chlorpromazine
on 5-hydroxytryptamine metabolism in hippocampal stimulated
rats.— «Europ. J. Pharmacol.», 1970, v. 12, p. 276—279.
Gunne L.-M., Lewander T. Monoamines in brain and adrenal
glands of cats after electrically induced defense reaction.— «Acta
physiol, scand.», 1966, v. 67, p. 405—410.
Gunne L. M., Lewander T. Long-term effects of some dependence
producing drugs on brain monoamines.— In: Molecular Basis of So-
me Aspects of Mental Activity. V. 2. L.—N. Y., 1967, p. 75—81.
279
Gylfe E., Hellman B., Sehlin J., Taljedal I.-B. Amino acid con-
version into 5-hydroxytrj ptamine in pancreatic fl-cells.— «Endo-
crinology», 19/3, v. 93, p. 932- 937.
Hackmann E., Wirz-Justice A., Lichsteiner M. The uptake of
dopamine and serotonin in rat brain during progesterone decline.—
«Psychopliarmacology», 1973, v. 32, p. 183—191.
Hakanson R. New aspects of the formation and function of hista-
mine, 5-hydroxytryptamine and dopamine in gastric mucosa. I. Pro-
perties of enterochromaffin and enterochromaffin-like cells.—
«Acta physiol, scand.», 1970, Suppl. 340, p. 1—74.
Halasz B. The endocrine effects of isolation of the hypothalamus
from the rest of the brain.— In: Frontiers in Neuroendocrinology.
Oxford, 1969, p. 307—342.
Hall C. S., Klein S. J. Individual differences in aggressiveness
in rats.— «J. comp. Psychol.», 1942, v. 33, p. 371—383.
Hansuit C. D., Uphouse L. L., Schlesinger K., Wilson J. R. In-
duction of estrus in mice: hypophyseal-adrenal effects.— «Hormones
and Behavior.», 1972, v. 3, p. 113 — 121.
Harma R., Suomalainen P. Heparinocytes and hibernation.—
«Experientia», 1951, v. 7, p. 380—382.
Harmison Ch. R., Frohman Ch. Conformational variation in a hu-
man plasma lipoprotein.- «Biochemistry», 1972, v. 11, p. 4985—4993.
Hartman B., Kloepter H., Yasunobu K. Demonstration of the
antigenic identity of the several forms of monoamine oxidase (MAO)
isolated from bovine liver mitochondria.— «Fed. Proc.», 1969, v. 28,
p. 857.
Hartmann E. The sleep-dream cycle and brain serotonin.—
«Psychoneurol. Sci.», 1967, v. 8, p. 295—296.
Hatch A. M., Wiberg G. S., Zawidzka Z., Cann M., Airth J.,
Grice H. Isolation syndrome in the rat.— «Toxicology Appl. Pharma-
col.», 1965, v. 7, p. 737—745.
Hayward J., Lyman C., Taylor C. The possible role of brown fat
as a source of heat during arousal from hibernation.— «Ann. N. Y.
Acad. Sci.», 1965, v. 131, pt 1, p. 441—446.
Heller H. C., Hammel H. T. CNS control of body temperature
during hibernation.— «Compar. Biochem. Physiol.», 1972, v. 41A,
p. 349—359.
Heller A., Harvey J., Moore R. A demonstration of a fall in brain
serotonin following central nervous system lesions in the rat.—
«Biochem. Pharmacol.», 1962, v. 11, p. 858—866.
Heller A., Moore R. Effect of central nervous system lesions on
brain monoamines in the rat.— «J. Pharmacol, and Exptl. Therap.»,
1965, v. 150, p. 1-9.
Henry K. R. Retropulsion, GABA, and possible hallucinatory
behaviour in mice.— «Experientia», 1971, v. 27, p. 1191.
Herz A., Nacimiento A. C. Uber die Wirkung von Pharmaka auf
Neurone des Hippocampus nach mikroelektrophoretischer Verabfol-
gung.— «Arch. Exp. Pathol. Pharmacol.», 1965, v. 251, p. 295—314.
Hidaka H., NagatsuT., Takeya K., Matsumoto S., Yagi K. Inacti-
vation of serotonin by sulfotransferace system.— «J. Pharmacol, and
Exptl. Therap.», 1969, v. 166, p. 272—275.
Hill S. Y., Goldstein R. Effect of p-chlorophenylalanine and
stress on alcohol consumption by rats.— «Quart. J. Stud. Alcohol.»,
1974, v. 35, p. 34—41.
280
Hillarp N. A., Fuxe K., Dahlstrom A. Central monoamine neu-
rons.— In: Mechanisms of release of biogenic amines, Proc. Int.
Wenner-Gren, Sympos. N. Y.—L., 1966, p. 31—56.
Но В. T., Taylor D., Askew W., Me Isaac IV. Effects of 6-met-
hoxy-l,2,3,4-tetrahydro-f-carboline on the regional and subcellular
distribution of serotonin in mouse and rat brains.— «Life Sci.», 1972,
v. 11, pt 1, p- 493—502.
Ho A. K. S., Tsai C. S., Kissin B. Neurochemical correlates of
alcohol preference in inbred strains of mice.— «Pharmacol. Biochem.
Behav.», 1975, v. 3, p. 1073—1076.
Hodge G., Butcher L. 5-Hydroxytryptamine correlates of iso-
lation-induced aggression in mice.— «Europ. J. Pharmacol.», 1974,
v. 28, p. 326—337.
Hoffer A. Epinephrine derivatives as potential schizophrenic
factors.— «I. Clin. Exptl. Psychopathol.», 1957, v. 18, p. 27—60.
Hoffer A. Mechanisms of action of nicotinic acid in the treatment
of schizophrenia.— In: Orthomolecular Psychiatry. 1973, p. 203—262.
Hoffman R. A. Terrestrial animals in cold: hibernalors.— In:
Handbook of physiology, sec. 4. Adaptation to the environment,
Washington, 1964, p. 379—403.
Holman R. B., Vogt M. Release of 5-hydroxytryptamine (5-IIT)
from septum and caudal nucleus.— «I. Physiol.», (L.), 1970, v. 210,
p. 163.
Holzbauer M., Vogt M. Depression by reserpine of the noradrena-
line concentration in the hypothalamus of the cat.— «J. Neurochem.»,
1956, v. 1, p. 8—11.
Hoyland V. J., Shillito E. E., Vogt M. The effect of parachloro-
phenylalanine on the behaviour of cats.— «Brit. J. Pharmacol.»,
1970, v. 40, p. 659—667.
Hokfelt T., Fuxe K., Goldstein M. Immunohistochemical studies
on monoamine-containing cell systems.— «Brain Res.», 1973, v. 62,
p. 461—469.
Hsu L., Mandell A. Multiple N-melhyltransferases for aromatic
alkylamines in brain.— «Advances in Biochemical Psychopharmaco-
logy», 1974, v. 11, p. 75—84.
Hungen K., von, Roberts S., Hill D. LSD as an agonist and an-
tagonist at central dopamine receptors.— «Nature», 1974, v. 252,
p. 588—589.
Hyyppa M. T., Falck S., Aukia H., Rinne U. K. Neuroendocrine
regulation of gonadotropin secretion and sexual motivation after
L-tryptophan administration in man.— In: Sexual behavior: phar-
macology and biochemistry. N. Y., 1975, p. 307—314.
Hyyppa M., Lampinen P., Lehtinen P. Alteration in the sexual
behaviour of male and female rats after neonatal administration
of p-chlorophenylalanine.— «Psychopharmacology», 1972, v. 25,
p. 152—161.
Jacob J., Girault J. M., Peindaries R. Actions of 5-hydroxytr.ypt-
amine and 5-hydroxytryptophan injected by various routes on the
rectal temperature of the rabbit.— «Neuropharmacology», 1972,
v. 11, p. 1—16.
Jacobs B. L. Effect of two dopamine receptor blockers on a sero-
tonin—mediated behavioral syndrome in rats.— «Europ. J. Phar-
macol.», 1974, v. 27, p. 363—366.
Jacobs B.L., Cohen A. Differential behavioral effects of lesions of
281
the median or dorsal raphe nuclei in rats: open-field and pain—elicited
aggression.— «J. Compar. Physiol. Psychol.», 1976, v. 90, p. 102.
Jacobs H. R., South F. E., Hartner W. C., Zatzman M. L. Ther-
moregulatory effects of administration of biogenic amines in to the
third ventricle and preoptic area of the marmot (M. flavi ven tris).—
«Cryobiology», 1971, v. 8, p. 313—314.
Jacobs B. L., Wise W. D., Taylor K. W. Differential behavioral
and neurochemical effects following lesions of the dorsal and median
raphe nuclei in rats.— «Brain Res.», 1974, v. 79, p. 353—361.
Jaim-Etcheverry G., Zieher L. M. Electron microscopic cytoche-
mistry of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the beta cells of guinea
pig endocrine pancreas.— «Endocrinology», 1968, v. 83, p. 917—923.
Jain M. L., Sands F. L. Electrophoretic homogeneity of solubi-
lized human brain monoamine oxidase.— «J. Neurochem.», 1974,
v. 23, p. 1291 — 1293.
Jansky L., Lehouckova M., Vybiral S., Bartunkova R., StefIB.
Effect of serotonin on thermoregulation of a hibernator (Mesocricetus
auratus).— «Physiologia Bohemoslovaca», 1973, v. 22, p. 115—124.
Johnston J. P. Some observations upon a new inhibitor of mono-
amine oxidase in brain tissue.— «Biochem. Pharmacol.», 1968, v. 17,
p. 1285—1297.
Jonsson G., Einarsson P., Fuxe K., Hallman H. Microspectro-
fluorimetric studies on central 5-hydroxytryptamine neurons.—
«Advances in Biochemical Psychopliarmacology», 1974, v. 10,
p. 55—65.
Jouvet M. Neurophysiology of the states of sleep.— «Physiol.
Revs.», 1967, v. 17, p. 117—177.
Jouvet M. Biogenic amines and the states of sleep.— «Science»,
1969, v. 163, p. 32—41.
Jouvet M., Pujol J.-F. Effects of central alterations of seroto-
ninergic neurons upon the sleep-waking cycle.— «Advances in Bio-
chemical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 199—209.
Kaiser E., Griinberg W. Untersuchungen zur Jahreszyklischen
Variabilitat des Mastzellsvstems bei winter-schlafenden Siingetieren.—
«Z. biol.», 1964, v. 114,‘p. 456—466.
Kamberi I. A., Kobayashi Y. Monoamine oxidase activity in-
the hypothalamus and various other brain areas and in some endo-
crine glands of the rat during the estrus cycle.— «J. Neurochemistry»,
1970, v. 17, p. 261—268.
Karli P. The Noiway rat's killing response to the white mouse.—
«Behaviour», 1956, v. 10. p. 81—103.
Karli P. Hormones steroides et comportement d'agression in-
terspecifique rat-souris.— «J. Physiol. Gen. Pathol.», 1958, v. 50,
p 346—357.
Karli P. Effets de lesions experimentales du septum sur J'agres-
sivite interspecifique rat-souris.— «С. r. Soc. Biol.», 1960, v. 154,
p. 1079—1081.
Karli P., Vergnes M. Dissociation experimentale du compor-
tement d'agression interspecifique rat-souris et du comportement
alimentaire.— «С. R. Soc. Biol.», 1964, v. 158, p. 650—653.
Karli P., Vergnes M., Didiergeorges F. Rat-mouse interspecific
aggressive behaviour and its manipulation by brain ablation and
brain stimulation.— In: Aggressive Behaviour. Amsterdam, 1969,
p. 47—55.
282
Karobath M., Diaz J. L., Huttunen M. The effect of l-DOPA on
the concentrations of tryptophan, tyrosine and serotonin in rat brain.—
«Europ. J. Pharmacol.», 1971, v. 14, p. 393—396.
Kayser Ch. The physiology of natural hibernation. Oxford. 1961.
Keglevic D., Kveder S., Iskric S. Indoleacetaldehydes-interme-
diates in indolealkylamine metabolism.— «Advances in Pharmaco-
logy», 1968, v. 6, pl A, p. 79—89.
Keller H. H. Depletion of cerebral monoamines by p-chlo-
rophenylalanine in the cat. — «Experientia», 1972, v. 28, p.
177—178.
Keller D. L., Umbreit W. W. «Permanent» alteration of beha-
vior in mice by chemical and psychological means.— «Science»,
1956, v. 124, p. 723—724.
Kellogg C. Serotonin metabolism in the brains of mice sensitive
or resistant to audiogenic seizures.— «J. Neurobiol.», 1971, v. 2,
p. 209—219.
Kiianmaa K. Alcohol intake in the rat after lowering brain 5-hyd-
roxytryptamine content by electrolytic midbrain raphe lesions,
5,6-dihydrox у tryptamine or p-chlorophenylalanine. - «Medical Bio-
logy», 1976, v. 54, p. 203—209.
Kimball R. W-, Friedman A. P., Vallejo E. Effect of serotonin
in migraine patients.— «Neurology», 1960, v. 10, p. 107- 111.
Klimo Z., Podhradskfi M., Podhradsky D. Dynamika zmien kon-
centracie serotoninu v krvi po jednorazovej aplikaci electrosoku.—
«Cs. Psychiat.», 1974, v. 70, p. 14—18.
Kline N. S., Sacks W. Relief of depression within one day using
a MAO inhibitor with 5-HTP.— «Amer. J. Psychiat.», 1963, v. 120,
p. 274—275.
Kline N. S., Sacks W., Simpson G. M. Further studies on one
day treatment of depression with 5-HTP.— «Amer. J. Psychiat.»,
1964, v. 121, p. 379—381.
Knapp S., Mandell A. J. Narcotic drugs: effects on the serotonin
biosynthetic systems of the brain.— «Science», 1972, v. 177,
p. 1209—1211.
Knoll J., Magyar K. Some puzzling pharmacological effects
of monoamine oxidase inhibitors.— «Advances in Biochemical Psy-
chopharmacology», 1972, v. 5, p. 393—407.
Knott P. J., Marsden C. A., Curron G. Comparative studies of
brain 5-hydroxytryptamine and tryptamine.— «Advances in Bioche-
mical Psychopharmacology», v. 11, 1974, p. 109—114.
Kobayashi S., Fujita T., Sasagawa T. The endocrine cells in
human duodenal mucosa. An electron microscopic study.— «Arch,
histol. Jap.», 1970, v. 31, p. 477—494.
Кое K. Tryptophan hydroxylase inhibitors.— «Federal. Proc.»,
1971, v. 30, p. 886—896.
Кое R. K., Corkey R. F. Inhibition of rat brain tryptophan hyd-
roxylation with p-chloroamphetamine.— «Biochemical Pharmaco-
logy», 1976, v. 25, p. 31—35.
Кое R. K., Weissman A. p-chlorophenylalanine: a specific de-
pletor of brain serotonin.— «J. Pharmacol, and Exptl. Therap.»,
1966, v. 154, p. 499—516.
283
Кос В. К., Weissman A. The pharmacology of parachlorophen yl-
alanine, a selective depletor of serotonin stores.—-«Advances in Phar-
macology», 1968, v. 6, pt B, p. 29—47.
Koella W. P. Serotonin — a hypnogenic transmitter and an
antivaking agent.— «Advances in Biochemical Psychopharmacolo-
gy», 1974, v. 7, p. 181—186.
Koella AV. P., Feldstein A., Czicman J. S. The effect of parachlor-
phynylalanine on the sleep of cats.— «Electroenceph. Clin Neuro-
physiol.», 1968, v. 25, p. 481—490.
Kopin S. J. Storage and metabolism of catecholamines: the
role of monoamine oxidase.— «Pharmacol. Revs.», 1964, v. 16,
p. 179—191.
Koren Z., Eckstein B., Brzezinski A., Suhnan F. G. Adrenaline,
noradrenaline and serotonin estimations in urine and amniotic fluid
during delivery.— «J. Ohstet. Gynaecol. Brit. Common.», 1961,
v. 68, p. 438—440.
Koren Z., Pfeifer Y., Sulman F. G. Deleterious effect of the mono-
amine oxidase inhibitor pargyline on pregnant rats.— «Fertil. Ste-
ril.», 1965, v. 16, p. 393—400.
Kostowski W., Giacalone E., Garattini S., Valzelli L. Studies
of behavioural and biochemical changes in rats after lesion of midbra-
in raphe.— «Europ. J. Pharmacol.», 1968, v. 4, p. 371—376.
Kostowski W., Valzelli L. Biochemical and behavioral effects
of lesions of raphe nuclei in aggressive mice.—«Pharmacol. Biochem.
Behav.», 1974, v. 2, p. 277—280.
Kow L.-M., Malsbury Ch. W., Pfaff D. W. Effects of progestero-
ne on female reproductive behavior in rats: possible modes of action
and role in behavioral sex differences.— In: Reproductive Behavior.
N. Y.—L., 1974, p. 179—210.
Krnjevic K., Phillis J. W. lontophoretic studies of neurones in
the mammalian cerebral cortex.— «I. Physiol.» (L.), 1963, v. 165,
p. 274—304.
Kuhar M., Roth R., Aghajanian G. Selective reduction of tryp-
tophan hydroxylase activity in rat forebrain after midbrain raphe
lesions.— «Brain Res.», 1971, v. 35, p. 167—176.
Kuhar M. J., Roth R. H., Aghajanian G. K. Synaptosomes from
forebrains of rats with midbrain raphe lesions: selective reduction
of serotonin uptake.— «J. Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1972,
v. 181, p. 36 45.
Kuhar M. J., Simon J. R., Taylor N. Serotonergic synaptosomes
from rat hyppocampus: lack of acetylcholinesterase.— «Brain. Res.»,
1975, v. 99, p. 415—418.
Kulkarni A. S. Muricidal block produced by 5-hydroxytrypto-
phan and various drugs.— «Life Sci.», 1968, v. 7, p. 125—128.
Ladisich W. Progesterone influences on regional metabolism
in the rat brain.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology»,
1974, v. 10, p. 273—277.
Ladosky W., Gaziri L. C. J. Brain serotonin and sexual diffe-
rentiation of the nervous system.— «Neuroendocrinology», 1970,
v. 6, p. 168—174.
Lagerspetz К. M., Lagerspetz K. Y. Genetic determination of
aggressive behaviour.— In: The genetics of behaviour. Amsterdam,
1974, p. 321—346.
284
Lance J. W., Anthony M., Gonski A. Serotonin, the carotid body,
and cranial vessels in migraine.— «Arch. Neurol.», 1967, v. 16,
p. 553—-558.
Landau B. R., Dawe A. R. Respiration in the hibernation of the
13-lined ground squirrel. - «Amer. J. Physiol.», 1958. v. 191,
p. 75—82.
Lapin I. P., Oxenkrug G. F. Intensification of the central sero-
toninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic
effect.— «Lancet», 1969, v. 1, p. 132—136.
Larsson K., Sodersten P. Lordosis behavior in male rats treated
with estrogen in combination with tetrabenazine and nialamide.—
«Psychopbarmacologia», 1971, v. 21, p. 13—16.
Leake Ch. D. Drugs affecting mood and behavior.-- «Texas
Repls Biol. Med.», 1955, v. 13, p. 793—818.
Leavitt F. I. Drug-induced modifications in sexual behavior and
open field locomotion of male rats.— «Physiology and Behavior»,
1969, v. 4, p. 677—683.
techier E., Penick G. D. Blood clotting defect in hibernating
ground squirrels (Citellus tridecemlineatus).— «Amer. J. Physiol.»,
1963, v. 205, p. 985—988.
Lehmann A. Contribution a 1'etude psychophysiologique et
neuropharmacologique de I'epilepsie acoustique de lasouris et du
rat. — «These doct. sci. natur. Fac. sci. Univ. Paris». P., 1964.
89 p.
Leonard В. E., Tonge S. Some effects of a hallucinogenic drug
(phencyclidine) on neurohumoral substances.— «Life Sci.», 1970,
v. 9, p. 1141—1152.
Levine S. Discussion. Animal behavioral studies: behavioral
effects of altering serotonin in animals.— In: Serotonin and behavior.
N. Y.—L., 1973, p. 375-376.
Levy J. La serotonine.— «Revue de physiologie», 1957, v. 4,
p. 879-931.
Levy J. V., King J. A. The effects of testosterone propionate on
fighting behavior in young male c57BL/10 mice.— «Anat. Record.»,
1953, v. 117, p. 562—563.
Lewander T. Effect of chronic treatment with central stimulants
on brain monoamines and some behavioral and physiological functi-
ons in rats, guinea pigs and rabbits.— In: Neuropsychopharmaco-
logy of Monoamines and Their Regulatory Enzymes. N. Y., 1974,
p. 221—239.
Leysen J., Laduron P. N-methylation of indolealkylamines in
the brain with a new methyl donor.— «Advances in Biochemical
Psycho pharmacology», 1974, v. 11, p. 65—74.
Lidbrink P., Jonsson G., Fuxe K. The effect of imipramine
like drugs and antihistamine drugs on uptake mechanisms in the
central noradrenaline and 5-hydroxytryptamine neurons.— «Neuro-
pharmacology», 1971, v. 10, p. 521—536.
Lin R., Costa E., Neff N., Wang C., Ngai S. In vivo measure-
ment of 5-hydroxytryptamine turnover rate in rat brain from the
conversion of (T3-tryptophan to C14-hydroxytryptamine.— «J. Phar-
macol. and Exptl. Therap.», 1969, v. 170, p 232—238.
Lindstrom L. H. The effect of pilocarpine in combination with
monoamine oxidase inhibitors, imipramine of desmethylimipramine
285
on oestrous behavior in female rats.— «Psychopharmacology», 1970,
v. 17, p. 160—168.
Lloyd K. G., Farley I. J., Deek J. H., Hornykiewicz O. Serotonin
and 5-hydroxyindeleacetic acid in discrete areas of the brain stem of
suicide victims and control patients.— «Advances in Biochemical
Psychopharmacology», 1974. v. 11, p. 387—397.
Lomax P. The distribution of morphine following intracerebral
microinjection.— «Experientia», 1966, v. 22, p. 249—250.
Longo V. G., Scotti de Carolis A., Liuzzi A., Massotti M. A study
of the central effects of 5,6-dihydroxytryptamine.— «Advances in
Biochemical Psychopharmacology», v. 10, 1974, p. 109—120.
Lorens S. A., Guldberg H. C. Regional 5-hydroxytryptamine
following selective midbrain raphe lesions in the rat.— «Brain Res.»,
1974, v. 78, p. 45—56.
Lorenz K. On aggression. L., 1966. 265 p.
Lorenz H. P., Pieri L., Richards J. Disappearance of supraepen-
dymal 5-HT axons in the rat forebrain after electrolytic and 5,6-DHT-
induced lesions of the medial forebrain bundle.— «Brain. Res.»,
1975, v. 100, p. 1—12.
Lovenberg W., Jequier E., Sjoerdsma A. Tryptophan hydroxyla-
tion: measurement in pineal gland, brainstem and carcinoid tumor.—
«Science», 1967, v. 155, p. 217—219.
Lovenberg W., Victor S. Tryptophan hydroxylase of the central
nervous system: effect of intraventricular 5,6- and 5,7-dihydroxy-
tryptamine.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology»,
1974, v. 10, p. 93-101.
Luttge W. G. Stimulation of estrogen induced copulatory beha-
vior in castrate male rats with the serotonin biosynthesis inhibitor
p-chlorophenylalanine.— «Behav. Biol.», 1975, v. 14, p. 373—378.
Lycke E., Modigh K., Roos В. E. Aggression in mice associated
with changes in the monoamine-metabolism of the brain.— «Expe-
rientia», 1969, v. 25, p. 951—953.
Lyman С. P. The oxygen consumption and temperature regulati-
on of hibernating hamsters.— «I. exp. Zool.», 1948, v. 109, p. 55—78.
Maas J. W. Neurochemical differences between two strains of
mice.— «Science», 1962, v. 137, p. 621—622.
Maas J. W. Neurochemical differences between two strains of
mice.— «Nature», 1963, v. 197, p. 255—257.
Maas J. AV., Redmond D. E., Gauen R. Effects of serotonin dep-
letion on behavior in monkeys.— In: Serotonin and behavior.
N. Y.—L., 1973, p. 351-356.
Me Bride W. J., Hyde T., Smith J., Lane J., Aprison M. Effects
of tryptophan on serotonin im nerve endings.— «I. Neurochemistry»,
1976, v. 26, p. 175—178.
Me Clearn G. E., Rodges D. A. Differences in alcohol preference
among inbred strains of mice.— «Quart. J. Stud. Alcohol.», 1959,
v. 20, p. 691—695.
Me Donald P., Beyer C., Newton F., Brien B., Baker R.,
Tan H. S., Sampson C., KitchingP., Greenhill R., Pritchard D. Failu-
re of 5a-dihydrotestosterone to initiate sexual behaviour in the castra*
ted male rat.— «Nature», 1970, v. 227, p. 964—965.
Mac Donnell M. F., FcssockL., Brown S. H. Aggression and as-
sociated neural events in cats. Effects of p-chlorophenylalanine com-
286
paied with alcohol.— «Quart. J. Stud. Alcohol.», 1971, v. 32,
p 748—763.
Me Isaak W. M., Page J. H. The metabolism of serotonin (5-
hydroxydryptamine).— «I. Biol. Chem.», 1959, v. 234, p. 858—864.
Me Kean С. M., Acharnberg S. M., Giarman N. J. A mechanism
of the indole defect in experimental phenylketonuria.— «Science»,
1962, v. 137, p. 604—605.
McKenzie G. M. Apomorphine — induced aggression in the rat.—
«Brain Res.», 1971, v. 34, p. 323—330.
McLain W. C., Cole В. T., Schrieber R., Powell D. A. Central
catechol-and indolamine systems and aggression-— «Pharmacol.
Biochem. Behav.», 1974, v. 2, p. 123—126.
McMenamy R., Lund C., Oncley J. Unbound amino acid concen-
tration in human blood plasmas.— «I. Clin. Investigation.», 1957,
v. 36, p. 1672—1679.
Madras В. K., Cohen E., Munro H., Wurtman R. Elevation of
serum free tryptophan but not brain tryptophan, by serum nones-
terified fatty acid.— «Advances in Biochemical Psychopharmaco-
logy», 1974, v. 11, p. 143—151.
Mahler D. J., Humoller E. The influence of serotonin on oxida-
tive metabolism of brain mitochondria.— «Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med.», 1968, v. 127, p. 1074—1079.
Malick J. B. A behavioral comparison of three lesion induced
models of aggression in the rat.— «Physiology- and Behavior», 1970,
v. 5, p. 679—681.
Malick J. B., Barnett A. The role of serotoninergic pathways in
isolation—induced aggression in mice.— «Pharmacology liiochemist-
ry and Behavior», 1976. v. 5, p. 55—61.
Malmnas С. O. Monoamine precursors and copulatory behavior
in the male rat.— «Acta physiol, scand.», 1973, Suppl. 395, p. 47—68.
Malmnas С. O. Opposite effects of serotonin and dopamine on
copulatory activation in castrated male rats.— «Advances in Bioche-
mical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 243—248.
Malmnas C.-О., Meyerson B. J. Monoamines and testosterone
activated copulatory behaviour in the castrated male rat.— «Acta
Pharmacol. Toxicol.», 1970, v. 28, Suppl. 1, p. 67.
Malmnas С. O., Meyerson B. J. p-Chlorophenylalanine and copu-
latory behaviour in the male rat.— «Nature», 1971, v. 232,
p. 398—400.
Mangoni A. The «Kinurenine shunt» and depression.— «Advan
ces in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11. p. 293—298-
Mansour T. E., Sutherland E. AV., Rail T. W., Bueding E. The.
effect of serotonin (5-hydroxytryptamine) on the formation of ade-
nosine 3', 5'-phosphate by tissue particles from the liver fluke, Fas-
ciola hepatica.— «J. Biol. Chem.», 1960, v. 235, p. 466—470.
Mardones J., Segovia N. M., Hederra D. A. Heredity of experi-
mental alcohol preference in rats. II. Coefficient of heredity.—
«Quart. J. Stud. Alcohol.», 1953, v. 14, p. 1—2.
Marmaras V., Mimikos N. Enzymatic formation of serotonin in
mammalian blood platelets and red cells.— «Experientia», 1971,
v. 27, p. 196—197.
Martin D., Smith A. Ions and the transport of gammaaminobu-
tyric acid by synaptosomes.— «J. Neurochemistry», 1972, v. 19,
p. 841—855.
287
Masur J., Czeresnia S-, Skitnevsky H., Carlini E. Brain amines
level and competitive behavior between rats in a straight runway.—
«Pharmacol. Biochem. Bebav.», 1974, v. 2, p. 55—62.
Matussck N., Patschke U. Beziehungen des Schlat- und Wachrhy-
tlimus zum Noradrenalin- und Serotoningehalt im Zentralnerven-
system von Hamstern.— «Med. exp.», 1963, v. 11, p. 81—87.
Maupin B. La serotonine. Dosage. Metabolisme. Pharmacologic.
Quelques aspects biologiques.— «Biologie Medicale», I960, v. 49,
p. 75—164.
Meek J., Bertilsson L. Comparison of the effects of lesion in
the «В9» cell body group and p-chloroamphetamine on tryptophan
Hydroxylase and 5-bydroxy tryptamine in rat brain nuclei.— «Brain
Res.», 1975, v. 100. p. 140—144.
Meek J., Fuxe K., Anden N.-E. Effects of antidepressant drugs
of the unipramine type on central 5-hydroxytryptamine nourotrans-
mission.— «Europ. J. Pharmacol.», 1970, v. 9, p. 325—332.
Meek J., Neff N. H. Tryptophan 5-hydroxylase: approximation
of half-life and rate of axonal transport.— «I. Neurochemistry»,
1972, v. 19, p. 1519—1525.
Meek J., Werdinius B. 5-Hydroxytryptamine turnover decreased
by the antidepressant drug chlorimipramine.— «I. Pharm. Pharma-
col.», 1970, v. 22, p. 141—143.
Mehl E., Weber L. Affinity chromatography for swhfractionation
of 5-hydroxytryptamine, -LSD-Binding proteins from cerebral and
nerve-ending membranes.— «Advances in Biochemical Psychophar-
macology», 1974, v. 11, p. 105—108.
Melander A. Thyroid hormone secretion. Its regulation by in-
trathyroidal amines.— «Acta physiol, scant!.», 1971, Suppl. 370.
Melchior Ch. L., Myers B. D. Genetic differences in ethanol drin-
king of the rat following injection of 6-OHDA or 5,7-DTIT into the
cerebral ventricles.— «Pharmacol. Biochem. Behav.», 1976, v. 5,
p. 63—72.
Meyer D., Quay W., Yu-Heng Ma. Comparative inhibition of
hypothalamic uptake of 5-hydroxytryptamine and norepinephrine
by 5-hydroxy- and 5-methoxy indole derivatives.— «Gen. Pharmac.»,
1975, v. 6, p. 285—288.
Meyerson B. J. The effect of neuro pharmacological agents on
hormone-activated estrus behaviour in ovariectomised rats.—
«Arch. int. Pharmacodyn.», 1964a, v. 150, p. 4—33.
Meyerson B. J. Estrus behaviour in spayed rats after estrogen
and progesterone treatment in combination with reserpine or tetra-
benazine.— «Psychopharmacologia», 19646, v. 6, p. 210—218.
Meyerson B. J. The effect of imipramine and related antidepres-
sive drugs on estrus behaviour in ovariectomised rats activated by
progesterone, reserpine or tetrabehazine in combination with estrc-
gen.— «Acta physiol, scand.», 1966, v. 67, p. 411—422.
Meyerson B. J. Female copulatory behaviour in mate and andro-
genized female rats after oestrogen/amine depletor treatment.— «Na-
ture», 1968, v. 217, p. 683—684.
Meyerson B. J. Monoamines and hormone activated oesturs be-
haviour in the ovariectomized hamster.— «Psychopharmacologia»,
1970, v. 18, p. 50—57.
Meyerson B. J. Monoamines and female sexual behavior.—
«Psychopharmacologia», 1972, v. 26 (Suppl.), p. 132.
288
Meyerson В. J. Drugs and sexual motivation in the female rat.
]rr Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. N. Y., 1975,
p. 21—31.
Meyerson B. J., Career H., Eliasson M. 5-hydroxytryptamine
and sexual behavior in the female rat.— «Advances in Biochemical
Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 229—242.
Meyerson B. J., Lcwander T. Serotonin synthesis inhibition and
estrous behavior in female rats.— «Life Sci.», 1970, v. 9, pt 1,
p. 661—671.
Miczek K. A., Altman J. L., Appel J. B., Boggan W. O. Para-
chlorophenylalanme, serotonin and killing behavior.—«Pharmacol.
Biochem. Behav.», 1975, v. 3, p. 355—361.
Miliailovic L. T. Cortical and subcortical electrical activity in
hibernation and hypothermia. In: Hibernation and hypothermia,
perspectives and challenges. Amsterdam e. a., 1972, p. 487—534.
Miller R. Comparison of the inhibitory effects of neuroleptic
drugs on adenylate cyclase in rat tissues stimulated by dopamine,
noradrenaline, and glucagon.— «Biochem. Pharmacol.», 1976, v. 25,
p. 537—541.
Miller F. P., Сох В. H., Maickcl R. Intrastrain differences in
serotonin and norepinephrine in discrete areas of rat brain.— «Scien-
ce», 1968, v. 162, p. 463—464.
Mills S. H., South F. E. Central regulation of temperature in
hibernation and normothermia.— «Cryobiology», 1972, v. 9, p. 393.
Mitler M. M., Morden B., Levine S., Dement W. The effect of
parachlorophenylalanine on the mating behavior of male rats.—
«Physiology and Behavior», 1972, v. 8, p. 1147—1150.
Modigh K. Studies cn d,l-5-bydroxylryptophan-induced hyper-
activity in mice.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology»,
1974. v. 10, p. 213—217.
Modigh K. The relationship between the concentrations of
tryptophan and 5-hydoxyindoleacetic acid in rat brain and cerebro-
spinal ^fluid.— «J. Neurochemistry», 1975, v. 25, p. 351—352.
Montagna W., Sadler W. A. (Eds.). Reproductive behavior.
V. 11, 1974. 376 p.
Moore К. E. Toxicity and catecholamine releasing actions of
D- aud L-amphetamine in isolated and aggregated mice.— «I. Phar-
macol. Exptl. Therap.», 1963, v. 142, p. 6—12.
Moruzzi G. The sleep-waking cycle.— «Ergebnisse der Physiology,
Reviews of Physiology», 1972, v. 64, p. 1 —165.
Mouret J., Bofillier R., Jouvet M. Effect de la parachlorophe-
nylalanine sur le sommeil du rat.— «С. R. Soc. Biol. (P.)», 1967,
v. 161, p. 1600—1603.
Moyer К. E. Kinds of aggression and their physiological basis.—
«Commun. Behav. Biol.», 1968, v. 2, p. 65—87.
Mrosovsky N. Hibernation and the hypothalamus. LISA, 1971.
Murphy D. L., Belmaker R., Wyatt R. J. Monoamine oxidase in
schizophrenia and other behavioral disorders.— «J. p«ychiat. Res.»,
1974, v. 11, p. 221—247.
Murphy D. L., Wyatt R. J. Reduced monoamine oxidase activity
in blood platelets from schizophrenic patients.— «Nature», 1972,
v. 238. p. 225-227.
289
Musacchio J. M., Kopin I. J., Weise V. K. Subcellular distribu-
tion of some sympathomimetic amines and their P-hydroxylated
derivatives in the rat heart.—«J. Pharmacol, and Exptl. Therap.»
1965, v. 148, p. 22—28. ’
Myer J. S. Stimulus control of mouse-killing rats. «J. Comp.
Physiol. Psychol.», 1964, v. 58, p. 112—117.
Myers R. D. Emotional and autonomic responses following hy-
pothalamic chemical stimulation.— «Canad. J. Psychol.», 1964,
v. 18, p. 6—14.
Myers R. D. bijection of solutions into cerebral tissue. Relation
between volume and diffusion.— «Physiology and Behavior», 1966,
v. 1, p. 171 —174.
Myers R. D. Handbook of drug and chemical stimulation of the
brain. Behavioral, Pharmacological and Physiological aspects.
N. Y-, 1974. 759 p.
Myers R. D., Beleslin D. B. The spontaneous release of 5-hydro-
xytryptamine and acetylcholine within the diencephalon of unana-
esthetized Rhesus monkey.— «Exp. Brain. Res.», 1970, v. 11,
p. 539—552.
Myers R. D., Evans J. E., Yaksh T. L. Ethanol preference in
the rat: Interaction between brain serotonin and ethanol, acetalde-
hyde, paraldehyde, 5-HTP and 5-HTOL.— «Neuropharmacology»,
1972, v. 11, p. 539—549.
Myers R. D., Martin G. E. The role of cerebral serotonin in the
ethanol preference of animals. - «Ann. N. Y. Acad. Sci.», 1973,
v. 215, p. 135—144.
Myers R. D., Melchior Ch. L. Dietary tryptophan and the selec-
tion of ethyl alcohol in different strains of rats.— «Pshychopharma-
cologia», 1975a, v. 42, p. 109—115.
Myers R. D., Melchior C. L. Alcohol drinking in the rat after
destruction of serotonergic and catecholaminergic neurons in the
brain.— «Res. Comm. Chem. Path. Pharmacol.», 19756, v. 10,
p. 363—378.
Myers R. D., Tytell M. Volitional consumption of flavored
ethanol solution by rats: The effects of pCPA and the absence of to-
lerance.— «Physiology and Behavior», 1972, v. 8, p. 403—408.
Myers R. D., Tytell M., Kawa A., Rudy T. Micro-injection of
’H-acetylcholine, 14C-serotonin and ®H-norepinephrine into the hy-
pothalamus of the rat: diffusion into tissue and ventricles.— «Phy-
siology and Behavior», 1971, v. 7, p. 743—751.
Myers R. D.. Veale W. L. Alcohol preference in the rat: reducti-
on following depletion of brain serotonin.— «Science», 1968, v. 160,
p. 1469—1471.
Myers R. D., Yarksh T. L. Control of body temperature in the
unanesthethized monkey hy cholinergic and aminergic systems in
the hypothalamus.— «1. Physiology», 1969, v. 202. p. 483—500.
Narasimhacliari N., Plant J. M., Himwich H. E. Indoleethylami
ne-N-methyl transferase in serum samples of schizophrenics and nor-
mal controls.— «Life Sci.», 1972, v. 11, p. 221.
Naumenko E. V. Hypothalamic chemoreactive structures and the
pituitary-adrenal function. Effect of local injection of norepinephri-
ne, carbachol and serotonin into the brain of guinea pigs with intact
brains and after mesencephalic transection.— «Brain Res.», 1968,
v. 11, p. 1—10.
290
Naumenko E. V. Central regulation of the pituitary-adrenal
complex. N. Y.—L., 1973. 195 p.
Nauta W. J. H. Hippocampal projections and related neural
pathways to the midbrain in the cat.— «Brain», 1958, v. 81,
p. 319—340.
Neckers L. M., Bertilsson L., Koslow S., Meek J. Reduction of
tryptophan hydroxylase activity and 5-hydroxytryptamine concen-
tration in certain rat brain nuclei after p-chloroamphetamine.—
«J. Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1976. v. 196, p. 333—338.
Neckers L., Sze P. Y. Regulation of 5-hydroxytryptamine meta-
bolism in mouse brain by adrenal glucocorticoids.— «Brain Res.»,
1975, v. 93, p. 123—132.
Neff N. H., Barrett R. E., Costa E. Kinetic and fluorescent hi-
stochemical analysis of the serotonin compartments in rat pineal
gland.— «Europ. J. Pharmacol.», 1969, v. 5, p. 348—356.
Neff N. H., Tozer T. N. In vivo measurement of brain serotonin
turnover.— «Advances Pharmacol.», 1968, v. 6, pt A, p. 97—109.
Neff Y., Vang H., Fuentes J. The use of selective monoamine
oxidase inhibitor drugs to modify amine metabolism in brain.—
In: Neuropsychopharmacology of monoamines and their regulatory
enzymes. N. Y., 1974, p. 49—57.
Ng K. Y., Chase T., Colburn R., Kopin J. L-DOPA-induced
release of cerebral monoamines. — «Science», 1970, v. 170, p.
76—77.
Ng L. K., Chase T. N., Kopin J. Release of [3H] dopamine by
1-5-hydroxytryptophan.— «Brain Res.», 1972, v. 45, p. 499—505.
Nicol S., Seal U. S., Gottesman I. I. Serum from schizophrenic
patients. Effect on cellular lactate stimulation and tryptophan up-
take.— «Arch. gen. Psychial.», 1973, v. 29, p. 744—751.
Nobin A., Baumgarten H., Bjorklund A., Lachenmayer L., Ste-
nevi U. Axonal degeneration and regeneration of the bulbospinal
indolamine neurons after 5.6-dihydroxytryptamine treatment.—
«Brain Res.», 1973, v. 56, p. 1—24.
Novotna R., Jansky L., Drahota Z. Effect of hibernation on se-
rotonin metabolism in the brain stem of the golden hamster (Meso-
cricetus auratus).— «Gen. Pharmacol.», 1975, v. 6, p. 23—26.
Oliverio A., Eleftheriou В. E., Bailey D. A gene influencing acti-
ve avoidance performance in mice.— «Physiology and Behavior»,
1973, v. 2, p. 497—501.
Oomura Y., Ooyama H., Yamamoto T., Ono T., Kobayashi N.
Behavior of hypothalamic unit activity during electrophoretic ap-
plication of drugs.— «Ann. N. Y. Acad. Sci.», 1969, v. 157,
p. 642—665.
Opitz K. Beobachlungen bei Alkohol trinkenden Ratten—Fin-
fluss von Fenfluramin.— «Pharmakopsychiatr. Neuropsychopharma-
kol.», 1969, v. 2, p. 202—205.
Owman Ch. On the significance of the 5-hydroxytryptamine sto-
res in pineal gland.— «Advances in Pharmacology», 1968, v. 6, pt A,
p. 167—169.
Paasonen M. K. 5-Hydroxytryptamine in mammalian thyroid
gland.— «Experientia», 1958, v. 14, p. 95—96.
Paasonen M. K. Blood platelet as a model for action of drugs
and bacterial products.— «Toxicon», 1972, v. 10, p. 479—484
Paasonen M. K., Giarman N. J. Brain levels of 5-hydroxytrypta-
291
mine after various agents.— «Arch. int. Pharmacodyn.», 1958, v, 114
p. 189—200.
Panksepp J. Effects of hypothalamic lesions on mouse - killing
and shock-induced fighting in rats.— «Physiology and Behavior»
1971, v. 6, p. 311—316.
Pare С. M. B. Potentiation of monoamine oxidase inhibitors by
tryptophan.— «Lancet», 1963. v. 2, p. 527—528.
Pare С. M. B., Sandler M. A clinical and biochemical study of
a trial of iproniazide in the treatment of depression.— «I. Neurol.,
Neurosurg., Psychiat.», 1959, v. 22, p. 247—251.
Parvim J., Hsia Y.-Y. D. Studies on inhibition of brain 5-hydro-
xytryptophan decarboxylase by phenylalanine metabolites.— «Proc.
Soc. Exptl Biol. Med.», 1965, v. 118, p. 326—328.
Pepeu G., Mulas A., Ruffi A., Sotgiu P. Brain acetylcholine le-
vels in rats with septal lesions.— «Life Sci.», 1971, v. 10, pt 1,
p. 181 — 184.
Persip G. L., Hamilton L. Behavioral effects of serotonin or a
blocking agent applied to the septum of the rat.— «Pharmacology
Biochemistry and Behavior», 1973, v. 1, p. 139—147.
Persson T., Roos В. E. 5-11 уdroxytryptophan for depression.—
«Lancet», 1967, v. 2, p. 987—988.
Persson T., Roos В. E. Acid metabolites from monoamines in
cerebrospinal fluid of chronic schizophrenics.— «Brit. J. Psychiat..?,
1969, v. 115, p. 95—98.
Peters D. A., Filczewski M., Mazurkiewicz-Kwilecki J. M. Effect
of para-chlorophenylalanine on catecholanine synthesis in rat brain,
heart, adrenals.— «Biochem. Pharmacol.», 1972, v. 21, p. 2282—2284.
Pickett R. A., Collins A. C. L’se of genetic analysis to test the po-
tential role of serotonin in alcohol preference.— «Life Sci.», 1975,
v. 17, p. 1291—1296.
Pieri L., Pieri M., Haefely AV. LSD as an agonist of dopamine re
ceptors in the striatum.— «Nature». 1974, v. 252, p. 586—588.
Flatanil S., Catanzaro A., Di Stefano 1.. Serotonina о schizofre-
nia. Contribute sperimentale con introduzione sottoaracnoidea di
solfato doppio di 5-ossitriptamina e creatinina (Antemovis, della
«Vister»).— «Acta neurol.», 1955, v. 10, p. 808—812.
Pletscher A., Da Prada M., Berneis K., Tranzer J. New aspects
on the storage of 5-hydroxytryptamine in blood platelets.— «Experi-
ential 1971, v. 27, p. 993—1002.
Pletscher A., Gey K. F. Drug-induced alterations of the metabo-
lism of cerebral monoamines.— In: Monoamines et systeme nerveux
central. Geneve — Paris, 1961, p. 105—115.
Poloni A. Discussion.— In: Psychotropic drugs. Amsterdam, 1957,
p. 436.
Pollin W», Garden P. V., Kety S. S. Effects of amino acid feedings
in schizophrenic patients treated with iproniazide.— «Science», 1961,
v. 133, p. 101—105.
Popov N., Rosler V., Thiemann Chr., Matthies H. Eine empfind-
liche Methode zur Bestimmung der Monoaminoxydase—Aktivitat im
Gewebe dutch Aldehydsemikarbazon—Messung.— Acta Biol. Med.
German.», 1971, Bd 26, s. 239—245.
Popova N. K., Maslova L. N., Naumenko E. V. Serotonin and tbe
regulation of the pituitary-adrenal system after deafferentation of the
hypothalamus.— «Brain Res.», 1972, v. 47, p. 61—67.
292
Popova N. К., Naumenko E. V. Dominance relations and the pi-
tuitary-adrenal system in rats.— (‘Animal Behavior», 1972, v. 20,
p. 108—111.
Popovic V. Cardiac output in hibernating ground squirrels.—
«Amer. J. Physiol.», 1964, v. 207, p. 1345—1349.
Pratt R. T. C. Diseases of the nervous system.— In: Clinical Ge-
netics. L., 1953, p. 313—315.
Pscheidt G. R., Issekutz B., Himwich H. E. Failure of ethanol to
lower brain steam concentration of biogenic amines.— «Quart. J.
Stud. Alcohol.», 1961, v. 22, p. 550—553.
Pujol J., Buguet A., Frament J., Jones B., Jouvet M. Tbe central
metabolism of serotonin in the cat during insomnia: A neurophysiolo-
gical and biochemical study after administration of p-chlorophenyJala-
nin or destruction of the raphe system.— «Brain Res.», 1971, v. 29,
p. 195—212.
Randrup A., Munkvad 1. On the relation of tryptaminic and sero-
tonergic mechanisms to amphetamine—induced abnormal behaviour.—
«Acta pharmacol. toxicol.», 1964, v. 21, p. 272—282.
Randrup A., Munkvad 1. Pharmacology and physiology of stereo-
typed behavior.— «J. Psychiat. Res.», 1974, v. 11, p. 1—10.
Rawat A. K. Brain levels and turnover rates of presumptive neu-
rotransmitters as influenced by administration and withdrawal of
ethanol in mice.— «J. Neurochemistry», 1974, v. 22, p. 915- -922.
Redmond D. E., Maas J. W., Kling A., Graham C. W., Dekirmen-
hian H. Social behavior of monkeys selectively depleted of monoami-
nes.— «Science», 1971, v. 174, p. 428—430.
Reid W. D., Volicer L., Smookler H., Beaven M., Brodie В. B.
Brain amines and temperature regulation.— «Pharmacology», 1968,
v. 1, p. 329—344.
Reis D. J. The chemical coding of aggression in brain.— In:
Neurohumoral coding of brain function. Advances in behavioral bio-
logy. 1974, p. 125—150.
Resko J. A. Endocrine control of adrenal progesterone secretion
in the ovariectomized rat.— «Science», 1969, v. 164, p. 70—71.
Reynolds E. H., Chadwick D., Jenner P., Chanarin 1. Folate and
monoamine metabolism in epilepsy.— «J. neurol. Sci.», 1975, v. 26,
p. 605—615.
Rimon R., Roos В. E., Rakkolainen V., Alanen Y. The content
of 5-hydroxyindoleacetic acid and homovanillic acid in the cerebro-
spinal fluid of patients with acute schizophrenia.— «J. psychosom.
Res.», 1971, v. 15, p. 375.
Roberts M., Straughan D. Excitation and depression of cortical
neurones by 5-hydroxytryptamine.— «J. Physiol.», (L.), 1967, v. 193,
p. 269-291.
Robinson D. S., Davis J. M., Nies A., Colburn R. W., Da-
vis J. N., Bourne H. R., Bunney W. E., Shaw D. M., Coppen A. J
Ageing, monoamines, and monoamine oxidase levels.— «Lancet»,
1972, v. 1, p. 290—291.
Rochette L., Bralet J. Effect of the norepinephrine receptor sti-
mulating agent «clonidine» on the turnover of 5-hydroxytryptamine
in some areas of the rat brain.— «J. Neural Transm.», 1975, v. 37,
p. 259—267.
Rodriquez De Lores Arnaiz G., De Robertis E. Cholinergic and
non-cholinergic nerve endings in the rat brain. II Subcellular loca-
293
lization of monoamine oxidase and succinate dehydrogenase.— «J.
Neurochem.», 1962, v. 9, p. 503—508.
Roquebert J. Les inliibiteurs de la monoamine-oxydase.— «Bull.
Soc. pharmac. Borheaux», 1963, v. 102, p. 313—332.
Ropartz Ph. The relation between olfactory stimulation and ag-
gressive behaviour in mice.— «Animal Behavior», 1968, v. 16,
p. 97 -100.
Rosencrans J., Sheard M. Effects of an acute stress on forebrain
5-hydroxytryptamine. (5-I1T) metabolism in C. N. S. lesioned and
drug pretreated rats.— «Europ. J. Pharmacol.», 1969, v. 6, p. 197.
Rosengren E. Are dihydroxyphenylalanine decarboxylase and
5-hydroxytryptophan decarboxylase individual enzymes? — «Acta
physiol, scand.», 1960, v. 49, p. 364—369.
Rosenzweig M. R. Effects of heredity and environment on brain
chemistry, brain anatomy and learning ability in the rat.— «Kansas
Studies in Education», 1964, v. 14, p. 3—31.
Rowe F. A., Edwards D. A. Olfactory bulb removal: influences
on the aggressive behaviors of male mice.— «Physiology and Behavi-
or», 1971, v. 7, p. 889—892.
Rubin R. T. Adrenal cortical activity changes in manic — dep-
ressive illness.— «Arch. gen. Psychiat.», 1967, v. 17, p. 671—679.
Rubin B., Piala J., Burke J., Craver B. A new, potent and speci-
fic serotonin inhibitor (SQ10, 643) 2'—3(dimethylaminopropylthio)
cinnamanilide hydrochloride: antiserotonin activity on uterus and on
gastrointestinal, vascular and respiratory systems of animals.—
«Arch. int. Pharmacodin. Therap.», 1964, v. 152, p. 132—143.
Saavedra J. M., Axelrod J. Psychotomimetic N-metilated trypta-
mines: formation in brain in vivo and in vitro.— «Science», 1972,
v. 175, p. 1365—1366.
Saavedra J. M., Axelrod J. The normal occurence of tryptamine
in brain and its conversion to N-mothyl aud N-dimethyltryptam ine
in vitro and in vivo.— In: Serotonin and behavior. N. Y.—L., 1973,
p. 129—135.
Saavedra J.. Brownstein M., Palkovits M. Serotonin distribution
in the limbic system of the rat.— «Brain Res.», 1974, v. 79,
p. 437—441.
Sacchi V., Garello I,., Dolce G., Bonamini F. L'azione catalettiz-
zante della 5-idrossitriptamina introdotta nella cisterna magna del
cane.— «Bull. Soc. ital. biol. sperim.». 1955, v. 31, p. 663—665.
Salama A., Goldberg M. Neurochemical effects of imipramine
and amphetamine in aggressive mouse-killing (muricidal) rats.—
«Biochem. Pharmacol.», 1970, v. 19, p. 2023—2032.
Saldafe C., Orrego F., Electrically induced release of [SH] 5-hydro-
xytryptamine from neocortical slices in vitro: influence of calcium but
not of lithium ions. — «Brain Res.», 1975, v. 99, p. 184 — 188.
Salis P. J., Dewsbury D. A. p-Chlorophenylalanine facilitates
copulatory behavior in male rats.— «Nature», 1971, v. 232,
p. 400—401.
Samanin R., Garattini S. The serotoninergic system in the brain
and its possible functional connections other aminergic systems.—
«Life Sci.», 1975, v. 17, p. 1201 — 1209.
Samanin R., Ghezzi D., Garattini S. Effect of imipramine and
desipramine on the metabolism of serotonin iu midbrain raphe stimu-
lated rats.— «Europ. J. Pharmacol.», 1972, v. 20, p. 281—283.
294
Sanders-Bush E., Sulser F. p-Chloroamphetamine: studies on the
biochemical mechanism of its action on cerebral serotonin.— In:
Psvchopharmacology, sexual disorders and drug abuse. Amsterdam
e. a., 1973, p. 607—613.
Sandler M., Youdim M. B. Multiple forms of monoamine oxidase:
functional significance.— «Pharmacol. Revs.», 1972, v. 24, p. 331 —
p. 331—349.
Scheel-Kruger J., Hasselager E. Studies of various amphetamines,
apomorphine and clonidine on body temperature and brain 5-hydro-
xytryptamine metabolism in rats.— «Psychopharmacologia», 1974,
w 36, p. 189—202.
Sehidkraut J., Winokur A., Applegate C. Norepinephrine turno-
ver and metabolism in rat brain after long-term administration of
imipramine.— «Science», 1970, v. 168, p. 867—869.
Schlesinger K., Griek B. J. The genetics and biochemistry of
audiogenic seizures.— In: Contributions to behavior — genetic analy-
sis — the mouse as a prototype. N. Y., 1970, p. 219—257.
Schmidt J. Die Anhangigkeit der Temperaturbeeinflussung von
Ratten durch biogene Amine der Applikationsart and der Umgebung-
temperatur.— «Acta biol. germ.», 1963, Rd. 10, S. 350—356.
Schneider C. Behavioral effects of some morphine antagonists
and hallucinogens in the rat.— «Nature», 1968, v. 220, p. 586—587.
Schwartz M. A., Aikens A. M., Wyatt R. J. Monoamine oxidase
activity in brains from schizophrenic and mentally normal individu-
als.— «Psychopharmacologia». 1974, v. 38, p. 319—344.
Scott J. P. Genetic differences in the social behavior of inbred
strains of mice.— «J. Herod.», 1942, v. 33, p. 11 —15.
Scott J. P. Aggression. Chicago, 1958. 236 p.
Scott J. P., Frederieson E. The causes of fighting in mice and
rat.— «Physiol. Zool.», 1951, v. 24, p. 273—309.
Scudder C. L., Karczmar A. G., Everett G. M., Gibson J. E.,
Rifkin M. Brain catecholamines and serotonin levels in various stra-
ins and genera of mice and a possible interpretation for the correla-
tions of amine levels with electroshock latency and behavior.— «Int.
J. Neuropharmacol.», 1966, v. 5, p. 343—351.
Segal M. Physiological and pharmacological evidence for a sero-
tonergic projection to the hippocampus.— «Brain Res.», 1975, v. 94,
p. 115 — 131.
Segal D. S., Whalen R. E. Effect of chronic administration of
p-chlorophenylalanine on sexual receptivity of the female rat.—
«Psychopharmacologia», 1970, v. 16, p. 434—438.
Seeman P., Chau-Wong M., Tedesco J., Mong K. Brain receptors
for antipsychotic drugs and dopamine: direct binding assays.— «Proc.
Nat. Acad. Sci. USA», 1975, v. 72, p. 4376—4380.
Seeman P., LeeT. Antipsychotic drugs: direct correlation between
clinical potency and presynaptic action on dopamine neurons. —
«Science», 1975, v. 188, p. 1217 — 1219.
Selye H. The mast cetls. Washington. 1965. 192 p.
Seward J. P. Aggressive behavior in the rat.— «J. comp. Psy-
chol.», 1945, p. 38, p. 175—224.
Shaw I). M., Camps F., Eecleston E. G. 5-Hydroxytryptamine in
the hindbrains of depressive suicides.— «Brit. J. Psychiat.», 1967,
v. 113, p. 1407 — 1411.
Shaw B., Woolley D. W. Some serotonin-like activities of lysergic
iacd diethylamide.— «Science», 1956, v. 124, p. 121—122.
295
Sheard M. H. The effect of p-chlorophenylalanine on behavior
in rats: relation to brain serotonin and 5-hydroxyindoleacetic acid.—
«Brain Res.», 1969, v. 15, p. 524—528.
Sheard M. H. Brain serotonin depletion by p-chlorophenylalanine
or lesions of raphe neurons in rats.— «Physiology and Behavior»,
1973, v. 10, p. 809—811.
Sheard M. H., Aghajanian G. Neural release of brain serotonin
and body temperature.— «Nature», 1967, v. 216, p. 495—496.
Sheard M. H., Aghanjanian G. Stimulation of midbrain raphe
neurons: behavioral effects of serotonin release.— «Life Sci.», 1968,
v. 7, p. 19—25.
Sherman A., Gal E. M., Fuller R. W., Molloy В. B. Effects of in-
traventricular p-chloramphetamine and its analogues on cerebral
5-HT.— «Neuropharmacology», 1975, v. 14, p. 733—737.
Shields P., Eceleston D. Effects of electrical stimulation of rat
midbrain on 5-hydroxytryptamine synthesis as determined by a sen-
sitive radioisotope method.— «J. Neurochem.», 1972, v. 19,
p. 265—272.
Shih J. C., Eiduson S. Some interrelated properties of brain mono-
amine oxidase.— In: Neuropsychopharmacology of Monoamines and
Their Regulatory Enzymes. N. Y., 1974, p. 29—36.
Shih J. C., Eiduson S., Geller E., Costa E. Serotonin-binding
protein isolated by affinity chromatography.— «Advances in Bioche-
mical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 101—104.
Shillito E. E. The effect of p-chlorophenylalanine on social inte-
ractions of male rats.— «Brit. J. Pharmacol.», 1969, v. 36,
p. 193P—194P.
Shillito E. E. The effect of parachlorophynylalanine on social in-
teraction of male rats.— «Brit. J. Pharmacol.», 1970, v. 38,
p. 305—315.
Shillito E. Effect of parachlorophenylalanine on the behaviour
of castrated male rats.— «Brit. J. Pharmacol.», 1971, v. 41, p. 404.
Shore P. A. Biochemistry of monoamine oxidase inhibitors.—
«Amer. J. Cardiol.», 1960, v. 6, p. 1106 —1108.
Shore P. A. Release of serotonin and catecholamines by drugs.—
«Pharmacol. Revs.», 1962, v. 14, p. 531—550.
Shore P. A., Silver S. L., Brodie В. B. Interaction of serotonin
and lysergic acid diethylamide (LSD) in the central nervous system.—
«Experientia», 1955, v. 11, p. 272—273.
Sicuteri F. Primo saggio terapeutico con mi farmaco antiseroto-
ninico, 1’UMIL 491 (butanolamide dell'acido l-metillisergico) nell'emi-
crania.— «Folia allergol.», 1959, v. 6, p. 572—573.
Sicuteri F. Introduzione degli antiserotoninici in terapia.—
«Clin, terap.», 1961, v. 21, p. 394—423.
Sicuteri F., Del Bone E., Anselmi B. Aphrodisiac effect of testo-
sterone in parachlorophenylalanine-treated sexually deficient men.—
In: Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. N. Y., 1975,
p. 335—339.
Simpson L. L. Mechanism of the antagonism by 5-hydroxytryp-
tamine of the toxicity due to certain cholinergic blocking agents.—
«Neuropharmacology», 1971, v. 10, p. 335—345.
Sims K. L. Biochemical characteristics of mammalian brain
5-hydroxytryptophan decarboxylase activity.— «Advances in Bio-
chemical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 43—50.
296
Singer J. J. Effect of p-chlorophenylalanine on the male and
female sexual behavior of female rats. — «Psychol. Bep.», 1972, v. 30,
p. 891—893.
Sjoerdsma A., Lovenberg W., Engetman K., Carpenter AV. T.,
Wyatt R. J., Gessa G. L. Serotonin now: clinical implications of in-
hibiting its synthesis with para-chlorophenyl alanine.— «Ann. intern,
med.», 1970, v. 73, p. 607—629.
Sjostrom R. Diagnosis of manic-depressive psychosis from cerebro-
spinal fluid concentration of 5-hydroxyindoleacetic acid.— «Advan-
ces in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 369—375.
Slotnick В. M., Me Mullen M. F. Intraspecific, fighting in albino-
mice with septal forebrain lesions.— «Physiology and Behavior»,
1972, v. 8, p. 333—337.
Smith D. E., King M. B., Hoehel F. G. Lateral hypothalamic
control of killing: evidence for a cholinoceptive mechanism.— «Sci-
ence», 1970, v. 167, p. 900—901.
Sneddon J. M. Blood platelets as a model for monoamine-conta-
ining neurones.— «Progress in Neurobiology», 1973, v. 1, pt 2,
p. 153—198.
Sofia R. D. Structural relationship and potency of agents which
selectively block mouse killing (muricide) behavior in rats.— «Life
Sci.», 1969, v. 8, pt 1, p. 1201—1210.
Soivio A. Hibernation in the hedgehog (Erinareus europa”-
us L.).— «Ann. Acad. Sci. Fenn.». IV, Bioiogica, ser. A, 1967.
Soulairac A., Soulairac M. Z. Effect de 1'administration chreni-
que de reserpine sur la fonction genitale du rat male.— Ann. endocri-
nol.», 1962, v. 23, p. 281—292.
South F., Heath J., Luecke R., Mihailovic L., Myers R., Pa-
nuska J., Williams R. Status of the role of the central nervous system
and thermoregulation during hibernation.— In: Hibernation and
hypothermia, perspectives and challenges.— Amsterdam, 1972,
p. 629—633.
Southwick С. H. Effects of maternal environment upon aggressive
behavior in inbred mice.— «Commons Behav. Biot.», 1968, . v. 1,
p. 129—132.
Sodersten P., Ahlenius S. Female lordosis behavior in estrogen-pri-
med male rats treated with p-chlorophenylalanine or alpha-methyl-p-
tyrosine.— «Hormones and Behavior», 1972, v. 3, p. 181—189.
Sodersten P., Larsson K., Ahtenius S., Engel J. Sexual behavior
in castrated male rats treated with monoamine synthesis inhibitors
and testosterone.— «Pharmacol. Biochem. Behav.», 1976, v. 5,
p. 319—327.
Spafford D., Pengelley E. The influence of neurohumor serotonin
on hibernation in the golden-mantlcd ground squirrel Citellus latera-
lis.— «Comp. Biochem. Physiol.», 1971, v. 38A, p. 239—250.
Stacey R. S. Platelets and 5-hydroxytryptamine.— In: 5-Hydro-
xytryptamine. L. 1958, p. 116—122.
Stille G. Zur Pharmakologie katatonigener Stoffe. Aulendorf i
Wiirtt. 1971, 114 s.
Strumwasser F. Thermoregulatory, brain and behavioral mecha-
nisms during entrance into hibernation in tbe squirrel, Citellus bec-
cheyi.— «Amer. J. Physiol.», 1959, v. 196, p. 8—14.
Subrahmanyam S. Role of biogenic amines in certain pathologi-
cal conditions.— «Brain Res.», 1975, v. 87, p. 355—362.
297
в
Suchowsky G. К., Pegrassi L., Bonsignori A. The effect of stero-
ids on aggressive behaviour in isolated male mice.— In: Aggressive
Behaviour. Amsterdam, 1969.
Sudak H., Maas J. Central nervous system serotonin and nore-
pinephrine localization in emotional and non-emotional strains in
mice.— «Nature», 1964, v. 203, p. 1254—1256.
Sudak H. S., Maas J. Behavioral-neurochemical correlation in
reactive and nonreactive strains of rats.— In: Behavioral Genetics.
N. Y. 1969, p. 471—475.
Svihla A., Bowman H., Ritenour R. Stimuli and their effects on
awakening of dormant ground squirrels.— «Amer. J. Physiol.», 1953,
v. 172, p. 681—684.
Tabakoff B., Boggan W. O. Effects of ethanol on serotonin meta-
bolism in brain.— «J. Neurochemistry», 1974, v. 22, p. 759—764.
Taborsky R. G. 5-hydroxytryptophol: evidence for its having
physiological properties.— «Experientia», 1971, v. 27, p. 929—930.
Tagliamonte A. Control of male sexual behavior by monoaminer-
gic and cholinergic mechanisms.— «Psychopharmacologia», 1972,
v. 26 (Suppl.),, p. 131.
Tagliamonte A., Fratta W., Mercuro C., Biggio G., Camba R. C.,
Gessa G. L. 5-hydroxytryptophan but not tryptophan, inhibits copula-
tory behaviour in male rats.— «Rivista Farmacol. Terap.», 1972,
v. 3, p. 405—409.
Tagliamonte A., Tagliamonte P., Forn J., Perez-Cruet J., Kri-
shna G., Gessa G. Stimulation of brain serotonin synthesis by dibuty-
ryl-cyclic AMP in rats.— «J. Neurochemistry», 1971, v. 18,
p. 1191- -1196.
Tagliamonte A., Tagliamonte P., Gessa G. L. Reversal of pargyli-
ne-induced inhibition of sexual behaviour in male rats by p-chlorophe-
nylalanine.—«Nature», 1971, v. 230, p. 244—245.
Tagliamonte A., Tagliamonte P., Gessa G. L., Brodie В. B. Com-
pulsive sexual activity induced by p-chlorophenylalanine in normal
and pinealectomized male rats.— «Science», 1969, v. 166,
p. 1433—1435.
Tagliamonte P., Tagliamonte A., Stein S., Gessa G. Inhibition
of sexual behavior in male rats by monoamine oxidase inhibitor
(MAOI): reversal of this effect of p-chlorophenylalanine (PCPA).—
«Clin. Res.», 1970, v. 18, p. 671.
Takatsuka K., Segawa T., Takagi H. Uptake and storage mecha-
nism of 5-hydroxytryptamine in rabbit brain stem and effect of resep-
pine. — «Japan. J. Pharmacol.», 1971, v. 21, p. 57 — 67.
Tatetsu S. Pervitin—Psychosen.— «Folia psychiat. neurol.
japon.», 1960, suppl. 6, p. 25—33.
Tenen S. S. The effects of p-chlorophenylalanine, a serotonin
depletor on avoidance acquisition, painsensitivty and related beha-
vior in the rat.— «Psychopharmacologia», 1967, v. 10, p. 204—219.
Ternaux J., Boireau A., Bourgoin S., Hamon M., Негу F., Glo-
winski J. In vivo release of 5-HT in the lateral ventricle of the rat:
effects of 5-hydroxytryptophan and tryptophan.— «Brain. Res.»,
1976, v. 101, p. 533—548.
Thorson A. Studies on carcinoid disease.— «Acta med. scand.»,
1958, v. 161, Suppl. 334, p. 1—461.
Tissari A. H., Schonhofer P. S., Bogdanski D. F., Brodie В. B.
Mechanism of biogenic amine transport. II Relationship between so-
298
dium and the mechanism of ouabain, Blocade of the accumulation of
serotonin and norepinephrine by synaptosomes.— «Molecular Phar-
macology», 1969, v. 5, p. 593—604.
Tonge S. R., Greengrass P. M. The acute effects of oestrogen and
progesterone on the monoamine levels of the brain of ovaricctomized
rats.— «Psychopharmacologia», 1971, v. 21, p. 374—381.
Tonge S. R., Leonard В. E. The effects of some hallucinogenic
drugs upon the metabolism of 5-hydroxytryptamine in the brain.—
«Life Sci.», 1969, v. 8, p. 805—814.
Torda C. Effect of brain serotonin depletion on sleep in rats.—
«Brain Res.», 1967, v. 6, p. 375—377.
Torre M., Torre E., Bogetto F. Somministrazione contemporanea
di LSD-25 e UML: livelli di serotonina cerebrate e comportamento
condizionato nel ratto.— «Boll. Soc. ital. biol. sperim.», 1974, v. 50,
p. 1643—1646.
Tozer T., Neff N., Brodie В. B. Application of steady state kine-
tics to the synthesis rate and turnover time of serotonin in the brain of
the normal and reserpine treated rats.— «J. Pharmac. and Exptl.
Therap.», 1966, v. 153, p. 177 —182.
TrentiniG., Barbanti Silva C. Some histological and histochemical
changes in the pineal gland of rat after removal of the superior cervical
ganglia. «Biochem. Biol. Sperimentale», 1965, v. 4, Suppl. 4, p. 3.
Truitt E. B. A biogenic amine hypothesis for alcohol tolerance.—
«Ann. N. Y. Acad. Sci.», 1973, v. 215, p. 177 —182.
Twarog В. M., Page J. H. Serotonin content of some mammalian
tissues and urine, and method for its determination.— «Amer. J. Phy-
siol.». 1953, v. 175, p. 157—161.
TyceG. M., Flock E. V., Taylor W. F., Owen C. A. Effect of etha-
nol on 5-hydroxytryptamine turnover in rat brain.— «Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med.», 1970, v. 134, p, 40—44.
Tyrer J. H., Eadie M. J., Kukums J. R. Histochemical measure-
ments of relative concentrations of monoamine oxidase in various re-
gions of rabbit brain.— «Brain», 1968, v. 91, p. 507—518.
Udenfriend S. Metabolism of 5-hydroxytryptamine.— In: 5-
Hydroxytryptamine. L. 1958, p. 43—49.
- Udenfriend S., Weissbach TL. Bogdanski IL F. Increase in tissue
serotonin following administration of its precursor 5-hydroxytrypto-
phane.— «J. Biol. Chem.», 1957, v. 224, p. 803—810.
Ulrich R., Wolff P., Azrin N. Shock as an elicitor of intra and
interspecies fighting behaviour.— «Animal Behaviour»', 1964, v. 12,
p. 14—15.
Uphouse L., Wilson J. R., Schlesinger K. Induction of estrus in
mice: the possible role of adrenal progesterone.— «Hormone and
Behavior», 1970, v. 1, p. 255—264.
Utena H., Kanamura H., Suda Sh., Nakamura R.,Machi-
yama Yu., Takahashi R. Studies on the regional distribution of the mo-
noamine oxidase activity in the brain of schizophrenic patients.—
«Proc. Japan Acad.», 1968, v. 44, p. 1078—1083.
Uuspaa V. J. The 5-hydroxytryptamine content of the brain and
some other organs of the hedgehog during activity and hibernation.—
«Experientia», 1963, v. 19, p. 156—158.
Uyeno E., Benson V7. Effects of lysergic acid diethylamide on
attack behavior of male albino mice.— «Psychopharmacologia»,
1965, v. 7, p. 20—26.
299
к
Valzelli L. Drugs and aggrcssivenes.— «Adv. Pharmacol.», 1967,
v. 5, p. 79—108.
Valzelli L. Some aspects of neurochemical correlates of behavi-
or.— «Res. clin. Stud. Headache», 1972, v. 3, p. 214—218.
Valzelli L. The «isolation syndrome» in mice. — «Psychopharma-
cologia», 1973, v. 31, p. 305—320.
Valzelli L. Aggressiveness by isolation in rodents.— In: Deter-
minants and origins of aggressive behavior. P., 1974, p. 299—308.
Valzelli L., Garattini S. Biochemical and behavioural changes
induced by isolation in rats.— «Neuropharmacology», 1972, v. 11,
p. 17—22.
Valzelli L., Garatiini S. Effect of electroshock on indoleamine
metabolism and aggressive behavior.— In: Psychobiology of convul-
sive therapy. 197 i, p. 221—229.
Valzelli L., Giacalone E., Garattini S. Pharmacological control
of aggressive behavior in mice.— «Europ. J. Pharmacology», 1967,
v. 2, p. 144—146.
Van Praag H. M. Toward a biochemical classification of depres-
sion.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11,
p. 357—367.
Van Praag H., Korf J. Monoamine metabolism in depression:
clinical application of the probenecid test-— In: Serotonin and beha-
vior. N. Y. —L., 1973, p. 457- 168.
Van Praag H. M., Korf J. Neuroleptics, catecholamines and
psychoses: a study of their interrelations.— «Am. J. Psychiat.», 1975,
v. 132, p. 593—597.
Vergnes M., Karli P. Etude des voies nerveuses d'une influence
inhibitrice s'exercant sur 1'agressivite interspecifique du rat.—
«С. R. Soc. Biol.», 1965, v. 159, p. 972—975.
Vergnes M., Karli P. Effects de la stimulation de I'hypothalamus
lateral, de Г amygdale et de 1'hippocampe sur le comportement d'ag-
gression interspecifique rat souris.— «Physiology and Behavior.»,
1969, v. 4, p. 889—894.
Vergnes M., Mack G., Kempf E. Controle inhihiteur du compor-
tement d'agression interspecifique du rat: systems serotoninergique
du raphe at afferences olfactives.— «Brain Res.», 1974, v. 70,
p. 481—191.
Vogel W. H., Orfei V., Century B. Activities of enzymes involved
in the formation and destruction of biogenic amines in various areas
of human brains.— «1. Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1969, v. 165,
p. 195—203.
Vogt M., Wilson G. Concentration of 5-hydroxytryptamine and
its acid metabolite in ventricle-near regions of the rat brain.— «J. Ne-
urochemistry», 1972, v. 19, p. 1599—1600.
Wada J. A. Epileptogenic cerebral electrical activity and seroto-
nin levels.— «Science», 1961, v. 134, p. 1688—1690.
Wang H. L., Harwalkar V. H., Waisman II. A. Effect of dietary
phenylalanine and tryptophan on brain serotonin.— «Arch. Biochem.
Biophys.», 1962, v. 97, p. 181—184.
Wang R. 1. H., Hasegawa A. T., Peters N. J., Rimni A. Ampheta-
mine toxicity in isolated and aggregated mice.— «Psychopharmacolo-
gia», 1969, v. 15, p. 102—108.
Ward 1. L., Crowley W. R., Zemlan F. P., Margules D. L. Mono-
300
aminergic mediation of female sexual behavior.— «J. comp, physiol.
Psychol.», 1975, v. 88, p. 53—Gl.
Wartburg J. P., von Ris M. M., White T. G. A possible role of hio-
genic aldehydes in long-term effects of drugs.— In: Psychopharmaco-
logy, sexual disorders and drug abuse. Amsterdam, 1973, p. 355.
Wasman M., Flynn J. Directed attack elicited from hypothala-
mus.— «Arch. Neurol.», 1962, v. 6, p. 220—227.
Way E. L. Role of serotonin in morphine effect.— «Federal.
Proc.», 1972, v. 31. p. 113—120.
Weidler D. J., Earle A. M., Myers G. G., Sieck G. C. Effect of
hypothalamic lesions on temperature regulation in hibernating gro-
und squirrels.— «Brain Res.», 1974, v. 65, p. 175—179.
Weissbach H., Lovenberg AV., Redfield В. G., Udenfricnd S. In
vivo metabolism of serotonin and tryptamine: effect of monoamine
oxidase inhibition.— «I. Pharmacol, and Exptl. Therap.», 1961,
v. 131. p. 26—30.
Weissbach H., Redfield B. Factors affecting the uptake of 5-hydro-
xytryptamine by human platelets in an inorganic medium.— «J. Bi-
ol Chem.», 1960, v. 235, p. 3287—3291.
Weissbach H., Redfield B., Udenfriend S. Soluble monoamine
oxidase: its properties and actions on serotonin.— «I. Biol. Chem »,
1957, v. 229, p. 953—903.
Weissman A. Discussion. Animal behavioral studies: behavioral
effects of altering serotonin in animals.— In: Serotonin and behavior.
N. Y.—L., 1973, p. 375.
Welch К. M. A., Meyer J. S., Kwant S. Estimation of levels of
serotonin and 5-hydroxyindoJes in whole blood by an autoanalytical
procedure: observations on the blood—brain barrier.— «J. Neuro-
chem.», 1972, v. 19, p. 1079—1087.
Welch A., Welch B. Effect of stress and parachlorophenylalanine
upon brain serotonin, 5-hydroxyindoleacetic acid and catecholamines
in grouped and isolated mice.— «Biochem. Pharmacol.», 1968, v. 17,
p. 699—708.
J Welch B., Welch A. Differential activation by restraint stress of
> a mechanism to conserve brain catecholamines and serotonin in mice
differing in excitability.— «Nature», 1968, v. 218, p. 575—577.
Welsh J. H. Serotonin as a possible neurohumoral agent: eviden-
i ce obtained in lower animals.— «Ann N. Y. Acad. Sci.», 1957, v. 66,
: p. 618—680.
j Welsh J. H. Distribution of serotonin in the nervous system of
various animal species.— «Advances in Pharmacology», 1968, v. 6,
pt A, p. 171—190.
Weltman A. S., Sackler A., Schwartz R., Owens H. Effects of iso-
lation stress on female albino mice.— «Laboratory Animal Care»,
1968, v. 18, p. 426—435.
Whalen R. E., Luttge W. G. P-chlorophenylalanine methyl ester:
an aphrodisiac?— «Science», 1970, v. 169. p. 1000—1001.
Whalen R. E., Luttge W. G. Testosterone, androstendione and
dihydrotestosterone: effects on mating behavior of male rats.— Hor-
mones and Behavior», 1971, v. 2, p. 117—126.
Wheaton J. E., Martin S. K., Swanson L. V.,Stormshak F. Chan-
ges in hypothalamic biogenic amines and serum LH in the ewe during
the estrous cycle.— «J. Animal Sci.», 1972, v. 35, p. 801,
301
Williams D., Gascoigne J., Williams E. D. A specific form of rat
brain monoamine oxidase in circumvcntricular structures.— «Brain
Res.», 1975, v. 100, p. 231—235.
Winter J. C. Blockade of the stimulus properties of mescaline by
a serotonin antagonist.— «Arch. int. Pharmacodyn.», 1975, v. 214,
p. 250—253.
Wirz-Jnstice A., Hackmann E., Lichtsteiner M. The effect of oest-
radiol dipropionate and progesterone on monoamine uptake in rat
brain.— «I. Neurochem.», 1974, v. 22, p. 187—189.
Woolley D. W. Production of abnormal (psyhotic?) behavior in
mice with lysergic acid diethylamide, and its partial prevention with
cholinergic drugs and serotonin.— «Proc. Natl. Acad. Sci. USA»,
1955. v. 41, p. 338—344.
Woolley D. W., Gommi B. W. Synergist for serotonin present in
schizophrenic blood.— «Proc. Natl. Acad. Sci. USA», 196G, v. 56,
p. 191 — 197.
Woolley D. W., Shaw E. A biochemical and pharmacological sug-
gestion about certain mental disorders.— «Proc. Natl Acad. Sci.
USA», 1954, v. 40, p. 228—231.
Woolley D. W., Shaw E. N. Evidence for participation of seroto-
nin in mental processes.—«Ann. N. Y. Acad. Sci.», 1957, v. 66, p. 649.
Wurtman R. G., Axelrod J., Kelly D. E. The pineal. N. Y.—L.,
1968. 199 p.
Wyatt R. J. Behavioral changes of chronic schizophrenic pati-
ents given 1-5-hydroxy tryptophan.— «Science», 1972, v. 177,
p. 1124—1126.
Wyatt R., Saavedra J. M., Axelrod J. A dimethyltriptamine
(DMT) forming enzyme in human blood.— «Amer. J. Psvchiat.»,
1973, v. 130, p. 754—760.
Youdim M. Heterogeneity of rat brain mitochondrial monoamine
oxidase.— «Advances in Biochemical Psychopharmacology», 1974,
v. 11, p. 59—63.
Youdim M. В. H., Collins G. G. S., Sandler M. Multiple forms
of rat brain monoamine oxidase.— «Nature», 1969, v. 223, p. 626—628.
Youdim M. B., Hamon M., Bourgoin S. Purification of pig bra-
instem tryptophan hydroxylase and some of its properties.— «Advan-
ces in Biochemical Psychopharmacology», 1974, v. 11, p. 13—17.
Zemlan F. P., Ward 1. L. Crowley W. R., Margules D. L. Acti-
vation of lordotic responding in female rats by suppression of seroto-
nergic activity.— «Science», 1973, v. 179, p. 1010—1011.
Zetler G., Muller W., Warm L. Jactatio capitis, eiue pharmako-
logisch ausgeloste motorische Stereotypic der Mans.— «Naunyn—
Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.», 1959, Bd. 237, S. 247.
Zitrin A. Changes in brain serotonin level and male sexual beha-
vior.— In: Serotonin and behavior. N. Y.—L., 1973, p. 365—370.
Zitrin A., Beach F. A., Barchas J. D., Dement W. C. Sexual be-
havior of male cats after administration of parachlorophenylalanine.—
«Science», 1970, v. 170, p. 868—869.
Zolovick A. J., Pearse R., Boehlke K. W., Eleftheriou В. E. Mo-
noamine oxidase activity in various parts of the rat brain during the
estrous cycle.— «Science», 1966, v. 154, p. 649.
302
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение.............................................. 3
Глава I. Локализация серотонина и обмен. Экспери-
ментальные подходы, применяемые прп изу-
чении его роли в поведении........................
Локализация серотонина в тканях.................. 6
Серотонин периферических тканей...........
Серотонин центрально!! нервной системы 10
Метаболизм серотонина........................... 26
Синтез....................................... 26
Разрушение..................................... 33
Экспериментальные подходы, применяемые при
изучении роли серотонина в доведении ... 38
Определение уровня серотонина в мозге 38
Фармакологическая стимуляция и блокада
серотонпновых рецепторов................... 43
Повышение уровня тканевого серотонина 48
Понижение уровня тканевого серотонина 55
Глава II. Серотонин и агрессивность.................. 63
Агрессивность хищника........................... 66
Агрессивность, вызванная раздражительностью 76
(irritable aggression)....................
Внутривидовая агрессия самцов (intermale ag-
gression) .................................... 81
Агрессивность, вызванная изоляцией животных 87
Другие виды агрессивного поведения.............. 92
Глава III. Серотонин и половое поведение............. 93
Половое поведение самок......................... 97
Половое поведение самцов.......................... 101
Роль серотонина в гомосексуальном поведе-
нии ...................................... 101
Роль серотонина в гетеросексуальном пове-
дении .................................... 107
Механизмы участия серотонина в регуляции по-
лового поведения............................. 118
Женское половое поведение................... 120
Мужское половое поведение................... 132
Глава IV. Серотонин и зимняя спячка.................... 145
Некоторые особенности зпмоспящих животных 147
Серотонин органов и тканей во время зпмней
спячкп и пробуждения......................... 151
Содержание и обмен серотонина в головном
мозге..................................... 151
Серотонин периферических тканей............. 166
Экспериментальные воздействия на тканевой уро-
вень серотонина л серотониновые рецепторы 171
Понижение уровня серотонипа............ 171
Повышение уровня серотонина............ 174
Стимуляция серотониновых рецепторов ... 178
Возможные механизмы ингибирующего действия
серотонипа.............................. 1S3
Центральные и периферические эффекты се-
ротонина ................................... 183
Влияние серотонина на термогсиез....... 187
Глава V. Серотонин при патологических формах по-
ведения ............................................ 197
Экспериментальные модели патологического по-
ведения ..................................... 197
Фармакологические моде in.............. 197
.Естественные модели................... 20о
Нервно-психические заболевания человека . . . 209
Эпилепсия.............................. . 209
Шизофрения............................. 214
Маниакально-депрессивный психоз........ 222
чава VI. Генетические аспекты участия серотошша
в регуляции некоторых форм поведения . . 231
Агрессивное поведение....................... 2^0
Генетические аспекты влечения к алкоголю 21b
Аудио! енная эпилепсия...................... 252
Кататонические нарушения поведения ... 251
Литература........................................... 256
Пина Константиновна Попова,
Евгений Владимирович Науменко,
Виктор Георгиевич Колпаков
СЕРОТОНИН И ПОВЕДЕНИЕ
Ответственный редактор Изяслав Петрович Лапин
Редактор Н ф. Проти/мкова Худо чсствешп/й редактор В И Щелнин
Художник A If. Спорное.Технический редактор Г. Я. Гераеимчук Коррек-
торы О. А Ыакеева, В J. Тришина
КБ К 9771
СДано в набор 25 августа 1977 г Подписано к печати 27 января 1978 г
МН 10207. Формат glxlOS'M Бхмага машиномелованная 4,5 псч л 15 9
усл. псч. л. 18 уч-изд. л. Тираж 1400 эвз 3ai аз № 058. Цена 2 р 90 к.
Издательство «Наука», Сибирское отделение 6300Э9, Новосибирск 9«,
Советская, 18. 4-я типографии издаюльсгьа «Наука». 630077, Новоси-
бирск, 77, Станиславского, 25.